Distrofiile Definiie: Distrofiile sunt procese patologice determinate de tulburri ale metabolismului general sau local (cu interesarea

anumitor substane sau grupuri de substane) care afecteaz troficitatea celular i tisular. Distrofiile sunt leziuni patologice elementare care reprezint expresia morfopatologic a alterrilor metabolice survenite la nivel celular i/sau tisular. Pot apare practic n orice afeciune, fie congenital, fie dobndit, datorit perturbrilor metabolice care apar indiferent de cauza procesului patologic. Leziunile distrofice pe care le pune n eviden examenul istopatologic (coloraii uzuale i coloraii istoc imice) reprezint stadii tardive ale alterrilor metabolice! n faza lor iniial alterrile metabolice sunt prea fine pentru a fi evideniate n microscopia optic. De aceea, studiul amnunit al distrofiilor este n general dificil, necesitnd nu numai metode histopatologice curente ci i metode imunohistochimice i mai ales de microscopie electronic; microscopia electronic evideniaz alterri ale oragnitelor celulare; membran, matri !ul citoplasmatic, mitocondrii, reticul endoplasmic, ribozomi, comple "olgi etc. Clasificare: Distrofiile se clasific dup natura substanei c imice al crei metabolism este alterat" - distrofii proteice - distrofii lipidice - distrofii glucidice - distrofii ale substanelor minerale - distrofii ale pigmenilor 1. Distrofiile proteice Definiie: Distrofiile proteice sunt leziuni celulare sau interstiiale determinate de alterarea metabolismului proteic. Clasificare: Distrofiile proteice se clasific dup sediul alterrii metabolice" distrofii proteice celulare (parenc imatoase) distrofii idroprotidice distrofia ialin intracelular degenerescena #enc$er distrofii proteice ale substanei intercelulare (ale stromei) distrofia (degenerescena) ialin ( ialinoza) distrofia (degenerescena) fibrinoid amiloidoza 1.1. distrofii proteice celulare (parenchimatoase) 1.1.1.distrofii hidroprotidice Distrofiile idroprotidice sunt distrofii proteice n care se produce modificarea strii coloide a proteinelor citoplasmatice precum i alterri ale organitelor celulare datorit

tulburrii metabolismului celular al apei i ionilor. %ulburrile metabolismului celular al apei i ionilor apar n diferite stri patologice care altereaz funcia de permeabilitate selectiv i de transport activ al membranei plasmatice& duc'nd astfel la variaii ale idratrii celulare. (ele mai importante modificri implicate n tulburrile metabolismului celular al apei i ionilor sunt" scderea cantitii de )%* (transportul ionilor de +a , i -, prin membran este un proces activ care necesit consum de )%*)& pierderea pemeabilitii selective membranare (alterarea structurii membranei celulare)& creterea +a, extracelular i modificrile de p. ale mediului extracelular. (onsecinele acestor tulburri sunt diferite n fucie de intensitatea metabolismului celular i funcia celulelor. (ele mai afectate sunt celulele care n mod normal ndeplinesc o funcie de transport ionic& cum ar fi celulele tubulare renale& celulele musculare cardiace& epatocitele etc (n general celule cu un metabolism foarte activ). #el mai frecvent ntlnit n practic este scderea $%P &hipo ie, insuficiena aportului de factori nutritivi, unele to ice de natur biologic sau chimic, hiperfuncia celular etc'. (n celul ptrund sodiu i calciu, n timp ce potasiul i magneziul prsesc celula. )odificarea concentraiei ionice intra i e tracelulare este urmat de modificarea presiunilor osmotice i, corespunztor, o ptrundere masiv de ap intracelular ! gonflare celular. De asemenea, alterrile sistemului intracelular de membrane i pompe ionice vor duce la modificri de volum ale compartimentelor celulare &de e emplu condensarea mitocondriilor i creterea volumului ergastoplasmei'. Dac procesul continu, apar tulburri ma*ore ale permeabilitii membranare; moleculele mari, inclusiv enzimele, vor difuza din celul spre mediul e tracelular. $cest proces are loc i ntre compartimentele intracelulare. )odificrile structurale, evideniate cu a*utorul microscopului electronic, constau n condensarea cromatinei nucleare, dilatarea reticulului endoplasmatic i condensarea compartimentului intern al mitocondriilor. +n scurt timp mitocondriile se balonizeaz. Pn n acest stadiu modificrile sunt reversibile. (auzele distrofiilor idroprotidice" infecii acute intoxicaii arsuri inaniie

/ecanismul apariiei leziunilor distrofice idroprotidice n aceste circumstane nu este bine elucidat! se apreciaz c un rol important l0ar avea anoxia care nsoete starea de oc din aceste afeciuni sau o deviere a utilizrii )%*0ului de la transportul activ transmembranar ctre procesele interne de sintez proteic care au loc n strile patologice respective. 1n funcie de gradul afectrii se descriu mai multe tipuri de distrofii idroprotidice citoplasmatice" intumescena clar intumescena tulbure (distrofia granular) degenerescena granular distrofia vacuolar %oate aceste modificri sunt reversibile.

3.3.3.3. 4ntumescena clar ( idrops& edem celular) 5xemplul tipic de intumescen clar este cazul nefrozei osmotice! celulele sunt mrite de volum iar citoplasmele sunt transparente& clare! nucleii sunt de asemenea mrii de volum cu cromatina dezorganizat. 3.3.3.2. 4ntumescena tulbure 4ntumescena tulbure a fost descris n special la organele parenc imatoase (cord& ficat& rinic i). /odificrile vizibile la examenul cu oc iul liber permit diagnosticul de probabilitate" organele sunt mrite de volum i greutate& capsula este subiat& sub tensiune& consisten sczut i friabilitate mrit! caracteristic este aspectul opac i umed& parenc imul pr'nd s se omogenizeze (aspect de 6carne fiart7 vizibil prin transparena capsulei sau pe suprafaa de seciune). 5xamenul microscopic permite diagnosticul de certitudine" celulele sunt mrite de volum& rotun8ite& cu citoplasm fin sau grosolan granular! tinctorialitatea (colorabilitatea) citoplasmei este mai intens datorit aglomerrii de granulaii. 9ranulaiile din citoplasm nu au caractere istoc imice speciale! se dizolv sub aciunea unor soluii slab acide sau alcaline. La examenul cu microscopul optic se observ alterri structurale& cea mai important fiind balonizarea mitocondrial. /itocondriile sunt organite a cror funcie principal este aceea de a transforma energia legturilor covalente dintr0o mare varietate de substraturi n energia de legare a gruprilor fosfat din )%*! electronomicroscopic& mitocondriile prezint o membran dubl (ntre foiele creia se delimiteaz compartimentul mitocondrial extern)! membrana intern delimiteaz matricea mitocondrial (compartimentul mitocondrial intern) i se invagineaz spre interior& form'nd numeroase cute (criste mitocondriale). :alonizarea mitocondrial este o modificare structural care const n tergerea p'n la dispariie a cristelor mitocondriale! matricea devine transparent& mitocondria transform'ndu0se ntr0o vezicul delimitat de o membran! fiziopatologic& modificrile corespund blocrii totale sau pariale a respiraiei& consecina imediat fiind privarea membranei celulare de energia necesar trasportului activ al ionilor i meninerii integritii structurale. 1n acest stadiu& leziunea este reversibil ; dac dispare factorul care a indus modificrile& celulele revin la normal. 3.3.3.<. Degenerescena granular 1n stadii mai avansate ; degenerescen granular ; leziunile nu mai sunt reversibile. =e produce comasarea i contopirea granulelor protidice (granulaiile intracitoplasmatice sunt vizibile ; ncrcare ipergranular)! granulaiile sunt persistente la aciunea soluiilor slab acide sau alcaline (diagnostic diferenial cu distrofia granular)& evoluia leziunii este ctre citopicnoz. Distrofia granular trebuie difereniat de modificrile care se produc n celule n cazul alterrilor cadaverice incipiente. 3.3.3.>. Distrofia (degenerescena) vacuolar Distrofia (degenerescena) vacuolar se asciaz frecvent cu intumescena tulbure sau celelalte forme ale distrofiilor idroprotidice i poate precede instalarea altor distrofii (de exemplu distrofiile lipidice). (elulele sunt mrite de volum& tumefiate& citoplasma este clar& palid& cu puine granulaii intracitoplasmatice i cu numeroase vacuole mari& uneori acestea put'nd masca nucleul 0 practic celula capt un aspect spumos i reticular. 5xamenul electrono0microscopic evideniaz balonizare foarte important a mitocondriilor& cu dispariia total a cristelor i membranei interne& evetual fragmentarea cristelor& mitocondria transform'ndu0se ntr0o vezicul cu numeroase vezicule mici n

<

interior (rezultate din balonizarea cristelor fragmentate). )ceste leziuni& ireversibile& au fost puse n eviden n celulele epatice i renale dup intoxicaii cu tetraclorur de carbon& epatectomie parial& diet insuficient i dezec ilibrat. Leziunile pot fi reversibile& dac alterarea complexului nucleo0citoplasmatic nu este prea intens. 1.1.2.distrofia hialin intracelular Definiie: Distrofia ialin (degenerescena ialin) intracelular este o distrofie din grupul ditrofiilor proteice care se caracterizeaz prin acumularea n celule a unui material nestructurat numit ialin. ,ialinul apare sub forma unor teritorii omogene, acidofile, uor refringente, care se coloreaz histochimic de aceeai manier cu proteinele. -tudiile efectuate cu a*utorul microscopiei electronice permit descrierea a mai multe tipuri de hialinizare intracelular. 3.3.2.3. .ialinizarea ialoplasmic (onst n acumularea de proteine la nivelul substanei fundamentale a citoplasmei& fr a avea vreo relaie cu sistemele membranare. 5ste descris la nivelul epatocitelor la alcoolici& sub forma unor picturi neregulate sau ca o reea perinuclear. Depozitele de acest gen poart numele de ialin /allor?! este alctuit n principal din cito$eratine. 1n microscopia electronic& corpii /allor? apar ca aglomerri de filamente intermediare& dense& cu limite imprecis trasate& nedelimitate de membrane. La pacienii cu sindrom (us ing celulele bazofile ipofizare pot cpta un aspect omogen& sticlos 0 celule (roo$e (material de asemenea cu aspect fibrilar n microscopia electronic). )celai tip de depozite citoplasmatice apare i n macrofagele alveolare pulmonare n azbestoz. 3.3.2.2. .ialinizarea mitocondrial 1n epatocitele alcoolicilor se acumuleaz picturi ialine la nivelul mitocondriilor 0 megamitocondrii cu diametrul de ordinul unei ematii. @enomene similare se nt'lnesc uneori la nivelul celulelor tubulare renale. 5xpresia electrono0microscopic a acestor modificri este reprezentat de condensare mitocondrial cu creterea densitii i balonizarea cristelor mitocondriale! uneori pot fi identificate incluzii cristaline intramitocondriale. /egamitocondriile se caracterizeaz printr0o dimensiune anormal de mare i aberaii de form. 3.3.2.<. .ialinizarea intraergastoplasmic (ea mai bine reprezentat este cea care apare la plasmocite n stri de iperimunizare. 1n reticulul ergastoplasmic se acumuleaz mase globulare de proteine (corpii Aussel) 0 agregate rotund0ovalare de material amorf neomogen ca densitate electronic formate din acumulri de imunoglobuline n reticulul endoplasmic. 3.3.2.>. .ialinizarea lizozomal 5ste cea mai frecvent form de degenerescen ialin intracelular i se nt'lnete n stri patologice foarte diverse. =e poate datora acumulrii de proteine plasmatice resorbite de celule sau unor fenomene de autofagie. )cumularea de proteine plasmatice a fost descris la nivelul epatocitelor& celulelor corticosuprarenale i mai ales n celulele tubulare renale de la nivelul tubului contort proximal care resorb proteinele plasmatice filtrate n exces n urin n condiiile existenei unei tulburri a permeabilitii glomerulare. Bacuole autofagice se nt'lnesc i n celulele parenc imatoase (ficat& rinic i& sistem nervos) plasate n condiii nefavorabile" ipoxie& intoxicaii. )spectul ultrastructural este reprezentat de granule de densiti electronice variate& de obicei cu aspect omogen& delimitate de membrane.

