DEFINITII SI GENERALITATI Suspensiile sunt forme farmaceutice lichide obtinute prin divizarea (dispersarea) fina a unei substante medicamentoase

solide, insolubile intr-un lichid. Denumirea de suspensie provine de la adjectivul latinesc suspensum, -a,-um = atarnat, ridicat sau verbul suspendo,-ere = a atarna. Termenul suspensie desemneaza in general , un sistem dispers bifazic, format dintr-un solid, fin divizat intr-un mediu de dispersie lichid, gaz, sau solid. Spre deosebire de emulsii care sunt tot dispersii grosiere, microeterogene de lichid in lichid, suspensiile sunt dispersii mecanice de solid in lichid. Din punct de vedere fizico-chimic, suspensiile sunt sisteme disperse grosiere, microeterogene (microscopice), fluide, constituite din doua faze: faza dispersata, solida, fin divizata, discontinua, interna, reprezentata de substanta medicamentoasa aceasta poate fi o pulbere insolubila sau cu solubilitate limitata in cea de-a doua faza faza dispersanta, lichida, continua, e!terna, numita mediu de dispersie sau vehicul. Suspensiile pot contine si un al treilea component: agentul de dispersie, de supensie sau de stabilitate, care se adauga in general intr-o suspensiedaca substanta medicamentoasa este sub "#$, dar stabilizantul poate lipsi din formula. %ediul de dispersie poate fi: faza hidrofila: apa, solutii apoase, solutii e!tractive apoase, dispersii hidrofile macromoleculare, associate sau nu cu alcool, glicerol, propilenglicol, etc o faza lipofila: uleiuri vegetale, parafina lichida, solutii uleioase sau alte substante miscibile cu acestea ca : lanolina, ceara, span-uri. &articulele solide insolubile sunt destinate fie absorbtiei fiziologice, in cazul administrarii suspensiei pe caile orala si parenterale (actiune sistemica) fie pentru o actiune locala, pe piele sau mucoase. 'aza dispersata interna este formata din particule solide discrete sau dintr-o retea de particule, rezultata din interactiunea particula-particule. Datorita evolutiei conceptului de suspensie, aceste forme disperse sunt definite modern astfel: suspensiile farmaceutice constitue un sistem de eliberare a substantei medicamentoase in care particulele solide insolubile sunt dispersate ca unitati individuale sau ca o retea de particule intr-um mediu lichid continuu. (proape toate sistemele de suspensii depun faza solida in repaus de aceea nu este absolut necesar sa se evite separarea celor doua faze, ci sa se micsoreze viteza de sedimentare si produsul final sa permita o redispersare usoara a particulelor suspendate. (stfel, o suspensie de buna calitate trebuie: - sa asigure o dispersie adecvata a particulelor solide in vehicul - sa prezinte o sedimentare mica a particulelor - sa ramana omogena, dupa agitatrea recipientlui, o perioada de timp suficienta, necesara pentru prelevarea si administrarea dozei de catre pacient. Farmacopeea defineste suspensiile ca preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau mai multe substante active, insolubile, suspendate intr-un mediu de dispersie lichid si destinate administrarii interne sau e!terne (S)S&*+S,-+*S .'/ 0). Industria de medicamente fabrica si suspensii solide, numite si suspensii uscate (suspensiones siccae) sau 1instant2, sub forma de: pulberi, granule, asocieri de pulbere cu granule sau comprimate, conditionate in casete unidoza sau recipiente multidoza, ce permit obtinerea ex tempore a suspensiei lichide si utilizarea imediata sau pastrarea cateva zile (in general 3 zile, la temperatura scazuta) aceasta formulare rezolva o problema de instabilitate a substantei active, care sufera reactii de degradare in mediu apos, cat si instabilitatea suspensiei in timpul depozitarii. (stfel sunt: - pulberi suspendabile 4

- granule pentru suspensii - asocieri de pulberi cu granule - comprimate pentru suspensii. ,n literatura farmaceutica, alaturi de termenul suspensie sunt intalnite si alte denumiri ca: mixturi, mixturi agitante, lotiuni, magme, lapte sau geluri. Mixturi: sunt si astazi oficializate in 5.&h. si definite ca: lichide orale continand una sau mai multe ingrediente, dizolvate, suspendate sau dispersate intr-un vehicul adecvat. 'recvent pentru acestea se aplica si termenul mixturi agitante. Lotiuni: uzual sunt suspensii de substante solide insolubile in mediul apos, care se aplica pe piele, prin frictie substanta medicamentoasa este fin divizata, de ordin coloidal se utilizeaza in dermatologie si cosmetica. Magma si laptele sunt definite ca: suspensii apoase de substante anorganice insolubile, ce au particule suspendate mari la preparare sunt viscoase si groase si nu au nevoie de agent de suspensie. eluri, numite si jeleuri, sunt sisteme disperse semisolide constand dintr-o suspensie obtinuta din particule anorganice mici sau molecule organice mari, interpenetrate de un lichid. Sistemul dispers de suspensie a unei substante solide insolubile poate fi intalnit si in cadrul altor forme farmaceutice, in care mediul de dispersie este: fluid: picaturi pentru nas (preparate nazale), picaturi pentru ochi (preparate oftalmice), picaturi pentru ureche (preparate auriculare!, suspensii parenterale (preparate parenterale! gazos: aerosuspensii, aerosoli semisolid: unguente de tip suspensie (paste) solid" supozitoare de tip suspensie (preparate rectale), pulberi (pulveres), comprimate (compressi!, pilule , capsule gelatinoase cu suspensii uleioase (capsulas), aerosoli cu substante solide, forme farmaceutice cu eliberare modulate. Suspensiile au numeroase aplicatii in farmacie, fiind una dintre cele mai importante forme farmaceutice, cu urmatoarele avantaje: formularea de preparate lichide pentru unele substante medicamentoase insolubile in vehiculul prescris sunt o metoda eficienta de dispersare a unor substante insolubile sau greu solubile, permitand administrarea acestora in concentratii ridicate in forma lichida de suspensie rezolvarea unor interactiuni farmaceutice fizico-chimice dintre componentele asociate intr-o solutie prepararea de suspensie a unei subtante insolubile care se formeaza prin diluarea cu apa a unor solutii alcoolice preparatele lichide in general, deci si suspensiile reprezinta o posibilitate de administrare comoda si usoara a medicamentelor pentru multi pacienti cu dificultati de inghitire a formelor farmaceutice solide formularea in medicatia pediatrica a unor produse cu miros si gust placut, prin asocierea substantei medicamentoase insolubile cu substante au!iliare ca: aromatizanti, edulcoranti, coloranti asigurarea stabilitatii unor substante medicamentoase in mediul apos fata de descompunerea hidrolitica prin formularea ca suspensie formularea ca suspensie intr-un vehicul anhidru, daca substanta se degradeaza in mediu apos

"

micsorarea solubilitatii unei substante medicamentoase care se degradeaza in mediu apos, prin inlocuirea unei parti de apa cu un solvent apropiat, miscibil : alcool, glicerol, care franeaza hidroliza realizarea de forme farmaceutice solide pentru reconstituirea de suspensii, ce sunt preferate in medicatia pediatrica, mai ales pentru tratamentul cu antibiotice si sulfamide contactul prelungit intre particulele de substanta solida si mediul de dispersie lichid poate fi redus prin prepararea suspensiei de catre farmacist, inainte de a elibera medicamentul pacientului facilitatea de administrare a unor pulberi instabile, voluminoase, cum ar fi: caolinul, o!idul de magneziu, carbonatul de calciu formularea sub forma de suspensie pentru administrarea parenterala, cu actiune prelungita, care permite controlarea vitezei de absorbtie a substantelor medicamentoase formularea de vaccinuri sub forma de suspensii formularea de aerosoli sub forma de suspensie a substantelor insolubile in amestec cu propulsori formularea unor inhalatii suspensiile pot fi administrate pe caile diferitelor mucoase, pentru o actiune locala utilizare frecventa pentru administrarea pe piele suspensiile prezinta biodisponibilitate superioara fata de formele farmaceutice solide granule, capsule, drajeuri, comprimate. 6a orice forma farmaceutica si suspensiile prezinta unele dezavantaje: fata de comprimate sau capsule cu aceeasi substanta medicamentoasa, formularea eficace si eleganta din punct de vedere farmaceutic este dificila suspensiile reprezinta una dintre cele mai instabile forme farmaceutice in timpul depozitarii pot aparea modificari ale sistemului dispers, mai ales la fluctuatii de temperatura instabilitatea manifestata prin separarea celor doua faze: solida si lichida, impune agitarea produsului uniformitatea si e!actitatea dozei este mai putin sigura prin administrarea de suspensie si nu este comparabila cu cea prezentata de solutii, comprimate sau capsule pulverizarea avansata a substantei medicamentoase in vederea prepararii suspensiei poate fi cauza unor efecte secundare, to!ice polimorfismul unor substante medicamentoase este o cauza de activitate sau inactivitate pot fi usor invadate de microorganisme, fapt ce impune adaugarea de conservanti control de calitate destul de comple! si dificil. CLASIFICAREA SUSPENSIILOR Suspensiile pot fi clasificate in functie de criterii variate: Modul de formulare : suspensii lichide: forme magistrale, forme industriale suspensii solide, 7instant2, forme reconstituibile: pulberi, granule, comprimate, care se transforma 7e! tempore2 in suspensie lichida (forme industriale) Natura si originea fazei solide suspendate: suspensii in care faza solida, insolubila se disperseaza in faza lichida suspensii in care faza solida insolubila rezulta in urma prepararii Dimensiunea particulelor solide suspendate: 8

 suspensii monodisperse: particulele solide au aceeasi marime sau dimensiune apropiata suspensii polidisperse: particulele solide au dimensiuni diferite Natura mediului de dispersie lichid: hidrodispersii" suspensii apoase organosuspensii: suspensii in amestec de vehicule miscibile cu apa: o suspensii hidroalcoolice o suspensii hidroglicerolate o suspensii hidro-alcoolo-glicerolate o suspensii hidro-propileglicolice suspensii in vehicule anhidre hidrofile: o suspensii alcoolice o suspensii glicerolate o suspensii propilenglicolice o suspensii in polietilenglicoli lichizi suspensii in vehicule anhidre lipofile: o suspensii uleioase Modul de preparare: suspensii obtinute pe cale fizica, prin pulverizarea substantei medicamentoase insolubile in vehicul suspensii obtinute pe cale chimica, prin precipitarea substantei medicamentoase (metoda condensarii) in vehicul Raportul fazelor suspensiei: suspensii diluate in care predomina mediul de dispersie lichid, iar substanta solida insolubila, dispersata este in concentratie mica de pina la "$ (suspensii care urmeaza legea lui ST-9*S) suspensii concentrate, in care faza solida insolubila este intre "-"#$ (in medie 4#$) suspensii foarte concentrate, impropriu numite si paste, in care faza solida insolubila se afla in cantitate de "#-:#$ sau chiar mai mare decat mediul de dispersie fluid (suspensii care urmeaza legea lui 9-;*+<) In functie de stabilitate si aspectul sedimentului: suspensii defloculate (peptizate), in care particulele solide insolubile sedimenteaza individual, lent, formand un sediment compact cu volum redus, ce se redisperseaza greu si in timp poate deveni compact, cimentat, neredispersabil suspensii floculate, care se caracterizeaza prin sedimente inalte, formate din particule legate in agregate la!e, numite flocoane, care ocupa aproape intreg volumul suspensiei si se redisperseaza prin usoara agitare Din punct de vedere reologic: suspensii cu comportare la curgere: ne=toniana (suspensii diluate) suspensii cu comprtare la curegere: nene=toniana: plastica, pseudoplastica, elastica, cu viscozitate ti!otropa si neti!otropa Calea de administrare: suspensii care se administreaza pe calea orala (suspensii de uz intern) suspensii administrate pe caile parenterale: i.m., s.c.

>

 suspensii administrate pe mucoasele: oculara, otica, nazala, rectala, vaginala, pulmonara suspensii administrate pe piele Actiunea farmacologica: suspensii medicamentoase suspensii cosmetice.

