IMUNOLOGIE SI IMUNOCHIMIE

CUPRINS

Cuvnt nainte
Introducere
Etapele dezvoltrii Imunologiei ca tiin
Diviziunile Imunologiei
Capitolul 1. Caracterizarea general a antigenelor
Modelul general de structur a unui antigen
Proprietile definitorii ale antigenelor
Clasificarea i imunogenitatea antigenelor
Antigene naturale
Antigene moleculare
aptene
Antigene corpusculare
Antigene artificiale
Antigene sintetice
Determinanii antigenici
Efectul de carrier
Factorii care condiioneaz imunogenitatea
Antigene endogene
Antigene heterofile
Adjuvanii
Capitolul 2. Imunoglobulinele (nticor!ii"
!tructura moleculei de imunoglo"ulin
#unciile moleculei de imunoglo"ulin
Heterogenitatea anticorpilor
eterogenitatea izotipic
$ariantele alotipice
$ariantele idiotipice
IgG
IgA
!tructura moleculei de sIgA
#unciile efectoare ale sIgA
IgM
IgE
IgD
Interaciuni g#c .
%azele moleculare ale interaciunii Ag&Ac
$azele moleculare ale reaciilor imune %ncruciate
E'emple de reacii imune ncruciate
Capitolul 3. Sistemul imunocitar (limfoid"
&ecanisme de a!rare la ne'ertebrate
(rganizarea sistemului imunitar la 'ertebrate
Limfocitele
(imfocitele %
(imfocitele )
*eceptoul de antigen al limfocitelor ) +*C),
Celulele -.
$azele genetice ale di'ersitii rece!torilor de antigen
Mecanismele genetice ale diversitii imunoglo"ulinelor
Mecanismele genetice ale diversitii *C)i
Dez'oltarea ontogenetic a sistemului imunocitar
*olul "ursei lui #a"ricius n diferenierea limfocitelor %
Diferenierea limfocitelor % la mamifere
)imusul la mamifere i rolul lui n diferenierea limfocitelor )
Ar/itectura timusului
Maturarea limfocitelor ) n timus
#actorii celulari i moleculari ai diferenierii limfocitelor
(rganele limfoide secundare (!eriferice"
0anglionii limfatici
!plina
!istemul imunitar al mucoaselor
Recircularea limfocitelor
%azele moleculare ale fenomenului /oming
*ecircularea limfocitelor n structurile limfoide ale mucoaselor
*ecircularea limfocitelor n compartimentul teriar nelimfoid

Capitolul 4. ntigenele com!le)ului ma*or de +istocom!atibilitate
!tructura molecular a antigenelor CM clasa I
!tructura molecular a antigenelor CM clasa II
Determinismul genetic al moleculelor CM
Evaluarea diferenelor antigenice ale moleculelor CM
Distri"uia tisular a moleculelor CM i semnificaia lor evolutiv
Capitolul 5. Rs!unsul imun
Particularitile generale ale rs!unsului imun
,ta!ele rs!unsului imun
Celulele prezentatoare de antigen
relucrarea antigenelor
*olul moleculelor CM n prezentarea antigenelor
Antigenele e'ogene sunt prezentate n asociaie cu moleculele CM II
Antigenele endogene sunt prezentate n asociaie cu moleculele CM I
Modelul recunoaterii antigenelor de ctre limfocitul )
Prezentarea antigenelor n asociaie cu moleculele CD1
Activarea limfocitelor !
Activarea limfocitelor "
!timularea nespecific a limfocitelor %
Cooperri celulare n ela"orarea rspunsului imun
Activarea limfocitelor su" aciunea antigenelor timo&independente
Activarea limfocitelor %1
Efectele stimulrii antigenice asupra esutului limfoid secundar
Dinamica rs!unsului imun mediat +umoral
Rs!unsul imun +umoral secundar
#actorii care condiioneaz intensitatea rspunsului imun
Anticorpi naturali
%iosinteza imunoglo"ulinelor
Cata"olismul imunoglo"ulinelor
2tilizri ale serurilor imune
Imunitatea mediat celular
&ediatorii moleculari ai reacti'itii imunitare
Interleuc+ine
IL#$
IL#%
Alte citochine
Interferonii i mecanismele aciunii lor
Activiti "iologice efectoare ale interferonilor
%azele moleculare ale activitii interferonilor
Perspectivele producerii i utilizrii interferonilor
$azele celulare i moleculare ale memoriei imunitare
Reglarea rs!unsului imun
-olerana imunitar
#actorii care condiioneaz inducerea strii de toleran
)olerana ftului
Capitolul 6. Surse de gamaglobuline omogene
roteinele de mielom
&urse artificiale de gamaglo'uline omogene( !ehnologia hi'ridomului
Etapele o"inerii /i"ridomului
Avanta3ele "iote/nologiei /i"ridomului
Aplicaii practice ale AMC
Capitolul 7. &ecanisme de a!rare antiinfecioas
Rs!unsul imun s!ecific antiifecios
!tructura antigenic a celulei "acteriene
Mecanisme prin care microorganismele evit aprarea gazdei
Rs!unsul imun %n infeciile 'irale
*spunsul imun primar
*olul anticorpilor n imunitatea antiviral
Imunitatea antiviral mediat celular
Mecanisme prin care celulele infectate evit efectorii rspunsului imun
-i!urile de imunitate dob.ndit
Imunitatea do"ndit artificial activ
/accinurile
)accinuri de origine 'acterian*
)accinuri virale
Imunitatea do"ndit artificial pasiv
Rezistena antiinfecioas %nnscut nes!ecific
Sisteme celulare cu rol %n rezistena antiinfecioas nes!ecific
&istemul fagocitar mononuclear
*eceptorii mem"ranari ai macrofagului
Activarea macrofagului
Endocitoza
*olul macrofagului n aprarea fa de "acteriile cu localizare intracelular
Alte funcii ale macrofagului
&istemul fagocitar polimorfonuclear
Diferenierea neutrofilelor
!isteme "actericide active n PM--
Deficiene funcionale ale sistemului PM--
&istemul complement
Mecanismul general de activare a sistemului complement
Calea clasic de activare a complementului
!istemul de activare enzimatic
Calea altern a fi'rii complementului
#unciile complementului
Proteine reglatoare ale activitii sistemului complement
Epuizarea e'perimental a complementului seric
%iosinteza componentelor sistemului complement
*olul complementului n aprarea antiinfecioas
rocesul inflamator
Diapedeza
C/imiota'ia
)ipuri de reacii inflamatorii
Mediatorii reaciei inflamatorii
*olul citoc/inelor n procesul inflamator
*eactanii de faz acut
Capitolul 8. Reacii imunitare in vivo
01 Reaciile de +i!ersensibilitate
Clasificarea reaciilor de /ipersensi"ilitate
+eaciile de hipersensi'ilitate imediat* de tip I
Declanatorii
Mediatorii reaciilor de /ipersensi"ilitate de tip I
Mecanismul celular i molecular al reaciilor de /ipersensi"ilitate tip I
Efectele mediatorilor mastocitari
E'emple de stri de /ipersensi"ilitate de tip I
)estarea strilor atopice
+eaciile de hipersensi'ilitate imediat* de tip II
Aloimunizarea post&transfuzional
Aloimunizarea feto&matern n incompati"ilitatea */
*eacia imunoalergic antieritrocitar determinat de medicamente
+eaciile de hipersensi'ilitate imediat* de tip III
Epurarea comple'elor imune i cauzele persistenei lor n organism
Maladii determinate de comple'ele imune
Modelul e'perimental al comple'elor imune
Modelul clinic al maladiei cu comple'e imune
+eacia de hipersensi'ilitate de tip I) ,Hipersensi'ilitatea int-rziat*.
Declanatorii reaciilor de /ipersensi"ilitate ntrziat
14 *eacia de /ipersensi"ilitate ntrziat de tip tu"erculinic
Efectorii celulari ai reaciei de /ipersensi"ilitate ntrziat
54 *eacia de /ipersensi"ilitate ntrziat de tip granulomatos
)este in vivo pentru detectarea /ipersensi"ilitii ntrziate
64 ipersensi"ilitatea de contact +dermatita de contact,
21 Conflictul imunitar1 &aladiile autoimune
Mecanisme ipotetice ale iniierii conflictului autoimun
Inducerea e'perimental a maladiilor autoimune
&ecanisme celulare i moleculare ale !rogresiei maladiilor autoimune
Maladii autoimune ale esutului conjunctiv ,colagenoze.
(upusul eritematos diseminat
Artrita reumatoid
%iologia molecular a artritei reumatoide
#e"ra reumatismal
"iologia molecular* a maladiilor autoimune cu specificitate de organ
Dia"etus mellitus insulino&dependent
Maladii autoimune tiroidiene
Anemia pernicioas
M7ast/enia gravis
Ciroza "iliar primitiv
Maladia Addison
%oala Cro/n i colita ulcerativ
Anemiile /emolitice autoimune
Purpura trom"ocitopenic
Pemp/igus
Capitolul 9. Imunodeficienele
Imunodeficienele nnscute
Imunodeficienele do"ndite
Imunodeficiena consecutiv infeciei cu I$
Capitolul 10. Imunologie tumoral
ntigene tumorale
Rs!unsul imun antitumoral
Efectorii rspunsului imun antitumoral
*olul celulelor -.
Citoto'icitatea mediat de macrofage
Imunitatea mediat de limfocitele )
Mecanisme de scpare a celulelor tumorale
A"ordri terapeutice ale neoplaziilor
Capitolul 11. Imunitatea %n trans!lantul de esuturi i organe
Argumente ale rolului reactivitii imunitare n respingerea grefei
,'oluia res!ingerii grefei de !iele
*espingerea grefei de rinic/i
Antigenele declanatoare ale respingerii grefei
)este de /istocompati"ilitate
8enotransplantarea
Imunosupresia
Capitolul 12. Interaciunile sistemului imunitar cu sistemul neuroendocrin
*olul /ormonilor corticosteroizi n reglarea funciei imunitare
*olul se'osteroizilor
#actorii neuroendocrini favorizani ai maladiilor autoimune umane
CU/3N- 4NIN-,
Imunologia este unul dintre domeniile cele mai dinamice ale tiinelor
iologice. !uncia imunitar" este esenial" pentru organismul uman i animal i
de aceea# dis$unciile imunitare se%ere sunt incompatiile cu supra%ieuirea. &e
de alt" parte# acti%area neadec%at" a $unciei imunitare are drept consecin"
iniierea sau progresia st"rilor patologice de 'ipersensiilitate i a maladiilor
autoimune# ceea ce a ampli$icat interesul pentru studiul Imunologiei.
(ceast" lucrare este intitulat" Imunologie i Imunoc/imie# pentru c"
accentuea)" *n mod deoseit# studiul reactanilor $undamentali ai imunit"ii+
antigene i anticorpi. ,ucrarea pre)int" *ntr-o $orm" didactic"# $oarte accesiil"#
mecanismele moleculare ale reacti%it"ii imunitare *n di$eritele sale iposta)e+
r"spunsul imun $a" de antigene moleculare# antigene de natur" in$ecioas"#
autoantigene# antigene tumorale sau antigene de transplantare.
Coninutul acestei lucr"ri este re)ultatul c"ut"rilor de-a lungul mai multor ani i a
*ncerc"rii de a pre)enta *ntr-o $orm" concis"# coerent" i unitar"# prolematica ma.or"
a Imunologiei# *n conte/tul do%e)ilor tot mai numeroase i mai con%ing"toare# c"
$uncia imunitar" are nu numai rolul clasic de ap"rare antiin$ecioas"# ci este *ntr-o
continu" e/pansiune a implic"rii sale# at0t *n meninerea 'omeosta)iei c'imice a
organismului# c0t i *n numeroase st"ri patologice.
Imunologie i Imunoc/imie este titlul unei lucr"ri care i-a propus ca
de)iderat# s" consolide)e un mod de g0ndire i de *nelegere a $unciei de
ap"rare ca o $uncie iologic" esenial"# a c"rei acti%are are nu numai e$ecte
ene$ice# dar uneori generea)" mani$est"ri patologice# aa cum sunt reaciile de
/ipersensi"ilitate i con$lictele imunitare care stau la a)a progresiei maladiilor
autoimune.
1n construcia lucr"rii Imunologie i Imunoc/imie am pornit de la %olumul
2Imunoiologie3 i de la capti%antele cursuri inute# la *nceputurile Imunologiei *n
!acultatea de 4iologie a 5ni%ersit"ii 4ucureti# de 6omnul (cademician
&ro$esor 6octor 6ocent 7. 8(9:;(# c"ruia *i aduc un respectuos omagiu pentru
genero)itatea e$ortului constructi% al 6omniei <ale# in%estit *n de)%oltarea
disciplinelor microiologice.
,ucrarea Imunologie i Imunoc/imie este materiali)area e$orturilor de
actuali)are i conectare c0t mai trainic" a domeniului# la realit"ile tiini$ice ale
momentului.
,ucrarea se adresea)" tuturor studenilor i asol%enilor mai noi# dar mai
ales celor %ec'i# ai $acult"ilor de %iologie9 Medicin uman i Medicin
veterinar# precum i specialitilor ale c"ror preocup"ri pro$esionale# practice sau
teoretice# inter$er" cu domeniul Imunologiei.
=in s" mulumesc anticipat tuturor acelora care %or studia lucrarea
Imunologie i Imunoc/imie i %or $ace oser%aii critice *ntemeiate# de care %oi
ine seama *ntr-o %iitoare ediie a acestei c"ri.

IN-R(DUC,R,


Imunologia studia)"# *n primul r0nd# $uncia de ap"rare a organismului
uman i animal# care $ace parte din categoria $unciilor de relaie i este esenial
pentru supra%ieuire. <istemul imunitar este esenial pentru supra%ieuirea
organismelor multicelulare# datorit" agresiunii permanente a agenilor in$ecioi
>microorganisme i %irusuri?. @mul adult poart" pe supra$aa mucoaselor i a
tegumentului# un num"r uria de celule acteriene >circa 10
14
?# mai multe dec0t
propriile celule# unele a%0nd potenialul de a iniia procese in$ecioase.
6is$uncia se%er" congenital" sau do0ndit" a $unciei imunitare este
incompatiil" cu %iaa.
Aermenul de imunitate are o pro%enien" social"+ *n 9oma antic"#
persoanele scutite de impo)ite c"tre stat# erau considerate 2imune3. <ensul
termenului s-a e/tins# ulterior desemn0nd persoanele scutite de a su$eri e$ectele
in$eciei cu ageni patogeni.
Imunologia s-a n"scut i s-a de)%oltat ca un domeniu al Micro"iologiei#
a)0ndu-se pe cunotiinele i conceptele Patologiei i %ioc/imiei.
1n sensul clasic# restr0ns al noiunii# Imunologia studia)" reacti%itatea
organismului animal i uman# consecuti% contactului cu agenii patogeni#
mecanismele elaor"rii r"spunsului imun# precum i particularit"ile esuturilor#
celulelor i moleculelor care condiionea)" starea de imunitate. In sens clasic#
noiunea de imunitate de$inete starea de nereceptivitate sau de re)isten" a
organismului $a" de un agent patogen in$ecios# *n situaia *n care sunt
*ndeplinite condiiile pentru apariia unei maladii in$ecioase. 6in acest moti%#
Imunologia s-a de)%oltat ca un domeniu al Micro"iologiei.
1n concepia clasic"# s-a considerat c" acti%area $unciei imunitare are un
e$ect e/clusi% ene$ic# protector pentru organism.
:n concepia modern9 funcia imunitar se definete ca o proprietate
"iologic esenial a organismului uman i animal9 care const n capacitatea de
a diferenia rapid i specific9 su"stanele proprii de cele strine4
<istemul imunitar este tolerant $a" de sustanele proprii# deoarece 2a
*n%"at3 s" le recunoasc" *n timpul %ieii emrionare# dar este dotat cu
proprietatea de a recunoate i de a di$erenia prompt sustanele str"ine# $a"
de care se acti%ea)" i le *ndep"rtea)" din organism.
Aolerana imunitar" este re)ultatul unui proces de selecie a clonelor de
lim$ocite# selecie ce are loc *n perioada de)%olt"rii emrionare a lim$ocitelor# ele
$iind celulele e$ectoare ale r"spunsului imun. <elecia const" *n eliminarea
clonelor de lim$ocite potenial autoreacti%e >potenial reacti%e $a" de moleculele
proprii?
Componentele c'imice proprii organismului# pe care sistemul imunitar le
tolerea)"# sunt incluse *n noiunea de 2sel$3 >self# engle) B propriu?# iar cele
str"ine# care se aat de la structura c'imic" programat" genetic a organismului#
poart" denumirea de su"stane nonself sau antigene. (st$el# funcia imunitar
este o funcie "iologic esenial9 prin intermediul creia organismele
difereniaz prompt i cu mare sensi"ilitate9 componentele self de su"stanele
nonself4
!uncia imunitar" are un rol determinant pentru p"strarea 'omeosta)iei
mediului intern i a indi%idualit"ii c'imice a $iec"rui organism# prin $aptul c"
sistemul imunitar recunoate i tolerea)" moleculele proprii# dar se acti%ea)" la
contactul cu sustanele str"ine care se aat de la programul ioc'imic tolerat.
6up" ce *n%a" s" tolere)e sel$-ul# c'iar din perioada de)%olt"rii
emrionare# $uncia imunitar" reali)ea)" un permanent 2control de calitate3 a
moleculelor sel$.
(a cum aparatul genetic asigur" stailitatea i integritatea unei specii ca
sistem iologic# sistemul imunitar asigur" p"strarea 'omeosta)iei ioc'imice a
organismului.
!uncia imunitar" este mediat" de molecule cu rol de receptori de pe
supra$aa limfocitelor i de molecule soluile *n umorile organismelor.
@iectul de studiu al Imunologiei s-a di%ersi$icat odat" cu progresul general
al tiinelor iologice i *n special# odat" cu apro$undarea cunoaterii $unciei de
ap"rare. 1ncep0nd din anii C60# interesul tiini$ic pentru Imunologie a crescut
considerail din dou" moti%e+
1? 1n primul r0nd s-a demonstrat c" $uncia imunitar" este esenial pentru
organism# insu$iciena sa m"rind riscul in$eciilor cu microorganisme patogene
sau potenial patogene# iar dis$uncia imunitar" se%er" este incompatiil" cu
%iaa.
2? <-a demonstrat c" acti%area $unciei imunitare nu este totdeauna
ene$ic" pentru organism# ci uneori# stimularea ei determin" le)iuni tisulare
se%ere# c'iar ire%ersiile# asociate cu strile de /ipersensi"ilitate sau iniia)"
e%oluia unor st"ri patologice gra%e# ca de e/emplu# maladiile autoimune4
;/emplul clasic este o$erit de in$ecia cu M7co"acterium tu"erculosis sau cu M4
leprae. ,e)iunile tisulare# materiali)ate *n e/istena granuloamelor# se datorea)"
c'iar r"spunsului imun# care este aa de amplu *nc0t produce mani$est"rile
patologice.
!trile de /ipersensi"ilitate de$inesc o stare de reacti%itate imunitar"
crescut" i se caracteri)ea)" prin aceea c"# la primul contact cu o sustan"
nonsel$# nu se produce un r"spuns imun detectail# ci organismul do0ndete o
stare special" de sensi"ilizare imunitar $a" de un antigen. ,a contactul
secundar ulterior# c'iar cu cantit"i $oarte mici ale antigenului sensiili)ant#
organismul r"spunde cu mani$est"ri patologice de intensit"i %ariaile# al c"ror
re)ultat $inal poate $i $atal. (a se *nt0mpl" *n st"rile de 'ipersensiilitate >alergii?
la polen# la di$erite medicamente >de e/emplu# penicilina?# la %eninul insectelor
sau la di$erite sustane alimentare. Dodi$ic"rile patologice consecuti%e alergiilor
pot $i locale sau generali)ate.
5n domeniu %ast# *n continu" e/pansiune# dar relati% recent al Imunologiei *l
constituie maladiile autoimune. In esen"# maladiile autoimune semni$ic"
*ntreruperea st"rii de toleran" per$ect" pe care sistemul imunitar o mani$est"
$a" de componentele sel$. 6atorit" unor st"ri $i)iologice legate de procese de
*m"tr0nire# unor procese in$ecioase# datorit" unor procese patologice
degenerati%e sau ca urmare a utili)"rii sustanelor medicamentoase# *n
organism se produc modi$ic"ri c'imice tisulare care sunt detectate de celulele
sistemului imunitar. Consecina este declanarea unui r"spuns imun $a" de
componentele sel$ modi$icate c'imic. (st$el se iniia)" un con$lict autoimun# *n
cursul c"ruia sistemul imunitar generea)" e$ectorii s"i E celule activate i
molecule E care recunosc speci$ic moleculele sel$ modi$icate.
9espingerea gre$elor de esuturi i organe este consecina acti%"rii $unciei
imunitare. (ntigenele esutului gre$at# soluile sau $i/ate pe supra$aa celulelor
din gre$"# acti%ea)" lim$ocitele >celulele e$ectoare ale r"spunsului imun?.
(utogre$ele sunt totdeauna tolerate. 1n condiiile unei reacti%it"i imunitare
normale# alogre$ele i /enogre$ele s$0resc prin a $i respinse. Cu c0t di$erenele
genetice i implicit ioc'imice *ntre organismul donor i cel receptor de gre$"
sunt mai accentuate# cu at0t gre$a este respins" mai repede.


Etapele dezvolt*rii Imunologiei ca /tiin*

Imunologia este o tiin" relati% t0n"r"# care a ap"rut iniial ca un domeniu a
Dicroiologiei# care la *nceputurile sale a studiat mecanismele reaciilor de
ap"rare a organismului uman i animal $a" de agresiunea in$ecioas".
Imunologia a $ost $undamentat" de descoperirile lui &asteur i Detc'niFo$$ i
p"strea)" *nc" leg"turi de esen" cu disciplina mam" - Dicroiologia# dei ast")i
ea este una dintre ramurile cele mai importante i mai dinamice ale tiinelor
iologice.
(pariia Imunologiei ca tiin" a $ost precedat" cu milenii# de o"servaii
empirice re$eritoare la $aptul c" %indecarea unor maladii in$ecioase era urmat"
de o stare de re)isten" permanent" la rein$ecie sau cel mult de $orme uoare
de *moln"%ire. Cu 2-3 secole *.C.# *n C'ina i India s-a oser%at c" unele
maladii $oarte gra%e >%ariola# pesta# ciuma?# las" *n urm" o stare de re)isten"
permanent" la rein$ecie sau cel mult# persoanele $"ceau $orme $oarte uoare de
*moln"%ire.
1n in$ecia %ariolic"# apar le)iuni caracteristice mai ales pe tegumentul $eei.
Dai *nt0i apar %e)icule mici# pline cu lic'id clar# al c"ror coninut se tulur"
datorit" in$iltratului celular i $ac crust"# iar dup" %indecare# las" o cicatrice ce se
p"strea)" toat" %iaa >%"rsat de %0nt?. <-a trecut la in$ectarea arti$icial" a
persoanelor s"n"toase *n scopul declan"rii unei *moln"%iri uoare# care s"
instale)e starea de imunitate. &ractica variolizrii prin pri)area pe nas a
mo.aratului de cruste uscate# recoltate de la cei trecui prin oal"# era *nsoit" de
in$ecii gra%e# datorit" cantit"ii mari de %irus in'alat.
1n 1418# procedeul %arioli)"rii a $ost introdus *n (nglia de DarG HortleG
Dontagu i s-a practicat o perioad"# cu toate riscurile *moln"%irii cu se%eritate
necontrolat".
Iaccinarea anti%ariolic" a $ost introdus" de ;. Jenner >1796?. Ca %accin# el
a utili)at un %irus de la o%ine >coKpo/?. Detoda s-a a)at pe oser%aia
empiric" a re)istenei *n cursul marilor epidemii de %ariol"# a mulg"torilor care
$useser" in$ectai cu %irusul coKpo/. (cesta# produce o in$ecie pustular" i $iind
*nrudit antigenic cu %irusul %ariolei# con$er" protecie anti%ariolic". Iaccinarea
persoanelor s"n"toase s-a $"cut cu lic'idul recoltat din pustulele de pe ugerul
%acilor.
Perioada tiinific a Imunologiei a $ost inaugurat" de ,. &asteur# prin
descoperirea unor vaccinuri cu o larg" aplicaie practic". 6enumirea de 2%accin3
a $ost dat" de &asteur# *n amintirea produsului recoltat de Jenner din le)iunile de
pe ugerul %acii. 6enumirea s-a p"strat pentru toate produsele $olosite *n practic"#
pentru a crea o stare de re)isten" pre%enti%" $a" de e%entualul contact cu
agentul patogen.
&asteur a $undamentat tiini$ic practica producerii i utili)"rii vaccinurilor. ;l
a demonstrat c" propriet"ile iologice >patogenitatea i %irulena? acteriilor i
%irusurilor patogene nu sunt $i/e. In anumite condiii# aceste propriet"i se pot
diminua prin anumite arti$icii de te'nic"# aa *nc0t un agent %irulent care de
regul" determin" o in$ecie mortal"# poate $i trans$ormat *ntr-un agent care
produce o in$ecie uoar"# $"r" semne clinice# dar creea)" o re)isten" $oarte
solid". Iaccinurile atenuate *ndeplinesc aceste de)iderate. &asteur a atenuat
%irulena agenilor patogeni prin dou" metode+ prin nvec/irea culturilor i prin
cultivarea la temperaturi ridicate4 &asteur a descoperit trei %accinuri+ al 'olerei
g"inilor# al antra/ului la o%ine i al raiei.
(gentul patogen al /olerei ginilor E ;ersinia pestis E este o acterie $oarte
%irulent". 5n inocul de c0te%a celule este su$icient pentru a produce *moln"%irea
i moartea organismelor sensiile. Cultura %irulent" de ;ersinia# prin meninere
la temperatura camerei >*n%ec'ire? se atenuea)" i dup" inoculare la g"inile
normale# nu mai produce *moln"%irea. &"s"rile inoculate cu cultura acterian"
atenuat"# de%in re)istente la rein$ecia cu o cultur" %irulent"# spre deoseire de
p"s"rile lotului martor# care se *moln"%esc i mor. Cultura acterian" %ec'e a
creat o stare de imunitate# adic" a a%ut rolul unui vaccin. (tenuarea %irulenei
prin *n%ec'irea culturii este un proces necontrolat i proail se datorea)"
modi$ic"rilor ioc'imice sau genetice ale celulelor# su in$luena produselor de
cataolism acumulate *n mediul de cultur" sau se datorea)" epui)"rii mediului *n
sustanele eseniale pentru cretere.
(gentul patogen al infeciei cr"unoase >ant'ra/? este %acillus ant/racis# o
acterie sporulat". <porul se $ormea)" la 37
o
. Cultura acterian" crescut" la 42
o
#
*i modi$ic" propriet"ile iologice# pierde capacitatea de sporulare >de%ine
asporogen"?. (ceste modi$ic"ri se *nsoesc de pierderea progresi%" a %irulenei.
Incuarea la 42
o
este o modalitate a oinerii dintr-o cultur" %irulent"# a unei
culturi cu %irulen" progresi% atenuat" pentru organismul ga)d">oaie# iepure#
coai# oarece?.
C"runele este o oal" gra%" a oilor# ce se transmite i la om. &asteur a
imaginat o sc'em" de %accinare a o%inelor# *ncep0nd cu un inocul acterian
%irulent pentru oarece i continu0nd cu inocul acterian cu %irulen" mai mare.
( creat o stare de imunitate a o%inelor# c"rora le-a con$erit re)isten" la acteriile
$oarte %irulente.
(gentul in$ecios al ra"iei nu a $ost e%ideniat de &asteur. (utorul a utili)at
esut ner%os medular sau creier de la iepurele in$ectat e/perimental# pe care l-a
modi$icat prin uscare *n pre)ena potasei caustice. ( oinut un %accin care#
administrat c0t mai repede dup" muc"tura animalului raid# creea)" o stare de
re)isten"# *n asena c"reia in$ecia raic" e%oluea)" in%ariail spre moarte.
Cercet"rile lui &asteur au pus a)ele Imunologiei medicale i ale oinerii i
utili)"rii pe a)e tiini$ice a vaccinurilor. ( urmat o perioad" *n cursul c"reia s-au
*nregistrat progrese importante *n oinerea i administrarea %accinurilor.
4a)ele conceptului imunitii /umorale au $ost puse de 4e'ring i Litasato
>1890?# care au e%ideniat anticorpii serici# dup" imuni)area animalelor de
laorator. <erurile imune pot $i $olosite *n scop terapeutic pentru a stopa sau a
atenua e%oluia unei oli in$ecioase# cu condiia ca administrarea acestor seruri
s" $ie $oarte precoce. In 1923# 4e'ring a organi)at producia de seruri imune#
preluat" de Institutul &asteur din &aris >*n$iinat *n 1894? i apoi de Institutul
4ae i de Institutul Cantacu)ino.
1n 1894# &$ei$$er a descris $enomenul de "acterioliz# demonstr0nd c" serul
sanguin al animalelor imuni)ate are proprietatea de a pro%oca li)a celulelor
acteriene. ;l a demonstrat c" acterioli)a necesit" dou" componente+ serul
sanguin al animalului imuni)at i o pic"tur" de ser proasp"t de coai. &rocesul
este $oarte speci$ic+ serul produce numai li)a celulelor acteriene care au
speci$icitate $a" de anticorpii serici.
J. 4ordet a e%ideniat c" $enomenul li)ei se produce i *n ca)ul 'ematiilor#
dac" sunt puse *n contact cu serul sanguin de la iepurele imuni)at cu 'ematii# la
care se adaug" ser proasp"t de coai# *n care se g"sete complementul
>ale/ina?.
Conceptul imunitii mediate celular a $ost $ormulat de Detc'niFo$$ >1891?.
;l a e%idniat c" *n organism e/ist" o serie de celule speciali)ate# cu capacitatea
de a recunoate celulele str"ine i de a le *ngloa prin procesul de $agocito)"#
care sunt digerate i eliminate din celula $agocitar". Detc'niFo$$ a $"cut oser%aii
pe crustaceul Dap/nia magna# ale c"rui celule $agocitare *ngloea)" i diger"
sporii $ungici >Monospora "icuspidata?. C0nd in$ecia cu spori este masi%"#
capacitatea de ap"rare a organismului este dep"it" i ga)da moare.
Cele dou" doctrine ale $enomenului imunitar# care s-au con$runtat prin
repre)entanii lor# au $ost uni$icate de Hrig't >1903?. ;l a demonstrat e/istena *n
ser a unor anticorpi naturali denumii opsonine# care acionea)" *n cooperare cu
fagocitele4
1n 1930# L. ,andsteiner a e%ideniat o structur" antigenic" pe supra$aa
'ematiilor umane i a stailit e/istena sistemului antigenic (4@# precum i a
normelor ce treuie respectate *n practica transfuziei de s0nge.
9amon >1925? a demonstrat c" unii ageni patogeni >ca de e/emplu# al
di$teriei# al tetanosului? produc to/ine $oarte puternice. (ceste to/ine au un
potenial $oarte ridicat+ cantit"i $oarte mici de to/ine sunt su$iciente pentru a
pro%oca moartea animalelor de e/perien". Aratarea preparatului de to/in" cu
$ormol 4Mo i meninerea amestecului la 39
o
pentru o perioad" de timp# este
urmat" de pierderea complet" a propriet"ilor to/ice. &reparatul ato/ic este
ino$ensi% i poate $i administrat *n cantit"i relati% mari# $"r" s" determine e$ecte
patologice. &reparatul ato/ic *i p"strea)" propriet"ile imunogene i induce o
stare de re)isten" a organismelor imuni)ate. <u aciunea cominat" a
$ormolului i temperaturii# to/inele di$teric" i tetanic" au $ost trans$ormate *n
anato'ine.
Cercet"rile de ioc'imie>1930-1950? au permis elucidarea structurii
moleculare a antigenelor# a imunogloulinelor i a 'aptenelor.
<tudiul mecanismelor celulare ale proceselor imunitare >1950-1980? este
marcat de progresele iologiei moleculare i de inter$erena cu $irologia9
Micro"iologia9 %iologia celular9 %iofizica# %ioc/imia9 0enetica. <-a e%ideniat
rolul esenial al limfocitului *n $enomenele imunitare# precum i rolul plasmocitelor
*n sinte)a i secreia anticorpilor.
Dc !arlane 4urnet >1959? a elaorat teoria seleciei clonale a r"spunsului
imun# iar J.!.(.&.Diller >1960? a stailit rolul esenial al timusului *n do0ndirea
competenei $uncionale a lim$ocitelor A.
9. 7ood >1960? a e%ideniat rolul "ursei lui #a"ricius *n gene)a sistemului
imunitar la p"s"ri.
J. 6ausset >1954? a demonstrat c" pe supra$aa celulelor oric"rui organism
se g"sete o serie de molecule >antigene?# care con$er" $iec"rui organism o
indi%idualitate antigenic" unic". 6atorit" acestor antigene# reaciile care sunt
determinate de o gre$" de esut sau de organ# pot e%olua *n mod di$erit+ *ntre
organismele $oarte *nrudite# gre$a prinde $oarte ine# iar o gre$" *ntre organisme
cu di$erene ma.ore de ordin genetic# produce o reacie de respingere# care este
cu at0t mai rapid" cu c0t di$erenele antigenice sunt mai mari. (ntigenele
supra$eei celulare care con$er" indi%idualitate ioc'imic" unic" $iec"rui
organism# se numesc antigene de /istocompati"ilitate. ;%aluarea di$erenelor
celor doi parteneri >donor i receptor? *n ceea ce pri%ete moleculele de
'istocompatiilitate# este esenial" *nainte de gre$area organului.
6up" 1970# studiul sistemului imunitar corespunde unei aord"ri
integratoare. 6up" opinia lui :. L. Jerne >1985?# 2imunologia i-a pierdut statutul
de disciplin" i)olat"# $iind pe cale de a $i asorit" de iologia clasic"3.
6up" 1980# Imunologia s-a di%ersi$icat i s-a apro$undat# dar *n acelai timp
este mai uni$icat" ca oric0nd# su imperati%ul numitorului comun al *nelegerii
$unciei imunitare la ni%el molecular. (ord"rile moleculare %or sta la a)a tuturor
cercet"rilor %iitoare# legate de $uncia imunitar".
1n perspecti%"# ori)ontul de e%oluie a Imunologiei se e/tinde asupra
*nelegerii genelor codi$icatoare ale moleculelor e$ectoare i reglatoare ale
r"spunsului imun i ale mecanismelor aciunii lor. (st$el %om *nelege
di$erenierea lim$ocitelor# acti%area lor# mecanismele sinte)ei# secreiei#
recircul"rii lim$ocitelor i mecanismele aciunii moleculelor e$ectoare. (r urma
utili)area cunotiinelor imunologice pentru pre%enirea maladiilor cu sustrat
imunitar >alergii# maladii autoimune?# pentru pre%enirea respingerii gre$elor de
esuturi i organe i pentru imunoterapia neopla)iilor. Ia $i o perioad" a
re*ntoarcerii aplic"rii Imunologiei moleculare# la ni%elul *ntregului organism.


Diviziunile Imunologiei

Imunologia s-a n"scut ca un domeniu al Dicroiologiei i s-a de)%oltat ca
un domeniu al %acteriologiei medicale# cu care a r"mas *n raporturi de
dependen" p0n" c"tre anul 1960. Areptat *ns"# prin acumularea unui %olum
mare de date tiini$ice care au demonstrat inter%enia $unciei imunitare i a
reaciilor imune *n numeroase $enomene normale i patologice# Imunologia a
de%enit o tiin de sine stttoare. Consecina $ireasc" a implic"rii $unciei
imunitare *ntr-o multitudine de procese normale i patologice# a $ost aceea c" din
domeniul Imunologiei s-au desprins ramuri care# la r0ndul lor# tind s" ai" o
e/isten" autonom".
Imuno"iologia este cea mai cuprin)"toare dintre ramuri. ;a studia)"
$enomenele imunitare ca mani$est"ri ale unei $uncii iologice eseniale E $uncia
de ap"rare. <tudia)" sustratul iologic al r"spunsului imun >celulele imunitare#
originea i mecanismele di$erenierii lor# $actorii celulari i 'umorali care asigur"
di$erenierea lor?# mecanismele celulare i moleculare ale iosinte)ei anticorpilor#
e/plic" implantarea celulelor tumorale i gene)a cancerului clinic *n condiiile
aciunii e$ectorilor sistemului imunitar. <tudia)" mecanismele imunitare ale
respingerii gre$elor de esuturi i organe# mecanismele reacti%it"ii imunitare *n
$ilogenie i ontogenie# precum i a)ele celulare i moleculare ale st"rilor de
'ipersensiilitate i ale maladiilor autoimune.
Imunoc/imia este o disciplin" de grani" ce aparine Imunologiei i
%ioc/imiei# care studia)" $uncia imunitar" su aspect ioc'imic. &reocuparea
esenial" a constat *n studiul c'imiei antigenelor i anticorpilor i al mecanismului
lor de interaciune *n reacia antigen-anticorp. 6atele re$eritoare la structura
c'imic" a antigenelor i anticorpilor au pus a)ele Imunoc'imiei# dar ulterior#
domeniul i-a l"rgit s$era de acti%itate i studia)" urm"toarele aspecte+
- $actorii moleculari ai r"spunsului imun i *n special ai imunit"ii mediate
celularN
- moleculele de 'istocompatiilitateN
- marFerii antigenici speci$ici di$eritelor populaii de celule lim$oideN
- moleculele cu $uncie de receptor de antigen# pe supra$aa celulelor
lim$oideN
- $actorii de cooperare celular" *n cursul elaor"rii r"spunsului imun
>interleuc'ine?N
- componentele complementului etc.
Aermenul de Imunoc/imie a $ost introdus de c'imistul suede) (rr'enius
>1907?. ;l i-a intitulat ast$el studiul cu pri%ire la reaciile c'imice care se produc
*n organismul uman i animal# dup" imuni)are. !ondatorul Imunoc'imiei este &.
;'rlic'. ;l a introdus metode cantitati%e *n studiul reaciilor antigen-anticorp i a
elaorat o teorie general" asupra recunoaterii imune >teoria catenelor laterale
sau a receptorilor?. 6up" 1950# Imunoc'imia s-a de)%oltat spectaculos# datorit"
descoperirilor din domeniul ioc'imiei# datorit" utili)"rii unor metode $i)ico-
c'imice de anali)" a macromoleculelor i prin aplicarea acestora la domeniul
Imunologiei. <-a n"scut un set de metode# *n esen" ioc'imice# puse *n slu.a
anali)ei moleculelor implicate *n $uncia imunitar". 6omeniul s-a numit analiz
imunoc/imic i utili)ea)" metode care deri%" din *minarea te'nicilor $i)ico-
c'imice cu cele imunologice. Imunoc'imia este deser%it" de metoda
imunodifuziei9 imunofluorescenei9 *IA9 E(I!A9 dializa la ec/ili"ru etc. ;$ectul
utili)"rii acestor metode de in%estigare a $ost cunoaterea mecanismelor
moleculare care stau la a)a r"spunsului imun# *ndeosei 'umoral i aplicarea *n
laoratorul clinic# a unor noi metode de diagnostic.
1n clinic"# studiile de Imunoc'imie au propus noi metode de tratament#
a)ate pe interaciunea unor molecule cu rol de %e'icul pentru anticorpi# cu
receptorii unor celule int" >imunoto/ine?.
Imunogenetica studia)" determinismul genetic al r"spunsului imun+
mecanismele genetice care asigur" di%ersitatea anticorpilor i a antigenelor de
'istocompatiilitate.
Imuno/ematologia s-a n"scut odat" cu stailirea di$erenelor antigenice ale
eritrocitelor umane i cu preci)area grupelor sanguine >L. ,andsteiner# 1901? i
s-a de)%oltat dup" ce s-a stailit e/istena unor di$erene $ine *ntre di$erite tipuri
de eritrocite i# *n special# dup" descoperirea $actorului 9' i a rolului s"u *n
patologia sarcinii.
Imunologia medical uman" i %eterinar" s-a de)%oltat *n trei direcii+
- direcia profilactic# orientat" spre descoperirea i producerea unor noi
%accinuri# capaile s" cree)e o stare de re)isten". ;a se preocup"# de
asemenea# de sc'emele de %accinare# de posiilitatea asocierii di$eritelor
%accinuri i de posiilitatea stimul"rii r"spunsului imun cu a.utorul ad.u%anilorN
- direcia terapeutic studia)" posiilitatea oinerii serurilor imune. ;le
conin anticorpi i se administrea)" organismelor care pre)int" riscul *moln"%irii
prin in$eciiN
- direcia diagnosticului studia)" posiilitatea identi$ic"rii agenilor etiologici
ai di%erselor maladii in$ecioase# cu a.utorul reactanilor imunologici >seruri imune
i antigene?.
Imunopatologia studia)" $enomenele imunitare *n relaie cu di$erite maladii.
In multe situaii patologice# r"spunsul imun >acti%area $unciei imunitare? are
e$ecte de$a%oraile# pre.udiciante asupra organismului. 9"spunsul imun se
instituie drept cau)"# dar *n special ca mecanism# pentru producerea unor
mani$est"ri patologice. ($eciunile generate de acti%area sistemului imunitar
>imunopatii? se grupea)" *n dou" categorii+
- st"rile de 'ipersensiilitate>alergiile?N
- maladiile autoimune.
Imunopatologia studia)"# de asemenea# imunodeficienele >*n"scute i
do0ndite?# imunitatea de transplant i imunitatea antitumoral9 rspunsul imun
n maladiile infecioase virale i "acteriene# precum i *n maladiile parazitare4
!erologia >Imunoserologia? s-a de)%oltat ca o ramur" practic"# dedicat"
studiului te'nicilor de e/plorare a reaciilor imune in vitro.

CRC-,RI5R, 6,N,R78
N-I6,N,7(R

6R1 &I98,SCU: C&,7I &I98,SCU

Con%enional# antigenele se de$inesc ca sustane str"ine# care# consecuti%
introducerii *n organismul uman sau animal pe o cale parenteral" >alta dec0t cea
digesti%"?# declanea)" sinte)a anticorpilor cu care se comin" speci$ic. 6e$iniia
este incomplet" din c0te%a moti%e.
1. Calea digesti%" de administrare a antigenelor nu e/clude totdeauna
posiilitatea declan"rii r"spunsului imun. &entru agenii in$ecioi care se
multiplic" *n tractul digesti%# administrarea oral" asigur" o un" imuni)are >de
e/emplu# %accinul polio se administrea)" oral# dei calea parenteral" este mai
e$icient"?.
2. 5nele sustane nonsel$ sunt *n mod eronat considerate ca neantigenice#
deoarece# dei in %i%o stimulea)" reacti%itatea imunitar" i induc sinte)a unei
cantit"i mici de anticorpi# in %itro nu produc reacii %i)iile antigen-anticorp.
3. !a" de unele antigene# organismele nu declanea)" r"spunsul imun# ci
mani$est" o stare de toleran".
4. 5nele molecule *n stare nati%" nu induc un r"spuns imun# ci numai dup"
cuplarea co%alent" cu o molecul" purt"tor. Dolecula nati%" *i p"strea)"
proprietatea de a se comina speci$ic cu anticorpii sinteti)ai. (st$el de molecule
se numesc 'aptene.
J. !. 4ac' >1976? de$inete antigenele ca $iind molecule care# consecuti%
introducerii *n organism pe o cale adec%at"# induc un r"spuns imun materiali)at
prin proli$erarea celulelor lim$oide i sinte)a moleculelor de recunoatere
>anticorpi i receptori celulari?# cu care se comin" in %i%o i in %itro.
Modelul general de structur* a unui antigen
@ molecul" antigenic" este alc"tuit" din dou" componenteN
- componenta purt"tor >2carrier3?# care corespunde celei mai mari p"ri a
moleculei+
- grup"rile determinante de speci$icitate sau epitopi# locali)ate pe supra$aa
componentei purt"tor i $ormate din sec%ene speci$ice de monomeri. ;pitopii#
prin sec%ena proprie a monomerilor i prin con$iguraia spaial" speci$ic"#
con$er" indi%idualitate c'imic" i speci$icitate antigenic" moleculei nonsel$.
7rup"rile determinante de speci$icitate sunt ec'i%alenii moleculari i $uncionali
ai 'aptenei.
7rup"rile determinante de speci$icitate se g"sesc *n num"r %ariail pe
supra$aa purt"torului i pot $i identice at0t *n ceea ce pri%ete compo)iia
c'imic"# c0t i con$iguraia spaial" >ca *n ca)ul antigenelor poli)a'aridice cu
epitopi repetiti%i? sau sunt di$erite# at0t ca sec%en" a monomerilor c0t i *n
pri%ina con$iguraiei spaiale.
!ig. 1. Dodelul general de structur" a unui antigen. Cea mai
mare parte a oric"rei molecule antigenice este repre)entat"
de gruparea carrier# pe care sunt locali)ai epitopii cu di$erite
con$iguraii spaiale# stimulatori ai reacti%it"ii imunitare. 5nii
epitopi pot $i unici# iar alii sunt multipli. 5neori# epitopii
stimulea)" sinte)a anticorpilor cu a$init"i di$erite.
ropriet*ile definitorii ale antigenelor
1n studiile e/perimentale asupra imunogenit"ii unor molecule sintetice# D.
<ela >1969? a descris dou" propriet"i eseniale ale antigenelor+
1. Imunogenitatea sau antigenitatea este proprietatea unui antigen complet#
$ormat din gruparea carrier i epitopi# de a declana un r"spuns imun# 'umoral
sau celular# ori de c0te ori p"trunde *n organism pe o cale adec%at". &roprietatea
de imunogenitate este asociat" cu gruparea carrier a moleculei de antigen#
grupare care *ntr-o oarecare m"sur" in$luenea)" i speci$icitatea anticorpilor.
2. <peci$icitatea de$inete capacitatea antigenului *ntreg sau numai a
epitopilor s"i de a se comina speci$ic cu anticorpii sau cu receptorii celulari a
c"ror sinte)" a $ost indus". &roprietatea de speci$icitate este dependent"# *n
primul r0nd de epitopi# dar este in$luenat" *ntr-o m"sur" mai mare sau mai mic"
i de gruparea carrier.
:oiunea de imunogen# uneori# este distinct" de aceea de antigen.
:oiunea de imunogen este mai restricti%" i semni$ic" proprietatea unei
sustane# *n stare nati%"# de a stimula r"spunsul imun# $"r" s" necesite
con.ugarea cu o alt" molecul".
:oiunea de antigen este mai larg"# deoarece desemnea)" molecule
nonsel$ care sunt imunogene *n stare nati%" sau de%in imunogene dup"
con.ugarea cu o molecul" purt"tor. (ntigenul poate $i uneori inacapail# *n $orma
sa nati%"# s" stimule)e r"spunsul imun.

C7SIFICR, ;I I&UN(6,NI--, N-I6,N,7(R
6up" originea lor# antigenele sunt e/ogene i endogene.
(ntigenele e/ogene sunt cele mai numeroase i pot $i *mp"rite *n trei
categorii+ 1? naturaleN 2? arti$icialeN 3? sintetice.
Antigene naturale
(ntigenele naturale $ormea)" categoria cea mai cuprin)"toare. (ici sunt
incluse toate macromoleculele naturale din %irusuri# microorganisme# $ungi#
plante i animale.
6up" dimensiuni se disting antigene moleculare >2soluile3? i antigene
corpusculare.
(ntigenele moleculare >soluile? constituie gruparea cea mai numeroas"#
care include toate tipurile de macromolecule+ proteine# poli)a'aride# lipide# aci)i
nucleici.
(ntigenele corpusculare >2insoluile3? sunt repre)entate de %irusuri i de
celule >procariote i eucariote?.
Antigenele moleculare
Cele mai studiate antigene sunt proteinele i poli)a'aridele# la care se
adaug" con.ugatele+ glicoproteine# nucleoproteine# lipoproteine# peptidoglicani#
glicolipide.
&roteinele sunt cele mai numeroase i mai importante antigene moleculare.
6i%ersitatea lor c'imic"# generat" de %ariaia sec%enei de aminoaci)i este
uria". &ractic# $iecare tip de molecul" proteic" nonsel$ din lumea %ie este un
antigen pentru organismul animal i uman# deoarece are o sec%en" unic" de
aminoaci)i# care determin" o structur" secundar" i tridimensional" proprie i
implicit# e/istena unor epitopi proprii ca sec%en" a aminoaci)ilor i con$ormaie
spaial".
Imunogenitatea este o proprietate general" a proteinelor# a celor cu rol
structural >colagenul# c'eratina# elastina# $iroina %iermelui de m"tase# proteinele
capsidei %irale?# a celor cu rol $uncional >mio)in"# actin"# alumin"# 'emogloin"#
miogloin"# en)ime# 'ormoni# imunoglouline?# a celor cu rol de depo)it de
aminoaci)i>o%alumina# ca)eina# gliadina E din seminele de gr0u?. Aoate
proteinele i polipeptidele cu o greutate molecular" mai mare de 1000 6 sunt
imunogene# *ntr-o m"sur" mai mare sau mai mic".
6e cele mai multe ori# pentru antigenele proteice# nu se $ace distincia dintre
epitopii inductori ai r"spunsului imun i gruparea carrier# deoarece proteinele
posed" un spectru continuum de determinani antigenici# ce corespund unor
sec%ene discrete ale supra$eei moleculare locali)ate *n )onele cele mai e/puse
contactului cu receptorii sistemului imunitar. (ntigenitatea moleculelor gloulare
este determinat" adeseori# de con$iguraia lor spaial"# re)ultat" din plierea
tridimensional". &entru cele mai multe proteine gloulare >miogloina#
'emogloina# li)o)imul# rionuclea)a etc.?# aproape toi determinanii antigenici
sunt con$ormaionali# adic" sunt re)ultatul plierii spaiale a moleculei# iar alii sunt
sec%eniali# adic" sunt repre)entai de o sec%en" particular" de aminoaci)i.
Doleculele proteice $irilare >c'eratina# colagenul# $iroina? au con$iguraii mai
simple dec0t cele gloulare# catenele lor $iind aran.ate sau r"sucite pe o singur"
dimensiune. 6eterminanii antigenici ai acestor proteine sunt sec%eniali# $ormai
din 3-6 aminoaci)i.
<istemul imunitar al unui organism recunoate un num"r limitat de
determinani antigenici ai unei molecule proteice. ;pitopii# con$ormaionali sau
sec%eniali# care stimulea)" r"spunsul imun in %i%o# iar in %itro induc proli$erarea
lim$ocitelor# se numesc epitopi dominani. @ parte a determinanilor antigenici ai
unei molecule nati%e# cel mai adesea# sunt neimunogeni >imunosilenioi?# ne$iind
accesiili sistemului imunitar al organismului# dar se pot e/prima *ntr-un anumit
set de condiii de imuni)are >ga)d"# ad.u%ant etc.?. (cetia sunt epitopi interni ai
proteinelor gloulare. 5n determinant intern poate $i silenios *n molecula nati%"#
dar de%ine imunostimulator dup" cli%area en)imatic" a moleculei# in %i%o sau in
%itro. 6e aceea# D. <ela a recomandat utili)area termenului de 2grupare
imunodominant"3# pentru epitopul sau epitopii care se e/prim" *n anumite
condiii>ga)d"# ad.u%ant# cale de administrare? i determin" speci$icitatea
r"spunsului imun.
!ig.2. ;pitopii dominani sunt locali)ai la supra$aa moleculei
gloulare. ;pitopii sudominani de%in accesiili dup"
cli%area moleculei *n etapa prelucr"rii *n macro$ag# iar epitopii
criptici sunt inaccesiili $enomenului de recunoatere
imunitar".
Imunogenitatea antigenelor proteice se modi$ic" *n di$erite condiii.
6enaturarea moleculelor nati%e su aciunea agenilor c'imici i a c"ldurii#
modi$icarea con$iguraiei moleculei su aciunea agenilor reduc"tori sau
'idroli)a en)imatic"# modi$ic" imunogenitatea. (nticorpii speci$ici $a" de proteina
nati%" precipit" sla sau de loc proteina denaturat" termic sau c'imic.
!ormalde'ida i glutaralde'ida sunt ageni de legare *ncruciat" a
moleculelor proteice# constituind reele multimoleculare staile. (ceti ageni
produc denaturarea proteinelor i modi$ic" $unciile celor cu acti%itate iologic"
>to/ine# en)ime?. (st$el# e/oto/inele tratate cu $ormalde'id"# *i pierd propriet"ile
to/ice# dar r"m0n imunogene. !ormalde'ida i glutaralde'ida se $olosesc pentru
conser%area antigenelor cu greutate molecular" mic" >peptide?# dar sunt mai
puin utili)ate pentru conser%area propriet"ilor antigenice ale moleculelor mari.
(genii c'imici de legare *ncruciat" modi$ic" imunogenitatea moleculelor
proteice prin sc'imarea con$ormaiei moleculei i mascarea epitopilor sau prin
modi$icarea c'imic" a aminoaci)ilor epitopului.
6enaturarea semni$ic" deplierea structurii r"sucite a moleculelor proteice i
are loc prin modi$icarea pO# prin *nc"l)ire# prin reducerea leg"turilor <-< su
aciunea ureii i a eta-mercaptoetanolului sau a acidului per$ormic. &rin
denaturare# proteina *i pierde nu numai $uncia iologic"# dar *i modi$ic"
speci$icitatea antigenic". 6e e/emplu# cele 4 puni <-< ale 9:-a)ei# *ntre
resturile de cistin"# sunt reduse de P-mercaptoetanol i trans$ormate *n 8 resturi
de cistein"# cu pierderea total" a acti%it"ii en)imatice. (nticorpii $a" de 9:-a)a
pancreatic" o%in" nati%" nu precipit" moleculele de 9:-a)" denaturat" prin
reducerea leg"turilor <-<. In%ers# anticorpii $a" de 9:-a)a denaturat"# nu
precipit" 9:-a)a nati%". Dodi$icarea speci$icit"ii anticorpilor sugerea)" c"
reducerea leg"turilor <-< determin" pierderea epitopilor con$ormaionali.
&roteinele denaturate re%ersea)" greu la $orma nati%"# c'iar prin
restailirea condiiilor de mediu.
Oidroli)a en)imatic" modi$ic" con$iguraia spaial" a moleculelor proteice
nati%e i diminu" imunogenitatea lor# cu at0t mai mult cu c0t $ragmentele
re)ultate au dimensiuni mai mici. &rin cli%are en)imatic" se anulea)"
imunogenitatea epitopilor con$ormaionali i se rele%" epitopi care *n molecula
nati%" au statutul de epitopi criptici.
@ atenie special" s-a acordat studiului imunogenit"ii unor proteine ale
c"ror propriet"i iologic-acti%e sunt uor de e%aluat+ en)ime# in'iitori en)imatici#
'ormoni proteici# to/ine# imunoglouline >*n calitatea lor de antigene?# proteine
ale capsidei sau ale *n%eliului %iral.
;n)imele sunt antigenice# indi$erent de originea lor. 9eacia moleculelor de
en)im" cu anticorpii speci$ici a constituit o modalitate de determinare a po)iiei
epitopilor. (nticorpii $a" de di$erii epitopi ai moleculei de en)im" modi$ic" *n
grade $oarte di$erite acti%itatea ei catalitic". 6ac" anticorpii sunt speci$ici $a" de
epitopi locali)ai la ni%elul situsului acti% al en)imei# molecula *i pierde acti%itatea
$a" de sustrat# deoarece legarea anticorpilor la situsul acti% in'i" competiti%
legarea moleculelor de sustrat. 7radul de in'iiie a acti%it"ii en)imatice este
cu at0t mai accentuat# cu c0t molecula este mai mare. ;$ectul in'iitor al
anticorpilor nu se produce dac" en)ima a legat de.a sustratul speci$ic. 6ac"
grup"rile determinante de speci$icitate ale moleculei de en)im" sunt situate *n
a$ara situsului catalitic# acti%itatea en)imei este parial in'iat"# datorit"
modi$ic"rilor con$ormaionale care sur%in dup" reacia antigen-anticorp# sau
r"m0ne intact". !oarte rar# comple/ul en)im"-anticorp are un e$ect catalitic
superior# comparati% cu en)ima nati%".
Oormonii sunt molecule slaimunogene# datorit" uni$ormit"ii relati%e a
structurii lor c'imice *n regnul animal. (nticorpii speci$ici $a" de ma.oritatea
'ormonilor proteici se oin prin asocierea lor prealail" cu ad.u%antul !reund.
Imunogenitatea 'ormonilor este *ntr-o relaie direct" cu gradul deoseirilor
c'imice e/istente *ntre 'ormonul e/ogen i 'ormonul produs de organismul
receptor. Consecina este sinte)a anticorpilor anti'ormon.
&ropriet"ile antigenice ale insulinei sunt ine cunoscute# datorit" utili)"rii
clinice a 'ormonului. Dolecula de insulin" este alc"tuit" din dou" catene
polipeptidice# cu un num"r total de 51 de aminoaci)i+ 21 ai catenei ( i 30 ai
catenei 4. Cele dou" catene sunt reunite prin puni <-<. <tructura moleculelor de
insulin" de la di$erite specii este $oarte asem"n"toare# 47 din cei 51 de
aminoaci)i $iind identici. 6eoseirile se g"sesc *n catena ( pentru aminoaci)ii 8#
9 i 10 >la o%ine (la# <er# Ial# la om sunt A'r# <er# Ile# iar la o%ine (la# 7lG# Ial?.
In catena 4# di$erena este limitat" la aminoacidul C-terminal. (ceste mici
di$erene ale sec%enei de aminoaci)i nu modi$ic" $uncia 'ormonului. 6e aceea#
insulina# indi$erent de pro%enien"# este la $el de e$icient" pentru tratamentul
diaetului uman. Dicile di$erene de sec%en"# *n general# nu sunt sesi)ate de
organismul receptor. Aotui# dup" administrare prelungit"# organismele
receptoare cu reacti%itate imunitar" mai *nalt"# sinteti)ea)" anticorpi anti-
insulin".
&oli)a'aridele# dei au comple/itate structural" relati% mare# condiionat"
de multitudinea posiilit"ilor de legare a atomilor de caron# sunt molecule
slaimunogene *n stare nati%"# comparati% cu proteinele. (ntigenitatea lor este
con$erit" de succesiunea unit"ilor componente# de con$iguraia spaial" a
moleculei i de greutatea molecular". Cele cu greut"i mai mici de 50 F6 nu sunt
imunogene. &oli)a'aridele sunt antigene cu epitopi sec%eniali repetiti%i i cel
puin uneori# *n $uncie de originea poli)a'aridului i de specia imuni)at"# sunt
imunogeni.
6in punctul de %edere al structurii moleculare# se disting dou" tipuri de
poli)a'aride+ a? cele care au o caten" central" pe care se inser" rami$icaiile
lateraleN ? poli)a'aride lipsite de o caten" central"# iar rami$icaiile sunt dispuse
aleatoriu# $"r" nici o simetrie. 9olul catenelor centrale *n con$erirea imunogenit"ii
este contro%ersat# dar rami$icaiile laterale au o importan" deoseit" pentru
determinarea speci$icit"ii antigenice a poli)a'aridelor. 6in punctul de %edere al
compo)iiei c'imice pot $i 'omo- sau 'eteropli)a'aride# iar *n ceea ce pri%ete
sarcina# pot $i neutre sau *nc"rcate. @ligo- i poli)a'aridele pot do0ndi o
structur" teriar" >gloular"?. 5neori# con$iguraia spaial" a polimerului glucidic
este determinant" pentru speci$icitatea sa antigenic". <c'im"rile
con$ormaionale ale poli)a'aridelor se produc mai uor dec0t ale proteinelor#
pentru c" au ariere energetice sc")ute. &entru poli)a'aride# denaturarea este
practic necunoscut"# ceea ce le con$er" stailitate. 6ac" imunogenitatea
poli)a'aridelor nati%e este sla"# adeseori ele se comport" ca 'aptene# adic"
de%in antigenice dup" cuplarea cu un purt"tor proteic# re)ult0nd lectine# cu o
$oarte larg" distriuie *n lumea %ie. In calitate de 'aptene# poli)a'aridele au
proprietatea de speci$icitate# adic" se comin" cu anticorpii complementari $a"
de comple/ul glicoproteic.
6in moti%e de ordin practic# cele mai studiate poli)a'aride din punct de
%edere antigenic sunt cele de origine acterian"+ de/tranul i poli)a'aridele
capsulare.
6e/tranii sunt polimeri rami$icai de gluco)"# resturile gluco)il $iind unite mai
ales prin leg"turi de tip Q 1-6# dar *n $uncie de specia produc"toare# punctele de
rami$icaie ale catenelor polimere pot $i 1-2# 1-3 sau 1-4.
6e/tranii sunt sinteti)ai *n special de unele acterii lactice# din )a'aro)"#
dup" reacia+
6e/trana)"
:>)a'aro)"? --------------- >7luco)"?n R >!ructo)"?n
6e/tranii au greut"i moleculare $oarte di$erite >p0n" la 10
6
6?# *n $uncie de
gradul de polimeri)are. :u sunt imunogeni i de aceea se $olosesc ca *nlocuitori
ai plasmei. &rin trans$u)ii repetate cu soluii de de/tran la om i prin in.ectare
repetat" la oarece# s-au sinteti)at anticorpi antide/tran. <peci$icitatea
anticorpilor antide/tran este $oarte *nalt". In serul animalelor imuni)ate cu
de/trani s-au detectat dou" tipuri de anticorpi+ unii speci$ici $a" de resturile de
gluco)il legate 1-2 i alii speci$ici $a" de resturile de gluco)il legate 1-3# ce nu
dau reacii *ncruciate# dei deoseirea dintre cele dou" categorii de molecule de
de/tran const" numai *n modul di$erit de legare a resturilor de gluco)il *ntre ele.
&oli)a'aridele capsulare se pot g"si $ie su$orma moleculelor liere
>2soluile3?# $ie su$orm" corpuscular" >ataate celulelor acteriene capsulate?.
Iariaiile ioc'imice ale poli)a'aridelor capsulare# determinate de
compo)iia glucidic" a catenei# de sec%ena monomerilor sau de modul de legare
a lor *n caten"# con$er" tulpinilor acteriene# speci$icitate antigenic" de tip. ,a
<tr. pneumoniae s-au identi$icat peste 80 de tipuri antigenice ale poli)a'aridelor
capsulare. In compo)iia lor intr" 'e/o)e# pento)e# deri%aii lor aminai# metilai
etc. <peci$icitatea antigenic" a poli)a'aridelor capsulare depinde at0t de
compo)iia c'imic"# c0t i de succesiunea monomerilor *n catena poli)a'aridic".
Ca %accinuri# poli)a'aridele induc starea de toleran".
1n stare puri$icat" sunt molecule neimunogene# datorit" uni$ormit"ii lor
structurale *n lumea %ie. In.ectarea lor la animale nu induce sinte)a anticorpilor.
(ci)ii nucleici nati%i sunt con.ugate nucleoproteice# *n care aci)ii nucleici au rolul
de 'apten". Da.oritatea epitopilor con.ugatului sunt con$ormaionali. @ $racie din
anticorpii anti-con.ugat se comin" cu aci)ii nucleici. (nticorpii anti-aci)i nucleici
se comin" cu aci)ii nucleici *n stare pur"# indi$erent de pro%enien". &roteinele
asociate aci)ilor nucleici con$er" o nou" speci$icitate antigenic" i determin"
sinte)a anticorpilor care se comin" cu proteina put"tor.
;/perimental# anticorpii anti-aci)i nucleici se oin pe una din urm"toarele
c"i+
1. Imuni)area cu acterio$agi din seria A par >A2# A4# A6?# supui ocului
osmotic. (6: al acestor $agi se deoseete de (6: din celulele eucariote# prin
pre)ena 5-'idro/i-metilcito)inei glico)ilate# *n locul cito)inei. (nticorpii au
speci$icitate $a" de a)ele glico)ilate# ceea ce e/plic" lipsa reaciilor *ncruciate
cu ali aci)i nucleici.
2. Imuni)area cu riosomi din celulele %egetale sau animale. (nticorpii
sinteti)ai reacionea)" cu (9: de origine acterian"# %egetal" sau animal"#
precum i cu polinucleotidele sintetice>poli-(# poli-C# poli-5?# dar nu reacionea)"
cu (6: nati% i nici cu (6: denaturat.
3. Imuni)area cu con.ugate 'apten"-protein"# *n care 'aptena este
repre)entat" de a)e a)otate# rionucleo)ide# de)o/irionucleo)ide# nucleotide#
dinucleotide i trinucleotide. (nticorpii sinteti)ai reacionea)" at0t cu 'aptena c0t
i cu (6: nati% sau denaturat.
4. Imuni)area cu comple/e $ormate din aci)i nucleici i alumin" metilat".
Cele dou" molecule $ormea)" un comple/ neco%alent# datorit" interaciei dintre
grup"rile negati%e ale aci)ilor nucleici i cele po)iti%e ale proteinei. (nticorpii
sinteti)ai reacionea)" cu comple/ul molecular# cu proteina# cu acidul nucleic
nati% i denaturat de di$erite origini.
5. (nticorpii anti-aci)i nucleici se g"sesc *n s0ngele pacienilor cu lupus
eritematos diseminat >,;6?.
(nticorpii sinteti)ai $a" de aci)ii nucleici cu rol de 'aptene *n con.ugatele
cu proteine nu au speci$icitate# deoarece precipit" (6: monocatenar# (9: de
di$erite origini# polirionucleotide i aci)ii nucleici dulu catenari.
,ipidele sunt molecule neimunogene *n stare nati%"# dar se pot cupla cu
proteinele i *n con.ugatul $ormat au rolul de 'aptene. 6in punct de %edere
imunologic# cele mai importante lipide sunt $os$atidele >s$ingomielina i ce$alina?
i glicos$ingolipidele>galactocerero)ida?.
@ 'apten" lipidic" cu o importan" practic" deoseit" este cardiolipina# din
cordul mami$erelor. In s0ngele indi%i)ilor in$ectai cu A. pallidum se g"sesc
anticorpi care reacionea)" cu cardiolipina *nalt puri$icat" >reacie *ncruciat"?#
e/tras" din cordul o%in.
5n alt antigen lipidic este antigenul !orssman# inductor al sinte)ei
anticorpilor 'emaglutinani i *n pre)ena complementului# 'emolitici.
<tudiul imunogenit"ii lipidelor a $ost *ngreunat de insoluilitatea lor *n ap".
&rolema reacti%it"ii anticorpilor cu antigenele lipidice a $ost dep"it" parial#
prin utili)area lipidelor au/iliare >lecitina i colesterolul? *n suspensia antigenic".
6isponiilitatea liposomilor a permis studiul imunogenit"ii lipidelor asociate cu
memranele.
Haptene
Oaptenele>'aptein# grec B a apuca? sunt sustane c'imice naturale sau de
sinte)"# cu molecul" mic"# a c"ror imunogenitate este condiionat" de cuplarea
cu o molecul" purt"tor# dar *i p"strea)" proprietatea de speci$icitate# adic"
reacionea)" cu anticorpii speci$ici a c"ror sinte)" a $ost indus" de 'aptena
con.ugat" cu o molecul" cu rol de purt"tor.
6enumirea de 2'apten"3 a $ost introdus" de ,andsteiner pentru a
caracteri)a din punct de %edere $uncional un e/tract alcoolic de rinic'i de cal#
neimunogen ca atare pentru iepure# dar capail s" se comine cu anticorpii
sinteti)ai dup" imuni)area iepurelui cu e/tractul alcoolic de rinic'i de cal# cuplat
cu o molecul" purt"tor. ;l a propus ca *n categoria 'aptenelor s" $ie cuprins"
orice sustan" natural" sau sintetic"# cu greutate molecular" mic" sau mare#
care *n $orm" nati%" nu poate s" induc" un r"spuns imun detectail# dar
do0ndete capacitatea imunogen"# dup" cuplarea sa in %i%o sau in %itro# cu o
molecul" purt"tor cu greutate molecular" mare. Con.ugatul este imunogen nu
numai *n raport cu epitopii moleculei purt"tor# ci i cu epitopul 'aptenei.
6in punct de %edere $uncional# 'aptenele s-au numit 2.um"t"i de
antigene3# deoarece au numai una din cele dou" propriet"i eseniale ale
antigenelor+ nu sunt imunogene# dar *i p"strea)" proprietatea de speci$icitate.
6e aceea# termenul 2antigenic3 nu este sinonim cu cel de 2imunogenic3. Oaptena
este un antigen# dar *n $orma sa nati%"# nu este imunogen".
1n general# 'aptenele sunt molecule mici# dei uneori# macromoleculele pot
$unciona ca 'aptene. ;/tractul alcoolic de rinic'i de cal este o 'apten"
comple/". Oaptenele simple sunt repre)entate de polinucleotide# alcooli#
$ormalde'ida# unele medicamente etc.
5tili)0nd 'aptenele simple# prin reacii de cuplare cu o molecul" purt"tor s-
au oinut antigene arti$iciale. Oaptena din comple/ul molecular are rolul grup"rii
determinante de speci$icitate. <tudiul imunogenit"ii con.ugatelor 'apten"-
molecul" purt"tor a permis determinarea m"rimii grup"rilor determinante de
speci$icitate ale antigenelor i indirect# determinarea situsului de cominare a
anticorpilor. &e aceiai cale s-a e%aluat speci$icitatea# a$initatea i
'eterogenitatea anticorpilor. Oaptenele au $ost $olosite pentru studiile de
cristalogra$ie cu ra)e S a unui comple/ antigen-anticorp.
Oaptene autocuplante sunt molecule cu greutate molecular" mic"# a c"ror
particularitate const" *n aceea c"# dup" in.ectare# *n organism se comin"
spontan cu proteinele tisulare i $ormea)" con.ugate 'apten"-protein"# in %i%o.
Con.ugatele 'apten"-protein" induc sinte)a anticorpilor i determin" procese de
'ipersensiilitate sau iniia)" maladii autoimune. (st$el se comport" deri%aii
dinitro$enolului sustituii cu clor sau $luor# unii produi de degradare a
penicilinei.
Antigenele corpusculare
(ntigenele corpusculare sunt# *n esen"# antigene moleculare asociate
%irusurilor i celulelor. &roteinele capsidale i glicoproteinele *n%eliului %iral sau
proteinele pre)entate pe supra$aa celulelor in$ectate cu %irusuri# sunt $oarte
imunogene i stimulea)" r"spunsul imun al ga)dei. 6e aceea# imunitatea
consecuti%" in$eciei %irale este# de oicei# de lung" durat".
(ntigenele acteriene sunt $ie soluile >eliminate *n mediul e/tracelular?# $ie
corpusculare >legate de celul"?. 6in prima categorie $ac parte e/oto/inele i
poli)a'aridele capsulare liere# iar din cea de a II-a# antigenul somatic @
>endoto/ina acteriilor 7ram negati%e?# antigenele poli)a'aridice din glicocali/#
$lagelina# pilina# aci)ii teic'oici# mureina etc.
(ntigenele eritrocitare sunt glicoproteine ale supra$eei eritrocitare# cu
determinism ioc'imic cunoscut# *n sistemul (# 4# 0. 7licoproteinele eritrocitare
de grup sanguin se g"sesc i pe supra$aa celulelor tisulare# dar i *n secreiile
e/ocrine >sali%"# suc gastric etc.?# la circa 75M dintre indi%i)i# denumii 2secretori3.
7licoproteinele din secreii sunt 'idrosoluile i studiul lor a $ost mai uor dec0t al
moleculelor eritrocitare.
7rup"rile glucidice ale glicoproteinelor memranei eritrocitare au rol
dominant *n determinarea speci$icit"ii de grup sanguin# aa cum au e%ideniat
studiile de digestie en)imatic" controlat". ;ritrocitele tuturor grupelor sanguine
au un precursor antigenic comun E antigenul O >codi$icat de gena O?# ine
e/primat pe supra$aa antigenelor de grup 0 i *n cantit"i progresi%
descresc0nde pe 'ematiile de grup (# 4i (.
<peci$icitatea antigenic" de grup 0 este con$erit" de ,-$uco)". 7rupul ( are
o gen" ce codi$ic" sinte)a glico)il-trans$era)ei# en)im" ce adaug" :-acetil-6-
galacto)amina# la galacto)a preterminal" a moleculei O. 6e aceea# speci$icitatea
antigenic" a eritrocitelor de grup ( este con$erit" de tri)a'aridul :-acetil-
galacto)amin"# galacto)" i ,-$uco)"+
:-acetil galacto)amin" >Q 1-3? 7al E 9 >9 B restul catenei poli)a'aridice?
Q 1-2
!uc
Indi%i)ii de grup 4au o gen" ce adaug" 6-galacto)a >*n loc de :-acetil
galacto)amin"? la galacto)a preterminal" a moleculei O# a%0nd un determinant
antigenic $ormat din dou" resturi terminale de 6-galacto)a i ,-$uco)a.
!ig. 3. @ligo)a'aridele cu rol de epitopi
determinani ai grupelor sanguine (4@.
@ligo)a'aridul este ancorat *n memrana
eritrocitului prin intermediul s$ingomielinei#
denumit" ceramid". 85M din indi%i)ii umani
secret" sustanele de grup sanguin *n sali%".
,a indi%i)ii 2secretori3# oligo)a'aridele sunt
pre)ente su $orma con.ugatelor
cu polipeptidele codi$icate de genele secretoare
>dup" 9oitt# 1997?.