>

1.1.3. degenerescena Zencker Definiie: Degenerescena #en$er (distrofia ceroas) este o leziune a esutului muscular striat care const ntr0o degenerecen a fibrelor musculare cu interesarea tuturor elelmentelor structurale ale acestora" miofibrile (inclusiv miofilamente)& sarcoplasma& nucleii. Degenerescena #en$er apare la nivelul muc ilor striai (drepi abdominali& diafragm) n stri infecioase grave (febra tifoid& pneumonie). acroscopic& esutul muscular este palid& foarte moale i friabil cu aspect ceros& apar rupturi ale fibrelor musculare nsoite de mici puncte emoragice. icroscopic& la microscopul optic se observ fragmente sau poriuni de fibre musculare care i0au pierdut striaiile! sarcoplasma are aspect nestructurat& amorf. +ucleii se modific progresiv i dispar. .ste adesea vorba mai degrab de o necroz dect de o degenerescen. 1.2. distrofii proteice ale su!stanei intercelulare (ale stromei) Definiie: Distrofiile proteice ale substanei intercelulare sunt acele procese patologice n care se produce o degradare structural a componentelor substanei fundamentale (se modific raportul structural dintre fibre i substana fundamental& componenta fibrilar colagenic fiind alterat)! la aceasta se asociaz acumularea la nivelul su a unor substane proteice anormale. =ubstana intercelular este o component a esutului con8unctiv i a esuturilor derivate din acesta! este format din" - componenta fibrilar - substana fundamental a. componenta fibrilar este reprezentat de colagen care este alctuit din" fibre colagenice propriu0zise fibre de reticulin fibre de elastin.

b. substana fundamental ocup spaiul dintre fibre& este amorf i din punct de vedere c imic este format din substane care& dup originea lor& se mpart n" - constitueni c imici de origine tisular (din esutul con8unctiv) - constitueni c imici de origine plasmatic - constitueni c imici cu origine dubl& plasmatic i tisular (onstitueni c imici de origine tisular (din esutul con8unctiv) sunt" - acid ialuronic eparitin0sulfat - condroitin sulfai )& :& ( (mucopoliza aridele acide) - mucoproteine - condroitin - $eratosulfai - proteine (colagen solubil) (onstitueni c imici de origine plasmatic" - albumine - globuline - fibrinogen vitamine ormoni ioni

(onstitueni c imici cu origine dubl& plasmatic i tisular" - imunoglobuline - metabolii - enzime - ap *roporiile dintre aceti compui variaz cu esutul& starea funcional i cu condiiile patologice. =ubstana intercelular reprezint unul dintre principalii intermediari ai sc imburilor intercelulare ca i a sc imburilor dintre celul i mediul celular& factorii agresivi ai mediului acion'nd asupra funciei celulei prin intermediul substanei intercelulare. "u!stana intercelular 3 (omponenta @ibre de colagen propriu0zise fibrilar @ibre de reticulin @ibre de elastin 2 =ubstana (onstitueni c imici de fundamental origine tisular (din esutul con8unctiv)

(onstitueni c imici origine plasmatic

de

(onstitueni c imici cu origine dubl& tisular i plasmatic

acid ialuronic condroitin sulfai )& :& ( condroitin $eratosulfai eparitin0sulfat (mucopoliza aridele acide) mucoproteine proteine (colagen solubil) albumine globuline fibrinogen vitamine ormoni ioni imunoglobuline enzime metabolii ap

1.2.1.distrofia (degenerescena) hialin (hialino#a) Definiie: Distrofia ialin este o distrofie proteic a substanei intercelulare caracterizat printr0o alterare structural a fibrelor colagenice care i pierd individualitatea& se omogenizeaz i formeaz cu substana fundamental o mas unic denumit ialin. )ceast substan se depune (acumuleaz) n esutul con8unctiv. (ompoziia c imic i modul de formare ale ialinului nu sunt bine cunoscute! la constituirea materialului descris par s contribuie componente ale membranelor bazale i unele proteine plasmatice exsudate. $ocali#ri: .ialinul se poate forma" la nivelul ovarului ; corpii albicans! la nivelul capsulei splenice& de regul n legtur cu v'rsta! la nivelul seroaselor 0 n aderenele pleurale i peritoneale care se formeaz dup inflamaiile acestora! la nivelul leiomioamelor uterine care sufer frecvent fenomene de degenerescen ialin!

 n pereii arteriolelor ; se depune iniial subendotelial& ulterior& c'nd depozitul de ialin se mrete& nglobeaz i nlocuiete celulele musculare netede& n final apare atrofia tunicii medii& peretele se ngroa i lumenul se ngusteaz ; arterioloscleroz. acroscopic c'nd depozitul de ialin este n cantitate mai mare este vizibil la examenul cu oc iul liber" se prezint ca o mas omogen& albicioas& translucid& nestructurat& asemntoare cartila8ului ialin. )re consisten dur. icroscopic se prezint ca o mas omogen& astructurat& care se coloreaz cu eozin (este eozinofil sau acidofil) i cu fucsin acid (*)= pozitiv). 1.2.2.distrofia (degenerescena) fi!rinoid Definiie: Distrofia (degenerescena) fibrinoid denumit i necroz fibrinoid este procesul patologic caracterizat printr0o alterare structural a substanei intercelulare a esutului con8unctiv care intereseaz cele dou componente ale sale" substana fundamental i fibrele colagenice. ecanism de producere" se presupune c leziunile iniiale apar n substana fundamental unde se produce o iper idratare (umflare). Elterior& are loc o degradare progresiv i n etape a fibrelor colagenice. )cestea se edemaiaz ; i mresc volumul i se fragmenteaz grosolan& fragmentele descompun'ndu0se n fibrile care n final se dizolv. 1n interstiiu se depune o substan extrem de eozinofil& cu aspect similar fibrinei ; fibrinoid. @ibrinoidul are aceleai caracteristici de tinctorialitate ca i fibrina" se coloreaz n rou cu eozin i n galben cu picrofucsina Ban 9ieson. /icroscopia electronic i imunofluorescena relev faptul c la formarea leziunilor de degenerescen fibrinoid particip n mare msur fibrina exsudat. Enii autori consider c degenerescena fibrinoid este legat de alterrile fibrelor colagene sub influena modificrilor locale de p.& dei aspecte similare apar i n zone unde fibrele colagene sunt mai rare! alii susin c la baza acestor modificri stau alterrile substanei fundamentale 0 mucopoliza aridele ar precipita sub aciunea proteinelor bazice eliberate de esuturile lezate. Clasificare: =unt descrise dou tipuri de degenerescen fibrinoid" degenerescena fibrinoid n care la formarea fibrinoidului particip fibrinogenul i fibrina& degenerescena fibrinoid n care la formarea fibrinoidului particip gama0globulinele. $ocali#are: Degenerescena fibrinoid face parte din tabloul lezional al bolilor cu component imun" febra reumatismal& artrita reumatoid& lupusul eritematos diseminat etc. Degenerescena fibrinoid n care la formarea fibrinoidului particip fibrina a fost nt'lnit n purpura trombocitopenic! degenerescena fibrinoid n care la formarea fibrinoidului particip gama0globulinele este nt'lnit n febra reumatismal& lupusul eritematos diseminat& panarterita nodoas& glomerulonefrite. )lte circumstane n care apare degenerescen fibrinoid sunt reprezentate de afeciuni vasculare" n pertele arterelor musculare n ipertensiunea arterial malign sau n placent n cazul ipertensiunii arteriale de sarcin. Degenerescena fibrinoid poate apare i n planeul ulcerelor gastrice& reprezent'nd semn de activitate al procesului ulceros. %&amen microscopic: Degenerescena fibrinoid a fost intens studiat n cazul reumatismului poliarticular acut. 1n esutul con8unctiv al valvelor cardiace sau al miocardului& precum i n tesuturile

periarticulare apar leziuni de distrofie fibrinoid const'nd n modificri la nivelul substanei fundamentale i al fibrelor colagene! n cazuri deosebit de severe& c'nd esuturile n care i are sediul leziunea sufer o distrucie complet& se poate vorbi de necroz fibrinoid. %eritoriile cu degenerescen fibrinoid se prezint ca zone nestructurate cu aspect omogen& fin granular& colorate n rou at't n coloraii .05& c't i *)=. Leziunile sunt ireversibile! teritoriile de necroz fibrinoid evolueaz p'n la scleroz rezult'nd leziuni cicatriciale restr'nse sau ntinse! afectarea funciei organului afectat este variabil& n funcie de gradul de ntindere al teritoriilor de fibroz cicatricial. 1.2.3. amiloido#a Definiie: )miloidoza (distrofia amiloid) este o distrofie de tip proteic caracterizat prin acumulare i depozitare n interstiiile esutului con8unctiv& la nivelul membranelor bazale ale endoteliilor i epiteliilor a unor proteine anormale cu caractere tinctoriale particulare& denumite generic amiloid. Depunerile pot fi at't de mari nc't s duc la impietarea ma8or a funciei organului respectiv 0 deces prin insuficiena renal& de exemplu. "tructura amiloidului: )miloidul este o substan de natur glicoproteic. .istoc imic este metacromatic cu violetul metil sau violetul de genian& se coloreaz cu Aou de (ongo i polarizeaz lumina dup aceast colorare! devine fluorescent dup tratarea cu tioflavin %. /icroscopia electronic relev faptul c amiloidul este alctuit din fibrile dispersate& dispuse neregulat. =tructura fibrilar permite persistena sc imburilor nutritive n organele afectate i& n plus& permite absorbia a diferite substane& fapt care i confer o mare variabilitate c imica. Din punct de vedere c imic& amiloidul este alctuit din fibrile proteice (GCH) i o glicoprotein (componenta * CH). =unt descrise 3C forme distincte de amiloid din punct de vedere al componentei bioc imice& cele mai frecvente fiind tipul care conine lanuri de tip $appa i lambda din imunoglobuline (tipul )L 0 am?loid lig t c ain) i tipul care conine o protein sintetizat de ficat& fr structur imunoglobulinic (tipul )) 0 am?loid asociated). )lte forme mai rare de amiloidoz presupun depunerea de beta2microglobulin& beta2amiloid protein& transtiretin& procalcitonin& $eratine. (omponenta * are structur similar cu proteina ( reactiv! datorit prezenei sale amiloidul se coloreaz cu *)=. =tructura electrono0microscopic este similar& indiferent de tipul de amiloidoz" structuri fibrilare de lungime variat& neramificate& bifilamentoase& de aproximativ F.C03C nm diametru. Clasificare" Dup localizare amiloidozele se pot clasifica n amiloidoze sistemice i amiloidoze localizate (afecteaz un singur organ). 1n cadrul amiloidozelor sistemice se disting amiloidoze ereditare& amiloidoze primare i amiloidoze secundare. 3.2.<.3. )miloidozele ereditare )miloidozele ereditare (familiale) sunt rare! transmiterea lor se face autozomal dominant sau recesiv. @ebra mediteranean familial este o maladie transmis autosomal recesiv i se caracterizeaz prin episoade febrile i poliserozite. @ibrilele de amiloid sunt de tip )). *olineuropatia amiloidozic familial se transmite autozomal dominant! n cadrul acestei maladii se descriu depuneri de amiloid alctuit dintr0o variant de transtiretin la nivelul nervilor periferici.

