Descoperirea, dezvoltarea si autorizarea medicamentelor pentru punerea pe piata

In 1930 s-a descoperit sulfanilamida un antibiotic eficace in infectiile streptococice. Sulfonamidele au fost folosite pe scara larga pana in 1940 cand a inceput productia masiva de penicilina. Din 1940 companiile farmaceutice din SUA au inceput productia de steroizi dupa ce se observase ca acestia amelioreaza simptomatologia pacientilor cu poliartrita reumatoida. Treptat procesul de sinteza al steroizilor s-a imbunatatit dar totodata au fost observate si reactiile adverse ale acestora. In 1950 a fost produsa prima pilula contraceptiva care continea progesteron care nu era foarte eficace. Treptat s-au sintetizat analogi de progesteron iar in 1960 a fost pusa pe piata prima pilula contraceptiva ce continea un analog progesteronic si un estrogen sintetic.

Evolutia tratamentului HTA Dezvoltarea succesiva de clase de medicamente antiHTA

Inainte de existenta unor medicamente eficace si sigure pentru tratamentul HTA, pacientii erau tratati doar daca manifestau simptome. Odata ce aceste medicamente au fost disponibile, toti pacientii cu HTA au inceput sa fie tratat pentru a preveni consecintele acestei boli: retinopatie, nefropatie, cardiomiopatie, AVC, etc. Accentul in tratamentul HTA a trecut de la tratament la preventie. La inceput cei cu HTA au fost tratati prin diete hiposodate si cu restrictie de lichide. Aceste diete erau monotone si insipide astfel incat putini pacienti le tolerau. Scaderea TA obtinuta astfel era de putina importanta si nu depasea variatiile obisnuite ale TA. Urmatorul tratament al HTA a constat in simpatectomie lombara bilaterala, interventie majora suportata doar de pacientii tineri. Industria farmaceutica a realizat rapid ca descoperirea de medicamente eficace si sigure pentru tratamentul HTA reprezenta o noua mina de aur mai ales in conditiile in care numeroase studii demonstrau asocierea riscului de AVC cu HTA. In anii 60 2 studii mari (realizate in Anglia si SUA) au demonstrant ca scaderea TA se asociaza cu scaderea riscului de AVC. Primele medicamente utilizate au fost metildopa, rezerpina, hidralazina, guanetidina, medicamente eficace in tratamentul HTA dar care prezinta numeroase reactii adverse (hipoTA ortostatica, sedare, uscaciunea gurii, constipatie, impotenta) astfel incat pacientii cu HTA si fara simptome majore erau greu de convins sa urmeze tratamentul. Urmatorul pas a fost dezvoltarea de medicamente antiHTA cu mai putine reactii adverse. Diureticele reprezinta primul grup de medicamente care scad TA fara reactii adverse severe. Au fost descoperite intamplator. Sulfonamidele erau utilizate ca antibiotice din 1930 dar pacientii tratati cu sulfonamide prezentau o crestere marcata a diurezei dupa administrarea antibioticului. In 1949, Dr.