CAIL D ADMINI!"RAR Suspensiile, ca si emulsiile se pot administra pe toate caile: calea orala caile parenterale: i.m., s.c., i.a. (articulatii) caile mucoaselor: oculara, nazala, otica, buco-faringiana, pulmonara, rectala, vaginala calea cutanata (piele). FORMULAREA SUSPENSIILOR Dezvoltarea formei farmaceutice de suspensie constituie o problema comple!a si dificila pentru formulator si incepe cu procesul de prefoemulare, care furnizeaza caracteristicile fizicochimice, farmaceutico-tehnologice, farmacologice si to!icologice ale substantei medicamentoase. ,n functie de aceste caracteristici, se alege calea de administrare si se propune forma de suspensie: lichida sau solida(reconstituibila), tipul de suspensie- defloculata sau floculata, se selecteaza substantele au!iliare- vehiculul, adjuvantii si aditivii, se propune tehnologia de preparare, tipul de recipient si ambalarea. 6uloarea, mirosul si gustul unei substante medicamentoase prezinta o importanta imensa in dezvoltarea unei suspensii acceptabile, mai ales pentru calea orala. ,n functie de aceste proprietati organoleptice se selectioneaza diferitii adjuvanti care se vor asocia: edulcoranti, aromatizanti, coloranti, pentru a atenua problemele de gust neplacut, aspect inestetic si miros urat. (lti parametri semnificativi furnizati de studiile de preformulare includ: puritatea substantei medicamentoase, marimea, forma si aria suprafetei particulelor, sarcina electrostatica, solubilitatea, dizolvarea, coeficientul de repartitie, constanta de ionizare, proprietatile cristalelor si polimorfismul, stabilitatea fizica si chimica, stabilitatea in apa, densitatea, higroscopia, flotarea sau sedimentarea si compatibilitatea cu substantele au!iliare. Dintre acestea: proprietatile cristalelor, marimea, forma si aria suprafetei particulelor solide, dizolvarea, caracterele de curgere si compatibilitatea cu substantele auxiliare prezinta o importanta primordiala pentru formularea suspensiilor. &entru formularea unei suspensii sunt necesare doua elemente de baza: substanta medicamentoasa insolubila mediul de dispesie lichid la care se pot asocia si alte substante au!iliare ca: agenti de dispersie, agenti de suspensie, corectori de gust si miros, coloranti etc., in functie de calea de administrare si scopul urmarit: utilizare terapeutica sau cosmetica. 'ata de alte forme farmaceutice lichide, formularea suspensiilor este destul de dificila, deoarece, pentru a asigura administrarea medicamentului in doze e!acte, produsul va trebui sa indeplineasca urmatoarele conditii : suspensia trebuie sa prezinte un aspect omogen, cu eleganta farmaceutica, care sa placa pacientului :

particulele de substanta solida trebuie sa fie mici si sa prezinte o dimensiune uniforma, in scopul obtinerii unui produs omogen, fara te!tura rugoasa particulele mari prezinta riscul aparitiei unor fenomene de iritatie mecanica viscozitatea suspensiei trebuie sa fie adcvata, pentru ca dupa agitare, produsul sa devina fluid, sa curga usor din recipient, sa aiba o omogenitate suficienta pentru a permite o prelevare si o administrare e!acta si corecta intotdeauna readucerea substantei solide in suspensie trebuie sa fie usoara, prin simpla agitare formularea trebuie sa previna aglomerarea particulelor solide care formeaza sedimentul viteza de sedimentare a particulelor solide trebuie sa fie lenta si constanta in timp sedimetul format in repaus sa fie voluminos, usor si omogen de redispersat prin agitare dupa omogenizare substanta solida trebuie sa ramana suspendata suficient de mult timp, pentru ca doza de medicament sa poata fi masurata cu e!actitate suspensiile de uz e!tern, aplicate pe piele, trebuie sa fie destul de fluide pentru a se etala liber pe zona afectata si sa fie mobile, pentru a se intinde pe aria de tratat de asemenea, sa se evapore repede si sa confere un film(pelicula) elastic, protector, fiziologic, care sa nu se rupa usor suspensia trebuie sa fie stabila din punct de vedere fizico-chimic si microbiologic, bine tolerata, neto!ica si cu eficacitate terapeutica. (ceste conditii se asigura printr-o formulare adecvata a suspensiilor, care are urmatoarele obiective principale : dispersarea : divizarea si suspendarea substantei insolubile in vehiculul lichid si stabilizarea suspensiei formate asigurarea stabilitatii fizice, chimice si microbiologice a suspensiei in timp realizarea caracterelor subiective ale suspensiei inocuitatea, toleranta si eficacitatea terapeutica. &repararea suspensiilor, sisteme disperse eterogene, consta in dispersarea fazei solide, insolubile, interne in faza lichida externa, continua, proces care are loc in principal in doua etape: un proces de divizare, de pulverizare a substantei solide insolubile prin procedee mecanice sau chimice un proces de suspendare prin amestecarea substantei pulverizate cu mediul de dispersie lichid si stabilizarea suspensiei prin diferite procedee. MATERII PRIME. SUBSTANTE MEDICAMENTOASE &entru formularea si prepararea diferitelor tipuri de suspensii se utilizeaza diverse materii prime : substante medicamentoase substante au!iliare: vehicule adjuvanti si aditivi materiale si recipiente de conditionare, ambalare. Toate substantele medicamentoase utilizate pentru prepararea suspensiilor trebuie sa indeplineasca conditiile de calitate inscrise in farmacopee sau in fisa de fabricare. Substantele vor fi selectate in functie de scopul terapeutic urmarit si de calea de administrare a suspensiei. ,n functie de aceste considerente se va alege raportul substanta medicamentoasa # substante auxiliare pentru realizarea formei farmaceutice dorite. (stfel: ?

pentru calea orala, concentratia de substanta medicamentoasa variaza intre #,4 . 4#$ in general suspensiile cu antibiotice vor contine o cantitate mai mare: #,4":- #,:## g antibiotic in : ml suspensie(o lingurita) pentru suspensiile radioopace se utilizeaza concentratii mai mari de sulfat de bariu: 8:$, ?#$ si @:$ suspensiile antiacide contin cantitati de substante solide neutralizante, cuprinse intre :4: $, iar ca geluri anorganice, pana la :#$ din masa suspensie in cazul substantelor puternic active si toxice, masa prelucrata sub forma de suspensie nu trebuie sa depaseasca doza terapeutica maxima pentru $%h ('./.0) suspensiile in&ectabile contin substante medicamentoase in raport de #,:- :$ suspensiile pentru uz extern pot contine peste 4#- "#$ substante solide pastele de dinti contin 8:- ??$ agenti abrazivi insolubili. Dimensiunea particulelor solide insolubile dintr-o suspensie administrata pe cale orala sau pe piele si mucoase trebuie sa fie de :#Am ('./.0), cu e!ceptia cailor parenterale, unde particulele suspendate au marimea frecventa de ># Am. Substantele medicamentoase formulate ca suspensii fac parte din variate clase farmacologice: antibiotice " cefalosporine: cefale!in si cefadrin cloramfenicol palmitat tetracicline : tetraciclina, minociclina, do!icilina macrolide " eritromicine, clindamicina, amfotericina 5 peniciline : benzinpenicilina potasica, ampicilina, amo!icilina, diclo!acilina, pivampicilina aminoglicozide : Banamicina, novabiocina calcica polimixine : colistin antimicotice : nistatina, grizeofulvina, clotrimazol, metronidazol sulfamide: sulfamerazina, sulfametazina, sulfameto!azol antimicrobiene : clotrimazol, trimetoprim C sulfameto!azol, fenitoina, nitrofurantoin, acid nalidi!ic, acid salicilic diuretice : hidroclorotiazida sedative : acid fenilbarbituric anticonvulsivante : primidon expectorante : terpinhidrat antiinflamatoare steroidiene si nesteroidiene : hidrocortizon, prednison, prednisolon, de!ametazona, indometacin antihipertensive : metildopa antitermice : paracetamol, acid acetilsalicilic radioopace : sulfat de bariu antidiareice : salicilat bazic de bismut, furazolidon antipruriginoase : mentol, camfor antiscabie : sulf antiflatulente : simeticona cheratolitice : acid salicilic anestezice locale : bezocaina(anestezina) analgezice : propo!ifen antiacide : carbonat de calciu, o!id si carbonat de magneziu, hidro!id de aluminiu, alucol, hidro!id de magneziu, caolin, sucralfat etc @

absorbante : o!id de zinc, caolin, talc abrazive(in paste de dinti) : carbonat si fosfat de calciu, pirofosfat de calciu antihelmintice : pDrantel, tiabendazol.

SUBSTANE AUXILIARE. VEHICULE En principal, acestea sunt reprezentate de doua mari grupe: vehiculul sau mediul de dispersie adjuvanFi Gi aditivi, ce sunt substanFe au!iliare cu rol Hn asigurarea calitIFii suspensiei. Jrupa principala de substante au!iliare o constituie vehiculul ce reprezinta mediul de dispersie lichid (prin definitia suspensiei), cea de-a doua faza a unei suspensii, in care se disperseaza substanta sau substantele solide, insolubile. 'ara aceasta faza, forma farmaceutica lichida, de suspensie nu ar fi posibila. ,n cazul suspensiilor solide se recurge la formularea si prepararea medicamentului din substanta insolubila, cu atutorul unor substante au!iliare specifice formei solide: pulberi, granle, comprimate, iar vehiculul se va adauga in momentul administrarii suspensiei: ex tempore. %ediul de dispersie lichid va fi selectat in functie de caracteristicile substantei medicamentoase, de forma farmaceutica (tipul de suspensie) si de calea de administrare. Selectia fazei e!terne se bazeaza pe : gust, stabilitate, densitate si viscozitate. 'entru suspensiile orale, vehiculul (ingredientul) in cea mai mare proportie, care are efect asupra stabilitatii si gustului suspensiei, il constituie apa. (pa actioneaza ca vehicul in general pentru substanta sau substantele medicamentoase insolubile, cu rol in dispersia si transportarea la locul de actiune in organism, dar poate fi si un solvent pentru diversele componente asociate in suspensie. Se utilizeaza apa distilata sau apa obtinuta prin osmoza inversata. Se pot folosi si diferite solutii apoase, sirop simplu, solutia de sorbitol, ape aromatice, solutii e!tractive apoase, solutii coloidale macromoleculare. Kichidele polare ca: glicerolul si alcoolul pot fi luate in considerare, cu scopul de a controla solubilitatea, stabilitatea si gustul suspensiei. )ensitatea unui vehicul apos poate fi marita prin adaos de : glicerol, zaharoza, sorbitol. *iscozitatea vehiculelor apoase poate fi de asemenea crescuta prin adaos de macromolecule hidrofile, cand se obtin vehicule structurate, cu viscozitate mare in starea de repaus, care scade in timpul agitarii suspensiei (vehicule pseudoplastice, plastice sau ti!otrope). 'entru uz extern se pot utiliza si alte vehicule : etanol de diferite concentratii, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli lichizi, singure sau in amestec intre ele sau cu apa (cosolventi!. %ai rar se pot folosi si vehicule lipofile" uleiuri vegetale, hidrocarburi alifatice (parafina lichida), esteri ai acizilor grasi sau chiar emulsii. &arafina lichida nu se poate utiliza ca vehicul pentru suspensiile orale, deoarece are actiune purgativa. ADJUVANTI SI ADITIVI /areori o suspensie farmaceutica stabila si de calitate contine numai substanta medicamentoasa insolubila suspendata in vehicul. )zual, formele dozate de suspensii si alte sisteme disperse pot contine un numar mare de alte substante au!iliare, in proportii mici. &e langa mediul de dispersie lichid se asociaza diferiti adjuvanti si aditivi cu rol in asigurarea calitatii suspensiei, prin marirea stabilitatii fizice, chimice, microbiologice, a eficacitatii terapeutice, dar

ofera si atributii estetice, care vor creste complianta produsului, mai ales in cazul suspensiilor de uz pediatric. &rincipalele consideratii pentru substantele au!iliare selectate sunt urmatoarele: compatibilitatea cu substanta medicamentoasa stabilitatea la pL-uri specifice si la temperatura compatibilitatea cu alti adjuvanti din formulare facilitatea procesarii pretul de cost. 'recvent, suspensiile includ numeroase si diferite substante au!iliare ca: agenti de dispersare agenti de suspensie agenti pentru floculare agenti de control ai pL-ului agenti de modificare a densitatii agenti antigelifianti si contra cimentarii agenti de inhibare a cresterii cristalelor antio!idanti sechestranti antispumanti agenti conservanti antimicrobieni edulcoranti aromatizanti coloranti agenti de parfumare agenti osmotici promotori de absorbtie. A# N"I D DI!$ R!AR (ceste substante au!iliare se utilizeaza pentru o dispersare optima a substantei medicamentoase in vederea amestecarii omogene cu mediul de dispersie lichid. (gentii de dispersare se clasifica in trei grupe: agenti de umectare agenti de dispersare adevarati numiti si agenti defloculanti sau agenti peptizanti coloizi protectori. Agentii de umectare - trebuie sa fie compatibili cu substantele asociate in formula suspensiei si sa se utilizeze in cantitatea minima, necesara pentru a produce o dispersare adecvata. (gentii umectanti sunt selectati in functie de afinitatea substantelor medicamentoase fata de mediul de dispersie (caracterul hidrofil sau hidrofob al substantelor). +ubstantele hidrofile se disperseaza usor si in general nu necesita agenti de umectare, dar majoritatea substantelor medicamentoase formulate ca suspensii sunt hidrofobe, nu sunt umectate de apa, in care floteaza sau sedimenteaza, fiind umectate de lichidele nepolare. &entru a facilta umectarea in apa a substantelor hidrofobe se utilizeaza diferiti agenti umectanti ca: surfactanti solventi sau cosolventi miscibili cu apa polimeri hidrofili si unele argile substante solide. +urfactanti 6a agenti umectanti se utilizeaza : M