&re)ena restului de $uco)" >adic" antigenul O? este esenial" pentru
e/presia epitopilor ( i 4. 7ena O i antigenul s"u lipsesc la $enotipul 4omaG.
6e aceea# trans$era)ele ( i 4 nu pot ad"uga glucidele speci$ice la restul 7al al
poli)a'aridului i antigenele de grup ( i 4 nu sunt e/primate.
;/primarea antigenelor (4@ pe 'ematii poate $i modi$icat" prin tratamentul
in %itro cu glico)ida)e+ o Q-glico)ida)" >e/tras" din oul de ca$ea %erde? poate
cli%a restul de 7al de pe 'ematiile de grup 4 i le con%ertete *n 'ematii de grup
0# ce pot r"m0ne $uncionale dup" trans$u)ia la suiecii
de grup 0.
(ntigenele de 'istocompatiilitate >descrise de J. 6ausset# 1958? sunt
molecule de supra$a" ale ma.orit"ii esuturilor. 6in punct de %edere ioc'imic#
ele sunt strict speci$ice $iec"rui organism uman i animal i con$er" indi%idualitate
ioc'imic" proprie $iec"rui organism. <e numesc i antigene de transplantare#
deoarece# dup" gre$area unui esut sau a unui organ# moleculele de
'istocompatiilitate se comport" ca antigene i declanea)" r"spunsul imun al
organismului receptor# care determin" respingerea gre$ei.
(ntigenele indi%iduale de 'istocompatiilitate se e%idenia)" prin reacia de
respingere a gre$ei. 1n $uncie de raportul genetic dintre donor i receptor#
antigenele de 'istocompatiilitate aparin urm"toarelor categorii+
1? autoantigenele includ antigenele proprii de 'istocompatiilitate# care# *n
condiii normale sunt tolerate de sistemul imunitar. <u aciunea unor $actori
$i)ici# c'imici sau iologici# antigenele de 'istocompatiilitate se modi$ic"
de%enind autoantigene# generatoare ale con$lictelor autoimuneN
2? i)oantigenele cuprind antigenele de transplantare comune orga-nismelor
identice din punct de %edere genetic# care aparin unei linii genetic pure >inred?.
Ieri$icarea purit"ii genetice a unei populaii de organisme se $ace prin
transplantul de piele. 6ac" gre$a este acceptat"# organismele respecti%e aparin
aceleiai linii inred. Aermenii 2i)oantigen3 i 2inred3 nu au coresponden"
pentru populaia uman"N
3? aloantigenele >alos B altul? includ molecule care# dup" in.ectare
declanea)" r"spunsul imun la organisme ale aceleiai specii# dar di$erite
genetic# de organismul donor. (loantigenele sunt inegal r"sp0ndite la indi%i)ii
unei specii i induc r"spunsul imun la organismele care nu posed" antigenul
respecti%. (loantigenele se e%idenia)" dup" imuni)area unui organism# cu o
suspensie celular" pro%enit" de la organisme ale aceleiai specii# dar aparin0nd
unui alotip di$eritN
4? 'eteroantigenele >/enoantigene# /enos B str"in? includ molecule care se
g"sesc *nTpe celulele tuturor indi%i)ilor unei specii i care se comport" ca
antigene $a" de organismele altei specii. Oeteroantigenele se e%idenia)" prin
sinte)a anticorpilor $a" de antigenele celulelor pro%enite de la un organism al
unei specii di$erite.
Celulele unei specii di$erite aduc *n organismul receptor nu numai
'eteroantigene# ci i aloantigene i c'iar autoantigene. 6e aceea in.ectarea unui
'eteroantigen este una dintre cele mai utili)ate metode pentru a induce sinte)a
autoanticorpilor.
(ntigenele de organ sunt molecule speci$ice care con$er" particularit"ile
ioc'imice i $uncionale ale celulelor unui organ. 6e e/emplu# proteinele
'epatice sau ale glandei mamare di$er" de proteinele esutului renal al aceluiai
organism.
ntigene artificiale
,a origine# antigenele arti$iciale sunt antigene naturale# modi$icate c'imic
prin cuplarea# cel mai adesea co%alent"# cu una sau mai multe molecule mici#
care le con$er" o nou" indi%idualitate antigenic" i o nou" speci$icitate de
cominare cu anticorpii# *n raport cu molecula de origine.
(ntigenele arti$iciale s-au oinut# *n principal# pornind de la moleculele
proteice. &rin legarea moleculelor proteice cu di$erite 'aptene s-au oinut trei
tipuri de antigene arti$iciale+
a? con.ugate 'apten"-protein"# prin reacia de dia)otare# iodurare i
respecti% sustituie nucleo$il"N
? con.ugate protein"-protein"# prin intermediul unor ageni i$unc-ionali de
legare >dii)ocianaii i carodiimidele?N
c? proteine legate de suporturi insoluile# prin reacia de dia)otare sau prin
intermediul carodiimidelor.
a? Con.ugatele 'apten"-protein" au $ost utili)ate de ,andsteiner# *n studiile
cu pri%ire la mecanismele r"spunsului imun. In con.ugate# 'aptenele *ndeplinesc
rolul de epitopi >grup"ri determinate de speci$icitate?# iar mole-culele proteice au
rolul de carrier. 9"spunsul imun nu este orientat strict $a" de epitopii 'aptenici#
ci i $a" de determinani antigenici ai grup"rii carrier.
Cuplarea 'apten"-purt"tor necesit" e/istena unei grup"ri reacti%e a
'aptenei# care s" se lege co%alent cu grup"rile $uncionale ale purt"torului# cu
condiia p"str"rii integrit"ii $uncionale a celor doi reactani. Oaptenele se pot
cupla cu purt"tori $oarte di%eri# dar proteinele naturale >alumina# gloulinele?
$urni)ea)" con.ugate $oarte imunogene.
,andsteiner a cuplat amino-en)en-sul$onatul cu molecule proteice# prin
reacia de dia)otare i a oinut a)oproteine+
6up" cuplarea 'aptenei cu Air# Ois sau ,Gs din structura unei proteine#
re)ult" un antigen arti$icial care induce $ormarea a dou" categorii de anticorpi cu
speci$icit"i di$erite# dup" cum reacionea)" cu 'aptena# sau cu molecula
purt"tor.
Con.ugatele a)oproteice au permis studiul in$luenei con$iguraiei spaiale a
'aptenei# asupra speci$icit"ii antigenice. 7ruparea sul$onat a $ost legat" *n
po)iia orto# meta sau para a 'aptenei aminoen)en. (ntiserurile oinute au
speci$icitate $a" de $iecare i)omer. I)omerul meta al aminoen)en-sul$onatului#
cuplat cu proteina# p"strea)" capacitatea de a precipita cu anticorpii speci$ici $a"
de proteina nati%"# *n timp ce con.ugatele cu i)omerii orto- i para- dau reacie
$oarte sla" de precipitare. Conclu)ia este c" i)omerii de po)iie induc modi$ic"ri
sterice >con$ormaionale? ale 'aptenei.


Con.ugatele 'apten"-protein" se pot oine prin reacia de iodurare.
&roteinele puternic iodurate *i modi$ic" speci$icitatea antigenic". ;le induc
sinte)a anticorpilor care dau reacii *ncruciate de precipitare cu proteinele
iodurate 'eterologe. <emni$icaia este c" prin iodurare# proteinele *i pierd
speci$icitatea antigenic". Aoate proteinele iodurate induc sinte)a anticorpilor $a"
de o grupare iodurat"# *n special $a" de tiro)ina iodurat"# indi$erent de
speci$icitatea grup"rii purt"tor.
@ alt" reacie de oinere a con.ugatului 'apten"-protein" este cea de
sustituie nucleo$il". Cele mai $olosite 'aptene sunt 2#4-dinitro$enolul>6:&? i
2#4#6-trinitro$enolul>A:&?.
Decanismul molecular al cupl"rii este urm"torul+ un atom de O din gruparea
@O
-
# :O2
R
sau <-<O a proteinei# este *nlocuit de gruparea 'aptenic" prin
eliminarea apei. &roteina pierde electroni# iar nucleul en)enic *i accept".
7rup"rile donoare de electroni sunt @O
-
# :O2
R
# <-<O. 7rup"rile 6:& i A:&
sunt cuplate cu proteina purt"tor su $orma 2#4-dinitroen)en-sul$onatului de :a#
a 2#4#6-trinitroen)en-sul$onatului de :a sau su$orma deri%ailor 'alogenai.
9eacia dintre o protein" i 2#4-dinitroen)en-sul$onatul de sodiu ilustrea)"
mecanismul atacului nucleo$ilic# reacie *n care proteina cedea)" electroni# iar
nucleul en)enic *i accept".


? Con.ugatele protein"-protein" se oin prin intermediul agenilor
i$uncionali de legare+ dii)ocianaii i carodiimidele. 6eoarece grup"rile ciano
au reacti%itate di$erit"# reacia de cuplare se reali)ea)" *n trepte. 6e e/emplu#
gruparea din po)iia 4 a toluilen-dii)ocianatului este mai reacti%" dec0t gruparea
ciano din po)iia 2. (ceasta permite ca una dintre proteine s" se cuple)e *n
po)iia 4# iar ulterior# *ntr-o nou" etap" a reaciei# cea de a II-a protein" se %a
cupla la gruparea ciano din po)iia 2+


Carodiimidele# utili)ate ca ageni i$uncionali pentru cuplarea proteinelor#
sunt considerate an'idride simetrice ale ureii+

O2: E C E :O2
E O@O
@
O: B C B:O O2: E C 4 :
5ree
Carodiimida
simetric"
Cianamida asimetric"

Carodiimidele pot $i sustituite simetric sau asimetric cu molecule proteice+
91: B C B :91 sau 91: B C B :92.
(genii i$uncionali de cuplare permit oinerea con.ugatelor proteice
>con.ugate anticorpi-$eritin"# insulin"-alumin"?# dar se $olosesc i ca mediatori ai
leg"rii di$eritelor molecule proteice pe supra$aa eritrocitelor.
Darca.ul cu $eritin" este deoseit de important din punct de %edere practic#
deoarece se $olosete pentru e%idenierea electrono-optic"# la ni%elul
memranei# a di$eritelor molecule proteice.
c? Con.ugatele protein"-suport insoluil se oin prin cuplarea proteinelor cu
un suport insoluil# prin reacia de dia)otare# prin intermediul carodiimidelor sau
al 4rC:. Ca suporturi insoluile se $olosesc deri%ai celulo)ici+ sep'ade/#
sep'aro)a# agaro)a etc. ,egarea proteinei de suport# prin reacia de dia)otare#
se $ace prin intermediul tiro)inei# li)inei# 'istidinei# tripto$anului sau argininei.
Con.ugatele anticorpi-suport insoluil se numesc imunosoreni i sunt
$olosii cu o e$icien" deoseit" pentru puri$icarea proteinelor dintr-un amestec#
datorit" speci$icit"ii lor de cominare cu anticorpii corespun)"tori# $i/ai *ntr-o
coloan" de material inert. (ntigenul complementar speci$icit"ii de legare a
anticorpului $i/at *n coloan"# se leag" neco%alent de imunosorent# dup" care
poate $i eluat cu un agent c'imic.
(nticorpii pot $i imoili)ai pe un suport insoluil# prin tratamentul cu un
agent de legare *ncruciat" >glutaralde'id"?# dar multe din situsurile reacti%e pt $i
denaturate sau r"m0n ascunse.
!ig. 4. &rincipiul $uncional al imunosorenilor utili)ai *n
cromatogra$ia de a$initate. Coloana conine se$aro)"# pe care
sunt $i/ate moleculele de anticorp. (mestecul de antigene
este trecut prin coloan"# unde %a $i reinut numai antigenul
care recunoate speci$ic anticorpul $i/at.
Cel mai un suport de imoili)are este agaro)a# un poli)a'arid oinut prin
$racionarea agarului. (garo)a este re)istent" la aciunea degradati%" a
en)imelor acteriene i a agenilor c'imici i poate $i regenerat". ;ste disponiil"
su$orma s$erelor poroase 'idratate# cu diametrul de 40-300 Um i conine 2-8M
agaro)" *n soluie apoas".
In coloana de imunosorent se pot $i/a nu numai anticorpii# ci i
antigenele sau c'iar celule intacte.
Imunosorenii se $olosesc *n acti%itatea de cercetare i *n clinic"# pentru
prepararea unor produse iologice i a medicamentelor.
ntigene sintetice
(ntigenele sintetice sunt polimeri de aminoaci)i# cu sec%en" cunoscut"#
oinui in %itro. &ropriet"ile imunogenice ale 'omopolimerilor >poli-,Gs# poli-7lu#
poli-&ro? i ale 'eteropolimerilor au $ost studiate de D. <ela. <tudiul
imunogenit"ii 'eteropolimerilor are a%anta.ul c" o$er" posiilitatea studiului
in$luenei compo)iiei c'imice# a greut"ii moleculare i a con$ormaiei
moleculare# uur0nd studiul imunoc'imic al grup"rilor determinante de
speci$icitate antigenic".
Catenele polipeptidice sintetice pot $i lineare sau rami$icate. Cele rami$icate
re)ult" prin ataarea polimerilor lineari# la o caten" poli$uncional". 9ami$icarea
se oine mai uor cu aminoaci)i aromatici.
Oomopolimerii nu sunt imunogeni# cu e/cepia poli-,-&ro# poli-,-7lu# poli-,-
(rg# poli-,-,Gs. Copolimerii $ormai din doi aminoaci)i nu sunt totdeauna
imunogeni# dar cei re)ultai prin polimeri)area a trei aminoaci)i di$erii sunt
totdeauna imunogeni. Cu c0t compo)iia lor este mai 'eterogen"#
imunogenitatea este mai accentuat". &re)ena aminoaci)ilor aromatici con$er" o
anumit" rigiditate a epitopilor i implicit# o imunogenitate superioar".
&entru a $i imunogeni# copolimerii treuie s" $ie cataoli)ai de aparatul
en)imatic al celulelor care prelucrea)" i pre)int" antigenul.
&olipeptidele $ormate din 6-aminoaci)i sunt sla imunogene# datorit" incapacit"ii
organismului de a cataoli)a polimerul. &olipeptidele sintetice s-au do%edit a $i
$oarte utile *n studiile de imunoc'imie# cu pri%ire la+
- determinarea m"rimii grup"rii determinante de speci$icitate i indirect# a
situsului de cominare a anticorpilor speci$iciN
- rolul dimensiunilor moleculei asupra propriet"ilor de imunogenitateN
- rolul con$iguraiei spaiale a moleculei *n con$erirea propriet"ii de
imunogenitateN
- identi$icarea epitopilor sec%eniali i con$ormaionali.
I&UN(67($U7IN,7, (N-IC(RPII"

;/istena anticorpilor a $ost demonstrat" de 4e'ring i Litasato >1890?# *n
serul animalelor imuni)ate e/perimental cu to/ina tetanic". <erul lor
neutrali)ea)" to/ina in vitro i o $ace ino$ensi%" pentru animalele de e/perien".
(utorii au $olosit denumirea de 2anticorp3 pentru a desemna sustanele
protectoare ce apar *n ser# cu speci$icitate $a" de un antigen corpuscular
>acterii?.
Oeidelerger >1930? a puri$icat anticorpii din ser i a e%ideniat c" aparin
$raciei proteice. Aiselius i Laat >1938? au demonstrat e/perimental c"# de cele
mai multe ori# $uncia de anticorp este asociat" cu fracia gama a proteinelor
serice i le-au dat denumirea de gamaglo"uline4
1n 1970# prin consens *ntre specialiti# @D< a stailit ca sustanele cu
propriet"i de anticorp# s" $ie grupate *n categoria imunoglo"ulinelor# pornind de
la $aptul c" toate sustanele din acest grup au $uncie imunitar" i sunt cuprinse
*n $racia gloulinic" a serului. (nticorpii nu sunt numai gamaglouline. ;/ist" i
alte glouline cu $uncie de anticorp# dup" cum e/ist" i gamaglouline care nu
au acti%itate de anticorp >de e/emplu# proteinele patologice 4ence-Jones?.
#ig41<4 Doilitatea electroforetic a imunogloulinelor
serice. Ig7 are cea mai 'eterogen" sarcin" electric" i
migrea)" *n regiunile gama i eta. Ig; are are moilitate
similar" cu a Ig6#
dar nu poate $i identi$icat pe electro$oregram" datorit"
ni%elului seric sc")ut.

(nticorpii sunt imunoglouline care se sinteti)ea)" *n organism dup"
p"trunderea unui antigen i au proprietatea de a se cupla speci$ic cu antigenul
inductor i de a-i ani'ila aciunea noci%". Aermenul de 2anticorp3 *n accepiunea
sa actual"# a $ost $olosit de ;'rlic' >1891? *n lucrarea 2<tudii e/perimentale
asupra imunit"ii3.
(nticorpii $ormea)" 20M din totalul proteinelor plasmatice# dar se g"sesc i
*n lic'idele e/tra%asculare# *n secreiile e/ocrine >sali%"# lapte# lacrimi? i ca
molecule receptor de anti&gen pe supra$aa lim$o-citelor 4.
Doleculele de anticorpi au cea mai mic" moilitate electro$oretic". 6ei sunt
asem"n"toare ca structur"# moleculele de imunoglouline $ormea)" o $amilie de o
diversitate imens# ne*nt0lnit" la nici o alt" protein". 6i%ersitatea lor uria" este
ordonat" *n clase i suclase# *n primul r0nd pe a)a compo)iiei *n aminoaci)i.
Oeterogenitatea compo)iiei *n aminoaci)i se re$lect" *n sarcina lor electric"# $oarte
di$erit". ,a electro$ore)"# celelalte proteine serice migrea)" ca o and" compact"#
cu o moilitate caracteristic"# deoarece moleculele lor sunt omogene *n ceea ce
pri%ete sarcina electric"# la un pO dat. Imunogloulinele migrea)" ca o and"
larg"# $iind 'eterogene# nu numai prin sec%ena aminoaci)ilor# ci i prin sarcina
electric".
&tructura moleculei de imunoglo'ulin*
<tructura moleculei de imunogloulin" >Ig? s-a stailit prin anali)a proteinelor
omogene secretate de plasmocitoame# cu metodologii comple/e+ ioc'imice#
analitice# cristalogra$ia prin di$racie cu ra)e S.
5nitatea structural" de a)" a moleculei de Ig este monomerul. (cesta este
o unitate tetrapeptidic"# $ormat" prin asocierea a dou" lanuri grele >O# ea%G B
greu?# $iecare a%0nd circa 450 de aminoaci)i i o greutate molecular" cuprins"
*ntre 50-76 F6 i dou" lanuri uoare >,# (ig't B uor?# $iecare a%0nd circa 216
aminoaci)i i o greutate molecular" de 25 F6. Cele 4 catene polipeptidice sunt
legate *ntre ele prin puni <-< i se r"sucesc *n spiral" - at0t unul $a" de altul# dar
i $iecare separat E $a" de propria-i a/"# re)ult0nd o con$iguraie tridimensional"#
staili)at" prin 16-24 leg"turi <-< i prin alte interaciuni neco%alente. Donomerul
tetrapeptidic tridimensional are $orm" de A sau de V.
1n $uncie de sec%ena aminoaci)ilor# $iecare lan polipeptidic este alc"tuit din
dou" regiuni distincte+
a? regiunea constant >C ? corespunde .um"t"ii C-terminale a celor 4 catene
polipeptidice. (re o sec%en" relati% uni$orm" a aminoaci)ilor i asigur" unitatea
structural" i $uncional" a moleculei de IgN
? regiunea varia"il >I? cuprinde o sec%en" de circa 110 aminoaci)i *n
.um"tatea :-terminal" a celor 4 catene polipeptidice. D"rimea sa nu este $i/"#
deoarece inter%in inserii sau deleii de 3-6 aminoaci)i. 9egiunile %ariaile ale
$iec"rei perec'i de catene $ormea)" situsul de com"inare al moleculei de Ig# care
con$er" speci$icitate de legare cu antigenul.
Iariailitatea ma/im" a sec%enei de aminoaci)i a catenei , se concentrea)"
*n po)iiile 24-34# 50-55# 89-97# iar a catenei O# la sec%enele
30-36# 50-56# 86-91 i 95-100. (ceste sec%ene $ormea)" regiunile /ipervaria"ile
sau regiunile determinante de complementaritate >96C?# $a" de con$iguraia
spaial" a epitopului. (minoaci)ii acestor sec%ene intr" *n alc"tuirea situsului de
cominare al moleculei de Ig.
<ec%enele relati% in%ariante se numesc regiuni cadru >9C? i $ormea)" 80-
85M din regiunea %ariail" a moleculei de Ig. Iariaia sec%enei aminoaci)ilor la
ni%elul regiunilor cadru este limitat" la 5M. <ec%ena regiunilor cadru i a celor
determinante de complementaritate alternea)" ast$el+ 9C1# 96C1# 9C2# 96C2#
9C3# 96C3# 9C4# 96C4.
(proape de .um"tatea catenelor O se g"sete o sec%en" de circa 15
aminoaci)i# *n care sunt grupate toate resturile de cistein" ce $ormea)" puni <-<
intercatenare. (ceast" sec%en" se numete regiunea "alama. ;ste sensiil" la
aciunea protea)elor $iind cli%at" de papain"# pepsin" etc. ,a IgD i Ig;# regiunea
alama lipsete# dar cea omolog" alamalei este cli%at" de protea)e. 9egiunea
alama asigur" fle'i"ilitatea moleculei de Ig# permi0nd moilitatea $ragmentelor
!a# care# teoretic# pot $orma ung'iuri %ariaile# *ntre 0-180
o
# con$erind moleculei o
geometrie %ariail". Cele 16-24 leg"turi <-< ale monomerului tetrapeptidic sunt
constante ca num"r i locali)are pentru di$eritele clase de Ig. <e disting 3 categorii
de puni <-<+
- leg"turi intercatenare O-O sau ,-O# ale unui monomer. ,eg"turile ,-, s-au
descris la Ig(2 i la proteinele 4ence-Jones# care sunt dimeri de lanuri ,N
- leg"turi intracatenare# care determin" structura teriar" a $iec"rui lan
polipeptidic.
- leg"turi intercatenare# *ntre lanurile O ce aparin unor monomeri di$erii# la
Ig(2 i IgD# care $ormea)" comple/e moleculare polimerice+
moleculei de Ig se $ormea)" prin plierea $iec"reia din cele 4 catene
polipeptidice i prin r"sucirea lor *n spiral". 6omeniile sunt regiuni gloulare ale
moleculei# legate *ntre ele prin sec%ene lineare scurte. 6omeniile se plia)" *ntr-o
con$ormaie stail"# con$erit" de sec%ena proprie de aminoaci)i. Comparati% cu
sec%enele lineare# domeniile pliate sunt mai re)istente la proteoli)".
Catena , are dou" domenii+ unul corespun)"tor regiunii %ariaile >I,? i altul
corespun)"tor regiunii constante >C,?.
Catena O are 4 domenii+ unul corespun)"tor regiunii %ariaile >IO? i trei
domenii ale regiunii constante+ CO1# CO2# CO3.

#ig4 11. a. 9epre)entarea sc'ematic" a structurii primare a
moleculei de imunogloulin".
#ig4 11. b. ,ocali)area di$eritelor $uncii ale moleculei de
anticorp.
!iecare caten" O a moleculelor de IgD i Ig; are 5 domenii+ unul *n regiunea
%ariail" >IO? i 4 *n regiunea constant" >CO1 E CO4?.
<ec%ena de leg"tur" *ntre regiunea constant" >CO1? i cea %ariail" a
$iec"rei catene se numete zon de comutare >s B sKitc'?.
!iecare domeniu are o $orm" cilindric" sau gloular"# cuprinde o sec%en" de
circa 60 de aminoaci)i i este staili)at prin interaciuni neco%alente de tip trans#
cu domeniul omolog din lanul opus i de tip cis# cu domeniul %ecin al aceleiai
catene.
6omeniile $iec"rui lan# *mpreun" cu cele omologe ale lanului opus#
$ormea)" unit"i $uncionale denumite module. Cooperarea lor $uncional" este
ilustrat" de $aptul c" domeniile I, i IO separate# au o capacitate $oarte limitat"
de legare a antigenului# *n timp ce $orma lor asociat" >care constituie situsul de
legare al moleculei? este $oarte e$icient" *n legarea antigenului.

#ig4 154 9epre)entarea sc'ematic" a domeniilor pliate i
staili)ate ale moleculei de Ig7.
Doleculele de imunoglouline e/ist" su dou" $orme+ secretate# ca anticorpi
*n umorile organismului i legate de memrana lim$ocitelor 4# *ndeplinind $uncia
de receptori de antigen. !orma legat" pre)int" o sec%en" 'idro$o" la cap"tul C-
terminal# de circa 30 de aminoaci)i# care str"ate memrana i se ancorea)" *n
structura ei.
Detodele de clivare i de denaturare c/imic a moleculei de imunogloulin"
au contriuit la *nelegerea structurii i $unciei sale. Cli%area s-a reali)at cu en)ime
proteolitice >papain"# pepsin"# tripsin"? sau prin cianoli)" cu 4rC:.
#ig4 16. Cliva3ul enzimatic al moleculei de Ig71 umane.
&epsina cli%ea)" catena O i elierea)" $ragmentele !>aC?2 i
regiunea !c >segmentul cristali)ail?. Oidroli)a prelungit" taie
$ragmentul !cC *n peptide scurte. &apaina cli%ea)" molecula *n
regiunea alama >la restul 224? i elierea)" dou" $ragmente
!a i un $ragment !c >dup" 9oitt# 1984?.
&apaina scindea)" mo-lecula de imunogloulin" la ni%elul regiunii alama
>aminoacidul 224? i elie-rea)" dou" $ragmente #a" >#ragment antigen "inding?
i $ragmentul #c >cristali)ail?. !iecare $ragment !a >50 F6? conine un lan ,
*ntreg i .um"tatea :-terminal" a lanului O# notat" cu !d >di$$icult?# care cuprinde
domeniile IO i CO1. !rag-mentul !a poate $i scindat trans%ersal i re)ult" $rag-
mentul !% >%ariail? $ormat din domeniile I, i IO# se-parat de domeniile C, i
CO1.
!ragmentul !c >50 F6? este $ormat din .um"t"ile C-terminale ale celor dou"
catene O# unite printr-o leg"tur" <-< i prin leg"turi neco%alente.
&epsina cli%ea)" lan-urile O su regiunea alama i elierea)" $ragmentul
!cC# mai mic dec0t $ragmentul !c papainic i dou" $ragmente !aC legate *ntre ele
>!aC?2# prin puni <-< intercatenare.
4rC: scindea)" lanurile polipeptidice la ni%elul sec%enelor cu Det# pe care
o trans$orm" *n 'omoserin". !ragmentele re)ultate sunt 'eterogene ca m"rime# *n
$uncie de $rec%ena metioninei. &olipeptidele re)ultate prin cli%are en)imatic"# c0t
i prin cianoli)"# se separ" prin te'nici cromatogra$ice.
6enaturarea moleculei de imunogloulin" prin reducerea leg"turilor <-<.
(genii reduc"tori >mercaptoetanolul# mercaptoetanolamina# ditiotreitolul? au o
grupare <O lier" i reduc leg"turile <-< intercatenare i intracatenare.
O@ E CO2 E CO2 E <O >Dercaptoetanolul?
,eg"turile intercatenare >O-O sau O-,? sunt reduse mai uor# iar cele
intracatenare# care staili)ea)" uclele domeniilor moleculei de imunogloulin"#
sunt disociate mai greu.
9educerea leg"turilor <-< este re%ersiil". 6up" *ndep"rtarea agentului
denaturant# renaturarea este rapid" i complet". 6in acest moti%# agenii
denaturani se *ncorporea)" *n sistemul supus denatur"rii. 6enaturarea se poate
staili)a prin di$erite metode c'imice.
0unciile moleculei de imunoglo'ulin*
1n ansamlul e$ectorilor sistemului imunitar# moleculele de imunoglo-ulin"
*ndeplinesc dou" categorii de $uncii+
- $uncii de specificitate
- $uncii grupate su denumirea de activiti "iologice efectoare
<peci$icitatea imunogloulinei $a" de un antigen este e/primat" prin
capacitatea de recunoatere $in" a epitopului complementar al antigenului i de
cominare cu acesta. <peci$icitatea moleculei de imunogoulin" este con$erit" de
situsul s"u de cominare. Darea di%ersitate a moleculelor de anticorpi# asigur" o
di%ersitate uria" a situsurilor de cominare# de ordinul a 10
8
E 10
9
speci$icit"i de
legare.
<peci$icitatea de legare este dat" de structura spaial" a situsului de
cominare cu antigenul# con$erit" de resturile de aminoaci)i ale regiunilor
'iper%ariaile ale catenelor O i ,.
(minoaci)ii care $ormea)" situsul de cominare al moleculei de
imunogloulin"# prin plierea regiunilor 'iper%ariaile# delimitea)" o cavitate
molecular ce di$er" ca $orm" i m"rime.
Ca%itatea pre)int" sustructuri >proeminene i depresiuni?# pe care le
$ormea)" sec%enele 'iper%ariaile# *n timp ce restul regiunilor %ariaile ale celor
dou" catene con$er" structura tridimensional" a ca%it"ii moleculare.
&otri%irea spaial" dintre situsul de cominare al moleculei de anticorp i
epitopul speci$ic# din punctul de %edere al con$iguraiei spaiale# este per$ect".
;%entualele imper$eciuni geometrice pot $i ocupate de moleculele de ap".
&otri%irea per$ect" a celor dou" unit"i cominante este sugerat" de meta$ora
2c'eie-roasc"3.
6up" cominarea cu antigenul# modi$ic"rile spaiale ale situsului de
cominare a anticorpului sunt minime# nedectaile. ;pitopul antigenic are un rol
important *n potri%irea con$ormaional" per$ect" cu situsul de cominare a
anticorpului# deoarece corespunde unei regiuni moleculare cu $actor de
temperatur" mai ridicat"# ceea ce sugerea)" o $le/iilitate mai accentuat" a
sec%enei moleculare respecti%e.
!le/iilitatea unui determinant antigenic *i permite s" se adapte)e mai uor
*ntr-un situs de legare pree/istent al moleculei de anticorp# c'iar dac" epitopul nu
se potri%ete e/act geometriei situsului de cominare a anticorpului. 6atorit"
$le/iilit"ii epitopului# legarea antigenului cu anticorpul se aseam"n" cu 2*nt0lnirea
a doi nori3 i nu cu aceea a 2dou" pietre3.
(nticorpii speci$ici $a" de sec%enele peptidice moile >calde? ale antigenului
proteic# se leag" cu a$initate mai mare de proteina nati%". (ceste re)ultate sunt
$oarte importante din punct de %edere practic# pentru selectarea segmentelor
peptidice *n %ederea oinerii %accinurilor sintetice suunitare.
6imensiunile situsului de cominare s-au dedus indirect# prin determinarea
m"rimii 'aptenei care loc'ea)" reacia de cominare a anticorpilor cu antigenul
nati%+ oligo)a'aridul $ormat din =&> uniti monomerice ocup" complet situsul de
cominare al moleculei de anticorp. @ligo)a'aridele mai mici in'i" parial reacia
speci$ic" de precipitare. &entru anticorpii speci$ici $a" de antigene proteice#
tetrapeptidele au locat cu ma/im" e$icien" reacia de precipitare dintre anticorpi
i antigenul nati%.
!unciile iologice e$ectoare sunt amorsate de reacia antigen-anticorp.
:um"rul $unciilor iologice e$ectoare este mai mic i sunt dependente de regiunile
constante ale moleculei de imunogloulin".
!iecare domeniu al regiunii constante a moleculei de imunogloulin"
*ndeplinete anumite $uncii+
- legarea antigenului pe imunogloulinele de supra$a" care $uncionea)" ca
receptori pe lim$ocitele 4# declanea)" proliferarea i diferenierea lor# iar legarea
antigenului cu imunogloulinele citotrope pentru mastocite# declanea)"
degranularea acestor celuleN
- dup" cuplarea cu antigenul# moleculele de imunogloulin" e/pun
$ragmentul !c# recunoscut ulterior de receptorii speci$ici pentru !c de pe supra$aa
monocitelor# macro$agelor# &D::. (st$el se stimulea)" procesul de $agocito)" a
celulelor nonsel$ tapetate cu imunoglouline# denumit imunofagocitoz?
- celulele L# prin intermediul receptorilor pentru !c# interacionea)" cu
celulele nonsel$ tapetate cu Ig7 i reali)ea)" li)a de contact prin $enomenul de
citoto'icitateN
- interaciunea antigen-anticorp generea)" un semnal care se transmite
regiunii !c. (ceasta *i modi$ic" con$iguraia spaial" i e/pune un situs de
recunoatere >pentru Ig7 situat *ntre 7lu 318 i ,Gs 322?# de care se leag" C1WN
- regiunea alama este transductoare de semnale i are un rol important *n
$le/iilitatea moleculei de imunogloulin"# permi0nd %ariaia ung'iului dintre
$ragmentele !a+ ele trec re%ersiil de la $orma A la V. 7eometria %ariail" a
moleculei de imunogloulin" m"rete e$iciena de legare a antigenului# deoarece
a.ustea)" po)iia celor dou" situsuri de cominare ale anticorpului# *n $uncie de
distana la care se g"sesc determinanii antigenici pe supra$aa unui antigen
particulat >%irus sau celul"?N
- regiunea alama a moleculelor de Ig7 i Ig6 este sensiil" la aciunea
en)imelor proteolitice# iar a moleculei de Ig( este re)istent".
Componenta glucidic" a imunogloulinei *ndeplinete urm"toarele $unciiN
- reali)ea)" i menine o con$ormaie a moleculei de imunogloulin"#
esenial" pentru secreieN
- m"rete soluilitatea moleculelor de imunogloulin"N
- are rol de spaiator *ntre domeniile unui lan i *ntre catenele moleculeiN
- particip" la $unciile citotrope ale moleculei de imunogloulin"N
- are rol *n legarea C1W# component" a sistemului complement.
9eterogenitatea anticor!ilor
Doleculele de imunoglouline din plasma oric"rui organism sunt $oarte
'eterogene# at0t datorit" di%ersit"ii epitopilor $a" de care s-au sinteti)at E ceea ce
induce %ariaii ale sec%enelor 'iper%ariaile ale moleculei# c0t i datorit" %ariaiilor
sec%enei de aminoaci)i *n regiunile constante ale moleculei.
Oeterogenitatea anticorpilor este ordonat" *n clase# suclase# tipuri# alotipuri
i idiotipuri9 pe "aza variaiei secvenei de aminoacizi4 Moleculele de
imunoglo"uline au caliti du"le@ ele se comport nu numai ca molecule de
recunoatere9 care recunosc specific antigenul9 dar la rndul lor sunt recunoscute
ca antigene4 Pentru sporirea gradului de imunogenitate9 moleculele de
imunoglo"uline se asociaz cu ad3uvantul #reund i se in3ecteaz la animale de
e'perien4 $ariaiile de structur c/imic a imunoglo"ulinelor se comport ca
determinani antigenici i induc sinteza anticorpilor anti&imunoglo"ulin4 $ariaiile
de ordin c/imic ale imunoglo"ulinelor se evideniaz prin metode imunoc/imice de
precipitare ntre moleculele de imunoglo"ulin cu rol de antigen i anticorpii anti&
imunoglo"ulin din serul imun4
6in punctul de %edere al mani$est"rii imunopotenei determinanilor antigenici
ai imunogloulinelor# s-au de$init trei ni%ele de 'eterogenitate+ izotipic9 alotipic i
idiotipic4
Heterogenitatea izotipic*
Oeterogenitatea i)otipic" >izos B acelai? de$inete %ariantele ioc'imice ale
imunogloulinelor# comune pentru toi indi%i)ii unei specii. Iariantele ioc'imice se
datorea)" %ariaiilor sec%enei de aminoaci)i *n regiunea constant" a catenei O.
;le se comport" ca determinani antigenici dup" in.ectarea *n organismul altei
specii. &entru identi$icarea epitopilor i)otipici ai moleculelor de imunogloulin"
uman"# acestea# *n asociaie cu ad.u%antul !reund# se in.ectea)" la iepure.
!iecare indi%id al unei specii e/prim" toate %ariantele antigenice i)otipice
caracteristice speciei.
Iariantele antigenice izotipice ale imunogloulinelor umane s-au identi$icat
iniial# n regiunea constant a catenei .
;/ist" 5 %ariante antigenice distincte ale catenelor O *n regiunea constant"#
notate cu g# m# a# d# e# corespun)"toare celor 5 clase de imunoglouline+ Ig7# IgD#
Ig(# Ig6# Ig;. <erul imun $a" de un determinant antigenic de clas" nu d" reacii
*ncruciate cu celelalte tipuri de determinani# deoarece catenele O ale di$eritelor
clase de imunoglouline pre)int" di$erene mari de ordin c'imic *ntre domeniile
ec'i%alente# care merg p0n" la circa 60M din totalul aminoaci)ilor.
6eterminanii antigenici ai unei clase de imunoglouline sunt comuni tuturor
indi%i)ilor unei specii i se e%idenia)" *n serul imun /eterolog# oinut prin
imuni)area organismelor altei specii. 6e e/emplu# un antiser $a" de lanul uman #
oinut pe iepure# %a precipita numai anticorpii clasei Ig7 din orice ser uman.
5lterior# determinanii antigenici s-au identi$icat i n regiunile constante ale
catenelor (. 6eterminanii antigenici ai catenelor , determin" tipurile de
imunoglouline.
Catena , are dou" %ariante antigenice# notate cu A i l# care se g"sesc la
toate cele 5 clase de imunoglouline. Cele dou" tipuri structurale de lanuri , >F i
l? pre)int" deoseiri de sec%en" a aminoaci)ilor *n regiunea constant" i nu au
determinani antigenici comuni. 6e aceea# nu dau reacii imune *ncruciate. <erul
imun 'eterolog anti-molecule de imunoglouline umane cu caten" ,F# oinut pe
iepure# precipit" toate moleculele de imunoglouline umane care conin catena ,F#
indi$erent de clas". <erul imun anti-,F nu precipit" moleculele de imunoglouline
care conin catena , l.
@ molecul" de imunogloulin" are dou" catene de tip F sau l. !ormula
general" a di$eritelor clase de imunoglouline este
g2F2 >sau g 2 l 2?# m2F2 >m2 l 2?# a2F2 >a2 l 2?.
Catenele , de tip F i l determin" tipurile moleculare de imunoglouline. ,a
om# raportul Ig FT l este 7T3# iar la oarece este 19T1# %alori care proail re$lect"
raportul numeric al genelor codi$icatoare pentru cele dou" tipuri de catene.
I)otipurile catenelor O nu in$luenea)" $uncia de speci$icitate a moleculelor
de imunoglouline+ acelai antigen poate $i legat de oricare din cele 5 clase de
imunoglouline.
&e l0ng" %ariantele antigenice menionate E clase i tipuri E s-au identi$icat
di$erene mai sutile ale moleculelor de Ig7 i Ig(# *n ceea ce pri%ete propriet"ile
$i)ice# c'imice i iologice# di$erene care corespund su"claselor antigenice.
(ceasta *nseamn" c"# pe l0ng" determinanii antigenici de clas"# e/ist" i alte
%ariante antigenice ale regiunii constante ale catenei # corespun)"toare
suclaselor. ;le se notea)" cu litera clasei# urmat" de o ci$r"+ Ig71# Ig72# Ig73#
Ig74# respecti% Ig(1# Ig(2.
Doleculele de imunoglouline ale suclaselor au *n comun determinanii
antigenici proprii $iec"rei suclase# aduc0nd un ni%el superior de 'eterogenitate a
catenelor O.
6i$erenele sec%enei de aminoaci)i ai catenei O# *ntre di$erite suclase sunt
mici+ 24 de aminoaci)i *ntre Ig71 i Ig74. Cea mai important" deoseire const" *n
num"rul leg"turilor <-< intercatenare.
Doleculele di$eritelor suclase sunt sinteti)ate de celule di$erite.
)ariantele alotipice
6escoperirea alotipiei >alos B altul? a pornit de la urm"torul $apt de
oser%aie+ *n serul pacienilor cu artrit" cronic" reumatoid" se g"sesc molecule
de tip special# *ncadrate *n categoria $actorilor reumatoi)i >!9?. !actorii reumatoi)i
sunt molecule de auto-anticorpi# adic" IgD anti- Ig7.
!actorii reumatoi)i se e%idenia)" in vitro# prin capacitatea lor de a determina
aglutinarea eritrocitelor tapetate cu o do)" suaglutinant" de anticorpi speci$ici
antieritrocitari >Ig7?.
7ru >1956? a oser%at c" !9 seric# uneori# aglutinea)" 'ematiile tapetate
cu auto-anticorpi speci$ici >care se sinteti)ea)" *n anemia 'emolitic" autoimun"?
ale unor pacieni# iar alteori# reacia de 'emaglutinare nu se produce# testul
e%idenierii !9 in vitro $iind $als negati%. Conclu)ia reaciei de 'emaglutinare pe
care# uneori# !9 din serul pacienilor de artrit" reumatoid" o produce asupra
'ematiilor tapetate cu o do)" suaglutinant" de anticorpi speci$ici# a $ost
urm"toarea+ autoanticorpii de pe supra$aa eritrocitelor unor indi%i)i cu anemie
'emolitic" autoimun"# posed" determinani antigenici di$erii# pe care !9 poate s"-
i recunoasc". (st$el s-a dedus c" moleculele de imunogloulin" de la indi%i)i
di$erii# sunt di$erite din punct de %edere antigenic. 1n consecin"# imuni)area unui
indi%id cu imunogloulinele pro%enite de la alt indi%id al aceleiai specii# determin"
sinte)a anticorpilor $a" de determinanii antigenici ai moleculelor imunogloulinice
ale donorului.
Imunogloulinele sunt aloantigene ine$iciente dac" sunt in.ectate ca proteine
soluile *n organismul uman. 6e aceea# trans$u)iile de s0nge total# de plasm" sau
in.ectarea imunogloulinelor soluile# de cele mai multe ori# nu induc sinte)a
anticorpilor anti-imunoglouline ale donorului. Doleculele de imunoglouline de%in
antigenice dup" asocierea lor cu ad.u%antul !reund.
<emni$icaia %ariantelor antigenice alotipice ale moleculelor de
imunoglouline este analog" celei a antigenelor de grup sanguin. !enomenul este
general# adic" i alte molecule pro%enite de la un organism pot $i imunogene
pentru alte organisme ale aceleiai specii# la care se comport" ca aloantigene.
Iariantele alotipice ale imunogloulinelor se detectea)" *n reacia de
precipitare cu aloantiseruri oinute pe organisme ale aceleiai specii# dar cu alotip
di$erit de acela al organismului donor al antigenului imunogloulinic.
Iariantele moleculare alotipice sunt consecina e/istenei genelor alele
perec'i >aa?# o caracteristic" general" a organismelor diploide. &rin mutaii
succesi%e# *n acelai locus# apar mai multe alele care $ormea)" o serie polialelic" -
a1# a2# a3 XX an. 7enele alele ocup" acelai locus pe cromosomii omologi# ca i
gena de tip s"latic a. !iecare indi%id %a a%ea o cominaie de gene alele+ aa1# aa2
X.. aan sau a1a2# a1a3 XX a1an# cu %ariante antigenice distincte.
(lotipurile imunogloulinelor sunt re)ultatul %ariaiilor sec%enei aminoaci)ilor
*n regiunile constante ale catenelor O i ,# ceea ce le con$er" un grad superior de
'eterogenitate# consecin" a alelelor codominante la acelai locus.
&entru moleculele imunogloulinice umane s-au descris trei categorii de
marFeri alotipici+
- $actorii 7m >gama marFer?# numerotai de la 1 la 25# pe catena O a
suclaselor de Ig7. 6e e/emplu# marFerul 71m>a? pe moleculele de Ig71 are
sec%ena (sp-7lu-,eu-A'r-,Gs# iar moleculele altor indi%i)i au sec%ena 7lu-7lu-
Det-A'r-,Gs# adic" doi aminoaci)i di$erii. &entru Ig73 sau descris 14 aleleN
- $actorii (2m>1? i (2m>2?# identi$icai pe catenele O ale suclasei Ig(2N
- $actorii Lm>In%?# pe catenele ,F# *n num"r de treiN
- dou" %ariante alelice pentru Ig;.
!oarte rar# determinanii antigenici alotipici sunt locali)ai *n domeniile
%ariaile ale moleculei.
Ca i *n alte sisteme alelice# indi%i)ii pot $i 'omo)igoi sau 'etero)igoi pentru
genele care codi$ic" marFerii. 7enele se e/prim" codominant i se transmit *n
descenden" dup" mecanismul mendelian. 6e e/emplu# alotipurile 45 pe
catenele , ale imunogloulinelor de iepure se e/prim" ast$el+ un organism
'omo)igot 44 sau 55 e/prim" alotipul 4# respecti% 5. 6ar genotipul 45
re)ultat *n descendena lor e/prim" marFerul 4 pe o $racie a moleculelor i
marFerul 5# pe restul moleculelor de imunoglouline.
)ariantele idiotipice
Idiotipul >idios B indi%idual? este repre)entat de o populaie omogen" de
molecule de anticorpi# sinteti)ate de descendenii unei clone celulare# care
recunosc i se comin" cu un singur determinant antigenic >epitop?.
<peci$icitatea idiotipic" a unei populaii de anticorpi s-a dedus pe cale
e/perimental"+
- antigenul >celule de !4 t7p/i? s-a in.ectat la organismele ( i 4 >iepuri?#
identice din punct de %edere genetic. <e sinteti)ea)" anticorpi aglutinani
anti !4 t7p/iN
- anticorpii aglutinani 1>produi de organismul (? s-au in.ectat la organismul
C >iepure din aceiai linie genetic"?. <e sinteti)ea)" anticorpi anti-anticorpi 1#
e%ideniai *n reacia de precipitare.
<urprin)"tor# anticorpii anti-anticorpi 1 nu precipit" anticorpii 2# dei anticorpii
1 i anticorpii 2 au aceiai speci$icitate $a" de antigenele !4 t7p/i# iar organismele
(# 4# C aparin aceluiai alotip.
Conclu)ia este c" anticorpii 1 i anticorpii 2# dei au aceiai speci$icitate $a"
de antigenul de !4 t7p/i# la r0ndul lor# au determinani antigenici proprii. 6e aceea#
anticorpii anti-anticorpi 1 nu precipit" anticorpii 2# sinteti)ai de un alt organism.
Doleculele de anticorpi cu aceiai speci$icitate de cominare $a" de un antigen#
sinteti)ate de organisme identice genetic# au o indi%idualitate antigenic" distinct"#
denumit" specificitate idiotipic.
Oeterogenitatea idiotipic" este consecina determinanilor idiotipici# locali)ai
*n regiunile 'iper%ariaile ale catenelor O i ,. <peci$icitatea idiotipic" a
moleculelor de anticorpi sinteti)ai de o clon" de celule este con$erit" de unicitatea
sec%enei de aminoaci)i de la ni%elul sec%enelor 'iper%ariaile ce particip" la
$ormarea situsurilor de cominare# care determin" epitopi cu caracter strict
indi%idual denumii idiotopi. 5nii idiotopi sunt locali)ai c'iar *n interiorul situsului de
cominare sau *n imediata sa %ecin"tate. 6o%ada o constituie $aptul c" legarea
epitopului speci$ic de situsul de cominare a anticorpului# loc'ea)" *ntr-o m"sur"
mai mare sau mai mic"# legarea anticorpilor anti-idiotipici.
#ig4 1B. Ilustrarea diagramatic" a /eterogenitii anticorpilor.
Colecia de idiotopi ai situsului de cominare a unei molecule de
imunoglouline $ormea)" idiotipul ei. Idiotipul este re)ultatul con$iguraiei spaiale
unice a regiunilor 'iper%ariaile ale catenelor O i ,# con$erit" de o sec%en" unic"
a aminoaci)ilor.
9epertoriul idiotipurilor este de acelai ordin de m"rime cu acela al
speci$icit"ii situsurilor de com-inare. &entru situsul de cominare al moleculei de
imunogloulin" s-a pro-pus denumirea de paratop.
,a alc"tuirea idiotipului particip" amele catene. Cele dou" catene disociate
nu pot s" lege anti-idiotipul sau *l leag" cu o e$icien" $oarte sc")ut".
SIS-,&U7 I&UNI-R

;/istena tuturor organismelor %ii este condiionat" de acti%itatea unor
mecanisme de re)isten" i de imunitate# capaile s" prote.e)e indi%idualitatea
lor c'imic"# prin mecanisme de recunoatere i di$ereniere a sustanelor proprii
>sel$? de cele str"ine >nonsel$?. In mod normal# aceste mecanisme sunt per$ect
tolerante $a" de moleculele sel$# dar se acti%ea)" i reacionea)" mai mult sau
mai puin %iguros pentru a *ndep"rta# a neutrali)a sau a distruge sustanele
nonsel$.
Decanismele de re)isten" i imunitate sunt pre)ente pe toat" scara
e%oluti%" a organismelor# *ncep0nd cu acteriile i se comple/ea)" *n e%oluie.
Celulele acteriene posed" mecanisme de protecie a indi%idualit"ii
genetice# repre)entate de+
- fenomenele de restricie mediate de pre)ena unor sisteme en)imatice
speci$ice >en)ime de restricie?# care recunosc moleculele str"ine de (6:# le
cli%ea)" la ni%elul unor situsuri speci$ice# re)ult0nd $ragmente mai mici# sensiile
la aciunea e/o- i endonuclea)elorN
- $enomenele de reparaie genetic dependente de acti%itatea unor sisteme
en)imatice care recunosc modi$ic"rile (6: induse de mutaii sau de lipsa de
$idelitate a mecanismelor de replicare# transcriere i traducere genetic"#
corect0ndu-le $ie complet >sistemele error $ree? sau minimali)0nd erorile *n ca)ul
sistemelor reparatorii predispuse la erori >error prone sGstems?.
,a plantele superioare# mi.loacele de ap"rare speci$ic"# aparent sunt
asente# dar e/ist" o gam" larg" de modalit"i de ap"rare nespeci$ic"+
- continuitatea i integritatea esuturilor epidermice# acoperite sau
impregnate cu sustane impermeaile pentru %irusuri i microorganismeN
- re)istena $i)iologic" con$erit" de coninutul *nalt de )a'aruri reduc"toare#
pre)ena taninurilor# a di$eriilor aci)i organici# a pseudoanticorpilor cu acti%itate
'emaglutinant" *n sucurile %egetale.
,a protozoare# procesele de recunoatere asigur" selecia 'ranei#
identi$icarea partenerilor pentru con.ugare la parameci# iar la cele para)ite#
procesele de recunoatere media)" interaciunea cu ga)da.
&,CNIS&, D, P8RR,
7 N,/,R-,$R-,

6ei nu au sistem lim$oid# ne%erteratele recunosc i r"spund la
sustanele nonsel$# la $el de e$icient ca i %erteratele. ,a ele $uncionea)" o
di%ersitate de mecanisme# unele $iind inducti"ile. 9"spunsul este de scurt"
durat" i nu are speci$icitate $a" de agentul in$ecios patogen. 9"spunsul imun al
ne%erteratelor se aseam"n" calitati% cu cel *n"scut al %erteratelor mediat de
celulele $agocitare i de moleculele neimunogloulinice.
,a ne%erterate# ap"rarea organismului este asigurat" de ariere $i)ico-
c'imice comple/e+ secreia mucoas care acoper" corpul celenteratelor#
anelidelor# molutelor i protocordatelor# omoar" potenialii patogeni.
;/osc'eletul dur al celenteratelor# molutelor# artropodelor# ec'inodermelor i
protocordatelor# $ormea)" o arier" protectoare e$icace $a" de agenii in$ecioi.
Da.oritatea ne%erteratelor superioare au sistem circulator cu celule ale#
denumite /emocite sau celomocite# *n $uncie de natura ca%it"ii corpului. ,ipsesc
'ematiile.
1n mediul intern al ne%erteratelor se g"sesc $agocite# $actori antimicroieni
constituti%i i inductiili cu e$ect neutrali)ant i litic# $actori de coagulare a
macromoleculelor str"ine. Aoate ne%erteratele# c'iar cele care nu au ca%it"i ale
corpului >spongieri# anemone# %iermi lai?# au $agocite# uneori de mai multe tipuri.
Ca i la %erterate# $agocitele sunt e$ectorii r"spunsului in$lamator# sinteti)ea)"
en)ime li)osomale i posed" mecanisme citocide dependente de supero/id.
9eaciile de ap"rare >repararea tisular"# $agocito)a# reacia de
*ncapsulare?sunt mediate de $agocite i de celulele 'emostatice. Ingestia
microorganismelor in%adatoare este re)ultatul aciunii $agocitelor# iar un num"r
mare de microorganisme i de meta)oare para)ite este *ncapsulat de celulele
'emostatice i de tip $agocitar. ;ndopara)itul care p"trunde *n organismul
ne%erteratelor este $agocitat# sau dac" are dimensiuni prea mari# este
*ncapsulat. Incapsularea este re)ultatul unei $agocito)e $ruste. (deseori#
endopara)itul *ncapsulat# este omor0t su aciunea intermediarilor to/ici ai unei
cascade en)imatice.
,a ne%erterate lipsesc lim$ocitele i moleculele de imunoglouline# dar
acestea sunt compensate de o %arietate de $actori umorali de ap"rare+ aglutinine#
li)o)im# actericidine# en)ime li)osomale# $actori de imoili)are. ,a insecte s-au
detectat peste 15 tipuri de proteine antiacteriene inductiile *n c0te%a ore dup"
in.ectarea unui antigen.
:e%erteratele nu au proteinele cascadei complementare# dar %iermii#
insectele# crustaceii conin sistemul profenolo'idazei. Componentele acestui
sistem sunt acti%ate de o serie de en)ime. ,a cap"tul cascadei de acti%are se
$ormea)" en)ima acti%" fenolo'idaza# cu rol esenial *n *ndep"rtarea sustanelor
nonsel$.
#ig45=. 5n mecanism posiil de activare a profenolo'idazei la
fenolo'idaz9 la artropode. (cti%area este stimulat" de
le)iunile tisulare# de in$ecia cu microorganisme# de sc'im"ri
ale concentraiei ionilor de Ca
2R
i ale %alorii pO# care pot
duce la coagularea plasmei i generarea $actorilor care
media)" e%enimentele ulterioare ale imunit"ii >dup" 9oitt#
1997?.
!agocito)a este $oarte acti%" i este stimulat" de aglutininele i
actericidinele cu rol de opsonine. 6in punct de %edere $uncional# aglutininele i
actericidinele sunt similare anticorpilor. (cestea sunt lectine# cu rolul de a lega
componenta glucidic" a glicoproteinelor de pe supra$aa celulelor nonsel$#
re)ultatul $iind aglutinarea.
,ectinele sunt molecule care au ap"rut timpuriu *n e%oluie i sunt
uic%itare+ se g"sesc la acterii# plante# ne%erterate i %erterate. ;le tapetea)"
microorganismele in%adatoare i au rolul de a le imoili)a# dar au i rol
opsoni)ant# uur0nd $agocito)a. In $uncie de speci$icitatea lor de legare cu
glucidele# lectinele sunt $oarte di$erite.
1n corpul gras al insectelor superioare s-au caracteri)at circa 100 de peptide
antimicroiene# a c"ror sinte)" rapid" este indus" de in$ecie. 6in punct de
%edere structural sunt de dou" tipuri+
- peptide ciclice# care conin puni <-< >de e/emplu# drosmGcina?# acti%e
$a" de acteriile 7ram po)iti%e i $a" de $ungiN
- peptide lineare >cecropine ogate *n 7lG i &ro?# acti%e $a" de acteriile
7ram negati%e.
Componentele celulare i 'umorale cu $uncii protectoare media)" reacii
de ap"rare nespeci$ice >*n"scute?# $"r" r"spuns accelerat la stimularea
antigenic" secundar".