3.2.<.2. )miloidozele primare )miloidozele primare sunt la ora actual cele mai frecvente forme de amiloidoz i sunt datorate n principal gamapatiilor monoclonale. )sfel C p'n la 3CH din pacienii cu mielom multiplu dezvolt amiloidoz. )miloidoza primar este caracterizat prin depunerea de amiloid )L& cel mai frecvent lanuri uoare lambda B4. /a8oritatea pacientilor cu mielom multiplu i amiloidoz au proteine :ence0Jones n urin sau n ser& dar prezena acestora +E nseamn obligatoriu c pacientul respectiv va dezvolta amiloidoz. Depunerile de amiloid sunt localizate la nivelul miocardului& limbii& tubului digestiv& pereii arterelor. =plina& ficatul i rinic ii& dei considerai sediul de elecie al amiloidozei secundare& sunt de asemenea foarte frecvent afectate. /ai rar sunt semnalate depozite n pereii arborelui tra eo0bronsic sau parenc imul pulmonar. /asele de amiloid sunt uneori ncon8urate de celule gigante de corp strin i limfocite. 3.2.<.<. )miloidozele secundare )miloidozele secundare sunt caracterizate de depuneri de tipul )) mai ales la nivelul splinei& ficatului i rinic ilor. 1n trecut& datorit frecvenei foarte mari a tuberculozei i a infeciilor cronice& frecvena acesteia era extrem de crescut! de fapt amiloidoza secundar era de departe cea mai frecvent form de amiloidoz. 1n prezent& datorit tratamentului antituberculos i introducerii antibioterapiei n tratamentul osteomielitei cronice i al broniectaziilor& incidena amiloidozei secundare a sczut considerabil. )miloidoza secundar poate apare i n cadrul periarteritei nodoase& lupusului eritematos diseminat& dermatomiozitei& rectocolitei ulcero0 emoragice& bolii .odg$in& tumorilor maligne (n special cele digestive)& etc. Depunerea de amiloid la nivel epatic determin creterea volumului i consistenei organului. @icatul devine cenuiu& uor translucid. )miloidul se depune la nceput ntre endoteliul sinusoidelor i celulele epatice. Datorit ngreunrii aportului de substane nutritive i oxigen& epatocitele degenereaz. La nivel renal amiloidul se depune la nivelul pereilor arteriolelor mici& n special ai arteriolelor aferente& precum i la nivelul glomerulilor& ntre endoteliu i membrana bazal a capilarelor. Dac procesul este suficient de extins funcia renala este grav afectat& n final put'ndu0se a8unge la insuficien renal. Eneori se poate instala un sindrom nefrotic. =plina amiloidozic este voluminoas& dur& elastic. La nivel splenic amiloidul se depune sub form nodular& mai ales la nivelul arterelor penicilate din corpusculii /alpig i (splina sagu) sau difuz& la nivelul pulpei roii (splina unc). 3.2.<.>. )miloidozele localizate )miloidozele localizate pot afecta diverse organe (faringe& pulmoni& vezic urinar& salpinge& tiroid& cord& sistem nervos etc) unde formeaz noduli circumscrii care& uneori& pot simula veritabile tumori. Depunerea de amiloid n cordul v'rstnicilor (amiloidoza cardiac senil)& la nivelul ventriculilor (depunere de transtiretin) sau la nivelul atriilor (depozite de ormon natriuretic atrial) poate avea manifestri clinice variate& de la manifestri minime& c iar asimptomatice& p'n la insuficien cardiac. De asemenea& unele tumori depun amiloid! este cazul carcinoamelor medulare tiroidiene& feocromocitoamelor& tumorilor insulelor pancreatice etc. 2. Distrofii lipidice (grase) Definiie: Distrofiile lipidice (grase) sunt leziuni celulare i tisulare determinate de tulburri ale metabolismului lipidelor. 'ipuri de lipide din organism: Lipidele sunt substane organice& insolubile n ap i solubile n solveni organici de

tipul eterului& benzenului& cloroformului (solveni nemiscibili cu apa). Dup structura lor& lipidele sunt clasificate dup cum urmeaz" - lipide nesaponificabile" - terpene - sterine (colesterol i esteri de colesterol) - prostaglandine - lipide saponificabile" - acilgliceroli (includ trigliceridele K grsimi neutre) - lipide complexe" fosfatide (dublu esteri ai acidului fosforic" acizi fosfatidici& lecitine& cefaline& inositofosfatine& actilfosfatide i sfingomieline) cerebrozide (esteri n care componenta alcoolic este alctuit din +0 acilsfingozin& galactoz& glucoz) gangliozide (esteri n care componenta alcoolic este alctuit din +0 acilsfingozin& exoze& exozamin& acid neuramic) %oate lipidele& at't cele simple c't i cele complexe& pot forma macromolecule de tipul lipoproteinelor i glicolipidelor cu proprieti fizice i c imice speciale (rezultate prin asocierea proprietilor fizice i c imice ale componentelor lor)& fapt care le permite desfurarea unor funcii biologice speciale. Dup localizare& grsimile din organismul uman se mpart n" grsimi de constituie K grsimile care intr n componena unor celule (de exemplu muc i& teac de mielin& corp galben ovarian)! nu sunt vizibile prin reacii istoc imice pentru grsimi dec't n condiii patologice& c'nd cantitatea lor este crescut grsimi de depozit K grsimea care se acumuleaz n mod normal n anumite regiuni (esut subcutanat& mezenter& epiploon)! se pun n eviden prin reacii istoc imice pentru grsimi! sunt alctuite din trigliceride Clasificarea distrofiilor lipidice: - distrofii ale trigliceridelor" steatoza - distrofii ale colesterolului" ateromatoza& ipercolesterolemia esenial& depozitrile localizate de colesterol - distrofii ale lipidelor complexe" distrofii sistematizate (tezaurismoze) 2.1. steato#a Definiie: =teatoza este distrofia lipidic n care este alterat metabolismul trigliceridelor. Clasificare: Dup gradul de alterare morfofuncional al celulelor i esuturilor afectate" steatoza simpl (infiltrarea gras) ; se produce o acumulare (depozitare& infiltrare) de trigliceride n celulele i esuturi care nu dein un rol fiziologic n stocarea acestor substane& fr afectarea integritii morfofunionale a celulelor" leziunea este reversibil degenerescena gras ; prezna trigliceridelor acumulate se asociaz cu leziuni grave nucleo0citoplasmatice care compromit vitalitatea celulelor" leziunea este ireversibil Dup gradul de extindere& steatoza poate fi" - de organ (localizat) - regional (lipomatoz) - generalizat (obezitate) - plasmatic (steatoza din iperlipidemiile plasmatice).

3L

2.1.1. steato#a de organ (locali#at) )fecteaz mai ales ficatul& inima i rinic ii.

Cau#e (i mecanisme de producere: ). aport crescut ( iperlipidemiile) :. tulburri metabolice a. tulburri oxidative" sunt determinate de aciunea unor substane toxice sau condiii toxiinfecioase! toxicele (fosfor& alcool& cloroform& metalele grele" arsenic& bismut& argint& fosfor& mercur& talium etc) sau toxinele bacteriene (de pild exotoxina difteric) acioneaz asupra enzimelor mitocondriale& bloc'nd procesele oxidative i mpiedic'nd astfel arderea grsimilor! trigliceridele se acumuleaz n celula afectat. b. 4nsuficiena sau lipsa oxigenului ( ipoxia sau anoxia) conduc la metabolizarea incomplet a grsimilor (afectarea oxidrii acizilor grai) care se vor acumula n citoplasm n epatocite! dac anoxia continu& se poate extinde la nivel miocardic i tubular renal! deficitul de oxigenare al celulelor i esuturilor apare n circumstane patologice variate" - anemie primar (pernicioas :iermer) sau secundar - tulburri de emodinamic (insuficien cardiac i staz epatic consecutiv) - tulburri de ventilaie pulmonar determinate de fibroz interstiial pulmonar& leziuni tuberculoase ntinse etc. c. tulburri ale metabolismului glucidic 0 insuficiena de glucide utilizabile poate determina steatoz datorit str'nsei corelri ntre metabolismul lipidelor i cel al glucidelor (Mlipidele ard la focul glucidelorM). =ituaia este nt'lnit la diabetici i n inaniie. d. deficitul factorilor lipotropi necesari sintezei fosfolipidelor la nivel epatic! n lipsa acestora epatocitele acumuleaz trigliceride& fapt tradus microscopic prin steatoz. =ituaii de acest gen se nt'lnesc n alcoolism& n $Nas ior$or& inaniie& dieta neec ilibrat. 2.3.3.3. steatoza epatic (ea mai frecvent form de steatoz este cea epatic. Cau#ele steatozei epatice" - intoxicaii cronice cu alcool& - intoxicaii cu fosfor& cloroform& arsenic& - toxiinfeciile& - anemiile& - anoxia& - infecie cu virus epatitic (& - sindromul Ae?e. =teatoza epatic se poate prezenta sub dou forme" steatoza simpl (infiltrarea gras) steatoza degenerativ. =teatoza simpl (infiltrarea gras) )spectul macroscopic depinde de intensitatea infiltrrii grase" dac este redus& nu modific aspectul organului. *e msur de grsimile se acumuleaz progresiv& ficatul prezint urmtoarele modificri" - este difuz mrit de volum& greutatea este mai mare dec't cea normal& n cazuri

33

extreme put'nd s a8ung p'n la C0D $g - esutul epatic are culoare galben - consistena este redus& friabilitatea mrit! consistena ficatului poate fi mrit n cazuri de ciroz gras icroscopic& steatoza apare n reticulul endoplasmatic prin formarea de incluzii denumite lipozomi. La microscopul optic se constat prezena intracitoplasmatic& n 8urul nucleului& de vacuole de diferite dimensiuni! dac acumulrile citoplasmatice sunt apreciabile& vacuolele se unesc i apar vezicule mari care deplaseaz nucleul la periferia celulei ; epatocitul seamn cu o celul din esutul adipos. .istopatologic& acumularea de trigliceride pe preparatele prelucrate uzual (fixare cu formol& des idratare i includere n parafin) se evideniaz indirect prin prezena unor vacuole optic vide& cu limite precis trasate& datorit dizolvrii trigliceridelor n solvenii folosii n cursul prelucrrii. Dac se efectueaz seciuni la g ea& trigliceridele pot fi evideniate prin folosirea de colorani liposolubili (=udan 444 ; grsimile se coloreaz n galben 0 portocaliu& =c arlac ; portocaliu& negru =udan ; negru& rou ulei O ; rou). =teatoza poate afecta zona din 8urul venulei centrolobulare (zona acinar <)& zona periportal (zona acinar 3) sau zona intermediar (zona acinar 2). 1n funcie de tipul i gradul afectrii& steatoza poate cuprinde ntreg lobulul (steatoz panacinar). 1n funcie de dimesiunile vacuolelor lipidice& steatoza poate fi macrovacuolar& mediovacuolar sau microvacuolar. *rototipul steatozei epatice este reprezentat de steatoza hepatic alcoolic& de regul macrovacuolar& n care afectarea debuteaz pericentrolobular i se extinde& de obicei nglob'nd zonele acinare 2 i 3. Lipidele sunt uor de mobilizat& ntreruperea consumului de alcool put'nd fi urmat de dispariia vacuolelor n ordinea apariiei lor (mai nt'i din zona acinar trei i ulterior din zona intermediar 2 sau periportal 3 0 dac procesul a fost extins panacinar). %rebuie remarcat asocierea cu fibroz n 8urul venulei centrolobulare i peri epatocitar datorat iritrii celulelor 4to care ncep s depun colagen. De asemenea& n afectarea epatic alcoolic pot apare modificri intra epatocitare de tipul megamitocondriilor (incluzii intracitoplasmatice intens eozinofile de 203L microni diametru) sau al corpilor /allor? (distrofii de tip protidic). +n steatoza hepatic din staza sangvin se realizeaz aspectul caracteristic de ficat n cocard& rezultat din asocierea leziunilor de steatoz anoxic cu staza sangvin! se produce lezarea inegal i diferit a celor trei zone principale ale lobulului epatic (centrolobular& mediolobular i periportal). acroscopic& se observ alternana a trei zone diferit colorate" cianotice (zona central a lobulului)& glbui (zona mediolobular)& brune (zona periportal& periferic). icroscopic& zona centrolobular prezint staz sanguin intens& celulele epatice din aceast zon fiind atrofiate prin compresiune! modificri distrofice de tipul steatozei sunt reduse deoarece celulele epatice de la acest nivel sunt acomodate la un oarecare grad de ipoxie (datorat stagnrii s'ngelui)! n zona mediolobular celulele epatice prezint steatoz important (aceasta se explic prin activitatea lor metabolic i oxidativ mare care le face deosebit de sensibile la ipoxie)! n zona periportal celulele epatice nu prezint modificri deoarece aportul de oxigen& la acest nivel& este normal. -teatoza hepatic din infeciile cu virus hepatitic # este de regul minim& macrovacuolar sau macro0mediovacuolar& cu distribuie caracteristic 6n ploaie7 ; repartiie neuniform dar difuz n toate cele trei zone ale lobulului. -indromul /e0e este o maladie rar caracterizat prin steatoz epatic i encefalopatie. /a8oritatea pacienilor afectai sunt copii sub patru ani& foarte rar afecteaz