 surfactanti neionici" pentru uz intern si e!tern, cel mai frecvent, iar dintre acestia, o mare varietate de surfactanti eto!ilati si polo!amerii. )erivatii etoxilati au denumirile de span-uri notate: "#, >#, ?#, 3# si t=een-uri (polisorbati, notate : "#, >#, ?#, 3#), de e!emplu t=een-ul 3# numit si polisorbat 3# este mult folosit, mai ales pentru uz intern, deoarece este insensibil la pL, prezenta electrolitilor si are o slaba to!icitate, toleranta buna si compatibilitate cu diferite substante medicamentoase formulate in suspensii. 'oloxamerii denumiti si pluronici sau polo!alcooli polo!alenii sunt tenside neionice, copolimeri sintetici ai o!idului de etilen si ai o!idului de propilen, cu masa moleculara relativa mare: 4.###-4:#.###. surfactanti anionici" acestia sunt cei mai eficienti pentru umectarea substantelor medicamentoase cu potential zeta negativ pentru uz e!tern surfactanti cationici" pentru umectarea substanfelor medicamentoase cu potential zeta pozitiv, de e!emplu, clorura de benzalconiu, clorura de cetilpiridiniu, clorura de benzetoniu, pentru uz e!tern (piele si mucoase). +olventi sau cosolventi miscibili cu apa - se utilizeaza din aceasta grupa solventi hidrofili, singuri sau in amestec (cosolventi), in care substantele medicamentoase din suspensie nu sunt solubile. )neori, in etapa initiala de dispersare a particulelor solide sunt utilizati: alcoolul, siropul simplu, solutia de sorbitol @#$, glicerolul sau alti polioli ca : propilenglicolul, polietilenglicolii lichizi atat pentru uz oral, cat si topic (piele si mucoase), permitand astfel patrunderea vehiculului (apa). )mectantii de acest tip sunt utilizati in formularea de suspensii orale si topice cu substanfe hidrofobe, mai ales glicerolul, sorbitolul si polietilenglicolii lichizi, pentru ca retardeaza cristalizarea solidelor solubilizate. De asemenea, acestia confera si consistenta dorita, un gust placut si previn, ca si la solutii, fenomenul de ,,cap-locBingN (blocarea dopului pe recipient, prin cristalizarea si cimentarea unor substante asociate in suspensie). &entru uz intern, se utilizeaza solventii sau cosolventii indicati in concentratii mici, apro!imativ 4$ sau #,:-4 g lichid umectant pentru 4 g substanta insolubila. ,n suspensiile de uz extern, glicerolul, alcoolul si propilenglicolul se pot adauga in concentrate de apro!imativ : $. &e langa rolul umectant, unii solventi sau cosolventi cresc solubilitatea in apa a electrolitilor slabi sau a unor molecule nepolare asociate in suspensie ea: agenti antio!idanti, conservanti antimicrobieni sau agenti de parfumare. 'olimeri hidrofili - se utilizeaza ca umectanti sub forma de mucilagii ai compusilor macromoleculari hidrofili, care au in compozitia lor glicerol sau alcool. Dar actiunea principala a acestor polimeri hidrofili macromoleculari o constituie marirea viscozitatii, fiind utilizati in principal ca agenti de stabilizare a suspensiilor, in concentrate de 4#-8# g mucilag, pentru 4## g suspensie. +ubstante solide - uneori, in suspensii se pot asocia diferite substante solide ca: bio!id de siliciu coloidal (aerosil), bentonita, silicatul de aluminiu, silicatul de magneziu, carbo!imetilceluloza sodica, avand rolul de a facilita dispersarea substantelor medicamentoase hidrofobe. Agenti defloculanti %peptizanti&' numiti si agenti de dispersare adevarati indiferent de agentul umectant folosit, acesti agenti vor conduce la obtinerea de particule defloculate. (gentii defloculanti pot fi saruri organice polimerice ale acidului sulfonic de tip aril-alchil sau alchil-aril sau electroliti anorganici, care modifica sarcinile electrice ale particulelor din suspensie. (gentii defloculanti favorizeaza ruperea agregatelor din flocoanelor. )n agent defloculant mult utilizat este lecitina. 'recvent se utilizeaza : hidro!ipropilceluloza (L&6), copolimerii de alcool polivinilic, lecitina, fosfatul trisodic, citratul de sodiu, fosfatul disodic, fosfatul de potasiu, in ca nt it a t i mici, de #,:-4 g$, tartratul de potasiu pana la :$, uneori hidro!izi si carbonati alcalini in concentratii mici. 4#

&entru dispersarea particulelor solide se mai pot utiliza unii electroliti anorganici, dar ei nu sunt foarte eficienti. Se utilizeaza frecvent: clorura de sodiu, clorura de aluminiu si alaunul (sulfatul de aluminiu si potasiu, in concentratii mici de #,:-4 g$). Coloizi protectori - actioneaza ca dispersanti ai particulelor solide dintr-o suspensie prin adsorbtia fizica la suprafata acestor particule. %ateriile prime au actiunea de coloid protector prin acoperirea particulelor solide insolubile cu un strat multimolecular, cresc forta stratului electric dublu, prin formarea de legaturi de hidrogen acestea vor confera substantei solide un caracter hidrofil, favorizand umectarea si deci dispersarea. 6oloizii protectori nu reduc tensiunea interfaciala. (ceste materii prime se utilizeaza de asemenea, ca agenti de suspensie si la fel ca surfactantii pot sa produca un sistem dispers defloculat, mai ales daca se folosesc in concentratii mici. A# N"I D !(!$ N!I (ceste substante au!iliare mai sunt denumite : agenti de suspendare, agenti de stabilizare, agenti viscozifianti, agenti de marire a viscozitatii sau agenti de ingrosare. (gentii de viscozitate se adauga intr-o suspensie daca mediul de dispersie nu este suficient de viscos, cum este cazul apei sau al altor solutii hidroalcoolice. (cesti agenti cresc viscozitatea sistemului dispers si intarzie sedimentarea particulelor solide, prin modificarea proprietatilor reologice ale suspensiei, Suspensiile care contin substante solide insolubile peste "#$ se pot prepara si fara agent de suspensie. Dintre agentii de suspensie, coloizii hidrofili macro-moleculari au un rol important. ,n concentratii mici, sub #,4$ agenti de viscozitate sunt utilizati pentru actiunea de coloizi protectori in concentratii inalte pot functiona ca agenti de crestere a viscozitatii si astfel scad viteza de sedimentare a unei suspensii defloculate sau asigura stabilitatea unei suspensii floculate. )n agent de suspensie ideal trebuie sa prezinte urmatoarele calitati: capacitate de suspendare - sa produca vehicule structurate viscozitate mare la o forta de forfecare mica sa tolereze electrolitii si sa poata fi utilizat intr-un domeniu larg de pL viscozitatea sa nu se modifice sub actiunea temperaturii sau in timp dispersia apoasa sa prezinte un prag de curgere sa nu fie to!ic. Agenti de suspensie naturali (genti de suspensie de natura organica - in natura sunt frecventi polimeri solubili in apa ei sunt e!udate din plante, e!tracte marine, e!tracte din seminte, procese de fermentare si microorganisme. (cesti polimeri pot fi anionici sau neionici. Lidrocoloizii fac parte din clasa polizaharidelor si se mai numesc gume. 6ei mai utilizati sunt: guma arabica, tragacanta, pectinele, agar-ul, carrageen-ul. Jumele naturale sunt agenti de suspensie neto!ici, solubile in apa si produc solutii cu viscozitate inalta, cu e!ceptia gumei arabice. 6ele mai multe gume sunt polielectroliti anionici si deci incompatibile cu substantele cationice mai sunt susceptibile la atacul microorganismelor si in sistemele disperse apoase sunt necesari agentii conservanti. Lidrocoloizii prezinta unele dezavantate : nu au grad de uniformitate chimica variatia culorii de la un sort la altul variatia vitezei de hidratare si a puterii de gelificare De aceea, astazi se prefera in locul lor derivatii de semisinteza ai celulozei sau sintetici. uma arabica : a fost polimerul natural cel mai frecvent folosit ca agent de suspensie pentru preparatele ,,e! temporeN in farmacie. 44

Juma arabica este un bun agent de suspensie fata de alte gume naturale si valoarea sa ca agent de dispersie se datoreaza in mare parte actiunii sale de coloid protector (stabilizare sterica! si nu cresterii viscozitatii mediului. ,n concentratii sub >#$ are o comportare la curgere de tip pseudoplastic. +u este foarte eficienta ca agent de suspendare pentru pulberile dense si de aceea, de cele mai multe ori, se asociaza cu alti agenti de ingrosare ca tragacanta, amidonul si zaharoza. Se utilizeaza numai in suspensiile orale nu se indica pentru uz e!tern - piele si mucoase, deoarece produce preparate lipicioase si prin aceste cruste. Juma arabica este incompatibila cu alcoolul, in concentratii ridicate, ionii metalici, tetraborat de sodiu (gelificare). ,ragacanta : este tot un polimer natural, o guma, dar care formeaza solutii apoase foarte viscoase sau chiar geluri, dependent de concentratie (peste "#$) si, prin urmare, este un agent de ingrosare mult mai eficient decat guma arabica si mai putin lipicios, fiind folosit pentru prepararea pulberilor insolubile cu densitate mare, pentru suspensiile de uz intern si e!tern, in farmacie si in industria de medicamente. ,n farmacie se utilizeaza ca si guma arabica, pentru prepararea ex tempore a suspensiilor magistrale, cu perioada scurta de valabilitate, in concentrate de #," g pulbere pentru 4## g suspensie, iar ca mucilag ",:$ in proporfie de "#-8# g pentru 4## g suspensie. De asemenea, pentru prepararea mucilagului se utilizeaza agenti conservanti ('/ 0). Tragacanta se asociaza cu guma arabica. +u se utilizeaza pentru prepararea suspensiilor cu sulf, salicilat bazic de bismut, azotat bazic de bismut, deoarece formeaza un gel care se cimenteaza. 'ectina : este tot un polielectrolit anionic, dar soluOia apoasa 4-"$ are o viscozitate toasa si pL P 8->, cu o comportare la curgere tot pseudoplastica. ( fost utilizata ca agent de suspensie pentru: antibiotice, sulfamide, hidro!id de aluminiu. (cidul alginic : este un acid poliuronic, de origine marina, insolubil in apa ca agenti de suspensie se utilizeaza derivatii de semisinteza : alginati. (garul sau geloza : este un produs din clasa poliuronidelor, e!tras din alge rosii, polimer solubil in apa fierbinte cand formeaza o solute coloidala, care la rece gelifica, solutia are pL acid. ( fost utilizat pentru prepararea suspensiei de sulfat de bariu. -arrageen-ul : este un polimer tot din clasa poliuronidelor el se utilizeaza pentru e!tractia a trei tipuri, numite carrageenani. (u caracter anonic si pot fi solubili in apa, formand dispersii pseudoplastice ((-carra-geenan), ti!otrope (iota-carrageenanul) sau plastice (B-carrageenan). (midonul : este utilizat ca atare ca agent de suspensie si se poate asocia cu tragacanta si zaharoza sau carbo!imetilceluloza sodica. elatina : produs din clasa polipeptidelor, de origine animala, cu caracter anionic sau cationic, depinzand de pL-ul mediului de preparare si de tipul de gelatina. Agenti de suspensie de natura anorganica %minerali& - din aceasta grupa de agenti de suspensie naturali, de origine minerala, fac parte argilele, polimerii din clasa montmorilonitelor, cat si dioxidul de siliciu. (rgilele sunt silicati hidratati de magneziu sau de aluminiu, care in apa se hidrateaza usor, absorbind un volum mare de apa, mai ales la temperaturi ridicate, formand, in functie de concentratie: Q dispersii coloidale pseudoplastice sau Q geluri cu caracter ti!otrop. Se folosesc: bentonita, veegumul, hectorita. .entonita : este un silicat de aluminiu coloidal, natural si hidratat, insolubil in apa si acizi, dar prezinta o capacitate mare de umectare si umflare adsoarbe cantitati mari de apa, umflandu-se de apro!imativ 4" ori fata de volumul initial si formeaza o suspensie viscoasa in concentratii de "-8-: $ sau un gel cu proprietati ti!otrope (?$). Suspensia de bentonita "-8-: 4"