(R6NI5R, SIS-,&U7UI I&UNI-R
7 /,R-,$R-,

,a %erterate# ap"rarea este asigurat" de mecanisme complicate celulare i
'umorale# de re)isten" i imunitate. !uncia esenial" a sistemelor de ap"rare
este protecia $a" de agenii patogeni in%adatori. Interaciunea permanent" cu
microorganismele are un rol 'ot"r0tor *n do0ndirea comple/it"ii structurale i
$uncionale a sistemului imunitar. 6o%ada o constituie $aptul c" la animalele
germ-$ree >a/enice?# num"rul lim$ocitelor 4 i titrul anticorpilor serici naturali sunt
de 5-10 ori mai mici dec0t la organismele con%enionale. ;%oluia a generat tipuri
celulare speciali)ate# tot mai e$iciente $uncional# care neutrali)ea)"#
sec'estrea)"# omoar" sau *ndep"rtea)" agenii in$ecioi.
,a %erterate# reaciile de ap"rare sunt re)ultatul aciunii unor factori
/umorali nespecifici >complement# sustane actericide? i specifici >anticorpi? i
a unor populaii de celule speciali)ate# cu aciune nespecific >$agocite? sau
specific >lim$ocite?.
6in punct de %edere structural# *n concepia modern"# sistemul imunitar al
organismelor superioare este considerat ca un organ difuz sui-generis# alc"tuit
dintr-un num"r $oarte mare de molecule i celule# reunite *ntr-o reea de
interaciuni comple/e# a c"rei $uncie este asigurarea integrit"ii i indi%idualit"ii
structurale a organismului.
1n concepia restricti%" a lui :.L. Jerne# sistemul imunitar este repre)entat
*n e/clusi%itate de limfocite# iar *ntr-o accepiune mai larg"# pe l0ng" lim$ocite# *n
alc"tuirea sistemului imunitar intr" o serie de celule accesorii cu rol esenial *n
declanarea r"spunsului imun+ macrofagele i o serie de celule nrudite>celulele
,ager'ans din tegument# celulele dendritice i cele interdigitate?.
<e aprecia)" c" num"rul lim$ocitelor# la adultul normal# este de 10
12
# iar al
moleculelor de imunoglouline# de ordinul a 10
20
. Impreun"# aceste componente
$ormea)" organul difuz# cu greutatea de circa 910 g >1-2M din greutatea
corpului?# a c"rui e/isten" este adeseori ignorat"# datorit" caracterului sau di$u)#
*n tot organismul. Celulele i moleculele sistemului imunitar sunt pre)ente *n
toate esuturile# dar *n unele organe >splin"# ganglioni lim$atici# pl"ci &eGer#
amigdale# timus?# componentele celulare au o densitate ma/im".
<istemul imunitar este unul din cele mai comple/e ale organismului.
Comple/itatea lui deri%" din structura de reea complicat" de comunicaii
intercelulare# din uic%itatea sa *n organism i din e$ectele multiple pe care le
determin" un num"r mic de categorii celulare. <istemul imunitar este considerat
un ade%"rat 2creier moil3.
6in punct de %edere structural i $uncional# sistemul de ap"rare al
organismelor superioare pre)int" numeroase dualit"i+
- e/istena unui compartiment al rezistenei nespecifice i neadap&
tative >*n"scut"? i a unui compartiment cu aciune specific i adaptativ
>sistemul imunitar?N
- pre)ena a dou populaii *nclinate de lim$ocite >A i 4?# care media)"
imunitatea celular i respecti% /umoral?
- acti%itatea lim$ocitelor este modulat" $ie stimulator# $ie in/i"itor# su
aciunea unor celule i a unor $actori 'umoraliN
- e/istena organelor limfoide centrale >primare? i periferice >secundare?N
- e/istena unui r"spuns imun primar i a unui rspuns imun secundarN
- dualitatea structural >dou" perec'i de catene polipeptidice? i $uncional"
>i%alena? a moleculei de anticorpN
- comportamentul du"lu al moleculei de anticorp+ molecula de anti-
corp recunoate epitopul speci$ic i la r0ndul ei este recunoscut" de molecule cu
rol receptor.
:um"rul celulelor sistemului imunitar >cu un ordin de m"rime superior
neuronilor? i al moleculelor sale nu re$lect" $idel potenialul de ap"rare a
organismului# deoarece *n cursul r"spunsului imun are loc proli$erarea i
ampli$icarea numeric" a lim$ocitelor# precum i a potenialului de iosinte)". ,a
aceasta se adaug" o rat" *nalt" de re*noire i re$acere a re)er%elor sale celulare.
,a om se produc )ilnic un miliard de lim$ocite ce trec *n circulaie. Circul0nd
i recircul0nd prin reeaua %aselor sanguine i lim$atice# celulele i moleculele
sistemului imunitar asigur" supra%eg'erea organismului# recunoaterea
moleculelor i a celulelor nonsel$# pentru a le elimina.
Limfocitele
<istemul imunitar este repre)entat de esuturi deri%ate din me)oderm# a
c"ror principal" component" celular" este limfocitul. 6e aici deri%" denumirea de
sistem limfoid. In ultimul timp se $olosete denumirea de 2lim$on3# care semni$ic"
totalitatea organelor lim$oide E primare i secundare# precum i celulele
componente cu $uncia de a recunoate antigenul.
,im$ocitele sunt celule care *n cursul elaor"rii r"spunsului imun# recunosc
speci$ic antigenul i de aceea se mai numesc imunocite. 6e aici deri%"
denumirea de sistem imunocitar# ec'i%alent" celei de sistem lim$oid. Aoate
celulele acestui sistem poart" pe supra$aa lor# molecule cu rol receptor# capaile
s" recunoasc" speci$ic determinanii antigenici str"ini.
<istemul imunitar $uncionea)" pe a)a interaciunii dintre semnal >antigen?
i receptorul speci$ic lim$ocitar pre$ormat.
1n concepia modern"# limfocitul este celula central" a sistemului imunitar.
;a nu este celula 2cap de serie3 E aa cum o considerau %ec'ii 'istologi# ci
pre)int" o e/traordinar" capacitate de reacti%itate i di$ereniere.
:um"rul lim$ocitelor.
Copiii au un num"r mai mare de lim$ocite i de aceea %0rsta treuie
considerat" ca un parametru $i)iologic de %ariaie# *n e%aluarea numeric" a
acestor celule. ;le repre)int" 25-33M din totalul leucocitelor# adic" circa 2100
celuleTmm
3
de s0nge. Ialori mai mici de 1500 lim$ociteTmm
3
semni$ic" starea de
limfocitopenie i cel mai adesea semni$ic" un de$icit numeric al lim$ocitelor A.
&0n" *n anii C50# lim$ocitele erau distinse numai dup" dimensiuni+ mari#
mi.locii i mici. Cele mai multe lim$ocite circulante au dimensiuni mici+ 7-10 Um
diametru. ,a microscopul optic# pe $rotiul colorat DaG 7runKald E 7iemsa#
lim$ocitele se disting de celelalte dup" dimensiuni# sunt agranulare i au cel mai
mare raport nucleocitoplasmatic. ,im$ocitele mari au un raport
nucleocitoplasmatic mai mic i *n citoplasm" se g"sesc granulaii a)uro$ile. <e
numesc limfocite granulare mari >,7,?. In vitro# lim$ocitele sunt neaderente i nu
$agocitea)".
(st")i# Imunologia are la a)" conceptul unei 'eterogenit"i $uncionale
nelimitate a lim$ocitelor# care deri%" din di%ersitatea speci$icit"ii receptorilor
supra$eei lor.
&opulaia de lim$ocite care are receptori identici de antigen i recunoate un
singur epitop >sau c0i%a *nrudii? $ormea)" o clon. Aoate celulele unei clone
sunt descendente ale unei singure celule-mam". In consecin"# *n organism sunt
tot at0tea clone de lim$ocite# c0te tipuri de determinani antigenici e/ist" >teoretic?
*n natur". Corespondena complementarit"ii spaiale dintre receptorii lim$ocitari
de antigene i epitopii antigenici asigur" posiilitatea elaor"rii unui r"spuns
imun speci$ic# dup" contactul lim$ocitelor cu oricare dintre epitopi.
Caracteri)area $uncional" a lim$ocitelor este re)ultatul cercet"rilor
*ntreprinse dup" anul 1960. 1n raport cu organul lim$oid primar *n care se produce
di$erenierea i maturarea# 9oitt i col. >1966? au *mp"rit lim$ocitele *n dou"
categorii distincteN
- limfocite )# care se di$erenia)" i se maturea)" *n timusN
- limfocite %# care se di$erenia)" i se maturea)" *n ursa lui !aricius la
p"s"ri i *n ec'i%alenii ei $uncionali# la mami$ere.
1n $uncie de capacitatea lor de a interaciona cu antigenul speci$ic#
lim$ocitele sunt+
- incompetente >imature?# cele care nu recunosc antigenulN
- competente >mature?# cele care recunosc antigenul speci$ic.
<tarea de competen" este condiionat" de pre)ena receptorilor prin
intermediul c"rora antigenele sunt recunoscute. &e supra$aa unei celule pot $i
p0n" la 100 000 de molecule receptoare identice# care ateapt" *nt0lnirea cu
sustanele nonsel$ corespun)"toare.
6up" ce lim$ocitul i-a do0ndit competena *n unul din organele lim$oide
primare# poate s" r"m0n" *n repaus# dac" organismul nu a recepionat mesa.ul
antigenic corespun)"tor. (ceste lim$ocite sunt neanga3ate >nein$ormate sau
nai%e?. Cele care au %enit *n contact cu antigenul speci$ic sunt lim$ocite anga3ate
>in$ormate?. ;le constituie sustratul material al memoriei imunologice i ori de
c0te ori se %or re*nt0lni cu antigenul# %or produce un r"spuns imun rapid i
amplu.
6up" durata %ieii# lim$ocitele sunt+
- cu via scurt >e$ectoare ale r"spunsului imun?N
- cu via lung >de memorie?. ;le recircul" *n organism perioade
*ndelungate >de ordinul anilor?. ,a om# lim$ocitele de memorie ar supra%ieui circa
10 ani# $"r" s" se di%id".
1n raport cu $uncia pe care o *ndeplinesc# se disting urm"toarele categorii
de lim$ocite+
- efectoare# cele care direct sau indirect# prin molecule e$ectoare#
neutrali)ea)" antigenulN
- reglatoare# cele care rali)ea)" ec'ilirul optim al r"spunsului imun.
Limfocitele "
,im$ocitele 4 repre)int" 5-15M din totalul lim$ocitelor circulante i constituie
o di%i)iune $uncional" ma.or" a populaiei lim$ocitare. Impreun" cu descendenii
lor di$ereniai >lim$olastul# plasmocitul?# lim$ocitele 4 sinteti)ea)" anticorpi#
e$ectorii rspunsului imun mediat /umoral >9IDO?.
,im$ocitul 4 imunocompetent >matur# neanga.at? sinteti)ea)" cantit"i mici
de molecule ale unui i)otip de imunoglouline# care r"m0n legate de memrana
lim$ocitului# a%0nd rol de receptori de antigen# ade%"rate 2antene3 de detectare a
antigenului speci$ic.
<u aspectul speci$icit"ii de legare a antigenului# $iecare organism posed"
milioane de clone de lim$ocite 4# adic" mici populaii celulare identice#
descendente din aceiai celul" mam"# care recunosc i leag" acelai antigen i
produc anticorpi cu aceiai con$iguraie spaial" a situsului de cominare.
6up" acti%are# toi descendenii lim$ocitului 4 sinteti)ea)" imunoglouline i
le secret" ca anticorpi# cu aceiai speci$icitate de legare pe care a a%ut-o
receptorul.
9eceptorul de antigen al lim$ocitelor 4. Da.oritatea lim$ocitelor 4 umane din
s0ngele peri$eric e/prim" dou" i)otipuri de imunoglouline pe supra$aa lor+ IgD
i Ig6 sau numai Ig6. <itusurile de legare ale celor dou" i)otipuri sunt identice.
:umai 10M dintre lim$ocitele 4 au pe supra$aa lor# ca receptor de antigen#
molecule de Ig7# Ig( sau Ig;. Cele care au ca receptor molecule de Ig(# sunt
locali)ate *n esutul lim$oid asociat mucoaselor.
Doleculele receptoare de imunogloulin" sunt incla%ate cu cap"tul
C-terminal *n memran". Intre IgD legat de memran" >IgDm?# cu $uncia de
receptor de antigen i IgD seric >IgDs?# sunt dou" deoseiri ma.ore+
- IgDm conine o sec%en" C-terminal" 'idro$o"# prin care se ancorea)" *n
memrana lim$ocitelor mature neanga.ate# care nu au %enit *n contact cu
antigenulN
- IgDm este monomer# iar IgD seric este pentamer.
<ec%ena C-terminal" a IgDm cuprinde 25 de aminoaci)i 'idro$oi ce
$ormea)" domeniul transmemranar# urmat de o sec%en" cationic" ,Gs-Ial-,Gs.
Ca la toate proteinele ancorate *n memran"# acest domeniu $ormea)" un Q-
'eli/# cu o lungime su$icient" pentru a str"ate memrana. !iind 'idro$o"#
sec%ena de aminoaci)i are interaciuni str0nse cu lipidele memranei. <ec%ena
cationic" se e/tinde *n citoplasm"# m"rind gradul de stailitate a moleculei *n
memrana celular".
6up" stimularea antigenic"# sinte)a se comut" la IgD seric. Arecerea de la
IgDm la IgDs este re)ultatul unor di$erene ale modului de prelucrare a (9:
premesager. Copia de (9: premesager pentru sinte)a catenei U>O? are dou"
situsuri poteniale de cli%are i ataare a resturilor de poli-(# ce marc'ea)"
cap"tul (9:m. 6up" stimularea antigenic"# din (9: premesager sunt cli%ate
sec%enele codi$icatoare ale domeniului C-terminal 'idro$o i se sinteti)ea)"
molecule de IgD $"r" sec%ena C-terminal" de aminoaci)i 'idro$oi.
Comutarea IgDm --- IgDs nu modi$ic" lanul , al moleculei. Cele dou"
$orme ale IgD au domenii identice IO i I,# adic" au aceiai speci$icitate de
legare a antigenului >au acelai idiotip?.
,im$ocitul 4 are receptori memranari pentru sustanele mitogene# pentru
complement >C3?# pentru regiunea !c a imunogloulinelor# pentru insulin" etc.
9eceptorul pentru C3 $uncionea)" i ca receptor pentru %irusul ;pstein-4arr.
,im$ocitele 4 neacti%ate au receptori de mic" a$initate pentru I,-2# dar dup"
stimularea antigenic"# ele e/prim" rapid# receptori pentru I,-2 de *nalt" a$initate.
,im$ocitele 4 r"spund la e$ectul stimulator al I,-2# prin proli$erare rapid" i
secreia IgD. &e supra$aa lim$ocitelor 4 se g"sesc la densitate *nalt"# moleculele
CDO II.
Limfocitele !
,im$ocitele A repre)int" p0n" la 80M din totalul lim$ocitelor circulante.
Ialorile normale *n s0nge# pentru lim$ocitele A sunt cuprinse *ntre 1620-
4320Tmm
3
# *ntre una i 18 luni de %ia" i *ntre 590-3090Tmm
3
# dup" 18 luni.
&roporia lim$ocitelor A se poate determina prin metoda ro)etelor cu 'ematii
de erec sau prin metoda imuno$luorescenei cu anticorpi monoclonali $a" de
receptorul de antigen.
,im$ocitele A mature e/prim" marFerulY

C64YY sau C68. (ceste molecule
aparin supra$amiliei imunogloulinelor. Celulele C64 au de oicei $uncie /elper#
iar cele ce e/prim" marFerul C68 sunt citoto'ice.
,im$ocitele A *ndeplinesc $uncii comple/e# at0t efectoare ale r"spunsului
imun mediat celular c0t i reglatoare# prin intermediul unor $actori 'umorali pe
care-i secret"# denumii limfoc/ine. ,im$ocitele A reali)ea)" urm"toarele $uncii+
E li)ea)" celulele care e/prim" molecule nonsel$ pe supra$aa lorN
E reglea)" r"spunsul imunN
E media)" reaciile de 'ipersensiilitate *nt0r)iat".
(ceste $uncii sunt re)ultatul 'eterogenit"ii $uncionale i se datorea)"
acti%"rii unor supopulaii distincte de lim$ocite A+
- limfocite )c >Acl# citoto/ice sau citolitice? e/prim" pe supra$aa lor
marFerul A8 >C68?N
- limfocite )/ >'elper? au pe supra$a" marFerul C64. (cestea sunt cele mai
numeroase# repre)ent0nd 60-65M din num"rul total de lim$ocite A ale
organismului umanN
- limfocite )s >supresoare?# purt"toare ale marFerului C64N
- limfocite )D sau )D >delaGed /Gpersensiti%itG? e/prim" marFerul C68.
!unciile lim$ocitelor A' se reali)ea)" prin intermediul lim$oc'inelor
secretate. In $uncie de lim$oc'inele pe care le sinteti)ea)"# lim$ocitele A' se
clasi$ic" *n dou" suseturi+A'-1 i A'-2.
Celulele A'-1 >A'-c? secret" I!: gama# I,-2 i A:! eta >citoc'ine de tip 1#
stimulatoare ale imunit"ii mediate celular?. Citoc'inele de tip 1 produc
urm"toarele e$ecte+ stimulea)" reacia de citoto/icitate i in$lamatorie asociat" cu
reaciile de 'ipersensiilitate *nt0r)iat". In esen"# lim$ocitele A'-1 au rol *n
edi$icarea unui rspuns imun mediar celular >9IDC?.
Celulele A'-2 >A'-? secret" citoc'ine de tip 2+ I,-4# I,-5# I,-6 i I,-10 >dar
nu secret" Il-2? i stimulea)" acti%itatea lim$ocitelor 4 de memorie. Citoc'inele tip
2 >I,-4# I,-5? stimulea)" rspunsul imun /umoral $a" de para)iii e/tracelulari
>stimulea)" di$erenierea lim$ocitelor 4 spre plasmocit? i instalarea st"rilor
alergice prin capacitatea lor de a induce sinte)a Ig; i de a stimula mastocitele.
In esen"# lim$ocitele A'-2 sunt implicate *n edi$icarea r"spunsului imun mediat
'umoral >9IDO?. &rin toate aceste e$ecte# lim$ocitele A' sunt ampli$icatoare ale
r"spunsului imun
,im$ocitele C68 >A citototo/ice? repre)int" 25-35M dintre lim$ocitele A
circulante. !uncia lor const" *n efectul litic prin contact celular direct asupra
celulelor in$ectate cu %irusuri# maligni)ate sau alogenice.
,im$ocitele A6 sunt mediatoare ale reaciilor de /ipersensi"ilitate ntrziat
>delaGed? de tip tuerculinic. ;le secret" lim$oc'ine cu e$ecte locale asupra
macro$agelor i lim$ocitelor din $ocarul in$lamator.
,im$ocitele As sunt in'iitoare ale amplitudinii r"spunsului imun# dup"
epui)area antigenului. ;le au rolul de a diminua intensitatea 9IDC i 9IDO#
menin0nd *n limite $i)iologice intensitatea reaciilor imunitare. <e pare c" *i
e/ercit" rolul supresor asupra r"spunsului imun# prin in'iarea acti%it"ii
lim$ocitelor A'# dar au i e$ect supresor direct asupra lim$ocitelor A i 4 e$ectoare.
,im$ocitele As au rol important *n inducerea st"rii de toleran" $a" de antigenele
e/ogene# ca i $a" de moleculele sel$. 6e$icienele $uncionale ale lim$ocitelor As
creea)" predispo)iii pentru maladiile autoimune.
6istincia $uncional" *ntre lim$ocitele AC64 i AC68 nu este totdeauna net".
5nele clone de lim$ocite AC64 au propriet"i citoto/ice# iar unele clone AC68#
dup" contactul cu antigenul# proli$erea)" i secret" lim$oc'ine# ca i lim$ocitele
AC64.
+eceptorul de antigen al limfocitelor ! ,+C!.
6ei moleculele de anticorpi au $ost printre primele a c"ror structur"
c'imic" s-a identi$icat# caracteri)area ioc'imic" a receptorului de antigen al
celulelor A s-a $"cut $oarte greu# deoarece nu a e/istat un ec'i%alent celular A al
tumorilor de mielom. Dolecula cu rol de receptor de antigen a lim$ocitelor A s-a
identi$icat recent# dup" ce a $ost posiil" culti%area liniilor de 'iridom de celule
A.
Doleculele receptoare de antigen ale lim$ocitelor A au o larg"
%ariaie ioc'imic"# corespun)"toare speci$icit"ii de legare a spectrului $oarte
larg de antigene.
Ca i *n ca)ul anticorpilor# pentru receptorul de antigen al celulelor A# se
$olosete termenul de 2idiotip3 >Ai?# pentru a desemna o molecul" a 9CA cu un
set unic de epitopi asociai# deri%ai din con$iguraia sa spaial" unic"#
complementar" pentru legarea speci$ic" a unui epitop antigenic.
&entru i)olarea i identi$icarea receptorului Ai s-au utili)at anticorpi
monoclonali >(DC? anti- Ai# care precipit" speci$ic moleculele Ai dintr-un amestec
comple/ de proteine memranare. ;/aminarea peptidelor *n imunoprecipitatele
di$eritelor clone de celule A# prin metoda electro$ore)ei *n <6<-poliacrilamid"# a
e%ideniat c" 9CA este un /eterodimer i const" dintr-o glicoprotein" de 80-90
F6# care *n condiii reduc"toare se disocia)" *n dou" peptide de 40 i respecti%
43 F6. Dolecula *ntreag" const" dintr-o perec'e de lanuri peptidice# similare ca
dimensiuni# legate prin puni <-<.

#ig4 5C. <tructura receptorului de antigen al lim$ocitului A.
Dolecula este un 'eterodimer $ormat din lanurile Q i P# care
se e/tind prin memrana celular" i au scurte poriuni
citoplasmatice. Comple/ul A3 este alc"tuit din 4 suunit"i
proteice >Z# [i 2 \?# locali)ate *i dulul strat lipidic i *n

,anul Q

,anul P

citoplasm".


Cele dou" peptide sunt distincte i s-au notat Q i P. ,anul Q are 248
aminoaci)i# cu punctul i)oelectric la pO B 5#0-5#5. ,anul P are 282 aminoaci)i# iar
punctul i)oelectric este la pO 6#5-7#0.
!iecare caten" are 4 domenii+ unul %ariail >I Q# respecti% I P?# unul
constant >C Q# respecti% C P?# unul transmemranar i unul intracitoplasmatic.
(st$el alc"tuit"# molecula 9CA $ace parte din supra$amilia moleculelor
imunogloulinice. &rin dimensiuni se aseam"n" cu lanul , al imuno-gloulinelor+
domeniul %ariail al $iec"rui lan are 110 aminoaci)i# dar pentru c" se ancorea)"
*n memran"# se aseam"n" cu lanul O.
6omeniile %ariaile >Q i P? sunt e/trem de %ariaile >ca i regiunile %ariaile
ale celor dou" catene ale imunogloulinelor? i particip" la $ormarea situsului de
cominare al 9CA.
<itusul de cominare al 9CA este alc"tuit din regiunile /ipervaria"ile sau
regiunile determinante de complementaritate E96C >3 ale catenei Q i 4 ale
catenei P? i este aplati)at# adaptat $unciei sale de a lega supra$aa aplati)at" a
moleculelor CDO.
,a om# 9CA 'eterodimer este asociat cu molecula A3# o grupare de trei
peptide asociate neco%alent. !uncia proail" a lui A3 este aceea de transductor
al semnalului de acti%are# de la Ai la citoplasm"# constituind# prin modi$ic"ri
con$ormaionale# un canal de trecere a ionilor de Ca
2R
prin memran"# dup" ce
receptorul a legat epitopul speci$ic.
<-au identi$icat dou" tipuri de 9CA+
!ig.28.a. <useturi ma.ore de celule A
#ig4 5>.. <useturi $uncionale de celule A C64
R
<useturi de limfocite )# *n $uncie de tipul de 9CA >9CA-2#
9CA-2?. ,im$ocitele 9CA-1 au un repertoriu restr0ns de
interaciune cu antigenul# dar nu mani$est" $enomenul
restriciei CDO. ,im$ocitele 9CA-2 e/prim" C64 sau C68#
care determin" recunoaterea antigenului asociat cu
moleculele CDO II sau CDO I. ,im$ocitele AC9-2
R
C64
R
sunt
di%i)ate pe a)a lim$oc'inelor pe care le secret"# *n suseturi
de celule A'1>stimulatoare ale IDC? i A'2 >stimulatoare ale
IDO? >dup" 9oitt# 1997?.
- 9CA-2 este 'eterodimerul $ormat din polipeptidele Q i P# legate prin puni
<-<# pre)ent pe supra$aa a circa 90M dintre lim$ocitele AN
- 9CA-1 este asem"n"tor structural cu 9CA-2# dar const" din polipeptidele
D i [# cu o alt" speci$icitate antigenic"# identi$icat" prin intermediul anticorpilor
monoclonali. <e g"sete pe supra$aa a 0#5-15M dintre lim$ocitele A circulante
umane# dar este mai $rec%ent pe lim$ocitele intraepiteliale ale mucoasei
intestinale.
,im$ocitele A DT[ e/prim" marFerul C63 i recunosc antigenul printr-un
mecanism asem"n"tor cu acela al lim$ocitelor A QTP# adic" recunosc epitopii
asociai cu moleculele CDO I i II# dar $rec%ent par s" interacione)e cu molecule
CDO neclasice# iar speci$icitatea interaciunii lor cu epitopii antigenici este
limitat". (ceste lim$ocite pot s" recunoasc" antigene necon%enionale# ca de
e/emplu# proteinele de oc termic i antigenele nepeptidice +glucidice,4
1n general# lim$ocitele cu 9CA-1 > DT[? sunt negati%e pentru marFerul C64 i
pentru C68# dei unele e/prim" ni%ele sc")ute ale unuia dintre marFeri.
5nele studii sugerea)" c" aceste celule contriuie la r"spunsul iniial al
ga)dei# la di$erii ageni in$ecioi+ %irusuri# acterii>*n special micoacterii?#
para)ii# dar i la r"spunsul anti-tumoral. ;le par s" constituie 2prima linie de
ap"rare3. Ipote)a este *n acord cu locali)area lor anatomic"# la poarta de intrare
*n organism# *n esuturile nelim$oide >tegument# intestin?# dar i *n situsurile
in$lamatorii. ,im$ocitele A DT[ se aglomerea)" *n $ocarele in$lamatoare
cronice>memrana sino%ial"# le)iunile asociate cu lupusul eritematos diseminat?.
,a rumeg"toare# 30-80M din totalul lim$ocitelor A circulante au receptor DT[#
%alorile ma/ime *nregistr0ndu-se la organismele nou-n"scute. ,a alte specii#
num"rul acestor lim$ocite A este mic. (undena lor numeric" la rumeg"toare
este corelat"# proail# cu acteriemia masi%" care *nsoete procesul digesti%.
1n esen"# marFerii 9CA i C63 sunt de$initorii pentru lim$ocitele A.
,im$ocitele A au un marFer distincti% pe supra$aa lor# $a" de lim$ocitele 4+
A'G 1 >C690?. (cest marFer poate $i e/primat i pe alte tipuri celulare i lipsete la
o mic" proporie a lim$ocitelor A.
Celulele 12
Celulele :L >natural Filler? repre)int" circa 15M din totalul lim$ocitelor
sanguine. ;le deri%" din m"du%a osoas" i au origine comun" >acelai
progenitor?# ca i celulele A. In vitro# sunt neaderente i ne$agocitare# ceea ce le
aseam"n" cu lim$ocitele. 6in punct de %edere mor$ologic# celulele :L sunt mari#
granulare >(0(# large granular lGmp'ocGtes?# a%0nd citoplasm" mai ogat" dec0t
celelalte lim$ocite# cu granulaii a)uro$ile.
Celulele :L nu au nici unul din receptorii de antigen caracteristici
lim$ocitelor A sau 4 i de aceea au $ost denumite celule 2nule3.
Celulele :L au pe supra$aa lor unii marFeri caracteristici lim$ocitelor+ au
receptor pentru !c D de mic" a$initate# $ormea)" ro)ete ;# au receptor de mic"
a$initate pentru I,-2# produc I,-2 i I!: D. (u i receptori caracteristici seriei
mieloide.
1n de)%oltarea lor# celulele :L nu sunt dependente de timus.
Celulele :L au %ia" scurt" i repre)int" o linie important"# primordial" *n
e%oluie# cu rol esenial *n mecanismele de ap"rare *n"scut" a organismului+ sunt
acti%e *n respingerea gre$elor i a celulelor modi$icate su raport antigenic.
!uncia celulelor :L este de a recunoate i de a li)a anumite celule tumorale i
celule in$ectate cu %irusuri. Celulele :L au li)at celulele liniilor 4 lim$olastoide
trans$ormate de ;4I# de$iciente *n molecule CDO I# dar nu au mai li)at aceste
inte dup" trans$ecia cu genele O,(-4 sau O,(-C. Decanismul recunoaterii
celulelor purt"toare de molecule nonsel$ nu este cunoscut. <e admite c" celulele
:L recunosc moleculele CDO i se acti%ea)" c0nd receptorii lor nu *nt0lnesc
moleculele CDO pe supra$aa celulelor int" sau c0nd moleculele CDO au o
densitate mai mic" dec0t cea normal". ;$ectul interaciunii este li)a celulei int".
(ciunea de$initorie a celulelor :L este citoto'icitatea. ;le li)ea)" $"r"
restricie CDO# celulele tumorale sau pe cele in$ectate cu %irusuri.
(cti%itatea celulelor :L este $oarte *nalt" la oarecele nud >$"r" timus? sau
la oarecii timectomi)ai neonatal. 6up" acti%are# celulele :L elierea)" I!: D.
Cel mai studiat receptor memranar al celulelor :L este receptorul de mic"
a$initate pentru !c al Ig7 >C616?.
@ supopulaie distinct" a celulelor :L o repre)int" celulele . >Filler?. ;le
sunt tot ,7,# dar spre deoseire de celulele :L# e/prim" receptorul de mare
afinitate pentru #c D. (ciunea lor principal" este citoto'icitatea mediat de
anticorpi >(6CC?# $a" de celulele modi$icate antigenic.
In %itro# lim$ocitele A din s0nge# su aciunea stimulatoare a unor citoc'ine
>I,-2# I!: Q? di$erenia)" o supopulaie# care au $ost denumite (A. >lGmp'oFine
acti%ated Aillers?. In vitro9 prin ad"ugarea I,-2 i a antigenului tumoral# de%in
citoto/ice $a" de celulele tumorale omologe.

Y DarFerii de supra$a" ai lim$ocitelor A umane s-au identi$icat cu di$icultate# datorit" naturii
outred a populaiei. <-au notat cu literele AC6# urmate de o ci$r"# *n ordinea descoperirii+ AC61#
AC62 etc. (nticorpii monoclonali au constituit instrumentul esenial de lucru. Cel mai cunoscut
este marFerul AC64# deoarece $uncionea)" ca receptor pentru OII. ;ste un glicopeptid cu o
regiune e/tracelular" $ormat" din 4 domenii# un domeniu transmemranar i unul citoplasmatic#
iar C68 este dimeric i pre)int" un domediu asem"n"tor cu domeniul %ariail al moleculei de
imunogloulin".
YY C6 >cluster designation? se re$er" la grupele >cluster? de anticorpi monoclonali utili)ai
pentru identi$icarea supopulaiilor de lim$ocite. !iecare grup" de (DC are speci$icitate $a" de un
anumit marFer celular.
N-I6,N,7, C(&P7,<U7UI &=(R
D, 9IS-(C(&P-I$I7I--, (C & 9"

;/istena antigenelor de 'istocompatiilitate a $ost dedus" din $aptul c"
alogre$ele tegumentare sau de organe# nu sunt %iaile *n organismul receptor.
6up" 7-10 )ile# esutul transplantat se in$lamea)" i cur0nd dup" aceea# gre$a
este respins".
9espingerea gre$ei este de natur" imunitar"+ sistemul imunitar al
receptorului de gre$" recunoate ca nonsel$# anumite molecule ale celulelor
gre$ei i se acti%ea)". Doleculele de supra$a" ale celulelor gre$ate# recunoscute
ca nonsel$# sunt denumite antigene de /istocompati"ilitate. ;le con$er"
indi%idualitate ioc'imic" $iec"rui indi%id.
Antigenele de /istocompati"ilitate se definesc ca molecule ale suprafeei
celulare i care9 datorit diferenelor "ioc/imice individuale sunt recunoscute de
sistemul imunitar al unui organism cu un alotip diferit +cu o alt com"inaie de
gene alele la situsul codificator,4
6i%ersitatea ioc'imic" la ni%el indi%idual a acestor molecule# st" la a)a
unicit"ii ioc'imice a $iec"rui indi%id uman i este determinat" de o di%ersitate
genetic" corespun)"toare.
6eoarece se comport" ca antigene ma.ore *n organismul receptor de gre$"#
antigenele CDO se numesc i antigene de transplantare.
1n $uncie de capacitatea lor de a stimula r"spunsul imun de respingere a
gre$ei# antigenele CDO sunt tari i sla"e.
(ntigenele CDO tari repre)int" principala arier" *n calea transplantului de
esuturi i organe. ,a oarece# moleculele CDO tari aparin sistemului O-2.
7re$ele de esuturi i organe *ntre organisme care di$er" prin antigenele
comple/ului O-2 ale supra$eei celulare sunt in%ariail respinse *n 10-14 )ile.
(ntigenele tari aparin claselor I i II.
Antigenele sla"e >uoare? sunt codi$icate de sistemul minor de /isto&
compati"ilitate i determin" respingerea lent" a gre$ei de piele# *n circa 200 de
)ile.
,a om# corespondentul sistemului molecular antigenic O-2 de la oarece
este comple/ul antigenic al sistemului (A >uman (eucocGte Antigen?.
6enumirea semni$ic" $aptul c" moleculele sistemului au $ost detectate iniial
>J. 6ausset# 1958?# pe supra$aa leucocitelor.
(ntigenele comple/elor O-2 i O,( au o %arietate antigenic" indi%idual" i
de aceea natura lor c'imic" se poate studia numai *n populaii genetic pure
>inred? de oarece# oinute prin *mperec'eri multiple *ntre indi%i)ii aceleiai
descendene.
&tructura molecular* a antigenelor CMH clasa I
(ntigenele codi$icate de genele CDO clasa I sunt glicoproteine de
memran"# a c"ror regiune C-terminal" se g"sete *n citoplasm"# iar cea :-
terminal" este e/pus" e/tracelular.
@ molecul" CDO clasa I este alc"tuit" dintr-un lan >ea%G? polipeptidic
glico)ilat >45 F6?# *n asociaie str0ns"# neco%alent"# cu E&5 microglo"ulina >12
F6?# un polipeptid care se g"sete i *n ser.
Catena O este alc"tuit" din 339 aminoaci)i# distriuii *n urm"toarele 5
domenii+
- trei domenii e'tracelulare# *n regiunea :-terminal"# notate cu Q-l# Q-2# Q-3#
$iecare cu c0te 90 de aminoaci)i. <u aciunea papainei# pot $i cli%ate de restul
moleculei. 6omeniile Q-2 i Q-3 pre)int" leg"turi <-< intracatenare i $ormea)"
ucle de 63 i respecti% 86 aminoaci)iN
- domeniul transmem"ranar conine 25 resturi de aminoaci)i 'idro$oi# care
tra%ersea)" memrana. Imediat
deasupra acestui domeniu se g"sesc 5
aminoaci)i a)ici >(rg# ,eu?# tipici
pentru proteinele legate de memran"#
cu rolul de a ancora lanul polipeptidic
*n memran"N
- domeniul 'idro$il cito-plasmatic >30 de aminoaci)i la om# 40 la oarece?#
conine *n special serin"# unele resturi
$iind $os$orilate# este implicat *n transmiterea semnalului de la domeniile
e/tracelulare# la mediatorii citoplasmatici. (cest domeniu conine resturi de
cistein" cu rol *n legarea prin intermediul punilor <-<# de alte catene O sau de
proteine citoplasmatice.
Componenta glucidic este alc"tuit" din dou" grup"ri# $iecare $iind $ormat"
din 12-15 resturi de )a'aruri# ataate de domeniile Q-1 i Q-2. <unt oligo)a'aride
care conin mano)"# de care se leag" catene laterale de gluco)amin" i acid
sialic.
Catena O are o regiune %ariail" *n .um"tatea :-terminal"# cu dou"
su)one 'iper%ariaile# care di$er" prin mai mult de 60M din aminoaci)i# de la un
organism la altul# locali)ate *n domeniile Q-1 i Q-2. <tudiile prin di$racie cu ra)e
S ale domeniilor e/tracelulare# cristali)ate dup" cli%area cu papain" arat" c"
domeniile Q-1 i Q-2 sunt $oarte asem"n"toare ca sec%en" de amino-aci)i i prin
pliere $ormea)" *mpreun" o cavitate molecular# presupus" a $i situsul de legare
stail" a epitopului antigenic. Ca%itatea# susinut" de sec%ene P-pliate ale
acelorai domenii Q-1 i Q-2# este ocupat" de o molecul" linear"# care este un
peptid ce cristali)ea)" concomitent cu catena O. <itusul ca%itar# dup" ce leag"
antigenul# $ormea)" un comple/ recunoscut de lim$ocitele AC68. 9estul catenei
O corespunde regiunii constante.
#ig4F6.a. 9epre)entarea sc'ematic" *n 2oc'i de pas"re3 a
supra$eei superioare a moleculei CM clasa I umane#
a)at" pe structura oinut" *n cristalogra$ie cu ra)e /.
<ec%enele P-pliate care $ormea)" a)a ca%it"ii sunt
marcate prin s"gei groase# orientate *n direcia amino-
caro/il. <ec%enele Q-'elicale sunt repre)entate prin liniile
groase spiralate. <upra$eele interne ale celor dou" 'elice i
$aa superioar" a sec%enelor P-pliate $ormea)" o ca%itate.
Cele dou" s$ere negre repre)int" o leg"tur" <-<
#ig4F54 9epre)entare sc'ematic" a
structurii moleculelor CM clasa I#
ancorate *n memrana citoplasmatic".
Catena codi$icat" de gena CDO
pre)int" 3 domenii gloulare >Q-1# Q-2#
Q-3?. 6omeniul Q-3 este asociat cu un
peptid E P-2 microgloulina# un mic
peptid gloular de 12 F6 cu o structur"
teriar" asem"n"toare unui
domeniu al Ig# staili)at printr-o punte
<-<.
ntracatenar".
. Iedere lateral" a aceleiai molecule# care arat" anatomia
ca%it"ii i plierea domeniilor Q-3 i P-2 m >4 catene P-pliate
antiparalele pe o $a" i 3 pe cealalt"? >dup" 9oitt# 1997?
E&5 microglo"ulina >P-2 m? >o gloulin" mic"# ce migrea)" la electro$ore)"
*n regiunea P-2? a $ost descoperit" *n 1968# *n urina pacienilor cu dis$uncie
renal" pro%ocat" de into/icaia cronic" cu cadmiu. ;ste sinteti)at" de ma.oritatea
celulelor din organism. Conine circa 100 aminoaci)i# cu uoare %ariaii numerice.
:u pre)int" %ariailitate detectail" pe cale c'imic" sau imunologic" i nu este
glico)ilat".
Ca i domeniul Q-3 al catenei O# P-2 m pre)int" omologie a sec%enei de
aminoaci)i cu domeniile constante ale moleculei de Ig. <ec%ena de aminoaci)i a
P-2 m $ormea)" un singur domeniu staili)at printr-o punte <-<# *ntre dou" resturi
de cistein".
P-2 m se asocia)" neco%alent cu lanul O al moleculei CDO clasa I# prin
interaciunea cu domeniul Q-3# dar studiile recente de cristalogra$ie cu ra)e S#
sugerea)" un contact e/tins cu toate cele trei domenii. Doleculele de P-2 m
legate# se a$l" *n ec'iliru cantitati% cu cele din plasm".
(socierea celor dou" catene se $ace dup" terminarea sinte)ei lor i este o
condiie oligatorie pentru transportul moleculelor CDO I de la reticulul
endoplasmic la memrana citoplasmatic" i pentru ancorarea lor *n memran".
Celulele liniei 6audi >deri%at" din lim$omul 4urFitt?# dei sinteti)ea)" catena O# nu
e/prim" molecule CDO I# deoarece nu sinteti)ea)" P-2 m.
Doleculele CDO I au un turno%er constant. Cele %ec'i se elierea)" i trec
*n circulaie sau sunt endocitate i se sinteti)ea)" altele noi. <tailitatea lor este
condiionat" de rata disocierii peptidului i P-2 m. Catenele O liere se
denaturea)" i sunt degradate.
Doleculele CDO clasa I sunt ade%"rate 2certi$icate de identitate3 ioc'imic"
i genetic"# pentru $iecare organism# datorit" polimor$ismului lor ioc'imic $oarte
accentuat. ;le %eg'ea)" la p"strarea 'omeosta)iei ioc'imice a organismului i
de%in inta sistemului imunitar *n urm"toarele situaii+
dup" gre$area esuturilor i organelor care poart" molecule incompatiileN
dup" ce se asocia)" cu antigenele %irale# tumorale sau cu cele induse de
agenii c'imiciN
dup" modi$icarea ioc'imic" printr-un proces mutaional.

&tructura molecular* a antigenelor CMH clasa II
(ntigenele CDO clasa II-a sunt glicoproteine 'eterodimere de memran"#
$ormate din dou" catene di$erite# notate cu G i E.
&rin soluili)are cu detergent# aceste molecule se elierea)" *ntregi. ,anul
Q are 30-34 F6# iar lanul P are 26-29 F6.
!iecare caten" este $ormat" din 4 domenii+
- dou" e/tracelulare# alc"tuite din circa 90 de aminoaci)i $iecare# notate cu
Q-1# Q-2# respecti% P-1# P-2N
un domeniu transmemranar >circa 30 de aminoaci)i?N
un domeniu citoplasmatic >10-15 aminoaci)i?.
6omeniile Q-1 i P-1 au o %ariailitate
accentuat" a sec%enei de aminoaci)i. ;le
se asocia)" pentru a $orma o structur" ce
delimitea)" o cavitate n care este legat
peptidul antigenic.
6omeniile Q-2 i P-2 pre-)int" omologie a sec%enei de aminoaci)i# cu
domeniile mole-culei de Ig.
6omeniile Q-2# P-1 i P-2 sunt staili)ate prin leg"turi <-<# iar domeniile Q-1#
Q-2 i P-2 sunt gli-co)ilate. 7ruparea glucidic" conine mano)"# galacto)"#
$uco)"# glu-co)amin". 6i$erenele greut"ii mo-leculare a celor dou" catene se
dato-rea)" ni%elului di$erit de glico)ilare.
Determinismul genetic al moleculelor CMH
#ig4 FB. 9epre)entarea
sc'ematic" a moleculelor CM
clasa II&a. Dolecula este $ormat"
din 2 catene di$erite >Q i P?# legate
neco%alent# a c"ror e/tremitate C-
terminal" se inser" *n citoplasm".
Cele dou" catene au c0te dou"
domenii gloulare# asem"n"toare
cu domeniile Ig. Cu e/cepia
domeniului Q-1# toate celelalte sunt
staili)ate printr-o punte <-
< intracatenar". Cele dou" catene
sunt glico)ilate >dup" 9oitt# 1997?.
Doleculele CDO sunt codi$icate de genele comple/ului ma.or de
'istocompatiilitate. Cali$icati%ul 2comple/3 este .usti$icat de num"rul mare de
gene componente# iar cel de 2ma.or3 semni$ic" importana deoseit" a
moleculelor codi$icate de aceste gene# *n reali)area unor $uncii imunitare
importante+
-elaorarea r"spunsului imun
-respingerea gre$elor de esuturi i organe.
1n raport cu tipul de proteine pe care le codi$ic"# genele CDO aparin clasei I
i clasei a II-a.
,a oarece# genele CDO codi$icatoare ale moleculelor comple/ului
antigenic O-2 sunt locali)ate pe cromosomul 17# *ntr-un $ragment de 2000-4000
F perec'i# su$icient de mare pentru a codi$ica circa 200 de proteine de
dimensiuni medii. In acest comple/ se g"sesc 3 tipuri de gene descoperite
independent+
&primul grup de gene >descoperit *n anii C40? codi$ic" antigenele 2tari3 de
transplantare# care induc respingerea rapid" a gre$elor de tegument i de
organe# *ntre indi%i)i neidentici genetic >aparin unor alotipuri di$erite?. (cestea
sunt genele CDO clasa I# care codi$ic" moleculele CDO clasa IN
-al II-lea grup# denumite genele rspunsului imun >I9? codi$ic" sinte)a unor
molecule care condiionea)" intensitatea rspunsului imun al organismului# sla
sau puternic# $a" de un antigen. 7enele I9 codi$ic" proteinele clasei a II-a de
molecule CDO# denumite i molecule Ia >I associated?N
-al III-lea set de gene ale comple/ului CDO codi$ic" sinte)a unor
componente ale complementului4
,a oarece# moleculele CDO I sunt codi$icate de gene situate la
e/tremit"ile comple/ului genic O-2# notate L i 6. 7ena L are circa 55 de
%ariante alelice. !iecare %ariant" codi$ic" proteine distincte.
#ig4 FF. 9epre)entare diagramatic" a locali)"rii su"regiunilor
genice CM la oarece i om i po)iia genelor ma.ore *n
aceste suregiuni. ,a om# locusurile genice clasa II-a sunt
locali)ate *ntre centromer i locusurile clasei I# ca i la alte
specii de mami$ere.
Com!le)ul 9#2 la oarece (!e cromosomul 0>"1
9egiunea
cromosomal"
L I < 6
Clasa I II III I
,ocusuri
genice
L (# ; C4# C2# 4$# A:! 6# ,
,a om# moleculele CDO clasa I sunt codi$icate de genele (A# iar
moleculele CDO II# de regiunea cromosomal D# locali)ate pe cromosomul 6.
Doleculele CDO I sunt codi$icate de trei gene+ O,(-(# O,(-4# O,(-C. <-au
descris genele O,(-;# -!# -7# -O i -J# dar acestea sunt considerate gene
neclasice pentru c" produsele lor de sinte)" se deoseesc structural i $uncional
de ale genelor O,(-(# -4 i EC.
Doleculele CDO II sunt codi$icate de regiunea cromosomal" O,(-6# ce
aparine genelor clasei a II-a.
7enele clasei a III-a codi$ic" sinte)a acelorai proteine plasmatice >C4# C2#
4$?.
Com!le)ul 97 (!e cromosomul ?"1
9egiunea
cromosomal"
6
C4# C2#
4$
4 C
(
;# !# 7# O# J
Clasa II III I
7ene
neclasice
,ocusuri genice
6&# 6]#
69
C4# C2#
4$
4 C
(
;# !# 7# O# J
7enele O,( clasa I i II au cel mai *nalt grad de polimor$ism genetic dintre
toi determinanii genici cunoscui ai organismului uman+
O,(-( are 83 de alele
O,(-4# 185 de alele
O,(-C# 42 de alele.
:um"rul alelelor este *n continu" cretere pe m"sur" ce se identi$ic" noi
%ariante. &olimor$ismul genic este consecina e/istenei a cel puin dou" alele
pentru un locus. &e $iecare din cei doi cromosomi perec'e# un indi%id pre)int" 3
gene CDO di$erite >O,(-(# O,(-4# O,(-C?. Celulele umane pre)int" 6 %ariante
di$erite de gene clasa I# c0te trei de la $iecare p"rinte. 7enele CDO I sunt
codominante# ast$el c" pe supra$aa $iec"rei celule se e/prim" produsele de
sinte)" ale amelor alele parentale. <e sinteti)ea)" ast$el 6 %ariante ioc'imice
de molecule CDO I.
1ntr-o populaie uman"# moleculele CDO I i CDO II sunt $oarte di$erite din
punct de %edere ioc'imic# ca o e/presie a polimor$ismului genic al indi%i)ilor
umani.
(ntigenele O,(-(# 4 i C sunt antigenele ma.ore recunoscute de sistemul
imunitar al ga)dei# *n reacia de respingere a gre$ei. Cantitati%# moleculele O,(-C
sunt in$erioare $a" de O,(-( i O,(-4. Aoate sunt capaile s" pre)inte
antigenul. Doleculele CDO neclasice >;# !# 7? nu pre)int" antigenul.
&olimor$ismul ioc'imic al moleculelor CDO I este limitat la domeniile Q 1 i
Q 2# la ni%elul sec%enelor ce $ormea)" ca%itatea molecular".
0enele CM II sunt locali)ate *n regiunea O,(-6. 9egiunea genic" O,(-6
controlea)" r"spunsul lim$ocitelor *n amestec. <peci$icit"ile alelice ale genelor
CDO II au $ost de$inite prin tipi)are limfocitar i aparin locusurilor 6K i O,(-
6& sau prin tipi)are serologic i aparin locusurilor O,(-6&# 6]# 69.
9egiunea 6 este di%i)at" *n trei suregiuni $uncionale ma.ore# care codi$ic"
moleculele 69# 6] i 6&. In suregiunile 6] i 6& se g"sete o perec'e de
gene $uncionale 6](1 i 6]41# respecti% 6&(1 i 6&41# care codi$ic" cele dou"
catene >Q i P? ale moleculei CDO II.
<uregiunea 69 este mai comple/". ;a conine o singur" gen" pentru
sinte)a catenei Q# 69(1 i una sau dou" gene pentru sinte)a catenei P >6941#
6943# 6944 sau 6945?.
:r.
alelelor
69(1 2
6941 184
6943 11
6944 8
6945 12
6](1 18
6]41 31
6&(1 10
6&41 77

Ca i genele codi$icatoare ale moleculelor CDO I# genele codi$icatoare ale
moleculelor CDO II sunt codominante. <e sinteti)ea)" ast$el 8 %ariante
ioc'imice de molecule CDO II >deoarece sunt dou" gene codi$icatoare ale
genei P pentru mlecula O,(-69?.
Cominarea aleatorie a num"rului mare de alele e/plic" polimor$ismul
e/tensi% al moleculelor CDO *ntr-o populaie uman". :um"rul cominaiilor
genice posiile *ntre aceste alele este e%aluat la circa 10
90
# un num"r cu mult mai
mare dec0t al indi%i)ilor umani care coe/ist" la un moment dat. In conte/tul
e/istenei unui num"r mare de gene alele codi$icatoare# posiilitatea ca doi
indi%i)i ne*nrudii s" ai" proteine identice ale moleculelor CDO clasele I i II
este mic". :u e/ist" doi indi%i)i identici pentru toate cele 6 %ariante de molecule
CDO I i pentru cele 8 %ariante de molecule CDO II.
Doleculele CDO I i II au rolul de a lega peptidele antigenice. @ %ariant"
molecular" poate s" lege un num"r limitat de peptide antigenice>de ordinul
milioanelor?# dar proailitatea unei potri%iri spaiale crete mult prin e/istena a 6
%ariante de molecule CDO I i a 8 %ariante de molecule CDO II.
&eptidul antigenic este legat deoseit de stail *n situsul ca%itar al
moleculelor CDO I i II.
Evaluarea diferenelor antigenice ale moleculelor CMH
!iecare organism are o speci$icitate antigenic" proprie con$erit" de
moleculele CDO clasa I. 6i$erenele antigenice dintre indi%i)ii alotipici ai unei
specii# dependente de moleculele CDO I se e%aluea)" serologic. <erul imun
speci$ic anti-molecule CDO se oine prin in.ectarea unei suspensii de leucocite#
la un organism al aceleiai specii# di$erit din punct de %edere genetic# adic" un
organism cu o alt" cominaie de gene alele codi$icatoare ale moleculelor CDO I.
@rganismul receptor sinteti)ea)" anticorpi $a" de antigenele O,( ale
leucocitelor donorului# care se deoseesc de propriile sale molecule.
<peci$icitatea antigenic" a unui organism poate s" conste *n pre)ena unei
molecule antigenice pe sau *n celulele sale# care nu e/ist" pe sau *n celulele
altor organisme sau se datorea)" unor di$erene structurale $ine ale moleculelor
de 'istocompatiilitate# pre)ente la toate organismele speciei# *n %ariante
genetice distincte.
(nticorpii anti-O,( se g"sesc *n serul $emeilor multipare i se sinteti)ea)"
ca re)ultat al stimul"rilor antigenice O,( de origine patern"# e/primate pe
celulele $"tului# dar asente pe supra$aa celulelor organismului matern.
,eucocitele $"tului care str"at ariera placentar" trec *n circulaia matern" i
induc sinte)a Ig7# cu persisten" *ndelungat" *n circulaie.
@ alt" surs" de ser imun anti-O,( o constituie pacienii politransfuzai.
(st$el ei se imuni)ea)" $a" de antigenele O,( alotipice de pe supra$aa
leucocitelor donorilor de s0nge.
(ntiserurile O,( se pot oine prin imuni)area %oluntarilor.
6i$erenele antigenice dintre doi indi%i)i# determinate de moleculele CDO
clasa II-a se e%aluea)" prin capacitatea lor de a iniia reacia limfocitar mi't
>9,D?. ,im$ocitele de la doi indi%i)i ce poart" alele di$erite la locusul O,(-6 sunt
co-culti%ate in vitro. Condiia reacti%it"ii lim$ocitare este di$erena unei singure
alele la locusul ce codi$ic" aceste molecule.
Indi%i)ii care au molecule CDO I identice nu reacionea)" serologic# dar
dac" celulele lor di$er" prin moleculele CDO II# codi$icate de alele di$erite ale
locusului O,(-6 produc un r"spuns intens *n 9,D.
1ntr-un amestec de celule lim$oide 'omo)igote aa i "" se acti%ea)" amele
populaii de lim$ocite# deoarece lim$ocitele aa reacionea)" $a" de antigenul "#
iar lim$ocitele "" se acti%ea)" $a" de antigenul a. Intr-un amestec de lim$ocite
'omo)igote aa# cu populaia de lim$ocite 'etero)igote a"# r"spund numai
lim$ocitele aa. 9"spunsul idirecional apare i *n amestecul lim$ocitelor ac i a".
6e oicei se e%aluea)" capacitatea lim$ocitelor receptorului de gre$" de a
se acti%a $a" de antigenele donorului i pentru a induce un r"spuns
unidirecional# populaia de lim$ocite a donorului este tratat" cu mitomicin" C >un
in'iitor al sinte)ei (6:? sau este iradiat". Aratamentul nu modi$ic"
imunogenitatea celulelor. !uncia stimulatoare a celulelor lim$oide este restr0ns"
la celulele speciali)ate pre)entatoare de antigen# radiore)istente i care nu se
di%id in vitro4 9"spunsul celulelor *n 9,D este orientat e/clusi% $a" de
moleculele CDO I i II. Doleculele CDO II constituie un stimul primar esenial
pentru 9,D.
Doleculele CDO clasa I i II au rol esenial *n elaorarea r"spunsului imun#
iar din punct de %edere antigenic# determin" respingerea alogre$elor >gre$e *ntre
indi%i)i ai aceleiai specii# dar aparin0nd unor alotipuri di$erite?.
Distri'uia tisular* a moleculelor CMH I /i II /i semnificaia lor
evolutiv*
Doleculele CDO I se g"sesc pe supra$aa ma.orit"ii esuturilor# pe celulele
endoteliale ale capilarelor# iar leucocitele e/prim" cea mai *nalt" densitate a
moleculelor CDO I+ 1M din moleculele de supra$a" ale memranei leucocitare
sunt molecule O,(.
Doleculele CDO I au o densitate mai mic" pe supra$aa celulelor 'epatice#
din pl"m0n# rinic'i i sunt $oarte diluate pe supra$aa celulelor musculare i a
celor mai multe glande endocrine >cu e/cepia suprarenalelor?.
Doleculele CDO II sunt e/primate predominant# pe supra$aa lim$ocitelor 4
i pe celulele speciali)ate pentru prelucrarea i pre)entarea antigenelor+ celulele
seriei monocit-macro$ag# celulele endoteliale ale capilarelor sanguine i lim$atice#
celulele Lup$$er# celulele dendritice# eo)ino$ile# microglia <:C.
Doleculele CDO lipsesc pe eritrocite# pe celulele endoteliului corneean#
pe componenta e/ocrin" a pancreasului# pe celulele acinare ale glandelor
parotide# pe neuronii <:C# pe celulele endoteliale ale capilarelor <:C# pe
esutul placentar.
1n condiii normale# o $orm" soluil" de molecule O,( se g"sete *n
plasm". :i%elul ei crete marcat *n timpul in$eciei %irale# proail datorit"
creterii ratei sinte)ei moleculelor O,(# stimulat" de inter$eron i de alte
citoc'ine.
Intensitatea e/prim"rii noleculelor CDO II este %ariail"# $iind controlat" de
di$erii $actori+ inter$eronul Z i I,-2# sinteti)ai de lim$ocitele A# ampli$ic" ni%elul de
e/primare a moleculelor CDO II# iar &7;2# glucocorticoi)ii# Q-$etoproteina# ,&<
din acteriile 7ram negati%e# diminu" densitatea acestor molecule# a%0nd ast$el
rol imunosupresor.
,im$ocitele 4 i celulele tumorale secret" molecule CDO II.
&ri%it" *n perspecti%a e%oluiei# e/istena moleculelor CDO nu semni$ic"
respingerea gre$elor de esuturi i organe# deoarece acestea nu se reali)ea)" *n
mod natural# ci au $ost introduse *n practica medical" a ultimelor decenii. In sens
e%oluti%# e/istena moleculelor CDO ar putea $i atriuit" necesit"ii organismelor
de a semnali)a rapid# celulele care pre)int" molecule antigenice pe supra$aa lor+
celulele in$ectate cu %irusuri sau cele trans$ormate malign. In acest conte/t#
moleculele CDO au o semni$icaie deoseit"+ pentru supra%ieuirea organismului#
li)a celulelor purt"toare de molecule nonsel$ treuie s" $ie rapid"# *nainte ca
%irusul s" se multiplice i respecti%# *nainte ca celula malign" s" se di%id" i s"
$orme)e o microtumor".
&entru ca inter%enia lim$ocitelor Ac s" $ie e$icient"# este necesar ca
moleculele CDO s" $ie pre)ente pe oricare celul" ce poate $i in$ectat" de un %irus
sau poate s" $ie trans$ormat" malign. &e de alt" parte# moleculele CDO# al c"ror
rol esenial este acela de a pre)enta epitopii nonsel$# treuie s" permit" aciunea
e$icient" i rapid" a lim$ocitelor Ac.
Doleculele CDO *ndeplinesc i $uncii neimune. Doleculele CDO I sunt
componente ale receptorilor de 'ormoni. 6e e/emplu# linia celular" staili)at"
6audi nu e/prim" moleculele CDO I i nu are nici receptor pentru insulin"#
deoarece nu sinteti)ea)" P 2-microgloulina.
R8SPUNSU7 I&UN

@rganismul# ca sistem $uncional este ec'ilirat at0ta timp c0t in$ormaia
antigenic" pe care o primete# este identic" cu cea proprie. !a" de moleculele
str"ine# care se aat de la modelul in$ormaional propriu# sistemul imunitar
r"spunde prin acti%area mecanismelor de recunoatere pentru a *ndep"rta
moleculele nonsel$.
Ansam"lul fenomenelor comple'e n cascad9 declanate de interaciunea
specific a sistemului imunitar cu antigenul9 n cursul crora celulele
imunocompetente se activeaz9 prolifereaz i se difereniaz n celule efectoare
i celule de memorie9 constituie rspunsul imun4
!uncionalitatea sistemului imunitar se suprapune parial# modelului general
al arcului refle'# deoarece presupune e/istena unui $lu/ in$ormaional care
corespunde unui e'citant specific >(g? $a" de un receptor >lim$ocitele?# o cale
aferent >celulele care *ngloea)" i prelucrea)" (g?# un organ central >celulele
lim$oide dintr-un organ lim$oid secundar? i efectorii r"spunsului imun >anticorpi#
celule e$ectoare?.
(sem"n"rile dintre sistemul imunitar i sistemul ner%os se e/tind i asupra
altor particularit"i+
- sistemul imunitar este dotat# ca i sistemul ner%os# cu 2inteligen"3
>capacitatea de a recepiona un num"r mare de stimuli >adic" de a recunoate
un num"r mare de determinani antigenici di$erii? i de a prelucra in$ormaie
c'imic". <istemul ner%os prelucrea)" in$ormaie senzorial9 iar sistemul imunitar
recunoate i prelucrea)" in$ormaie molecular4 2Inteligena3 sistemului imunitar
se mani$est" discontinuu# *n $uncie de agresiunile antigenice asupra
organismuluiN
- 2educaia3 sistemului imunitar >adic" stocarea in$ormaiei antigenice
primit" prin stimul"ri repetate?# ca i *n ca)ul sistemului ner%os# *ncepe dup"
natereN
- amele sisteme 2*n%a"3 prin e/perien"# pentru c" amele sunt dotate cu
memorie# care poate $i consolidat" prin repetarea stimulului. Demoria amelor
sisteme este *nscris" *n modi$ic"ri moleculare persistente ale reelei# dar nu
poate $i transmis" la descendeniN
- amele sisteme sunt organi)ate dup" modelul unei comple'e reele
celulare i moleculare.
1ntre cele dou" sisteme e/ist" i deoseiri+ sistemul ner%os recepionea)"
stimuli de orice natur"# care acionea)" la ni%elul *ntregului organism# iar sistemul
imunitar recunoate i reacionea)" numai la stimuli de natur" molecular"# care
tind s" perture ec'ilirul c'imic al organismului.