32

adulii. =indromul apare n urma unei infecii virale a cilor aeriene superioare cauzate de virusul gripal :& virusuri paragripale& varicel sau infecii virale digestive. /icroscopic& la nivel epatic& se constat steatoz microvezicular& marcat& difuz! la nivelul encefalului se constat edem. De asemenea& la nivel renal& miocardic i la nivelul musculaturii sc eletice apare steatoz microvezicular. *rognosticul este rezervat& maladia put'nd fi fatal ; pacienii prezint insuficien epatic acut. =teatoza degenerativ =teatoza degenerativ este faza ireversibil a procesului patologic n care se produce necroza celulelor epatice. *rin ruptura epatocitelor cu depozite lipidice apar mici focare de lipogranulom prin acumulare focal de limfocite i macrofage centrate de o pictur lipidic (steato epatit). 1n cazul steato epatitei alcoolice& dac aportul de alcool continu& procesul patologic poate continua p'n la apariia cirozei epatice! dezvoltarea cirozei nu este neaprat precedat de steatoz i/sau steato epatit 0 prezena cirozei poate fi semnalat ca prim semn al afectrii epatice. De asemenea& pe l'ng cantitatea de alcool ingurgitat zilnic& o alt serie de factori cum ar fi sexul& capacitatea de metabolizare gastric !?! a etanolului& predispoziia genetic influeneaz Pansele7 de dezvoltare a cirozei la persoanele consumatoare de alcool n mod regulat (Pnu face ciroz QalcoolicR cine vrea& ci cine poate7). 2.3.3.2. steatoza (infiltrarea gras) miocardic /ai rar& steatoza poate fi observat la nivel renal sau cardiac. =teatoza miocardic propriu0zis reprezint infiltrarea gras a celulelor musculare cardiace. Cau#e" ipoxiile prelungite (de exemplu n anemiile grave)& - difteria (sub aciunea toxinei difterice& unde leziunile intereseaz tot miocardul). acroscopic& miocardul are aspect tigrat care rezult din alternana zonelor de infiltrare gras cu zonele de fibre miocardice rmase normale. icroscopic& n fibrele miocardice (care n mod normal nu au grsime vizibil)& se observ vacuole mici de grsime (steatoz microvacuolar). La nivel miocardic& steatoza se asociaz frecvent cu distrofiile idroprotidice. 2.3.3.<. steatoza renal =teatoza renal este de regul asociat celei epatcie& fiind determinat de aceleai cauze. acroscopic" - rinic ii sunt mrii de volum& cu capsula destins i culoarea galben! - se decapsuleaz uor& ls'nd o suprafa neted i lucioas! - pe seciune& contrastul dintre cortical i medular este mai evident. icroscopic leziunile de steatoz afecteaz mai frecvent celulele epiteliului contort proximal! c'nd infiltrarea gras este mai intens& sunt interesate i epiteliile poriunilor distale ale nefronilor precum i tubii colectori. 4nfiltrarea gras apare sub form de vacuole mici situate n centrul celulelor epiteliale& la nceput ntre nucleu i poriunea bazal a celulei& ulterior ocup'nd toat celula. 2.1.2. steato#ele regionale =teatozele regionale reprezint creterea cantitii de grsime de la nivelul unui organ sau esut sau regiune a corpului! se mai numete i lipomatoz. Lipomatoze de organ" lipomatoza cordului& psuedo ipertrofia lipomatoas a muc ilor sc eletici etc. Lipomatoza cardiac este o infiltraie gras care ncepe la

3<

nivelul epicardului i poate continua n grosimea miocardului dar fr interesarea propriu0 zis a fibrelor miocardice. )cestea sunt dislocate de grsimea infiltrat interstiial fapt care duce la apriia de tulburri de irigaie& precum i o 8en n activitatea de contraie a inimii. Lipomatoze regionale" a regiunii g'tului i cefei (boala /adelung)& a toracelui. 2.1.3. steato#a generali#at =teatoza generalizat este denumit i obezitate i reprezint creterea cantitii de grsime la nivelul ntrgului corp" crete greutatea corporal& diametrele i circumferina corpului i a prilor sale. )t't n steatozele regionale c't i n cea generalizat& grsimile se acumuleaz n cantitate mare n celulele adipoase! acestea au n mod normal funcia de depozit pentru trigliceride& ns n aceste tipuri de steatoze& cantitatea de grsimi depozitat este excedentar. Cau#ele lipomatozei i obezitii" - ingestia excesiv de grsimi i idrocarbonate! - modificarea factorilor care condiioneaz utilizarea grsimilor proprii" disfuncii endocrine ( ipotiroidie). 2.1.* "teato#a din hiperlipidemiile plasmatice /a8oritatea lipidelor provenite din alimentaie sunt trigliceride (din clasa acilglicerolilor). =unt idrolizate sub actiunea lipazelor pancreatic i intestinal p'n la nivelul de glicerol i acizi grasi. 9licerolul este foarte rapid absorbit. )cizii grai cu caten scurt traverseaz ca atare mucoasa intestinal i a8ung n s'ngele portal. )cizii grai cu caten lung sunt emulsionai de ctre srurile biliare& mpreun cu care formeaz complexe absorbite la polul apical al enterocitelor. La polul bazal al celulelor complexele sunt disociate& srurile biliare trec n capilarele sangvine ale vilozitilor a8ung'nd apoi n ficat& iar acizii grai sunt combinai cu glicerol sintetizat local. %rigliceridele formate sunt eliberate n spaiile interstiiale unde intr n componena c ilomicronilor. ( ilomicronii difuzeaz ctre lumenul limfaticelor& a8ung n canalul toracic i& de aici& n s'nge. Din s'nge& c ilomicronii trec n esuturi fie prin idroliz sub aciunea unei lipoprotein0lipaze tisulare& fie prin intermediul celulelor sistemului reticulo0 istiocitar. Odat a8uni n celule& acizii grai fie sunt degradai (substrat energetic)& fie sunt utilizai pentru sinteza de noi lipide. 1n acelai timp& prin idroliza lipidelor de depozit& sunt eliberai de asemenea acizi grai. =tudiile izotopice relev un timp de n8umtire al acizilor grai circulani de 20< minute i un timpul de n8umtire al lipidelelor de depozit de I zile. /obilizarea lipidelor de depozit este favorizat de factori foarte diferii" =%.& )(%.& adrenalina& alcoolul& etc. La nivelul ficatului are loc sinteza de lipoproteine& forme complexe de transport a lipidelor n plasm! lipoproteinele excretate de ficat conin fosfolipide sintetizate n epatocite plec'nd de la acizii grai liberi sau esterificai care a8ung aici adui de s'ngele portal& cu intervenia unor factori lipotropi de tipul colinei i metioninei. Lipoproteinele sunt compuse din proteine& fosfolipide& colesterol i trigliceride. 1n funcie de densitate& lipoproteinele plasmatice sunt clasificate n patru categorii" c ilomicroni& lipoproteine cu densitate foarte mic 0 ver? loN densit? lipoproteins BLDL& lipoproteine cu densitate mic 0 loN densit? lipoproteins LDL& lipoproteine cu densitate mare 0 ig densit? lipoproteins .DL. (ele mai voluminoase sunt c ilomicronii care se formeaz n enterocite n urma absorbiei grsimilor plasmatice! n esen conin trigliceride. BLDL& urmtoarele n ordinea mrimii& conin n principal (aproximativ 8umtate din coninutul lor) trigliceride! conin cel mai mare procent de colesterol liber dintre toate lipoproteinele plasmatice. LDL conin mult colesterol esterificat i de asemenea o mare cantitate de fosfolipide. .DL sunt cele mai mici lipoproteine& 8umtate din coninutul lor este reprezentat de proteine. .iperlipemiile sunt clasificate dup sc ema lui @redri$son n cinci categorii.

3>

(reterea trigliceridelor plasmatice apare la tipurile 4& 4B& B. %ipul 4 este foarte rar i se caracterizeaz prin creterea c ilomicronilor datorit absenei congenitale a lipoprotein0lipazei necesare scindrii acestora. %ipul 4B corespunde creterii de BLDL datorit sintezei crescute la nivel epatic. =e descriu dou forme& una primitiv i una& mai frecvent& secundar unor tulburri ca diabetul za arat& alimentaia iperglucidic& alcoolismul& insuficiena renal cronic& administrarea de corticosteroizi& estrogeni i contraceptive orale. /ecanismul patogenic are la baz creterea aportului de acizi grai la nivel epatic. %ipul B este& ca i tipul 4& legat de un deficit de lipoprotein0lipaz& deficitul fiind ns dob'ndit. +ivelurile c ilomicronilor i BLDL sunt crescute. Deficitul enzimatic este secundar unui diabet moderat ca severitate& ipotiroidiei& administrrii de contraceptive orale sau apare n unele disglobulinemii. 2.1. distrofii ale colesterolului: 1n aceast categorie sunt incluse" - ateromatoza ipercolesterolemia esenial - depozitrile localizate de colesterol 2.2.1. ateromato#a )teroscleroza este o afeciune degenerativ a arterelor mari i mi8locii caracterizat prin alterarea structurii peretelui vascular prin apariia plcilor de aterom. 2.2.2. hipercolesterolemia esenial (olesterolul provine din dou surse principale" aportul alimentar i sinteza endogen. (olesterolul ingerat sau obinut prin idroliza colesteridelor este absorbit la nivel intestinal cu a8utorul srurilor biliare& este esterificat n enterocite i apoi excretat intr'nd n componena c ilomicronilor. =inteza endogen are loc n principal la nivelul ficatului dar i al pielii i al unor glande endocrine (suprarenale& testicule& ovare). (ele dou surse de colesterol sunt interdependente n oarecare msur 0 reducerea aportului alimentar duce la creterea sintezei endogene. @icatul excret o parte din colesterol n s'nge sub forma de lipoproteine& iar cealalt parte n bil sub form de colesterol liber i acizi biliari. Din lumenul intestinal o parte a colesterolului i acizilor biliari adui de bil este resorbit (ciclu entero epatic). Colesterolul plasmatic crete n tipul 44a de iperlipidemie& n care LDL este crescut. =unt descrise dou forme congenitale (una transmis autozomal dominant& cealalt poligenic manifestat doar n condiiile unei diete bogate n colesterol i acizi grai saturai) i una dob'ndit& n ipotiroidie& icter mecanic i sindromul nefrotic. +iperlipidemiile mi&te sunt reprezentate de tipul 44b (cresc BLDL i LDL) sau tipul 444 ( LDL anormale). 2.2.3.depo#itrile locali#ate de colesterol 2.2.<.3. xantoamele Depunerile localizate de colesterol dau natere xantoamelor (acumulri de istiocite cu citoplasm spumoas datorit acumulrii de picturi fine de lipide). Eneori xantoamele includ i celule plurinucleate ncrcate lipidic& ncon8urate de o reacie inflamatorie i fibroz. Santoamele sunt localizate la nivel dermic (n pleoape ; xantelasma& la nivelul pliurilor i punctelor de presiune) i n esuturile profunde (tendoane& periost). 2.2.<.2. alte tipuri de depuneri localizate de colesterol Depunerile localizate de colesterol pot avea loc la nivelul pereilor abceselor unde lipidele provenite din piocite sunt fagocitate de istiocitele prezente n focarul inflamator. /acrofage spumoase pot apare& de asemenea& n focarele inflamatorii cronice din