$ se utilizeaza in preparatele de uz e!tern si este mai stabila la pL peste @. Suspensia de bentonita :$ se numeste magma de bentonita suspensia de bentonita se va steriliza inainte de utilizare si se adauga si agenti conservanti cu toate acestea poate fi invadata de fungi, ceea ce constituie un mare dezavantaj pentru domeniul industrial *eegumul : argila de culoare alba, uniforma, pe baza de silicat de aluminiu si magneziu purificat, fara gust si neto!ica. +u este solubil in apa, dar se disperseaza rapid si se umfla usor, prin adsorbtia fazei apoase in reteaua cristalina. Se utilizeaza mai ales in industrie ca agent de ingrosare, pentru suspensiile de uz intern si e!tern, in concentratii de #,:-"-:$, avand si rolul de a preveni cimentarea sedimentelor. Reegumul este compatibil cu hidrocoloizii anionici si neionici se asociaza cu agenti de suspensie organici ca guma de !anthan si carbo!imetilceluloza sodica in raport M :4 si " :4, care au rolul de a ameliora limita de curgere, gradul de ti!otropie si de a controla flocularea. )n dezavantaj il constituie capacitatea de schimbare a cationilor si adsorbtia de substante cationice si neioni /ectorita (bentonita de magneziu! : se utilizeaza in industria farmaceutica pentru stabilizarea suspensiilor de uz e!tern, in concentratie de 4-"$, care formeaza un gel clar, puternic ti!otrop. Se poate obtine si hectorita sintetica (Kaponita), aceasta poate fi folosita si pentru uz intern. &roprietatile reologice pot fi modificate prin adaugarea de gume naturale organice. )ioxidul de siliciu si hidratul sau silicagelul " s unt produsi naturali asemanatori cu argilele, insolubili in apa, dar care se hidrateaza puternic, formand dispersii coloidale, cu viscozitate inalta. ,n anumite concentratii dispersiile lor gelifica si prezinta ti!otropie. ,n mod obisnuit, acesti agenti se utilizeaza in asociere cu alti agenti de suspensie naturali sau semisintetici. Agenti de suspensie semisintetici - cei mai folositi sunt sarurile acidului alginic, derivatii de celuloza si derivatii de amidon. (lginatul de sodiu : are proprietati de suspendare similare cu acelea ale tragacantei, actionand prin marirea viscozitatii se foloseste ca agent de suspensie, sub forma de mucilag 4 $ sau ca pulbere in concentratii mici #,:-"$ are rolul de coloid protector dispersiile sale apoase sunt stabile la pLP>-M nu trebuie sa fie incalzite peste ?#-@# S6 pentru a nu se depolimeriza polimerul, ceea ce are ca urmare pierderea viscozitaiii. Se utilizeaza mai ales pentru suspensiile de uz intern cu substante antiacide, cu sulfat de bariu, iar de uz e!tern: pentru talc, sulf, o!id de zinc este incompatibil cu substantele cationice si sarurile metalelor grele : saruri de calciu, saruri fenilmercurice. (lginatul de propilenglicol : se comporta asemanator cu alginatul de sodiu, dar este stabil la pL P 8 dispersia apoasa #,3$ stabilizeaza suspensia de azotat bazic de bismut. )erivatii de celuloza constituie o clasa mare de agenti de suspensie semisintetici, disponibili in diferite grade de viscozitate, care variaza cu masa moleculara si deci cu proprietatile reologice. ,n apa se disperseaza formand solutii coloidale viscoase. 6ei mai importanti sunt: metilceluloza, carboximetilceluloza sodica, hidroxipropilceluloza, etilceluloza, hidroxipropil-metilceluloza, hidroxietilceluloza, celuloza micro cristalina. 6u e!ceptia carbo!imetilcelulozei sodice, acesti agenti sunt polimeri neionici si sunt compatibili din punct de vedere chimic cu cele mai multe componente. Metilceluloza (M-! : polizaharid semisintetic neionogen e!ista in mai multe sorturi cu diferite grade de viscozitate dependent de gradul de metilare si lungimea catenei. %etilceluloza actioneaza ca agent de stabilitate a suspensiilor prin cresterea viscozitatii si are rol coloid protector ,n concentratii mici formeaza solutii coloidale si peste : $ formeaza geluri: este solubila in apa

48

rece si insolubila la cald, de aceea se disperseaza prin agitare in apa calda si apoi se reduce temperatura(>S6) pentru dizolvarea polimerului. %etilceluloza se utilizeaza sub forma de solutie coloidala (mucilag) in concentratie de #,:-"$, in proportie de ":-:# g pentru 4## g suspensie, in produsele de uz intern si e!tern. +u se utilizeaza pentru suspensiile cu o!id de zinc, talc si o!id de titan, deoarece formeaza sedimente aderente. Ka fel se comporta: etilceluloza si hidro!ietilceluloza. 0tilceluloza (0-! : spre deosebire de metilceluloza, eterul etilic al celulozei este insolubil in apa, glicerol si propilenglicol, dar solubil in alcool si solventi organici. *ste un bun agent de suspensie, compatibil cu multe substante medicamentoase, prezinta tot comportare pseudoplastica s,i este stabila la pL P @. /idroxietilceluloza (00-! : produsul comercial este denumit +atrosol ":#. 'ormeaza solutii coloidale mai clare decat metilceluloza si nu gelifica prin incalzire, avand avantajul ca este solubila atat in apa rece, cat si in apa fierbinte. &rezinta comportare pseudoplastica si are aceleasi utilizari ca metilceluloza. /idroxipropilceluloza (/'-! : derivat solubil in apa si in alcool este tot un agent de suspensie cu comportare pseudoplastica si are actiune coloid-protectoare polimer neionogen. &rezinta proprietati superficiale si produce spuma. (re aceleasi utilizari ca ceilalti derivati de metilceluloza. /idroxipropilmetilceluloza (/'M-! : polimer neionogen, stabil la valori de pL P 8-4#, solutiile coloidale apoase ale polimerilor cu masa moleculara mare prezinta o curgere pseudoplastica reologia este afectata de temperatura si de prezenta electrolitilor stabila la pL P ?3, gelifica la cald. -arboximetilceluloza sodica (-M- 1a! : 6armelose-+a, 6ellosize, *difas. &olimer anionic, solubil in apa la rece si la cald, in amestecuri de apa si alcool sau apa si acetona in proportii de ># $. 6a agent de suspensie se utilizeaza in concentratii de 4-8$ (mucilag), ":-8# g pentru 4## g suspensie actionand ca viscozifiant pentru suspensiile orale, parenterale si de uz e!tern: suspensii antiacide cu o!id de magneziu, de sulf, de salicilat bazic de bismut, o!id de titan. ,n suspensiile orale este frecvent utilizata in concentratii mai inalte, deoarece acestea contin cantitati mari de solide insolubile. *ste incompatibila cu acizii tari si ionii metalelor grele, alte substante cationice, formeaza complecsi cu unii surfactanti. Se poate asocia cu polimeri ti!otropi ca: veegum, carbopoli, celuloza microcristalina, ce confera suspensiilor o rezistenta mare la sedimentare. -eluloza microcristalina (M--! : (vicel-/6-:M4. *ste un coprecipitat dintre celuloza microcristalina 3#-3:$ si carbo!imetilceluloza sodica 4:-"#$ uneori stabilizat cu hidro!ipropilceluloza pulbere cu dimensiuni coloidale, insolubila, dar care se disperseaza usor in apa. (ctioneaza ca agent de viscozitate si coloid protector. *ste unul din agentii de stabilitate cel mai utilizat pentru fabricarea suspensiilor si a formelor farmaceutice solide, fara gust, fara miros, ce confera un aspect placut, o buna toleranta s acceptabilitate. (stazi este cel mai utilizat agent de stabilitate pentru fabricarea suspensiilor industriale (cu antibiotice, antiacide etc.). ,n famacie se poate utiliza pentru prepararea suspensiilor din unele comprimate (propranolol, orfenadrina). licolatul de amidon si sodiu : *!plotab, &rimojel este un derivat semisintetic obtinut din amidonul de cartofi si utilizat pentru prepararea 7ex temporae2 a suspensiilor. Agenti de suspensie sintetici - produsii de sinteza polimerici prezinta avantajul unei bune uniformitati a caracterelor fizico-chimice, indiferent de sort. 6a agenti de suspensie se utilizeaza: polividona, alcoolul polivinilic, carbomerii. 4>

'olividona ('*'! : este un polimer sintetic, neionogen, foarte solubil in apa si solventi organici (alcool). ,n general, se utilizeaza asociata cu alti agenti de suspensie, ce au viscozitate mare, deoarece solutiile apoase prezinta o viscozitate mica si actioneaza drept coloid protector previne cresterea cristalelor. (lcoolul polivinilic : &olimer sintetic, neionogen, insolubil in apa rece, solubil la cald in concentratii mici formeaza solutii coloidale transparente, cu curgere pseudoplastica peste 4#$ formeaza geluri translucide, ti!otrope. (ctioneaza ca agent stabilizant al suspensiilor prin rolul de colid protector si viscozifiant, avand si proprietati tensioactive slabe. Riscozitatea solutiilor apoase variaza in functie de concentratie si de temperatura, de adaosul de acid boric si bora!. 6a agent stabilizant al suspensiei de uz intern si e!tern se utilizeaza in concentratii de :-4#$ pentru: terpin hidrat, sulf, carbune, carbonat de calciu, sulfat de bariu, o!id de zinc, azotat bazic de bismut. &rezinta o buna capacitate de aderare pe piele si prin evaporarea vehiculului conduce la formarea de pelicule. -arbomerii : rezine de carbopol, polimeri de carbo!ivinil, carbo!ipolimetilen sau acid poliacrilic familie de polimeri sintetici ai acidului acrilic, cu masa moleculara mare pentru suspensii se utilizeaza rezinele: M8>, M>#, M>4, M3#, M34, "M3>, :M3>. /ezinele farmaceutice de carbopol sunt pulberi albe foarte fine, foarte usoare, partial solubile in apa, formand dispersii acide, deoarece contin o proprtie mare de grupari carbo!il . 6a agent de suspensie se utilizeaza in concentratii mici #,4-#,:$, ceea ce constituie un mare avantaj fata de alti viscozifianti. 6arbomerii actioneaza ca agenti de dispersie si de viscozitate, in primul rand cu rol de coloid protector si cresc viscozitatea se utilizeaza in suspensiile de uz e!tern, de e!emplu, sulfamide, calamina, neocalamina, dar si pentru cele orale. &rin evaporarea vehiculului conduce a formarea de pelicule (filme), avand o buna capaciate de aderare pe piele. (erosilul : numit si cab-o-sil, este un polimer sintetic macromole-cular al dio!idului de sliciu . Se prezinta ca o pulbere alba, foarte fina si foarte usoara. Dispersii cu viscozitatea si stabilitate mai mare se obtin prin amestecarea aerosilului cu apa. Se utilizeaza pentru suspensiile de uz intern, atat fluide cat si uscate (reconstituibile), cat si e!tern. &oate fi folosit ca agent de viscozitate (de ingrosare) si pentru suspensiile nepolare, lipofile. A# N"I $ N"R( )L*C(LAR (gentii de floculare au capacitatea de a lega particulele individuale impreuna, in agregate la!e, numite flocoane. (ceste flocoane trebuie sa fie voluminoase, poroase si uneori pot ocupa intreg volumul suspensiei. ,n unele cazuri, flocoanele sedimenteaza rapid, realizand o suspensie omogena. (gentii floculanti pot face pane din diferite grupe electroliti surfactanti polimeri hidrofili . 0lectrolitii - actioneaza prin neutralizarea partiala a sarcinilor electrice de la suprafata particulelor solide, producand scaderea potentialului zeta ca urmare, se produce o atractie intre particulele de aceeasi dimensiune, cu formarea de flocoane, care includ si particulele mai mici, cat si o cantitate mare din mediul de dispersie (apa). *lectrolitii cei mai folositi sunt: sarurile de sodiu" acetatii, fosfatii si citratii, in concentratia care va produce gradul de floculare dorit. +u se va adauga o cantitate e!cesiva de electrolit, pentru a nu produce inversarea sarcinii electrice a particulelor solide, formandu-se din nou sistemul defloculat.

4:

)zual, concentratii mici, sub 4 $, de electroliti: clorura de sodiu, clorura de potasiu sunt utilizati pentru a induce flocularea. )n electrolit poate actiona singur ca agent de floculare. *lectrolitii care actioneaza ca agenti floculanti nu sunt curent utilizati in industria farmaceutica, totusi reprezinta o cale optima de realizare a unei floculari controlate. +urfactantii - actioneaza prin mecanisme ce depind de proprietatile lor fizice, chimice si concentratie: surfactantii ionici actioneaza prin fenomene de adsorbtie pe straturile electrice duble, producand neutralizarea sau inversarea semnului sarcinii electrice a particulelor, scazand astfel potentialul zeta, conducand la aparitia de flocoane. surfactantii neionici, datorita configuratiei lor liniare, pot sa se adsoarba pe mai multe particule formand astfel o structura afanata, floculata. Surfactantii se utilizeaza in concentratii mici de la #,##4 la 4$ (mTv). Sunt preferati surfactantii neionici, deoarece ei sunt compatibili din punct de vedere chimic cu cele mai multe ingrediente. 6oncentratiile mari de surfactant produc gust neplacut (in suspensiile orale), spumifica si conduc la cimentarea sedimentului. %ai utilizati sunt : polisorbatii, sarurile de amoniu cuaternar, laurilsulfatul de sodiu, docusatul de sodiu. 'olimeri hidrofili : agentii de floculare polimerici sunt diferiti de surfactanfi, din cauza ca au masa moleculara foarte mare. &olimerii hidrofili se utilizeaza si ca agenti de umectare, cat si ca agenti de suspesie (viscozifianti), cu rol de coloid protector, pentru a preveni cimentarea dar si ca agenti de floculare. Lidrocoloizii actioneaza ca agenti floculanti prin fenomenul de adsorbtie, cat si prin formarea de punti intre particule. Desi poate apare un anumit grad de sedimentare, totusi volumul sedimentului este mare si ramane astfel o perioada lunga de timp. 6ei mai utilizati polimeri hidrofili sunt : derivatii de metilceluloza, alginatii, tragacanta, carbomerii, silicatii, amidonul, bentonita. 5entonita in concentratie 4,@$ produce o foarte buna floculare a suspensiei de nitrat bazic de bismut. (rgilele in concentratie peste #,4$ au fost utilizate cu succes pentru suspendarea substantelor in sirop sau solutie de sorbitol. A# N"I AN"I# LI)ICAN"I !I C*N"RA CIM N"ARII ! DIM N"(L(I Se mai numesc si agenti redispersanti au capacitatea de a preveni cresterea viscozitatii si gelificarea suspensiei, mai ales in cazul formularilor antiacide. Se utilizeaza: *DT(, fosfatul de potasiu, acidul citric, citratul de sodiu si aerosilul, acesta din urma in concentratie mica. A# N"I AN"I!$(MAN"I 'ormarea spumei este in general un fenomen nedorit in cazul formelor lichide aceasta se produce in principal, in sistemul dispers, datorita prezentei surfactantilor, cat si a unor substante medicamentoase si au!iliare. &entru a evita formarea spumei in timpul procesarii suspensiilor - agitare, transfer, umplerea recipientelor, ceea ce este un impediment, creand dificultati in procesul de fabricare si conservare - se utilizeaza agenti antispumanti ca: simeticona. A# N"I D C*N"R*L AL $+,(L(I )n mare numar de substante medicamentoase formulate ca suspensii au un caracter slab acid sau slab alcalin. &roprietatile lor fizice, chimice, stabilitatea si eficacitatea terapeutica pot fi influentate prin schimbarea valorii pL-ului mediului de dispersie apos. ,n plus, o serie de substante au!iliare, mai ales organice ca : agenti de suspensie, conservanti sau anorganice ca : electroliti, chelatanti sunt utilizati in formularile de suspensii si acestia actioneaza de multe ori in functie de pL. 4?