PR-ICU7RI-8@I7, 6,N,R7, 7, R8SPUNSU7UI I&UN

;laorarea r"spunsului imun $a" de o sustan" nonsel$ este un proces
$i)iologic care se caracteri)ea)" printr-o mare e$icien" i suplee i are
urm"toarele particularit"i generale+
- $uncia imun" are caracter adaptativ# care decurge din orientarea speci$ic"
a reaciilor sale $a" de o sustan" nonsel$. Caracterul adaptati% al r"spunsului
imun implic" moili)area unor celule preprogramate care ateapt" s" $ie acti%ate
de un anumit antigen# corespun)"tor speci$icit"ii lorN
- caracterul $oarte economic al $unciei imunitare deri%" din speci$icitatea
aciunii sale. In timpul r"spunsului imun se selecionea)" i se acti%ea)" numai
clonele de lim$ocite care au recunoscut speci$ic epitopii antigenului# toate
celelalte clone r"m0n0nd disponiile pentru alte interaciuniN
- eficiena $unciei imune deri%" din caracterul $oarte economic al mi.loacelor
celulare i moleculare pe care le moili)ea)" i din capacitatea de a ampli$ica
e$ectorii s"i# pe dou" c"iN
a? proliferarea masiv >circa 8 generaii celulare? a celulelor selecionate
su aciunea stimulatoare a sustanei nonsel$. 6up" acti%are se produc
modi$ic"ri $uncionale calitati%e ale acestor celule# de di$ereniere proli$erati%" i
maturare# re)ultatul $iind generarea celulelor e$ectoare cu mare capacitate de
aciune i a celulelor de memorieN
? celulele e$ectoare produc cantiti mari de molecule de recunoatere#
su $orma receptorilor speci$ici $a" de sustana nonsel$N
- caracterul de reea a celulelor acti%ate *n r"spunsul imun# conectate prin
mediatori moleculari >interleuc'ine? i care condiionea)" e$iciena r"spunsului
imunN
- celulele sistemului imunitar cooperea)" stimulator cu numeroase alte
categorii de celule# capaile la r0ndul lor s" con$ere re)isten" organismului.
Cooperarea are loc# inclusi% cu $actorii nespeci$ici >*n"scui? ai re)istenei
>$agocitele# proteinele sistemului complement# molecule actericide sau
acteriolitice din plasm"?N
- r"spunsul imun adaptati% necesit" o perioad de timp pentru acti%area i
proli$erarea lim$ocitelor care au recunoscut antigenul# *n timp ce reaciile
neadaptati%e sunt prompteN
- r"spunsul imun adaptati% asigur" protecia organismului i a
descendenilor s"i# prin trans$erul placentar al anticorpilor i prin secreia lactat"N
- r"spunsul imun adaptati% are o proprietate $undamental" unic" - memoria
imun - consecin" a e/perienei antigenice indi%iduale# netransmisiil" la
descendeni.
9"spunsul imun este re)ultatul cooper"rii unui num"r restr0ns de tipuri
celulare i moleculare.
In $uncie de predominana componentei celulare sau moleculare *n
compartimentul e$ector al r"spunsului imun# se disting dou" tipuri de reacti%itate
imunitar".
1. *spunsul imun mediat /umoral >9IDO?# care se caracteri)ea)" *n
esen"# prin sinte)a anticorpilor ca molecule e$ectoare. ;$ectele 9IDO sunt
urm"toarele+
- neutrali)area to/inelor i a in$ecio)it"ii particulelor %irale
- opsoni)area antigenelor celulare>acterii# celule eucariote?
- legarea antigenelor moleculare *n comple/e (g-(c i eliminarea lor.
Imunitatea mediat" 'umoral este trans$erail" de la un organism la altul
prin intermediul serului. 9IDO este protector $a" de in$eciile acteriene >*n
special piogene?# $a" de rein$eciile %irale i $a" de antigenele moleculare pe
care le neutrali)ea)".
2. *spunsul imun mediat celular >9IDC? se caracteri)ea)" prin aceea c"#
dup" p"trunderea antigenului# de regul" celular# sistemul imunitar moili)ea)"
celule speciali)ate# care atac" antigenul int". (tacul se reali)ea)" $ie prin
contact celular direct *ntre lim$ocitele A e$ectoare i celula int"# $ie prin mediatori
moleculari.
9"spunsul imun mediat celular este declanat de antigene care se e/prim"
pe supra$aa celulelor+
- antigene virale e/primate pe supra$aa celulelor in$ectate# *n special dup"
in$ecia %iral" primar"N
- antigene fungiceN
- antigene e/primate pe supra$aa celulelor in$ectate de acteriile cu
locali)are intracelular o"ligat >*icAettsia9 Co'iella9 C/lam7dia? sau facultativ
intracelular >M4 tu"erculosis9 M4 "ovis9 M4 leprae9 %rucella sp49 (isteria
monoc7togenes9 #rancisella tularensis?# *n special *n macro$ageN
- antigenele tumorale?
- antigenele celulare din gre$ele de esuturi i organe alogenice.
;/istena celor dou" compartimente ale r"spunsului imun este argumentat"
de re)ultatele e/perimentale# dar i de oser%aiile clinice# ade%"rate 2e/periene
ale naturii3# asupra unor indi%i)i cu a$eciuni determinate de incapacitatea 9IDO
sau 9IDC.
!indromul Di 0eorge se caracteri)ea)" prin apla)ia congenital" a timusului
i paratiroidelor. 4olna%ilor le lipsete reacti%itatea $a" de antigenele care
moili)ea)" IDC i de aceea sunt sensiili la in$eciile %irale# $ungice i la cele
produse de acterii cu locali)are intracelular". <inte)a i titrul Ig serice sunt
normale.
ipo& i agamaglo"ulinemia congenital de tip %ruton este o a$eciune
congenital" determinat" de gena tiro)in-Fina)ei# situat" pe cromosomul S# care
a$ectea)" di$erenierea celulelor lim$oide 4 i produce imunode$iciena S lincat"
>Sid?. Celulele 4 *n s0nge sunt rare# dei num"rul lim$ocitelor pre-4 *n m"du%a
osoas" nu este semni$icati% redus# ceea ce sugerea)" o moarte celular"
crescut" la tran)iia pre-4-4. 6e$iciena clinic" const" *n incapacitatea de a
sinteti)a anticorpi i din aceast" cau)"# copiii# dup" 3-6 luni de %ia"# $ac in$ecii
repetate i recurente cu acterii 7ram po)iti%e i pre)int" mani$est"ri ale
maladiilor autoimune. 9eacti%itatea IDC r"m0ne nemodi$icat"# pentru c"
organismul *i p"strea)" re)istena $a" de in$eciile %irale i $a" de acteriile
7ram negati%e. <epararea celor dou" compartimente ale r"spunsului imun#
'umoral i celular# este arti$icial"# deoarece *ntre ele este o condiionare
reciproc" i pro$und"+ anticorpii au $uncie opsoni)ant"# $a%ori)0nd ast$el IDC# iar
pe de alt" parte# IDC este mediat" de numeroi $actori soluili. Cele dou"
compartimente interacionea)" sinergic pentru producerea unui r"spuns imun
e$icient. Aotui# separarea este meninut" deoarece re$lect" di$erenele
$undamentale ale mecanismelor de aciune ale celor dou" populaii de lim$ocite+
lim$ocitele 4 pentru 9IDO i lim$ocitele A pentru 9IDC.
:ici un antigen nu induce un r"spuns imun pur# 'umoral sau celular.
Aotdeauna r"spunsul imun este mi/t# cu predominana unuia sau a celuilalt dintre
compartimente.

,-P,7, R8SPUNSU7UI I&UN

9"spunsul imun este re)ultatul succesiunii urm"toarelor etape+
- p"trunderea antigenului *n organism i *ngloarea lui de c"tre celulele
accesoriiN
- prelucrarea antigenului i pre)entarea epitopilor pe supra$aa celulelor
accesoriiN
- recunoaterea speci$ic" a componentelor nonsel$ i acti%area celulelor
e$ectoareN
- producerea e$ectorilor r"spunsului imun.
Ptrunderea antigenului *n organism se reali)ea)" pe di$erite c"i+
- pe cale cutanat"
- pe calea circulaiei sanguine
- pe calea mucoaselor>respiratorie# gastro-intestinal" i urogenital"?.
;piteliul tegumentar i mucoasele repre)int" o supra$a" $oarte mare#
e/pus" la o mare di%ersitate de sustane antigenice. Aegumentul este o arier"
mecanic" $a" de cele mai multe antigene# iar mucoasele sunt prote.ate# *n primul
r0nd# de Ig( din secreii. ;piteliul tegumentar i epiteliile mucoaselor au rol *n
$enomenul 2e/cluderii antigenice3. <c'imul lier *ntre mediul e/tern i cel intern
are loc numai *n situaii patologice.
;laorarea r"spunsului imun este# *n esen"# re)ultatul cooper"rii a dou"
categorii de celule+ celulele accesorii ale r"spunsului imun i celulele limfoide.
(ntigenul este recunoscut de celule speciali)ate $uncional i *ngloat# cel
mai adesea prin aciunea unor mecanisme nespeci$ice# de celulele accesorii9 cu
rolul de a prelucra i de a prezenta antigenul.

Celulele !rezentatoare de antigen (CP"

Celulele accesorii au rol esenial *n elaorarea r"spunsului imun# datorit"
capacit"ii lor de a *ngloa sustanele str"ine# de a le prelucra i de a le
pre)enta lim$ocitelor# de a $agocita celulele opsoni)ate i de a sinteti)a sustane
imunomodulatoare. &re)entarea antigenului este treapta oligatorie care precede
recunoaterea antigenelor proteice de c"tre celulele A.
@rice celul" care poart" pe supra$aa ei molecule CDO poate s" participe la
elaorarea r"spunsului imun. Celulele pre)entatoare de antigen au urm"toarele
propriet"i+ preiau antigenele# le internali)ea)" i le prelucrea)"N e/prim"
moleculele CDO I i IIN e/prim" moleculele de aderen" care $a%ori)ea)"
interaciunea cu lim$ociteleN produc molecule stimulatoare ale creterii i
di$erenierii lim$ocitelor AN elierea)" citoc'ine.
Cele mai importante celule accesorii pentru elaorarea r"spunsului imun
sunt macrofagele. In vivo# macro$agul particip" decisi% la procesul de
imunogene)". Indi$erent de calea de p"trundere *n organism# antigenele sunt
captate de celule accesorii# cel mai adesea# de macro$ag.
Cea mai mare parte a antigenelor circulante sunt eliminate *nainte de a
declana r"spunsul imun# *n primul r0nd de celulele Lup$$er# locali)ate pe $aa
luminal" a capilarelor sinusoide din $icat. ,a ni%elul $icatului se elimin" circa 90M
din totalul antigenelor circulante >acteriile care str"at ariera mucoasei
digesti%e# endoto/inele asorite la ni%elul colonului# antigenele de origine
alimentar"?.
(lte celule speciali)ate# cu rol ma.or *n pre)entarea antigenului sunt
celulele dendritice i limfocitele %4
Celulele dendritice $ac parte dintr-o $amilie care cuprinde urm"toarele tipuri
de celule+
- celulele (anger/ans# locali)ate *n epiderm# dar i *n mucoase>oral"#
na)al"# eso$agian"# ronic"# *n mucoasa tra'eii?
- celulele cu voal# din lim$a a$erent"
- celulele dendritice# din epiderm# din epiteliile mucoaselor# din organele
lim$oide i din s0nge
- celulele interdigitate# din aria paracortical" a ganglionilor lim$atici.
@riginea acestor celule nu este cert"# dar se admite urm"toarea $iliaie+
monocitul sanguin# celula (anger/ans din epiderm# celula cu voal din lim$a
a$erent" ganglionului lim$atic# celula dendritic din derm# din organele lim$oide i
din s0nge.
Celulele dendritice s-au i)olat din organele lim$oide i din s0nge# pe a)a
capacit"ii lor de a adera de suport >ceea ce permite eliminarea lim$ocitelor din
amestec? i de a-i pierde aderena dup" 24 de ore de culti%are. 9olul lor *n
pre)entarea antigenului este argumentat de $aptul c" stimulea)" intens reacia
lim$ocitar" mi/t".
Celulele dendritice au rol $oarte important pentru iniierea r"spunsului imun.
<unt larg distriuite *n esuturile lim$oide i nelim$oide la toate speciile de
mami$ere studiate. &recursorii celulelor dendritice i ai macro$agelor sunt
locali)ai *n m"du%a osoas"# iar monocitul este un stadiu comun# *nainte de
di$erenierea pe cele dou" linii. Donocitul trece *n s0nge# de unde se
diseminea)" *n esuturile nelim$oide >epiderm# epiteliul tractului respirator#
gastrointestinal# urogenital? i se di$erenia)" n celul dendritic4 1n tegument#
celulele dendritice i celulele (anger/ans $ormea)" o reea rami$icat" *n tot
epidermul. ;le au capacit"i optime de captare i prelucrare a antigenelor# care
p"trund pe cale tegumentar". 6up" maturare# $a%ori)at" de citoc'inele produse
local# migrea)" din esuturile nelim$oide# *n esuturile lim$oide secundare.
Digrarea din epitelii are loc pe cale lim$atic"# p0n" *n ganglionii lim$atici regionali#
iar cele din spaiile interstiiale migrea)" pe cale sanguin" *n splin". In timus#
celulele dendritice pre)int" comple/ele CDO-peptide# timocitelor care *i
do0ndesc competena imunitar"# pentru inducerea toleranei imune.
Celulele acestei $amilii nu au receptori pentru !c i nici pentru C3# dar
e/prim" la un ni%el ridicat# moleculele CDO I i II.
Celulele (anger/ans repre)int" 2-8M din totalul celulelor epidermice i
$ormea)" o reea printre c'eratinocitele straturilor pro$unde. ;le repre)int"
celulele dendritice imature i e/prim" ni%ele mai mari de molecule CDO II. <unt
capaile s" preia antigenul e/ogen prin intermediul moleculelor de supra$a"#
$iind celule pre)entatoare de antigen $oarte e$iciente. Celulele ,anger'ans pot s"
pre)inte antigenul local# *n epiderm# sau pot s" se moili)e)e# s" p"r"seasc"
stratul a)al i s" migre)e pe cale lim$atic"# p0n" *n ganglionii regionali. In timpul
migr"rii# celulele au prelungiri memranare i se numesc celule cu voal. In
ganglionul lim$atic# ele se distriuie *n aria paracortical">corte/ul pro$und? i
de%in celule dendritice i celule interdigitate >o %ariant" mor$ologic" cu prelungiri
mai scurte?# a%0nd rol esenial *n pre)entarea antigenelor i acti%area lim$ocitelor
A. Celulele ,anger'ans# celulele cu %oal i celulele interdigitate sunt stadii di$erite
ale liniei celulelor dendritice.
Celulele acestei $amilii nu au propriet"i $agocitare. Aotui# li se atriuie un
rol important *n procesul prelucrrii antigenelor. (ntigenele r"m0n legate la
ni%elul memranei celulare i sunt prelucrate prin intermediul ectoproteazelor pe
care le secret". Iradierea tegumentului cu ra)e 5I duce la dispariia celulelor
,anger'ans.
(imfocitul % este celula e$ectoare a 9IDO# dar are i rolul de captare i
pre)entare a antigenului speci$ic. ;$iciena sa *n captarea antigenului este
ma/im"# deoarece receptorul imunogloulinic leag" speci$ic epitopii
corespun)"tori c'iar la concentraii $oarte mici# de 1000 de ori mai mici dec0t
cele necesare pre)ent"rii sale de c"tre macro$ag sau de c"tre celula dendritic".
,im$ocitul 4 recunoate i pre)int" numai antigenele moleculare mici
>peptide?. &roail c" proteinele mari nu le sunt accesiile. ;/ist" do%e)i c"
antigenul peptidic legat la supra$aa lim$ocitului 4# prin intermediul receptorului
imunogloulinic speci$ic# este endocitat# prelucrat *n compartimentul acid i
pre)entat *n asociaie cu moleculele CDO II# pentru a $i recunoscut de lim$ocitele
A. ,im$ocitele 4 e/prim" ni%ele relati% *nalte ale moleculelor CDO II. 9olul lor de
captare i e%entual# prelucrare a antigenului este semni$icati% la contactul
secundar cu antigenul.
Cele mai importante celule# cu $uncia de captare i prelucrare a antigenului
sunt macrofagele i celulele dendritice4
&rima treapt" a interaciunii antigenului e/ogen cu C&( >macro$ag# celula
dendritic"? este legarea nespeci$ic"# neco%alent"# cu structuri nedeterminate ale
supra$eei celulare. (ntigenele din comple/ele imune sunt recunoscute de C&(
prin intermediul receptorilor pentru !c i C3.
6up" ce a p"truns *n organism# antigenul este repede *ngloat i depo)itat
*n interiorul macro$agului. <coaterea antigenului din circulaie are o semni$icaie
$uncional" deoseit"# deoarece constituie un depo)it din care este elierat
treptat i stimulea)" imunogene)a. (ntigenul lier *n organism poate s" induc"
una din cele dou" st"ri de$a%oraile pentru reacti%itatea imunitar"+
- poate $i eliminat prea rapid din organism# *nainte de stimularea
r"spunsului imunN
- do)ele prea mari de antigen lier sunt de$a%oraile reacti%it"ii imunitare#
prin locarea r"spunsului lim$ocitelor.
<tarea caracteri)at" prin incapacitatea de r"spuns imun a organismului se
numete paralizie imunologic4 ;ste o stare de locare complet" a reacti%it"ii
imunitare prin 2inundaie antigenic"3.
(ntigenele moleculare sau particulate cu o un" imunogenitate sunt
reinute parial *n macro$ag su o $orm" re)istent" la degradare# pentru perioade
mai lungi de timp.
Dacro$agele modi$ic" imunogenitatea antigenelor+ dup" legarea de
macro$ag# cele sla imunogene de%in mai imunogene# iar cele cu imunogenitate
ridicat"# dup" legarea de macro$ag *i pierd parial aceast" calitate.

Prelucrarea antigenelor

&relucrarea antigenelor e/ogene este o etap" oligatorie deoarece
lim$ocitele A >A' i Ac? nu recunosc i nu preiau direct in$ormaia antigenic"
nati%". ,im$ocitele A recunosc numai in$ormaia antigenic" pre)entat" pe
supra$aa C&(. Celulele accesorii ale r"spunsului imun prelucrea)" antigenele
moleculare mari i pe cele particulate. 6in punct de %edere ioc'imic#
prelucrarea semni$ic" deplierea# cli%area proteinelor i generarea peptidelor# ca
re)ultat al unei proteoli)e pariale. &relucrarea antigenului e/ogen de c"tre
celulele pre)entatoare# parcurge urm"toarele etape+ internalizarea antigenului *n
%e)iculele memranare acideN proteoliza parial"N cuplarea cu moleculele CDON
transportul la ni%elul memranei plasmatice.
7radul prelucr"rii antigenului este dependent de natura sa. Inter%alul de
prelucrare este de 45-60 minute. 6urata s-a determinat prin inacti%area
metaolic" a macro$agelor cu para$ormalde'id"# la di$erite inter%ale de timp dup"
contactul cu antigenul.
;/perienele cu antigen marcat au e%ideniat c" *n C&(# materialul
imunogen are dou" destinaii+ o parte este e/pus" pe supra$aa celulei i este
recunoscut" de celulele A# iar o alt" parte este sec'estrat" *n celul"# de unde
este eliminat" acti% *n mediul e/tracelular i este preluat" de alte C&(.
&rincipalul mecanism degradati% care are loc *n C&( este proteoliza
lizosomal4 Conclu)ia a $ost dedus" e/perimental+ amoniacul i cloroWuina
>sustane li)osomotrope? se acumulea)" *n li)osomi i loc'ea)" acti%itatea
en)imelor prin creterea pO li)osomal. Dacro$agele ast$el tratate sunt incapaile
s" pre)inte antigenele proteice sau acteriene. CloroWuina loc'ea)" numai
etapa prelucr"rii antigenului# dar nu i recunoaterea sa de c"tre lim$ocitele A#
deoarece administrarea ei dup" o or" de la contactul macro$agelor cu antigenul#
a r"mas $"r" e$ect. CloroWuina a locat pre)entarea antigenului de c"tre celulele
dendritice# dei ele nu sunt $agocitare in vitro i au un ec'ipament li)osomal puin
de)%oltat. <-a dedus c" ele prelucrea)" antigenul la supra$a"# prin intermediul
ectoproteazelor memranare# dei nu e/ist" do%e)i directe *n acest sens.
&re)entarea antigenelor i asocierea cu moleculele CDO I nu este sensiil"
la aciunea sustanelor li)osomotrope alcalini)ante.
Proteinazele cisteinice >$uncionea)" prin intermediari co%aleni en)im"-
sustrat? sunt importante pentru prelucrarea antigenelor proteice# aa cum s-a
demonstrat cu antigene sintetice.
&roteoli)a rapid" i e/tensi%" este cau)a slaei imunogenit"i a unor
antigene >sau c'iar a asenei imunogenit"ii?. 5nele antigene sintetice
>copolimerul ,-acid glutamic-,-alanin"? sunt mult mai imunogene dup" in'iarea
aciunii proteina)elor cisteinice.
Decanismele moleculare ale prelucr"rii antigenelor sunt puin cunoscute. In
macro$age se produce o digestie selectiv a antigenului# *n urma c"reia o parte
din epitopi se p"strea)"# dar cea mai mare parte a antigenului este complet
degradat".
Comple/itatea antigenului condiionea)" num"rul de peptide cu rol de
epitopi# care deri%" prin procesul de prelucrare i care pot $i legate de moleculele
CDO. 6ac" antigenul este o acterie# num"rul de epitopi este nedeterminat i
speci$icitatea lor antigenic" este %ariail"# *n $uncie de comple/itatea aparatului
en)imatic 'idrolitic al celulei care prelucrea)" antigenul.
:u toate antigenele necesit" proteoli)a >$ragmentarea? prealail"
recunoaterii de c"tre celulele A. 5neori este su$icient" numai denaturarea
>deplierea? proteinelor pentru ca antigenul s" $ie pre)entat de C&(# c'iar tratate
cu cloroWuin".
!orma su care lim$ocitele A recunosc antigenele# depinde at0t de natura
C&(# dar *n special de natura antigenului.
Da.oritatea proteinelor sunt rapid endocitate i prelucrate# dar unele sunt
legate de memrana celulei i pre)entate *n stare nativ9 $"r" o prelucrare
prealail". (ntigenele peptidice mici >insulina# angiotensina? pot $i recunoscute *n
$orm" nati%"# de unele supopulaii de lim$ocite A# *n timp ce altele recunosc
$ormele prelucrate ale acelorai antigene.
6imensiunea i con$iguraia spaial" a moleculei de antigen sunt
'ot"r0toare *n ceea ce pri%ete gradul prelucr"rii sale# *nainte de a $i pre)entat.
6e regul"# moleculele mari necesit" prelucrarea prealail"# iar cele mici sunt
pre)entate *n $orm" nati%".
!orma c'imic" a antigenului# dup" prelucrare# nu este cunoscut" cu
certitudine. !oarte proail# este un polipeptid de dimensiuni mici >9-20
aminoaci)i?.
6up" ali autori# prelucrarea nu este necesar" pentru ca antigenul s" $ie
pre)entat lim$ocitelor A# dar totdeauna este necesar" con%ersia sa la o $orm"
care s"-i permit" interaciunea cu moleculele CDO II ale C&( i cu receptorii
lim$ocitelor A. 6o%ada este adus" de $aptul c" liposomii cu molecule CDO II
inserate *n stratul lipidic# la care s-au ataat o %arietate de antigene proteice
nati%e# stimulea)" clonele de lim$ocite A in vitro# *n asena complet" a C&(.
;pitopii antigenelor peptidice e'ogene sunt e/pui la supra$aa C&(# *n
asociaie cu moleculele CDO clasa II# iar epitopii antigenelor de origine
endogen sunt pre)entai *n asociaie cu moleculele CDO clasa I.

+olul moleculelor CMH 3n prezentarea antigenelor

9"spunsul imun este re)ultatul interaciunilor comple/e *ntre celulele care
pre)int" antigenele i lim$ocitele A i 4.
&re)entarea antigenelor este o etap" oligatorie a elaor"rii r"spunsului
imun# ce deri%" din $aptul c" lim$ocitele nu interacionea)" direct cu antigenele *n
stare nati%"# ci numai dup" ce acestea au $ost prelucrate i pre)entate pe
supra$aa unei celule.
Doleculele CDO *ndeplinesc $uncia de pre)entare a antigenelor i au un rol
esenial *n declanarea r"spunsului imun.
&entru a de%eni disponiili interaciunii cu receptorii de antigen ai
lim$ocitelor# epitopii sunt asociai intracelular# cu moleculele CDO I sau II i sunt
transportai la supra$aa C&( ca $ragmente peptidice sau ca proteine intacte# *n
$uncie de natura i de m"rimea antigenului.
#ig4 F=. Prelucrarea i prezentarea antigenului e'ogen9 *n
asociaie cu moleculele CDO II. Doleculele CDO II# cu
catena in%ariant"# sunt asamlate *n reticulul endoplasmic
>9;? i transportate prin reeaua 7olgi# de unde sunt
orientate spre %e)icula endosomal"# care conine protein"
degradat" parial# deri%at" din antigenul e/ogen. 6egradarea
catenei in%ariante# $ace posiil" asocierea peptidului
antigenic cu molecula dimeric" >6D?. Comple/ul este
transportat la supra$aa celulei i este recunoscut de
lim$ocitele A'.
Doleculele CDO I i II au capacitatea $uncional" de a lega i de a e/pune
pe supra$aa celulei# un num"r neli-mitat de peptide di$erite. Comple/ul $ormat de
mo-leculele CDO I sau II i epitopul peptidic este recu-noscut de lim$ocitele A.
:u se cunoate modalitatea interaciunii dintre moleculele CDO i epitopii
antigenici. (r putea $i o interaciune $erm" sau moleculele CDO au numai rolul de
suport pentru epitopii antigenici.
<e accept" ideia unei ierar'ii a epitopilor cu pri%ire la ordinea leg"rii
competiti%e de moleculele CDO# dato-rit" sensiilit"ii di$eren-iate la protea)e.
9e)ult" peptide cu a$initate di$erit" $a" de situsul de legare a moleculelor CDO.
(st$el# e/ist" epitopi dominani# care se asocia)" cu mare proailitate de
molecu-lele CDO# epitopi su"dominani# cu mai puine anse de asociere cu
moleculele CDO i epitopi criptici# care se asocia)" rareori *n comple/e cu
moleculele CDO i care nu de%in accesiili lim$ocitelor A potenial reacti%e.
Antigenele e4ogene sunt prezentate 3n asociaie cu moleculele CMH II

Doleculele CDO II leag" peptide deri%ate din proteinele e/ogene endocitate
de celule+ proteine soluile# proteine ale capsidei %irale# proteine acteriene sau
proteine ale proto)oarelor endocitate de celul". In vitro# s-a demonstrat c"
moleculele CDO II puri$icate# leag" su$icient de stail o molecul" peptidic"#
pentru a $i i)olate *mpreun" prin gel-$iltrare.
(ntigenele e/ogene sunt *ngloate i prelucrate *n $agoli)osomii celulelor
pre)entatoare de antigen >C&(?. Doleculele CDO II se sinteti)ea)" *n reticulul
endoplasmic granular i sunt modi$icate post-traducere# *n cisternele 7olgi. Cele
dou" catene ale moleculei sunt reunite prin catena invariant. (socierea este
meninut" p0n" c0nd moleculele CDO II a.ung *n sistemul endocitar al celulei. In
drumul lor spre supra$aa celulei# moleculele CDO II a.ung prin $u)iunea %e)iculei
transportoare# *n compartimentul fagolizosomului ce conine antigenul parial
degradat. ,a acest ni%el este eliminat" catena invariant ce reunete catenele Q
i P i care ocup" situsul de legare a antigenului. Doleculele CDO II se asocia)"
cu peptidul antigenic de 13-25 aminoaci)i. Comple/ul $ormat este e/pus la
ni%elul memranei# unde este recunoscut de lim$ocitele AC64. <itusul de legare
al moleculei CDO II este o ca%itate $ormat" prin P-plierea domeniilor Q-1 i P-1#
delimitat" de sec%enele Q-'elicale ale domeniilor Q-1 i P-1. Comple/ul $ormat
este recunoscut de lim$ocitele AC64.
#ig4 FC. 9epre)entarea sc'ematic" a asocierii moleculelor
CM II cu peptidul antigenic >dup" CressKell# 1994?.
Doleculele CDO II au $uncia $undamental" de a stimula elaorarea
r"spunsului imun speci$ic $a" de antigenele e/ogene# prin intermediul lim$ocitelor
AC64. ,im$ocitele AC64 secret" I,-2# I,-4# I,-5# I!: Z# cu e$ect stimulator $a" de
lim$ocitele Ac i 4.
(socierea unui peptid nonsel$ cu moleculele CDO II semni$ic" 2cererea de
a.utor3 pentru eliminarea antigenului# materiali)at *n acti%area lim$ocitelor AC64 i
secreia de lim$oc'ine stimulatoare ale r"spunsului imun.
Doleculele CDO II au rol esenial pentru stimularea r"spunsului imun# dar i
pentru reglarea intensit"ii sale. Interaciunea moleculelor CDO II cu epitopii
antigenici nu este speci$ic".
6eoarece moleculele CDO sunt polimor$e# e/ist" di$erene# uneori
importante# *ntre organismele outred ale unei specii de a r"spunde la un
antigen. (st$el se e/plic" di$erenele indi%iduale de sensiilitate $a" de un agent
in$ecios. 5n r"spuns imun mai amplu# este generat de un organism care e/pune
mai muli epitopi antigenici di$erii# asociai cu di$eritele %ariante de molecule
CDO II# comparati% cu un organism care e/pune mai puine $ragmente antigenice
asociate cu 1 sau 2 tipuri de molecule CDO II.

Antigenele endogene sunt prezentate 3n asociaie cu moleculele CMH I

9olul moleculelor CDO *n procesul recunoaterii antigenelor care se
sinteti)ea)" *n interiorul celulei >proteine endogene?# a $ost demonstrat de
8incFernagel i 6o'ertG >1974?# pentru antigenele %irale# *n e/periene de genul
urm"tor+
- oarecii liniei inred 6 au $ost inoculai cu %irusul coriomeningitei
lim$ocitare >cu speci$icitate antigenic" (?# pentru a stimula proli$erarea lim$ocitelor
Ac $a" de celulele in$ectate cu acest %irusN
- culturile de $irolaste de la emrionii liniei 6 se in$ectea)" cu %arianta
antigenic" ( i respecti% 4# iar $irolastele liniei L se in$ectea)" cu %arianta
antigenic" (N
- lim$ocitele Ac ale organismelor liniei 6# stimulate cu %irusul (# recunosc i
li)ea)"# in vitro# $irolastele liniei 6# in$ectate cu %arianta antigenic" (# dar nu
recunosc i nu li)ea)" $irolatele liniei 6 in$ectate cu %arianta antigenic" 4 i
nici $irolastele liniei L# in$ectate cu %arianta antigenic" (.
Conclu)ia a $ost c" nucleoproteinele citosolice %irale# sinteti)ate *n celul"#
pot de%eni inta celulelor Ac# dup" ce sunt e/puse ca un peptid prelucrat# *n
asociaie cu moleculele CDO I ale celulei in$ectate. &e a)a acestei conclu)ii s-a
stailit principiul general c" proteinele intracelulare >care nu sunt destinate
memranei citoplasmatice?# pot s"-i semnale)e pre)ena *n raport cu celulele A#
prin e/punerea asociat" cu moleculele CDO I. 9e)ultatele au $ost e/trapolate i
pentru categoria larg" a antigenelor e/ogene.
#ig4 F>. Aciunea limfocitelor )c este restricti%" *n raport cu
moleculele CDO I# deoarece celula Ac recunoate at0t
antigenul speci$ic# c0t i molecula CDO I. (m"nunte *n te/t.
9ecunoaterea asociat" a antigenelor cu moleculele CDO I sau II are dou"
semni$icaii ma.ore+
- celulele sistemului imunitar interacionea)" cu proteinele proprii# numai
dac" acestea sunt asociate cu un determinant antigenic nonsel$# de origine
%iral"# tumoral" sau indus de ageni c'imiciN
- recunoaterea antigenului este condiionat" de e/istena $enomenului de
'istocompatiilitate# adic" celulele care pre)int" antigenul i cele care *l recunosc
>lim$ocitele Ac i A'? treuie s" poarte molecule CDO identice# adic" celulele
care interacionea)" treuie s" aparin" aceluiai organism sau unor organisme
genetic identice>ale aceleiai linii inred?. (cesta este fenomenul de restricie
>limitare? a interaciunilor celulare prin moleculele CDO.
Doleculele CDO I au rolul de a lega i de a pre)enta proteine sel$# peptide
deri%ate din cataolismul proteinelor citosolice# antigene acteriene sau ale
para)iilor intracelulari# antigene %irale sinteti)ate *n celul" prin traducerea unui
(9:m %iral# antigene tumorale sau antigene a c"ror sinte)" a $ost indus" de
ageni c'imici. 6up" asocierea cu epitopi antigenici# moleculele CDO I de%in inta
atacului lim$ocitelor AC68.
,im$ocitele Ac sunt implicate# *n primul r0nd# *n recunoaterea i eliminarea
celulelor in$ectate cu %irusuri sau a celor trans$ormate malign. (mele tipuri de
antigene sunt sinteti)ate *n celul" i sunt considerate ca a%0nd origine
endogen.
;%enimentele celulare al c"ror re)ultat este pre)entarea peptidelor# se
succed *n urm"toarele trepte+
- cataolismul antigenului proteic >*n citoplasm"?
- transportul peptidului din citosol# *n cisternele reticulului endoplasmic
- asamlarea comple/ului $ormat din peptid i molecule CDO I
- transportul comple/ului la supra$aa celulei.
(ntigenele endogene se asocia)" cu moleculele CDO I# c'iar *n cisternele
reticulului endoplasmic granular. ,a acest ni%el# moleculele CDO II sunt
inaccesiile asocierii cu epitopii antigenici# deoarece catenele Q i P sunt reunite
prin catena in%ariant".
&re)entarea antigenelor endogene# asociate cu moleculele CDO I nu este
sensiil" la aciunea agenilor li)osomotropi alcalini)ani >amoniac# cloroWuin"?#
dar este sensiil" la deri%aii peptidici>di- sau tripeptide alde'idice? care in'i"
proteasomul. &roteasomul este un comple/ proteic multicatalitic# compus din mai
multe suunit"i inelare suprapuse# asamlate *ntr-o structur" cilindric"# *n care
se produce proteoli)a moleculelor proteice citosolice con.ugate cu uic%itina.
&roteasomul este o structur" care controlea)" turn-o%erul proteinelor citosolice#
inclusi% al $actorilor de transcriere i al ciclinelor. 5ic%itina este un polipeptid
mic# care este asociat pe cale en)imatic" dependent" de (A&# de li)ina
proteinelor citosolice. ,egarea uic%itinei produce deplierea proteinei int" i
asigur" recunoaterea de c"tre elementele comple/ului proteasomic citosolic.
&roteinele celulare modi$icate dup" cuplarea cu uiWuitina# de%in sensiile la
proteoli)". &roteoli)a are loc *n mediul apos al structurii cilindrice i este
independent" de (A&. (st$el sunt prote.ai constituienii celulari de degradarea
necontrolat". &eptidele re)ultate *n proteasom sunt $oarte rapid degradate *n
citoplasm". 6e aceea s-a presupus c" ele se asocia)" cu proteinele c/aperone#
cu rol protector i de orientare a peptidelor *n lumenul reticulului endoplasmic.
#ig4 FH. Prelucrarea i prezentarea antigenului endogen# de
c"tre moleculele CDO I. &roteinele citosolice sunt degradate
de comple/ul proteosomic# *n peptide care sunt transportate
*n reticulul endoplasmic >9;?. ,a acest ni%el# P-2 m induce
diso-cierea catenei O de proteina c'aperone >calne/ina?. <e
asamlea)" molecula CDO I i se asocia)" cu peptidul
antigenic. Comple/ul peptid-CDO I se elierea)" din
asocierea cu transportorul A(&# tra%ersea)" cisternele 7olgi
i se e/prim" pe supra$aa celulei# gata s" $ie recunoscut de
9CA. Celulele de$iciente *n A(&1T2 nu elierea)" peptidele
pentru a se asocia cu moleculele clasa I i nu pot e/ercita
e$ectul citoto/ic asupra intei >dup" 9oitt# 1997?.
#ig4 =<4 !ormarea comple'ului CM I&peptid *n cisternele
9;.
&eptidele re)ultate din pre-lucrarea antigenelor endogene sunt transportate
*n reticulul endo-plasmic# de o categorie de proteine transportoare# denumite
A(& >pro-teine transportoare asociate cu pre)entarea antigenului? care $olo-sesc
energia re)ultat" din 'idroli)a (A&# pentru a transporta prin memrane di$erite
proteine# ioni# antiiotice. Dolecula A(& este un 'eterodimer# $ormat din dou"
suunit"i >A(&1 i A(&2?. !iecare suunitate are o regiune 'idro$o" :-terminal"
transmemranar" i un domeniu C-terminal ce leag" (A&. Doleculele A(& au
capacitatea de a transloca peptidele prin memrana 9;.
Catenele moleculei CDO I se sinteti)ea)" separat pe cisternele 9; i odat"
cu traducerea sunt transportate *n 9;. Catena O# P-2 m i peptidul se
asamlea)" *ntr-un comple/# c'iar *n cisternele 9; sau *n compartimentul
pregolgian. 1n cisternele 7olgi# catena O este glico)ilat"# iar comple/ul CDO I-
peptid este ancorat *n memran" i e/pus la supra$aa celulei. Doleculele CDO I
leag" peptide mici# de 8-10 aminoaci)i. <peci$icitatea de legare este larg".
Dolecule CDO I identice leag" peptide di$erite.
,iniile celulare care nu sinteti)ea)" P-2 m# nu e/prim" molecule CDO I pe
supra$aa lor. (cesta este un e/emplu al $unciei de 2control de calitate3 pe care *l
are 9;. Doleculele CDO pliate incorect nu sunt transportate la ni%elul
memranei# ci r"m0n *n cisternele 9; i sunt degradate. (sena P-2 m
determin" plierea greit" i degradarea catenei mari. Controlul de calitate este
mediat de un set de proteine c/aperone# care se asocia)" re%ersiil cu
proteinele pliate incorect i ast$el permit 2corectarea3 greelii de pliere.
,a ni%el memranar# comple/ul molecular este recunoscut de lim$ocitele Ac
i re)ultatul interaciunii este liza celulei int4
Doleculele CDO I nu disting *ntre peptidele sel$ i nonsel$. &eptidele
asociate cu moleculele CDO I au $ost i)olate# $racionate prin O&,C >'ig'-
per$ormance liWuid c'romatograp'G? i sec%eniate. !iecare celul" e/pune pe
supra$a "# sute de peptide# cele mai multe $iind proteine citosolice autologe.
(socierea moleculei CDO I cu un peptid nonsel$ pe supra$aa celulei#
semni$ic" necesitatea distrugerii celulei int". 6o%ada *n $a%oarea acestei ipote)e
este adus" de $aptul c"# in vivo# situsul de legare al moleculelor CDO I este
ocupat de peptide sel$# adic" $ragmente ale proteinelor proprii# pe care celulele le
captea)" din spaiul interstiial sau le produc *n proteasom i le pre)int" ca i pe
cele nonsel$.
6up" disocierea peptidului# molecula CDO I 2goal"3 e/pus" la supra$aa
celulei# este instail".
!aptul c" situsul de legare al moleculelor CDO I este ocupat de peptide
sel$# este *n acord cu teoria supraveg/erii imune# con$orm c"reia# celulele Filler i
lim$ocitele Ac controlea)" permanent supra$aa celulelor organismului# pentru a
detecta e%entuala apariie a antigenelor tumorale sau %irale. Celulele care
e/prim" pe supra$aa lor molecule nonsel$# sunt eliminate prompt.
6eoarece celulele prelucrea)" i pre)int" continuu molecule proprii#
celulele sistemului imunitar sunt stimulate permanent. ,im$ocitele controlea)"
calitatea moleculelor CDO I i detectea)" celulele ce pre)int" molecule alterate
sau molecule nonsel$.
Indi%i)ii umani de$icieni ai moleculelor CDO I# nu par a a%ea o inciden"
crescut" a in$eciilor %irale se%ere# ceea ce sugerea)" e/istena i a altor
mecanisme de recunoatere a moleculelor nonsel$# neasociate cu moleculele
CDO I.
#ig4 =1. 9epre)entarea sc'ematic" a moleculelor C64 i
C68.
Modelul recunoa/terii antigenuluide c*tre limfocitele !

9ecunoaterea antigenului de c"tre lim$ocitele A este mediat" *n primul
r0nd# de receptorul de antigen >9CA?. <ec%enele 'iper%ariaile ale lanurilor Q i
P $ormea)" regiunile determinante de comple-mentaritate >96C 1 i 96C 2?.
4uclele 96C 1 i 96C 2 ale regiunilor %ariaile >I? Q i P ale 9CA#
interacionea)" cu regiunea Q 'elical" a moleculei CDO# iar cele dou" sec%ene
96C 3# interacionea)" cu peptidul antigenic.
Interaciunea lim$ocitului cu celula pre)entatoare de antigen este mediat" i
de alte molecule.
,im$ocitele Ac pre)int" pe supra$aa lor# marFerul C68 i recunosc
antigenele asociate cu moleculele CDO I# iar lim$ocitele A' pre)int" marFerul
C64 i recunosc antigenele asociate cu moleculele CDO II. Doleculele C64 i
C68 sunt proteine memranare# monomor$e# participante la recunoaterea
comple/elor CDO-peptide# de pe supra$aa celulelor int". 6omeniile lor
e/tracelulare# prin sec%ena aminoaci)ilor# se aseam"n" cu domeniile
imunogloulinelor.
Dolecula C64 este monomeric" i este pliat" *n 4 domenii e/tracelulare#
omologe cu ale moleculei de Ig# staili)ate prin puni <-<.
C68 este o protein" dimeric"# iar con$ormaia sa spaial" pre)int" un
domeniu asem"n"tor domeniului %ariail al moleculei de imunogloulin".
1n procesul recunoaterii antigenului# molecula C68 se asocia)" cu
domeniul constant Q-3# al moleculei CDO clasa I# iar molecula C64 se asocia)"
cu domeniile constante Q-2 sau P-2 ale moleculei CDO clasa II-a.
Doleculele C68 i C64 sunt importante nu numai pentru orientarea
lim$ocitelor spre intele adec%ate# dar au i rol *n transducerea semnalului#
deoarece co)ile lor citosolice leag" o tiro)in-Fina)"# cu rol esenial *n
transmiterea semnalului acti%ator al lim$ocitului A.
9eceptorul de antigen al lim$ocitelor A recunoate $ragmentele peptidice
comple/ate cu moleculele CDO I sau II. &entru $iecare organism# di%ersitatea
moleculelor CDO este limitat"# dar ele leag" o larg" %arietate de peptide scurte
>8-9 aminoaci)i# pentru moleculele CDO I i circa 14 aminoaci)i# pentru
moleculele CDO II?. 6ei nu este o legare pe a)a speci$icit"ii# interaciunea
peptidului antigenic cu moleculele CDO este caracteri)at" de o a$initate *nalt"#
deoarece se stailete cu grup"rile :O2 i C@@O de la e/tremitatea peptidului#
restul sec%enei de aminoaci)i r"m0n0nd disponiili pentru interaciunea cu 9CA.
#ig4 =5. 6iagrama domeniilor e/tracelulare ale moleculelor
CM clasa I >sus? i clasa II >.os?. <itusurile de legare ale
celor dou" clase de molecule au con$iguraii tridimensionale
asem"n"toare i sunt ocupate de peptidul re)ident sel$ sau
nonsel$ >dup" 9oitt# 1993?.
6eoarece moleculele CDO I i II leag" peptide scurte# epitopii celulelor A
sunt alc"tuii din sec%ene peptidice lineare# adic" con$iguraia epitopilor nu este
dependent" de con$ormaia proteinei nati%e. 6eoarece epitopii recunoscui de
lim$ocitele A sunt peptide scurte# re)ult" c" prelucrarea proteolitic" a antigenelor
este o etap" oligatorie# care precede interaciunea lor cu lim$ocitele A.

rezentarea antigenelor asociate cu moleculele CD$

(ntigenele nepeptidice sunt pre)entate celulelor A# prin alte mecanisme.
Doleculele C61 se aseam"n" structural cu moleculele CDO I. ;le pre)int"
antigenele *n asociaie cu domeniile 'idro$oe# care $ormea)" ca%it"i# capaile
s" lege antigenele lipidice i glico-peptidice. 1n aceast" asociaie# antigenele sunt
recunoscute de lim$ocitele A. <e cunosc 4 i)o-$orme distincte de molecule C61
>C61a# -# -c# -d?# codi$icate de 5 gene situate pe cromosomul 1. &re)entarea
antigenelor lipidice *n asociaie cu moleculele C61 este sensiil" la agenii de
acidi$icare a endosomului >cloroWuin"# concana-micin" (?. &roail# asocierea
antigenelor lipidice cu cu C61 se produce *n compartimentul endo-somal acid.
Doleculele C61 sunt impor-tante pentru reaciile de ap"rare anti-in$ecioas"#
pentru c" ele pre)int" antigenele de micoacterii >acidul micolic#
lipoarainomananul?# celulelor A.
Calea C61 de pre)entare a antigenelor se aseam"n" cu c"ile de pre)entare
a antigenelor peptidice *n asociaie cu moleculele CDO I i II. C61 este
asem"n"toare din punct de %edere structural# cu moleculele CDO I# dar
asocierea cu antigenul are loc *n endosomul lipidic. &re)entarea antigenelor *n
asociaie cu moleculele C61 este considerat" ca o cale distinct".

cti'area limfocitelor -

#ig4 =64 Moleculele CM regleaz r"spunsul imun. a. @
celul" A citoto/ic" >C68? recunoate peptidul *n asociaie cu
o molecul" CDO clasa I# pe supra$aa unei celule in$ectate cu
un %irus.
b. @ celul" A 'elper >C64? recunoate peptidul antigenic
asociat cu o molecul" CDO clasa II# pe supra$aa unei celule
pre)entatoare de antigen >C&(?. ;pitopii antigenici sunt
recunoscui de 9CA# dar la procesul recunoaterii particip" i
moleculele C68 i respecti% C64. C68 recunoate domeniul
Q-3 al moleculei CDO I# iar C64 se leag" de domeniile Q-2-P-
2 ale moleculei CDO II.
Cel puin trei molecule distincte sau comple/e moleculare# $i)ic
independente# ale memranei au rol *n transducerea e$icient" a semnalului
acti%ator al celulei A# $iecare $iind asociat" cu o acti%itate en)imatic" rele%ant"+
- 9CA1 Q-P i comple/ul C63 >Z-[-\?. &artea in%ariant" a 9CA este asociat"
cu tiro)in-c'ina)a p59
$Gn
N
- coreceptorii C64 sau C68# asociai cu tiro)in-c'ina)a p56
lcF
N
- C645# cu acti%itate $os$ata)ic" tiro)in-speci$ic".
,im$ocitele A mature cu 9CA Q-P sunt C64 sau C68. Celulele AC64
recunosc $ragmentele peptidice legate de moleculele CDO II# iar celulele AC68
recunosc $ragmentele peptidice legate de moleculele CDO I. (ceast"
speci$icitate a condus la sugestia c" molecula C64 poate s" lege molecula CDO
II# iar molecula C68 leag" molecula CDO I# amele a%0nd rol de coreceptori de
antigen.
#ig4 =B. a. !uprafamilia genelor care codi$ic"
imunogloulinele i di$erite alte molecule cu rol *n
recunoaterea intercelular". Aoate aceste molecule au o
structur" asem"n"toare. !amilia moleculelor multigenice# cu
rol *n recunoaterea antigenului cuprinde imunogloulinele#
9CA# moleculele CDO I i II.
b. !amilia moleculelor monogenice cuprinde molecula )/7
>e/primat" pe celulele A i pe neuroni?# receptorii de poli&Ig
>transport" Ig( prin epiteliul mucoaselor?# --CAM >o
molecul" de aderen" a neuronilor?# CDB9 CD># precum i
alte proteine >o protein" plasmatic" uman"# o protein"
neurocitoplasmatic"? >dup" 9oitt# 1997?.
Coreceptorii C64 i C68 sunt glicoproteine trans-memranare. !iecare este
aso-ciat" cu o molecul" de tiro)in-Fina)" speci$ic" celulei A# p56
lcF
. In procesul
acti%"rii celulei A de c"tre antigen# coreceptorul treuie s" se lege de aceiai
molecul" CDO ca i 9CA# pentru transducerea optim" a semnalului. Inter-
aciunea $acilitea)" transmi-terea semnalului acti%ator cu o e$icien" de p0n" la
300 de ori mai mare.
C64 i C68 sunt mem-re ale supra$amiliei imuno-gloulinelor. 6ei amele
au rol de coreceptori i se asocia)" cu aceiai tiro)in-Fina)" >p56
lcF
?# nu au
omologie structural".
<tudiile de cristalogra$ie cu ra)e S au ar"tat c" domeniul e/tern al moleculei
C64 $ormea)" o protru)ie pe $aa lateral" a moleculei# implicat" *n legarea
moleculei CDO II.
Dolecula C68 este $ormat" din dou" catene di$erite >Q i P? i are un singur
domeniu de omologie cu molecula de Ig# la cap"tul amino. (cesta este urmat de
o sec%en" cu con$iguraie nede$init" i cuprinde resturile de cistein" care permit
legarea moleculelor *n dimeri $uncionali. Dolecula C68 are rol de coreceptor#
particip0nd la recunoaterea antigenului# prin asocierea cu domeniul Q-3 al
moleculei CDO I.
#ig4 =F. 6i$erite aran.amente ale *C) i ale co&receptorilor
s"i sunt determinate de i)o$ormele lui C645 e/primate pe
celula A. &e celulele neanga.ate# C64# C645 i 9CA migrea)"
independent pe supra$aa celulei. &e celulele A de memorie#
cele trei molecule sunt asociate. &e celulele A'2 clonate# o
i)o$orm" de C645 cu gr. mol mic"# se leag" de C64# dar acest
comple/ nu se asocia)" cu 9CA. (cti%area optim" a celulei
are loc *n ca)ul *n care cele trei molecule sunt asociate
str0ns pe supra$aa lim$ocitului >dup" JaneKaG# 1997?.
Coreceptorii se asocia)" $i)ic cu 9CA *n timpul acti%"rii celulei A.
Dolecula C645 este o $os$ata)" transmemranar" tiro)in-speci$ic". ;ste un
antigen leucocitar# pre)ent pe toate celulele de origine 'ematopoietic"# alc"tuit
dintr-un domeniu e/tern %ariail i un domeniu citoplasmatic constant ce const"
din dou" sudomenii cu acti%itate $os$ata)ic" tiro)in-speci$ic".
C645 pre)int" mai multe i)o$orme# care %aria)" cu tipul celular. Iaria-
ilitatea re)ult" din cli%area alternati%" a (9:m. Celulele A *i sc'im" i)o$orma
de C645 *n timpul acti%"rii i dup" acti%are. &e lim$ocitele A neanga.ate#
i)o$ormele de C645 sunt toate cu greutate molecular" mare# iar celulele A
acti%ate sau de memorie e/prim" o %ariant" a C645 cu greutate molecular" mic".
I)o$ormele distincte se asocia)" *n mod di$erit cu celelalte componente ale
comple/ului la celulele neanga.ate i la cele de memorie# modi$ic0nd e$iciena
transmiterii semnalului de acti%are.
,im$ocitele AC64 recunosc com-ple/ul molecular CDO II-epitop# e/pus la
supra$aa celulei pre)entatoare de antigen >C&(? i se acti%ea)". ,im$ocitul
acti%at secret" I,-2# o interleuc'in" esenial" pentru e/pansiunea clonal" a
lim$ocitelor AC64 i ampli$icarea r"spunsului imun. (mpli$icarea r"spunsului imun
parcurge mai multe etape+
#ig4 ==. Decanismul activrii celulei A.
- dup" legarea lim$ocitului AC64 de C&(# ultima produce I,-1N
- stimulea)" lim$ocitul AC64 s" produc" I,-2. I,-2 acionea)" stimulator
asupra celulelor care o produc >ucl" autocrin"? i asupra lim$ocitelor *n%ecinate#
care au aceiai speci$icitate a receptorului de antigen >aciune paracrin"?# e$ectul
$iind e/primarea intens" a receptorilor pentru I,-2 pe supra$aa lim$ocitelor
stimulateN
- lim$ocitele AC64 acti%ate de I,-2 proli$erea)" i generea)" o populaie de
celule imunoreacti%e# A'1 i A'2# care la r0ndul lor# prin intermediul
interleuc'inelor pe care le secret"# au e$ecte acti%atoare asupra
compartimentului imunit"ii celulare sau stimulea)" acti%area i proli$erarea
lim$ocitelor 4 speci$ice# *n $uncie de natura antigenului.
#ig4 =C4 Amplificarea r"spunsului imun.
&entru ca epitopii s" $ie recunoscui# moleculele CDO treuie s" e/pun"
simultan pe supra$aa celulei# un num"r mare de peptide nonsel$# pentru un
inter%al su$icient# ast$el *nc0t s" permit" lim$ocitelor A s" controle)e calitatea
moleculelor CDO ale $iec"rei celule.
Aimpul de generaie al unei celule A# dup" stimularea antigenic" poate $i de
4#5 ore# adic" *ntr-o s"pt"m0n"# dintr-o singur" celul" A pot s" re)ulte 10
12
celule# ceea ce ar *nsemna dularea num"rului de lim$ocite A *n organism. @
protein" de dimensiuni medii# cu 2-10 epitopi# poate $i recunoscut" de 10-1000
celule neanga.ate# *n $uncie de capacitatea moleculelor CDO de a pre)enta
epitopii peptidici. Consecuti% unei in$ecii %irale# num"rul celulelor C68 cu
speci$icitate $a" de antigenele %irale# la oarece poate s" creasc" de 10 ori.
6urata de %ia" a lim$ocitelor A este greu de e%aluat# dar moartea lor prin
apopto)" este declanat" de I,-2 i de antigen. 6up" stimularea ciclului celular
su aciunea antigenului# lim$ocitele A de%in $oarte sensiile la apopto)".
&roli$erarea celulelor A este stimulat" dup" ce I,-2 se $i/ea)" pe receptorul
speci$ic. 6up" unul sau c0te%a cicluri# lim$ocitele A *n $a)a 71 sau <# de%in $oarte
sensiile la apopto)". (a se e/plic" moartea 'iridoamelor A ca r"spuns la
legarea *ncruciat" a 9CA.
(popto)a celulelor A este declanat" *n dou" situaii+ su aciunea
stimulatoare a antigenului i *n asena lim$oc'inelor.
9"spunsul celulelor A la antigen se des$"oar" *n dou" $a)e# cu e%enimente
moleculare distincte+ $a)a de activare i cea de proliferare.
!a)a de acti%are const" *n inducerea genelor pentru sinte)a I,-2 i a
receptorului de mare a$initate pentru I,-2. In aceast" $a)"# apopto)a este practic
asent". !a)a de proli$erare a lim$ocitelor A este iniiat" de $i/area I,-2 pe
receptorul s"u. 6up" ce celulele A au parcurs unul sau c0te%a cicluri celulare i
intr" *n $a)a 71 sau <# de%in $oarte sensiile la apopto)". !actorul esenial al
apopto)ei este I,-2.
Conceptul controlului $eed-acF al intensit"ii r"spunsului imun prin
$enomenul apopto)ei >reglarea propriocid"? s-a n"scut din ne%oia de a e/plica
acest nou rol al I,-2# care contrastea)" cu propriet"ile sale proli$erati%e. Aeoria
a$irm" c" I,-2 con$er" celulelor A# sensiilitate la apopto)". 7radul stimul"rii
antigenice determin" inducerea apopto)ei. 6up" *ncetarea stimul"rii antigenice#
sinte)a I,-2 i a receptorului s"u scade. In asena I,-2# cu rol tro$ic pentru
lim$ocitele A# se iniia)" apoptoza pasiv. In%ers# dac" celulele A intrate *n ciclul
di%i)iunii sunt intens stimulate de antigen# se produce apoptoza activ >indus" de
antigen?.
(popto)a pasi%" diminu" e/pansiunea populaiei celulelor A# i o
adaptea)" la intensitatea unui r"spuns $i)iologic. (popto)a acti%" este indus"
numai de acti%area 9CA. Ca re)ultat al acestor dou" $orme de apopto)"#
r"spunsul $eed-acF elimin" celulele A dac" antigenul i I,-2 sunt *n e/ces sau *n
de$icit.
@ parte a celulelor A poate s" scape morii apoptotice pasi%e sau acti%e i
s" de%in" lim$ocite A de memorie# cu %ia" lung".

1 <tructura 9CA a $ost pre)entat" 1ntr-un capitol anterior.

SURS, D, 6&67($U7IN, (&(6,N,

Doleculele de anticorpi ale unui ser imun sunt $oarte 'eterogene din punctul
de %edere al speci$icit"ii lor de cominare cu epitopii antigenici inductori#
deoarece# at0t antigenele moleculare# dar *n special cele corpusculare >%irusuri#
celule?# pre)int" o mare di%ersitate de epitopi. C'iar i antigenele moleculare
cele mai simple sunt mo)aicuri de epitopi. <peci$icitatea de cominare a
moleculelor de anticorpi corespunde epitopilor $a" de care s-au sinteti)at.
6i%ersitatea uria" a speci$icit"ii de cominare a anticorpilor >e%aluat" la
10
8
-10
9
? generea)" o 'eterogenitate "ioc/imic de acelai ni%el# materiali)at" *n
%ariaia sec%enei de aminoaci)i# ceea ce a constituit un ostacol ma.or *n calea
studiului lor prin metode analitice# dei anticorpii se g"sesc totdeauna *n s0nge#
cu e/cepia ca)urilor patologice de agamaglo"ulinemie4
(nali)a ioc'imic" a imunogloulinelor a $ost condiionat" de e/istena unei
surse omogene de molecule de anticorpi# cu o sec%en" identic" a aminoaci)ilor.
Condiia identit"ii sec%enei de aminoaci)i este *ndeplinit" de anticorpii care au
aceiai speci$icitate de legare# nu $a" de un antigen# ci $a" de un singur epitop.

Proteine de mielom

<ursa natural" de molecule de imunogloulin"# omogene# identice din
punct de %edere ioc'imic >monoclonale?# este mielomul multiplu
>plasmocitomul?# o a$eciune tumoral" malign"# iniiat" *n m"du%a osoas" i
re)ultat" prin proli$erarea unui plasma"last.
&lasmocitomul produce molecule de imunoglouline identice din punct de
%edere ioc'imic i al sarcinii electrice# denumite proteine de mielom# deoarece
toate celulele tumorii sunt descendente ale unei singure celule produc"toare de
anticorpi. Doleculele secretate de o tumor" de mielom se numesc proteine M
>Mielom? sau paraproteine i pot s" repre)inte p0n" la 95M din totalul
gamagloulinelor plasmatice.
Aumorile de mielom apar spontan cu o $rec%en" mic" la om# c0ine# cal#
oolan# oarece sau se induc e/perimental la oarecii liniilor inred :84 i
4(,4Tc. Aumora este transplantail" *n serie.
5neori# proteinele D au aceiai sec%en" de aminoaci)i ca i
imunogloulinele normale# dar adeseori# sinte)a catenelor patologice este
incomplet"+ lipsesc di$erite sec%ene de aminoaci)i# de di$erite lungimi.
9areori# proteinele de mielom *i p"strea)" c'iar proprietatea de a lega
speci$ic determinani antigenici cunoscui+ de e/emplu# 5M din proteinele D ale
unei linii inred de oarece# leag" determinani antigenici ai supra$eei
celulelor acteriene enterice# ceea ce sugerea)" c" tumora *i are originea *n
descendenii lim$ocitelor 4# care proli$erea)" ca r"spuns la stimularea speci$ic"
cu antigene ale microiotei enterice.
Aumorile de mielom# de cele mai multe ori# secret" molecule incomplete
sau $ragmente de molecule imunogloulinice.
1n celulele tumorilor de mielom# rata sinte)ei catenelor O i , este
de)ec'ilirat". 6e e/emplu# mielomul %ence&Iones# sinteti)ea)" catenele , *n
mare e/ces. &roteinele 4ence-Jones sunt dimeri de lanuri , >F sau ^?. 5na din
cele dou" catene , are rolul catenei O i particip" la $ormarea situsului de legare.
Dolecula patologic" are acti%itate de anticorp $a" de unele componente tisulare
sau $a" de antigene mici.
Mielomul lanurilor grele Z sau U# ,sinteti)ea)" numai catenele O ale
i)otipurilor Q iar mielomul macrogloulinemiei Haldenstrom sinteti)ea)" molecule
de IgD. Da.oritatea mieloamelor produc proteine 4ence-Jones.
1n laoratorul clinic# diagnosticul de mielom se pune dup" detectarea *n ser#
prin electro$ore)"# a unei cantit"i mari de molecule ale unui i)otip de
imunogloulin" >circa 50 mgTml?.
&roteinele de mielom precipit" la 50-60
o
# la pO 4-6# se redi)ol%" prin
*nc"l)ire la 80-90
o
i reprecipit" prin r"cire.
,a pacienii cu mielom# *n special la cei cu macrogloulinemie
Haldenstrom# %0sco)itatea s0ngelui crete mult# datorit" cantit"ii e/cesi%e de
proteine produse de mielom. ;liminarea proteinelor patologice se $ace prin
procedeul plasmaferezei. &lasma$ere)a este te'nica de recoltare a unor %olume
mari de s0nge# urmat" de reintroducerea *n organism# a celulelor sanguine
suspendate *ntr-un *nlocuitor de plasm".