3C

alveole (pneumonie xantomatoas) sau n cazul infarctului cerebral unde lipidele provenite din degradarea mielinei sunt fagocitate de istiocite i de nevroglii. 1n nefroza lipoidic& celulele tubulare renale se ncarc cu picturi de lipide& n special esteri de colesterol& ca o consecin a creterii permeabilitii glomerulare care permite filtrarea de colesterol n spaiul subcapsular. Lipodistrofia intestinal (boala T ipple) se caracterizeaz prin acumularea la nivelul mucoasei i submucoasei intestinale& n ganglionii mezenterici i n alte viscere de grsimi neutre& lipide nesaturate& cristale de colesterol i de acizi grai. distrofii ale lipidelor comple&e: distrofii sistemati#ate (te#aurismo#e lipidice) Distrofiile lipidice sistematizate (tezaurismozele lipidice& bolile de stoca8 lizozomal a lipidelor complexe) sunt caracterizate printr0o acumulare (tezaurizare) de substane lipidice complexe n citoplasma celulelor reticulo0 istiocitare din diferite organe. %ezaurismozele pot apare consecutiv afectrii oricrui metabolism& ns cele mai frecvente sunt tezaurismozele lipidice i mucopoliza aridice. )fectarea& c iar parial& a unei gene poate fi rspunztoare de un deficit enzimatic precis i izolat. De cele mai multe ori insuficiena enzimatic este compensat de o cale metabolic paralel aa nc't funciile celulare nu sunt grav perturbate& afeciunea rmn'nd subclinic. Eneori deficitul enzimatic nu se manifest dec't n condiii particulare& cum ar fi ingestia anumitor alimente (favism la ingestia de bob 0 o specie de fasole 0 la deficienii de glucozo0D0fosfat de idrogenaz& galactozemie la copii incapabili de a transforma galactoza030fosfat n glucoza030fosfat& fenilcetonurie la deficienii de fenilalanin idroxilaz). Deficienele care nu pot fi compensate pe o cale metabolic de suplinire eficient i nici prin respectarea unui regim alimentar adecvat duc la modificri patologice mai grave& mai ales dac este afectat metabolismul substanelor indispensabile funcionrii organismului. Dac n cursul unei secvene metabolice S 0U V lipsete enzima care controleaz aceast transformare& putem asista la trei variante" - se acumuleaz substana S - diminu p'n la dispariie substana V - apare o nou substan # prin transformarea S 0U # dac este posibil %ezaurismoza apare n cazul primei variante" incapacitatea metabolizrii substanei S i acumularea ei consecutiv n celulele care ar fi trebui s se ocupe cu metabolizarea ei. Dac tulburarea metabolic afecteaz o enzim de la captul unui lan metabolic nu avem de a face cu o tezaurismoz 0 de exemplu albinismul produs prin lipsa melaninei. Clasificare" n funcie de cauza care duce la acumularea de substane lipidice& tezaurismozele lipidice pot fi" - primare - secundare Distrofiile sistemati#ate primare se prezint ca boli congenitale& transmise ereditar autosomal recesiv! sunt datorate unei deficiene a ec ipamentului enzimatic lizozomal& fapt care duce la acumularea substratului enzimei respective n lizozomii secundari ai celulelor sistemului reticulo0endotelial. (ele mai cunoscute sunt boala 9auc er i +iemann0*ic$. Distrofiile sistemati#ate secundare apar n cursul unor boli ca epatitele cronice& diabetul za arat& ipotiroidia etc. 2.3.1. ,oala -aucher :oala 9auc er se caracterizeaz prin acumulare intracitoplasmatic n celulele 2.3.

3D

sistemului reticulo0endotelial de glucocerebrozid& fiind provocat de lipsa de beta0 glucozidaz din lizozomi (glucocerebrozidele sunt produi de catabolism ai glucolipidelor membranare). :oala 9auc er se manifest n general n copilrie& dar exist i forme care debuteaz la adulti. =e transmite autozomal recesiv. =unt descrise trei forme clinice " - %ipul 4" forma adult (noncerebral) ; reprezint ILH din cazuri! se caracterizeaz prin afectare predominant splenic ; splenomegalie gigant (c iar p'n la 3L $g) cu ipersplenism (pancitopenie sau numai trombocitopenie) ; i sc eltic ; fracturi patologice! sunt prezente i epatomegalie i adenopatii& ns acestea nu domin tabloul clinic. )ctivitatea plasmatic a glucocerebrozidazei este mult sczut fa de normal dar niciodat absent. *rognosticul este n general bun& decesul pacienilor apare la v'rste mai mici dec't media de via a populaiei& fr ns a se nregistra diferene seminificative. - %ipul 44" forma infantil (cerebral acut) ; se caracterizeaz prin asocierea la afectarea epatic& splenic& limfoganglionar etc a afectrii =+(! modificrile =+( sunt progresive ; convulsii& deteriorare mental progresiv. +u se nregistreaz activitate plasmatic a glucocerebrozidazei. - %ipul 444" forma intermediar ; prezint afectare sistemic de tip 4 la care se asociaz afecatre =+( progresiv cu debut n a 20a a <0a decad de via. )ctivitatea plasmatic a glucocerebrozidazei este mai sczut dec't n tipul 4 de boal ns este nc decelabil. Diagnosticul se realizeaz prin decelarea activitii glucocerebrozidazei n leucocite i fibroblatii cutanai (de regul pe culturi de celule)! prenatal se poate determina activitatea glucocerebrozidazei n culturi de fibroblati fetali (se efectueaz amniocentez& se realizeaz biopsie de viloziti coriale& se efectueaz cultur din fibroblati fetali). /icroscopic se evideniaz& la nivelul tuturor organelor afectate. acumulare de celule 9auc er (celule de 3LL microni diametru cu citoplasm clar& fibrilar ; aspect de P 'rtie ncreit7 datorit suprancrcrii cu glucocerebrozide) ! citoplasma celulelor este *)= pozitiv! la examenul electrono0microscopic n celulele 9auc er se identific numeroi lizozomi& alungii. 2.3.2. ,oala .iemann/0ick :oala +iemann0*ic$ (sfingomielinoza) mbrac forme clinice diferite& n funcie de momentul apariiei i al deficitului enzimatic. =e transmite autozomal recesiv& este relativ rar. =e caracterizeaz prin acumulare lizozomal de sfingomielin i colesterol. Din punct de vedere bioc imic& se descriu dou categorii de afeciuni " - tipul ) i : care se datoreaz deficitului de sfingomielinaz lizozomal - tipul ( i D care presupune un defect de esterificare i transport al colesterolului intracelular dar nivelul de sfingomielinaz este normal. Barianta ) este cea mai frecvent (ILH din cazurile de boal +iemann0*ic$)! decesul pacientului survine p'n la atingerea v'rstei de doi ani. =e caracterizeaz prin epatosplenomegalie important& poliadenopatii& atrofie cerebral& deformri osoase i nt'rzierea dezvoltrii staturoponderale. /icroscopic se constat prezena de celule mari& cu diametru de GL de microni& cu unul sau mai muli nuclei& cu citoplasm spumoas! celulele sunt ncrcate cu sfingomielin i cu ali compui lipidici& mai ales esteri de colesterol. Bacuolele intracitoplasmatice se coloreaz cu colorani pentru grsimi (n special negru =udan i rou ulei O) pe seciuni efectuate la g ea. 5lectronomicroscopic& celulele prezint numeroi llizozomi cu incluzii lamelate concentrice& uneori cu lamele paralele palisadate (corpi tigrai). 2.3.3.,oala 'a1 "achs :oala %a? =ac s (idioia familial amaurotic) este o gangliozidoz caracterizat

3F

prin acumularea n celulele sistemului reticulo istiocitar de gangliozide 9/2 tip 3 (lipide complexe din categoria sfingolipidozelor). )pare n situaia unui deficit de exosaminidaz ). este o afeciune genetic cu transmitere autozomal recesiv. (opii sunt normali la natere. *rimele simptome apar la v'rsta de D luni" incoordonare muscular& falciditate& tulburri mentale& orbire i demen. Decesul survine dup 20< ani de via. Diagnosticul antenatal este posibil prin determinarea activitii exosaminidazei ) n culturile de fibroblati fetali (amniocentez cu biopsie de viloziti coriale). acroscopic& encefalul este mrit (c iar cu CLH fa de normal). La nivel retinian se observ o pat cireie retinian (datorit accenturii culorii normale a maculei vasculare retiniene datorit palorii restului esutului retinian care s0a ncrcat cu gangliozide). icroscopic& neuronii din nucleii bazali& trunc iul cerebral& mduva spinrii& sistemul nervos vegetativ i retin sunt balonizai prin prezena intracitoplasmatic de vacuole pozitive pentru negru =udan i rou ulei (seciuni la g ea). 5lectronomicroscopic se observ numeroi lizozomi dilatai conin'nd un material dispus 6n foi de ceap7. Elterior neuronii sunt distrui& local se aglomereaz i proliferaez microgliile. @agocitele din =+( sunt de asemenea ncrcate cu gangliozide. 3. Distrofiile glucidice Definiie" Distrofiile glucidice sunt determinate de tulburri ale metabolismului glucidic care pot avea o origine ormonal (diabetul za arat) sau enzimatic (boala Ban 9ier$e& boala *ompe etc.). Clasificare" Distrofiile glucidice se mpart (dup tipul substanei implicate) n" - distrofii ale glicogenului - distrofii ale mucopoliza aridelor. distrofiile glicogenului Distrofiile glicogenului se clasific n dou grupe" - distrofii prin minus de glicogen - distrofii prin exces de glicogen (n care se produce suprancrcarea celular cu glicogen) K glicogenoze. distrofiile prin minus de glicogen Distrofiile prin minus de glicogen se observ n ficat n cazul strilor ipoxice sau n denutriiile grave. 1n miocard& n condiii de ipoxie& cantitatea de glicogen crete. distrofiile prin e&ces de glicogen (glicogeno#ele) 1n glicogenoze are loc o suprancrcare a celulelor cu glicogen. Dup origine& ele se clasific n dou categorii" - glicogenoze ormonale (din care face parte glicogenoza diabetic) - glicogenoze enzimatice (din care fac parte boala 9ier$e i boala *ompe). 9licogenoza diabetic )pare n diabetul za arat n care secreia pancreatic de insulin este insuficient ca urmare a unor leziuni glandulare care restr'ng esutul insular secretant de insulin. 1n consecin& crete nivelul glucozei sangvine ( iperglicemie) i a cantitii de glucoz eliminat prin urin (glicozurie). 4nsulina influeneaz at't activitatea fosfo$inazei c't i a sistemelor membranare de transport al glucozei& secreia sa insuficient av'nd un rol

3I

deosebit n apariia iperglicemiei i glicozuriei. )cest defect de metabolizare a glucozei are drept consecin acumularea n celule a unor cantiti mrite de glicogen. Organele cele mai afectate de depozitrile excesive de glicogen sunt ficatul i rinic iul. 1n ficat& glicogenul se acumuleaz n cantiti imense n epatocite. 1n rinic i& glicogenul se depoziteaz preferenial n celulele tubilor contori i excretori. =uprancrcarea cu glicogen se mai produce i n celulele beta0insulare pancreatice care au mai rmas n structura insulelor Langer ans. 1n afar de glicogenoz& n diabetul za arat exist i alte modificri patologice" se dezvolt leziuni de arterioscleroz care sunt disproporionate fa de v'rst n rinic i apare un tip particular de distrofie ialin a membranei bazale glomerulare (glomeruloscleroz) procese inflamatorii cu diferite localizri vindecare defectuoas a plgilor deoarece esutul de granulaie se formeaz greu.