Sarurile de electroliti pot actiona si ca agenti de floculare. &entru a se mentine valoarea de pL optim a sistemului dispers, selectia sistemelor tampon va tine seama de urma toarele criterii: sa aiba o capacitate tampon adecvata in domeniul pL dorit sa fie compatibil cu agentul floculant sa nu aiba actiune farmacologica proprie sa nu fie to!ic, sa nu aiba efect negativ asupra stabilitatii si eficacitatii produsului sa permita includerea unui aromatizant, colorant, agent de parfumare in produs. ,n general, se utilizeaza un sistem tampon daca substanta medicamentoasa are grupe ionizabile pL-ul este adesea ajustat pentru a fi siguri ca substanta va ramane insolubila in suspensie. )n e!ces de substanta dizolvata poate recristaliza in timp si astfel se produc modificari in forma, marimea si distributia particulelor in suspensie. Sistemele tampon intervin in: mentinerea stabilitati chimice a substantelor medicamentoase din suspensie controlul tonicitatii in suspensiile parenterale si oftalmice asigurarea compatibilitatii fiziologice a suspensiilor parenterale si oftalmice controlul ionizarii conservantilor antimicrobieni controlul agentilor de viscozitate ionizabili mentinerea valorii pL-ului intr-un domeniu dorit modificarea potentialului zeta al suspensiei mai rar, unele substante acidifiante se utilizeaza pentru ameliorarea gustului suspensiilor orale, unele sisteme tampon, din contra, amplifica gustul neplacut al substantelor din suspensie. Se utilzeaza frecvent substante alcalinizante ca: bicarbonat de sodiu, bora!, trietanolamina, fosfati, benzoat de sodiu, dietanolamina si acidifiante : acizi: boric, fosforic, tartric, citric, acetic, lactic, succinic, malic, gluconic. A# N"I D M*DI)ICAR A D N!I"A"II" se adauga pentru a micsora diferenta de densitate dintre cele doua faze ale suspensiei. %odificari mici pot fi aduse fazei apoase prin adaugarea de : glicerol, propilenglicol sau zahar (pentru suspensiile orale), dar datorita coeficientilor de e!pansiune diferiti, acest lucru poate fi posibil, numai intr-un domeniu mic de temperatura. AN"I*-IDAN"I %ulte produse polidisperse se degradeaza in timpul depozitarii din cauza ca agentul terapeutic sau substantele au!iliare sufera o degradare o!idativa. Degradarea are ca rezultat scaderea eficacitatii suspensiei sau schimbarea culorii, gustului, mirosului, viscozitatii. (ntio!idantii trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii: sa fie neto!ici, nevatamatori, sa nu produca alergie sa fie eficace in concentratii mici sa nu prezinte miros, gust neplacut sa fie stabili la un domeniu larg de pL sa fie compatibili cu substantele au!iliare asociate. A# N"I ! C+ !"RAN"I %chelatanti& &rezenta ionilor metalici cauzeaza degradarea o!idativa a multor substante medicamentoase si au!iliare utilizate pentru prepararea suspensiilor. ,onii metalici au actiune catalizatoare a proceselor de degradare. &rin chelatarea acestor ioni metalici liberi din formulari, se imbunatateste calitatea suspensiilor. 6el mai frecvent se utilizeaza : acidul etilendiaminotetraacetic (*DT() si sarurile sale acidul citric, acidul glutamic, 3-hidroxichinolina. 4@

A# N"I IN+I.AN"I AI CR !" RII CRI!"AL L*R (cesti agenti actioneaza ca stabilizanti ai suspensiilor prin diferite mecanisme : surfactanti: care scad tensiunea interfaciala solidTlichid, prin fenomenul de adsorbtie fizica de orientare, pe suprafata particulelor, formand un film monomolecular hidrocoloizi, care actioneaza la fel, dar formeaza un film multimolecular marirea viscozitatii, care va scadea viteza de difuzie. %ai modern, se utilizeaza complecsii de incluziune stabili cu beta-ciclode!trinele, pentru unele substante insolubile, formulate ca suspensii. A# N"II C*N! R/AN"I AN"IMICR*.I NI ,n suspensii trebuie sa fie inclusi agenti conservanti pentru a micsora contaminarea microbiana. Suspensiile, ca si alte forme farmaceutice lichide sunt usor invadate de microorganisme, datorita mediului de dispersie lichid, care pentru majoritatea produselor este apa si mai rar lipofil, cat si de prezenta unor substante medicamentoase sau au!iliare care permit dezvoltarea de bacterii, fungi, ciuperci. 'recvent se utilizeaza derivatii acidului p-hidro!ibenzoic in concentratii mici ei necesita pentru dizolvare solventi ca: alcool, glicerol sau propilenglicol, in concentratie mai mica sau egala cu 4#$ acesti solventi pot fi utilizati si pentru alte componente insolubile in apa, de e!emplu, uleiurile volatile, folosite ca aromatizanti. ,n suspensiile orale se prefera: acidul benzoic si saruri, acidul sorbic si saruri, parabeni. ,n suspensiile topice, frecvent se utilizeaza asocierea dintre donori de formaldehida cu parabeni. D(LC*RAN"I' ARMA"I0AN"I' C*L*RAN"I !I $AR)(M(RI (ceste substante au!iliare sunt adaugate in suspensiile cu administrare orala, pentru a conferi un aspect, gust si miros placut. 6a edulcoranti se folosesc: zahar, sorbitol "#-": $, zaharina #,#:-4 g$, ciclamat de sodiu, vanilina, cacao, siopuri de fructe, esente de fructe (pentru suspensiile din medicatia pediatrica), uleiuri volatile: menta, anason (pentru suspensiile antiacide) etc. 6a aromatizanti pentru uz intern se indica: esenta de visine, portocale, ananas, zmeura, menta pentru suspensii dermice : salicilat de metil. -olorantii sunt utilizati in general pentru suspensiile pediatrice, de uz intern si pentru produsele cosmetice. Ka noi in tara, %inisterul Sanatatii aproba utilizarea a trei coloranti: galbenul de tartrazina (* 4#") orange S (* 44#) indigotina (* 48"). (gentii de parfumare se utilizeaza in produsele cosmetice mai frecvent sunt folosite parfumurile naturale: de trandafir, menta, lavanda, iasomie, care sunt de fapt uleiuri volatile dar si sintetice - esteri organici ca: esenta de mere (esterii acidului izovalerianic) de ananas (butirat de etil) de iasomie (acetatul si propionatul de benzil) etc. sau combinatii de esteri. A# N"I *!M*"ICI - aceste substante au!ilare se utilizeaza limitat, numai pentru formularea suspensiilor injectabile si oftalmice, in scopul maririi presiunii osmotice a vehiculelor.

43

A# N"I D $ N "RA"I - aceste substante au!iliare sunt numite si promotori de absorbtie sau agenti de permeabilizare se utilizeaza in suspensiile oftalmice si dermice. *le au rolul de a reduce rezistenta la difuziune prin tesutul ocular sau stratul cornos al pielii. PREPARAREA SUSPENSIILOR IN FARMACIE &repararea suspensiilor implica in primul rand selectarea ingredientelor, in functie de care se va alege metoda si echipamentul de fabricare adecvat, care sa conduca la tipul de dispersie cerut: sistem dispers floculat sau defloculat. Suspensiile, ca si alte forme farmaceutice lichide se prepara in conditii si cu aparatura asemanatoare deosebindu-se doua directii principale : prepararea in farmacie fabricarea in industrie, respectand regulile generale indicate de '/ 0 in monografia S)S&*+S,-+*S, pentru formele orale si topice si in plus conditiile de la : &reparate parenterale, nazale, oftalice, otice. '/ 0 prevede urmatoarea metoda generala de dispersare : ,,suspensiile solide, aduse la un grad de finete corespunzator scopului si modului de administrare, se disperseaza in mediu de dispersie lichid printr-o metoda adecvata si se completeaza la masa prevazuta (mTm). Ka preparare se pot folosi si substante au!iliare, (de e!emplu, umectanti, agenti pentru cresterea viscozitatii, agenti de floculare, coloranti, conservanti antimicrobieni potriviti. Suspensiile destinate administrarii interne pot contine agenti pentru corectarea gustului si a mirosului. Suspensiile care se aplica pe plagi, pe arsuri si pe pielea sugarilor se prepara prin metode care le asigura sterilitatea si care permit evitarea unei contaminari ulterioare cu microorganisme. ,n cazul substantelor puternic active sau to!ice, masa prelucrata sub forma de suspensie nu trebuie sa depaseasca doza ma!ima pentru "> ore. De asemenea, pentru prepararea in farmacie a suspensiilor se va tine seama de indicatiile din ghidul national: ,,/eguli de buna practica farmaceuticaN, iar in industrie de ,,/eguli de buna practica de fabricatieN, cat si de fisa de fabricatie a produsului. ,n functie de calea de administrare, particulele de substanta medicamentoasa insolubila a unei suspensii trebuie aduse la un anumit grad de diviziune aceasta se poate realiza prin doua metode : divizarea substantei medicamentoasepe cale fizica, prin diferite procedee de pulverizare, numita si metoda de dispersare divizarea substantei medicamentoase, pe cale chimica prin diferite procedee de precipitare sau condensare , numita si metoda de precipitare. De aceea este foarte important pentru farmacist sa stabileasca daca pulberea ce va trebui sa fie suspendata are gradul de diviziune fin, adecvat, in scopul de a asigura o viteza minima de sedimentare pulberea din suspensie sa fie inpalpabila si sistemul dispers sa asigure o biodisponibilitate optima. %etoda cea mai frecvent utilizata in farmacie si in industrie o constituie prima metoda de dispersare a particulelor solide fine, insolubile in vehicul si este larg intrebuintata pentru prepararea suspensiilor orale si topice. 6ea de a doua metoda, dispersarea prin precipitare, este laborioasa si comple!a si este utilizata foarte rar in farmacie, iar in industrie pentru fabricarea suspensiilor parenterale ((6TL, estradiol, protamin-zinc insulina). &repararea la receptura a suspensiilor este astazi mai frecvent intalnita in farmaciile de spital si policlinica (circuit inchis), decat in farmaciile publice (circuit deschis) datorita multiplelor forme industriale care sunt preferate de pacienti. 4M