Surse artificiale de anticor!i monoclonali1 -e+nologia +ibridomului
Detoda clasic" de oinere a anticorpilor necesari studiilor clinice i de
diagnostic# const" *n stimularea repetat"# prin in.ectarea antigenului *ntr-un
organism cu reacti%itate imunitar" optim". C0nd titrul anticorpilor speci$ici este
ma/im# animalul este s0ngerat i se oine serul imun >antiserul?# care este
$olosit *n stare nati%" sau este utili)at pentru puri$icarea anticorpilor. Detoda are
c0te%a de)a%anta.e+
- cantitatea i calitatea anticorpilor $a" de un antigen %aria)" de la un
organism la altul i c'iar *ntre s0nger"rile succesi%e ale aceluiai animalN
- serul imun este un amestec $oarte 'eterogen de molecule de anticorpi#
c'iar i *n ca)ul *n care imuni)area se $ace cu un antigen cu grad
*nalt de puritateN
- oric0t de simplu ca structur" molecular"# un antigen are mai muli epitopi
care stimulea)" mai multe clone de lim$ocite# ce produc anticorpi cu speci$icit"i
i a$init"i di$eriteN
- antigenele *nalt puri$icate conin impurit"i antigenice care induc sinte)a
anticorpilor speci$ici *n cantit"i disproporionat de mariN
- c'iar dup" puri$icare E proces costisitor E antiserurile conin anticorpi cu
a$init"i di$erite i cu reacti%itate *ncruciat".
6in aceste cau)e# toate serurile imune sunt amestecuri de anticorpi
policlonali# *n cantit"i %ariaile de la un organism la altul. @inerea unor cantit"i
mari de anticorpi cu speci$icitate de legare $a" de un epitop unic# prin metoda
clasic" este imposiil".
Ae'nologia modern" de oinere a anticorpilor omogeni# denumit"
/i"ridoma >'irid R mieloma? a $ost propus" de L_'ler i Dilstein >1975?# se
a)ea)" pe urm"toarele principii metodologice i teoretice+
1? (ntigenul puri$icat se in.ectea)" animalelor de e/perien".
2? ,a momentul adec%at# din splin" sau din ganglionii lim$atici# se separ"
lim$ocitele. !iecare lim$ocit i plasmocitele deri%ate sinteti)ea)" molecule
omogene de anticorpi# cu speci$icitate unic" de cominare pentru un singur
epitop# denumii anticorpi monoclonali >AMC?.
3? ,im$ocitele 4 tr"iesc puin *n a$ara organismului# iar plasmocitele care
sinteti)ea)" cea mai mare cantitate de anticorpi# nu supra%ieuiesc in vitro i de
aceea culti%area sau clonarea lor nu este posiil".
4? Celulele de mielom sunt nemuritoare# datorit" capacit"ii lor de a se
menine un timp nelimitat *n cultur". !u)iunea lor cu lim$ocitele 4 in vitro9 le
con$er" celor din urm" proprietatea de 2nemurire3# re)ult0nd o celul"
'irid">'iridom?# care sinteti)ea)" i secret" anticorpi monoclonali >(DC?. (DC
sunt considerai ca %arianta in vitro a proteinelor de mielom# pentru c" *n amele
ca)uri# o clon" de lim$ocite proli$erea)" i secret" anticorpi cu o anumit"
speci$icitate
5? Oiridomul produc"tor de anticorpi motenete caracteristici at0t de la
lim$ocit E adic" secret" anticorpi cu speci$icitate $a" de un antigen# c0t i de la
celula de mielom# adic" este nemuritor.
6? Celulele 'iridoma pot $i clonate indi%idual i $iecare clon" produce
anticorpi speci$ici $a" de un singur determinant antigenic. ;le pot $i meninute
inde$init prin pasa.e in vivo sau prin culti%are in vitro.
#ig4H1. 4iote'nologia /i"ridomului de producere a
anticorpilor monoclonali se a)ea)" pe $u)iunea lim$ocitului#
cu celula tumoral" de mielom de oarece. (ntigenele
memranare speci$ice ale celor dou" celule# se distriuie *n
mo)aic pe supra$aa celulei $u)ionate 'eterocarion.
Etapele o'inerii hi'ridomului

Detodologia oinerii unei linii celulare 'iride# nemuritoare# produc"toare
de (DC# parcurge mai multe etape.
1. J"inerea celulelor de mielom. 4a)a te'nologiei 'iridomului a $ost
oinerea unei linii celulare mutante de mielom# care nu secret" anticorpi i este
de$icient" pentru /ipo/antin-guano)in-fos$o-rio)il-trans$era)" >O7&9A?.
Dielomul >plasmocitomul? este re)ultatul di%i)iunilor necontrolate ale unui
singur plasmalast sau ale unui precursor al s"u din linia lim$ocitar" 4.
&roli$erarea necontrolat" este *nsoit" de sinte)a unor cantit"i mari de molecule
omogene de imunogloulin"# cu propriet"i ioc'imice uni$orme. Doleculele
sinteti)ate de tumorile de mielom se deoseesc de imunogloulinele normale#
prin aceea c" nu pre)int" speci$icitate de legare cu antigenul.
Aumorile de mielom apar spontan la multe mami$ere# iar la om# 1M din
tumori sunt mieloame. Aumorile de mielom se induc e/perimental la mai multe
linii de oarece >4(,4Tc i :84?# dup" in.ectarea intraperitoneal" a uleiurilor
minerale# sau dup" implantarea materialelor plastice# care produc o reacie
in$lamatorie cronic". Aumorile apar dup" 120-130 de )ile i se pot menine prin
pasa.e seriate la oareci din aceiai linie inred sau prin culti%are in vitro i
produc cantit"i su$iciente de imunoglouline pentru anali)a ioc'imic". :u s-au
oinut mieloame care s" sinteti)e)e anticorpi cu speci$icitate de legare $a" de
un antigen.
Oiridoamele se oin din linii speciale de mielom# care au dou"
particularit"i mutaionale+
- nu sinteti)ea)" propria molecul" de imunogloulin"# ast$el c" celula
'irid" %a produce e/clusi% molecule de imunogloulin" caracteristice lim$ocitului
4 normalN
- sunt de$iciente pentru sinte)a en)imei O7&9A# necesar" sinte)ei aci)ilor
nucleici.
- &entru 'iridare sunt disponiile linii celulare de mielom de oarece# de
oolan# de om# dar cea mai $olosit" este linia &3-S63-(g8# i)olat" de la linia
4(,4Tc# cu urm"toarele caracteristici+
E este O7&9A
-
N
- este tumorigen" pentru oareceN
- are o $rec%en" relati% *nalt" >1T10
5
-10
6
? de $u)iune cu lim$ocitele de
oareceN
- nu sinteti)ea)" imunogloulina proprie i nu represea)" genele pentru
sinte)a imunogloulinei *n 'iridomN
- are o e$icien" *nalt" de clonare in vitro.
6eoarece sunt de$iciente pentru sinte)a en)imei O7&9A# celulele sale nu
deto/i$ic" e$ectul aminopterinei# care se adaug" *n mediul de cretere.
(minopterina# un antagonist al reducta)ei acidului $olic# loc'ea)" calea sinte)ei
(6: prin in'iiia sinte)ei purinelor >(# 7? i a timidinei. In mediul cu
aminopterin"# celulele cu O7&9A
-
nu supra%ieuiesc.
54 Imunizarea. @inerea unei populaii mari de lim$ocite 4# prin $enomenul
e/pansiunii clonale# anga.ate *n sinte)a anticorpilor speci$ici $a" de un anumit
epitop# se reali)ea)" prin imuni)are. (ntigenul stimulea)" mai multe clone de
lim$ocite. !iecare clon" de lim$ocite acti%ate# sinteti)ea)" anticorpi speci$ici $a"
de unul din epitopii antigenului. &rocedura de imuni)are >cantitatea de antigen#
tipul de ad.u%ant# calea de administrare? este selectat" empiric.
Cea mai un" surs" de lim$ocite r"m0ne splina de oarece i de oolan#
dar *n special oarecele 4(,4Tc# pentru c" mielomul are aceiai origine i prin
'iridare se e%it" incompatiilitatea CDO. Oiridoamele de oolan# oinute prin
$u)iunea lim$ocitelor splenice cu celule de mielom# sunt mai staile i anticorpii
pe care *i sinteti)ea)" $i/ea)" complementul.
Cantitatea de antigen necesar" pentru imuni)are depinde de
imunogenitatea acestuia. (ntigenele celulare acteriene sau ale celulei eucariote
sunt $oarte imunogene. (ntigenele soluile >polipeptide# glucide# 'ormoni? sunt
sla antigenice. Imunogenitatea lor crete dup" cuplarea cu 'emocianin" de
(imulus >L,O? sau cu alumina. Cea mai un" imuni)are se oine prin in.ectare
intra%enoas" sau intraperitoneal" repetat"# timp de c0te%a s"pt"m0ni sau luni# a
antigenului sla imunogen.
<plina se recoltea)" *nainte de atingerea titrului ma/im al anticorpilor serici.
4lastele $u)ionea)" mai uor dec0t celulele *n repaus.
@ alternati%" a imuni)"rii este stimularea lim$ocitelor in vitro# prin incuarea
*n pre)ena antigenului.
64 #uziunea se reali)ea)" *n scopul 2imortali)"rii3 celulelor produc"toare de
anticorpi i este esena iote'nologiei 'iridomului. <copul 2imortali)"rii3este
p"strarea capacit"ii lim$ocitelor indi%iduale de a secreta un singur tip de (DC#
prin creterea nelimitat" *n timp# $"r" senescen"# in vivo sau in vitro# ca o
consecin" a trans$orm"rii# indus" cu celule de mielom.
,im$ocitele sau imortali)at pe trei c"i+
- prin $u)iune cu celule tumorale de mielom
- prin in$ecie cu un %irus trans$ormant (6:
- prin trans$ecie cu (6: trans$ormant din celulele maligne sau cu (6: al
unui oncodna%irus.
Cea mai utili)at" metod" de 2imortali)are3 este aceea a $u)iunii cu o celul"
de mielom. !u)iunea lim$ocitelor %iaile din splin"# oinute prin de)agregare
mecanic"# cu celulele de mielom O7&9A
-
se reali)ea)" prin amestecul lor *n
proporie de 2-5 celule spleniceTo celul" de mielom.
&rocesul $u)iunii este stimulat pe mai multe c"i# dar cel mai adesea se
$olosete &;7 cu gr. mol. de 4000 6. (mestecul de celule se menine 3 minute
*n 0#20-0#50 ml &;7 40M# la 37
0
# pO 7#5-8#0. !rec%ena $u)iunii crete su
aciunea impulsurilor electrice scurte# de mare intensitate.
:um"rul i %arietatea 'iridoamelor oinute este mare# ceea ce impune
selecia celor produc"toare de anticorpi cu speci$icitatea dorit".
B4 !elecia celulelor de /i"ridom. (mestecul de $u)iune conine celule
splenice i celule de mielom ne$u)ionate# celule splenice $u)ionate *ntre ele#
celule de mielom $u)ionate *ntre ele i celule /i"ridom# re)ultate prin $u)iunea
splenocitelor cu celule de mielom.
<elecia are ca scop# separarea celulelor de 'iridom i eliminarea din
amestec# a celorlalte tipuri celulare# ne$u)ionate sau $u)ionate neutili)aile. In
acest scop# amestecul de celule se culti%" pe mediul selectiv A) >/ipo/antin"-
aminopterin"-timidin"?# *n care splenocitele ne$u)ionate i $u)ionaii splenocit /
splenocit mor *n 1-2 s"pt"m0ni# copleite $iind numeric de celulele de 'iridom#
care se di%id la $iecare 17-24 de ore.
Dediul selecti% O(A permite supra%ieuirea numai a fuzionailor mielom '
splenocit i este in'iitor pentru celulele de mielom# ca i pentru $u)ionaii
mielom / mielom. (ciunea sa selecti%" se a)ea)" pe urm"toarele condiii
e/perimentale+
a? (minopterina din mediul O(A loc'ea)" sinte)a purinelor >(# 7? pe calea
ino)in-mono$os$atului i ast$el loc'ea)" sinte)a aci)ilor nucleici. In acest mediu#
celulele O7&9A
-
de%in dependente de surse e/terne de purine
>(# 7? i de timidin". Oipo/antina din mediul O(A poate $i con%ertit" la ino)in-
mono$os$at# de c"tre en)ima O7&9A i se $ormea)" adeno)in-mono$os$at i
guano)in-mono$os$at. Aimidina poate $i $os$orilat" la timidin-mono$os$at i timidin-
tri$os$at# de c"tre en)ima AL. (mele en)ime >O7&9A i AL? se g"sesc *n
splenocitele normale.
? Celulele de mielom sunt O7&9A
-
i pe mediul selecti% O(A nu
supra%ieuiesc nici celulele ca atare# nici $u)ionaii mielom-mielom. &e acest
mediu supra%ieuiesc i se di%id inde$init# celulele de 'iridom# deoarece sunt
O7&9A
R
>codi$icat" de genomul splenocitelor? i sunt 2nemuritoare3# calitate
con$erit" de celulele de mielom.
5. Clonarea. Clona este o populaie de celule identice# genetic staile#
deri%ate din di%i)iunea unei singure celule. Clonarea se $ace prin diseminarea
suspensiei celulare diluate# pe medii nutriti%e agari)ate. !iecare celul" de
'iridom# prin di%i)iuni succesi%e# produce o colonie# adic" o clon celular.
@peraia de clonare se repet" pentru a garanta o descenden" omogen". 6intre
sutele de 'iridoame clonate# este necesar" selectarea celor cu capacitate de
sinte)" a anticorpilor speci$ici $a" de antigenul cu care s-a $"cut imuni)area.
!ig.92. Ilustrarea sc'ematic" a etapelor producerii
anticorpilor monoclonali >(DC?. (nimalele# de oicei oareci#
sunt imuni)ate cu un antigen >de e/emplu# un microorganism
care conine 4 antigene de supra$a" - a# # c# d?. !iecare
antigen conine un num"r de epitopi# de e/emplu molecula
conine epitopii # C# 3. <erul animalelor imuni)ate este
policlonal i conine anticorpi (# 4# 4C# 43# C# 6. &rima treapt"
*n producerea (DC este oinerea suspensiilor de celule 4 i
celule de mielom. In etapa urm"toare# cele dou" populaii de
celule >m i s? sunt puse *n amestec# *n pre)ena &;7# ca
agent de $u)iune. <uspensia se reparti)ea)" *n godeurile
unei pl"ci pentru culti%area celulelor# la o diluie adec%at"
ast$el *nc0t# $iecare godeu s" nu conin" mai mult dec0t o
celul" 'irid". Celulele se culti%" *n mediu O(A pentru a
in'ia creterea celulelor de mieloma ne$u)ionate. Celulele
splenice ne$u)ionate nu se di%id i mor dup" c0te%a )ile. In
procesul de selecie mor i $u)ionaii s & s i m & m4
<upra%ieuiesc i proli$erea)" $u)ionaii am9 "m9 "Km9 dm i
'm. Clonarea se repet". Oiridoamele se culti%" i se
determin" speci$icitatea anticorpilor sinteti)ai. Cele care
sinteti)ea)" anticorpi cu speci$icitatea necesar" se propag"
*n recipiente mai mari *n care se oin 1-10 UlTml. Celulele
pot $i in.ectate *n ca%itatea peritoneal" de oarece# unde se
multiplic" su $orma ascitei i produc 1 mgTml anticorpi
speci$ici.
Oiridoamele produc"toare de anticorpi cu speci$icitatea dorit"# se culti%" in
vitro# *n culturi cu per$u)ie continu" cu mediu proasp"t sau *n ioreactoare cu
capacitate mare.
Cea mai simpl" te'nic" este a culti%"rii in vivo i const" *n inocularea
intraperitoneal" a circa 2 / 10
6
celule 'iridoma# la organisme ale aceleai linii
genetice >pentru e%itarea $enomenului de incompatiilitate CDO?. Oiridomul se
de)%olt" intraadominal i lic'idul de ascit" care o *nsoete# conine anticorpi *n
proporie de 50M din totalul proteinelor sale.
9andamentul producerii (DC in vivo este de 100-1000 de ori mai mare
dec0t in vitro. (nticorpii din lic'idul ascitic se puri$ic" prin $racionare cu sul$at de
amoniu sau prin metoda cromatogra$iei cu sc'im de ioni.

Avantajele 'iotehnologiei hi'ridomului

&roducerea (DC prin te'nologia 'iridomului are un a%anta. net $a" de
metoda con%enional" a oinerii serului imun# deoarece se pot oine anticorpi
speci$ici produi de c0te un 'iridom# pentru $iecare epitop al unui antigen
natural. Clonarea indi%idual" a $iec"rui 'iridom# creea)" condiii ca $iecare clon"
celular" s" secrete anticorpi cu speci$icitate unic" $a" de un singur epitop al unui
antigen.
Celulele de 'iridom proli$erea)" rapid# ceea ce scurtea)" timpul necesar
oinerii (DC.
Oiridoamele produc cantit"i $oarte mari de anticorpi# ce dep"esc de
c0te%a ori concentraia anticorpilor din serul animalelor imuni)ate.
Clonele de 'iridom se menin inde$init prin culti%are in vitro sau in vivo.
Oiridomul o$er" posiilitatea oinerii AMC marcai# prin ad"ugarea
precursorilor marcai radioacti% >marcare intern"?. (nticorpii marcai in situ >*n
timpul sinte)ei? o$er" un a%anta. net *n raport cu anticorpii marcai dup" puri$icare
>marcare e/tern"?. Darcarea e/tern" cu I
125
implic" puri$icarea imunogloulinelor
din antiserul con%enional# dar presupune modi$icarea c'imic" i denaturarea
parial"# cu pierderea proporional" a speci$icit"ii de legare.
&entru marcarea intern" se $olosesc elemente radioacti%e cu perioada de
*n.um"t"ire mai lung" dec0t a I
125
+ C
14
# <
35
# O
3
. Darca.ul radioacti% intern este net
superior celui cu pero/ida)" i $eritin"# utili)at *n te'nicile con%enionale.
Ae'nologia 'iridomului este un model e/perimental care poate $i e/tins i
la alte categorii de celule care sinteti)ea)" sustane utile >inter$eron# insulin"?.
@inerea unor 'iri)i dintre celula de mielom de oarece i un lim$ocit normal#
de la aceiai specie# *n scopul producerii (DC# a introdus un concept nou *n
iologia molecular" - conceptul imortalizrii funciilor specifice difereniate.
Aplicaii practice ale AMC

(DC repre)int" un reacti% imunoc'imic ine de$init i de aceea# re)ultatele
oinute prin utili)area lor sunt reproductiile.
(DC se $olosesc ca reacti%i de mare speci$icitate *n cercetare# *n
diagnosticul clinic# *n farmacologie pentru profila'ia i terapia unor in$ecii la om
i animale# *n te'nicile de "ioc/imie analitic" pentru puri$icarea unor molecule.
1n domeniul cercetrii imunocitoc/imiceY# (DC sunt reacti%i cu *nalt"
speci$icitate# utili)ai pentru identi$icarea unor proteine care se g"sesc *n cantit"i
$oarte mici. 6e e/emplu# (DC marcai cu $luorescein" permit e%idenierea
moleculelor memranare# inaccesiile in%estigaiei cu metodele clasice. (DC au
$ost marFeri e$icieni pentru identi$icarea di$eritelor supopulaii de lim$ocite A i
4# a antigenelor memranare ale celulelor seriei mieloide i monocitare. <istemul
C6 >cluster di$$erentiation? este de$init *n *ntregime pe a)a utili)"rii (DC i
cuprinde acum peste 200 de marFeri de supra$a". (DC cu speci$icitate C6 se
$olosesc pentru a detecta apariia sau asena populaiilor celulare *n timpul
stimul"rii antigenice.
!ig. 93 <tructura fluoresceinei.
6atorit" speci$icit"ii lor de legare# (DC se $olosesc pentru a e%idenia
di$erenele antigenice minore *ntre di$erite %ariante moleculare. (st$el sau
identi$icat %ariaiile compo)iiei *n aminoaci)i ale spiculelor glicoproteice#
consecuti%e dri$tului antigenic la %irusul in$luen)a (.
(DC se $olosesc pentru identi$icarea moleculelor neurotransmi"toare# a
receptorilor sinaptici i a en)imelor de iosinte)". <-au oinut (DC $a" de
receptorul de acetilcolin"# dar di$icult"ile sunt mari pentru c" neurotransmi"torii
sunt antigene slae.
1n diagnosticul serologic# serurile imune oinute prin metoda clasic" au
a%ut adeseori incon%enientul ma.or al lipsei reproductiilit"ii re)ultatelor. (DC se
$olosesc ca reacti%i de mare speci$icitate pentru diagnosticul raiei pe seciunile
de esut ner%os al animalelor in$ectate#
(nticorpul este marcat cu o molecul" generatoare de semnal >de e/emplu#
un $luorocrom# o en)im" produc"toare de culoare prin aciunea sa asupra
sustratului speci$ic# ori o particul" metalic"?. <ensiilitatea metodei# adic"
puterea semnalului poate $i m"rit" prin creterea raportului dintre molecula
indicator >anticorpul marcat? i antigen. Imunocitoc'imia necesit" producerea
anticorpilor speci$ici i tratamentul adec%at al esuturilor# adic" $i/area i
'istoprepararea pentru a $a%ori)a interaciunea optim" *ntre reacti% i molecula
int" a 'epatitelor %irale 4# C# 6# a in$eciei cu OII >prin determinarea pre)enei
antigenelor *n ser? i a unor in$ecii acteriene. &entru diagnostic se $olosesc
anticorpi marcai cu $luorescein" sau metodele ;,I<( sau 9I(.
(DC se $olosesc pentru diagnosticul neoplaziilor# pe a)a e%idenierii
antigenelor speci$ic-tumorale. 1n acest scop se utili)ea)" (DC marcai cu i)otopi
radioacti%i# cu speci$icitate $a" de C;(# (!& etc.
(DC se $olosesc pentru detectarea /ormonilor polipeptidici+ A<O# !<O#
OC7. Oormonii sunt molecule cu un num"r mic de epitopi. <uunit"ile Q ale
di$eriilor 'ormoni sunt $oarte asem"n"toare# dar di$er" *n special prin catenele P.
;/ist" (DC speci$ici pentru amele suunit"i i (DC care recunosc epitopii
con$ormaionali ai moleculei nati%e.
(DC se $olosesc *n farmacologie. In scop profilactic se $ac imuni)"ri pasi%e
$a" de in$eciile acteriene care nu ene$icia)" de preparate %accinale i sunt
re)istente la antiiotice+ Pseudomonas9 Clostridium4
1n scop terapeutic# (DC se $olosesc pentru tratamentul raiei# pentru
neutrali)area endoto/inelor >,&<? produse de in$eciile cu acterii 7ram
negati%e# consecuti%e arsurilor. <epticemiile sunt cau)ate de o larg" %arietate de
acterii 7ram negati%e# toate a%0nd *n comun lipidul ( *n structura c'imic" a
,&<. &entru tratamentul ma.orit"ii in$eciilor acteriene se utili)ea)" antiiotice#
la un pre de cost in$erior *n raport cu (DC.
(DC se $olosesc *n controlul fertilitii+ (DC anti-OC7 i anti-)ona pelucida
sunt $olosii pentru imuni)area pasi%" a $emeilor $ertile.
<perana utili)"rii (DC *n tratamentul tumorilor s-a n"ruit. 5na din cau)e
este c" ma.oritatea tumorilor umane *i au originea *n celulele epiteliale ale
colonului# s0nului# pl"m0nului i prostatei# iar oncogenele acti%ate codi$ic"
proteine intracelulare# inaccesiile terapiei cu (DC. !rec%ena acestor tumori nu
crete la persoanele imunosupresate# ceea ce este un argument *n $a%oarea
codi$ic"rii antigenelor intracelulare# inaccesiile sistemului imunitar.
C'imioterapia o$er" mult mai multe anse de succes# la un pre de cost in$erior.
1n sistemul 'ematopoietic i imunitar# (DC se $olosesc pentru a distruge
toate populaiile celulare# cu e/cepia celulelor stem# cu scopul elimin"rii celulelor
maligni)ate i a precursorilor ei care poart" oncogena acti%at".
(DC se $olosesc pentru neutralizarea ni%elelor to/ice ale unor
medicamente >digo/ina?.
(DC se $olosesc ca ageni imunosupresori. 9eceptorilor de gre$" li se
administrea)" (DC speci$ici $a" de comple/ul antigenic memranar C63# *n
ca)urile *n care imunosupresia c'imic" >cu ciclosporin"? nu reuete.
1n maladiile autoimune# (DC se administrea)" pentru a reali)a o
imunosupresie parial"# care s" permit" ap"rarea $a" de in$eciile cu ageni
oportuniti.
(DC se $olosesc pentru producerea imunoto'inelor >con.ugate (DC-
medicamente?. Dedicamentele utili)ate sunt ageni citoto/ici# care# prin
intermediul situsului de legare a (DC# sunt destinate s" se lege speci$ic de
celulele int">de e/emplu# celulele maligne?. In acest scop sunt necesari (DC cu
o a$initate *nalt" a speci$icit"ii de legare $a" de antigene speci$ic tumorale. (DC
se cuplea)" cu to/ine >di$teric"# ricin"# arin"?# cu medicamente citostatice sau
cu radionucli)i.
(DC se $olosesc *n te'nicile de "ioc/imie analitic"# *n scopul puri$ic"rii
proteinelor# su $orma coloanelor de a$initate imunoasorante. (DC sunt
imoili)ai pe suporturi *n coloane solide >imunosoreni?# prin care este trecut
amestecul de proteine. In coloan" sunt reinute speci$ic# moleculele care se
leag" cu (DC. (st$el se puri$ic" proteine care se g"sesc *n amestec# *n
concentraii $oarte mici >I!:?.
YImunocitoc'imia este o te'nic" de laorator care permite identi$icarea %i)ual" a
moleculelor int" *n esuturi i celule# prin interaciunea speci$ic" a anticorpilor marcai# cu
antigenul.

&,CNIS&, D, P8RR, N-IINF,C@I(S8

<istemul imunitar a e%oluat i s-a comple/at structural i $uncional# *n
condiiile presiunii selecti%e permanente pe care o e/ercit" agenii in$ecioi# ce
tind s" in%ade)e# s" coloni)e)e i s" se multiplice *n esuturi. <tructura sistemului
imunitar este o re$lectare direct" a interaciunilor sale cu di%ersitatea agenilor
in$ecioi care-l stimulea)". Cele dou" $ore opo)ante s-au modelat reciproc# *ntr-
un con$lict constant. 7a)dele care nu neutrali)ea)" agentul in$ecios sunt sortite
morii# iar cele care supra%ieuiesc sunt mai ine adaptate s" re)iste in$eciilor
ulterioare.
&rolema 'eterogenit"ii antigenice a %irusurilor i acteriilor patogene este
important" nu numai din punct de %edere teoretic# ci este esenial" pentru
aspectul practic al vaccinrii# deoarece e/ist" riscul stimul"rii r"spunsului imun
$"r" e$icien" protectoare. Consecina stimul"rii unui r"spuns imun ine$icient
poate $i agra%area maladiei in$ecioase sau c'iar acti%area mecanismelor
patogenit"ii autoimune.
;%aluarea imunogenit"ii moleculelor structurilor supra$eei %irusurilor i
acteriilor este di$icil"# deoarece o molecul" *n soluie poate a%ea o alt"
con$iguraie a epitopilor dec0t *n ansamlul structural nati%. 6i$erena deri%" din
raporturile sale spaiale cu moleculele %ecine# pe supra$aa agentului in$ecios.
6in aceast" cau)"# r"spunsul imun al organismului# la stimularea cu un agent
patogen# r"m0ne un domeniu de studiu practic nelimitat. @ alt" complicaie este
consecina $aptului c" speci$icitatea antigenic" a unor molecule este# uneori#
%ariail" de la o tulpin" la alta# at0t la %irusuri c0t i la acterii. 9"spunsul imun
treuie s" contracare)e nu numai di%ersitatea antigenelor la care este e/pus# ci
treuie s" g"seasc" soluia de r"spuns# pentru %ariaia ioc'imic" a unei
structuri# la di$erite tulpini de microorganisme.
R8SPUNSU7 I&UN SP,CIFIC N-IINF,C@I(S
9"spunsul imun antiacterian i anti%iral are at0t o component" 'umoral"
c0t i una celular". &re%alena unuia sau altuia dintre cele dou" compartimente
este di$erit" *n $uncie de natura agentului in$ecios. 6e cele mai multe ori#
predomin" r"spunsul imun mediat 'umoral# iar *n ca)uri mai rare >de e/emplu#
in$ecia cu M4 tu"erculosis sau cu M4 leprae? este preponderent r"spunsul imun
mediat celular.
9"spunsul imun $a" de di$erite antigene ale agenilor patogeni are grade
%ariate de protecie antiin$ecioas"# *n $uncie de natura agentului# de gradul s"u
de %irulen" i de natura r"spunsului imun pe care-l iniia)". 5neori# r"spunsul
imun antiin$ecios este puin ene$ic pentru ga)d" sau este c'iar detrimental# din
di$erite cau)e+
- r"spunsul imun este orientat $a" de componente moleculare neeseniale
ale agentului in$ecios. <timularea antigenic" acti%ea)" un r"spuns imun
ine$icient. (nticorpii nu au e$ect neutrali)ant al in$ecio)it"ii# pentru c" structurile
de care se leag" speci$ic nu constituie situsuri critice ale agentului patogen >de
e/emplu# anticorpii anti$lagelari# care in vitro determin" aglutinarea# in vivo au o
e$icien" mai sc")ut"# limitat" la imoili)area celulelor acteriene?N
- r"spunsul imun poate produce le)iuni mai puternice i mai e/tinse dec0t
*nsui agentul in$ecios. In$ecia propriu-)is" produce le)iuni minime# dar
acti%area imunit"ii mediate celular ampli$ic" le)iunile tisulare i gr"ete e%oluia
procesului in$ecios >de e/emplu# le)iunile consecuti%e in$eciei cu %irusul corio-
meningitei lim$ocitare la oarece i li)a 'epatocitelor in$ectate cu %irusul 'epatiei
4 umane?.
Componentele structurale antigenice ale unui agent in$ecios# care
stimulea)" un r"spuns imun protector se numesc situsuri critice sau structuri
imunodominante.
5n r"spuns imun e$icient >protector? treuie s" ai" ca re)ultat $inal# le)area
structurii peretelui acterian# $ungic sau a *n%eliului %iral# prin aciunea
cominat" a anticorpilor i a proteinelor complementului.
&tructura antigenic* a celulei 'acteriene
Dulte molecule acteriene modulea)" acti%itatea sistemului imunitar# a%0nd
ori un e$ect stimulator >ad.u%ant?# ori diminu" reacti%itatea imunitar". ;le modi$ic"
r"spunsul celulelor imunitare competente# prin mecanisme de semnali)are. 6e
aceea se numesc molecule imunomodulatoare4 ;$ectele lor reali)ea)" un
ec'iliru comple/ *ntre mecanismele de recunoatere i neutrali)are a
antigenelor i %irulena acterian". Imunomodulatorii pot a%ea e$ecte asupra
lim$ocitelor A# 4 i asupra macro$agelor# similare cu cele produse de citoc'ine.
Imunomodulatorii cu acti%itate mitogenic"# induc activarea policlonal a
lim$ocitelor A i 4# care se deoseete de acti%area speci$ic". 9e)ultatul este
sinte)a anticorpilor cu speci$icit"i multiple# dintre care# o $racie sunt speci$ici $a"
de agentul in$ecios. 6ei $"r" speci$icitate# sinte)a rapid" a anticorpilor poate $i
su$icient" pentru stoparea in$eciei.
Doleculele imunomodulatoare modi$ic" nu numai reacti%itatea imunitar"# ci
i moilitatea celulelor# *n special a $agocitelor >de e/emplu# pot in'ia migrarea
macro$agelor din $ocarul in$lamator?. 6ac" moleculele imunomodulatoare
persist" *n esuturi# stimulea)" cronic sistemul imunitar# cu e$ecte patologice
autoimune# cea mai cunoscut" $iind artrita de ad.u%ant.
Dulte molecule imunomodulatoare de origine acterian" au e$ecte mai
generale# care se e/tind asupra altor sisteme+ ele produc $er"# in$luenea)"
sistemul de coagulare sanguin"# concentraia ionilor# a !e etc.
Doleculele acteriene cu rol imunomodulator sunt locali)ate pe supra$aa
celulei. ;le sunt polimeri ai *n%eliului# dar i molecule e/cretate# cu e$ect to/ic.
&e de alt" parte# e$iciena r"spunsului imun antiacterian# depinde de raportul
dintre reacti%itatea sistemului imunitar i mecanismele de autoprotecie ale
acteriei# menite s" de%ie)e r"spunsul imun.
6in punct de %edere antigenic# acteriile interacionea)" cu ga)da prin
modalit"i di%erse. ,a o e/tremitate sunt cele lipsite de atriutul in%a)i%it"ii# care
produc cantit"i mici de to/ine# iar la cealalt"# sunt acteriile care cresc cu o rat"
*nalt" *n esuturi sau *n s0nge i produc septicemii. 5nele acterii pre)int"
determinani antigenici asem"n"tori ca structur" c'imic"# moleculelor sel$ ale
organismului ga)d". 9"spunsul imun speci$ic %a $i asent ori nesemni$icati%# sau
e$ectorii imunitari dau reacii *ncruciate cu moleculele sel$. (lteori# supra$aa
acterian" posed" determinani antigenici de natur" proteic" sau poli)a'aridic"#
inductori ai r"spunsului imun.
Cele mai semni$icati%e structuri acteriene din punct de %edere antigenic
sunt cele parietale+ peptidoglicanul din peretele 7ram po)iti% i 7ram negati%#
peptidoglicolipidele din peretele comple/ al micoacteriilor i structurile parietale
ale spiroc'etelor. Aoate tipurile structurale de perete conin murein"
>peptidoglican?# dar se deoseesc prin alte numeroase componente c'imice cu
semni$icaie antigenic".
5nitatea minim" a peptidoglicanului care p"strea)" acti%itatea
imunostimulatoare este :-acetil-muramil-,-alanina-6-i)oglutamina >muramil
dipeptid- D6&?. (t0t componenta glucidic" c0t i aminoaci)ii D6& au $uncie
imunomodulatoare.
( II-a clas" de polimeri imunomodulatori sunt acizii teic/oici i lipoteic/oici
ai acteriilor 7ram po)iti%e.
&roteinele de supra$a" asociate peretelui celular au# uneori# semni$icaie
antigenic". Cea mai cunoscut" este proteina M de la !tr4 p7ogenes >grup (?#
care con$er" speci$icitate de tip. <-au identi$icat peste 80 de %ariante antigenice#
cu rol de $actor de %irulen".
Componentele antigenice eseniale ale memranei e/terne a acteriilor
7ram negati%e sunt lipopoliza/aridele >,&<?# a c"ror speci$icitate este con$erit"
de poli)a'aridul @# o structur" imunodominant" care cuprinde p0n" la 40 de
unit"i glucidice. :umeroasele %ariaii structurale ale catenei glucidice determin"
e/istena unui num"r corespun)"tor de %ariante antigenice acteriene. ,&< este
componentul principal al acteriilor 7ram negati%e# acti%ator al r"spunsului imun
*n"scut# prin componentul s"u lipidic. Aermenii 2,&<3 i 2endoto/in"3 sunt
$rec%ent utili)ai cu acelai sens. ,&< treuie s" desemne)e moleculele
puri$icate# iar termenul de 2endoto/in"3 semni$ic" ,&< i proteinele asociate din
memrana e/tern"# elierate din supra$aa celulei.
,&< sunt molecule amfifile# ceea ce condiionea)" interaciunea lor cu
celulele organismului. ;le au o regiune /idrofo"# capail" s" staileasc"
leg"turi cu lipidele memranare i o parte /idrofil# care poate r"m0ne *n $a)a
apoas". @ prim" modalitate de interaciune este cea direct# dintre molecula
am$i$il" i supra$aa celulei. Dolecula ,&< poate $i inserat" *n memrana celulei#
prin .um"tatea 'idro$o" sau se leag" de receptorii memranari prin .um"tatea
'idro$il".
( II-a modalitate de interaciune a moleculei ,&< cu celulele este indirect#
mediat" de proteina care leag" >"inding? (&< >,4&?. Dolecula de ,&< este
recunoscut" i legat" de o glicoprotein" plasmatic" de 60 F6# din categoria
proteinelor de faz acut. ;ste sinteti)at" de 'epatocite i are un situs de legare
pentru lipidul (.
Poliza/aridele capsulare ale unor acterii patogene 7ram po)iti%e i
negati%e# liere *n supernatant sau legate de perete# sunt $oarte imunogene dac"
conin lipide sau proteine terminale. Iariaia lor ioc'imic" deri%" nu numai din
sc'imarea ordinii unit"ilor glucidice componente# ci# *n primul r0nd# din
posiilitatea leg"rii mono)a'aridelor de oricare din cei 6 atomi ai 'e/o)ei
adiacente. 6i$erenele de sec%en" a mono)a'aridelor generea)" determinani
antigenici care nu reacionea)" *ncruciat cu anticorpii speci$ici $a" de un alt
determinant cu aceiai compo)iie.
)o'inele de natur" proteic" sunt imunogene i stimulea)" r"spunsul imun
cu e$ect protector.
&eretele celular al mico"acteriilor este $oarte re)istent la aciunea $actorilor
litici. In alc"tuirea sa intr" glicolipide# $ormate din resturi de acid micolic# legai
co%alent de resturile de araino-galactan >lipoara"inogalactan? i arainomanan
>lipoara"inomanan?. Comple/ul glicolipidic se leag" de peptidoglican# prin puni
$os$at.
Demrana e/tern" a spiroc'etelor este ogat" *n lipide i lipopeptide#
stimulatoare ale r"spunsului imun i ale reaciilor de 'ipersensiilitate.
4acteriile to/igene# lipsite de in%a)i%itate >C4 dip/teriae9 C4 tetani# clostridiile
enterice? stimulea)" r"spunsul imun 'umoral antito/ic.
4acteriile in%a)i%e determin" in$ecii regionale sau generali)ate >sistemice?.
Da.oritatea se multiplic" *n spaiile e/tracelulare# unele au locali)are $acultati%
intracelular"# iar altele sunt oligat intracelulare.
4acterii cu locali)are e/tracelular" 4acterii $acultati% intracelulare# 4acterii
oligat intracelulare
!treptococcus
sp
M7co"acterium
tu"erculosis
*icAettsia
!tap/7lococcus
sp
M4 leprae C/lam7dia
-eisseria sp %rucella sp4
Esc/eric/ia coli
(isteria
monoc7togenes

.le"siella sp4 ;ersinia sp4
Proteus sp4 !almonella t7p/i
Pseudomonas
sp4
!4 parat7p/i
%acteroides
fragilis
)reponema
pallidum

aemop/ilus
influenzae

Actinom7ces sp4

4acteriile cu locali)are e'tracelular induc un rspuns imun mediat
/umoral. (cti%area lim$ocitelor 4 este re)ultatul cooper"rilor celulare macro$ag-
lim$ocit 4-lim$ocit A'. In $ocarul de in$lamaie# acteriile cu locali)are e/tracelular"
determin" $ormarea acesului# *n care predomin" polimor$onuclearele
4acteriile cu locali)are intracelular" induc# preponderent# un rspuns imun
mediat celular. &ersistena lor *n celulele $agocitare are ca re)ultat $inal# $ormarea
granulomului. Cele mai tipice pentru natura lor imunitar" sunt granuloamele care
se $ormea)" *n in$eciile cu M4 tu"erculosis i cu M4 leprae.

Mecanisme prin care microorganismele evit* ap*rarea gazdei

In$ecio)itatea microorganismelor patogene este dependent" de
capacitatea lor de a coloni)a esuturile ga)dei i de a contracara mecanismele
de ap"rare ale ga)dei. Capacitatea de %ariaie rapid" a moleculelor de supra$a"
este o tr"s"tur" e%oluti%" comun" *n tot spectrul patogenilor. <e cunosc e/emple
de acterii patogene care au elaorat mecanisme ce permit variaia antigenic
rapid" i e$icient". Doleculele de supra$a" pre)int" regiuni ine conser%ate#
ancorate *n memran"# dar nu sunt niciodat" e/puse contactului cu sistemul
imunitar al ga)dei. 9ata *nalt" de mutaie produce un num"r mare de %ariante
antigenice. (st$el# *n patogene)a gonoreii i meningitei# cau)ate de -eisseria sp#
rolul $imriilor este esenial pentru ataarea de celulele epiteliale. Doleculele de
$imrilin" e%idenia)" sec%ene constante# semi%ariaile i 'iper%ariaile.
9egiunile 'iper%ariaile determin" antigenitatea acestor structuri i tropismul $a"
de celulele epiteliale ale tractului urogenital uman. -4 meningitidis este capsulat"
i numai $imriile proemin" dincolo de limitele stratului poli)a'aridic. 6e aceea#
pierderea $imriilor in'i" proprietatea de aderen".
&oli)a'aridul capsular este repelent pentru $agocite# deoarece celulele
$agocitare nu au receptori pentru poli)a'aridele capsulare. 5neori# acestea sunt
asem"n"toare oligo)a'aridelor din moleculele glicoproteice proprii organismului#
ceea ce e/plic" slaa lor imunogenitate. Aulpinile %ariante# necapsulate sunt mai
puin %irulente# dar au a%anta.ul c" nu sunt recunoscute de anticorpii speci$ici $a"
de antigenele capsulare. (sena capsulei# la aemop/ilus influenzae# con$er"
celulei o capacitate sporit" de a se ataa i de a in%ada celulele epiteliale ale
ga)dei.
,a !tr4 p7ogenes s-au identi$icat peste 80 de serotipuri di$erite# ce re)ult"
din mutaiile puncti$orme ale genei ce codi$ic" proteina M# component" a
peretelui celular.
,&< prote.ea)" $i)ic celula acterian" de aciunea complementului i a
$agocitelor# constituind un strat protector# iar di%ersitatea glucidelor din
oligo)a'aridul terminal# con$er" o %ariaie antigenic" e/trem de larg". ,a. !4
t7p/imurium s-au identi$icat peste 2000 de %ariante antigenice# cu tot at0tea
speci$icit"i serologice.
,a spiroc'eta %orrelia /ermsii >agentul $erei recurente# caracteri)at" prin
cri)e $erile# separate de inter%ale asimptomatice?# episoadele $erile semni$ic"
apariia i multiplicarea unei noi %ariante antigenice. (ntigenul %ariant este o
protein aundent" a mem"ranei e'terne >ID& B variale
ma.or protein?.
5nul dintre cele mai ine studiate e/emple de %ariaie antigenic" i rolul ei
*n in$ecie# este al tripanosomelor a$ricane care produc oala somnului.
)4 "rucei produce o para)itemie# care crete i descrete# deoarece generea)"
supopulaii care sunt %ariante antigenice ale unei glicoproteine specifice >I<7 E
variant-speci$ic glGcoprotein? a supra$eei celulei. 5ndele de para)itemie
constituie tr"s"tura principal" a in$eciei cronice# care persist" p0n" c0nd
indi%idul tratat se %indec"# ori netratat# moare. In stadiile terminale# agentul
patogen in%adea)" alte esuturi i capacitatea de ap"rare este dep"it".
1n cursul in$eciei# num"rul mare de para)ii# d" natere la o supopulaie
care poart" o I<7 modi$icat" ioc'imic i antigenic# ce scap" controlului imediat
al r"spunsului imun. 5lterior# aceast" %ariant" nou" este recunoscut" de
sistemul imunitar# dar generarea rapid" a noilor I<7 *mpiedic" eliminarea
in$eciei. Capacitatea para)itului de a se comuta la di$erite I<7 duce la
epui)area $orelor de ap"rare ale ga)dei *n $a)ele terminale ale olii.
In$ecia cu Plasmodium falciparum este persistent"# recurent" i se
caracteri)ea)" printr-un talou $oarte %ariail al mani$est"rilor clinice. Imunitatea
speci$ic" se de)%olt" lent i numai dup" in$ecii ample i repetate# se
consolidea)" un r"spuns imun protector $a" de in$ecia se%er"# dar este o
imunitate incomplet" i incapail" s" sterili)e)e organismul. In ariile geogra$ice
cu o rat" *nalt" de transmitere a para)itului# apar complicaii se%ere# cu
mortalitate crescut"# la copiii su 5 ani. Copiii care dep"esc 5 ani# au imunitate
adec%at" pentru a controla in$ecia. <tarea de protecie persist" tot restul %ieii# *n
condiiile inocul"rii continue a sporo)oiilor de la 0narii in$ectai. 9"spunsul imun
$a" de antigenele para)itului este mediat de anticorpi >Ig7?. ,a pacienii cu <I6(
>care e/acerea)" dramatic e%oluia tuerculo)ei sau in$eciile oportuniste?#
malaria nu are o e%oluie mai se%er"# ceea se *nseamn" c" sinte)a Ig7 este
independent" de celulele A. ;ritrocitele in$ectate sunt ingerate de macro$age#
independent de I!:.
6i%ersitatea antigenic" a tulpinilor de Plasmodium este argumentat" de
miniepidemiile de malarie se%er"# care apar *n )onele endemice mari. Aulpinile
mai %irulente au propriet"i antigenice i de citoaderen modi$icate. 6i$erenele
propriet"ilor de aderen" produc mani$est"ri se%ere# inclusi% malarie cere"ral#
iar modi$ic"rile de antigenitate permit para)itului s" persiste i s" produc" in$ecii
repetate.
Doleculele de supra$a" ale eritrocitelor in$ectate cu P4 falciparum pre)int"
variaie antigenic# ceea ce condiionea)" citoaderena. (derena eritrocitelor
in$ectate# de esutul cereral# renal sau 'epatic# este cau)a malariei se%ere.
7enerarea continu" a di$eritelor populaii %ariante antigenice de para)ii# cu
di$erite speci$icit"i de aderen"# este cau)a in$eciilor persistente caracteri)ate
prin unde de para)itemie i mani$est"ri clinice speci$ice malariei.
6i%ersitatea $enotipic" corespun)"toare %ariaiei antigenice este o strategie
$oarte e$icient" pentru adaptarea la presiunea selecti%" pe care o e/ercit"
e$ectorii r"spunsului imun i la di%ersitatea de particularit"i structurale i
$uncionale ale esuturilor ga)dei. Decanismele de %ariaie sunt deoseit de
importante pentru succesul disemin"rii unei in$ecii *n populaia ga)d".
R8SPUNSU7 I&UN 4N INF,C@II7, /IR7,

In$eciile %irale constituie# *nc"# o cau)" ma.or" a moridit"ii i mortalit"ii#
dei %accinarea a redus incidena in$eciilor se%ere >polio# oreion# ru.eol"#
rueol"? i a eradicat %ariola. Cunoaterea mecanismelor r"spunsului imun
anti%iral este important" pentru e%aluarea prolemelor clinice de $ond >de
e/emplu# dinamica r"spunsului imun? i pentru c"utarea unor noi metode de
oinere a %accinurilor.
Interaciunea %irusurilor cu organismele# este modulat" de sistemele de
ap"rare *n"scute i do0ndite. &entru a se perpetua *ntr-o populaie# %irusul
treuie s" $ie %irulent# dar su$icient de $le/iil *n modularea %irulenei# pentru a se
p"stra *n populaia sensiil". In perspecti%" e%oluti%"# interaciunea %irusului cu
organismul sensiil treuie s" con$ere superioritate %irusului. 6ac" este prea
%irulent i nu poate $i controlat de imunitatea ga)dei# re)ultatul poate $i moartea i
*n $inal dispariia ga)dei. 6ac" este lipsit de %irulen"# %irusul %a $i eliminat prea
rapid de sistemul imunitar al ga)dei i poate s" dispar" prin incapacitatea de a
se perpetua.
(deseori# %irulena %iral" este diminuat" prin mutaie i *n acelai timp se
selectea)" ga)de mai ine adaptate imunitar# re)ult0nd un ec'iliru $luctuant# *n
care coe/ist" at0t ga)da c0t i %irusul.
&roteinele %irale# componente ale capsidei i peplosului# sunt imunogene i
induc un r"spuns imun intens *n organismul in$ectat. 9"spunsul imun anti%iral
este orientat at0t $a" de antigenele e/primate pe supra$aa %irionilor# c0t i $a"
de antigenele pre)entate pe supra$aa celulei in$ectate.
(ntigenele e/puse pe supra$aa celulei in$ectate# di$er" *n $uncie de natura
%irusului >nud sau acoperit? i de mecanismul matur"rii %irionilor. Celulele
in$ectate cu %irusuri nude >adeno-# reo-# entero%irusuri? e/pun pe supra$aa lor
proteine %irale asociate cu moleculele CDO I# iar cele in$ectate cu %irusuri
*n%elite# *n special cu %irusuri care se maturea)" prin *nmugurire la ni%elul
memranei# e/pun glicoproteinele peplosului# inserate *n arii limitate ale
memranei. In amele ca)uri# celula in$ectat" de%ine inta mecanismelor de
recunoatere imunitar".
(ntigenele e/puse pe supra$aa %irionului sau a celulei in$ectate#
stimulatoare ale r"spunsului imun# se numesc antigene protectoare. (ntigenele
intrinseci ale %irionului# au rol protector nesemni$icati%# deoarece nu %in *n contact
cu sistemul imunitar# dec0t *n ca)ul *n care se sinteti)ea)" *n e/ces i se elimin"
din celula in$ectat".
(ntigenele %irale liere sau asociate %irionului# stimulea)" rspunsul imun
/umoral# iar cele pre)entate pe supra$aa celulelor in$ectate# stimulea)"
rspunsul imun celular.
(cti%area unuia sau altuia dintre compartimentele imunit"ii# depinde de mai
muli $actori+ de tipul de in$ecie >primar" sau secundar"?# de re)ultatul
interaciunii %irus-celul" >li)" sau in$ecie persistent"? etc.
Iirusurile care produc infecii acute# determin" o competiie *ntre replicarea
%iral" i e$ectorii r"spunsului imun. 9e)ultatul este *ns"n"toirea sau moartea
ga)dei.
&entru %irusurile care produc infecii cronice# scara de timp este mai lung".
Iirionii sau antigenele %irale din s0nge sau din alte $luide# determin" $ormarea
comple/elor (g-(c# cu mani$est"ri patologice secundare. (lteori# anticorpii
anti%irali i celulele A acti%ate# pot produce le)iuni ale celulelor in$ectate.
Da.oritatea mani$est"rilor clinice care *nsoesc in$eciile %irale cronice# sunt
consecina r"spunsului imun al ga)dei# stimulat de antigenele %irale.
+*spunsul imun primar

Decanismele de ap"rare nespeci$ic" >inter$eronul# aciunea celulelor :L#
r"spunsul mucociliar? pot in$luena re)ultatul in$eciei.
6up" in$ecia %iral" primar" sau dup" administrarea %accinului inacti%at# se
stimulea)" r"spunsul imun mediat celular>citoto/ic? i 'umoral. 9"spunsul
'umoral# cu sinte)a anticorpilor# are o dinamic" lent". In stadiul acut al in$eciei#
titrul anticorpilor speci$ici este aia detectail# dar atinge %aloarea ma/im" la 2-4
s"pt"m0ni i persist" s"pt"m0ni sau luni# *n $uncie de ga)d"# %irus etc. &entru
%irusul $erei galene i cel ru.eolic# ni%elul detectail al anticorpilor persist" tot
restul %ieii.
6up" in$ecia primar" sau dup" %accinarea cu preparatul %iral atenuat sau
inacti%at# se sinteti)ea)" anticorpi din clasele IgD# Ig( i Ig7. <inte)a anticorpilor
este indus" de marea ma.oritate a %irusurilor# dar rolul protector al
imunogloulinelor este %ariail de la un %irus la altul# *n $uncie de sediul
multiplic"rii# care la r0ndul s"u condiionea)" mani$est"rile patologice ale
in$eciei.
1n $uncie de mecanismul patogene)ei# se disting trei tipuri de %irusuri+
- %irusurile care in$ectea)" mucoasele tractului respirator i digestiv i
r"m0n la poarta de intrare+ rino%irusuri# in$luen)a# parain$luen)a# %irusul
respirator sinciial# entero%irusuriN
- %irusuri care in$ectea)" i se multiplic" la ni%elul mucoaselor# iar ulterior se
disemineaz pe cale sanguin"# lim$atic" sau a/onal"# pentru a in$ecta %iscerele
sau sistemul ner%os central+ %irusul poliomielitei# ru.eolic# al oreionului# 'erpes
simple/# po/# %irusul 'epatitei (N
- %irusuri inoculate direct n snge# prin muc"tur"# *nep"tur"# prin traume#
iar de aici se r"sp0ndesc la organele int"+ OII# %irusul 'epatitei 4# %irusul raic#
%irusurile ence$alitogene>al$a- i $la%i%irusuri?.
+olul anticorpilor 3n imunitatea antiviral*

Cei mai importani anticorpi cu rol protector anti%iral sunt cei care au
speci$icitate de cominare $a" de epitopii critici ai supra$eei %irionilor. ,egarea
anticorpilor cu %irionul se $ace dup" modelul complementarit"ii spaiale *ntre
epitopii antigenelor supra$eei %irale i situsul de cominare al anticorpilor.
;$ectul principal al interaciunii anticorpilor cu particulele %irale# *n $a)a $luid"#
este neutralizarea# adic" pierderea in$ecio)it"ii %irionilor. &entru producerea
e$ectului neutrali)ant# este necesar" legarea mai multor molecule de anticorpi#
care treuie s" recunoasc" o structur" esenial" a %irionului# denumit" situs
critic. 6e e/emplu# $agii din seria A-par au un singur situs critic i in$ecio)itatea
lor este anulat" de legarea anticorpilor speci$ici la ni%elul $irelor co)ii. Iirionul
gripal are situsuri critice multiple+ anticorpii anti-O( sunt neutrali)ani# cei speci$ici
anti-:( au e$ect neutrali)ant minim# iar anticorpii anti-protein" D sunt total
ine$icieni.
,a adeno%irusuri# situsurile critice sunt capsomerele /e'onice i fi"ra
pentonic. (nticorpii speci$ici $a" de aceste structuri sunt neutrali)ani# iar
anticorpii anti-penton nu diminu" in$ecio)itatea. &entru OII# situsul critic este
)ona prin care %irionul se ataea)" de moleculele C64 ale lim$ocitului A'.
(nticorpii speci$ici $a" de situsul de legare al %irusului ;pstein-4arr de receptorul
pentru C3 al lim$ocitului 4# au e$ect neutrali)ant.
Doleculele de anticorpi legate pe supra$aa %irionului *n%elit $ormea)"
comple/e# care# in vivo sau in vitro# iniia)" $i/area complementului. 9e)ultatul
$inal este liza virionilor *n%elii.
5n alt e$ect al interaciunii anticorpilor cu %irionii# in vitro# este agregarea.
!enomenul este dependent de un prag limit" a densit"ii %irionilorTunitate de
%olum. (gregarea %irionilor este *nsoit" de diminuarea infeciozitii# deoarece
c'iar *n ca)ul unui mare e/ces al moleculelor de anticorpi# unele particule %irale
din interiorul agregatului# r"m0n *n a$ara contactului cu anticorpii neutrali)ani i
*i p"strea)" in$ecio)itatea# denumit" infeciozitate rezidual sau persistent.
(gregarea %iral" $iind dependent" de un prag al densit"ii %irionilor# este un
$enomen care se mani$est" numai in vitro. In vivo nu se reali)ea)" niciodat" o
densitate limit" a %irionilor care s" produc" acest e$ect.
(nticorpii anti%irali ce se sinteti)ea)" *n cursul r"spunsului imun primar# au
energie mic" >a$initate? de legare cu situsurile antigenice ale %irionilor i se
disocia)" uor# l"s0nd o in$ecio)itate re)idual". (lteori# moleculele de anticorpi
nu acoper" situsurile critice ale %irionilor# care condiionea)" iniierea procesului
in$ecios.
;$ectul protector al anticorpilor circulani este demonstrat pentru in$eciile cu
$a)" %iremic"# a%0nd o contriuie esenial" la *nc'eierea procesului in$ecios.
(nticorpii reduc *nc"rc"tura de %irus i diminu" in$ecio)itatea %iral"#
consecina $iind sc"derea num"rului de celule in$ectate# uur0nd ast$el sarcina
celulelor Ac de a elimina celulele in$ectate.
1n cursul in$eciei secundare# anticorpii se sinteti)ea)" rapid# la titru *nalt.
(nticorpii se $olosesc pentru pro$ila/ia i terapia in$eciilor %irale. Imuni)area
pasi%" cu ser imun# diminu" riscul in$eciei %irale i se $olosete *n tratamentul
in$eciilor staili)ate.
Protecia mucoaselor4 ,a ni%elul mucoaselor# imunitatea anti%iral" este
dependent"# *n primul r0nd de Ig(. <inte)a local" de anticorpi >*n special Ig(?
dup" stimularea %iral" este relati% independent" de r"spunsul imun sistemic.
(nticorpii sinteti)ai la ni%elul mucoaselor au e$ect protector# *n asena
anticorpilor sistemici. (nticorpii din secreiile mucoaselor *ndeplinesc dou" $uncii
ma.ore $a" de agenii patogeni %irali+ e'cluderea imun i neutralizarea
infeciozitii virale.
E'cluderea imun este un mecanism protector $oarte important la ni%elul
mucoasei respiratorii i pare a $i dependent nu numai de imunoglouline# ci i de
stratul de mucus care acoper" epiteliul. (sena acti%it"ii ciliare este asociat" cu
in$ecii se%ere ale tractului superior# suger0nd importana arierei mucoase. sIg(
neutrali)ea)" in$ecio)itatea %irionilor# iar secreia mucoas" este *n primul r0nd o
arier" mecanic" ce loc'ea)" adsoria %irionilor pe memrana celulelor
epiteliale.
Ig( din secreii are rol esenial *n re)istena la rein$ecia cu %irusurile care
se multiplic" e/clusi% *n celulele epiteliale ale mucoaselor digesti%e i respiratorii.
Iaccinarea oral" cu %irus polio inacti%at are ca scop stimularea imunit"ii
mucoasei. 6ac" au titru crescut# anticorpii serici >IgD? di$u)ea)" *n mucoase. :u
se tie *n ce m"sur" anticorpii din secreii sau din s0nge prote.ea)" epiteliul
tractului respirator in$erior.
#ig4 HB. Mecanismele protectoare ale mucoasei
tractului respirator# $a" de in$ecia %iral". 6up" inoculare#
particulele %irale sunt neutralizate >1? de anticorpi# care a.ung
la supra$aa mucoasei prin transport transepitelial >Ig(
polimeric?# prin di$u)ie >Ig7? sau prin administrare arti$icial"
>pic"tur" spraG# aerosol?. (lt mecanism este 2e'cluderea
imun3 >2? i se produce c0nd particulele %irale sunt legate
de anticorpi# incluse *n mucus i *ndep"rtate prin acti%itate
mucociliar". (nticorpii pot di$u)a prin mucus pentru a
neutrali)a %irusul progen i particulele care trec prin stratul
de mucus. :eutrali)area %iral" poate s" se produc"
intracelular >3?# *n timpul transportului intracelular al Ig(
polimeric. ,a supra$aa a)olateral" a celulelor epiteliale
in$ectate# Ig7 se poate $i/a speci$ic de proteinele
memranare codi$icate de %irus i media)" liza celulei >4?
dup" $i/area complementului sau prin $enomenul (6CC.
Celulele in$ectate de %irus pot $i li)ate su aciunea
lim$ocitelor Ac speci$ice. ,i)a celulelor epiteliale uurea)"
trecerea e$ectorilor imunitari *n amele direcii >dup" Helt)in#
1999?.
1n tractul respirator in$erior# *n secreia mucoas"# se g"sesc concentraii
mari de Ig( i Ig7. (nticorpii a.ung *n secreii# *n mare parte# prin di$u)ia printre
celule sau prin ruperi ale epiteliului.
6ei %accinurile gripale se administrea)" parenteral# este clar c" anticorpii
din secreii >sIg(? au rol ma.or *n protecia antiin$ecioas". sIg( con$er" o mai
un" protecie *ncruciat" $a" de %ariante antigenice re)ultate prin dri$t
antigenic# comparati% cu Ig7 circulant.
&entru antigenele %irale e/puse pe supra$aa celulelor in$ectate# studiile in
vitro au e%ideniat c" anticorpii anti%irali i complementul se leag" speci$ic i pot
s" produc" citoliza.
Complementul poate acoperi comple/ul (g-(c# loc0nd e%entualii receptori
disponiili. Comple/ele sunt $agocitate de celule care au receptori pentru C3.
Complementul poate li)a %irionii *n%elii. 9etra%irusurile sunt li)ate de
complement# c'iar *n asena anticorpilor. Complementul pare s" ai" rol *n $a)a
timpurie a in$eciei# c0nd titrul anticorpilor este $oarte sc")ut i au a$initate mic".
&roteinele complementului sunt importante ca mecanism e$ector 'umoral
$a" de in$eciile acteriene# dar re)istena celor cu de$icit al complementului# $a"
de in$eciile %irale este normal".
Imunizarea pasiv a mucoasei respiratorii poate $i $olosit" *n scop pro$ilactic
sau terapuetic. (re a%anta.ul c" e$ectul protector este imediat# iar e$ectele
colaterale sunt rare. (nticorpii sunt mai e$icieni $a" de in$eciile %irale# c0nd se
administrea)" pro$ilactic. (nticorpii administrai prin imunizare pasiv# *n
secreiile tractului respirator# pot s" pre%in"# s" diminue)e sau s" %indece
in$ecile %irale. Imuni)"rile s-au $"cut *n special cu Ig7 pentru c" este mai uor de
oinut. Ig( are a%anta.ul de a $i polimeric i teoretic# are acti%itate aglutinant"
superioar" $a" de Ig7 i pentru c" nu $i/ea)" complementul# proail nu
stimulea)" reaciile in$lamatorii. (re o perioad" de acti%itate mai lung"# deoarece
componenta secretoare >C<? *l prote.ea)" de aciunea protea)elor.
1n conclu)ie# imunitatea mediat" 'umoral repre)int" modalitatea tactic# de
neutrali)are a %irusurilor *n $a)a e/tracelular".
(nticorpii se sinteti)ea)" *n r"spunsul imun primar i secundar anti%iral# dar
acti%itatea lor protectoare este neesenial" pentru controlul multor in$ecii primare
sau secundare. Copiii cu agamagloulinemie *n"scut" de tip 4ruton# nu au
sensiilitate crescut" $a" de in$eciile %irale# cu e/cepia meningitei entero%irale#
produs" de ec'o%irusurile 9 sau 11. (nticorpii sunt acti%i $a" de antigenele %irale
din umorile organismului# dar nu penetrea)" *n celulele in$ectate.