9licogenozele enzimatice )u fost descrise zece entiti de la 4 la S& manifestrile lor depinz'nd de organele afectate. 1oala van "ier2e &glicogenoza de tip (' 5ste o glicogenoz determinat de o anomalie bioc imic de origine genetic (cu transmitere autozomal recesiv). 5ste provocat de absena din celule a glucozo0D0 fosfatazei care defosforileaz glucoza0D0fosfat eliber'nd glucoz. Lipsa posibilitii mobilizrii glicogenului duce la apariia ipoglicemiei i la acumularea de glicogen n cantiti foarte mari n ficat i rinic i. Bolumul ficatului crete foarte mult& glicogenul acumul'ndu0se at't n epatocite (n citoplasm i n nucleu)& c't i n celulele -upffer. Ainic ii cresc de asemenea n volum& dar ntr0o msur mai mic& pe seama aceleiai suprancrcri glicogenice a nefrocitelor i a celulelor epiteliale ale tubilor colectori. *rezena glicogenului n celule se pune n eviden prin coloraia :est. 1oala Pompe &glicogenoza de tip ((' 5ste o maladie genetic determinat de un defect bioc imic care const n absena alfa03&>0glucozidazei lizozomale (maltaza acid)& enzim care n mod normal idrolizeaz i mobilizeaz glicogenul. )cumularea excesiv a glicogenului se produce mai ales n celulele musculare striate de tip scleletic i cardiac (glicogenoz cardio0muscular)! celulele acumuleaz excesiv i mucopoliza aride. :oala este grav! debuteaz la natere& manifest'ndu0se nc din primele luni de via prin ipotonie muscular& cardiomegalie i tulburri respiratorii! supravieuirea este de c'teva luni& decesul survenind rapid consecutiv decompensrii cardiopulmonare. 1oala )c$rdle &glicogenoza de tip 3' =e manifest insidios la adolesceni sau la adulii tineri prin crampe i slbiciune muscular tranzitorie n condiiile unui efort fizic prelungit. =e datoreaz absenei fosforilazei musculare necesare transformrii glicogenului in glucoz030fosfat. 9licogenul se acumuleaz n cantiti relativ moderate n sarcoplasma fibrelor musculare striate! uneori se asociaz cu tulburri ale metabolismului mioglobinei i respectiv de episoade mioglobinurice. 1oala ,ers &glicogenoza de tip 3(' 5ste datorat deficitului de fosforilaz la nivelul ficatului. =e manifest prin

3G

epatomegalie moderat datorit acumulrii de glicogen n citoplasma epatocitelor.

distrofiile mucopoli#aharidelor (mucopoli#aharido#e) )cest grup de afeciuni reunete entiti caracterizate prin acumularea de poliza aride cu greutate molecular mare (condroitinsulfat& acid ialuronic& dermatan sulfat etc) at't n celulele organelor parenc imatoase c't i n cele nervoase. =unt determinate de tulburri ale metabolismului mucopoliza aridelor care au la origine un defect genetic" absena unei enzime lizozomale care degradeaz un substrat mucopoliza aridic). 1oala ,urler 5ste o afeciune n care se acumuleaz condroitin sulfat : i eparitin sulfat. )re transmitere autozomal recesiv se manifest de la v'rste foarte tinere prin nt'rziere n dezvoltarea psi omotorie& epatosplenomegalie& nanism dizarmonic& deformri ale cutiei craniene (cap n MburlanM). /oartea survine precoce. 1oala ,unter (onst n acumularea de dermatan0sulfat i eparitin0sulfat. =e transmite recesiv& legat de sex i se manifest prin nanism. Oligofrenia polidistrofic 5ste o afeciune cu transmitere autozomal recesiv n care se acumuleaz eparitin0sulfat! se manifest prin nt'rziere mintal sever. Osteocondrodistrofia /orWuio =e caracterizeaz prin nanism i leziuni sclelezice. *rin urin se elimin $erato0 sulfat. 1oala -cheie &nanismul polidistrofic' 5ste o afeciune cu transmitere autozomal recesiv n care se acumuleaz dermatan0sulfat. *. Distrofiile su!stanelor minerale =unt determinate de tulburri care survin n dinamica substanelor minerale n organism" - modificarea cantitii substanelor minerale n diet - alterarea absorbiei& transportului& depozitrii sau eliminrilor. =ubstanele minerale crora le poate fi perturbat metabolismul sunt" calciul& fosforul& magneziul& sodiul& potasiul& clorul& sulful& fierul& cuprul& cobaltul& manganul i zincul. =e consider distrofii minerale acele procese patologice n care modificrile metabolismului mineral determin n organism alterri morfologice nete. tul!urrile meta!olismului calciului /eninerea unei calcemii normale (I.C033.C mg/3LL ml) este condiia obligatorie pentru asigurarea urmtoarelor funcii indispensabile organismului" - excitabilitatea neuromuscular - coagularea s'ngelui (prin rolul pe care l are n conversia protrombin ; trombin) - mineralizarea normal a sc eletului! calciul de la nivel osos intervine n meninerea calcemiei normale.

2L

(ontrolul absorbiei i metabolismului calciului este realizat de vitamina D (D< natural sau D2 sintetic) i de ormoni& n special parat ormonul i calcitonina. Parathormonul determin scderea fosforemiei i creterea calcemiei. La nivel osos stimuleaz activitatea osteoclastelor& determin'nd resorbia matricii osoase i eliberarea srurilor minerale. La nivel renal crete eliminarea urinar a fosfailor& prin scderea resorbiei lor tubulare. La nivel intestinal favorizeaz resorbia calciului& ca i vitamina D. =cderea nivelului plasmatic al calciului determin prin feedbac$ negativ creterea secreiei de parat ormon. #alcitonina are efect opus parat ormonului! nivelul calciului sangvin scade datorit efectului de diminuare a resorbiei osoase pe care l are calcitonina. 3itamina D exist n natur sub mai multe forme& cele care prezint importan pentru om fiind vitamina D2 (calciferol) i vitamina D< (F0D idrocolesterolul activat). )mbele forme deriv din precursori activai prin reacii fotoc imice. (ea mai important aciune a vitaminei D se manifest la nivelul intestinului& favoriz'nd absorbia calciului i fosfailor. (lasificarea tulburrilor metabolismului calciului" tulburri caracterizate prin reducerea calciului total fr iper sau ipocalcemie tulburri caracterizate prin ipercalcemie tulburri nsoite de ipocalcemie depozitarea tisular de calciu fr ipercalcemie

tul!urri caracteri#ate prin reducerea calciului total fr hiper sau hipocalcemie Din acest grup fac parte" - ra itismul - steatorea - osteoporoza - sindromul (us ing Aa itismul 5ste o distrofie osoas caracterizat prin tulburri ale procesul de osteogenez& n care alterarea principal const ntr0o insuficient mineralizare a matricei osteoide urmat de formarea n exces de osteoid la nivelul oaselor. 5ste determinat de o deficien de vitamin D (deficien de transformare a provitaminei D n vitamina activ). *rincipalele modificri care survin n ra itism sunt" depozitarea insuficient de calciu la nivelul cartila8ului n osificarea encondral maturarea insuficient a celulelor cartilaginoase& urmat de o dezvoltare excesiv a cartila8elor persistena de mase neregulate de cartila8& unele din acestea ptrunz'nd p'n la nivelul cavitii medulare depunerea de matrice osteoid pe cartila8ul care persist cu formarea unor 8onciuni osteocondrale neregulate creterea anormal a capilarelor i a numrului de fibroblati n zonele dezorganizate ale carila8elor de con8ugare ndoiri& compresiuni i microfracturi ale esutului osos i cartilaginos& urmate de deformri scleletice

)odificri anatomice ale scheletului4 =unt consecina modificrilor descrise mai sus i a solicitrilor la care este supus sc eletul copilului la diferite v'rste.

23

La copilul n primul r'nd an de via se constat" bosele frontale proeminente fontanele lrgite craniotabes (consisten elastic a craniului) mtnii costale (ngrori ale articulaiilor condrocostale care se produc prin creterea de volum a cartila8ului i a esutului osos) depresiunea sternului La copilul mai mare" lordoz lombar exagerat modificri pelviene deformri ale oaselor lungi La adult& deficiena vitaminei D determin osteomalacia. Osteomalacia poate fi consecina unui aport alimentar sczut sau a unei insuficiente expuneri la soare a adultului! de asemenea poate surveni n steatoree& icter mecanic sau alte condiii n care& dei exist un aport alimentar suficient& absorbia intestinal este deficitar. .iperactivitatea paratiroidian consecutiv scderii nivelului calcic determin o decalcifiere extins cu resorbie osteoclazic la nivel osos. =c eletul este puternic afectat de influenele mecanice pe care le suport. Oasele se deformeaz progresiv& se curbeaz& pot apare fracturi spontane. Diagnosticul nu este at't de evident ca n cazul ra itismului deoarece deformrile osoase mari se dezvolt rar din cauza terminrii procesului de cretere osoas. /odificrile cele mai importante sunt rarefacia osoas vizibil radiologic i incidena crescut a fracturilor la aceti bolnavi. =teatoreea =teatoreea este o form de diaree n care se produce o pierdere mare de electrolii i calciu din cauza absorbiei deficitare a acizilor grai. )par modificri caracteristice absorbiei deficitare a calciului& corespunztoare v'rstei bolnavului. Osteoporoza Osteoporoza este un proces patologic caracterizat printr0o demineralizare a sc eletului n care procesele de mobilizare a calciului din depozitele ososase i remanierea consecutiv a matricii osoase +E sunt compensate de procesele formative (de mineralizare a matricii osoase). =e presupune c& pe msura naintrii n v'rst& fibrele colagenice ale osului pierd capacitatea de a reine calciul. =indromul (us ing =indromul (us ing se nsoete de o demineralizare a sc eletului fr existena concomitent a unei ipocalcemii. tul!urri de meta!olism cu hipercalcemie )par n urmtoarele stri patologice" iperparatiroidism =e manifest prin demineralizarea sc eletului urmat de fracturi spontane i deformri. 1n funcie de origine iperparatiroidia poate fi primitiv i secundar. .iperparatiroidia primitiv 5xemplul caracteristic de iperparatiroidie primitiv este maladia von Aec$ling ausen (osteita fibroc istic generalizat). .ipersecreia se datoreaz prezenei unui adenom paratiroidian& ablaia acestuia fiind urmat de vindecarea afeciunii. )lt circumstan n care poate apare iperparatiroidie primitiv poate fi cancerul paratiroidian. La nivel sc eletic& se constat prezena de leziuni de decalcifiere cu deformri osoase i

22

uneori fracturi spontane. Osul compact se transform n os de tip spongios& a crui activitate osteoclazic este considerabil stimulat& iar spaiile medulare sunt fibrozate. )lturi de pla8ele de resorbie i de scleroz se constat frecvent formarea de os nou& ca rezultat al eforturilor de refacere ale organismului. 5forturile osteoblastice eueaz deoarece duc la elaborarea unei substane osteoide puin i neregulat calcifiate. De asemenea la nivel osos se constat prezena de c isturi care conin un material brun emoragic. (reterea calcemiei are drept consecin precipitarea srurilor de calciu la nivelul a diferite esuturi cum ar fi pulmonii& rinic ii& stomacul& pereii arterelor (calcificri metastatice). (alcificrile la nivel renal pot avea drept consecin tulburri urinare grave& analoage celor din nefropatiile cronice. .iperparatiroidia secundar .iperparatiroidia secundar se caracterizeaz prin iperplazia paratiroidelor& cu secreie excesiv de parat ormon& ca rspuns la tulburri ale metabolismului mineral. )ceste situatii survin prin scderea calcemiei ca n ipovitaminoza D (scade absorbia intestinal a calciului& scade calciul sangvin& crete secreia de parat ormon& n consecin calcemia se normalizeaz pe seama demineralizrii oaselor) i unele tulburri renale (crete excreia de calciu i consecutiv scade calcemia)& /ult mai frecvente sunt tulburrile renale care induc iperparatiroidie secundar prin scderea eliminrii de fosfai ntre care sunt incluse pielonefrita cronic& glomerulonefritele cronice& polic istoza renal& ipoplazia renal& cistinuria. =cderea nivelului de fosfat din urin are drept consecin creterea fosfatemiei i scderea calcemiei! n final secreia paratiroidian este stimulat. Leziunile osoase care apar se pot suprapune peste cele din iperparatiroidia primitiv dac afeciunea evolueaz suficient de mult timp. Dac afeciunea survine n copilrie apar anomalii ale osificrii encondrale& cu ipertrofia cartila8ului de cretere i nt'rzieri ale creterii care pot a8unge p'n la nanism (nanism renal). intoxicaia cu vitamina D ; se produce prin supradoza8 sau din cauza unei sensibiliti particulare a copilului neoplasme ; neoplasmele cu metastaze osoase produc mobilizarea calciului din oase i ipercalcemie sindromul lapte ; alcalii ; la bolanvii tratai pentru ulcer cu medicaie antiacid se produce ipercalcemie prin aport crescut de calciu alimentar (dieta antiacid) c't i prin alcaloza medicamentoas. (onsecinele ipercalcemiei" 1n toate strile patologice menionate se produc calcificri metastatice (depozite de calciu n esuturi indemne de leziuni preexistente). (ele mai afectate structuri (datorit gradului mai mare de alcalinitate pe care l au aceste esuturi) sunt " - epiteliul tubular al rinic iului - septurile alveolare pulmonare - mucoasa gastric )lte organe care pot fi afectate sunt miocardul& ficatul& glanda tiroid& sistemului nervos central i vasele. acroscopic ; calcificarea metastatic se poate identifica la palapare sub forma unor induraii grun8oase& uneori este vizibil sub forma unor granulaii albicioase. icroscopic ; n coloraiile uzuale& depozitele calcare au aspect amorf i sunt puternic bazofile. tul!urri de meta!olism cu hipocalcemie )par n urmtoarele stri patologice"