Ka ora actuala, in farmacie se prepara urmatoarele tipuri de suspensii: suspensii magistrale suspensi lichide ,,e! temporeN din forme farmaceutice industriale suspensii lichide ,,e! temporeN din suspensii solide industriale (suspensii reconstituibile). Spatii de lucru si aparatura - se utilizeaza sticlaria de laborator, aparate, instrumente de cantarit si masurat volume de lichid, mojare cu pistil, aparate electrice de pulverizare, agitatoare. Toate ustensilele si aparatura vor fi mentinute intr-o stare de curatenie perfecta si functionare corecta. 4ecipiente de conditionare - pentru conditionarea primara a suspensiilor se pot folosi diferite recipiente de forma si marime variata, in functie de consistenta: flacoane de sticla incolore sau colorate in brun, de diferite capacitati recipiente din plastomeri transparente sau opace dopuri (capace si subcapace) din plastomeri sau dopuri din metal ino!, care se inchid prin insurubare cutii din plastomer opac (pentru suspensii foarte concentrate , ca pasta cu apa). F(50L0 '40'(4(4II +6+'01+IIL74 LI-/I)0 Metode de dispersare - prepararea pe scara mica a suspensiilor este efectuata de farmacist, cu un minimum de echipament de lucru si cuprinde urmatoarele tehnici de baza : verificarea retetei alegerea metodei de preparare, a ustensilelor, a recipientelor de lucru si de conditionare primara si eventual selectarea unor substante au!iliare care nu sunt prescrise in reteta si pe care farmacistul trebuie sa le adauge pentru a reliza o suspensie adecvata, stabila cantarirea si masurarea lichidelor stabilirea ordinii de amestecare a componentelor reducerea marimii particulelor substantei sau substantelor insolubile care se vor suspenda amestecarea cu alte substante au!iliare : adaugarea vehiculului eventual adaugarea de umectanti adaugarea de agenti de suspensie (daca este necesar) stabilizarea sistemului dispers adaugarea de adjuvanti si aditivi: edulcoranti, conservanti, aromatizanti, coloranti, care se dizolva in vehicul transferul suspensiei in recipientul de conditionare primara completarea cu vehicul la masa prevazuta (mTm) aplicarea dopului (capac si subcapac), a etichetei controlul organoleptic pastrare, eliberare la pacient. 4eteta se verifica daca a fost scrisa corect si cuprinde toate datele necesare. Daca formula magistrala contine substante puternic active (Seperandum) sau to!ice (Renenum) se vor verifica dozele terapeutice ma!ime masa de substanta prelucrata nu va depasi dozele terapeutice ma!ime pentru "> ore (e!. fenobarbital, diazepam, cafeina, terpinhidrat, e!tract de opiu, tinctura de opiu). %odificarile vor fi inscrise pe reteta. Se va alege metoda de preparare, ustensilele, aparatura, recipientele de conditionare, eticheta. "#

-antarirea si masurarea substantelor solide si a lichidelor se efectueaza dupa regulile generale cunoscute. 4educerea marimii particulelor (pulverizarea) - marimea indicata pentru particulele solide insolubile din suspensii este de ordin micrometric si variaza dupa calea de administrare. ,n farmacie, dispersia initiala a cantitatilor mici de substante solide se efectueaza prin triturare in mojar. Se vor folosi mojare de capacitate mai mare decat volumul total al suspensiei, pentru a se putea efectua amestecarea acestea trebuie sa aiba peretii porosi si pistilul cu baza plata, pentru a mari suprafata de pulverizare a substantei medicamentoase. &ulverizarea substantelor solide se efectueaza prin operatia de triturare-frecare, de la dreapta la stanga, circular, cu apasare puternica, pe peretii mojarului, pulberea aderenta se detaseaza cu o cartela din celuloid si se readuce in central mojarului. Se pot utiliza, pentru cantitati mai mari de substante, si aparate de pulverizare mici, in sistem inchis, tip 9omet. Daca pentru prepararea suspensiei se utilizeaza metoda de dispersare, vehiculul trebuie sa fie ales in asa fel, incat faza solida sa fie umectata si sa se disperseze usor cu lichidul. Jradul de pulverizare indicat se obtine prin pulverizarea substantei medicamentoase in stare uscata sau umeda substantele hidrofile ca: talc, caolin, o!id de zinc, sulfat de bariu formeaza suspensii stabile in mediu apos si solventi polari substantele hidrofobe" sulf, carbune, sulfamide, fenobarbital, terpinhidrat sunt greu dispersabile in apa si necesita agenti umectanti. ,n general, substanta se pulverizeaza in cantitati mici, timp de :-4# minute, nu toata odata, ci pe portiuni. Daca substanta de pulverizat depaseste :g, dupa triturarea in mojar se indica, pentru ornogenizarea particulelor, cernerea prin sitele R,,, sau ,0. Substantele elastice sau volatile: acid boric, acid salicilic, camfor, mentol, se pulverizeaza prin intermediul unui lichid volatil: alcool sau eter in porportie de 4# $. (lte substante ca: hidrocortizon, cloramfenicol se pulverizeaza tot cu mediu lichid : apa (sau parafina lichida in cazul cloramfenicolului). &entru substantele solide insolubile hidrofobe care au tendinta de flotare, datorita aerului adsorbit la suprafata particulelor in urma pulverizarii, cum este cazul la: barbiturice, sulfamide, sulf, anestezina, hormoni steroizi, antibiotice insolubile, salol, salicilat bazic de bismut, carbune, fenacetina, pentru o dispersare uniforma se indica adaugarea unui agent umectant #,:-4 g$ pentru 4 g substanta insolubila, ca : alcool, glicerol, surfactanti care scad tensiunea interfaciala solidTlichid. (stfel se pot alege doua metode de preparare : (. substanta pulverizata se tritureaza direct cu vehiculul (apa, solutii hidroalcoolice, glicerol, alcool etc.) in acest caz, particulele defloculate sunt suspendate individual, ele sedimenteaza lent, dupa marime si in timp sedimentul format se poate cimenta. Se obtine un sistem dispers defloculat in vehicul ne8tonian aceasta metoda se utilizeaza destul de rar. 5. a doua metoda cuprinde trei variante, care au in comun etapa preliminara de dispersare a particulelor solide pulverizate si umectate in mediul lichid pentru a obtine o dispersie uniforma de particule defloculate : prima metoda consta in suspendarea particulelor defloculate (pulverizate si umectate) intr-un vehicul structural pe aceasta cale se obtin particule individuale, care sedimenteaza lent, dar rareori sunt complet suspendate. Se obtine un sistem dispers defloculat in vehicul nene8tonian structural. (ceasta cale se utilizeaza pentru suspensiile orale, topice, oftalmice (in farmacie si industrie) si intectabile (in industrie). *ste metoda frecvent folosita. &ractic, se procedeaza astfel: substanta medicamentoasa se pulverizeaza, se aduga agentul umectant, apoi agentul de dispersie (viscozifiant structural) si in final vehiculul, in portiuni mici, omogenizand continuu. Suspensia se transfera in recipientul de conditionare primara si se compleleaza cu vehicul la masa prevazula (mTm). in aceasta metoda, peste substanta pulverizata umectata si suspendata "4

intr-o portiune de vehicul (se obtin particule defloculate) se adauga un agent floculant pentru a produce o suspensie floculata ca produs final. Se obtine un sistem dispers floculat in vehicul ne8tonian. (ceasta cale nu este frecvent ulilizata in practica, deoarece flocoanele sedimenteaza rapid si se formeaza un sediment clar. in mod obisnuit, la suspensia floculata (metoda anterioara)se adauga si un agent de suspensie cu proprietati de vehicul structural. &articulele floculate sunt astfel mai bine suspendate decat particulele defloculate in vehiculul structural (metoda 4), adesea neconducand la o separate notabila, avand un sediment foarte mare. Dupa agitare, suspensia devine fluida si poate fi usor turnata din recipient, iar dupa utilizare, revine la structura initiala, viscoasa, intarziind daca nu chiar prevenind sedimentarea particulelor floculate. (ceasta cale combina particulele floculate si vehiculul structural si este mult utilizata pentru suspensiile orale, pe piele si pe mucoase (cu e!ceptia caii oftalmice). %etodele 4 si 8 sunt utilizate in farmacie si in industrie. Solutia apoasa a agentului de dispersie - vehiculul structural se va prepara anerior, cu "> ore, inainte de ulilizare. ,n general, in suspensiile de uz e!tern, ce contin peste "#$ substante insolubile, nu se mai adauga agenti de suspensie si uneori nici agenti de umectare. (lternativ, agentul de suspensie (in general solid! poate fi triturat in mo&ar cu substanta medicamentoasa insolubila pulverizata si apoi se adauga cantitatea de agent umectani: alcool, glicerol si, in final, se adauga o cantitate de vehicul, se omogenizeaza. (mestecul se transfera in recipientul de conditionare primara si se completeaza la masa prescrisa cu vehicul (mTm). (lte componente solubile asociate pot fi dizolvate intr-o portiune de vehicul care este adaugat in final. +atura si cantitatea agentilor : umectant si de suspensie (viscozifiant) folositi se vor mentiona pe reteta. 4ecipientul de conditionare primara este ales cu o capacitate mai mare decat volumul de suspensie, pentru a permite agitarea si redispersarea fazei solide sedimentate. Se aplica dopul (capac si subcapac) si eticheta cu mentiunea: U ( se agita inainte de intrebuintare 9 : , iar acolo unde este cazul se va inscrie si termenul de valabilitale (suspensiile cu antibiotice). Suspensiile magistrale au o perioada de valabililale relaliv scurta si trebuie sa se prepare la cerere, pe baza retetei prescrise de medic. ,n final, se controleaza aspectul suspensiei si al recipientului de conditionare. ,n farmacie, suspensile se pastreaza in recipiente bine inchise, ferite de lumina, la loc racoros (la o temperatura de 3-4: S6) cele cu antibiotice la C> S6 (in frigider). Metoda de dispersare este procedeul eel mai important de preparare a suspensiilor. &rocesul de dispersare apare ca rezultat al reducerii marimii particulelor prin pulverizarea substantei medicamentoase solide, insolubile . Metode de precipitare - suspensiile se pot prepara si prin divizarea substantei medicamentoase printr-o a doua metoda care consta in suspendarea ei prin precipitarea solidului insolubil in particule fine intr-un mediu lichid. Se utilizeaza trei metode de preparare : precipitarea substantei medicamentoase din solventii organici. Substantele medicamentoase insolubile in apa se dizolva initial in solvent organici miscibili cu apa ca: alcool, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli lichizi, dupa care se adauga vehiculul apos ce contine si agentul de suspensie. ,n practica se asociaza frecvent solutii alcoolice sau hidroalcoolice cu solutii apoase. &rin diluarea alcoolului se produce separarea din solutie a substantei insolubile in apa, de e!emplu, camfor, mentol etc. ,n diferile retete magistrale, fenomenul de precipitare se intalneste si la amestecarea unor solutii e!tractive alcoolice (tincturi, e!tracte fluide), cu solutii apoase, cand se obtine un precipitat foarte fin. precipitarea substantei prin reactie de schimb dublu ""

(ceasta metoda este foarte putin utilizata in practica farmaceutica, deoarece implica factori chimici. ,n industrie, aceasta metoda se utilizeaza pentru obtinerea gelului de hidro!id de aluminiu, prin reactia dintre carbonatul de sodiu si alaun de amoniu. precipitarea substantei prin modificarea p/-ului mediului de dispersie : metoda se aplica pentru substante a caror solubilitate este dependenta de pL. Se utilizeaza in industrie pentru fabricarea unor suspensii injectabile defloculale de estradiol, (6TL, insulina retard. '40'(4(40( 0; ,0M'740 )0 +6+'01+II LI-/I)0 )I1 F74M0 F(4M(-06,I-0 I1)6+,4I(L0 +7LI)0 %edicamentele industriale fabricate in forma solida de comprimate, granule si capsule nu pot fi prescrise pentru unii pacienti. )neori este necesar ca in absenta unui produs industrial lichid sa se prepare ,,e! temporeN formulari lichide folosind medicamenle industriale solide, din d i f e r i t e cauze: imposibilitatea pacientului de a ingera forma solida, copii sub 8 ani si persoanele in varsta

sau pentru a prepara un produs pentru diferite cai de administrare (colire, picaturi pentru nas sau ureche etc . tip suspensie). Daca este necesar sa se prepare o suspensie lichida din comprimate sau capsule, aceasla forma farmaceutica se va obtine daca substanta medicamentoasa continuta de aceste produse este insolubila in apa. &repararea suspensiei implica sfaramarea comprimatelor sau deschiderea capsulelor si utilizarea continutului lor, suspensia va contine impreuna cu cantitatea de substanta medicamentoasa si substante au!iliare, care nu sunt toate inscrise pe eticheta produselor. Substantele au!iliare insolubile pot include agenti: dezagreganti, lubrifianti, aglutinanti, diluanti, coloranti, de acoperire etc. *ste preferabil sa se utilizeze comprimate care nu sunt acoperite sau, daca sunt, sa prezinte un invelis. solubil in apa. 6omprimatele sau continutul capsulelor se pulverizeaza fin in mojar si se umecteaza cu o cantitate mica de glicerol sau de vehicul. Se poate adauga si un agent de dispersie (viscozifiant) ca : tragacanta, guma arabica, alginat de sodiu, ca pulbere sau ca mucilagii. ,n cazul unei suspensii orale se utilizeaza un vehicul apos aromatizant si edulcorat. Suspensiile pentru copii trebuie sa fie simple si sa nu contina adjuvanti, pentru cateva zile cat sunt utilizate. &entru a se asigura stabilitatea suspensiei, trebuie sa se utilizeze recipiente bine inchise, rezistente la lumina si sa fie pastrate de catre pacient in frigider( > S6). &acientul trebuie sa respecte indicatiile de a agita suspensia de fiecare data, inainte de intrebuintare. Daca substanta medicamentoasa din capsule sau comprimate nu este stabila in vehiculul apos si hidrolizeaza este necesara prepararea suspensiei astfel: comprimatele sunt sfaramate si divizate in doze e!acte in capsule de hartie pacientul va introduce cate o doza intr-un flacon de sticla sau pahar, va adauga cantitatea de apa sau alt lichid potrivit, va agita suspensia si o va administra imediat. &entru prepararea unei suspensii din comprimate se indica urmatoarele vehicule, care se tritureaza cu comprimatele pulverizate: metilceluloza "#-#,@: g, nipagin #,4# g, propilenglicol " ml, apa ?# g si sirop la 4## ml glicerol 4# ml si sirop simplu la 4"# ml. "8