Imunitatea antiviral* mediat* celular

1n ciclul in$ecios al multor %irusuri# antigenele sunt e/puse t0r)iu pe
supra$aa celulei. In aceste ca)uri# rolul protector al anticorpilor este secundar.
Imunitatea mediat celular >IDC? constituie mecanismul ma.or al ap"r"rii
speci$ice anti%irale. 6up" in$ecia primar" sau dup" administrarea %accinului %iral
atenuat# se acti%ea)" r"spunsul celulelor Ac# care are acti%itate ma/im" la 7-10
)ile i scade la 2-3 s"pt"m0ni dup" in$ecie.
&entru controlul in$eciei %irale# celulele Ac sunt eseniale. ,a pacienii cu
sindrom 6i 7eorge >cu apla)ie timic" congenital"?# la pacienii <I6(# la cei
leucemici sau la cei supui terapiei imunosupresoare prelungite# $rec%ena i
se%eritatea in$eciilor %irale cresc semni$icati%.
9olul IDC *n protecia anti%iral" este eloc%ent *n ca)ul in$eciei cu %irusul
ru.eolic. ,a copiii normali# in$ecia produce erupia tegumentar" caracteristic" i
ulterior %irusul este eliminat. ,a copiii cu de$icien" a celulelor A# oala este
adeseori $atal". Dani$est"rile erupti%e sunt mediate de celulele A i la copiii
imunosupresai nu se produc. (pariia erupiei este indicatorul e%oluiei
$a%oraile. ,a copiii agamagloulinemici# erupia se produce i e%oluia in$eciei
este nealterat" de asena anticorpilor. <e instalea)" imunitatea de memorie.
IDC precede sinte)a anticorpilor *n toate in$eciile %irale# dar *n special *n
ca)ul in$eciilor citolitice *n care %irusul se multiplic" rapid. IDC are rol important
*n ap"rarea $a" de in$eciile %irale primare# deoarece se acti%ea)" *ntr-un timp
scurt i r"spunde ne%oilor de ap"rare rapid" $a" de in$eciile %irale# *nainte de
edi$icarea r"spunsului imun mediat 'umoral. In $ocarul in$lamator indus de
in$ecia %iral" se acumulea)" celule e$ectoare ale IDC# care ating %aloarea
ma/im" la dou" )ile de la *nceputul replic"rii %irale. IDC se acti%ea)" dup" ce
%irusul a p"truns *n celul" i aceasta e/pune pe supra$aa ei# antigene %irale.
;$ectul s"u este liza celulelor in$ectate i are rolul de a limita diseminarea
%irusului *n mediul e/tracelular. ,i)a celulelelor in$ectate cu %irusuri citocide este
protectoare numai dac" se produce rapid# *nainte de asamlarea %irionilor
progeni. ,i)a tardi%" are e$ect opus# deoarece $a%ori)ea)" diseminarea %irusului.
&entru %irusurile care produc in$ecii persistente# citoli)a timpurie sau tardi%" are
e$ect protector.
#ig4 HF. Controlul infeciilor virale citocide i necitocide de
c"tre celulele Ac. ,i)a celulei in$ectate poate s" se produc"
*n $a)a de eclips"# *nainte de asamlarea %irionilor maturi
sau *n $a)a de mi.loc# c0nd numai o parte a %irionilor s-a
asamlat. In amele ca)uri# li)a este protectoare $a" de
in$ecia cu %irusuri citocide i necitocide. In contrast# li)a
relati% t0r)ie *n timpul ciclului de replicare %iral" este
protectoare numai $a" de %irusurile necitocide. 6ac" celulele
Ac nu produc li)a# celulele in$ectate pot s" supra%ieuiasc" i
s" eliere)e %irioni in$ecioi perioade lungi de timp. In ca)ul
in$eciei citocide# li)a tardi%" nu diminu" diseminarea
%irusului# deoarece asamlarea s-a *nc'eiat i %irionii %or $i
elierai prin citoli)a produs" de e$ectorii imunitar >dup" Lagi#
1996?.
IDC constituie modalitatea strategic de protecie anti%iral"# al c"rei e$ect
este li)a celulei *nainte de *nc'eierea ciclului de replicare %iral".
;$ectorii imunit"ii mediate celular detectea)" celulele a c"ror supra$a"
este modi$icat" din punct de %edere antigenic >celule in$ectate cu %irus# celule
trans$ormate malign# celule *m"tr0nite sau celule nonsel$?.
@rice protein" structural" a %irionului sau e/istent" numai *n celula in$ectat"
>protein" nestructural"? poate $i prelucrat" de celulele in$ectate sau de celulele
accesorii ale r"spunsului imun. Doleculele nonsel$ prelucrate sunt asociate cu
moleculele CDO I >sau CDO II? i sunt e/puse pe supra$aa celulei. Comple/ele
moleculare de%in inte pentru aciunea lim$ocitelor Ac. Celula in$ectat" este li)at"
su aciunea $actorilor litici elierai de lim$ocitul Ac. Celulele Ac recunosc orice
protein" %iral"# structural" sau nestructural"# asociat" cu moleculele CDO.
,im$ocitele Ac acti%ate sunt speci$ice $a" de %irusul in$ectant. 6e e/emplu#
lim$ocitele Ac sensiili)ate $a" de %irusul %ariolei# li)ea)" numai celulele in$ectate
cu acest %irus. :u li)ea)" celulele normale i nici celule alogenice in$ectate cu
%irusul %ariolei.
8incFernagel i 6o'ertG >1974? au demonstrat e/perimental speci$icitatea
aciunii lim$ocitelor $a" de antigenele %irale# dar i $enomenul de limitare
>restricie? a interaciunilor celulei e$ectoare cu celula int"# de identitatea
moleculelor CDO. Celulele care pre)int" antigenul i cele care *l recunosc
treuie s" $ie 'istocompatiile# adic" s" poarte pe supra$aa lor# molecule CDO I
i II identice.
1n in$ecia secundar"# r"spunsul celulelor Ac este rapid# mediat de celulele
Ac de memorie. Celulele de memorie pot s" persiste *n asena antigenului
speci$ic# proail datorit" stimul"rii sporadice nespeci$ice# de citoc'inele elierate
local *n timpul reaciilor $a" de antigenele ne*nrudite.
Celulele -. nu au speci$icitate $a" de antigen i nu produc memorie
imunitar". Celulele :L se acti%ea)" rapid i la 2-3 )ile dup" in$ecie ating
acti%itatea ma/im"# dup" care diminu" rapid. 6e$icienele pentru celulele :L sunt
rare# dar sunt *nsoite de in$ecii se%ere cu %irusul %aricela )oster# cu %irusul
citomegalic# 'erpes simple/ %irus 1.
Decanismul interaciunii celulei :L cu celula in$ectat" nu se cunoate.
Celulele :L li)ea)" celulele care au pierdut moleculele CDO i ast$el au de%enit
anormale. (cti%itatea celulelor :L este stimulat" de inter$eron.
Celulele in$ectate cu %irusuri pot $i li)ate prin fenomenul ADCC >antiodG
dependent cell cito/icitG?# prin aciunea lim$ocitelor Ac sau :L. ;le li)ea)"
celulele tapetate cu anticorpi.
!agocitele mononucleare >monocitul sanguin# macro$agul tisular# celula
dendritic"? au rol important pentru eliminarea %irusului dintr-un proces in$ecios.
!agocitele mononucleare $agocitea)" %irionii inoculai prin *nep"tur".
Dacro$agele au i acti%itate (6CC.
Mecanisme prin care celulele infectate evit* efectorii r*spunsului
imun
1n mediul e/tern# %irusurile sunt instaile# datorit" sensiilit"ii la $actorii de
mediu. 6e aceea# pentru a se perpetua *ntr-o populaie de organisme sensiile#
%irusul treuie s" r"m0n" c0t mai mult *n ga)da in$ectat"# ori s" se transmit" c0t
mai e$icient de la o ga)d" la alta. &e de alt" parte# e$ectorii r"spunsului imun
'umoral i celular nu sunt totdeauna e$icieni *n recunoaterea i eliminarea
celulelor in$ectate cu %irus# iar %irusul elierat din celul"# treuie s" e%ite
contactul cu e$ectorii r"spunsului imun.
1n ma.oritatea infeciilor persistente# %irusurile in$ectea)" celulele sistemului
imunitar+ %irusul 'epatitei 4# papo%a%irus# 'erpes# %irusul ;pstein-4arr# %irusul
citomegalic# ruela# ru.eola# oreion# in$luen)a# parain$luen)a# OA,I I# II# OII#
diminu0nd potenialul reacti% al imunit"ii.
@ celul" in$ectat" care e/pune pe supra$aa ei un num"r mic de situsuri
antigenice poate s" scape li)ei# deoarece situsurile antigenice distanate nu
permit legarea celor dou" situsuri de cominare ale moleculei de anticorp#
necesar" acti%"rii complementului. Celulele in$ectate persistent e/prim" o
cantitate limitat" de antigene %irale pe supra$aa lor# comparati% cu celulele *n
care ciclul de replicare %iral" este litic. (cesta pare a $i mecanismul de
supra%ieuire a celulelor in$ectate cu %irusul coriomeningitei lim$ocitare >,CD?# cu
%irusul ru.eolei sau cu %irusul 'epatitei 4.
(ntigenele %irusului 'epatitei 4 se sinteti)ea)" *n mare e/ces i se elimin"
din 'epatocite# su $orma unor particule $"r" genom. <e consider" c" e/cesul
cantitati% de antigene %irale determin" $enomenul de toleran imunitar.
Celulele in$ectate persistent mani$est" $enomenul de fluctuaie cantitativ a
antigenului %iral# e/pus pe supra$aa lor. Celulele in$ectate cu %irusul ru.eolic trec
succesi% prin cicluri de dispariie i reapariie a antigenelor %irale# asociate
memranei citoplasmatice# *n timp ce moleculele normale ale celulei nu au
%ariaii cantitati%e semni$icati%e. !enomenul se numete modulaie antigenic4
(nticorpii necitolitici pot masca antigenele %irale e/puse la supra$aa celulei#
de%enind ast$el inaccesiile celulelor e$ectoare litice >lim$ocite Ac# :L?.
5neori# %irusurile in$ectea)" celule care nu e'prim molecule CM I.
:euronii e/prim" puin sau de loc moleculele CDO I i repre)int" un situs
pre$erenial al persistenei %irale. Oerpes%irusurile in$ectea)" latent neuronii# iar
%irusul ru.eolic# %irusul ,CD i al$a%irusurile pot in$ecta aceste celule.
(deno%irusurile codi$ic" o protein" de 19 F6# care se asocia)" cu
moleculele CDO I i loc'ea)" transportul lor spre supra$aa celulei i ast$el
celula in$ectat" care nu e/prim" molecule CDO I nu este recunoscut" de
lim$ocitele A.
Iirusul in$luen)a e%it" e$ectul neutrali)ant al anticorpilor speci$ici# prin rata
*nalt" de mutaie a (9:-polimera)ei# gener0nd noi %ariante ioc'imice ale
'emaglutininei >O(? i *ntr-o m"sur" limitat"# ale neuraminida)ei >:(?. :oile
%ariante antigenice ale O( i :( treuie s"-i p"stre)e $uncia# adic" %irionul
treuie s" $ie in$ecios# dar scap" detect"rii de anticorpii pree/isteni. !enomenul
%ariaiei antigenice limitate se numete drift antigenic.
!/iftul antigenic corespunde unei noi %ariante genetice a %irusului in$luen)a
i este re)ultatul unei reasort"ri a genomului# care are loc cel mai proail la
p"s"ri# unde se produce co-in$ecia cu un %irus uman >ce in$ectea)" rareori
p"s"rile? i cu o linie de %irus a%iar.
Iirusurile contracarea)" aciunea citoc/inelor. Iirusurile sunt at0t inductori
ai sinte)ei inter$eronilor >I!:?# c0t i inta principal" a aciunii lor. 5n %irus care
induce sinte)a I!: i este $oarte sensiil la aciunea sa in'iitorie nu se poate
propaga. ;%oluia a $a%ori)at %irusurile care contracarea)" e$ectele in'iitorii ale
I!: asupra ciclului de replicare %iral". Iirusurile cu %irulen" *nalt"# in'i" sinte)a
(9: celular i sinte)a proteinelor >e$ect de *ntrerupere?# ceea ce inter$er" cu
capacitatea celulei de a produce I!: i de a r"spunde la aciunea lui.
Dulte %irusuri sunt re)istente la aciunea I!:. 5nele de)o/irio%irusuri
codi$ic" proteine ce in'i" c"ile ma.ore de transducere a semnalelor induse de
I!:. 6e e/emplu# proteina ;1 a P sau Z. &o/%irusurile codi$ic" ,adeno%irusurilor
in'i" semnalul indus de I!: Q sinte)a unor receptori soluili pentru citoc'ine
>pentru A:! i I,-1?# denumii viroc/ine.

-IPURI7, D, I&UNI--, D($3NDI-8
(DP--I/8"

Oomeosta)ia organismului uman i animal este asigurat" de sisteme
comple/e de ap"rare# ale c"ror particularit"i $uncionale au $ost de$inite *n primul
r0nd# *n raport cu modul de aciune $a" de agenii in$ecioi. @rganismele dispun
de dou" categorii de mecanisme de ap"rare+
- mecanisme de ap"rare specific# repre)entate de sistemul imunitarN
- mecanisme de ap"rare nespecific sau nscut# adic" cele care asigur"
re)istena sau imunitatea natural".
&rin imunitate 2natural"3 sau nscut se *nelege re)istena unui organism
$a" de un agent in$ecios sau $a" de un para)it# *n asena unui r"spuns imun
e%ident.
Cele dou" sisteme de ap"rare# speci$ic" i nespeci$ic"# se condiionea)"
reciproc. :u se poate e%alua gradul *n care mecanismele de re)isten" natural"
sunt in$luenate dup" e/punerea la contactul cu agenii in$ecioi# dar r"spunsul
imun detectail sau c'iar suliminal produce modi$ic"ri ale st"rii de acti%itate a
sistemului $agocitar mononuclear i a celulelor Filler.
Decanismele de ap"rare antiin$ecioas" sunt at0t speci$ice >adaptati%e#
do0ndite? c0t i nespeci$ice >*n"scute?.
Imunitatea do"ndit are un caracter speci$ic i se de$inete ca o stare de
re)isten" antiin$ecioas"# cu caracter indi%idual# condiionat" de contactul
anterior al organismului# *ntr-un proces in$ecios natural# cu agentul in$ecios
%irulent# cu to/inele sale nati%e sau cu agentul atenuat i anato/inele sale
administrate ca vaccin. Imunitatea do0ndit"# denumit" i inducti"il9 este
relati%"# *n sensul c"# dei *n general este $oarte solid"# poate $i *n%ins" prin
agresiunea e/ercitat" de o cantitate mare de ageni in$ecioi sau de in$ecia cu o
tulpin" deoseit de %irulent".
1n $uncie de originea i modul de instalare# imunitatea do0ndit" este de
dou" tipuri+ do0ndit" pe cale natural i pe cale artificial. In amele ca)uri#
imunitatea poate $i do0ndit" at0t activ# prin r"spunsul imun la stimulul antigenic#
c0t i pasiv# prin trans$erul de anticorpi e/ogeni.
Imunitatea do"ndit natural activ se instalea)" dup" trecerea organismului
printr-o stare de in$ecie aparent" >decelail" clinic? sau inaparent". 6urata st"rii
de imunitate este %ariail". Arecerea prin unele in$ecii asigur" o protecie
speci$ic" pentru tot restul %ieii >ru.eola# %ariola# %aricela# oreionul?. (lte in$ecii
>di$teria# scarlatina# tusea con%ulsi%" etc.? con$er" o protecie mai puin solid"#
ast$el *nc0t la o nou" e/punere>dup" c0i%a ani?# organismul poate $ace din nou
oala *ntr-o $orm" mai uoar" dec0t prima *moln"%ire.
Imunitatea do"ndit natural pasiv este re)ultatul trans$erului
transplacentar i prin secreia lactat"# al anticorpilor de la mam" la $"t. (ceast"
$orm" de imunitate este %ariail" din punct de %edere cantitati% i calitati%# *n
$uncie de comple/itatea structural" a arierei placentare i di%ersitatea
antigenelor la care a $ost e/pus organismul matern. Arecerea imunogloulinelor
prin $iltrul placentar depinde de structura placentei# adic" de num"rul de straturi
celulare ce se interpun *ntre circulaia matern" i cea $etal". Aran)itul anticorpilor
este restricti% la speciile de o%ine# caaline# porcine# canine# care au placent"
de tip epiteliocorial# cu 4 straturi tisulare+ endoteliul capilar matern# epiteliul
corionic# esutul con.uncti% $etal# endoteliul capilar $etal. :ou-n"scutul este
prote.at de imunogloulinele din colostru. In primele 24 de ore# aparatul
gastrointestinal este imatur din punct de %edere $uncional i digestia proteic" nu
are loc. Imunogloulinele din colostru r"m0n intacte i sunt transportate *n mediul
intern prin celulele epiteliului intestinal. Arans$erul placentar al imunogloulinelor
este $oarte intens la speciile cu placent" /emocorial >om# maimue# ro)"toare?#
la care stratul endoteliului capilar matern lipsete i s0ngele matern scald"
esutul placentar $etal. :ou-n"scutul uman primete anticorpi materni i dup"
natere# prin colostrul ogat *n imunoglouline# pro%enite din circulaia matern".
Imunitatea do0ndit" natural i pasi% asigur" noului n"scut o stare de
nerecepti%itate $a" de agenii in$ecioi pentru care organismul matern este
imun. (ceast" imunitate scade treptat dup" natere# pe m"sura cataolismului
anticorpilor de origine matern"# ast$el *nc0t# dup" o perioad" de 3-6 luni copilul
de%ine sensiil $a" de agenii in$ecioi. Imunitatea transplacentar" e/plic"
raritatea maladiilor in$ecioase la copii# *n primele luni de %ia".
Imunitatea do'-ndit* artificial activ
Imunitatea do"ndit artificial activ este consecuti%" administr"rii
vaccinurilor. 6enumirea de vaccin %ine %ine de la cu%0ntul latin vaca i semni$ic"
originea primului preparat pe care ;. Jenner >1798? l-a utili)at pentru controlul
%ariolei.
R,C@II I&UNI-R, I1 )I)5

6e cele mai multe ori# *n special *n procesele in$ecioase# reaciile imunitare au o $inalitate ene$ic"# a%0nd
un rol determinant *n eliminarea agenilor patogeni. 5neori# dup" contactul cu antigenele >*n special moleculare?#
acti%area $unciei imunitare are rol pre.udiciant# de$a%orail asupra organismului# deoarece r"spunsul imun se
instituie drept cau)" i mecanism pentru producerea di$eritelor maladii >alergii# oli autoimune?.
9eaciile (g-(c in vivo# cu consecine de$a%oraile pentru organism# $ac oiectul de studiu al unui domeniu
ine conturat# denumit Imunopatologie.
(cti%area neadec%at" a $unciei imunitare determin" dou" categorii de mani$est"ri clinice+
a? strile de /ipersensi"ilitate
? maladiile autoimune
6iminuarea acti%it"ii sistemului imunitar# generea)" o categorie special" de mani$est"ri clinice# cunoscute
su denumirea generic" de imunodeficiene. ;le pot $i nscute >primare? sau do"ndite >secundare?.
Imunopatologia studia)" reacti%itatea $unciei imunitare *n strile neoplazice9 reactivitatea consecutiv
transplantului de esuturi i organe9 n maladiile infecioase virale9 "acteriene9 fungice i n maladiile parazitare4
01 S-8RI7, (R,C@II7," D, 9IP,RS,NSI$I7I--,

<t"rile de 'ipersensiilitate sunt reacii teriare# consecuti%e reaciilor (g-(c in vivo. ;le sunt o consecin" a
$aptului c" procesul de imuni)are dup" contactul primar cu antigenul i generarea e$ectorilor imunitari >anticorpi i
lim$ocite e$ectoare? nu con$er" totdeauna o stare $a%orail"# de re)isten" a organismului. Contactul primar cu
antigenul creea)"# uneori# o stare de sensi"ilizare $a" de antigenul respecti%. <ensiili)area este o stare $i)iologic"
d"un"toare organismului i se mani$est"# *n special dup" contactul organismului cu antigene proteice >din ou# din
ser?# cu antigenele din polen i mai rar dup" contactul cu antigenele corpusculare >'ematii de erec?. ,a contactul
secundar cu antigenul sensiili)ant# organismul r"spunde prin strile patologice de /ipersensi"ilitate.
<t"rile de 'ipersensiilitate sunt consecina unui r"spuns de intensitate prea mare sau a unui r"spuns imun
neadec%at# care st" la originea le)iunilor tisulare. ;c'i%alentul termenului de /ipersensi"ilitate# $olosit *n mod curent#
este cel de alergie >allos9 ergon B alt" energie?.
Aermenul de alergie a $ost introdus de %on &irWuet >1906? i semni$ic" o reacie imunitar" care se e/prim" cu
energie diferit de cea normal"# dup" e/punerea secundar" la un antigen. (mele denumiri se re$er" la o
reacti%itate imunitar" de intensitate anormal crescut"# $a" de un antigen. In sens tiini$ic# noiunea de alergie
include toate mani$est"rile care decurg din reacti%itatea imunitar"# cu o alt" energie dec0t cea $i)iologic"+ reaciile
/iperergice9 /ipoergice i anergice.
1n mod curent# alergia se de$inete ca o stare de 'ipersensiilitate# ce re)ult" din e/punerea la un alergen i
se distinge prin supraproducia componentelor imunitare.
Clasificarea st*rilor de hipersensi'ilitate
<t"rile de 'ipersensiilitate au $ost clasi$icate *n raport cu promptitudinea cu care se mani$est"+
- reaciile de /ipersensi"ilitate imediat au o dinamic" rapid". <e declanea)" *n c0te%a secunde sau minute
de la contactul secundar cu alergenul i diminu" rapid# *n c0te%a ore# $"r" semne %i)iile# cu e/cepia celor $oarte
gra%e. =esutul suport al reaciei este di$erit de la o specie la alta. (proape totdeauna %a re)ulta distrugerea celulei
int". 9eaciile imediate se des$"oar" *n esuturi %asculari)ate i# de oicei# se mani$est" local# dar pot produce i
e$ecte sistemice. ipersensi"ilitatea imediat este cea mai r"sp0ndit" de)ordine imunitar" la om. ;ste cea mai
$rec%ent" maladie cronic"# ce a$ectea)" circa 25M din populaie *n "rile de)%oltate# cu se%eritate %ariail"# de la o
simpl" iritare# p0n" la periclitarea %ieiiN
- reaciile de /ipersensi"ilitate su"acut sunt acelea care *ncep s" se mani$este dup" 1-3 ore de la contactul
secundar cu antigenul i *ncetea)" dup" 10-15 ore. <unt mediate de Ig7 sau IgDN
- reaciile de /ipersensi"ilitate ntrziat se e%idenia)" la 1-2 )ile dup" contactul secundar cu alergenul.
&ersist" un inter%al de c0te%a )ile# p0n" la c0te%a s"pt"m0ni. (ceste reacii sunt mediate de lim$ocitele A i de
macro$age. :u sunt dependente de $actori 'umorali circulani i de aceea se pot produce i *ntr-un esut
ne%asculari)at. <ingura condiie este ca esutul s" $ie situat *n apropiere de sistemul %ascular# pentru ca lim$ocitele i
macro$agele s" poat" migra spre locul unde a $ost in.ectat antigenul.
9eaciile de 'ipersensiilitate imediat" i *nt0r)iat" se deoseesc prin urm"toarele tr"s"turi+
- mecanismul inducerii >'umoral sau celular?
- dinamica des$"ur"rii *n timp
- particularit"ile mani$est"rilor patologice
- posiilitatea comaterii.
7ell i Cooms au de$init 4 tipuri de reacii de 'ipersensiilitate+
- reacii de tip I+ reaciile de anafila'ie >ana$ila/ia generali)at"# reaciile de ana$ila/ie local"# denumite i st"ri
atopice1 + astmul ronic alergic# $era de $0n# urticaria# reacia (rt'us# maladia serului?.
- reacii de tip II+ reacii de citoto'icitate mediate de anticorpi
- reacii de tip III+ reaciile de /ipersensi"ilitate induse de comple'ele imune
- reacii de tip II+ reaciile de /ipersensi"ilitate ntrziat# mediate de lim$ocitele A>reacia la tuerculin"#
rucelin"# lepromin" etcN dermatitele de contact# reacia de respingere a gre$ei?.
9eaciile de tip I# II i III sunt mediate de anticorpi# iar cele de tip II sunt mediate de celule.
6o%e)i pentru natura imunitar a reaciilor de 'ipersensiiltate+
- reaciile de 'ipersensiilitate necesit" stimularea prealail" >sensiili)area? organismului uman sau animal
cu antigenul inductor >alergenul?N
- *ntre momentul contactului cu do)a sensiili)ant" i momentul administr"rii do)ei declanatoare este
necesar" o perioad" de timp >5-10 )ile?# pentru sinte)a e$ectorilor reaciei >anticorpi? sau pentru e/pansiunea
clonelor de lim$ocite. 6up" acest inter%al# organismul de%ine sensiil la declanarea st"rii de 'ipersensiilitate#
numai la contactul cu acelai alergen care a creat starea de sensiili)are sau cu un antigen *nrudit# care d" reacie
serologic" *ncruciat" cu alergenul inductor. Intre antigenul sensiili)ant# cel declanator i starea de
'ipersensiilitate este o relaie speci$ic"N
- organismele sensiili)ate pre)int" un r"spuns imun de tip 'umoral sau celular. <tarea de 'ipersensiilitate
este mediat" de e$ectorii r"spunsului imunN
- reaciile de 'ipersensiilitate imediat" se trans$er" prin ser de la un organism 'ipersensiil la unul s"n"tos.
&entru ca reacia de 'ipersensiilitate s" se mani$este# serul treuie s" se in.ecte)e *ntr-un esut %asculari)at.
9eaciile de 'ipersensiilitate *nt0r)iat" se trans$er" prin intermediul limfocitelor %iaile.

Reaciile de +i!ersensibilitate imediat de ti! I

9eaciile de 'ipersensiilitate de tip I# denumite i reacii anafilactice au cea mai mare $rec%en" i se
mani$est" $oarte di$erit# at0t *n ceea ce pri%ete intensitatea# c0t i a organului int" al reacti%it"ii.
#ig4 11F. 9epre)entare sc'ematic" a particularit"ilor de
e%oluie a celor patru tipuri de reacii de /ipersensi"ilitate.
Declan/atorii
(ntigenele care induc mani$est"rile reaciilor ana$ilactice se numesc alergene. ;le se g"sesc *n polenul unor
plante# *n pra$ul de cas"# *n %eninul insectelor sau *n produse alimentare. (lergenele sunt un set de antigene#
stimulatoare ale sinte)ei de Ig;. :atura lor c'imic" este $oarte 'eterogen". 5n studiu german recent# rele%" c"
organismul uman %ine *n contact cu circa 14000 de sustane c'imice+ unele sunt sustane alimentare# altele sunt
ingerate odat" cu alimentele# $iind ad"ugate *n procesul industrial al prelucr"rii. @ categorie larg" o $ormea)"
su"stanele poluante. 6in punct de %edere c'imic# alergenele sunt glicoproteine i poliza/aride de origine %egetal"
sau animal" sau molecule mici# cu rol de /aptene.
Oaptenele sunt molecule organice sau anorganice# cu greutate mic"# insu$icient" pentru a $i antigene# dar
de%in alergene dup" cuplarea lor cu macromoleculele tisulare. 6e cele mai multe ori# 'aptenele alergice sunt
sustane de u) $armaceutic# de 500-1000 6. 6up" legarea co%alent" ire%ersiil" cu proteinele serice# re)ult" un
con3ugat /apten&protein# cu speci$icitate antigenic" modi$icat" i adeseori alergic. Aoate medicamentele *n stare
nati%"# dar i deri%aii lor de degradare parial" pot s" se comporte ca 'aptene i s" de%in" alergene.
Intensitatea reaciilor de 'ipersensiilitate este dependent" de calea de p"trundere *n organism# de do)"# de
$rec%ena e/punerii i de caracteristicile moleculare ale alergenului. Cel mai adesea# alergenele se clasi$ic" *n $uncie
de calea de ptrundere *n organism. In raport cu calea de p"trundere a alergenelor# se disting+
- alergene in/alate
- alergene ingerate
- alergene inoculate
Alergenele in/alate sunt glicoproteine din polen# din $ungi# din pra$ul animalelor de cas".
7reutatea molecular" nu dep"ete 50 F6# deoarece moleculele mai mari nu str"at memranele mucoase ale
tractului respirator. 5n alergen in'alat poate determina simptome respiratorii+ rinit"# astm. Cri)ele se produc numai *n
pre)ena alergenului. 5nele alergene sunt se)oniere >polen?# altele sunt perene >pra$ul de cas"?.
&olenul este# din punct de %edere cantitati%# cea mai important" surs" de alergene. &lantele din $amiliile
0ramineae9 Compozitae9 %etulaceae9 #agaceae produc polen alergic. Aoate polenurile alergice pro%in de la plante
poleni)ate de %0nt >anemo$ile?. ;le produc cantit"i mult mai mari de polen dec0t plantele entomo$ile i *n perioada
*n$loririi *l elierea)" *n atmos$er". (lergenele din polen sunt glicoproteine *nrudite c'imic i dau reacii *ncruciate.
<erul imun de iepure# $a" de un alergen din polen precipit" o di%ersitate de alergene polenice.
!porii fungilor se g"sesc *n aer# *n cantitate de circa 5 ori mai mare dec0t granulele de polen# dar produc mai
puine st"ri alergice. In regiunile temperate# num"rul sporilor $ungici este ma/im *n timpul %erii i scade *n se)onul
rece. (lergiile sunt produse de sporii a peste 80 de genuri de $ungi+ Alternaria# Penicillium9 Aspergillus. <ingura
sustan" alergic" de origine $ungic"# i)olat" *n stare pur"# este penicilina.
Cantit"ile de alergene care p"trund pe cale respiratorie# sunt $oarte mici+
su 1 UgTan.
9eaciile alergice la alergenele $ungice apar la 30 de minute de la e/punere# iar cele to/ice# la 6-8 ore dup"
ingestie. 9eaciile to/ice nu au sustrat imunologic. Dicoto/inele au greutate molecular" mic" >su 1 F6? i pot $i
eliminate din e/tractele de alergene $ungice# prin diali)".
Cele mai multe particule in'alate >mai mari de 10 Um?# ca de e/emplu#
polenul i sporii mari sunt depo)itate *n na)o$aringe i sunt asociate cu
mani$est"ri locale# na)ale iTsau oculare# denumite generic 2$er" de $0n3.
&articulele mai mici de 10 Um >dar *n special cele mai mici de 5 Um? sunt
antrenate cu curentul de aer inspirat# *n c"ile in$erioare# unde reaciile alergice
tind s" se mani$este su $orm" de astm. <porii $ungici di$er" ca dimensiuni i
determin" reacii alergice ale tractului respirator superior i in$erior.
Alergenele ingerate se g"sesc *n compo)iia unor alimente+ *n ou# ciocolat"# c"puni# ciree# uleiul de $icat
de pete# *n seminele de 0l7cine ma' >soia?# *n $"ina unor cereale >gr0u# or)?# *n seminele de Arac/7s /7pogea
>alun de p"m0nt? etc. ,a copii# laptele de %ac" i soia sunt cau)ele ma.ore ale reaciilor alergice# urmate de cereale#
ou" i pete. I0rsta mani$est"rilor este %ariail"+ dup" primele )ile de %ia">$a" de laptele de %ac"?# p0n" la doi ani.
,a 90M din ca)uri# intolerana dispare dup" trei ani. Cele mai comune mani$est"ri sunt %oma# diareea# colicile
adominale# ce apar *ntr-un inter%al %ariail# de la c0te%a minute# p0n" la 1-2 ore dup" ingestie. (lergia la laptele de
%ac" i la pete este mai $rec%ent" la populaiile care consum" cantit"i mari ale acestor produse.
(lergenele alimentare tra%ersea)" lumenul intestinal# la ni%elul mucoaselor digesti%e. 4ariera mucoasei
gastrointestinale este e/pus" la un grup 'eterogen de antigene. ;/perienele cu molecule marcate cu pero/ida)" de
'rean sau cu $eritin"# au e%ideniat c" unele antigene intacte i $ragmente de antigene particulate din tuul digesti%#
do0ndesc accesul la esuturile lim$oide ale ga)dei# *n special la persoanele cu de$icit al sinte)ei de Ig(. (ntigenele
ce a.ung *n contact cu structurile lim$oide ale mucoaselor# stimulea)" r"spunsul imun al ga)dei.
&enetrarea antigenelor la ni%elul tractului digesti% se $ace pe dou" c"i+
- prin endocitoz de c"tre celulele intestinale asorante# la polul luminal. <e $ormea)" $agosomi# *n
interiorul c"rora se produce digestia materialului endocitat# dar cantit"i mici r"m0n nedigerate i sunt e/ocitate *n
spaiul e/tracelular# la polul a)al. <t"rile de 'ipo- sau aclor'idrie $a%ori)ea)" tran)itul proteinelor prin mucoasa
intestinal".
- p"trunderea antigenelor alimentare la ni%elul celulelor epiteliale M# ce acoper" pl"cile &eGer# $oarte
numeroase *n regiunea distal" a intestinului suire. (ceste celule $uncionea)" ca ade%"rate 2sonde de antigen3#
adic" au capacitatea de a *ngloa antigenele deri%ate *n special din microorganisme i *ntr-o m"sur" mai mic"#
antigene de origine alimentar".
Celulele M repre)int" un sistem de a%erti)are timpurie pentru sistemul
imunitar al organismului. ;le sunt acoperite de un strat suire de mucus# au
micro%ili scuri# dar au capacitatea de a endocita antigene luminale# prin
mecanismul pinocito)ei. Celulele D sunt di$ereniate# conin li)osomi i nu
degradea)" antigenele pe care le pinocitea)"# dar le trans$er" macro$agelor din
$oliculii suiaceni.
6ei au e%oluat ca o modalitate strategic" protectoare $a" de antigenele
luminale# totui celulele D repre)int" poarta de intrare pentru microorganismele
patogene# care la acest ni%el *i do0ndesc accesul la esuturile suiacente
mucoasei.
<tudiile electrono-optice cu molecule marcate cu pero/ida)" de 'rean# au
ar"tat c" acestea sunt transportate din lumenul intestinal i a.ung *n spaiul
suiacent celulelor D# unde se g"sesc lim$ocite i macro$age. <e stimulea)"
ast$el r"spunsul imun local. <tructurile lim$oide asociate mucoaselor constituie
prima "arier de protecie $a" de antigenele tractului digesti%. 5neori# cantit"ile
relati% mari de antigene de origine acterian" i alimentar"# nu sunt ani'ilate
local# de structurile lim$oide ale mucoaselor i trec *n mediul intern# a.ung0nd la
cea de a II-a arier" ma.or" de protecie $a" de antigene# care este ficatul. Circa
30M din num"rul total de celule ale $icatului au capacitatea de a $agocita i
epurea)" s0ngele adus de %ena port" din teritoriul digesti%.
Antigenele inoculate sunt proteine din %eninul de insecte# *n special
7menoptere >alin"# %iespe?# care conine 7-10 antigene. (lergenele din %enin
sunt di$erite $orme ale $os$olipa)ei (. Ieninul de alin" conine $os$ata)" acid"#
'ialuronida)"# dopamin" i norepine$rin" i un peptid care produce degranularea
mastocitelor.
!erurile imune oinute pe di$erite specii de animale >'eteroantiseruri?#
dup" in.ectare la om# adeseori acti%ea)" r"spunsul imun al organismului
receptor. Duli diaetici tratai cu insulin de origine animal" sau cu insulin"
sinteti)at" *n celule reprogramate prin metodele ingineriei genice# sinteti)ea)"
anticorpi anti-insulin".
Agenii farmacologici# administrai *n scop terapeutic sau diagnostic# pot
cau)a o %arietate de de)ordini imunitare# deoarece acionea)" ca 'aptene care
se cuplea)" cu di$erite proteine tisulare# con$erindu-le imunogenitate. ,egarea
co%alent" a unui medicament ori a unui metaolit reacti% deri%at prin
metaoli)area lui# de o macromolecul"# creea)" un con3ugat /apten&
macromolecul# inductoare a r"spunsului imun speci$ic. ,egarea co%alent" a
celor dou" molecule se numete /aptenare.
<e descriu dou" tipuri de 'aptenare+
- /aptenarea direct a celulelor >a moleculelor memranare? i a moleculelor e/tracelulare# su aciunea
compuilor c'imici cu reacti%itate nati%" >intrinsec"?. 6e e/emplu# penicilinele de semisinte)" >en)il-penicilina#
ce$alosporinele?# dar i alte medicamente se cuplea)" cu di$erite proteine serice# $orm0nd con.ugate cu $uncie de
alergene. Circa 10M din moleculele de penicilin" in.ectat"# se leag" co%alent prin gruparea E:O2# de proteine
plasmatice sau memranare. Celula poate lega mii de 'aptene P-lactamice# *n c0te%a minute dup" tratament.
- /aptenarea indirect a moleculelor memranare sau liere# cu deri%aii
re)ultai din cataoli)area parial" a unor molecule# care *n stare nati%" sunt puin
reacti%e sau areacti%e.
Detaoli)area are loc *n 'epatocite# c'eratinocite >i *n alte celule? i poate
crea intermediari reacti%i ce $ormea)" leg"turi co%alente cu molecule carrier.
5neori# cataolismul medicamentelor este concomitent cu sinte)a proteic".
<e produce 'aptenarea moleculelor *n cursul sinte)ei >'aptenare intern"? i pot $i
e/puse ca antigene pe supra$aa celulei.


a B inel P-lactamic
B inel tia)olidinic
6up" $isiunea inelului P-lactamic re)ult" gruparea peniciloil# principalul
inductor al reaciilor ana$ilactice la om.
Detaoliii reacti%i pot $i secretai *n spaiul e/tracelular i se leag" cu proteine e/tracelulare.
5nii indi%i)i sunt predispui la reaciile alergice $a" de di%erse medicamente# *n special antiin$ecioase. 6ac"
un indi%id mani$est" $enomene alergice $a" de un compus antimicroian# riscul alergiei $a" de o alt" clas" de
compui $armacologici crete de 9 ori. Circa 10M dintre aduli sunt alergici $a" de o clas" de compui i intr" *n
categoria celor cu risc crescut $a" de ali compui $armacologici.
9eaciile de 'ipersensiilitate imediat" de tip 1# induse de medicamente# se mani$est" %ariat+ ana$ila/ie#
urticarie# angioedem.
5nele sustane pot produce mai mult de un tip de reacie# la un organism sensiil. 6e e/emplu# penicilina
poate cau)a o reacie ana$ilactic" de tip I# o anemie 'emolitic" datorat" reaciei citoto/ice de tip II# de)ordini
$uncionale de tip III cu comple/e imune sau o reacie de 'ipersensiilitate *nt0r)iat".
9eaciile de 'ipersensiilitate apar# de cele mai multe ori# *n esuturile ogate *n mastocite+ tegument#
mucoase# mucoasa lingual"# pl"m0n# tractul gastrointestinal.
6ac" reacia de 'ipersensiilitate imediat" este locali)at" *n mucoasa na)al" i *n con.uncti%a ocular"#
simptomele includ rinoree# l"crimare# str"nut# congestie na)al"# creterea num"rului eo)ino$ilelor *n s0nge. Aitrul Ig;
seric poate s" creasc" sau s" r"m0n" sc")ut.
6ac" reacia de 'ipersensiilitate imediat" este locali)at" *n ron'ii# mani$estarea clinic" este astmul alergic#
caracteri)at prin scurtarea i *ngreunarea respiraiei.
Mediatorii reaciei de hipersensi'ilitate imediat* de tip I

9eaciile de 'ipersensiilitate imediat" de tip 1 se datorea)" sinte)ei unor
i)otipuri de anticorpi cu propriet"i particulare.
6in punct de %edere $uncional# anticorpii sunt convenionali i citofili.
(nticorpii convenionali >Ig (# Ig7# IgD? din ser se detectea)" in vitro# prin
reacia de aglutinare# precipitare sau de $i/are a complementului. In vivo#
anticorpii con%enionali se comin" cu antigenul i *l neutrali)ea)". 9eaciile de
'ipersensiilitate de tip 1 se datorea)" sinte)ei anticorpilor cito$ili# cu propriet"i
$uncionale particulare.
(nticorpii citofili au proprietatea de a se $i/a pe supra$aa unor celule care
au receptori pentru regiunea !c i *n primul r0nd pe mastocite# dar i pe a)o$ile#
eo)ino$ile# macro$age. :u produc reacii secundare de aglutinare# precipitare sau
de $i/are a complementului.
(nticorpii cito$ili declanatori ai reaciilor de 'ipersensiilitate imediat" se
numesc reagine# deoarece produc modi$ic"ri ale reacti%it"ii tisulare+ m"resc
permeailitatea %ascular" prin intermediul 'istaminei# elierat" din mastocite. ,a
om# reaginele ma.ore sunt Ig; i Ig74. Ig; este termolail >se inacti%ea)" la 56
o
#
timp de 30 de minute?# iar Ig74 este termostail. (mele i)otipuri se sinteti)ea)"
dup" imuni)"ri naturale. Ig; nu tra%ersea)" ariera placentar". Aimpul de
*n.um"t"ire este de dou" )ile.
<inte)a lor se $ace dup" mecanismul clasic+ dup" ce alergenul %ine *n
contact cu mucoasele >respiratorie sau digesti%"?# penetrea)" pelicula de mucus
i celulele epiteliale# este $agocitat de macro$age# prelucrat i pre)entat *n
asociaie cu moleculele CDO II# lim$ocitelor A'. ,im$ocitele A' sinteti)ea)" I,-2
care produce e/pansiunea clonal" a lim$ocitelor 4. <u aciunea stimulatoare a
I,-2# lim$ocitele 4 se trans$orm" *n plasmocite ce sinteti)ea)" Ig;.
,a persoanele normale# sinte)a Ig; este supresat" de lim$ocitele As# iar
concentraia de Ig; seric %aria)" *ntre 17-450 ngTml# adic" 0#002M din totalul
cantit"ii de imunoglouline serice. ,a indi%i)ii atopici >cu predispo)iie genetic"
pentru mani$estarea reaciilor alergice?# dup" contactul cu o do)" mic" de
alergen# aproape totdeauna se sinteti)ea)" Ig;# iar titrul seric crete de 1000 de
ori. :i%elul seric crescut al Ig; este o modalitate de diagnostic al st"rilor alergice#
dar ni%elul normal al Ig; nu e/clude starea alergic".
Ig; se sinteti)ea)" local# *n structurile lim$oide# la poarta de intrare a
antigenului# *n plasmocitele din corionul mucoasei. ;/cesul de Ig; trece *n
circulaie i se de mare a$initate ai a)o$ilelor# neutro$ilelor#leag" pe receptorii
pentru !c ai celulelor endoteliului %ascular# ai celulelor epiteliale al%eolare
pulmonare. <0ngele transport" Ig; la masocitele tisulare din tot organismul. Ig;
$i/at pe celule repre)int" o proporie important" din Ig; total.
6ei Ig; lier >din ser? are timpul de *n.um"t"ire de dou" )ile# Ig; $i/at pe
supra$aa celulelor este $oarte stail. Dastocitele r"m0n sensiili)ate luni de )ile#
datorit" a$init"ii $oarte *nalte a receptorilor lor pentru !c al Ig;. 1n stare legat"#
Ig; este prote.at de atacul protea)elor.
Celulele mediatoare ale reaciilor de 'ipersensiilitate imediat" sunt *n primul r0nd mastocitele i "azofilele4
4a)o$ilele sunt celule circulante# dar pot p"trunde *n $ocarul in$lamator. Dastocitele sunt celule mononucleate
i au dou" locali)"ri principale+
- *n esutul con.uncti%# *n special *n .urul %aselor sanguine din $icat# rinic'i# splin"N
- *n mucoasele digesti%e i cea respiratorie.
1n creierul uman sunt dou" surse de 'istamin"+ mastocitele i neuronii /istamiergici. Dastocitele se g"sesc
*n )onele cele mai %asculari)ate >eminena median"# glanda pineal"# meninge? i controlea)" circulaia s0ngelui i
permeailitatea %aselor <:C. :euronii 'istaminergici sunt limitai e/clusi% la ni%elul nucleului tu"eromamilar din
'ipotalamusul posterior. Colateralele a/onale se proiectea)" *n toate )onele corte/ului. (st$el# sistemul 'istaminergic
central controlea)" acti%itatea *ntregului creier.
,ocali)area strategic" a mastocitelor se corelea)" cu alter"rile patologice care se produc la ni%el %ascular
gastrointestinal# ronic# cutanat# cereral# ocular.
1n citoplasma a)o$ilelor i mastocitelor# la microscopul electronic se oser%" granule electrono-dense# ce
repre)int" p0n" la 40M din %olumul celular. ;le conin mediatori pre$ormai# cei mai importani $iind aminele "iogene
>'istamina i serotonina?.
Dastocitele conin /istamin >amina tisular"?# detectat" iniial *n tegument. In vivo# 'istamina se sinteti)ea)"
prin decaro/ilarea 'istidinei# reacie catali)at" de 'istidin-decaro/ila)" >o en)im" citoplasmatic"? i este depo)itat"
*n granule. @ celul" uman" conine 2-3 pg de 'istamin".
Oistamina este larg distriuit" *n esuturile organismului uman. ,a om# neuronii 'istaminergici ai <:C
repre)int" o surs" nemastocitar" de 'istamin". Oistamina acionea)" asupra unei %ariet"i largi de tipuri celulare+
celule musculare netede# neuroni# celule endocrine# e/ocrine# celule sanguine# celulele sistemului imunitar. ;$ectele
%ariate se produc prin receptori distinci+ O1# O2# O3.
!erotonina >5-'idro/i-triptamina? se $ormea)" prin decaro/ilarea moleculei de tripto$an 'idro/ilat.
Dastocitele umane nu conin serotonin". <erotonina s-a i)olat iniial din ser >tonina din ser?# deoarece are e$ect
%asoconstrictor. &roduce edem i are rol important *n reaciile ana$ilactice.


Oistidina Oistamina <erotonina >5-'idro/i-triptamina?
Mecanismul celular /i molecular al reaciilor de hipersensi'ilitate imediat* de tip I
9eaciile de 'ipersensiilitate imediat" de tip 1 se des$"oar" *n mai multe
stadii.
!a)a I a este legarea anticorpilor citofili >Ig;# care s-a sinteti)at dup"
contactul primar cu antigenul?# de receptorii pentru !c \ ai mastocitelor locale. (li
$actori acti%atori ai mastocitelor sunt+
- alergenul speci$ic sau unul *nrudit cu cel inductor al sinte)ei Ig;N
- di$erite lectine
- anticorpi anti-Ig;# anticorpi anti-idiotipici# anticorpi anti-receptor !c \N
#ig4 11=. Activarea masto&citelor este mediat" de
legarea *ncruciat" a recep-torului !c \. (ceasta poate $i
reali)at" de legarea antigenului de Ig; $i/at pe receptorii
pentru !c \# de anticorpii i%aleni care recunosc
determinanii i)o-tipici ai regiunii !c a Ig;# de anticorpii anti-
idiotipici ai regiunii !a ai Ig;# de anticorpii anti-receptor care
se $i/ea)" direct pe recep-torul pentru !c \# de dimerii
i%aleni de Ig; oinui cu ageni c'imici de polime-ri)are
sau de lectinele care se leag" de resturile glu-cidice ale Ig;.
(ntigenele i anticorpii mono%aleni nu acti%ea)"
mastocitele# deoa-rece nu reali)ea)" legarea *ncruciat"
a receptorilor >dup" 9oitt# 1993?.
- neuropeptide endogene# $apt care e/plic" alergia determinat" de
stimularea sistemului ner%os
- ana$ilato/inele C3a i C5a
- peptidele acteriene ce conin $ormil-metionin"
- ageni $i)ici >de e/emplu# temperatura sc")ut"?
- di$erite medicamente.
1n $a)a a II-a se produce activarea mastocitelor i degranularea lor.
(lergenul declanator treuie s" $ie multi%alent pentru a lega *ncruciat
dou" molecule de Ig; $i/ate pe celula e$ectoare. 6up" legarea *ncruciat" a
receptorilor pentru !c \# memrana granulelor $u)ionea)" cu memrana
citoplasmatic" i elierea)" coninutul.
#ig4 11C. (li stimuli activatori ai mastocitelor. (na$ilato/inele
C3a# C5a sau sustanele medica-mentoase >iono$orii de
Ca
2R
# codeina# mor$ina# (CAO sintetic? acti%ea)" mastocitele
pe o cale direct". Aoate aceste sustane induc p"trun-derea
Ca
2R
*n mastocit# declanatoare a $enome-nelor ioc'imice
care duc la degranularea i elierarea mediatorilor.

;lierarea mediatorilor pre$ormai
- 'istamina
- tripta)a - acti%ea)" C3
- 'eparina

Doleculele de Ig; pot $i legate *ncruciat de lectine >&O(# Con (?# prin asocierea lor cu resturile glucidice ale
regiunii !c. (st$el se e/plic" urticaria produs" de c"puni i ciree# care conin cantit"i mari de lectine.
<timulul acti%ator al mastocitelor este transmis prin receptorii pentru Ig;. (cti%area se datorea)" leg"rii
*ncruciate a dou" situsuri !a# printr-o molecul" de alergen. # care leag" Ig7 cu a$initate mult maiDastocitele au i
receptori pentru !c mic". 6egranularea mastocitelor este precedat" de in$lu/ul masi% de Ca
2R
. 7ranulele pline cu
mediatori pre$ormai# migrea)" la peri$eria celulei# $u)ionea)" cu memrana e/tern" i elierea)" coninutul+
/istamina9 proteaze neutre>tripta)"# c'ima)"# caro/ipeptida)"?# proteoglicani >'eparina# condroitin-sul$atul?.
#ig4 11>. Inducerea i mecanismele e$ectoare ale
/ipersensi"ilitii de tip I. &relucrarea antigenului se $ace la
ni%elul mucoaselor. 9ee/punerea la alergen declanea)"
degranularea mastocitelor i producerea mediatorilor ce
determin" simptome alergice >dup" DiraFian# 1998?.
)riptaza >pre)ent" *n mastocite# dar asent" *n a)o$ile? produce constricia muc'ilor nete)i ai ron'iilor# iar
c/imaza stimulea)" secreia mucoasei ronice.
&roteoglicanii din granulele mastocitelor au rol *n *mpac'etarea mediatorilor pre$ormai *n granule.
eparina este proteoglicanul predominant *n mastocitele pulmonare umane. Dastocitul este singura surs"
endogen" de 'eparin" la om i la ro)"toare. Oeparina are e$ect anticoagulant.
Dastocitele conin <@6 i pero/ida)".
6egranularea acti%ea)" o lipaz care moili)ea)" acidul arac/idonic din memrana mastocitului. &rin
metaoli)area acestuia se sinteti)ea)" mediatori noi ai reaciei de 'ipersensiilitate imediat". (st$el# din acidul
arac'idonic# pe calea lipoo/igena)ei se sinteti)ea)" leucotriene# iar pe calea cicloo/igena)ei se $ormea)"
prostaglandine i trom"o'an.
Efectele mediatorilor mastocitari
Dani$est"rile reaciilor alergice# inclusi% alergia respiratorie# pot s" se produc" *n dou" $a)e+
L faza timpurie# care se des$"oar" *n c0te%a minute# datorit" elier"rii mediatorilor pre$ormaiN
L faza tardiv se produce la 3-4 ore dup" e/punerea la alergen# datorit" in$iltratului celular# ca r"spuns la
mediatorii $a)ei timpurii.
:n prima etap# aciunea 'istaminei const" *n contracia muc/ilor netezi ai tractului respirator i digesti%.
Oistamina produce constricia celulelor endoteliale i crete permeailitatea %aselor mici. (celai e$ect *l are
serotonina. &rin constricia celulelor endoteliale i creterea permeailit"ii capilare# se produce edemul tisular.
:n etapa a II&a# 'istamina produce dilatarea %aselor peri$erice i re)ultatul este sc"derea rutal" a tensiunii
arteriale. `ocul 'ipotensi% este una din mani$est"rile dramatice ale ana$ila/iei generali)ate.
(li mediatori ai $a)ei a II-a sunt c/ininele. ;le se $ormea)" din c'ininogenul plasmatic i sunt polipeptide
mici+
E metionilc/inina >Det-,Gs-(rg->&ro?2-7lG-&'e-<er-&ro-&'e-(rg?
E "radic/inina>(rg->&ro?2-7lG-&'e-<er-&ro-&'e-(rg?
E calidina >lisil-radic'inina?+ ,Gs-(rg->&ro?2-7lG-&'e-<er-&ro-&'e-(rg.
C'ininogenul este alc"tuit din 11 aminoaci)i i >acid sialic?n# la una sau la amele e/tremit"i. ;ste o Q-
gloulin" >2 mgTml ser?.
C'ininele au e$ect vasodilatator i m"resc permeailitatea capilar"# produc0nd edem.
:n faza a III&a se sinteti)ea)" ali mediatori# care *ntrein *n timp di$eritele e$ecte iniiate de mediatorii elierai
din mastocite# prin e$ectul c/imiotactic $a" de celulele sanguine+
;C! >eo)ino$il-c'emotactic $actor? determin" a$lu/ul de eo)ino$ile
:C! >neutro$il-c'emotactic $actor?
&(! >$actorul acti%ator al plac'etelor?.
,eucotrienele >,C4# ,64# ,44# ,;4? determin" contracia de durat" a muc'ilor nete)i# edem al mucoaselor i
stimularea secreiei lor.

E4emple de reacii de hipersensi'ilitate de tip I

&rima reacie de 'ipersensiilitate imediat" a $ost descris" de &rausnit) i Lustner.
9eaciile de 'ipersensiilitate imediat" pot s" se produc" la orice organism al unei specii i se numesc
reacii anafilactice sau se mani$est" numai la anumii indi%i)i predispui genetic i se numesc atopii >st"ri atopice?.
*eaciile anafilactice +ana B opusN p/7la'is B protecie? se caracteri)ea)" printr-o dinamic" e/plo)i%" a
mani$est"rilor# *n decurs de 3-4 minute. Clinic# termenul de ana$ila/ie semni$ic" sindromul care re)ult" din elierarea
unor mediatori pre$ormai i generai de novo *n mastocite# care determin" o stare opus" celei de protecie.
Dani$est"rile clinice ale reaciilor de 'ipersensiilitate sunt dependente de calea de p"trundere a alergenului i de
cantitatea de 'istamin" elierat". 9eaciile cutanate medii# cu eritem# urticarie# prurit# dureri de cap# sunt asociate cu
un ni%el sc")ut al 'istaminei plasmatice >su 1 ngTml?.
6ac" alergenul este in.ectat intravenos# r"spunsul este sistemic# adic" are
loc o anafila'ie generalizat# care poate duce la oc vascular /ipotensiv i as$i/ie
secundar" prin constricie ronic" i laringian". 6ac" s$0ritul nu este letal#
recuperarea $uncional" se poate $ace *ntr-o or". `ocul %ascular se datorea)"
ieirii plasmei *n spaiul e/tra%ascular# re)ult0nd sc"derea %olumului sanguin.
<c"derea deitului cardiac duce la 'ipo/ie i acidi$ierea mediului intern#
antren0nd i insu$iciena respiratorie.
6ac" alergenul este in.ectat *n piele# reacia este limitat" la locul in.eciei i
se numete anafila'ie cutanat# *nsoit" de eritem >urticarie?# angioedem# edem
laringian# ron'oconstricie# 'ipotensiune# aritmie cardiac".
Anafila'ia generalizat >sistemic"? este $orma cea mai gra%" a
'ipersensiilit"ii imediate. Dult timp s-a considerat c" ana$ila/ia generali)at"
este o mani$estare patologic"# indus" numai *n condiii e/perimentale la
animalele de laorator. In realitate# at0t la om c0t i la animale se produc amele
tipuri de reacii ana$ilactice# at0t generalizate# c0t i locale.
&rima reacie de anafila'ie generalizat a $ost descris" la c0ine. 1n 1902#
9ic'at i &ortier studiau iologia medu)elor i to/icitatea e/tractelor apoase i
glicerinate din celenterate# asupra mami$erelor. (dministrate *n do)e mari#
e/tractele produc moartea imediat" a c0inelui# datorit" ocului to/ic# dar do)ele
mici sunt suportate. @ in.ecie secundar" la c0te%a s"pt"m0ni mai t0r)iu#
produce o reacie anafilactic generalizat# cu parali)ia muc'ilor respiratori i
ocul $atal. Instalarea st"rii de oc este accelerat" de in.ectarea intra%enoas" a
do)ei secundare. ,a autopsie se oser%" edemul mucoasei intestinale# a
esutului pulmonar# congestia $icatului.
,a coai# ana$ila/ia se induce prin in.ectarea intra%enoas" a unei do)e mici
>1mg? de alumin" seric" o%in". ,a 8 )ile dup" in.ectarea dozei sensi"ilizante#
animalul de%ine sensiil la ocul ana$ilactic i are sensiilitate ma/im" la 21 de
)ile. 6o)a declanatoare a ocului este mai mare. 9"spunsul ana$ilactic este
prompt i mani$est"rile *ncep *n primele )eci de secunde+ piloerecie dorsal"#
agitaie motorie# str"nut# tuse )gomotoas"# ciano)area mucoaselor# pierderea
re$le/elor de miciune i de$ecaie# loca. respirator# con%ulsie# moarte. Aaloul
acestor modi$ic"ri patologice se succede *n c0te%a minute. Duc'ii nete)i
ronici ai coaiului sunt $oarte sensiili la 'istamin" i ron'oconstricia $atal"
este caracteristica ana$ila/iei la aceast" specie.
*eaciile anafilactice generalizate la om se mani$est" *n primul r0nd $a" de alimente i se e/teriori)ea)" prin
urticarie generalizat. 5rticaria a$ectea)" 15-23M din populaie <uportul mani$est"rilor patologice care *nsoesc
aceste reacii# este tegumentul.
(na$ila/ia generali)at" la om# este declanat" i de ali $actori+ penicilin"#
aloseruri# 'eteroseruri# %eninul insectelor >alin"# %iespe? i se mani$est" prin
urticarie generali)at"# spasmul muc'ilor ronici# edem laringian# dispnee
se%er"# ciano)"# oc 'ipotensi%. Intensitatea mani$est"rilor este dependent" de
gradul de sensiilitate. <ensiilitatea alergic" a pacienilor %aria)" *n limita a
circa 1T1000.
9"spunsul sistemic cu reacii tegumentare generali)ate# tulur"ri
gastrointestinale# ta'icardie# aritmie cardiac"# 'ipotensiune medie# este asociat
cu creterea concentraiei plasmatice a 'istaminei peste ni%elul de a)". 9eacia
ampl" care periclitea)" %iaa# cu 'ipotensiune se%er"# $irilaie %entricular"#
spasmul muc'ilor ronici# stop cardiac i respirator# este asociat" cu ni%elul
crescut al 'istaminei# de 12 ngTml. ,a om# 'istamina are e$ect %asodilatator
asupra %aselor peri$erice# cu sc"derea presiunii %asculare.
Oipersensiilitatea imediat" la penicilin produce circa 500 deceseTanTglo.
9eacia este declanat" de penicilina nati%" sau de deri%aii re)ultai din
degradarea ei >acidul peniciloic# acidul penicilenic?.
(nticorpii anti-penicilin" aparin i)otipurilor Ig; i Ig74 i se g"sesc c'iar *n
serul persoanelor netratate cu penicilin". &roail c" sinte)a lor a
$ost indus" de penicilina din carne. @riginea penicilinei este *n masa micelian" de
la $aricile de antiiotice# care se adaug" *n 'rana animalelor# ca stimulator al
creterii.
(lergenele in/alate produc mani$est"ri locale# la poarta de intrare.
*eacii atopice4 Aermenul de atopie de$inete st"rile de 'ipersensiilitate
imediat" cu sustrat ereditar# limitate la om. <t"rile atopice se mani$est" la 10-
20M din populaie# su $orme %ariate.
9eaciile atopice au un talou clinic mai simplu i se produc atunci c0nd
reacia alergenului cu anticorpii speci$ici are loc pe supra$aa unei mucoase sau
*n epiteliul tegumentar.
*inita alergic sau fe"ra de fn este $orma cea mai simpl" a atopiei i se
mani$est" prin secreie aundent" a glandelor epiteliului na)al# iar astmul
"ronic# prin contracia muc'ilor c"ilor respiratorii. Cele dou" $orme e/treme de
mani$est"ri alergice sunt determinate de alergenele in'alate# care se g"sesc *n
polen# *n pra$ul de cas">ce conine alergene de acarieni?# *n p"rul animalelor.
!oarte r"sp0ndite sunt alergiile la polenul de Am"rozia# o plant" care
r"sp0ndete o cantitate mare de polen >100 FgTplant"Tan?. 7r"uncioarele de
polen %in *n contact cu mucoasa na)al" i respiratorie# cu con.uncti%a ocular" i
determin" o stare de sensiili)are a aparatului respirator. 9ee/punerea la polen
*n se)onul urm"tor# declanea)" reacia alergic"# cu urm"toarele mani$est"ri+
eritemul con.uncti%ei oculare# edemul mucoasei na)ale i secreia apoas"
aundent"# str"nut.
Intensitatea simptomelor depinde de ni%elul cantitati% al e/punerii la polen# dar i de reacti%itatea
organismului. ;/ist" situaii gra%e# ine/plicaile# cu cri)e ample# dup" o e/punere minimal".
6ac" rinita are caracter se)onier sau este dependent" de condiiile de mediu# aproape sigur are caracter
alergic. 9inita alergic" peren" se datorea)" contactului cu pra$ul de cas" i de animale.
Mecanismul rinitei alergice este di$erit de al altor mani$est"ri alergice. In primul r0nd# e/ist" di$erene
$uncionale *ntre mastocitele mucoaselor i ale esutului con.uncti%. Dastocitele mucoasei na)ale>denumite DCA?
conin 'istamin" i triptaz9 iar dup" stimularea alergenic"# se degranulea)"# dar concentraia plasmatic" a
'istaminei nu se modi$ic". Dediatorii mastocitari produc o 'iperemie a mucoasei na)ale# edem i transudarea
lic'id". In$lamaia na)al" se datorea)" transud"rii# *n care al"umina este un marFer mult mai stail dec0t mediatorii
din categoria citoc'inelor.
#ig4 11H4 Mecanismul rinitei alergice >dup" !ranFland#
1998?.
1n al II-lea r0nd# mani$est"rile rinitei sunt dependente de particularit"ile unice ale %asculari)aiei na)ale#
con$erite de esutul venos erectil. Iariaiile %olumului sanguin din esutul %enos erectil reglea)" re)istena tractului
na)al la coloana de aer. 5mplerea cu s0nge a acestui esut produce congestia mucoasei. Curgerea s0ngelui este
controlat" de $irele ner%oase %egetati%e. Iner%aia simpatic" este %asoconstrictoare i diminu" $lu/ul sanguin# iar
tonusul simpatic are acti%itate ciclic". 6e aceea# mucoasa na)al" are o perioad" de repaus la $iecare 2-4 ore# iar
c"ile na)ale se pot otura alternati%.
!a)a primar" a rinitei >str"nut# rinoree# ostrucie na)al"? este dependent"
de 'istamina din mastocite# de leucotriene i prostaglandine# iar $a)a tardi%"
>ostrucie na)al" ampl" prin 'iperreacti%itate i anosmie? este dependent"
de a)o$ile.
Astmul alergic9 o %ariant" comple/" a reaciilor atopice# este o maladie
cronic" in$lamatorie a pl"m0nului# cu o pre%alen" cresc0nd" a moridit"ii i
mortalit"ii *n ultimele dou" decenii. 6ei s-a considerat c" este o oal" a
muc'ilor nete)i ai c"ilor respiratorii# *n ultima decad" s-a acceptat c" astmul
este# *n primul r0nd# o oal" inflamatorie. <tructural# c"ile aeriene ale astmaticilor
se caracteri)ea)" prin inflamaie cronic# cu in$iltrarea intens" a mucoasei
ronice# cu lim$ocite# eo)ino$ile i mastocite# cu descuamarea epiteliului#
'iperpla)ia celulelor mucoase# *ngroarea sumucoasei. (ceste modi$ic"ri se
asocia)" cu mani$est"rile clinice# care includ ostrucia c"ilor aeriene i
'iperreacti%itatea c"ilor aeriene.
(stmul ronic alergic are determinism multi$actorial# atopia >predispo)iia
genetic" de a sinteti)a Ig; ca r"spuns la aeroalergenele comune? $iind cel mai
comun $actor predispo)ant. 6up" e/puneri repetate la do)e mici de alergene#
indi%i)ii atopici sinteti)ea)" Ig;. ;/punerea secundar" la alergene iniia)"
r"spunsul imun 'umoral. ;%enimentele reaciei alergice# consecuti%e e/punerii la
alergen# se des$"oar" *n dou" $a)e+ $a)a timpurie# de ordinul minutelor# const"
*n rspunsul "ron/ospastic i $a)a tardiv# de ordinul orelor# ce const" *n
rspunsul inflamator.
9"spunsul rapid se caracteri)ea)" prin edemul mucoasei# creterea
tonusului muc/ilor netezi i *ngustarea c"ilor respiratorii# asociat" cu
degranularea mastocitelor. Dani$est"rile astmatice imediate sunt dependente de
elierarea 'istaminei din mastocite. &acienii cu astm alergic au o concentraie
de Ig; de 6 ori mai mare dec0t astmaticii nealergici# ceea ce con$irm" relaia
dintre concentraia Ig; i starea patologic".
5nii astmatici alergici de)%olt" r"spunsul de faz tardiv# la 3-6 ore dup"
stimularea cu alergenul# care# *n asena terapiei# poate s" persiste c0te%a )ile.
9"spunsul tardi%# este asociat cu migrarea eo)ino$ilelor# dar i a neutro$ilelor i
lim$ocitelor din s0nge# *n parenc'imul pulmonar. ,im$ocitele AC64 au rol esenial
*n patogene)a astmului. In pl"m0nul astmatic# alergenul este *ngloat# prelucrat
i pre)entat de macro$agul al%eolar# de celulele epiteliale ale mucoasei i de
celulele dendritice. ,im$ocitele A'-2 secret" I,-4# 5# 6# 9# 10# 13# stimulatoare ale
sinte)ei de Ig;.
Alergiile la alimente $ormea)" o categorie de st"ri atopice $oarte comune la
copii i se mani$est" $a" de alergene din lapte# ou"# ulei de pete# ciocolat"#
c"puni# ciree# portocale. Dani$est"rile reaciilor alergice la alimente pot $i locale
sau generalizate.
*eaciile alergice locale se caracteri)ea)" prin erupii urticariene >pustule eritematoase? la ni%elul mucoasei
ucale# *nsoite uneori de tulur"ri digesti%e >colici adominale# diaree?. ,a %0rsta adult"# suiecii %or mani$esta
reacii alergice respiratorii.
:u toate urticariile tegumentare sunt determinate de reacii alergice.
5rticaria neimun de contact poate $i declanat" de ageni c/imici >salicilai#
sul$ii# acidul en)oic# acidul soric# acidul nicotinic i esterii s"i din alimente# din
guma de mestecat# din ampoane# din par$um# din unguente? sau de ageni fizici
>traumatisme# $rigul?. (cetia stimulea)" elierarea $actorilor c'imici inductori ai
urticariei. Decanismele ei nu se cunosc# dar e$ectele se mani$est" asupra
endoteliului %ascular. <imptomele sunt arsura# usturimea# pruritul# edemul i
eritemul.
5rticaria este acut sau cronic. Cea cronic" se mani$est" prin apariia
)ilnic" sau aproape )ilnic" a le)iunilor tegumentare# pentru un inter%al de cel
puin 6 s"pt"m0ni# cau)at" de stimuli $i)ici.
1n toate ca)urile de urticarie# imun" sau neimun"# pe tegument apar le)iuni
eritematoase >macule? i edematoase# *nsoite de prurit. 5rticaria implic" dermul
super$icial.
,e)iunea cutanat" erupti%" este datorat" creterii permeailit"ii capilarelor
i dilat"rii %enulelor. &lasma p"r"sete patul %ascular i determin" $ormarea
pustulei tegumentare pruriginoase# *ncon.urat" de o )on" de culoare roie
intens". ,ic'idul %e)iculelor erupti%e este in$iltrat cu lim$ocite i &D::. ;rupia
tegumentar" dispare la 24-48 ore# $"r" urme *n ca)ul reaciilor acute sau persist"
mai multe )ile la cele cronice.
1n mani$est"rile cu angioedem# edemul se e/tinde sucutan sau
sumucos i le)iunile pustulare sunt mai mari i pot s" dure)e 72 de ore. <e
mani$est" la ni%elul u)elor# limii# pleoapelor# dar poate $i a$ectat" orice )on"
corporal".
Pseudoalergii. <imptomele clinice ale alergiilor >urticarie# rinit"# astm# ocul
ana$ilactic? apar adeseori din cau)e nealergice. :um"rul lor dep"ete pe acela
al alergiilor. Iat" principalele cau)e+
- 'istamina se g"sete *n cantit"i mari *n unele alimente i acti%ea)"
mediatorii speci$ici ai reaciilor alergiceN
- 'istidina din alimente este precursorul 'istamineiN
- tiramina de origine alimentar" determin" dureri de cap pulsatile i
'ipertensiuneN
- $eniletilamina produce migren"N
- en)oatul de origine alimentar" i din acidul en)oic produce astm i
rinit"N
- isul$itul de sodiu# io/idul de sul$ i metaisul$iii >conser%ani? produc
simptome ale tractului gastrointestinal# distrug %itaminele 4# produc dureri de
cap# astmN
- glutamatul monosodic >agent de aromati)are? produce astmN
- coloranii alimentari >*n special culoarea galen"? produc astm i alte reacii alergiceN
- aspirina induce astm# urticarie# angioedem >7irard# 1998?.
!estarea st*rilor atopice

&entru pre%enirea accidentelor pro%ocate de reaciile de 'ipersensiilitate imediat"# *n clinic"# *nainte de
administrarea unor medicamente# se testea)" e%entualele mani$est"ri de 'ipersensiilitate.
@ prolem" esenial" pentru diagnosticul i tratamentul alergiilor# este gradul *nalt de %ariailitate ioc'imic"
a alergenelor# de la un lot la altul. &reparatele de alergene sunt $oarte 'eterogene# iar cantitatea de alergen speci$ic#
din cele mai multe e/tracte comerciale# %aria)" de la c0te%a procente p0n" la 50M din proteina total".
;/tractele sunt amestecuri comple/e# cu cantit"i %ariaile de alergene ma.ore# alergene minore i proteine
irele%ante. ;/tractele $ungice conin proteine# glucide# en)ime proteolitice# en)ime glicolitice# *n cantit"i %ariaile. 6e
aceea# e$ortul ma.or s-a orientat *n direcia clonrii alergenelor de importan" clinic" ma.or". Da.oritatea alergenelor
s-a clonat i unele sunt disponiile la un ni%el moderat sau c'iar *nalt de puritate. 6isponiilitatea preparatelor
antigenice omogene# cu puritate i acti%itate iologic" de$inite# %a a%ea un impact ma.or asupra diagnosticului i
proail# asupra terapiei de)ordinilor alergice.
Dulte alergene# *n special cele de natur" proteic"# se pre)int" *ntr-o multitudine de i)o$orme naturale. ;le
sunt re)ultatul %ariaiei alelice a numeroaselor proteine %egetale i $ungice# $oarte asem"n"toare ca sec%en" a
aminoaci)ilor# dar au propriet"i distincte de cominare cu anticorpii sau de acti%are a clonelor de lim$ocite A
speci$ice.
;/istena numeroaselor i)o$orme ale aceleiai molecule de alergen# este proail# asociat" cu grade di$erite
de recunoatere a epitopilor s"i# de c"tre lim$ocitelor A i 4 i# ca o consecin"# cu grade di$erite de sensiilitate. Ca
do%ad"# anticorpii de la di$erii pacieni alergici# leag" numai unele i)o$orme ale alergenului.
&reparatele de alergene pentru diagnostic sunt 'eterogene i deri%" din surse naturale care conin
ma.oritatea sau toate i)o$ormele de alergen. Inlocuirea acestor alergene cu cele clonate# pentru diagnostic# %a
re)ol%a unele proleme# dar %a crea altele. 5nii cercet"tori aprecia)" c" ma.oritatea indi%i)ilor r"spund la un num"r
limitat de epitopi ai oric"rui alergen. 6e aceea se consider" c" un num"r mic de alergene >circa 40? ar putea s" $ie
su$iciente pentru a identi$ica ma.oritatea indi%i)ilor alergici.
)estele cutanate constau *n in.ectarea sucutan" a alergenelor la di$erite diluii. ,a organismul alergic#
reacia de 'ipersensiilitate se mani$est" *n c0te%a minute# prin apariia la locul in.ect"rii# a unei reacii in$lamatorii
pruriginoase# *ncon.urat" de o )on" mai e/tins" de eritem. 9eacia de 'ipersensiilitate la proteinele sali%ei de 0nar
are acelai aspect. (lergenul in.ectat >sau inoculat? se leag" speci$ic de Ig; $i/at pe mastocitele din piele.
Dastocitele elierea)" 'istamina *n c0te%a minute# cau)0nd edemul locali)at# eritem >%asodilataie? i prurit.
,e)iunile locale ale reaciei de 'ipersensiilitate imediat" se reproduc prin in.ectarea unei cantit"i mici de 'istamin".
6eterminarea cantitati%" a Ig; seric al pacientului# r"m0ne cel mai un
criteriu de diagnostic. Ig; se do)ea)" prin metoda 9I(+
- alergenul >de e/emplu# penicilina? se $i/ea)" pe suportul inert >de/tran?N
- proa de ser de cercetat se pune *n contact cu alergenul $i/at pe suport.
Ig; din ser se $i/ea)" pe alergenul imoili)atN
- se adaug" ser imun de iepure# care conine Ig7 marcat radioacti%# anti-Ig;
umanN
- se m"soar" indirect cantitatea de Ig; $i/at" pe suport# prin m"surarea
cantit"ii de Ig7 radioacti% legat speci$ic.
Com"aterea strilor de 'ipersensiilitate imediat" de tip I se $ace prin
e%itarea alergenelor# prin terapie medicamentoas" i prin imunoterapie.
D"surile de evitare a alergenelor sunt ideale pentru pre%enirea reaciilor+
e%itarea alimentelor# medicamentelor# controlul pra$ului de cas"# e%itarea
contactului cu animalele al c"ror pra$ este alergic# comaterea mucegaiului din
*nc"perile locuite.
Medicamentele anti/istaminice au e$ect antagonic $a" de 'istamin"#
deoarece intr" *n competiie cu receptorii pentru 'istamin" ai celulelor int".
(st$el# se poate loca creterea permeailit"ii %asculare# %asodilataia#
contracia muc'ilor ron'iilor i ai mucoasei gastrointestinale. 9inita alergic"
necesit" terapie anti'istaminic" local". Cromoglicatul de sodiu prote.ea)"
pacienii astmatici. Aeo$ilina>o metil/antin"? rela/ea)" muc'ii nete)i ronici.
Imunoterapia sau 'iposensiili)area const" *n administrarea plani$icat" a
alergenului la un pacient pentru a diminua sinte)a Ig;. 9inita alergic"# astmul
ronic i ana$ila/ia la %eninul de insecte pot r"spunde la aceast" terapie.
(lergenul este in.ectat s"pt"m0nal# *n do)e gradat cresc0nde. 6up" o cretere
iniial" a Ig; circulant# se produce declinul. ,ocul Ig; este luat de Ig7 care
$i/ea)" alergenul i-l *mpiedic" s" stimule)e mastocitele# loc0nd reacia
alergic".
1 (topia de$inete o stare de 'ipersensiilitate imediat" local"# ce se mani$est" la
persoane cu predispo)iie ereditar".