W.Schwartz a administrat sulfonamide la 3 pacienti cu insuficienta cardiaca si a observat o imbunatatire semnificativa a starii acestor pacientii dar concluzia a fost ca sunt prea toxice pentru administrare pe termen lung. Un chimist, K.Beyer, a modificat molecula de sulfonamida pana a descoperit clorotiazida, un diuretic eficace si cu putine reactii adverse. Clorotiazida a fost administrata initial la 10 pacienti cu HTA si s-a observat ca a scazut TA la valori normale dupa cateva zile de tratament. Ulterior au fost dezvoltate si alte molecule cu efect diuretic astfel incat in prezent dispunem de 5 clase de diuretice. Beta-blocantele au initiat o noua era terapeutica. Propranololul, prototipul acestei clase, a fost specific dezvoltat si nu descoperit intamplator, de catre J.Black, un chimist care ulterior a castigat premiul Nobel. Scopului lui principal a fost de a bloca actiunea adrenalinei asupra receptorilor beta cardiaci pentru a putea trata angina particulara fara a fi interesat in mod direct de tratamentul HTA. Efectele remarcabile ale beta-blocantelor au dat un nou impuls industriei farmaceutice. O parte din beta-blocante manifesta proprietati deosebite: cardioselectivitate sau activitate simpatomimetica intrinseca. Ulterior au fost create molecule cu actiuni foarte specifice: inhibitori de enzima de conversie, blocantii ai canalelor de calciu, etc. Farmacologii nu au mai asteptat descoperirea accidentala de medicamente ci au modelat noi molecule cu profilul de actiune dorit. Deoarece atat de multe medicamente cu proprietati asemanatoare aparusera, a devenit imperativ a sti care este cel mai bun si a inceput compararea eficacitatii si sigurantei a diferite medicamente. Si astfel statisticienii au devenit deodata foarte importanti datorita numerosilor parametri masurati. S-a masurat TA sistolica, diastolica, medie, presiunea pulsului. S-au pus la punct scale care sa evalueze parametri subiectivi: oboseala, cefaleea, insomnia, ameteala. Au inceput studiile randomizate controlate in care se compara diferite medicamente si diferiti producatori. Cu cat sunt mai mici diferentele dintre medicamentele testate cu atat sunt mai sofisticate metodele si testele statistice aplicate. Arta medicinei a fost inlocuita de stiinta medicinei in care statisticienii au ultimul cuvant de spus. Noi termeni statistici (nivel de semnificatie, puterea studiului, medie, deviatie standard, etc) au fost introdusi in medicina iar experienta clinica a fost sacrificata pentru semnificatia statistica. Urmatorul pas a fost dezvoltarea de colaborari intre industria farma, statisticieni si industria publicitatii care a dus la o explozie de materiale promotionale. Brosurile colorate prezinta grafice si diagrame care maresc diferentele minime observate intre 2 medicamente iar reprezentantii medicali utilizeaza cuvinte din vocabularul statistic pentru a convinge medicii sa prescrie anumite medicamente, iar medicii nu au timpul necesar pentru a analiza volumul imens date furnizate de studiile clinice. Prin campanii atent dirijate s-a inceput informarea pacientilor in ceea ce priveste HTA si complicatiile ei pe termen lung, ceea ce pe de o parte este un lucru de dorit deoarece creste complianta la tratament, dar in acest moment, orice pacient poate pune la indoiala decizia medicului de a prescrie un anumit medicament, ceea ce ridica noi probleme

Se observa ca pentru descoperirea unui medicament sunt parcursi succesivi mai multi pasi: 1) descoperirea unui efect terapeutic al unui produs vegetal sau animal 2) izolarea si identificarea principiului activ 3) stabilirea relatiei structura-activitate 4) sinteza de derivati ai principiului activ cu proprietati farmacodinamice si farmacocinetice imbunatatite. Folosirea ca atare a produselor vegetale sau animale are mai multe dezavantaje: 1) produsul vegetal/animal mai contine si alte substante care pot fi daunatoare 2) concentratia substantei active este variabila functie de conditiile de mediu, perioada anului in care a fost recoltata planta, de partea plantei utilizata:radacina, tulpina, etc. Chiar daca se folosesc extractele vegetale, dezavantajele se pastreaza. In prezent, screeningul pentru noi medicamente pleaca de la produsi naturali. 40% din medicamentele autorizate intre 1983-1994 erau derivate din produse naturale. 60-80% din medicamentele cu proprietati antibiotice sau anticanceroase sunt derivati de produsi naturali, in special vegetali. Dupa identificarea unui compus cu posibile proprietati terapeutice urmeaza etapa de studii non-clinice realizate pe animale de laborator. Studiile non-clinice functie de scopul urmarit sunt de mai multe tipuri:

1) studii de farmacodinamie daca substanta are sau nu un efect ce ne intereseaza: are efect analgezic sau antiinflamator sau anticonvulsivant 2) studii de farmacocinetica care stabilesc posibilele cai de administrare ale substantei, masoara parametrii farmacocinetici: Bd, concentratie plasmatica, clearance, identifica metabolitii substantei 3) studii de toxicologie : acuta, cronica, studii de mutagenitate, teratogenitate, cancerogenitate. Fara aceste studii, un posibil medicament nu poate trece in etapa de studii clinice (pe om), in care, din motive evidente, nu se verifica datele de toxicitate si mecanismul de actiune. Studiile clinice urmaresc evaluarea eficacitatii clinice a medicamentului, siguranta acestuia si a farmacocineticii.