(ceste vehicule pot mentine suspensia stabila timp de <% zile. (stfel de vehicule se utilizeaza pentru suspensii preparate din comprimate de: prednison, diazepam, Betoconazol, rifadin, clorhidrat de propranolol, cimetidina, care sunt stabile chimic chiar " luni la temperatura camerei si > luni la frigider( >S6). +6+'01+II LI-/I)0 ,,0; ,0M'74(0= '40'(4(,0 )I1 +6+'01+II +7LI)0 I1)6+,4I(L0 ('47)6+0 40-71+,I,6I.IL0! ,ndustria de medicamente fabrica si suspensii solide sub forma de: pulberi, granule, comprimate, asocieri de pulberi cu granule, in special pentru substantele medicamentoase insolubile si instabile in mediu apos ca: antibotice si sulfamide, conditionate in recipiente cu volum mai mare, care necesita adaugarea apei sau a unui vehicul adecvat, pana la semnul indicat pe flacon, pentru reconstituirea suspensiei. (ceasta operatie poate fi efectuata in farmacie inainte de a elibera suspensia pacientului sau chiar de catre pacient, la domiciliu. ,n aceste suspensii, folosirea agentilor floculanti este mai putin frecvent intrebuintata, dar prin procesul de fabricare, produsul industrial contine, pe langa substanta medicamentoasa si substante au!iliare: modificatori de pL, agenti de suspensie, umectanti, conservanti, edulcoranti, coloranti, aromatizanti. Suspensiile reconstituite de farmacist sau de catre pacient au de obicei o perioada de valabilitate scurta, maximum <% zile. PREPARAREA SUSPENSIILOR IN INDUSTRIE &roductia industriala si marBetingul suspensiilor cuprind urmatoarele etape: achizitionarea materiilor prime, a articolelor de conditonare si depozitarea fabricare si conditionare controlul calitatii produsului finit e!peditia produselor din fabrica depozitare distributie

controlurile corespunzatoare. 'abricarea suspensiilor ca forme lichide se preteaza la un proces tehnolgic automat si computerizat se respecta regulile generate din '/ 0, din ghidul national: 5una practica de fabricatie, J.%.&., fisa de fabricate inclusa in dosarul fiecarui produs industrial. Suspensiile se fabrica in cantitati mari, divizate in loturi (sarje) de fabricatie. +patii de productie "pentru suspensii sunt necesare aceleasi spatii de productie ca si pentru alte forme lichide acestea cuprind in mare compartimentele de :depozitare, fabricare si conditionare, ambalare, e!peditie. 0chipament de productie, recipiente si ambala&e &entru repartizarea suspensiilor se utilizeaza: recipiente de sticla incolore sau colorate in brun recipiente din plastomeri transparente sau opace tuburi din metal(aluminiu) tuburi din plastomer opac ">

 sasete din hartie (unidoze) plicuri din hartie simpla sau asociata cu plastomeri(unidoze) pentru picaluri pentru ochi, nas, ureche : recipiente din sticla sau plastomer, de capacitate mica, prevazute cu sistem de picurare pentru uz parenteral: fiole sau flacoane din sticla de tip , (neutra, borosilicat), sliconate in interior . F(50L0 '47-0+6L6I ,0/17L7 I,n industrie se fabrica urmatoarele tipuri de suspensii: suspensii fluide> suspensii solide (uscate sau reconstituibile!> suspensii cu eliberare sustinuta> suspensii semisolide (paste de dinti). !uspensii fluide - reprezinta cea mai mare parte din suspensiile fabricate prin cele doua metode : de dispersare a substantei medicamentoase sau de precipiare. Metoda de dispersare - cea mai frecvent utilizata pentru suspensiile orale si topice este metoda de dispersare a substantelor medicamentoase aduse sub forma de particule foarte fine in vehicul, printr-o pulverizare prealabila pentru suspensiile intectabile si oftalmice, se prefera metodele de precipitare controlata a substantelor medicamentoase. Si in industrie se recurge la una din cele trei metode de obtinere a suspensiilor defloculate sau floculate, determinate de proprietatile substantei medicamentoase, cat si calea de administrare : suspensii defloculate in vehicul structural (nene=tonian) suspensii floculate in vehicul ne=tonian suspensii floculate in vehicul structural (nene=tonian). Toate aceste trei metode impun dispersarea uniforma a particulelor defloculate intr-un vehicul adecvat. ,n general, se prefera cea de a treia cale, a unei floculari controlate in vehicul structural, pentru suspensiile orale si topice (piele si mucoase). &entru fabricarea unei astfel de suspensii sunt necesare urmatoarele faze: livrarea materiilor prime cantarirea sau masurarea materiilor prime pulverizarea substantelor umectarea particulelor pulverizate prepararea anterioara a vehiculului structural insolubila de substanta pulverizata si amestecarea si adaugarea lui peste faza solida

adaugarea altor adtuvanti in formulare si omogenizarea amestecului dezaerarea si complelarea cu vehicul la masa finala (mTm, mTv) omogenizarea finala a suspensiei stocarea intermediara control de calitate transferul si repartizarea in recipiente inchidere ambalarea recipientelor

":

'ulverizarea substantelor medicamentoase : operatia de pulverizare se poate efectua prin unul din cele doua procedee : metode mecanice sau chimice (prin precipitare). %elode de pulverizare mecanice - sunt numite si metode de dispersare si fac apel la diferite aparate de pulverizare pulverizarea se efectueaza in mediu uscat sau in mediu lichid. %etodele de pulverizare includ diferite procedee de producere a particulelor mici, uniforme : micropulverizarea in stare solida impact sau lovire frecare combinarea metodelor de impact si frecare. micropulverizarea in stare lichida uscarea prin atomizare (spraD) micropulverizarea cu energie fluida (micronizare). (ceste metode fac apel la: mori cu ciocane, cu bile, mori cu valturi etc., ce functioneaza cu viteza mare de lovire sau frecare a materialului realizand o pulverizare fina unele dispozitive sunt prevazute cu site, care produc separarea particulelor pe dimensiuni. Micropulverizarea in mediu lichid - se efectueaza cu ajutorul morilor cu bile din sticla in dispozitiv sunt introduse impreuna: produsul solid, lichidul si bilele. ,n acest caz se va tine seama de capacitatea aparatului, dimensiunea bilelor, cantitatea de produs solid cantitatea de lichid, densitatea diferitelor elemente, viteza de rotatie si durata operatiei. &rin tehnica uscarii prin atomizare (uscare prin nebulizare sau spraD) se obtine o pulbere fina cu o curgere libera. ,n timpul prepararii suspensiilor este adesea indispensabil sa nu se recurga la omogenizatoare " mori coloidale omogenizatoare cu filiere, cu ultrasunete etc. 6mectarea particulelor de substanta pulverizata este necesara in cazul substantelor insolubile hidrofobe, pentru a infringe fortele de atractie dintre particulele pulberii, datorate energiei superficiale libere mari, rezultate in uma pulverizarii avansate (micropulverizarii). )mectarea se efectueaza in general cu o cantitate minima de surfactant anionic sau neionic. Se poate utiliza si o solutie concentrata a uni agent surfactant in vehiculul cu care se va prepara suspensia. De asemenea, pentru umectare, se mai pot utiliza alcoolul, glicerolul, care disperseaza particulele si faciliteaza pene-trarea vehiculului in interiorul masei de pulbere. - alta metoda prevede ca substanta medicamentoasa sa fie dispersata prin adaugare de apa, sub agitare usoara sau cu amestec de apa-glicerol care contine si agentul umectant. 'repararea vehiculului structural si adaugarea lui peste substanta pulverizata &entru prepararea suspensiilor se utilizeaza ca vehicul apa, glicerina, alcoolul, singure sau in amestec, uleiurile vegetale etc. ,n cazul majoritatii suspensiilor se folosesc vehicule structurate, pentru a obtine suspensii floculate. Rehiculele structurate se vor prepara, in general cu "> ore inaintea prepararii suspensiei, pentru a da posibilitatea structurarii retelei macromoleculare. Rehiculele structurate sunt solutii coloidale apoase de agenti viscozifianti: hidrocoloizi, gume, argile, singure sau in amestec. - buna dispersie se realizeaza prin utilizarea de mi!ere cu forfecare inalta sau cu ejector: amestecator cu forfecare inalta" mixer cu e&ector" Dupa prepararea vehiculului, acesta este lasat in repaus, de obicei 4"-"> ore pentru structurare, apoi este adaugat peste substanta sau substantele medicamentoase. ,n cazul unor substante puternic hidrofobe, umectarea poate fi facilitata prin amestecarea sub presiune redusa, procedeu care are avantatul de a produce dezaerarea suspensiei si amelioreaza aspectul. "?

(daugarea altor ad&uvanti de formulare si omogenizarea amestecului - in amestec se pot adauga celelalte componente asociate: antio!idanti, chelatanti, conservanti, coloranti, parfumuri, fie direct in vehicul, fie printr-o dizolvare prealabila, intr-un cosolvent adecvat. ,n general, conservantii din grupa parabenilor, parfumurile si antio!idantii necesita o dizolvare prealabila intr-un solvent ca : alcool, propilenglicol, inainte de a fi introdusa in mediul apos. -mogenizarea finala va asigura dispersia completa a substantelor in suspensie si va conduce la un produs adecvat. )ezaerarea si completarea la volumul final - datorita agitarii, suspensia include o cantitate mare de aer, care va avea o influenta negativa asupra produsului final, ca si in cazul emulsiilor: va afecta culoarea, densitatea, volumul final, proprietatile reologice, dozarea substantei active, cat si stabilitatea fizico-chimica, in timpul depozitarii. De aceea, pentru eliminarea aerului inchis, in suspensie, in aceasta etapa este necesar sa se aplice vidul. Se completeaza cu vehicul la masa prevazuta (mTm, mTv). 7mogenizarea finala a suspensiei - suspensia necesita o ultima omogenizare. *chipamentul de productie trebuie sa aiba capacitatea de a amesteca materialul viscos, dar o agitare e!cesiva produce incalzirea si poate hidroliza agentul polimeric, de suspensie. De cele mai multe ori, suspensia completa este trecuta prin moara coloidala - sau prin omogenizator pentru a sfarama agregatele de particule si a asigura o amestecare adecvata produsului final. +tocarea intermediara> controlul de calitate - din containerele de fabricare, suspensia este transferata in containere de stocare, prevazute cu rotile si capac in vederea umplerii recipientelor. Depozitarea are loc la temperatura camerei, pentru cateva ore. ,n acest timp se efectueaza o serie de controale ca: pL, densitatea, marimea particulei, aspectul etc., pentru a garanta calitatea suspensiei ,ransferul si repartizarea suspensiei in recipiente inchiderea - suspensia este introdusa, cu ajutorul pompelor pneumatice (aspiratoare) in palnia de dozare a masinii. *!ista trei categorii de echipamente de umplere a fluidelor: prin gravitatie sub presiune sub vid. Tipul echipamentului de umplere care se alege va depinde de viscozitatea suspensiei. &rodusele mai vascoase sunt repartizate cu echipamente care lucreaza sub presiune sau cu vid, la volumul prevazut. &rodusele mai putin vascoase pot fi repartizate cu echipamente, prin gravitatie. Selectarea recipientelor depinde de viscozitatea suspensiei. &rodusele mai vascoase sunt repartizate in flacoane, cu deschidere larga, prin cantarire individuala si aplicarea capacelor. Dupa aceasta urmeaza ambalarea si aplicarea etichetei pe fiecare recipient (realizand si marcarea). /ecipientele sunt ambalate individual in cutii de carton pliate, inscriptionate specific sau in grup, impreuna cu prospectul produsului. /ecipientele vor fi insotite de o lingurita dozatoare, cu o capacitate de : ml, o mensura gradata in ml sau alte tipuri de masura, in capacul flaconului. ,n plus, se aplica eticheta cu mentiunea: ,,( se agita inainte de intrebuintare V N sau dupa caz : ,,+u se aplica pe pielea lezata V N. &rodusele sunt grupate in pachete si ambalate in hirtie, pe care se aplica eticheta. Metode de precipitare - in aceste metode, divizarea substantei medicamentoase se efectueaza prin precipitarea solidului in particule fine intr-un mediu lichid. Toate reactiile de precipitare se pot utiliza, dar pentru a obtine particule de finetea si forma cristalina determinata se va opera in conditii definite riguros de: agitare, concentratie, temperatura si timp. Se va urmari o cristalizare controlata : se poate prepara o solutie suprasaturata, care se va raci rapid sub agitare aceasta cauzeaza formarea de multi nuclei si multe cristale. &arametrii cei mai importanti care trebuie sa fie urmariti, pentru a obtine particule microfine sunt : concentratia solutiilor care se amesteca si gradul de saturare alegerea solventului adecvat "@