I&UN(D,FICI,N@,7,

@rganismele imunode$icitare repre)int"# din punct de %edere clinic#
ade%"rate 2e/periene ale naturii3# care# al"turi de studiile e/perimentale# au
contriuit decisi% la $undamentarea concepiei actuale cu pri%ire la
organi)area i $uncionarea sistemului imunitar. (nali)a ca)urilor clinice ale
indi%i)ilor imunode$icieni# a e%ideniat $aptul c" cele dou" compartimente
celulare ale sistemului lim$oid sunt semiautonome# deoarece *ntre ele e/ist"
multiple interdependene $uncionale.
Daladiile cu sustrat imunitar >imunode$icienele? sunt 'eterogene# at0t
*n e/presia lor imunologic"-clinic"# c0t i *n pri%ina mecanismelor celulare i
moleculare implicate.
Imunode$icienele pot $i nscute >primare? sau do"ndite >secundare? i
se datorea)" mai multor cau)e+
- pot $i re)ultatul unor defecte genetice intrinsece ale celulelor lim$oide#
care se mani$est" prin erori ale di$eritelor trepte de maturare# care se succed
de la celula stem pluripotent"# p0n" la celula A matur" i respecti%# p0n" la
plasmocit. 6e$iciena poate $i datorat" lipsei unor en)ime eseniale pentru
metaolismul celulei >de e/emplu# metaolismul purinelor?. Consecina este
asena lim$ocitelor din organele lim$oide i din circulaieN
- alteori se produc deleii ale genelor care codi$ic" unele i)otipuri de lan
greu >O?. (st$el# apar de$icienele selecti%e ale claselor de imunogloulineN
imunode$icienele se pot datora sla"ei dezvoltrii a mediului necesar
diferenierii i matur"rii celulelor lim$oide >timus# 7(,A?N
- imunode$icienele pot $i re)ultatul pertur"rii mecanismelor reglatoare
ale celulelor A' i As# care controlea)" r"spunsul imun mediat celular i
'umoralN
- imunode$icienele pot sur%eni ca re)ultat al cata"olizrii
imunoglo"ulinelor cu o rat" e/cesi%"# sau c'iar datorit" pierderii
imunogloulinelor din s0nge i din secreii# dei celulele lim$oide i
imunogloulinele sunt normale su aspect numeric i respecti%# cantitati%N
Circa 50M din imunode$iciene se datorea)" sinte)ei de$icitare a
anticorpilor# 10M sunt imunode$iciene celulare# 20M sunt imunode$iciene
cominate# 18M sunt de$iciene ale $agocitelor i 2M sunt de$iciene ale
proteinelor complementului.
Imunodeficienele 3nn*scute

Imunode$icienele *nn"scute >primare? au $ost descoperite de @. 4ruton
>1952?# odat" cu descrierea agamaglo"ulinemiei i /ipogamaglo"ulinemiei
in$antile se/-lincat". Daladia a$ectea)" "ieii i se transmite prin cromosomul
S. &acienii r"m0n asimptomatici *n primele luni de %ia"# deoarece *n aceast"
perioad" imunogloulinele materne asigur" protecia antiin$ecioas". 6up"
%0rsta de 5-6 luni# pacienii de%in $oarte sensiili la in$eciile tegumentare cu
acterii piogene i la in$ecii ale tractului respirator cu streptococi#
meningococi# 4 influenzae. &acienii sunt lipsii de reacti%itatea imunitar"
mediat" 'umoral. In esuturile lim$oide lipsesc plasmocitele# iar $oliculii lim$oi)i
nu se $ormea)" nici dup" stimularea antigenic" repetat". ,a electro$ore)"#
serul pacienilor nu rele%" $racia gamagloulinic". Ig7 are concentraia de
1T10 >1 mgTml $a" de 10 mgTml?# iar IgD are concentraia de 1T100 din %alorile
normale. ,ipsete Ig(# dar lipsesc i 'emaglutininele Q i P. 1n mod normal
lim$ocitele 4 repre)int" 5-18M din totalul lim$ocitelor circulante# dar la aceti
pacieni# proporia lor este $oarte mic" >mai puin de 0#1M?. (sena
lim$ocitelor 4 mature se datorea)" de$ectelor de maturare# determinate de
tirozin&Ainaza ne$uncional"# codi$icat" de gena mutant".
&acienii au reacti%itate normal" a imunit"ii mediate celular+ testul
'ipersensiilit"ii *nt0r)iate la tuerculin" este po)iti%# resping alogregele#
limitea)" in$eciile %irale# cu e/cepia 'epatitei 4 >care e%oluea)" rapid spre
ciro)"? i a celor cu entero%irusuri. ,im$ocitele A au %alori numerice normale.
Iaccinurile %irale atenuate sunt ine suportate i nu produc in$ecii clinice.
6isgamagloulinemiile selecti%e se caracteri)ea)" prin incapacitatea
sinte)ei unui anumit i)otip imunogloulinic. <e cunosc de$iciene selecti%e ale
IgD# Ig( sau ale IgD i Ig(# Ig( i Ig7# IgD i Ig7.
6e$icienele Ig( se asocia)" cu o $rec%en" crescut" a in$eciilor tractului
digesti% i respirator# iar de$icienele sinte)ei Ig7 i IgD se *nsoesc cu
creterea sensiilit"ii $a" de in$eciile tegumentare cu acterii piogene+
!treptococcus# !tap/7lococcus.
(gama-# 'ipogama- i disgamagloulinemiile selecti%e se ameliorea)"
net# prin administrarea intra%enoas" a gamagloulinelor.
<indromul 6i 7eorge este consecina 'ipopla)iei sau agene)iei timice.
In cursul %ieii emrionare se produce o perturare a de)%olt"rii structurilor
deri%ate din perec'ile a 3-a i a 4-a de pungi $aringiene. (gene)ia timic" este
*nsoit" de asena paratiroidelor i de aceea# pacienii# iniial# pre)int" alte
simptome+ 'ipocalcemie# mal$ormaii cardiace. Aimusul este $oarte redus ca
dimensiuni sau c'iar lipsete la 1T3 dintre pacieni. (deseori# timusul e/ist"
su $orma glandelor ectopice. Imunitatea mediat" 'umoral este normal"#
re$lectat" *n %alorile normale ale concentaiei imunogloulinelor.
6ac" supra%ieuiesc# la c0i%a ani# pacienii mani$est" sensiilitate *nalt"
$a" de in$eciile %irale# $a" de acteriile intracelulare sau $a" de in$ecia
$ungic" cu Pneumoc7stis carinii.
Imunodeficiena sever com"inat ><CI6? se caracteri)ea)" prin
de$icitul amelor compartimente ale imunit"ii# at0t celular# c0t i cel 'umoral.
6e$iciena se datorea)" asenei celulelor stem de origine a lim$ocitelor.
,ipsesc lim$ocitele A# 4 i granulocitele# datorit" 'ipopla)iei generali)ate a
esutului reticular /ematopoetic. @rganele lim$oide secundare sunt
'ipopla)ice# iar timusul este asent. ,ipsesc imunogloulinele serice.
&entru restailirea $unciei imunitare se impune transplantul mduvei
osoase.

Imunodeficienele do'-ndite

Imunode$icienele do0ndite >secundare? cuprind di%erse maladii#
datorate unor cau)e patologice care inter$er" direct sau indirect cu $uncia
imunitar".
Imunode$icienele do0ndite pot $i cau)ate de /ipercata"olismul
imunogloulinelor. Concentraiile serice ale imunogloulinelor re$lect" raportul
dintre rata sinte)ei i rata cataolismului acestor molecule. Creterea ratei
cataolismului poate s" conduc" la o de$icien" selecti%" a unei clase de
imunoglouline# ce se mani$est" prin /ipoproteinemie.
Imunode$icienele do0ndite se pot datora pierderii e'cesive a
imunogloulinelor# la ni%elul tractului urinar sau gastrointestnal. &ierderea
urinar" este consecina de$ectelor renale glomerulare# a unor dis$uncii
tuulare sau unor de$ecte cominate.
6e$icienele glomerulare sunt asociate cu pierderea propriet"ilor de sit"
ale endoteliului capilarelor glomerulare. Doleculele imunogloulinice mici
>Ig7? trec *n urin" cu o rat" superioar" $a" de moleculele mari >IgD?. Aotui#
Ig73 i Ig74 r"m0n normale# ceea ce sugerea)" c"# *n a$ara greut"ii
moleculare# sunt importani i ali $actori care condiionea)" $uncia $iltrului
renal. :i%elul seric al Ig7 scade# proporional cu gradul pertur"rii $unciei de
sit" a endoteliului glomerular# iar IgD r"m0ne normal.
( II-a cale ma.or" a pierderii ma.ore a imunogloulinelor este tractul
gastrointestinal# la ni%elul %aselor lim$atice. Cele mai multe situaii patologice
la acest ni%el nu induc 'ipogamagloulinemie# cu e/cepia limfangiectaziei
intestinale. (ceasta se caracteri)ea)" prin dilatarea e/cesi%" a canalelor
lim$atice i este *nsoit" de pierderea masi%" de proteine i c'iar a
lim$ocitelor. 6ilatarea %aselor lim$atice este cau)at" de ostrucia lim$atic"#
datorit" unei in$ecii >de e/emplu# tuerculo)a?# unei malignit"i >lim$om? sau
datorit" creterii presiunii 'idrostatice *n insu$iciena cardiac" se%er"
congesti%". 9ata sinte)ei imunogloulinelor este normal" sau crescut"# dar
turno%er-ul este rapid# datorit" pierderii e/cesi%e a proteinelor la ni%el
intestinal.
Imunodeficiene datorate micronutrienilor. 6e$iciena fierului creea)"
condiii predispo)ante pentru candido)a mucocutanat" cronic". 6e$iciena
zincului supresea)" $uncia celulelor A i predispune la in$ecii oportuniste.
!eleniul este important pentru $uncia celulelor A. 6e$iciena parial" la copii#
predispune la in$ecii.
Imunodeficiene induse de medicamente. Cele mai multe medicamente
citoto'ice i imunosupresoare# utili)ate *n tratamentul malignit"ilor# al
in$lamaiilor i *n imunosupresia pacienilor cu transplant de organe# deprim"
$uncia imunitar" celular" i 'umoral"# iar neutropenia predispune la in$ecii
cu acterii 7ram negati%e i la in$ecii $ungice. Compuii steroidici utili)ai *n
tratamentul maladiei reumatismale# ciclofosfamida i azatioprina# $olosite *n
tratamentul neopla)iilor# dup" administrare prelungit"# deprim" imunitatea
mediat" celular# dar i ni%elul seric al imunogloulinelor.
5nele imunode$iciene sunt consecuti%e altor procese patologice# care
inter$er" cu e$ectorii sistemului imunitar+ deficiena renal sau /epatic are ca
e$ect acumularea sustanelor to/ice *n organism# cu e$ect supresor asupra
reacti%it"ii imunitare.
6e)ec'ilirul endocrin9 cu producerea *n e/ces a corti)onului
suprarenalian >*n maladia Cus'ing? este asociat cu imunode$iciena.
Corti)onul li)ea)" lim$ocitele A i 4 circulante i diminu" monocitele
peri$erice.
<t"rile neopla)ice# *n special cele care a$ectea)" sistemul imunocitar#
monocitar sau granulocitar induc un de$icit al $unciei imunitare. In maladia
OodgFin E neopla)ia liniei monocitare a ganglionilor lim$atici E se instalea)"
de$iciena imunit"ii mediate celular# dar imunitatea 'umoral" este normal". In
alte malignit"i# e$ectele neopla)iei asupra sistemului imunitar# nu s-au putut
disocia de e$ectele pro%ocate de cae/ie.
Dielomul multiplu >tumor" plasmocitar" locali)at" *n m"du%a osoas"?
este *nsoit de sc"derea cantitati%" se%er" a tuturor claselor de
imunoglouline normale i de aici# de$iciene ample ale imunit"ii 'umorale#
dar imunitatea celular" r"m0ne normal".

Imunodeficiena consecutiv* infeciei cu HI)

Imunode$iciena consecuti%" in$eciei cu %irusul OII este# *n esen"#
e/presia incapacit"ii organismului uman de a neutrali)a %irionii# *n timpul
$a)ei acute a in$eciei. 6up" contactul primar cu antigenele OII# organismul
se ap"r" prin mecanisme imunitare speci$ice. <e sinteti)ea)" anticorpi
speci$ici# la un titru crescut. Aestul ;,I<( pentru diagnosticul in$eciei cu OII
se a)ea)" pe detectarea anticorpilor anti-OII. Aitrul ma/im al anticorpilor se
corelea)" *n timp# cu ni%elul %iremiei.
Imunitatea mediat" celular anti-OII se detectea)" $oarte timpuriu dup"
in$ecie i este dominat" de num"rul mare de lim$ocite AC68# al c"ror num"r
crete de 10-20 de ori $a" de %alorile normale >200-600TZl?. ;le mani$est"
acti%itate citoto/ic" speci$ic" anti-OII i li)ea)" lim$ocitele in$ectate# care
e/pun pe supra$aa lor# proteinele env ><5 i AD?.
,im$ocitele AC68 diminu" %iremia primar"# at0t prin e$ect citoto'ic direct
asupra celulelor *n care %irusul se replic"# c0t i prin e$ect represor asupra
replic"rii %irale# mediat de citoc'ine. Celulele :L li)ea)" celulele in$ectate prin
mecanismul (6CC.
9"spunsul imun primar# 'umoral i celular represea)" replicarea %iral"
dup" in$ecie. 6ei $oarte energic# r"spunsul imun primar nu elimin" complet
%irusul i nici celulele in$ectate. @rganismul nu se sterili)ea)" deoarece
anticorpii speci$ici anti-OII# produi *n timpul in$eciei primare# nu au acti%itate
neutrali)ant" optim". (nticorpii r"spunsului imun primar# *n esen"# nu au
efect protector# deoarece r"spunsul imun este neadec%at# $ie cantitati%# $ie
calitati%. @ proporie important" a %irionilor nu este neutrali)at"# p"str0ndu-i
in$ecio)itatea. 9"m0n de asemenea# multe celule in$ectate cu %irus# *n
special *n ganglionii lim$atici# at0t lim$ocite c0t i celule $oliculare dendritice.
Anticorpii neutralizani se detectea)" mai t0r)iu# dup" trecerea de la
$a)a acut" a in$eciei# la faza cronic. &roail c" anticorpii neutrali)ani sunt
speci$ici $a" de epitopii care nu sunt e/pui pe %irionii asamlai *n cursul
in$eciei primare sau anticorpii r"spunsului imun secundar su$er" $enomenul
matur"rii de a$initate i se leag" mai e$icient de epitopi.
&e m"sur" ce in$ecia progresea)"# anticorpii neutrali)ani sunt *nlocuii
cu anticorpi stimulatori >en'ancing? ai in$eciei. (nticorpii stimulatori
$a%ori)ea)" in$ecia celulelor# prin intermediul receptorului pentu C3 sau
pentru !c. Ine$iciena anticorpilor este e/plicat" prin aceea c" una din
glicoproteinele de *n%eli al %irionilor este $oarte glico)ilat" >circa 24 de
situsuri de glico)ilare?# pe o sec%en" de 481 aminoaci)i. 7rup"rile glucidice
masc'ea)" epitopii antigenici i *mpiedic" neutrali)area %irusului.
Imunodeficiena grav este consecina direct" a sc"derii dramatice a
num"rului de lim$ocite AC64 circulante# de la circa 1000 la 100TZl. 6ac" *n
stadiul preclinic# proporia lim$ocitelor produc"toare de %irus este de 1T40# *n
stadiile a%ansate# proporia este 1T10.
Cau)a principal" a sc"derii num"rului de lim$ocite AC64 este liza
consecuti%" in$eciei cu OII. &roteinele %irale sinteti)ate *n celul" au e$ect to/ic.
,egarea OII de memran" i penetrarea *n celul"# este asociat" cu creterea
%olumului celular. Celula pierde controlul in$lu/ului ionilor i al apei. (ceste
modi$ic"ri s-au reprodus in vitro cu glicoproteina 120 de OII. ;$ectul to/ic al
glicoproteinelor %irale este re%ersat de antagonitii canalelor de Ca
2R
# utili)ai *n
clinic" pentru a atenua anomaliile neurologice consecuti%e in$eciei cu OII.
,a pacienii in$ectai cu OII# o proporie semni$icati%" de lim$ocite# dup"
stimularea cu antigenele %irale# *n loc s" se acti%e)e i s" se di%id"# se
sinucid prin apoptoz# adic" prin acti%area programului genetic al morii.
@ alt" cau)" a imunode$icienei o constituie anergia lim$ocitelor. Cele
dou" glicoproteine >120 i 41?re)ult" prin cli%a.ul en)imatic al proteinei
precursoare 160. Cli%a.ul proteinei 160 este esenial pentru in$ecio)itatea
%iral". 7licoproteina 120 asociat" neco%alent cu gp 41pe supra$aa *n%eliului
%iral# este uor elierat" de pe supra$aa celulei i a *n%eliului. 7licoproteina
120 sinteti)at" *n e/ces# se g"sete lier">2soluil"3? *n s0nge i se leag" de
receptorul C64# produc0nd pertur"ri ale reacti%it"ii imunitare# prin locarea
reacti%it"ii lim$ocitelor. ($initatea interaciunii gp 120 cu C64 este con$erit" de
resturile sale glucidice. <tarea de anergie poate $i re%ersat" su aciunea
stimulatoare a I,-2. Comple/ele imune gp 120-anti gp 120 s-au identi$icat pe
supra$aa lim$ocitelor# la pacienii in$ectai cu OII.
OII-1 in$ectea)" lim$ocitele AC64# dar i monocitele# macro$agele# celulele
dendritice# celulele ,anger'ans# celulele tro$olastice placentare# neuronii.
<c"derea ampl" a num"rului de lim$ocite AC64# detectail" *n testul
trans$orm"rii lastice cu mitogene# anulea)" $uncia lor reglatoare asupra
$unciei imunitare. ,im$ocitele %iaile asigur" persistena in$eciei. 6iminuarea
sinte)ei I,-2 *ncetinete proli$erarea i di$erenierea lim$ocitelor Ac. In asena
celulelor Ac acti%ate# multiplicarea %iral" este necontrolat". Consecuti%
sc"derii sinte)ei I,-2# diminu" acti%itatea macro$agelor i a celulelor :L.
,a organismele in$ectate cu OII# num"rul lim$ocitelor 4 este normal# iar
concentraia imunogloulinelor este de circa 10 ori mai mare dec0t la
persoanele s"n"toase. ;/plicaia creterii titrului anticorpilor este c"# *n
asena lim$ocitelor AC64# celulele As nu-i *ndeplinesc rolul $i)iologic de a
supresa acti%area lim$ocitelor 4# di$erenierea lor i sinte)a Ig. ,im$ocitele 4
se acti%ea)" nespeci$ic# policlonal. <e sinteti)ea)" anticorpi la un titru
crescut# dar nu au speci$icitate anti-OII i nu sunt protectori nici $a" de ali
ageni patogeni sau potenial patogeni.
6at" $iind speci$icitatea interaciunii gp 120 cu receptorul lim$ocitar C64#
s-a *ncercat utili)area C64 soluil ca agent imunoterapeutic. Aulpinile %irale
de laorator au $ost neutrali)ate e$icient de preparatele C64# dar i)olatele
primare de OII-1 sunt relati% re)istente. (sena neutrali)"rii in$ecio)it"ii s-a
atriuit mecanismelor comple/e de intrare a %irusului *n celul". C64 soluil
stimulea)" elierarea gp 120 din *n%eliul %iral# ceea ce determin" creterea
in$ecio)it"ii.
7rupurile cu risc ma.or de *moln"%ire sunt cele ale 'omose/ualilor i
ale consumatorilor de droguri. Iirusul se transmite i pe cale 'eterose/ual"#
mai ales la $emei# care transmit in$ecia $"tului.
I&UN(7(6I, -U&(R78

6up" maligni)are# memrana citoplasmatic" este cea mai modi$icat"
structur" celular". <emnalele reglatoare de control al creterii i multiplic"rii# care
acionea)" *n primul r0nd prin intermediul receptorilor memranari# nu-i mai
g"sesc inta structural". Incapacitatea celulelor de a recepiona semnalele
reglatoare ale creterii i di%i)iunii sau de a r"spunde adec%at acestor semnale#
este cau)a principal" a comportamentului in%a)i% al celulelor maligne. &ierderea
in'iiiei de contact este re$lectarea modi$ic"rilor supra$eei celulare.
(deseori# maligni)area este *nsoit" de sinte)a unor molecule noi# locali)ate
*n oricare din compartimentele celulei i care se comport" ca antigene tumorale.
Jrice structur c/imic a celulei maligne9 a"sent n sau pe celulele
normale ale esutului de origine a tumorii9 suscepti"il de a induce o reacie
imunitar la gazda primar sau dup in3ectare la o nou gazd9 poate fi
considerat ca antigen tumoral4

N-I6,N, -U&(R7,
<e disting urm"toarele categorii de antigene tumorale+
14 Antigenele tumorale de difereniere# denumite i antigene oncofetale#
deoarece se g"sesc at0t pe supra$aa celulelor unor tumori# dar sunt pre)ente i
*n timpul unei $a)e de di$ereniere emrionar". ;le lipsesc pe supra$aa celulelor
organismului adult sau se g"sesc *n cantit"i $oarte mici# nedectaile.
a? Antigenul carcinoem"rionar >C;(? s-a i)olat din s0ngele unui pacient cu
cancer de colon >1965?. ;ste o glicoprotein" de 180-200 F6# locali)at" pe
memrana celulelor normale ale tractului digesti% la $"t# dar se g"sete *n
cantit"i $oarte mici la suiecii normali aduli.
,a $"t# C;( este sinteti)at *n celulele mucoasei gastro-intestinale i este
concentrat *n glicocali/# pe supra$aa luminal" a acestor celule. In celulele
emrionare normale# C;( pare a a%ea rol *n aderena celular"# dar proail
$a%ori)ea)" metasta)area celor maligne.
C;( este un grup $oarte 'eterogen de molecule# cu o cantitate $oarte
%ariail" de glucide. 9aportul proteineTglucide %aria)" *ntre 1T1 i 1T5.
Componenta glucidic" este repre)entat"# *n primul r0nd# de acidul sialic.
Imunogenitatea moleculei este con$erit" de componenta proteic".
,a adult# C;( se g"sete *n cantit"i mici pe mucoasa colonului# *n pl"m0n#
*n esutul mamar# dar reapare *n cantit"i mari pe celulele maligne ale tractului
digesti% uman >intestin suire# pancreas# $icat# stomac# colon# rect?. C;( se
g"sete nu numai asociat supra$eei celulelor maligne# dar trece i *n s0ngele a
60-80M dintre pacienii cu cancer de colon. :u se cunoate mecanismul prin
care C;( a.unge *n s0nge.
6in s0ngele pacienilor neopla)ici# C;( sinteti)at de celulele maligne# este
epurat la ni%elul $icatului. 6e aceea# cele mai mari concentraii de C;( apar la
neopla)icii cu insu$icien" 'epatic" >metasta)e 'epatice# ciro)e?.
C;( este un antigen nespecific# deoarece poate s" apar"# *n concentraii
mici >10 ngTml?# *n s0ngele unor pacieni cu maladii nemaligne+ la cei cu ciro)"
alcoolic" a $icatului sau cu insu$icien" renal"# ast$el c" sperana detect"rii
cancerului prin depistarea C;( *n s0nge# s-a n"ruit.
,e)iunile de orice natur" ale mucoasei tractului gastrointestinal sunt *nsoite
de creterea sinte)ei i secreiei C;(# care trece i *n s0nge+ *n maladia
in$lamatorie a intestinului# *n colita ulcerati%"# polipi ai tractului digesti%# tumori ale
tractului gastrointestinal.
5nele tumori secret" C;(# mai ales dup" o metasta)are 'epatic"
>adenocarcinomul colonului# tumorile de pancreas# $icat# pl"m0n?.
:i%elul C;( $oarte crescut# re$lect" o e%oluie rapid" a tumorii.
? Alfafetoproteina +A#P, este o glicoprotein" ma.or" a $"tului timpuriu# o
gloulin" normal" >69 F6?a s0ngelui $etal uman i a celorlalte mami$ere#
descoperit" *n 1956. Coninutul glucidic este de 3#5M. 6in punct de %edere
structural# (!& este asem"n"toare aluminei. 7enele codi$icatoare ale celor
dou" proteine au organi)are similar". (!& se detectea)" *n plasm" la emrionul
de 4 s"pt"m0ni i crete rapid *n primul trimestru de sarcin". :i%elul ma/im
>2-3 mgTml? se g"sete la $"tul de 14 s"pt"m0ni i scade la %alorile caracteristice
adultului# la %0rsta de 6-10 luni. (!& se g"sete nu numai *n plasm"# ci i *n
$luidele $etale+ lic'idul amniotic# lic'idul cererospinal# urin". Cantit"i mici de
(!& >500 ngTml? str"at placenta i se g"sesc *n serul $emeilor gra%ide.
1n timpul %ieii $etale# (!& se sinteti)ea)" *n $icat# *n celulele
gastrointestinale. ,a adultul normal# concentraia sa este nedetectail" prin
metodele imunoc'imice oinuite# dar crete *n neopla)iile de carcinom /epatic.
Circa 70M din cancerele 'epatice primare sunt *nsoite de creterea ni%elului
seric al (!&. (!& crete i *n alte neopla)ii+ testiculare# o%ariene. :u toate
'epatoamele i tumorile testiculare produc (!&# dar cele care sinteti)ea)"
aceast" glicoprotein"# o produc *n cantit"i $oarte mari.
Creterea concentraiei (!& *n s0nge nu este totdeauna asociat" cu
malignitatea+ (!& crete *n st"rile patologice de 'epatit" %iral"# 'epatit" cronic"#
ciro)"# $apt ce re$lect" regenerarea celular".
(!& crete *n maladiile in$lamatorii ale intestinului+ oala Cro'n# colita
ulcerati%".
(!& este un marFer util pentru depistarea cancerului 'epatic la populaiile
cu risc *nalt >c'ine)i# .apone)i# esc'imoi din (lasFa?# dar este inutil" pentru
celelalte populaii# datorit" creterii ni%elului s"u *n a$eciuni nemaligne.
1n lic'idul amniotic# ni%elul crescut al (!& este asociat cu de$ecte ale
tuului neural >spina i$ida?.
54 Antigenele de transplantare a tumorilor >A(A( B tumor associated
transplantation antigen?.
a? Antigenele specifice de organ se e/prim" la un ni%el *nalt pe celulele
tumorale# *n timp ce e/primarea lor pe celulele normale este $oarte sc")ut" sau
este limitat" la un anumit stadiu al de)%olt"rii esutului.
Antigenul specific prostatei >&<(? este fosfataza acid prostatic# o
glicoprotein" cu acti%itate proteolitic" asupra gelului seminal# pe care-l
'idroli)ea)". &<( se g"sete *n esutul prostatic normal# *n adenomul enign i
*n carcinomul malign. ;ste produs de celulele acinare ale prostatei. 1n ser# &<(
este legat cu Q 1-antic'imiotripsina# ceea ce in$luenea)" %alorile $urni)ate de
determinarea sa cantitati%".
&<( crete mult *n cancerul prostatic# cel mai comun cancer la %0rsta de
peste 75 se ani# dar crete i *n 'ipertro$ia prostatic" enign". Concentraia sa se
corelea)" cu %olumul prostatei# cu stadiul cancerului prostatic# cu r"spunsul la
terapie.
0licoproteinele mucinoase sunt antigene de supra$a" celular"# cu greutate
molecular" mare.
<unt $ormate dintr-o a/" polipeptidic"# de care se ataea)" numeroase
catene oligo)a'aridice. 7lucidele repre)int" 60-80M din greutatea lor
molecular". <inte)a glicoproteinelor mucinoase este consecina pierderii
controlului metaolismului celulei neopla)ice. 5neori# celula malign" pierde
capacitatea de sinte)" a unor glicoproteine de supra$a"# ca de e/emplu
antigenul de grup sanguin ( i sinteti)ea)" molecule asente *n celulele
normale.
7licoproteinele mucinoase se e/prim" pe supra$aa celulelor epiteliale i se
detectea)" *n ser# sali%"# ori sunt adsorite pe eritrocite. ;le s-au identi$icat
odat" cu disponiilitatea anticorpilor monoclonali+ C( 15-3# C( 125# asociate cu
cancerele o%ariene# C( 19-9# identi$icat *ntr-o tumor" colorectal" >C( B cancer
associated?. Dodi$icarea cantitati%" a glucidelor memranare poate modi$ica
dramatic malignitatea# in$luen0nd potenialul de metasta)are.
DarFerii tumorali imunogloulinici se identi$ic" prin electro$ore)a serului sau
a urinii. (parin i)otipurilor Ig7# (# D# ; sau sunt catene F sau ^ liere.
(pro/imati%# 1M din aduli au proteine serice M >monoclonale?# iar din acestea
25M au semni$icaie nedeterminat". 50M din totalul proteinelor serice D sunt
datorate mielomului multiplu. 6eterminarea proteinelor D *n s0nge sau urin" este
util" pentru monitori)area r"spunsului la terapie.
? Antigenele specifice fiecrei tumori sunt antigene individuale >A<A( B
tumor speci$ic transplantation antigen?# proprii $iec"rei tumori. <unt e/primate
numai *n celulele tumorale i nu sunt niciodat" detectaile *n esuturile normale.
<unt caracteristice tumorilor induse c'imic >,. 7ross# 1953?. C'iar tumorile
multiple induse de acelai agent c'imic >metilcolantren?# *n acelai esut
>tegument? al unui organism# sunt di$erite *n ceea ce pri%ete speci$icitatea
antigenelor de transplantare. (ceasta semni$ic" $aptul c" in$ormaia genetic"
declanatoare a maligni)"rii# re)id" *n gene di$erite# care su$er" mutaie su
aciunea agentului c'imic.
#ig4 161. Aumorile tegumentare induse de un agent c'imic
>de e/emplu# metilcolantrenul? posed" antigene tumorale
strict individuale.
Aoate celulele unei tumori induse de metilcolantren sunt identice din punct
de %edere antigenic# $apt demonstrat e/perimental+ oarecele imuni)at cu
mo.arat de celule tumorale# respinge ulterior o gre$" de celule %ii ale aceleiai
tumori.
6atorit" unicit"ii lor antigenice# $iecare tumor" indus" c'imic# stimulea)"
imunitatea $a" de antigenele proprii# iar reaciile *ncruciate sunt asente
totdeauna.
(ntigenele tumorale speci$ice de transplantare sunt comple/e glicoproteice
sinteti)ate *n celul" i inserate *n memrana citoplasmatic".
Celulele maligne pot s" pre)inte simultan# at0t antigene tumorale comune#
c0t i antigene speci$ice.
Aumorile care apar *n mod natural sunt sla sau deloc antigenice.
:u se tie dac" antigenele tumorale sunt pre)ente de la *nceput pe toate
celulele tumorale sau dac" celula de%ine malign"# $"r" s" do0ndeasc" marFerii
distincti%i de malignitate. (ntigenele tumorilor induse de ageni c'imici pot $i
staile i se transmit de la o generaie celular" la alta# dar ma.oritatea tumorilor
induse de ageni c'imici# treuie considerate 'eterogene din punct de %edere
antigenic# datorit" instailit"ii genetice.
(ntigenele supra$eei celulelor maligne sunt supuse modi$ic"rilor cantitati%e
i calitati%e.
,a om# 90M din tumori sunt induse de ageni c'imici.
3. Antigenele de origine viral sunt comune i se g"sesc la toate tumorile
induse de acelai %irus# c'iar la specii di$erite.
(ntigenele tumorilor induse de oncodnavirusuri sunt codi$icate de
programul timpuriu al in$ormaiei genetice %irale. 6e e/emplu# %irusurile polioma
i <I40 induc tumori la animalele de e/perien"# iar %irusul papiloma este implicat
*n gene)a tumorilor de cer%i/ uterin uman.
Iirusurile oncogene (6: induc sinte)a antigenelor tumorale cu locali)are
nuclear" i memranar". <unt proteine nestructurale# care se disting de
antigenele capsidei %irale. In celulele trans$ormate cu oncodna%irusuri# nu se
detectea)" antigene capsidale# deoarece programul tardi% al genomului %iral nu
este transcris i %irusul progen nu este asamlat.
<I40 codi$ic" sinte)a a dou" proteine %irale >antigene tumorale?# de 94 i
respecti% 17 F6# iar %irusul polioma codi$ic" sinte)a a trei antigene# de 100# 55 i
respecti% de 22 F6. (ntigenul A de 100 F6 are o locali)are aproape e/clusi%
nuclear" i se sinteti)ea)" at0t *n celulele in$ectate producti%# c0t i *n cele
trans$ormate. (ntigenul de 55 F6 este o protein" $os$orilat" ce se asocia)" cu
oncoproteina !rc# o c'ina)" tiro)in-speci$ic"# codi$icat" de protooncogena c&src.
Interaciunea cu antigenul %iral produce o stimulare de circa 50 de ori a acti%it"ii
c'ina)ice a oncoproteinei celulare !rc.
(ntigenele ) sunt comune i pentru alte %irusuri ale grupului. Aoate tumorile
induse de un %irus# au antigene comune# c'iar la specii di$erite. Imuni)area
organismului receptor de gre$" de esut tumoral cu celule tumorale iradiate sau
cu mo.arat de celule tumorale de acelai tip este protectoare $a" de de)%oltarea
tumorii transplantate.
(ntigenele A# codi$icate de oncodna%irusuri nu se g"sesc *n structura
%irionului >proteine nestructurale?. 6e aceea# %irionii inacti%ai nu imuni)ea)" i
nu prote.ea)" organismul $a" de suspensia de celule tumorale omologe
>trans$ormate de acelai %irus?.
(ntigenele tumorale codi$icate de oncornavirusuri sunt comune pentru toate
tumorile induse de un %irus# indi$erent de speci$icitatea antigenic" a celulei.
Da.oritatea sunt antigene proteice %irale structurale# adic" se reg"sesc *n
structura %irionului# ceea ce le deoseete net de antigenele codi$icate de
oncodna%irusuri.
(ntigenele tumorilor induse de oncorna%irusuri sunt codi$icate de gena env
i au speci$icitate de grup. Dultiplicarea oncorna%irusurilor nu inter$er" cu
capacitatea celulelor de a crete i de a se di%ide. 6eoarece antigenele tumorale
sunt proteine structurale ale %irionilor# imuni)area organismului cu o suspensie
%iral" inacti%at"# con$er" protecie $a" de celulele trans$ormate de %irusul
omolog.
<pre deoseire de antigenele induse c'imic# care pot $i tari sau slae#
antigenele codi$icate de %irusurile oncogene sunt $oarte imunogene.
,a om# circa 10M din totalul tumorilor sunt cau)ate de %irusuri+
- carcinomul 'epatocelular >indus de %irusul 'epatitei 4?
- cancerul de col uterin >indus de papiloma%irusuri E O&I16# O&I18?
- lim$omul 4urFitt i carcinomul na)o$aringian >induse de %irusul ;pstein-
4arr?
- leucemia celulelor A mature >indus" de OA,I-1?.
4. Antigenele tumorale codificate de protooncogene. Dutaiile puncti$orme
ale oncogenelor E genele ce reglea)" creterea normal" i di$erenierea - i
mutaiile genelor supresoare ale oncogenelor# ca de e/emplu# p53 i 9# produc
sustituii ale unui singur aminoacid *n catena polipeptidic" codi$icat"# care le
trans$orm" *n antigene tumorale# codi$icate de genom. ;le au locali)are nuclear"#
citoplasmatic" sau memranar". <-au descris peste 10 antioncogene
>supresoare ale oncogenelor? i circa 100 de oncogene >de e/emplu# genele
ras?# ale c"ror mutaii punctiforme determin" sinte)a unor molecule cu sustituii
puncti$orme de aminoaci)i# unice sau multiple i care se deoseesc de
moleculele normale. (ntioncogena p53 codi$ic" o protein" nuclear"# reglatoare a
di%i)iunii celulare. In celulele maligne# p53 se sinteti)ea)" *n e/ces.
6up" locali)are# antigenele tumorale sunt+
- antigene e/puse la supra$aa celulei. <unt cele mai importante# deoarece
sunt accesiile e$ectorilor r"spunsului imun >A<A(# A(A(?N
- antigene intracelulare# locali)ate *n nucleu sau *n citoplasm".
(mele categorii de antigene# se pot eliera $ie din celulele %ii# $ie dup"
necro)" i se g"sesc *n circulaie# la distan" de tumor". ;lierarea lor poate
stimula r"spunsul imun sau are un e$ect de locare a reacti%it"ii imunitare# prin
$enomenul de inundare antigenic.
(nticorpii antitumorali se oin prin in.ectarea celulelor tumorale %iaile# ori
a mo.aratului tumoral# la organismele altei linii genetice sau altei specii# care
poart" alte molecule CDO. Celulele %or $i respinse ca o gre$" alogenic". (ntiserul
conine anticorpi anti-antigene tumorale# dar i anticorpi anti-antigene CDO. 6e
aceea# serul imun treuie asorit cu antigene tisulare normale. (st$el s-a
e%ideniat C;( la pacienii cu tumori de colon i (!& la cei cu 'epatoame.
(ntigenul e%ideniat de anticorpi *n serul asorit poate $i un antigen tumoral sau
un antigen normal# e/primat aundent pe celulele tumorale.
#ig4 165. Modificri ale suprafeei celulei# asociate cu
trans$ormarea malign" >dup" 9oitt# 1997?.
Procesul dezvoltrii tumorii are loc n cteva trepte+
- trans$ormarea celulei normale *n celul" malign"
- creterea e/ponenial" a celulei maligne i constituirea tumorii primare
- angiogene)a
- in%a)ia esutului *ncon.ur"tor
- intra%a)area i elierarea celulelor tumorale indi%iduale# *n %asele
sanguine i lim$atice# unde treuie s" supra%ieuiasc"
- oprirea celulelor tumorale *n di$erite locali)"ri >$icat# pl"m0n etc.?
- e/tra%a)area celulelor tumorale i in%a)ia acestor esuturi
- creterea tumorii la noile situsuri de metasta)are i angiogene)a.
!iecare etap" a de)%olt"rii tumorii este in$luenat" de $actori imunologici i
neimunologici. 6e e/emplu# integrinele condiionea)" interaciunile dintre celule.
Cu c0t aderena celulelor maligne este mai ine e/primat"# cu at0t tendina ei de
metasta)are este mai limitat". Celulele maligne elierea)" unele componente
memranare# ca de e/emplu# $ironectina. &ierderea $ironectinei pare s"
determine sc"derea aderenei ma.orit"ii tipurilor de celule maligne i precede
metasta)area. Componentele glicocali/ului sunt elierate su aciunea
protea)elor# pe care le secret" celulele tumorale. &rotea)ele >din categoria
metaloprotea)elor? modi$ic" consistena sustanei $undamentale a esutului
con.uncti%# degradea)" colagenul i proteoglicanii# uur0nd metasta)area i
in%a)ia.
R8SPUNSU7 I&UN N-I-U&(R7
Creterea anormal" este pre%enit" prin di$erite mecanisme de control+
mecanisme de reparare a (6:# aciunea genelor supresoare ale oncogenelor
>antioncogene? sau prin apopto)a celulelor care au su$erit le)iuni ire%ersiile.
6ac" aceste mecanisme nu mai sunt operati%e# celula continu" s" proli$ere)e.
Celula malign" se a$l" *ntr-o interaciune dinamic" cu micromediul# ce determin"
supra%ieuirea sau moartea ei.
Imunogenitatea tumorilor pentru ga)d" i stimularea timpurie a r"spunsului
imun antitumoral a condus la $ormularea conceptului imunosupraveg/erii# *n
acord cu care# organismele elimin" celulele potenial canceroase care apar *n
cursul %ieii indi%iduale. Con$orm acestui concept# cancerul clinic este consecina
sc"p"rii celulelor maligne# de aciunea mecanismelor protectoare. 6e aceea#
$actorii care inter$er" cu reacti%itatea imunitar"# predispun la malignitate. In
concepia actual"# maligni)area este re)ultatul activrii oncogenelor sau pierderii
funciei genelor supresoare ale oncogenelor +antioncogene,4
Aeoria supra%eg'erii imune a$irm" c" sistemul imunitar# monitori)ea)"
constant organismul# pentru apariia celulelor tumorale i c" ma.oritatea acestor
celule aerante suntdetectate i li)ate de sistemul imunitar# *nainte de a produce
tumori clinice. (a se *nt0mpl" cu celulele tumorale intens imunogene.
Da.oritatea >sau toate? celulele tumorale care apar spontan# sunt imunogene i
r"spunsul imun in'i" creterea tumorii.
(rgumentele *n $a%oarea sau contra acestei teorii sunt greu de oinut. ;le
sunt e/trapolate din oser%aii asupra tumorilor clinice.
6ispariia spontan" a tumorilor i recuperarea complet" a pacienilor cu
cancer diseminat# este rar"# dar e/ist" i este e/plicat" prin insu$iciena
%asculari)aiei# prin procese de di$ereniere a celulelor tumorale# prin mecanisme
psi'osomatice. @ e/plicaie imunologic# este c" raportul dintre creterea tumorii
i r"spunsul imun antitumoral este *n $a%oarea r"spunsului imun. ;/ist" do%e)i
care sugerea)" c" organismul uman r"spunde la pre)ena tumorilor# prin
mecanisme imunitare+
- regresia spontan# *n special a meloanoamelor maligne# a carcinoamelor
renale# a neurolastomului i retinolastomului# semnalat" *n peste 100 de ca)uri
pulicateN
- unele tumori evolueaz latent# o lung" perioad"# adic" cresc $oarte *ncet
sau sunt complet inacti%e i apoi rusc metasta)ea)". ,atena se poate e/plica
prin ec'ilirul dintre tumor" i sistemul imunitarN
- $rec%ent tumorile sunt infiltrate cu celule mononucleare+ lim$ocite#
monocite# puine plasmocite. Celulele A i macro$agele sunt pre)ente aundent
*n tumorile umane# suger0nd un r"spuns imun antitumoral. Celulele A acti%ate
$a" de tumora autolog"# s-au i)olat din c0te%a tipuri de tumori>melanom malign#
carcinom renal# cer%ical?. ;le recunosc peptide asociate cu moleculele CDO I#
care sunt represate *n celulele normale sau peptide deri%ate din proteinele
mutanteN
- carcinoamele asociate cu reacie inflamatorie e%oluea)" mai lent dec0t
cele care nu mani$est" un r"spuns in$lamatorN
- tumorile sunt mai $rec%ente la organismele $oarte tinere >datorit"
imaturit"ii sistemului imunitar? i la cele vrstnice >datorit" senescenei
sistemului imunitar?N
- anumite categorii de tumori >cancerele de piele cu papiloma %irus#
lim$oamele po)iti%e pentru antigenele ;4I? au o inciden" crescut" la pacienii
cu transplant# supui imunosupresiei. Imunosupresia prelungit" >20 de ani?# este
asociat" cu creterea incidenei tumorilor de origine %iral"# *n timp ce incidena
celorlalte categorii de tumori# crete $oarte puin. 6o%e)ile clinice sugerea)" c"
r"spunsul imun este orientat predominant $a" de in$ecia cu %irusuri oncogene i
neoncogene# iar rata apariiei altor tumori este relati% nemodi$icat". (ceasta
arat"# indirect# c" supra%eg'erea antitumoral" este relati% ine$icient". 6atele
e/perimentale spri.in" ideia c" supra%eg'erea imun" este orientat"# *n primul
r0nd# $a" de %irusuri oncogene (6: i nu $a" de oncorna- sau $a" de tumorile
induse de agenii c'imici carcinogeni.N
- celulele metastatice sunt comune la pacienii cu cancer# dar $rec%ena
implant"rii lor i creterea tumorilor secundare este mic".
Efectorii r*spunsului imun antitumoral
6ac" sunt pre)ente# multe antigene tumorale stimulea)" r"spunsul imun la
animalele de e/perien" i pot induce o stare de re)isten" antitumoral" $a" de
celulele transplantate. 9"spunsul imun antitumoral are o e$icien" $oarte
%ariail"# *n $uncie de natura antigenelor. (st$el# antigenele induse de %irusurile
oncogene sau ale tumorilor induse de radiaiile 5I# sunt $oarte imunogene i
stimulea)" r"spunsul imun protector# iar antigenele de transplantare ale tumorilor
induse c'imic sunt slae. Aumorile care apar spontan la animale i la om sunt
puin antigenice i induc un r"spuns imun de mic" intensitate.
(ntigenele asociate celulelor tumorale sunt recunoscute ca nonsel$# de
sistemul imunitar al ga)dei# dar tumorile secret" antigene solu"ile# care tind s"
produc" $enomenul de inundare antigenic" i parali)ie imunitar".
9"spunsul imun antitumoral este /umoral i celular. (nticorpii speci$ici# de
cele mai multe ori# nu au e$icien" antitumoral". Cel mai adesea# celulele
tumorale supra%ieuiesc aciunii $actorilor 'umorali i se multiplic". Ine$iciena
aciunii lor s-a demonstrat *n e/periene cu celule maligne *nc'ise *n camere
poroase# permeaile numai pentru molecule# amplasate *n ca%itatea adominal"
a unor organisme imuni)ate cu mo.arat de esut tumoral. (nticorpii sunt e$ectori
e$icieni $a" de celulele maligne de origine lim$oid" >leucemii# lim$oame?. 6up"
acti%area complementului# se produce li)a celulei int".
;$ectorii imunit"ii antitumorale sunt celulele. 9olul lor s-a demonstrat cu
acelai gen de e/perimente# cu celule maligne plasate *n camere poroase# care
permit trecerea celulelor e$ectoare ale r"spunsului imun. 9e)ultatul aciunii
celulelor imunitare este li)a celulei int".
#ig4 166. Antigenul tumoral poate $i pre)entat celulelor A# pe
di$erite c"i+ direct# *n asena co-stimulilor necesari# re)ultatul
$iind anergiaN direct de celula tumoral" care e/prim"
molecule co-stimulatoare# re)ult0nd acti%area celulelor
AcN direct de celulele tumorale i indirect %ia C&(# produc0nd
acti%area lim$ocitelor Ac i A' >dup" 9oitt# 1997?.
Imunitatea celular" antitumoral" este mediat" de celule capaile s" li)e)e
celulele int"# prin interaciune speci$ic" sau de celule care nu necesit" procese
de recunoatere speci$ic".
+olul celulelor 12
Celulele -. sunt cei mai importani e$ectori ai imunit"ii antitumorale.
(ciunea lor nu este limitat" de identitatea moleculelor CDO i *i e/ercit" e$ectul
prin contact direct. Celulele :L nu necesit" pre)entarea antigenului de c"tre
celulele accesorii. Decanismul molecular al interaciunii lor cu celula int" nu este
cunoscut.
(cti%itatea celulelor :L se modi$ic" cu %0rsta+ are ni%el sc")ut la natere#
atinge ma/imum la puertate i scade gradat cu %0rsta. (cti%itatea lor $a" de
celulele maligne# in vitro# este in%ers proporional" cu ni%elul moleculelor CDO I#
e/primate pe supra$aa celulelor maligne. ;/primarea moleculelor CDO I poate
duce c'iar la sc"parea celulelor tumorale de a $i recunoscute de celulele :L# in
vivo. <e presupune c" celulele :L controlea)" celulele pentru ni%elul e/presiei
CDO I. Celulele care au pierdut total sau parial moleculele CDO I# par a $i
recunoscute ca inte i li)ate. 6eoarece aciunea celulelor :L nu este restricti%"
*n raport cu moleculele CDO# ele sunt acti%e $a" de celulele tumorale singenice#
alogenice i c'iar /enogenice.
Importana $uncional" a celulelor :L pentru protecia antitumoral" este
argumentat" de $aptul c" liniile de oareci congenital atimici sau cei timectomi)ai
neonatal au un num"r mare de celule :L
Celulele . interacionea)" cu celula int" prin intermediul receptorilor pentru
!c Z. Celula tumoral" tapetat" cu Ig7 este ast$el uor recunoscut" de celulele L.
;le se acti%ea)" i li)ea)" celula int" prin $enomenul (6CC.
(cti%itatea celulelor :L i L din s0nge# testat" in vitro# scade odat" cu
progresia tumorii. ,a contactul cu celula malign"# direct sau mediat de anticorpi#
celula e$ectoare elierea)" $actori citoto/ici soluili+ per$orina# protea)e# A:!-Q#
lim$oto/ina >A:!-P?. Decanismul elier"rii $actorilor litici este acelai# descris
pentru lim$ocitulAc.
Celulele :L# acti%ate in vitro de I!:-Z i de I,-2# se numesc ,(L >celule
Ailler acti%ate de lim$oc'ine?.
(cti%area celulelor :L i L nu produce memorie imun". :u e/ist" di$erene
*ntre r"spunsul imun primar i secundar.
Citoto4icitatea mediat* de macrofage
Dacro$agul neacti%at >de la indi%i)i normali? e/prim" un ni%el minim de
citoto'icitate antitumoral4
Dacro$agul activat distinge celulele tumorale de celulele normale i poate
s" omoare selecti%# celulele tumorale. (cti%itatea sa citoto/ic" este independent"
de moleculele CDO# dar este dependent" de $actori genetici.Dacro$agul se
acti%ea)" *n urm"toarele situaii+
- dup" ce leag" prin receptorul pentru !c# moleculele de imunogloulin"
$i/ate pe determinanii antigenici ai celulei maligne sau comple/ele Igb(g
tumoral soluilN
- su aciunea $actorilor elierai de celulele A sensiili)ate >I!: Z?
- su aciunea endoto/inelor acteriene
- su aciunea antigenelor de M7co"acterium9 (isteria9 )o'oplasma sau
dup" in$ecia cu aceste microorganisme intracelulare.
(cti%area const" *n amplificarea ratei meta"olice i macro$agul de%ine Filler
potenial al celulelor tumorale. Dacro$agul acti%at nu interacionea)" cu
antigenele tumorale speci$ice# dar ca i celulele :L# pare s" disting" *ntre
celulele maligne i cele normale# prin mecanisme moleculare necunoscute.
Dacro$agele acti%ate secret" di$erite molecule antitumorale+
- en)ime 'idrolitice care degradea)" esutul con.uncti%
- I!:-Q# acti%ator al celulelor :L
- A:!-Q >caectina? cu e$ect stimulator asupra altor celule care elierea)"
I,
- O2@2 i produi de o/idare a gluco)ei# cu e$ect to/ic direct asupra celulei
int"# prin pertur"ri memranare
- o/idul nitric >:@?# to/ic pentru celulele maligne. :@ se $ormea)" prin
cominarea o/igenului cu a)otul deri%at din de)aminarea en)imatic" o/idati%"
a ,-argininei. 9eacia este catali)at" de nitric-o/id-sinta)". :@ media)"
citoto/icitatea macro$agului# dependent" de ,-arginin".
5na din cau)ele primare ale patologiei maligne este metastazarea# adic"
elierarea celulelor din situsul tumorii primare# pentru a iniia la distan"#
creterea unei noi tumori. Celulele metasta)ate au aceleai antigene de
supra$a"# ca i tumora primar". &rincipalele situsuri de metasta)are sunt
ganglionii lim$atici# pl"m0nul# $icatul.
1n studiile e/perimentale# macro$agele acti%ate s-au do%edit a $i $oarte
e$iciente *n reducerea incidenei metasta)elor unor tumori.
Imunitatea mediat* de celulele !
Imunitatea antitumoral" mediat" de celulele A# ca mecanism# este analog"
r"spunsului imun $a" de alte antigene A-dependente >de e/emplu# antigenele
CDO?. ;/perienele in vitro au e%ideniat c" antigenele tumorale stimulea)"
proli$erarea tuturor supopulaiilor de lim$ocite A >A'# As# Ac?. !unciile e$ectoare
ale Q?# lim$ocitelor A sunt stimulate de lim$oc'ine i monoc'ine >I,-1 i A:!-
sinteti)ate i secretate de macro$agele care pre)int" antigenele tumorale
soluile.
I,-1 stimulea)" proli$erarea celulelor 4# A i :L. I,-1 produce i r"spunsul
$eril *n reacia in$lamatorie# iar A:!-Q determin" necro)a celulelor tumorale.
,im$ocitele AC64 >i :L? secret" I,-2# cu e$ect stimulator asupra celulelor
care o secret".
I!: Z este secretat de celulele AC64 >i :L? i acti%ea)" macro$agele i
celulele :L. Inter$eronul are e$ect antitumoral direct# dar este i imunomodulator.
,im$ocitele Ac au rol important *n li)a celulelor tumorale# dac" acestea
e/prim" molecule CDO I. Interaciunea lim$ocitului Ac cu celula malign" este
speci$ic". ,im$oto/ina produs" de lim$ocitul Ac are e$ect litic direct asupra
celulelor tumorale.
Celula tumoral" e/pune pe supra$aa ei# antigene asociate cu moleculele
CDO I# dar elimin" i molecule soluile# care sunt preluate de C&( i pre)entate
lim$ocitelor A'. (cestea secret" I,-2# acti%atoare pentru toate tipurile de celule cu
$uncie imunitar"# speci$ic" sau nespeci$ic".
1n conclu)ie# reacia imun" $a" de celulele tumorale are dou" trepte. In
prima etap" sunt acti%ate celulele efectoare nespecifice >macro$age# eo)ino$ile#
neutro$ile# celule :L? i se produce o reacie in$lamatorie local". 9eacia
nespeci$ic" uurea)" reacia imun specific9 prin diminuarea ratei de cretere a
tumorii i creterea ni%elului de pre)entare a antigenelor tumorale de c"tre
celulele maligne# prin modularea e/prim"rii moleculelor CDO. In $a)a a II-a#
celulele Ac asigur" protecia imun" $a" de creterea tumorii.
Celulele e$ectoare ale imunit"ii mediate celular# speci$ic" i nespeci$ic"#
sunt e$iciente *n detectarea i li)a celulelor tumorale izolate i transplantate.
6eoarece detectea)" celulele tumorale i)olate# ele sunt e$iciente *n prevenirea
metastazelor# dar sunt ine$iciente $a" de celulele care constituie o microtumor".
Mecanisme de sc*pare a celulelor tumorale
(ntigenele tumorale se g"sesc pe supra$aa celulelor tumorale. ;le sunt
antigene A<A(# mai concentrate sau mai diluate. (ntigenele CDO normale nu
dispar# dar diminu" cantitati%.
Creterea tumorilor# *n condiiile acti%"rii r"spunsului imun# nu este
e/plicat" satis$"c"tor. <-au propus mai multe mecanisme prin care celulele
tumorale e%it" recunoaterea de c"tre e$ectorii r"spunsului imun. C0nd sistemul
imunitar este alertat# esutul tumoral este prea de)%oltat i nu mai poate $i
*nl"turat.
6e cele mai multe ori# tumora nu este imunogen. ,ipsa imunogenit"ii nu
se datorea)" asenei antigenelor tumorale# ci $aptului c" celulele tumorale nu
sunt e$iciente *n pre)entarea antigenului.
Cel mai surprin)"tor i cel mai studiat mecanism de e%itare a r"spunsului
imun este modularea antigenic4 !enomenul modul"rii antigenice de$inete
capacitatea tumorii de a masca sau de pierde antigenele# *n pre)ena e$ectorilor
imunitari. 6e e/emplu# celulele leucemice transplantate la oarecele imuni)at cu
mo.aratul celulelor leucemice care conin antigenul A,# au pierdut antigenul A,#
dar antigenul reapare dup" transplantul celulelor leucemice la oarecii care nu
au anticorpi serici anti-A,.
Imunoselecia. (ntigenele e/primate pe supra$aa celulelor tumorale
acti%ea)" r"spunsul imun mediat celular# iar antigenele soluile stimulea)"
sinte)a anticorpilor. 5nele celule tumorale# ca re)ultat al instailit"ii genetice#
pierd antigenele iniiale i ast$el e%it" e$ectorii r"spunsului imun speci$ic. ;le
de%in dominante *n masa tumorii. :oile %ariante antigenice induc r"spunsul imun
speci$ic# dar $enomenul sc'im"rii speci$icit"ii antigenice se repet". 9"spunsul
imun nu induce sc'imarea speci$icit"ii antigenice a supra$eei celulei maligne#
ci selectea)" celulele care au su$erit modi$icarea antigenic" i ast$el au de%enit
re)istente la aciunea e$ectorilor imunitari.
Diminuarea reactivitii imunitare pe cale natural" sau arti$icial" este
*nsoit" de creterea incidenei neopla)iilor. Imunosupresia natural" este mediat"
de lim$ocitele As. (ntigenele tumorale par s" acti%e)e mai uor celulele As dec0t
lim$ocitele A'. ,im$ocitele As sunt mai numeroase la pacienii neopla)ici i pot s"
represe)e r"spunsul imun p0n" la ine$icien" total".
Celulele tumorale secret" citoc/ine cu aciune imunosupresoare# prin
e$ectul lor in'iitor asupra interleuc'inelor. Celulele maligne produc I,-10#
detectat" *n lic'idul peritoneal i *n serul pacientelor cu cancer o%arian sau cu
alte neoplasme intraperitoneale. I,-10 in'i" e/primarea moleculelor CDO II pe
supra$aa monocitelor i macro$agelor i diminu" reacti%itatea imunitar" prin
e$ectele sale multiple asupra lim$ocitelor# monocitelor# celulelor :L i celulelor
dendritice.
9eacti%itatea imunitar" poate s" diminue datorit" mascrii antigenelor
tumorale. 6e e/emplu# sialomucina# aundent" pe supra$aa celulelor unor
tumori# masc'ea)" antigenele tumorale i le $ace inaccesiile recunoaterii
imunitare i e$ectorilor imunitari. <ialomucina poate $i *ndep"rtat"# in vitro# prin
tratamentul celulelor cu neuraminida)" de $i"rio c/olerae i celulele *i
do0desc sensiilitatea la aciunea litic" a e$ectorilor imunitari.
Diminuarea reactivitii imunitare se poate datora inundrii organismului cu
antigenele tumorii4 !iind o celul" $oarte acti%" din punct de %edere metaolic#
componentele memranei sale au un turn-o%er ridicat. (ntigenele elierate se
comple/ea)" cu anticorpii speci$ici sau cu receptorii speci$ici ai lim$ocitelor#
$"c0ndu-i ine$icieni *n recunoaterea celulelor maligne. ;$ectul imunosupresor al
antigenelor tumorale este proporional cu dimensiunile tumorii i dependent de
e/istena metasta)elor.
;$ectul de inundare cu antigenele tumorii este argumentat de e/perienele
de transplant tumoral. :um"rul celulelor transplantate este determinant pentru
de)%oltarea tumorii. 7re$area unui num"r mic de celule >prin in.ectarea
suspensiei? este urmat" de respingere# iar gre$area unui num"r mare de celule
este urmat" totdeauna de creterea tumorii. 6up" ce organismul a respins un
num"r mic de celule maligne transplantate# se %a ap"ra $a" de un num"r
progresi% cresc0nd de celule de acelai tip. Imunitatea de transplantare $a" de
antigenele tumorale poate $i dep"it" de un num"r de 100-10 000 mai mare de
celule tumorale# dec0t num"rul de celule necesar gre$ei tumorii la animalele
neimuni)ate.
Efectul imunosupresor al tumorii. &acienii purt"tori de tumori mari nu
r"spund la antigenele tumorale# iar lim$ocitele lor in vitro# au o sla" acti%itate
citoto/ic" $a" de celulele tumorale autologe.
(ntigenele tumorale e/ercit" un efect imunosupresor *n gradient. ,a un
situs *ndep"rtat de tumor"# e$ectul imunosupresor diminu" i inoculul mic de
celule tumorale este respins. 6up" ce tumora a do0ndit dimensiuni importante#
e$ectul imunosupresor este sistemic. (ntigenele tumorale circulante se asocia)"
cu celulele e$ectoare ale sistemului imunitar# c'iar *n s0ngele circulant#
produc0nd parali)ia r"spunsului imun.
Creterea tumorii poate $i stimulat" prin $enomenul de en/ancement
imunitar. !enomenul de en'ancement# descoperit e/perimental# se de$inete ca
un proces de intensi$icare a creterii tumorii# *n pre)ena anticorpilor speci$ici.
Aumorile au $ost transplantate la organisme imuni)ate cu mo.arat celular al
aceleiai tumori# pentru sinte)a anticorpilor speci$ici. (nticorpii nu numai c" nu
resping celulele gre$ate# ci determin" un e$ect in%ers# de stimulare a creterii
tumorii# comparati% cu creterea sa la animalele neimuni)ate. (nticorpii cu e$ect
de en'ancement sunt Ig7# la titru mic.
!enomenul de en'ancement se e/plic" ast$el+
- anticorpii ar putea induce un e$ect imunosupresor# deoarece prin $eed-
acF in'i" sinte)a anticorpilor potenial citoliticiN
- anticorpii de en'ancement sunt cito$ili# adic" se leag" speci$ic pe
supra$aa celulelor tumorale# $orm0ndu-se comple/e (g-(c# care loc'ea)" $i)ic
ataarea e$ectorilor 'umorali sau celulari.
;%oluia tumorii este condiionat"# *ntr-o oarecare m"sur"# de tipul
anticorpilor care se sinteti)ea)".
)olerana imunitar este un mecanism e$icient de sc"pare a celulelor
tumorale de aciunea e$ectorilor sistemului imunitar. Aolerana se datorea)" lipsei
de reacti%itate a lim$ocitelor Ac i 4# care la contactul cu antigenele tumorale nu
se sensiili)ea)" i nu generea)" r"spunsul imun# dei $a" de alte antigene#
reacti%itatea imunitar" este normal". Aolerana sur%ine datorit" stimul"rii repetate
cu cantit"i mici de antigene# dar un rol esenial *n inducerea toleranei imunitare
pare s" re%in" raportului dintre lim$ocitele A' i As.
6i$erite produse tumorale# altele dec0t antigenele# pot s" inter$ere cu $uncia
imunitar" i s" $a%ori)e)e instalarea toleranei imunitare. 6e e/emplu#
prostaglandinele diminu" ni%elul e/prim"rii moleculelor CDO II pe supra$aa
celulelor pre)entatoare de antigen i pot de asemenea s" suprime acti%itatea
celulelor :L.
!actorii genetici# neidenti$icai# in$luenea)" e%oluia tumorii. 5nele neopla)ii
sunt asociate cu incapacitatea lim$ocitelor A de a acti%a r"spunsul imun# proail
datorit" incapacit"ii lor de a recunoate antigenul.
1n conclu)ie# micile acumul"ri de celule tumorale# stimulea)" r"spunsul
imun. 6ar# c'iar tumorile imunogene continu" s" creasc" la ga)dele
imunocompetente# datorit" e$icienei sc")ute a r"spunsului imun antitumoral in
vivo. Aumorile e%it" aciunea distructi%" a e$ectorilor imunitari sau loc'ea)"
c'iar r"spunsul imun.
A'ord*ri terapeutice ale neoplaziilor
Aerapia neopla)iilor este aordat" pe urm"toarele c"i+ c'irurgical"#
radioterapia# c'imioterapia i imunoterapia. @ricare ar $i modalitatea de
tratament# este necesar" reducerea prealail" a masei tumorale prin re.ecie
c'irurgical".
Aerapia c/irurgical are ca scop reducerea dimensiunilor tumorilor solide#
*n stadiile timpurii ale neoplasmelor de s0n# colon# pl"m0n# prostat" - cele 4
malignit"i ma.ore la om# ce repre)int" peste 50M din totalul tumorilor solide.
*adioterapia poate $i primar" sau secundar". Cea primar" se practic" *n
cancerele capului# g0tului i *n maladia OodgFin >neopla)ie a ganglionilor
lim$atici# din di$erite regiuni ale corpului?. 9adioterapia este mai e$icient" pentru
esuturile moi# *n arii adiacente ma/ilarelor i c"ilor na)ale. Iradierea total" se
practic" *nainte de transplantul m"du%ei osoase i este $oarte e$icient" pentru
anumite leucemii acute# re$ractare la c'imioterapie i pentru tratamentul unor
tumori solide >cancer de s0n?# care au re%enit dup" c0i%a ani de remisiune.
C/imioterapia const" *n tratamentul cu medicamente citoto/ice# ma.oritatea
$iind produse de sinte)" c'imic". <copul c'imioterapiei este de a omor* selecti%
celulele maligne# deoarece au o rat" superioar" de cretere i di%i)iune. Cele
mai sensiile la c'imioterapie sunt leucemiile. ;$ectul medicamentelor citoto/ice
este dependent de do)". 6o)ele prea mici nu produc e$ect# iar cele mari au
e$ecte to/ice asupra organismului# *n special asupra m"du%ei osoase i asupra
celulelor cu o rat" mare de di%i)iune. 6o)a se calculea)" la aria de supra$a"
corporal"# pre$erail" raport"rii la greutate. Da.oritatea agenilor citoto/ici se
administrea)" intra%enos# calea oral" $iind adec%at" pentru ciclo$os$amid" >i
pentru tamo/i$en?.
(genii c'imioterapeutici# *n $uncie de mecanismul aciunii lor# aparin mai
multor clase.
Agenii alc/ilani induc $ormarea leg"turilor trans%ersale staile *ntre cele
dou" catene ale (:6 >prin legarea de :7 a guaninei? i in'i" replicarea
moleculei de (6:. Interaciunea poate s" se produc" cu una sau cu amele
catene (6:. (lc'ilarea guaninei induce *mperec'erea anormal" cu timina sau
depurinarea prin e/ci)ia resturilor de guanin". Consecina este ruperea catenei
de (6:. 6ac" leg"tura trans%ersal" se $ace *ntre resturile de guanin" ale celor
dou" catene# e/ci)ia reparatorie poate s" rup" molecula de (6: i s" re)ulte o
mutaie letal" pentru celul". (genii alc'ilani reacionea)" c'imic cu grup"rile
sul$'idril# amino# 'idro/il i $os$at. (ciunea lor nu are speci$icitate de $a)" a
ciclului celular# dar celulele sunt mai sensiile *n $a)a 71 i <. ;$ectul se
mani$est" prin locarea ciclului celular dup" $a)a 72.
Decanismul re)istenei do0ndite la agenii alc'ilani poate s" conste *ntr-o
retenie sc")ut" a agentului *n celul"# *n creterea sinte)ei compuilor sul$'idril
cu greutate mic" i *n creterea capacit"ii de reparare a le)iunilor (6:. 6ei au
mecanisme asem"n"toare de aciune# di$erenele structurii moleculare reduc
gradul re)istenei *ncruciate *ntre compuii suclaselor ma.ore. ;$ectele
secundare sunt gastrointestinale >grea"# %om"? i 'ematologice >mielosupresie?.
Ciclofosfamida este cel mai $olosit agent alc'ilant# *n tratamentul
malignit"ilor 'ematologice i a tumorilor solide. ;ste con%ertit" la $orma acti%" *n
$icat
Compuii platinei >cisplatin# caroplatin? nu sunt ageni alc'ilani# dar
acionea)" printr-un mecanism similar# adic" se leag" de :7 al guaninei i
reali)ea)" legarea *ncruciat" a catenelor de (6:. <e leag" i cu alte molecule+
adenina# cito)ina# (9:# proteine.
Antimeta"oliii >citaraina# $luorouracil# metotre/at# mercaptopurina#
'idro/iureea? sunt analogi ai a)elor a)otate i in'i" sinte)a (6:# (9: sau
sinte)a proteinelor. <unt ageni cu speci$icitate de $a)" a ciclului celular.
Antagonitii pirimidinelor4 Citara"ina +Ara&C, este un compus cu
speci$icitate de $a)" <. ;ste metaoli)at" *n celul" la $orma acti%"# ara-CA&#
in'iitor al (6:-polimera)ei i al sinte)ei (6:. (ra-C este *ncorporat" *n (6: i
loc'ea)" alungirea catenei# ca i legarea $ragmentelor *n molecula de (6: nou
sinteti)at".
Antagonitii purinelor. =&mercaptopurina i =&tioguanina sunt con%ertite la
$orma nucleotidic" de /ipo/antin-guanin fos$orio)il trans$era)" >O7&9A?.
Detaoliii lor in'i" unele en)ime ale c"ii purinice. 5nii metaolii ai
6-tioguaninei sunt *ncorporai *n (6: i *n (9:.
#ludara"ina este analog al adeninei. 6eri%atul s"u# $ludarain-tri$os$at#
acionea)" prin in'iiia (6:-polimera)ei i rionucleotid-reducta)ei i prin
*ncorporarea *n (6:
Antagonitii acidului folic >metotre/at# aminopterina? sunt analogi structurali
ai acidului $olic.
Alcaloizii din plante >%incristina i %inlastina# i)olai din $inca rosea?#
produc agregarea tuulinei i de)organi)area microtuulilor celulari. $in"lastina
este to/ic" pentru m"du%a 'ematopoetic"# iar vincristina are e$ecte to/ice ma.ore
asupra terminaiilor ner%oase peri$erice# produc0nd neuropatii sen)oriale
>pareste)ie# adic" lipsa sen)aiei de durere? i motorii# *n degete.
&entru un num"r mare de categorii de tumori# c'imioterapia determin" o
citoreducere important". 6ar# la c0te%a luni sau la c0i%a ani# creterea tumoral"
este reluat" i continu" c'iar *n condiiile reinstituirii tratamentului. Creterea
re$lect" do0ndirea rezistenei speci$ice la medicamentele administrate.
1n general# de)%oltarea re)istenei la un medicament este considerat" ca
re)ultat al unei rate *nalte a mutaiilor celulelor maligne# consecina $iind apariia
unor supopulaii 'eterogene# din care unele sunt re)istente la di$erite
medicamente. Cea mai important" mutant" este cea cu rezisten
medicamentoas multipl# mediat" de glicoproteina P9 o glicoprotein"
memranar"# care $uncionea)" ca o pomp de eflu'# dependent" de energie.
&ompa elimin" acti% din celul"# o %arietate de ageni citoto/ici+ alcaloi)ii din
plante# antiioticele >dactinomicina# do/oruicina# daunoruicina? i unii ageni
sintetici >melp'alan?. Celulele maligne mutante# care e/prim" gena codi$icatoare
a glicoproteinei &# sunt re)istente la o larg" %arietate de medicamente
anticanceroase.
Imunoterapia *ncearc" s" distrug" celulele maligne# prin manipul"ri de
stimulare a reacti%it"ii a sistemului imunitar.
In.ectarea citoc'inelor sau stimularea in vitro9 cu I,-2# a lim$ocitelor
autologe# oinute din s0ngele pacientului# are e$ecte stimulatoare asupra
r"spunsului imun. 9areori s-a produs remisiunea complet" a neurolastomului# a
carcinomului renal sau a melanomului malign# ceea ce e%idenia)" c" r"spunsul
imun $a" de aceste neopla)ii poate $i stimulat.
#ig4 16B. Dodelul unei celule maligne care e'prim glico&
proteina P# o protein" transmemranar" care $uncio-nea)"
ca o pomp de efluaturale sau artifi&ciale,9 dup care sunt
pompate la e'teriorul celulei4 #uncia glico&proteinei P poate
fi in/i"at c'. ;a are situsuri acceptoare la care se leag"
di$erite medicamente anti-canceroase >nompetiti% de ageni
c'imio-sensiili)atori ca %erapamil.
Cea mai oinuit" $orm" de terapie imun" a neopla)iilor este utili)area
anticorpilor monoclonali >(DC? cu speci$icitate tumoral"# cuplai cu to/ine >to/ina
di$teric"# to/ina de ricin? sau cuplai cu ageni c'imici >I
131
# medicamente
citoto/ice?# ce suprim" proli$erarea celular". In ansamlu# terapia cu (DC nu a
reuit. Cele mai $rec%ente tumori >de colon# de s0n# de pl"m0n# de prostat"?
poart" antigene proteice intracelulare# inaccesiile (DC. <trategiile
c'imioterapeutice au progresat mult i o$er" mai multe anse de reuit"# la un
pre de cost in$erior.
1n tratamentul lim$oamelor celulelor 4 se $olosesc (DC anti-idiotipici $a" de
imunogloulina memranar" a lim$omului.
!timularea nespecific a esutului lim$oid este o metod" terapeutic"
introdus" de 7. Dat'a. ;l a administrat 4C7 pentru terapia leucemiilor
lim$olastice la copii. 9emisiunile se prelungesc ca durat". Celulele de
Cor7ne"acterium parvum au e$ecte antitumorale# *n asociere cu c'imioterapia#
iar celule de C4 parvum i 4C7 in.ectate direct *n masa tumorii# in'i" creterea
tumorii. (ntigenele acteriene stimulea)" imunitatea mediat" celular. Celulele
lim$oide sunt atrase *n num"r mare la locul in.ect"rii i aciunea lor este orientat"
asupra celulelor tumorale. Dacro$agele se acti%ea)" la contactul cu antigenele
acteriene i do0ndesc propriet"i citoto/ice $a" de celulele tumorale#
e%ideniate in vitro.
Interferonul G >produs de leucocite? se utili)ea)" *n tratamentul unor
leucemii i *n tratamentul lim$oamelor# dar este to/ic# ceea ce impune limitarea
do)ei. Da.oritatea pacienilor# dup" administrarea inter$eronului# $ac un 2sindrom
al st"rii gripale3+ $er"# sen)aie de $rig# dureri de cap# dureri musculare. (ceste
simptome diminu" pe parcursul terapiei i sunt controlate# parial# cu di$erii
ageni $armacologici.
Imunoprofila'ia cu vaccinuri# pentru anumite %irusuri# a a%ut succes la
animale. 4oala lui DareF# produs" de un 'erpes%irus# este o maladie
lim$oproli$erati%" la puii de g"in". Incidena leucemiei $elinelor a sc")ut# ca
re)ultat al unui program de %accinare. :u e/ist" %accinuri protectoare $a" de
neopla)iile umane.