2<

 ipoparatiroidism boli renale cu retenie de fosfai forme grave de ra itism steatoree cu evoluie ndelungat. (linic& ipocalcemia se manifest prin fenomene de tetanie. /orfologic nu exist alterri tipice. depo#itarea tisular de calciu fr hipercalcemie (calcificrile distrofice) 1n funcie de tipul de esut n care are loc depozitarea de calciu i de extensia procesului discutm de " calcificare calcinoz (alcificarea poate apare sub dou forme" calcificarea metastatic (apare ntotdeauna drept consecin a unei ipercalcemii ; vezi >.3.2) calcificarea distrofic (apare n circumstanele unui nivel plasmatic normal al calciului ; calcemie normal! de asemenea metabolismul calciului n organism este normal). >.3.>.3. calcificarea distrofic Depozitarea tisular de calciu fr existena unei ipercalcemii care s o determine este posibil atunci c'nd local exist modificri care ofer suportul pentru acumularea srurilor de calciu. (alcificrile distrofice survin n esuturi n prealabil devitalizate sau necrozate ; calcificrile de la nivelul epiteliului renal necrozat n cursul nefritelor toxice mercurice& calcificrile ganglionilor mezenterici sau mediastinali cu necroze cazeoase tuberculoase& calcificrile plcilor aterosclerotice& calcificrile intratumorale (n zonele centrale& anoxice ale tumorilor ; de exemplu leiomiomul)& calcificrile de la nivelul paraziilor a8uni n esuturi i omor'i de sistemul imun al organismului. @actorii care favorizeaz precipitarea srurilor de calciu n esuturile necrozate sunt reprezentai de alcalinitatea relativ a esutului respectiv i de coninutul ridicat n lipide! ar mai putea fi implicat i nivelul crescut al fosfatului datorit eliberrii de fosfataze din celulele afectate. acroscopic ; depozitele de calciu sunt albicioase sau cenuii& de consisten dur. icroscopic ; se observ depozite amorfe& granulare& intens bazofile. Eneori n focarele de calcificare apare esut osos& procesul av'nd la baz transformarea fibroblatilor din esutul respectiv n osteoblati. >.3.>.2. (alcinoza (alcinoza este o afeciune foarte rar n care are loc depozitarea srurilor de calciu predominant n piele i esuturile subcutanate (n contexul unei calcemii i fosfatemii normale). 5ste descris o form circumscris i una difuz& n aceasta din urm apr'nd depozite i la nivelul muc ilor& tendoanelor i nervilor. )feciunea este uneori asociat cu sclerodermia. tul!urrile meta!olismului cuprului (ea mai important dereglare a metabolismului cuprului se produce n cadrul degenerecenei epato0lenticulare. Degenerescena epato0lenticular (boala Tilson) este o maladie ereditar cu transmitere autozomal recesiv n care& datorit unei anomalii

2>

genetice localizate la nivelul cromozomului 3<& este afectat mobilizarea cuprului din lizozomii epatocitari (n mod normal& cuprul absorbit de la nivelul stomacului i duodenului este captat de epatocite& nglobat n ceruloplasmin i resecretat n plasm! de aici& dup un timp& ceruloplasmina este din nou captat de epatocite& degradat lizozomal iar cuprul este eliminat n principal biliar& i ntr0o mai mic msur& urinar). )cumularea de cupru n epatocite duce la in ibarea enzimelor epatocitare i alterarea citosc eletului 0 formare de corpi /allor?. (oncomitent& scade sinteza alfa2 globulinei din componena ceruloplasminei (scade nivelul plasmatic de ceruloplasmin). (linic se caracterizeaz prin ciroz epatic n care se evideniaz cantiti crescute de cupru i tulburri neurologice grave datorate afectrii ganglionilor bazali i cortexului cerebral. La nivelul limbului cornean se remarc prezena unui inel cenuiu0 verzui (inelul -a?ser0 @leisc er) datorat depunerii de cupru n membrana Descemet. Aareori maladia asociaz insuficien epatic fulminant. icroscopic& la nivel epatic& se evideniaz mai multe tipuri de leziuni& n funcie de stadiul afeciunii" n faza pre epatitic" la nivel epatocitar se constat steatoz moderat& microvezicular& depozite de lipofuscin mai abundente dec't normal i prezena nuclei glicogenai ntr0o proporie mai mare dec't cea corespunztoare v'rstei (trebuie de reinut faptul c& n marea ma8oritate a cazurilor pacienii sunt copii& la care prezena nucleilor glicogenai este frecvent i n condiii normale)! spaiile porte sunt discret lrgite prin uoar fibroz cu extensie septal& intraparenc imatoas. De obicei& n aceast faz& nu se constat prezena de infiltrat inflamator. 5videnierea cuprului intracitoplasmatic este dificil datorit distribuiei sale difuze ; determinarea cantitii de cupru per gram de esut epatic relev valori crescute dar evidenierea istoc imic (c iar prin metode sensibile ; cum ar fi coloraia cu rodanin) poate da gre. n faza epatitic! epatit cronic cu activitate necroinflamatorie de obicei uoar cu grade variate de fibroz! la nivel epatocitar se evideniaz leziuni distrofice idroprotidice merg'nd p'n la degenerescen balonizant& corpi /allor?& steatoz& zone de citoplasm dens eozinofilic& nuclei glicogenai. 1n aceast faz& poate fi evideniat prezena intra epatocitar de cupru (cuprul se acumuleaz n lizozomi) i protein asociat cuprului. n faza cirotic" ciroz epatic activ cu steatoz& corpi /allor? i nuclei glicogenai! este posibil identificarea cuprului i a proteinei asociate. *rezena constant a colestazei poate duce la confuzii diagnostice& mai ales n contextul n care n colestaza cronic de diferite etiologii asistm la prezena n exces a cuprului intra epatocitar (datorit afectrii excreiei biliare a acestuia). Diagnosticul precoce i tratamentul& precum i investigarea rudelor pacientului pentru depistarea eventualelor anomalii i prevenirea instalrii modificrilor epatice i neurologice sunt deosebit de importante pentru evitarea evoluiei naturale nefavorabile a bolii. tul!urrile meta!olismului sodiului2 potasiului2 clorului etc +u genereaz alterri morfologice tipice! ele au ns o deosebit de mare importan clinic cu repercusiuni deosebit de grave asupra strii de sntate a pacientului. 3. Distrofiile pigmenilor Distrofiile pigmenilor sunt determinate de acumularea n exces n organism de substane pigmentare. *igmenii sunt substane colorate& unii reprezent'nd constitueni celulari normali (de exemplu melanina) (melas K negru) n timp ce alii apar n condiii patologice. *igmenii se clasific n pigmeni exogeni i endogeni! corespunztor& distrofiile pigmentare se clasific dup originea substanelor pigmentare n dou clase"

2C

distrofii produse de pigmeni exogeni distrofii produse de pigmeni endogeni.

distrofii produse de pigmeni e&ogeni antraco#a (el mai frecvent pigment exogen este praful de crbune care se acumuleaz prin respiraie n macrofagele pulmonare i care este apoi transportat prin limfatice n limfoganglionii tra eobronici. )feciunea rezultat prin in alarea prafului de crbune poart numele de antracoz. sidero#a =ideroza reprezint acumularea pulberilor de fier n pulmon. tatua4ul %atua8ul este o form de pigmentare localizat. *igmenii inoculai sunt fagocitai de ctre macrofagele din derm unde persist toat viaa. distrofii produse de pigmeni endogeni Distrofii produse de pigmeni endogeni sunt" - distrofii ale derivailor emoglobinici - distrofii ale melanine - distrofii ale lipofuscinei. distrofii ale deri5ailor hemoglo!inici Distrofiile pigmentare ale derivailor emoglobinici sunt distrofiile determinate de acumularea n celule sau n spaiile interstiiale a pigmenilor n exces. *rincipalele substane derivate din emoglobin care se pot acumula sunt" emosiderina - bilirubina ematoidina ematoporfirina ematina )ceste distrofii sunt legate de activitatea lizozomal a celulelor sistemului reticulo istiocitar. C.2.3.3. .emosiderina .emosiderina este un pigment brun0glbui& insolubil n ap i n solvenii organici obinuii. (onine fier greu mobilizabil sub form de feritin asociat unui suport organic format din proteine. (onine ioni ferici activi c imic care dau reacia albastrului de *rusia dup tratare cu ferocianur de potasiu i acid clor idric (reacia *erls). La microscopul optic& n coloraii uzuale pigmentul emosiderinic apare sub form de granule brun0glbui0 aurii! la coloraia *erls& granulele de emosiderin sunt albastre. .emosiderina se formeaz prin scindarea emoglobinei n celulele sistemului reticuloendotelial. (reterea cantitii de emosiderin apare n situaii diverse" emoragii intratisulare sau extravazare de ematii ( emoglobina eliberat este degradat p'n la ematoidin& iar fierul eliberat este inclus n emosiderin)& staza pulmonar prelungit cu emosideroza pulmonar consecutiv (n alveole se gsesc macrofage ncrcate cu emosiderin 0 Mcelule cardiaceM)& anemii emolitice (se suprancarc istiocitele din mduva osoas& splin& ficat)& la pacienii cu transfuzii repetate care nu primesc c elatori de fier& etc. 5ste descris i suprancrcarea cu fier idiopatic. 1n condiii patologice emosiderina se acumuleaz at't intracelular c't i extracelular. (reterea cantitii de emosiderin peste limitele normale poart numele de

2D

hemosideroz. .emosiderozele pot fi" - localizate (apar n urma ematoamelor& n staza prelungit ; emosideroza pulmonar la cardiaci& n infarctele emoragice) - generalizate (apar n urma creterii absorbiei fierului din alimente& n utilizri defectuoase a fierului& n anemii emolitice& n transfuzii) .emosiderina care rezult n exces se acumuleaz mai ales n organele n care activitatea fagocitar este maxim" - splin ; pigmentul este fagocitat de celulele reticulo istiocitare ale sinusurilor din pulpa roie - ficat ; pigmentul este fagocitat de celulele -upffer i epatocite - pulmon ; n emosideroza idiopatic (afeciune care apare la copii i tineri& apare dup emoragii pulmonare repetate) acroscopic& n emosideroz& indiferent de form& organele afectate au culoare ruginie. icroscopic& emosiderina apare sub form de granule de pigment intracitoplasmatic (brun0glbui n coloraii uzuale& albastru n coloraia *erls). (elulele care l conin se numesc siderofage. ('nd stoca8ul este masiv are loc dezintegrarea celulelor cu depozitarea extracelular a pigmentului. .emosiderina prezent n celule sau n spaiile interstiiale are aciune iritant" declaneaz proliferarea esutului con8unctiv i formarea de noduli fibroi care nglobeaz depozitele de pigment (noduli siderotici). )stfel de noduli fibroi se pot gsi n splina afectat de emosideroz. Hemocromatoza reprezint afeciunea care asociaz emosideroza generalizat cu ciroza epatic. Din acest grup de afeciuni fac parte" emocromatoza familial - ciroza epatic cu exces de fier - boli epatice asociate anemiilor emolitice (talasemie& siclemie ; anemie cu ematii 6n secer7& sferocitoz) - boli epatice asociate cu transfuzii .emocromatoza poate fi primar sau secundar. .emocromatoza primar .emocromatoza primar& idiopatic este probabil de origine genetic! pacienii prezint o absorbie crescut de fier la nivel intestinal. =e caracterizeaz prin ciroz pigmentar& diabet i pigmentare cutanat (asocierea acestor leziuni 8ustific denumirea de 6diabet bronzat7 care mai este conferit emocromatozei primare). *atogenia afeciunii implic urmtoarele fenomene" - modificri ale secreiei gastrice i pancreatice care duc la creterea absorbiei de fier - modificri ale absorbiei celulare - acumularea crescut a fierului n ficat - transportul anormal al fierului n plasm (permi'nd trecerea n cantitate crescut a acestuia n celule) )natomopatologic& leziunile cele mai importante se gsesc n ficat& pancreas& splin& ganglioni limfatici& glande endocrine. acroscopic& ficatul prezint noduli bruni cu diametrul de c'iva milimetri ; p'n la 3 cm& ncon8urai de benzi de fibroz& realiz'nd aspectul de ciroz pigmentar. *ancreasul este de culoare brun& splina i ganglionii limfatici au culoare ruginie. icroscopic& n citoplasma epatocitelor se gsesc granulaii glbui0brune de emosiderin! se pot gsi i granule de lipofuscin (pigment de uzur). 1n final se a8unge