 temperatura de cristalizare prezenta germenilor de cristalizare. 6ele trei metode principale de precipitare sunt : 4. 'recipitarea din solventi organici - aceasta metoda este frecvent utilizata in industria de medicamente pentru a obtine substante insolubile, care vor fi formulate ca suspensii intectabile si oftalmice. Solventi organici utilizati frecvent sunt: alcool, metanol, propilenglicol, polietilenglicol. ,n aceasta metoda, factorul important este marimea particulei - daca este o forma polimorfa sau se obtine un cristal hidratat. ". 'recipitarea prin modificarea p/-ului mediului de dispersie - este una din cele mai rapide metode, care se aplica pentru prepararea industriala a suspensiilor intectabile cu substante medicamentoase a caror solubilitate depinde de valoarea pL-ului(suspensia intectabild de insulina, de stradiol, suspenia (6TL 8.-ea de a treia metoda de precipitare prin reactia de descompunere dubla nu se utilizeaza decat in industria chimica, pentru fabricarea de substante medicamentoase. +uspensii solide - aceste forme farmaceutice mai sunt numite si suspenii uscate sau suspensii reconstituibile. Sunt produse orale, fabricate in ,ndustrie sub forma de : pulberi, granule, asocieri de pulberi cu granule si mai rar comprimate. Sunt destinate a fi transformate intr-o suspensie lichida ,,e! temporeN de catre farmacist, imediat inainte de eliberare pacientului sau chiar de catre pacient, prin adaugarea unei cantitati adecvate de apa sau un vehicul apos aromatizat. 'ormularea ca produse solide este determinata de instabilitatea fizico-chimica a substantei medicamentoase insolubile in vehiculul lichid, apos. (stfel se evita incompatibilitatile intre componentele asociate modificarea viscozitatii suspensiei, posibila crestere a solubilitatii substantei medicamentoase datorita schimbarii de pL, transformarea formei polimorfe sau fenomenul de cregtere a cristalelor. (cest tip de suspensii este utilizat mai ales in formularea de forme administrate in medicatia pediatrica sau persoane in varsta. ,n general, contin antibiotice, sulfamide etc. si diferite substante au!iliare ca agenti: umectanti, de suspensie, aromatizanti, edulcoranti si coloranti, care cresc complianta (acceptarea) pacientului. ,n general, in suspensiile solide se utilizeaza mai putine componete decat in cazul suspensiilor conventional lichide : substante medicamentoase : antibiotice ca: cefale!in, etinilsuccinat de ertitromicina, penicilina R potasica, ampicilina, amo!icilina, diclo!acilina, pivampicilina, Banamicina, novobiocina, colistin, tetraciclina, sulfamide si alte chimioterapice. 6ele mai multe produse orale pediatrice sunt de tipul suspensiilor partial floculate cu ajutorul polimerilor. substante auxiliare : se asociaza mai putine substante au!iliare ca in cazul suspensiilor clasice lichide acestea au rolul de a asigura caracterele subictive, cat si stabilitatea fizico-chimica si facilitatea de reconstituire a suspensiei lichde. *le nu contin vehicul lichid acesta se adauga in momentul administrarii: apa sau un vehicul apos aromatizat. De obicei se selecteaza un adjuvant care sa indeplineasca mai multe functii: diluant, edulcorant si viscozifiant. 6ei mai importanti adjuvanti sunt : (genti de umectare - pentru umectarea substantelor hidrofobe se adauga surfactanti (genti de suspensie - se vor utiliza agenti de viscozitate care sa se dizolve usor, in apa la rece, sa nu necesite timp lung de hidratare sau temperatura ridicata si sa formeze rapid o suspensie omogena.Se utilizeaza: guma arabica, carboximetilceluloza sodica, alginati, carrageenani, aerosil, tragacanta, guma xantan 0dulcoranti - au acelasi rol ca si in suspensiile lichide, de a corecta gustul amar "3

neplacut, cat si cel sarat sau metalic, dat de agentii de suspensie din clasa argilelor.Din punct de vedere tehnologic, pentru suspensiile solide se recomanda: manitol, sorbitol, de!troza, aspartam, zaharina (romatizanti - se folosesc arome naturale sau esente artificiale, care sunt indicate si in formle lichide -oloranti - aceste substante au!iliare sunt selectate in functie de aromatizanti. Se mai recomanda uneori sisteme tampon si conservanti -onservanti antimicrobieni - sunt indicati pentru a evita eventuala dezvoltare a microorganismlor in formele solide multidoze si granule preparate pe cale umeda. 6ei mai folositi sunt: benzoatul de sodiu si propionatul de sodiu (genti anticoagulanti - au rolul de a mari proprietatile de curgre a pulberilor si evita formarea de aglomerate de particule, prin adsorbtia umiditatii cel mai folosit este silicagelul. !uspensii cu eliberare sustinuta - fomularea de suspensii orale lichide cu capacitatea de eliberare sustinuta a substantei medicamentoase are unele limite datorita dificultatii de mentinere a stabilitatii particulelor cu eliberare sustinuta, cand sunt prezente in sistemul dispers. Se utilizeaza aceleasi procedee ca in cazul fabricarii comprimatelor sau capsulelor cu eliberare sustinuta (sfere acoperite, microcapsulare, substanta medicamentoasa impregnata in matrita de ceara, rezine schimbatoare de ioni etc.). ,n suspensia lichida, substanta medicamentoasa ramane adsorbita pe rezina, dar este eliberata incet, prin procesul de schimb ionic, care are loc in tractul gastrointestinal. )n e!emplu este produsul hidrocodona . polistire!. $aste de dinti - sunt denumite si paste dentifrice. (cestea sunt produse industriale sub forma de suspensii viscoase, obtinute dintr-un amestec de pulberi insolubile in apa, in concentrate de peste ":$, transformate intr-o pasta de consistenta moale. &astele de dinti fac parte din grupa sistemelor disperse eterogene, grosiere, cu diametrul particulelor cuprins intre #,4-4## Wm. Termenul de pasta provine din cuvantul neogrec pasta P pasta. Denumirea de paste, data acestor suspensii concentrate care contin peste ": $ pulberi insolubile este improprie, deoarece pastele fac parte din categoria unguentelor de tip suspensie, cu un continut de peste ":$ substante solide insolubile, au o consistenta mai mare decat unguentele dermatologice si nu se topesc la temperatura corpului, ca acestea ca e!cipienti au: vaselina, lanolina, ceara si amestecul acestora. &astele de dinti se clasifica in trei grupe: liopaste - care retin o mare parte din mediul de dispersie !eropaste - paste uscate, concentrate paste ti!otrope - paste care-si micsoreaza viscozitatea(trec in sol) sub actiunea unei forte (agitare, presare, ultrasunete) iar in stare de repaus revin la starea initiala. 6ele mai multe paste de dinti apartin industriei cosmetice si au in general un rol igienic si profilactic, pentru prevenirea unor boli, dintre care foarte raspandite raman: cariile dentare si parodontopatiile, dar se fabrica si paste de dinti medicinale (terapeutice), care contin diferite substante medicamentoase. - pasta de dinti contine un amestec bine echilibrat de agenti de curatire abrazivi solizi, insolubili si diverse componente semisolide si lichide. Se disting: paste de dinti traditionale, care nu pot fi fabricate decat sub forma opaca paste de dinti moderne, pe baza de dio!id de siliciu, care pot fi geluri transparente si translucide paste de dinti cu o parte opaca si una transparenta paste de dinti cu dungi colorate (trei sau patru culori). "M

%ateriile prime care intra in compozitia pastelor de dinti medicinale sunt: substante medicamentoase : remineralizante si inhibitoare a cariilor:fluoruri ca amine fluorurate, fluorura de sodiu, monofluorfosfat de sodiu antimicrobiene:saruri de amoniu cuaternar,clorhe!idina,clotrimazol substante pentru indepartarea tartrului dentar:pirofosfat tetrasodic, *DT( disodic substante pentru indepartarea halenei: mentol,azulene,eugenol, uleiuri volatile astringente:clorura de zinc, lactat de aluminiu, aerosil,hidro!id de aluminiu desensibilizante ale dintilor: clorura de strontiu, azotat de potasiu enzime : lipaza, pepsina, pancreatina substante auxiliare - acestea se adauga pentru transformarea amestecului de pulberi intr-o pasta de consistenta corespunzatoare : agenti abrazivi" sunt pulberi insolubile care imprima actiunea de curatare si lustruire a dintilor, sub influenta periei de dinti trebuie sa fie dure pentru a desprinde placa dentara si tartrul, dar sa nu zgarie smaltul dentar. Se utilizeaza o cantitate intre "#??$ : carbonat de calciu, fosfat de calciu, pirofosfat de calciu, fosfat acid de calciu secundar, silicati, aerosil, sident agenti umectanti" au rolul de a evita uscarea pastei de dinti in timpul depozitarii, cat si a facilita procesul tehnolgic. Se folosesc inproportie de 4#->#$ : sorbitol, glicerol, propilenglicol, KDcasin 3# agenti viscozifianti" sunt macromolecule naturale sau de semisinteza, au rolul de a aduce componentele lichide si solide in forma de pasta neteda, cu aspect lucios, omogen, cu viscozitate adecvata deci au rol de liant si de consistent se utilizeaza in proportie de "#$ : guma arabica, tragacanta,pectine,alginat de sodiu, metilceluloza, carbo!imetilceluloza sodica, carrageenani si un agent ti!otrop - aerosil ">$ agenti spumanti - surfactanti in proportie de #,:-"$ : laurilsulfat de sodiu, sapunuri, ricinoleati, sulforicinoleati, laurilsarcozinat de sodiu. (sigura spumarea si curatirea dintilor. 0dulcoranti # cele mai multe substante aromatizante sunt amare si necesita edulcoranti sintetici pentru a le face suportabile in cavitatea bucala se indica : zaharina #,4$, ciclamat de sodiu, dulcina (romatizanti - se folosesc uleiuri volatile #,"-"$ se are in vedere prevenirea iritarii mucoasei bucale ulei de menta, anason, sasafras si =intergreen se utilizeaza si esente sintetice : ananas, banane, portocale. *ehicule - pentru formarea pastei se adauga: apa, glicerol, apa-glicerol-sorbitol 4#-"#$. (pa are si rol de solvent pentru sarurile solubile, diluant si pentru a scadea pretul de cost. -onservanti - in general, umectantii si edulcorantii sunt capabili sa opreasca inmultirea microorganismelor, dar uzual se folosesc agenti conservanti ca: nipaestri, benzoat de sodiu, acid benzoic, clorotimol, #,#:-#,"$. agenti de albire" perborat de sodiu, pero!id de magneziu, cu rol de albire a emailului dentar. coloranti" pastele de dinti moderne pot contine coloranti in toata masa lor sau pot avea dungi colorate. Se folosesc: albastru de metilen, solutii alcoolice de carmin, neutralizate cu acid tartric, diferiti coloranti alimentari. Deoarece sunt suspensii viscoase, pastele de dinti se fabrica dupa regulile generale ale suspensiilor. Sunt utilizate trei procedee de fabricare : metoda de fabricare la rece metoda de fabricare la cald 8#

 metoda fazelor lichide multiple )0'75I,(40 +I 0;'0)I,I0 , produsele finite insotite de buletinul de analiza de la Kaboratorul de control al fabricii sunt transportate in depozitul central, in vederea e!peditiei. Depozitarea se efectueaza in compartimente uscate, ferit de lumina, la temperatura camerei sau la loc racoros, C> S6 pentru suspensiile cu antibiotice. Rariatiile de temperatura si mai ales temperaturile ridicate pot produce modificari in stabilitatea suspensiilor. Transportul produselor se efectueaza numai cu mijloace acoperite, in containere inchise, prevazute cu mentiunea : '/(J,KV *liberarea suspensiilor pacientului se va face numai daca produsele se pot redispersa usor prin agitare. ,n cazul cand suspensiile lichide prezinta sedimente cimentate, aderente, capacitate de curgere modificata, nepermitand prelevarea corecta a dozelor, acestea se considera degradate si nu se mai elibereaza din farmacie. CONTROLUL SI CONSERVAREA SUSPENSIILOR Suspensiile, ca toate formele farmaceutice, trebuie sa fie formulate, fabricate si conditionate in asa fel incat sa le asigure calitatea, in relatie cu biodisponibilitatea, stabilitatea fizico-chimica si absenta contaminarii microbiene. (ceste calitati trebuie sa se pastreze pe toata perioda de valabilitate a produselor si sa fie reproductibile de la un lot la altul. 6ontrolul se efectueaza incepand cu materiile prime, in cursul fabricarii si asupra produsului finit si are ca obiectiv sa asigure : calitatea produselor obtinute dupa fabricare si pana la perimare reproductibilitatea loturilor. 6ei mai importanti parametri luati in considerarea in evaluarea calitatii suspensiilor sunt : e!amenul caracterelor macroscopice: caractere vizuale caractere olfactive caractere tactile. e!amenul miroscopic si distributia granulometrica: marimea si forma particulelor solide omogenitatea repartitiei substantelor medicamentoase solide absenta unor particule anormale in suspensie sau a bulelor de aer. teste de stabilitate a suspensiilor : volumul de sedimentare gradul de floculare facilitatea de redispersare. analiza reologica capacitatea de adeziune pL-ul densitatea specifica suprafata ariei pulberii studii microbiologice sterilitatea teste de inocuitate masa totala de precipitat. )nele teste si controale sunt indicate de farmacopee, altele sunt inscrise in +ormele interne ale produselor

84