Eficacitatea clinica reprezinta masura in care o boala evolueaza favorabil sub efectul unui medicament. Se verifica eficacitatea clinica doar pentru acele indicatii pentru care exista argumente ca ar putea exista un beneficiu care sa depaseasca riscurile previzibile. Siguranta clinica reprezinta riscurile pe care le presupune expunerea unei persoane la substanta de cercetat. Farmacocinetica studiaza absorbtia, evolutia concentratiei plasmatice, eliminarea,

biodisponibilitatea, comportamentul substantei la pacientii cu IH/IR, interactiunile medicamentoase intre substanta cercetata si diferite inductoare sau inhibitoare enzimatice. Evaluarea clinica se realizeaza in 3 faze: 1. faza 1 studii pe voluntari sanatosi se studiaza siguranta si farmacocinetica substantei; pentru medicamentele anticanceroase studiile de faza 1 se realizeaza pe pacienti voluntari 2. faza 2 studii pe pacienti voluntari care sufera de o boala susceptibila sa beneficieze de pe urma substantei de cercetat este o evaluare preliminara a eficacitatii substantei 3. faza 3 studii pe un numar mare de pacienti voluntari obligatoriu se utilizeaza loturi martor sunt studii de evaluare certificationala a eficacitatii si sigurantei. Dupa terminarea acestor cercetari compania farmaceutica depune la autoritatea de reglementare in domeniul medicamentului o cerere de autorizare si documentatia stiintifica completa care cuprinde: 1. date administrative ale producatorului 2. documentatia farmaceutica date privind sinteza chimica, proprietatile fizico-chimice ale substantei, forma farmaceutica utilizata 3. documentatia farmacologica si toxica rezultatele cercetarilor non-clinice 4. documentatia clinica rezultatele studiilor clinice efectuate. Daca beneficiul depaseste riscul, atunci autoritatea competenta in domeniul medicamentului acorda APP-ul. In general descoperirea unui nou medicament dureaza 10-15 ani. Din 10,000 de molecule studiate cam 5 ajung medicamente autorizate.

Genericele Dupa disparitia drepturilor de exclusivitate asupra unui medicament, acesta poate fi produs de orice alta companie farmaceutica cu conditia efectuarii unor studii clinice de bioechivalenta studii de farmacocinetica comparata, care sa demonstreze ca produsul generic atinge aceleasi concentratii plasmatice, are acelasi T1/2 si clearance. Produsul generic trebuie sa fie interschimbabil cu cel original.

Dupa punerea pe piata, cercetarile pot continua urmarindu-se: 1. reevaluarea eficacitatii studii de faza 4 2. eficacitatea pentru alte indicatii terapeutice neautorizate faza 3b 3. comportamentul medicamentului utilizat in terapie fara niciun fel de interventie pentru decelarea unor noi reactii adverse studii de farmacovigilenta.

Modalitatea 1 Compusi naturali utilizati in medicina traditionala (surse vegetale si animale) Ex. Patlagina este utilizata traditional in afectiuni respiratorii, digestive, dermatologice uro-genitale (inclusiv ca si contraceptiv) etc.

Modalitatea 2 Identificarea unei tinte farmacologice valide receptori farmacologici posibil implicati in fiziopatologia unor boli (Ex. Receptorii dopaminergici sunt implicati in fiziopatologia schizofreniei)

Extractie 3 ani 350 mil $ Fractionare Modelarea computerizata a unor molecule cu afinitate pentru anumiti receptori agonisti / antagonisti

Izolarea si identificarea principiilor active

Stabilirea structurii si proprietatilor fizico-chimice

Sinteza acestor molecule, optimizarea lor cu descrierea detaliata a proprietatilor fizicochimice

Sinteza de derivati ai principiilor active

SUBSTANTE 3-5 ani Teste in vitro (Ex. culturi celulare) Studii de farmacodinamie Studii de farmacocinetica Studii preclinice animale de laborator Studii faza 1 Studii clinice 500 mil $ Studii faza 2 5-7 ani

Studii de farmacotoxicologie

Studii faza 3

AUTORIZAREA MEDICAMENTULUI PENTRU PUNEREA PE PIATA

1 an

Cerere la autoritatea competenta (ANM / EMEA / FDA) + documentatia solicitata

In UE medicamentele pot fi autorizate prin: 1. Procedura nationala 2. Procedura centralizata 3. Procedura descentralizata 4. Procedura de recunoastere mutuala

Eliberarea APP

Studii ulterioare obtinerii APP

Studii de faza 4 Studii de bioechivalenta Studii de farmacovigilenta