2F

la ciroza epatic& la care este frapant coninutul extrem de mare de fier din epatocite& celulele -upffer i din benzile de fibroz care izoleaz nodulii. La nivel pancreatic apar depozite masive de emosiderin n celulele acinilor pancreatici i insulele Langer ans& interstiial se observ important fibroz. Elterior& distrugerea insulelor Langer ans duce la instalarea diabetului za arat. .emocromatoza secundar .emocromatoza secundar se nt'lnete n toate situaiile n care exist premizele dezvoltrii emosiderozei generalizate 0 anemii emolitice& transfuzii& consum exagerat de fier& malnutriii cronice& boli cronice pancreatice etc. 1n toate cazurile are loc o resorbie crescut a fierului n intestin& asociat cu leziuni epatice. C.2.3.2. .ematina .ematina este un compus c imic cu structur c imic incomplet precizat. )pare ca produs de degradare al emoglobinei n cursul emolizei intravasculare din crizele emolitice ma8ore posttransfuzionale& sau n urma aciunii unor baze sau acizi puternici! de asemenea& pigmentul care se acumuleaz n istiocite n malarie are structur similar. Datorit faptului c n acest pigment fierul este nglobat ntr0un complex organic& ematina este negativ la reacia *erls. C.2.3.<. :ilirubina :ilirubina se formeaz prin catabolismul emoglobinei! n mod normal& acesta debuteaz prin desc iderea nucleului porfirinic printr0o reacie de oxidare. =e formeaza verdoglobina care conine fier feric uor detaabil. *ierderea fierului (care va fi nglobat n emosiderin) i a globinei duc la formarea de biliverdin& pe care biliverdin0reductaza o transform n bilirubin. %ot acest lan de reacii metabolic se petrece de regul n celulele sistemului reticulo istiocitar (mai frecvent din splin). :ilirubina trece n s'nge sub forma ei necon8ugat& legat de albumine! de aici este preluat de epatocite& con8ugat i eliminat n bil. /aladia caracterizat prin creterea nivelului de bilirubin n s'nge peste valorile normale (peste 3 mg/dl bilirubin total) poart numele de icter. =indromul icteric se caracterizeaz prin colorarea& de intensitate variabil& a tegumentelor& mucoaselor& seroaselor i viscerelor datorit impregnrii cu bilirubin. /etabolismul bilirubinei poate fi perturbat la mai multe niveluri. 1n funcie de nivelul la care a avut loc disfuncia se descriu mai multe tipuri de ictere" ictere pre epatice ictere epatocelulare ictere obstructive. C.2. 3.<.3 4cterele pre epatice 1ntre icterele pre epatice se ncadreaz icterele emolitice& datorate sintezei unei cantiti prea mari de bilirubin care depete capacitatea de preluare i con8ugare epatic. +ivelurile de bilirubin necon8ugat i con8ugat sunt crescute! la nou0nscui& la care bariera emato0encefalic nu este suficient de bine edificat& bilirubina necon8ugat& solubil n lipide& se MdizolvM n substana cenuie cerebral& n special la nivelul nucleilor cenuii de la baza creierului& determin'nd alterarea metabolismului oxidativ i reducerea populaiei neuronale. Erina i fecalele sunt intens colorate. Erobilinogenul este crescut at't n fecale c't i n urin& coninutul n bilirubin al bilei este de asemenea crescut (favoriz'nd apariia de calculi bilirubinici)& n urin nu se evideniaz prezena de pigmeni sau sruri biliare.

2I

C.2.3.<.2 4cterele epatocelulare 4cterele epatocelulare sunt consecina incapacitii epatocitelor de a con8uga bilirubina rezultat din metabolizarea emoglobinei. )cest lucru poate fi datorat unor insuficiene enzimatice congenitale (sindromul Dubin0Jo nson& sindromul Aotor& sindromul 9ilbert& sindromul (riegler0+a88ar etc) sau afectrii epatocitelor din maladiile virale& intoxicaii etc. %abloul bioc imic al acestui grup de afeciuni nu este at't de uniform ca n cazul categoriei icterelor pre epatice! n funcie de nivelul la care a fost perturbat metabolismul bilirubinei& pot apare creteri ale bilirubinei indirecte (dac au fost afectate etapele de captare epatic ; sindromul 9ilbert& administrare de substane colecistografice sau con8ugare ; sindromul (rigler0+a88ar& afectare epatocelular n cadrul epatitelor& administrare de cloramfenicol) sau directe (perturbri ale excreiei ; sindromul Aotor& Dubin0Jo nson& colestaze intra epatice n sarcin& medicamentoase& necroz epatocelular n epatite& ciroz etc). -indromul "ilbert este o form de icter congenital n care sunt afectate etapele de captare i con8ugare epatocitar a bilirubinei necon8ugate! activitatea bilirubin ED*0 glucuroniltransferazei. =e transmite autozomal dominant cu penetraie incomplet. Diagnosticul este de obicei stabilit ca sec el a unui proces epatitic care s0a vindecat& sau n urma administrrii de medicamente care impieteaz ntr0o oarecare msur metabolismul bilirubinei. =e manifest prin icter& nu apare prurit& iperbilirubinemia este de tip indirect& nu atinge valori mari (maximum < mg/dl). La administrarea de fenobarbital icterul diminu. .istopatologic se evideniaz cantiti reduse de depozite de lipofuscin i emosiderin! diagnosticul de certitudine este obinut prin dozarea activitii bilirubin ED*0 glucuroniltransferazei n esutul epatic. -indromul #rigler!5a**ar se caracterizeaz de asemenea prin creteri ale bilirubinei indirecte! au fost descrise dou forme& n funcie de gradul de afectare al bilirubin ED*0 glucuroniltransferazei ; absena complet a enzimei definete tipul 4 de boal& reducerea activitii ei apare n tipul 44. 5xamenul microscopic relev discret colestaz! diagnosticul implic& la fel ca n sindromul 9ilbert& dozarea activitii bilirubin ED*0 glucuroniltransferazei n esutul epatic. -indromul Dubin!6ohnson (afeciune genetic cu transmitere autozomal recesiv) presupune un deficit al excreiei bilirubinei con8ugate n s'nge asociat unui defect al metabolismului coproporfirinelor! bioc imic& nivelurile de bilirubin total i direct sunt crescute iar n urin se constat creterea coproporfirinei 4 (GLH din totalul coproporfirinelor urinare) n contextul unei cantiti normale de coproporfirine totale. 5xcreia de bromsulfatftalein (:=*) este caracteristic (creterea secundar a :=* la o or). @ragmentele epatice extrase la puncie sunt negre. .istopatologic se evideniaz prezena unui pigment negru n epatocitele din zona acinar trei! structura acestui pigment este necunoscut ; are caracteristici de colorabilitate comune cu melanina i lipofuscina dar nu are aceeai structur. 1n rest& poate fi prezent un proces inflamator portal de intensitate mininm i discret fibroz. -indromul /otor se transmite autozomal recesiv i este similar sindromului Dubin0 Jo nson. =pre deosebire de acesta& ficatul are culoare normal iar testul la :=* este normal. C.2.3.<.< 4cterele obstructive 4cterele obstructive sunt datorate impedimentului de evacuare al bilei n urma unui obstacol pe cile biliare intra0 sau extra epatice. =e asociaz cu prurit. 1n s'nge crete mult nivelul bilirubinei con8ugate. /icroscopic& n ficat& n funcie de tipul i durata

2G

obstruciei& se remarc prezena de proliferare neocanalicular periportal& pigment biliar intra epatocitar& cu leziuni distrofice variate merg'nd p'n la degenerescen balonizant reticular (Pfeat er? degeneration7)& prezena n epatocite de depozite fine de cupru i creterea proteinei asociate cuprului& trombi n canaliculele biliare! prezena de trombi biliari n canalele .ering i eventual n ductele biliare portale +E este caracteristic unui sindrom colestatic necomplicat 0 prezena lor& dei nepatognomonic& este nt'lnit n sepsis& oc toxic i des idratare. 5voluia n timp a unui icter obstructiv poate a8unge p'n la ciroza biliar. Dei diagnosticul etiologic al unei afeciuni epatice de natur biliar +E este unul istopatologic& ar trebui totui amintite anumite elemente sugestive pentru o etiologie sau alta" leziuni ductale floride n ciroza biliar primitiv (anticorpi antimitocondriali serici prezeni) fibroz concentric dens Pn foi de ceap7 n 8urul ductelor biliare din spaiile porte i/sau prezena de pastile fibroase cicatriciale care marc eaz locul fostelor ducte biliare (Ppietrele funerare7 ale ductelor bilare) n colangita sclerozant primitiv (diagnosticul se pune n principal colangiografic). fals proliferare ductal la periferia spaiilor porte (ductele biliare se alungesc& devin tortuoase& iar la secionare se observ mai multe lumene& de diferite dimensiuni ; aparen proliferativ) n obstrucia ductelor biliare mari (litiazic& compresiv etc) prezena de infiltrat inflamator polimorf& bogat n neutrofile localizate n 8urul& n peretele i n lumenul ductelor biliare. malformaii ale plcii ductale n anomaliile congenitale ale arborelui biliar intra sau extra epatic. C.2.3.>. *orfiria *orfiria cuprinde un grup de boli metabolice caracterizate prin acumularea de ematoporfirin& pigment care este prezent n mod normal n organism i se elimin prin urin n cantitate mic. O manifestare particular important n cadrul porfiriei este porfiria epatic. /anifestrile clinice ale porfiriilor sunt nervoase cu interesare at't motorie c't i senzorial. 6. Distrofiile purinice Din acest grup de distrofii face parte guta (gutta K pictur). )cidul uric reprezint produsul final al metabolismului purinic! acidul uric se elimin prin urin. (reterea acidului uric ( iperuricemia) reprezint trstura caracteristic a acestui grup de boli denumit gut. 1n acest grup sunt descrise" - guta primar idiopatic - guta secundar. 6.1. -uta primar 9uta primar reprezint GL0GCH din cazurile de gut! este o boal familial cu predominan masculin. *atogenia iperuricemiei este neclar. =e atribuie un rol important modificrii activitii aminotransferazei& enzim implicat n sinteza acidului uric. 6.2. -uta secundar 9uta secundar reprezint o complicaie a unor boli (exemplu leucemii& limfoame) caracterizate printr0un catabolism mrit al acizilor nucleici& mai ales dup distrugeri celulare prin medicamente citotoxice antineoplazice care duc la iperuricemie. orfopatologic& iperuricemia determin precipitarea urailor n esuturi. Depozitele uratice se gsesc n special la nivelul cartila8elor articulare (genunc i& degete)&

<L

n cartila8ul urec ii& tendoane& ligamente. )ceste depozite uratice pot apare sub forma unor noduli denumii tofi gutoi. icroscopic& toful gutos este format dintr0o mas nodular central de necroz& bogat n lipide& n 8urul creia se dispun cristalele de acid uric. 1n 8urul acestor cristale se observ o reacie inflamatorie cronic cu macrofage& limfocite& fibroblaste i celule gigante de corp strin.

<3