I&UNI--, 4N -RNSP7N-U7
D, @,SU-URI ;I (R6N,

C'irurgia transplantului a dep"it di$icult"ile de ordin te'nic. 9euita
transplantului depinde e/clusi% de reacti%itatea imunitar"# care declanea)" un
r"spuns de respingere.
Ideia *nlocuirii unui organ le)at# cu unul s"n"tos# a preocupat medicina din
timpuri $oarte *ndep"rtate. 1n mitologia greac" se %orea de organisme /imere#
p"strate i ast")i *n repre)ent"rile sculpturale su $orma montrilor $auloi# a
c"ror origine sugerea)" o tripl" 'eterogre$"+ leu-capr"-coad" de dragon sau leu-
capr"-arpe. Cominaia este interpretat" ca o materiali)are pe plan astract# a
ideii de a asocia organisme $oarte di$erite. <irenele >.um"tate $emeie-.um"tate
pete? i minotaurii >.um"tate om# .um"tate taur? e/primau ideia de asociere a
acestor organisme $oarte di$erite.
&erioada tiini$ic" a transplantului *ncepe cu (le/is Carrel >medic
american# care a lucrat *n !rana# autorul lucr"rii 2@mul E $iin" necunoscut"3?# cel
care a pus a)ele culti%"rii celulelor i esuturilor. In 1902# Carrel a $"cut gre$e de
rinic'i la animale. In 1906# a gre$at pl"m0ni la pisic" i a $"cut primul transplant
de inim" la c0ine# leg0nd inima de %asele regiunii cer%icale. (nimalul a tr"it 21 de
ore.
L. ,andsteiner# unul din promotorii perioadei tiini$ice# a descris grupele
sanguine i condiiile de compatiilitate ma.or" *ntre donor i receptor. In 1944#
DedaKar a conc'is c" respingerea gre$elor de esuturi i organe are cau)e
imunitare# iar cur0nd dup" aceea# 4illing'am# 4rent i DedaKar au descris
$enomenul de toleran imunitar.
7. Dat'a >'ematolog $rance)? a creat /imerele "iologice. ;l a pornit de la
ideia c" $enomenele de respingere a gre$elor de esuturi i organe sunt datorate
stimul"rii acti%it"ii sistemului imunitar. In lucr"rile sale e/perimentale# a recurs la
metoda paralizrii reactivitii imunitare. In acest scop# puii nou-n"scui de
oolan au $ost supui iradierii totale# cu do)a de 800 de ra)i. 9e)ultatul iradierii
este des$iinarea arierelor imunitare# adic" ani'ilarea reacti%it"ii imunitare $a"
de gre$". ,a animalele iradiate a inoculat c0te%a milioane de celule din m"du%a
osoas" de oarece. (utorul a creat ast$el# /imera "iologic oarece-oolan
>oolan cu elemente $igurate sanguine de oarece?. Oimera este sensiil" la
in$ecia cu %irusul leucemiei oarecelui i $ace leucemia# *n timp ce oolanii
con%enionali sunt re)isteni la in$ecia cu acest %irus.
Oimera iologic" este orice organism dotat *n mod arti$icial cu componente
celulare# cu esuturi sau organe# care pro%in de la alte organisme. 5lterior#
te'nicile de inginerie genetic" au creat molecule de (6: 'imere i c'iar
microorganisme 'imere# ce poart" in$ormaie genetic" pro%enit" de la dou"
specii di$erite.
1n 1967# C'ristian 4arnard a reali)at primul transplant de cord la om.
6enumirea de gre$"# $olosit" curent pentru esutul implantat *n organismul
str"in# %ine de cu%0ntul grecesc grafion# care desemnea)" un instrument de
scriere prin gra%ur". 6enumirea a $ost ulterior $olosit" cu *nelesul de altoi la
plante. 6enumirea de transplant a $ost $olosit" de &aracelsus i *nseamn" a
transfera9 a muta.
:oiunea de transplant are un sens mai larg. ;a include $ecundarea o%ulului
de c"tre spermato)oid# ca transplant natural. !"tul este o alogre$" natural"# ce
poart" in$ormaia genetic" de origine patern"# dar este prote.at prin mecanisme
cu aciune placentar"# de $enomenele de respingere.
)erminologie4Aerminologia modern" re$eritoare la gre$" are trei origini+
c'irurgical"# imunologic" i genetic". 5ni$ormi)area ei a $ost cerut" de @D<.
9elaia
genetic"
i
antigenic"
*ntre
organismul
donor i
receptor
Aipul de gre$"
>6enumire nou"?
6enumire
%ec'e
Aipul de esut @ser%aii
Identitate utogref
7re$"
autolog"
>auto'ton"#
autogen"?
=esut autogenic

Indi%idul
este at0t
donor c0t
i receptor
Identitate
Singref
>Oomogre$" singenic"?
I)ogre$"
>7re$"
i)ogen"
7re$"
i)olog"?
=esut singenic
>congenic?
Jrganisme
identice ale
unei linii
inred.
&entru om#
gemeni
uni%itelini.
6i$erite
logref
>Oomogre$" alogenic"?
7re$"
'omolog"
=esut alogenic
Allos B altul
@rganisme
ale aceleiai
specii dar cu
%ariante
alelice
di$erite.
!oarte
di$erite
<enogref Oeterogre$" =esut /enogenic 8enos B
str"in
>7re$"
'eterolog"?
Indi%)ii
aparin unor
specii
di$erite
>c0ine -
iepure?.
Autogrefele se practic" cu o $rec%en" mare+ *n ca)uri de arsuri# inter%enii
c'irurgicale estetice. &ielea dintr-o regiune a corpului este implantat" *ntr-o )on"
compromis".
(lte denumiri se re$er" la particularit"ile esutului transplantat+
-c gre$ele 'omo%itale se $ac pentru asigurarea %iailit"ii esutului
transplantat
-c gre$ele 'omostatice sunt acelea *n care esutul gre$at are rolul numai de
suport structural# pe care se poate de)%olta esutul ga)dei# pentru restailirea
ar'itecturii iniiale. (st$el de gre$e sunt lipsite de orice urm" de esut antigenic# se
practic" pentru a *nlocui un $ragment de %as sau de os.
1n raport cu locul de unde esutul a $ost luat i locul unde se reimplantea)"#
se disting gre$e ortotopice >esutul gre$at este ae)at la receptor *n aceiai
po)iie? i gre$e /eterotopice >esutul gre$at este implantat *n alt situs anatomic al
organismului receptor?.
6up" 1956# primul succes al gre$ei de rinic'i *ntre gemeni uni%itelini#
transplantul de organe a de%enit o practic" curent". Interesul pentru transplant s-
a deplasat de la actul c'irurgical# la aspectele imunologice.
Argumente ale rolului reactivit*ii imunitare 3n respingerea grefei
9espingerea gre$ei este re)ultatul acti%"rii mecanismelor imunitare# datorit"
di$erenelor antigenice *ntre moleculele CDO I i II ale donorului i receptorului.
In $a%oarea acestei a$irmaii argumentea)" mai multe $apte de oser%aie+
-c autogre$ele i singre$ele sunt acceptate totdeauna# dac" sunt respectate
condiiile de asepsieN
-c gre$a *ntre indi%i)i di$erii este respins" cu at0t mai rutal# cu c0t
di$erenele antigenice>ioc'imice? dintre moleculele CDO ale donorului i
receptorului sunt mai mariN

D R
( ---------------- ( ----- @ 7re$a prinde4
4 ---------------- ( ---- 0 7re$a este respins9 pentru c" organismele di$er" prin
moleculele CDO.
4 --------------- (/4 ---- @ 7re$a este acceptat4 Capacitatea de a accepta o gre$"
depinde de e/istena la organismul receptor# a tuturor genelor de
'istocompatiilitate ale donorului. 6ac" receptorul are un antigen suplimentar#
gre$a este acceptat".
(/4 ----------- 4 ------ 0 6ac" donorul posed" un antigen suplimentar $a" de
receptor# gre$a este respins4
-c din punct de %edere 'istologic# esutul gre$at respins este in$iltrat cu
celule e$ectoare ale r"spunsului imun+ lim$ocite# macro$age# plasmociteN
-c animalele timetomi)ate au o capacitate sc")ut" de respingere a gre$elor
de esuturi i organe# care se restailete dup" gre$area timusuluiN
-c deutul $enomenelor de respingere este $oarte mult *nt0r)iat# dac"
organismului receptor de gre$" i se administrea)" ser antilimfocitar ><(,?N
-c $enomenele de respingere sunt mai intense la copii# datorit" aundenei
esutului lim$oid# dar sunt mult atenuate la "tr0ni.
(rgumente indirecte *n $a%oarea respingerii imunitare+
-c organele gre$ate rapid dup" recoltare sunt suportate mult mai ine dec0t
cele care au $ost p"strate o perioad" mai lung" de timp *n a$ara organismului.
=esutul transplantat dup" o perioad" de p"strare# conine mai multe celule le)ate
i li)ate# din care se elierea)" molecule nonsel$# care ampli$ic" r"spunsul imunN
-c conser%area *n condiii optime m"rete gradul de toleran" $a" de esutul
gre$at# iar p"strarea neadec%at" are e$ecte de$a%oraileN
-c organele i esuturile s"n"toase sunt tolerate mai ine dec0t cele care
pre)int" o stare de u)ur" iologic".

,/(7U@I R,SPIN6,RII 6R,F,I D, PI,7,

1n raport cu dinamica des$"ur"rii# se disting trei modalit"i de respingere a
gre$ei de piele.
*espingerea acut sau /iperacut este $oarte rar *nt0lnit" i se datorea)"
incompatiilit"ii totale *ntre donor i receptor# care nu aparin aceluiai grup
sanguin *n sistemul (4@. In organismul receptor de gre$"# e/ist" anticorpi ? $a"
de antigenele esutuluicirculani pre$ormai >aglutininele Q i transplantat. ,or li
se adaug" e$ectele imediate produse de macro$agele i neutro$ilele acti%ate# de
ana$ilato/inele elierate din $i/area complementului. Iasele din organul gre$at se
oturea)" prin $ormarea tromilor de coagulare. 7re$a nu se %asculari)ea)"#
r"m0ne al" i *n c0te%a ore este respins".
*espingerea dup dinamica rspunsului imun primar sur%ine *n ca)ul *n
care# *ntre donor i receptor este o incompatiilitate relati%". 7re$a se
%asculari)ea)"# do0ndete o culoare normal" >ro)"?# dar dup" 10-12 )ile#
culoarea se *nc'ide# de%ine purpurie# apar $enomene de respingere i gre$a este
eliminat".
*espingerea dup dinamica rspunsului imun secundar este de tip
accelerat i are loc la organismele la care gre$a s-a repetat dup" o alt" gre$" cu
esut de la acelai organism donor sau de la un organism al aceleiai linii inred.
9"spunsul este accelerat# *n sensul c" $enomenele de in$iltraie cu macro$age#
neutro$ile i lim$ocite A sensiili)ate# se produc $oarte repede i *n 3-4 )ile# gre$a
este respins".
+espingerea grefei de rinichi
*espingerea /iperacut se produce $oarte repede dup" ce s-au stailit
cone/iunile %asculare cu organul gre$at i se datorea)" incompatiilit"ii totale
*ntre donor i receptor# care nu aparin aceluiai grup sanguin *n sistemul (4@.
In primele ore dup" stailirea cone/iunilor %asculare se produce *ncetinirea
$lu/ului sanguin# urmat" de o sta)" circulatorie *n organul gre$at. 9inic'iul se
*ncarc" cu o cantitate mare de s0nge i do0ndete culoarea roie# $enomen
denumit /epatizare. @prirea circulaiei sanguine iniia)" procesul de coagulare la
ni%elul capilarelor sanguine.
Cauzele respingerii /iperacute. In s0ngele organismului receptor se g"sesc
anticorpi preformai >aglutinine?# speci$ici $a" de antigenele din organul gre$at.
(ntigenele de grup sanguin *n sistemul (4@ se g"sesc nu numai pe eritrocite# ci
i pe celulele endoteliale ale capilarelor sanguine. Aglutininele G i ale
receptorului de gre$" a.ung *n rinic'iul gre$at imediat dup" reali)area
anastomo)elor %asculare. <e $ormea)" comple/e antigen-anticorp care iniia)"
$i/area complementului. ;ndoteliul capilar su$er" mici le)iuni# su$iciente pentru a
determina apariia supra$eelor rugoase# de care ader" &D::. ,a acest ni%el#
celulele endoteliale e/prim" selectinele# prin intermediul c"rora leucocitele ader"
de endoteliu i p"r"sesc circulaia. ,a ni%elul supra$eei rugoase se acumulea)"
tromocitele# care se agreg" treptat i *mpreun" cu $actorii plasmatici# $ormea)"
tromi care oturea)" lumenul capilar. 1n 48 de ore# arteriolele i capilarele se
tromo)ea)".
9espingerea 'iperacut" este o reacie de activare endotelial i gre$a este
respins" ca o /enogre$". &entru a elimina anticorpii naturali# se practic"
plasma$ere)a s0ngelui receptorului i asoria anticorpilor pe coloan".
Complementul este eliminat prin administrarea %eninului de cor".
*espingerea acut se produce *n dou" %ariante dinamice+
-c respingerea acut" precoce# *n 10-14 )ile de la transplantare
-c respingerea acut" tardi%"# *n circa 4 luni.
6up" gre$area esutului# o parte a antigenelor tisulare se elierea)" din
rinic'i i trec *n circulaie# a.ung0nd *n ganglionii lim$atici regionali.
Antigenele declan/atoare ale respingerii grefei
Doleculele CDO ale esutului gre$at stimulea)" un r"spuns imun intens al
organismului receptor# a c"rui $inalitate este respingerea gre$ei. Doleculele CDO
I se g"sesc pe toate celulele nucleate# dar au un ni%el %ariail de e/primare.
Doleculele CDO II au o distriuie limitat"+ pe macro$age# pe lim$ocitele 4# pe
unele celule epiteliale i endoteliale# pe celulele dendritice. :i%elul de e/primare
a moleculelor CDO I i A:! Q?. &olimor$ismul e/tensi% ali II este modulat de
citoc'ine >I!: moleculelor CDO limitea)" posiilitatea transplantului numai *ntre
parteneri compatiili CDO. C'iar *n aceste condiii# gre$a poate $i respins"#
datorit" di$erenelor *ntre antigenele minore ale donorului i receptorului.
(ntigenele din gre$" au urm"toarele origini+
-c antigenele liere >antigene 2soluile3? pro%in din li)a eritrocitelor i din
memrana a)al"N
-c antigenele CDO e/primate pe celulele dendritice e/istente *n esutul
gre$atN
-c antigene CDO asociate memranelor re)ultate din li)a celulelor
organului# *n perioada de conser%are.
(ntigenele CDO ale donorului pot $i recunoscute pe supra$aa celulelor
pre)entatoare >pre)entare direct"? sau ca $ragmente prelucrate i asociate cu
moleculele CDO ale receptorului >pre)entare indirect"?.
(ntigenele elierate din gre$"# a.ung *n ganglionii regionali ai ga)dei i
acti%ea)" lim$ocitele A i 4. Cele mai importante antigene aduse de organul
gre$at# cu rol esenial *n declanarea con$lictului imun# sunt moleculele CM I i
II. 5n rol deoseit se atriuie celulelor dendritice din esutul gre$at. ;le e/prim"
molecule CDO II la densitate $oarte *nalt"# care determin" stimularea iniial" a
lim$ocitelor ga)dei.
Doleculele CDO I i II liere se comport" ca antigene tari# intens
imunogene i nu necesit" pre)entarea *n asociaie cu moleculele CDO proprii
organismului# pentru a stimula lim$ocitele A# dar sunt mult mai imunogene dac"
sunt pre)entate de alte celule# *n special de celulele dendritice i de celulele
endoteliale.
9"spunsul imun $a" de esutul gre$at este mediat *n primul r0nd de
limfocitele )4 Ca do%ad"# oarecii atimici >nu)i? nu resping gre$ele alogenice de
piele i tolerea)" c'iar gre$e /enogenice.
,a e/amenul 'istologic al unei gre$e de piele# *n cursul respingerii# se
oser%" infiltratul cu mononucleare# multe $iind lim$ocite. (cumularea lor *n
esutul gre$at precede respingerea# care sur%ine *n c0te%a )ile. In organul gre$at#
raportul dintre lim$ocitele AC64 i AC68 este 1T3# adic" predomin" net lim$ocitele
Ac# iar *n mod normal# acest raport este 2T1.
,im$ocitele A # acti%ator alstimulate de antigenele CDO sinteti)ea)"
inter$eron maco$agelor din $ocarul con$lictului. Dacro$agele de%in citoto/ice $a"
de esutul gre$at# ca i lim$ocitele Ac.
Dacro$agele secret" I,-1# care produce fe"ra ce *nsoete reacia de
respingere a gre$ei. ,im$ocitele p"trunse *n esutul gre$at sunt pasagere. ;le
p"r"sesc gre$a# trec *n lim$" i a.ung *n ganglioni# unde *ncepe proli$erarea#
elierea)" citoc'ine# care acti%ea)" lim$ocitele ganglionare. (cestea de%in
lim$ocite e$ectoare.
Celulele :L nu necesit" acti%area prealail" pentru a li)a di$erite celule
tumorale. ;le sunt implicate *n respingerea alogre$elor de organe.
Capacitatea de a respinge gre$a poate $i uor trans$erat" prin intermediul
lim$ocitelor de la organismul imuni)at prin contactul anterior cu antigenele gre$ei.
<urprin)"tor# *n esutul gre$at nu migrea)" lim$ocitele trans$erate# ci migrea)"
lim$ocitele organismului ga)d"# acti%ate de I, secretate de lim$ocitele trans$erate.
*olul anticorpilor. Ca r"spuns $a" de antigenele esutului gre$at# se
sinteti)ea)" anticorpi speci$ici $a" de antigenele de transplantare. (nticorpii au
rol secundar *n reacia de respingere a gre$elor de esuturi i organe. (nticorpii
au rol $oarte important *n respingerea gre$ei# *n situaiile *n care# anticorpii anti-
CDO pree/ist" la un titru crescut *n momentul transplant"rii. <inte)a lor este
indus" de sarcinile multiple# de trans$u)ii repetate sau de o gre$"
anterioar". 7re$a este respins" imediat.
(nticorpii au rol important *n respingerea gre$elor cu incompatiilitate gra%"
*ntre donor i receptor# deoarece $i/ea)" complementul i produc $enomenul de
citoliz. 6ac" nu $i/ea)" complementul# anticorpii au rol de opsonine# adic"
sensiili)ea)" celulele gre$ate $a" de aciunea macro$agelor i neutro$ilelor.
(nticorpii sinteti)ai *n esutul gre$at# determin" elierarea mediatorilor reaciei de
'ipersensiilitate imediat" >de e/emplu# 'istamina?# care produc modi$ic"ri
circulatorii *n %asele gre$ei.
(nticorpii $a" de antigenele eritrocitare sunt singurii e$ectori imunitari
e$icieni *n trans$u)ia incompatiil". ;$ectul lor const" *n aglutinarea i li)a
eritrocitelor.
6up" gre$area unui organ s"n"tos *ntr-un organism u)at# din punct de
%edere $uncional# organul gre$at se alinia)" repede la starea general" de u)ur"
a ga)dei.
)ransplantarea mduvei osoase se reali)ea)" pentru tratamentul
pacienilor cu maladii imunode$icitare# anemie apla)ic" se%er"# leucemie# lim$om#
iar mai recent# pentru de)ordinile 'ematopoetice cu sustrat genetic.
,a pacienii imunode$icitari# transplantul m"du%ei osoase este destinat s"
$urni)e)e celule stem pentru a restaili sistemul imunitar al receptorului# $"r" s"
*nlocuiasc" *n mod necesar compartimentul mieloid. 6atorit" st"rii ne$uncionale
a sistemului imunitar# transplantul m"du%ei osoase poate $i $"cut $"r" tratamentul
imunosupresor al ga)dei.
D"du%a este recoltat" prin aspiraie din crestele iliace anterioare i
posterioare# de la donorul aneste)iat. (mestecul de m"du%" osoas" i s0nge
este plasat *n mediu de culti%are cu 'eparin"# *ntr-o pung" 'ematologic" i se
administrea)" $"r" *nt0r)iere organismului receptor# prin in$u)ie intra%enoas"# *n
cantitatea de 2 / 10
8
- 6 / 10
8
celule medulareTFg. In$u)ia se $ace la 1-24 ore
dup" ultima iradiere total" a corpului sau la 36 de ore dup" ultima do)" de
ciclo$os$amid". Celulele stem circul" *n s0nge# *ns"m0nea)" ca%itatea medular"
i *ncep s" se di%id". 1n 2-4 s"pt"m0ni# crete populaia celular" a m"du%ei i *n
acelai timp crete num"rul celulelor sanguine peri$erice. ,a donor# m"du%a se
re$ace repede.
&re%enirea respingerii gre$elor de organe este posiil" printr-o *mperec'ere
c0t mai adec%at" a donorului i receptorului din punctul de %edere al asem"n"rii
moleculelor CDO i# ulterior# prin instituirea tratamentului imunosupresor. 6ar#
spre deoseire de alte celule# cele din m"du%a osoas" sunt $oarte antigenice >au
o mare densitate a moleculelor CDO I? i din aceast" cau)"# receptorul treuie
s" $ie supus unui tratament radio-c'imioterapeutic intens# p0n" la limita
suportailit"ii# pentru ca transplantul de m"du%" s" ai" succes. C'iar ast$el# la
pacienii leucemici# respingerea m"du%ei osoase poate s" ai" loc# *n ca)ul unei
*mperec'eri antigenice neadec%ate.
Aransplantul de m"du%" osoas" ridic" o prolem" special"+ celulele
transplantate $iind imunocompetente# pot s" iniie)e reacia 2gre$" contra ga)d"3#
$a" de antigenele receptorului. 9eacia este iniiat" $a" de antigenele
tegumentare# ale $icatului i intestinului i este letal" la 10-15M dintre receptorii
de m"du%" osoas" cu molecule O,( identice i la 40M dintre receptorii cu
molecule O,( neidentice.
!este de histocompati'ilitate
1n transplantul de esuturi i organe# esenial" este asem"narea c0t mai
accentuat" a moleculelor CDO ale donorului i receptorului. &entru testul
gradului de asem"nare# se anali)ea)" comportamentul lim$ocitelor celor doi
parteneri# n amestec >reacia de amestec lim$ocitar# 9(,?. Aestul e%idenia)"
di$erenele antigenice dintre donor i receptor# *n ceea ce pri%ete moleculele
CDO II. &entru reuita gre$ei# este oligatorie identitatea acestor molecule.
&erec'ea donor-receptor care produce cel mai uor r"spuns *n 9(,# o$er" cea
mai un" ans" de acceptare a gre$ei.
Cel mai adesea se $olosesc lim$ocitele din s0nge. Celulele treuie s" $ie
%iaile i *n mediu se adaug" ser de %iel >1-10M? i 2-mercaptoetanol.
,im$ocitele donorului se culti%" *n amestec cu lim$ocitele receptorului# *n pre)ena
timidinei O
3
. <e m"soar" ni%elul radioacti%it"ii lim$ocitelor# consecuti%
*ncorpor"rii timidinei O
3
pentru sinte)a (6:. 9(, re$lect" r"spunsul proli$erati% al
celulelor A# cu puine sau $"r" celule 4. Arans$ormarea lastic" nu se produce *n
9(, a gemenilor mono)igoi. Intr-un amestec celular a ' " R a ' c# r"spunsul
este "idirecional. Cea mai ampl" reacie are loc *ntre lim$ocitele care se
deoseesc prin moleculele CDO. Cel mai puternic stimul *n 9(, *l repre)int"
aloantigenele CDO II# cu un polimor$ism $oarte *nalt# iar aloantigenele clasa I au
un rol stimulator limitat. Doleculele CDO II se g"sesc pe lim$ocitele 4# pe
macro$age# pe celulele dendritice# iar pe lim$ocitele A# numai dup" acti%are. <e
pare c" r"spunsul *n 9(, nu este orientat $a" de epitopii CDO propriu-)ii# ci
$a" de o larg" %arietate de peptide sel$ legate de moleculele CDO# re)ultate
proail prin degradarea di$eritelor proteine celulare. 6at $iind polimor$ismul
deoseit al moleculelor CDO# proail c" marea ma.oritate a lim$ocitelor A din
amestec mani$est" aloreacti%itate $a" de cel puin unul din aloantigenele CDO
ale speciei.
&entru r"spunsul unidirecional# una din cele dou" populaii celulare >de
oicei a donorului? se inacti%ea)" prin tratament cu mitomicin" C >pentru in'iiia
sinte)ei (6:? sau se supun iradierii.
Aratamentul inacti%ea)" celulele A# dar nu inter$er" cu imunogenitatea lor.
In 9(, se acti%ea)" numai lim$ocitele receptorului de gre$"# ca r"spuns la
aloantigenele donorului.
1n ca)ul gre$ei unui organ imunocompetent la o ga)d" imunode$icitar"# *n
9(, se inacti%ea)" lim$ocitele receptorului# pentru a e%alua reacti%itatea
lim$ocitelor donorului# care ar putea iniia o reacie gre$" contra ga)d".
Compatiilitatea donor-receptor pentru antigenele CDO I se testea)" cu
seruri imune anti- CDO I. <e anali)ea)" reacia lim$ocitelor celor doi parteneri#
$a" de un num"r c0t mai mare de seruri anti CDO I. In laoratorul de pro$il e/ist"
seturi de seruri anti-CDO I# recoltate de la persoane care au o ogat" e/perien"
antigenic" O,(+
-c persoane care su$erit trans$u)ii sanguine multiple i ast$el s-au imuni)at
$a" de antigenele O,(N
-c $emei multipare# care au a%ut sarcini multiple cu parteneri di$erii.
<erurile anti-CDO se pun *n contact cu lim$ocitele donorului i cu ale
receptorului de gre$". (nticorpii anti-CDO se $i/ea)" pe supra$aa lim$ocitelor i
ast$el este iniiat" trans$ormarea lastic". <e determin" un coeficient de
reactivitate >coe$icient de trans$ormare lastic"?# pe a)a num"rului de lim$ocite
trans$ormate.
6ac" lim$ocitele donorului i receptorului se comport" asem"n"tor $a" de
un num"r mare de seruri# conclu)ia este c" cele dou" populaii de lim$ocite sunt
asem"n"toare.
6ac" titrul anticorpilor anti-CDO *n ser este crescut# se poate produce nu
numai acti%area lim$ocitelor# ci c'iar aglutinarea imun" sau# dup" $i/area
complementului# citoli)a.
6enotransplantarea
Aermenul semni$ic" transplantul de esuturi i organe *ntre organismele
unor specii diferite. Interesul clinic pentru /enotransplantare a $ost determinat de
lipsa organelor umane. <uccesul alotransplantului a creat un necesar care
dep"ete disponiilul. In 1963# transplantul de rinic'i de cimpan)eu la om# a
prelungit supra%ieuirea cu 9 luni i moartea a sur%enit dup" complicaiile
pro%ocate de imunosupresie. In 1984# inima de auin a $ost transplantat" la om.
( urmat transplantul de $icat de maimu"# transplantul de celule neurale de
emrion de porc# la un pacient cu oal" &arFinson# transplantul de m"du%"
osoas" de la auin# la un pacient cu <I6(.
4arierele /enotransplant"rii sunt multiple+ unele organe de la alte specii nu
$uncionea)" adec%at *n noul mediu. 9inic'iul de cimpan)eu este $uncional *n
organismul uman. &ersoanele transplantate cu rinic'i de porc de%in anemice#
proail pentru c" eritropoetina nu este acti%"# iar cele cu $icat de auin au
ni%ele mai mici de colesterol >ec'i%alente cu cele de auin? i ni%ele $oarte
sc")ute de acid uric >pentru c" $icatul de auin nu produce acid uric?. 7re$area
celulelor sanguine stem /enogenice este limitat" de asena $actorului de
cretere speci$ic celulelor stem transplantate.
Senogre$ele pot $i neconcordante >de la porc? sau concordante >de la
cimpan)eu# auin?. ,a perec'ile neconcordante# titrul anticorpilor preformai
este detectail i /enogre$ele sunt respinse /iperacut >*n c0te%a minute?# prin
reacia de activare a endoteliului. &entru respingerea 'iperacut" a gre$elor
neconcordante# un alt $actor critic >al"turi de anticorpii pre$ormai? al producerii
le)iunilor endoteliale este complementul i proteinele sale reglatoare. In
cominaia porc-om# anticorpii pre$ormai se leag" la ni%elul determinanilor
antigenici de galactoz G +196,&galactoz ai endoteliului gre$ei# deoarece omul a
pierdut gena pentru en)ima al$a-galacto)il-trans$era)" i nu posed" acest epitop.
(cti%area complementului se $ace pe calea clasic"# iar *n asena anticorpilor
pre$ormai# pe calea altern". In esen"# respingerea 'iperacut" se datorea)"
reaciei endoteliale la acti%area complementului# mediat" de anticorpii pre$ormai
>Ig7 anti-Q-gal?.
Incompatiilitatea cominaiei porc-om se datorea)" $aptului c" porcul
e/prim" un nou antigen de grup sanguin9 G&gal+gal&G 196&gal, >la om#
speci$icitatea antigenic" a grupului 0 este con$erit" de (&fucoz# a grupului(# de
-&acetil&galactozamin9 galactoz i (&fucoz# iar a grupului 4# de D&galactoz i
(&fucoz?. Q-gal nu este singurul determinant recunoscut de anticorpii naturali
umani. (lte 'eteroantigene pot de%eni importante# dup" transplantul organului.
(nticorpii /enoreacti%i# speci$ici $a" de epitopii Q 1#3-gal i complementul sunt
$actorii ma.ori ai respingerii 'iperacute.
=inta respingerii 'iperacute este endoteliul vascular. (cti%area endoteliului
produce cele mai e%idente mani$est"ri ale respingerii 'iperacute+ tromo)a
intra%ascular"# 'emoragia e/tra%ascular" i edemul.
1n asocierile concordante# titrul anticorpilor pre$ormai nu este detectail i
respinerea este acut# datorit" aceluiai $enomen de activare a endoteliului
%ascular.
9espingerea *nt0r)iat" >acut"? a /enogre$elor concordante se $ace *n 2-3
)ile >mult mai repede dec0t a alogre$elor?. 6in punct de %edere 'istologic#
respingerea acut" rele%" mai puin" 'emoragie# dar cu tromo)" intra%ascular"
semni$icati%"# ca i *n reacia 'iperacut"# deoarece inta este endoteliul %ascular.
9espingerea acut" a /enogre$ei se datorea)" anticorpilor a c"ror sinte)" este
indus" de antigenele /enogre$ei. <e sinteti)ea)" preponderent Ig7 anti-Q-gal# al
c"ror titru crete rapid.
&rogresul *n /enotransplantare s-a $"cut *n sensul pre%enirii respingerii
'iperacute+ imunosupresia receptorului de gre$" i ingineria genic" a donorului
pentru a elimina marile di$erene antigenice dintre /enogre$e i alogre$e. ,a
oarece s-a reuit eliminarea genei galacto)il-trans$era)ei prin recominare
'omolog"# dar te'nologia nu este adec%at" pentru alte specii. ;liminarea
antigenului Q-gal# e/pune un nou determinant glucidic# $a" de care omul are un
ni%el sc")ut de anticorpi pre$ormai.
Imunosupresia
Iariantele alelice multiple codi$icatoare ale moleculelor CDO $ac cu totul
improail" posiilitatea ca dou" organisme s" $ie identice pentru moleculele
CDO# cu e/cepia gemenilor mono)igoi. :atura determinismului genetic al
moleculelor CDO nu este $a%orail" transplantului de esuturi i organe.
(mplitudinea procesului de respingere a gre$ei este parial dependent" de gradul
de incompatiilitate al antigenelor CDO# dintre donor i receptor.
<copul imunosupresiei selecti%e este de a menine $uncionalitatea
mecanismelor de ap"rare a organismului# $a" de in$eciile %irale# acteriene#
$ungice i $a" de para)ii# de a p"stra capacitatea <!D de a $agocita celulele
*m"tr0nite i de a prote.a mecanismele de imunosupra%eg'ere care elimin"
celulele maligne. &e de alt" parte# se urm"rete inducerea st"rii de toleran" $a"
de antigenele organului gre$at >rinic'i# $icat# inim"?. 1n ca)ul maladiilor autoimune#
de)ideratul imunosupesiei este in'iiia selecti%" a reacti%it"ii imunitare
autoagresi%e $a" de antigenele retinei >*n u%eit"?sau $a" de antigenele colonului
>*n oala Cro'n?.
5n medicament imunosupresor treuie s" *ntruneasc" urm"toarele criterii+
-c s" in/i"e activarea rspunsului imun i s" $ie e$icient $a" de procesele
imunitare *n curs de des$"urareN
-c s" ai" aciune selectiv# adic" s" produc" deleia clonal" sau s"
inacti%e)e numai anumite supopulaii de celule imunocompetenteN
-c s" ai" un inde' terapeutic un# adic" un raport $a%orail *ntre do)a
terapeutic" i cea to/ic".
&entru supra%ieuirea gre$ei# trans$u)iile de s0nge cu speci$icitatea
antigenic" a donorului sau trans$u)iile nespeci$ice# ca i testele de
'istocompatiilitate sunt importante numai dac" se asocia)" cu imunosupresia#
cu scopul diminu"rii reacti%it"ii imunitare. Aerapia imunosupresoare este $oarte
comple/"# pentru c" nici un agent c'imic nu are aciune strict selecti%" asupra
esutului lim$oid. Imunosupresia se reali)ea)" prin+
-c iradierea /
-c terapia imunosupresoare
-c metode imunologice.
)erapia imunosupresoare. Dedicamentele imunosupresoare in'i"
nespeci$ic reacti%itatea imunitar" i se administrea)" at0t dup" gre$a tisular"# c0t
i pacienilor cu maladii reumatice# caracteri)ate prin reacti%itate imunitar"
e/cesi%".
Imunosupresia s-a reali)at cu o %arietate de ageni terapeutici+ 'ormoni
corticosteroi)i# medicamente citoto/ice. Cele mai multe metode con%enionale de
imunosupresie *i reali)ea)" e$ectul *n mod neselecti%.
Medicamentele citoto'ice au $ost iniial $olosite *n tratamentul neopla)iilor#
dar repre)int" o modalitate important" de imunosupresie pentru tratamentul
maladiilor autoimune.
C'imioterapia administrat" pacienilor neopla)ici produce# uneori# o
imunosupresie pro$und". Dedicamentele citoto/ice sunt imunosupresoare
deoarece distrug celulele imunocompetente sau loc'ea)" proli$erarea lor.
(genii citoto/ici $olosii pentru imunosupresie>dar i *n tratamentul
neopla)iilor? sunt+
-c ageni alc'ilani
-c antimetaolii+ analogi ai purinelor >6-mercaptopurina i a)atioprina?N
analogi pirimidinici >cito)in-araino)ida?N
-c antagonitii acidului $olic >met'otre/atul?.
Ciclofosfamida este compusul prototip al agenilor alc'ilani. (ciunea sa
este nespeci$ic"# asupra tuturor supopulaiilor de lim$ocite i a celulelor
nelim$oide care intr" *n $a)a <.
(genii din categoriile menionate# au aciune nespecific9 adic" aciunea lor
nu este limitat" la celulele imunocompetente. ;i produc le)iuni asupra tuturor
celulelor a$late *n mito)"# inclusi% asupra celulelor 'ematopoetice. 9espingerea
gre$ei poate $i locat"# dar aciunea neselecti%" a acestor ageni produce e$ecte
secundare to/ice prea se%ere i re)ultatele au $ost considerate ca
nesatis$"c"toare.
Ciclosporina este un peptid ciclic lipo$il# i)olat din culturi de microorganisme
i acionea)" speci$ic asupra lim$ocitelor# in'i0nd transcrierea genic" pe o cale
dependent" de Ca# adic" loc'ea)" progresia ciclului celular de la 70 la 71. ;ste
un agent imunosupresor mai selecti%# deoarece acionea)" asupra celulelor A'#
$"r" e$ecte notaile asupra altor supopulaii de lim$ocite A# asupra lim$ocitelor 4#
granulocitelor sau macro$agelor. ;$ectul ma.or pare a $i in'iiia sinte)ei I,-2.
Imunosupresia cu ciclosporin" este o modalitate imuno$armacologic"# datorit"
aciunii sale selecti%e $a" de celulele imunocompetente.
1n ultimii ani s-au identi$icat c0i%a compui c'imici naturali# i)olai ca i
ciclosporina# din culturi de microorganisme+ tacrolimus# sirolimus >rapamGcin?#
mi)oriine i spergualin.
)acrolimus este o lacton" macrociclic" lipo$il"# cu mecanism de aciune
asem"n"tor cu al ciclosporinei. !irolimus este un macrolid care in'i"
proli$erarea celulelor A# prin locarea trecerii de la $a)a 71 la $a)a <.
Imunosupresorul ideal %a media inducerea toleranei# *n special *n
transplant# adic" %a permite sistemului imunitar s" adopte ca sel$# moleculele
CDO speci$ice esutului gre$at.
*adiaia ionizant ' i gama produce ioni)area atomilor i generea)"
radicali lieri# *n special radicalul @O
.
# $oarte reacti%# principalul agent ce media)"
moartea celulelor iradiate. ;$ectele radiaiilor ioni)ante sunt dependente de do)".
Celulele stem i celulele imature sunt $oarte sensiile. ,im$ocitele A sunt mai
re)istente dec0t lim$ocitele 4# iar monocitele i macro$agele sunt relati%
re)istente.
Corticosteroizii sunt cele mai $olosite medicamente# cu e$ect in'iitor asupra
r"spunsului imun# dar i al proceselor in$lamatorii. <-a propus mecanismul
lim$oli)ei# dar la om acest e$ect nu se produce. Aimp de 4-6 ore dup"
administrare# corticosteroi)ii reduc num"rul de leucocite circulante >lim$ocite#
monocite# eo)ino$ile?# dar crete semni$icati% num"rul neutro$ilelor. Ialorile
leucocitelor re%in la normal *n 24 de ore. ,im$ocitele A# precum i monocitele
p"r"sesc circulaia i migrea)" *n m"du%a osoas"# iar lim$ocitele 4 sunt relati%
re)istente la corticosteroi)i. ;o)inopenia# dup" in.ectarea corticosteroi)ilor#
e/plic" e$ectele ene$ice ale acestor 'ormoni la persoanele alergice.
!erul antilimfocitar ><(,? i glo"ulina antitimocitar se oin prin in.ectarea
lim$ocitelor# respecti% a timocitelor# la o specie /enogen". <e $olosesc celulele
ductului toracic sau timocitele pentru imuni)area iepurelui sau calului. 6in serul
'eterolog se separ" $racia imunogloulinic"# ce se administrea)" intra%enos
pentru dep"irea unei st"ri critice dup" gre$are.
(nticorpii policlonali din <(, au $ost *nlocuii cu (DC speci$ici $a" de
antigene celulare de supra$a"+ (DC anti-receptor de I,-2 i anti C64.
6eoarece citoc'inele sunt molecule $oarte importante *n reacia imunitar"#
s-a *ncercat neutrali)area lor cu receptori soluili.
6eleia speci$ic" a populaiilor de lim$ocite este posiil" cu preparatele
denumite imunoto'ine. (cestea sunt comple/e ce constau din dou" componente+
un anticorp monoclonal care asigur" recunoaterea speci$ic" a intei celulare i
o component" to/ic" >ricina# to/ina di$teric"?.

IN-,RC@IUNI7, SIS-,&U7UI I&UNI-R
CU SIS-,&U7 N,UR(,ND(CRIN

<istemele imunitar# ner%os i endocrin sunt interconectate structural
>anatomic? i $uncional# ceea ce a condus la conturarea unor noi domenii
interdisciplinare# ca neuroimunoendocrinologia9 neuroimuno&modularea i
psi/oneuroimunologia. <istemele enumerate au *n comun capacitatea de
r"spuns la un num"r de stimuli comuni >'ormoni steroi)i# citoc'ine#
neuropeptide?# care $urni)ea)" a)a molecular" a integr"rii idirecionale. <tarea
psi'ic" in$luenea)" reacti%itatea imunitar" i intensitatea r"spunsului in$lamator
a organismului. ;/ist" do%e)i certe c" anomaliile neuroendocrine au rol
important *n inducerea dis$unciilor imunitare# materiali)ate# *n primul r0nd# *n
mani$est"rile autoimune. &e de alt" parte# %0rsta# genul i ali $actori genetici
reglea)" interaciunile imuno-neuroendocrine.
Cele mai pregnante interaciuni neuroendocrinoimunitare se produc *n
starea de stress. <tressul este de$init ca o condiie dinamic" *n cursul c"reia
'omeosta)ia normal" >starea de ec'iliru a mediului intern? este perturat" sau
periclitat". <tarea de de)ec'iliru este indus" de $actori de stress# $i)ici sau
psi'ologici. !actorii de stress# $i)ici sau mentali# declanea)" un r"spuns
comple/ adaptati%# denumit rspunsul de stress sau de alarm# menit s"
contracare)e e$ectele $actorului de stress. Intensitatea r"spunsului adaptati% este
dependent" de %0rst"# gen# starea 'ormonal" i de ali $actori genetici.
#ig4 16F. Interaciuni neuro&endocrino&imunitare.
<tressul presupune *n primul r0nd# modi$icarea unor componente mentale
i comportamentale. Crete rusc acti%itatea sistemului ner%os central ce
controlea)" starea de %eg'e# alerta# starea psi'ic"# atenia# concentrarea ateniei
i este in'iat" acti%itatea %egetati%" care controlea)" 'r"nirea i reproducerea.
In r"spunsul la stress se produc modi$ic"ri $i)ice ale sistemului circulator# care
redirecionea)" nutrienii spre organele acti%ate. @ reacti%itate prea mare sau
prea mic" la stress poate produce sau poate contriui indirect la mani$est"ri
patologice.
9"spunsul la $actorii de stress este mediat de $actorul >'ormonul? de
elierare a corticotropinei >C9O?# de a'a /ipotalamo&/ipofizo&corticosu&prarenal
i de sistemul nervos simpatic. C9O este produs *n primul r0nd *n 'ipotalamus#
dar i *n alte arii ale creierului i *n sistemul ner%os peri$eric i are urm"toarele
$uncii+
controlea)" starea de %eg'e# starea psi'ic" i integrea)" sistemele de
r"spuns la stressN
acti%ea)" a/a 'ipo$i)o-corticosuprarenal"# stimul0nd secreia (CAO i a
corticosteroi)ilorN
acti%ea)" sistemul ner%os simpatic# cu stimularea epine$rinei i
norepine$rinei.
C9O este acti%atorul st"rii de alarm"# mani$estat" prin creterea glicemiei#
a ritmului cardiac# a tensiunii arteriale# dar in'i" $uncia imunitar" i r"spunsul
in$lamator. ;$ectul acti%ator al C9O asupra sistemului ner%os simpatic este
mediat de locus ceruleus# care *i proiectea)" a/onii *n trunc'iul cereral i *n
'ipotalamus# ceea ce contriuie direct la elierarea mediatorilor simpatici
>epine$rina i norepine$rina? *n arii $oarte largi ale <:C. (cti%area sistemului
ner%os simpatic stimulea)" elierarea C9O din neuronii nucleilor para%entriculari
su aciunea impulsurilor cu originea *n locus ceruleus.
<istemul de r"spuns la stress $uncionea)" ca o ucl" $eedacF po)iti%"#
idirecional". (cti%area unui component al sistemului# acti%ea)" pe cel"lalt.
<erotonina i acetilcolina acti%ea)" r"spunsul la $actorii de stress# iar D<O
>'ormonul stimulator al melanocitelor? i acidul gama aminoutiric sunt in'iitori.
Corticosteroi)ii sunt componentele ma.ore ale sistemului de r"spuns la stress
i in'i" cele dou" componente ma.ore ale r"spunsului >secreia C9O i sistemul
ner%os %egetati%?# dar i reacti%itatea imunitar" i r"spunsul in$lamator.
9"spunsul acti%ator la stress in$luenea)" a/a 'ipotalamo-'ipo$i)ar" cu
componentele ei+ 'ipotalamus-'ipo$i)"-tiroid" >OOA? i respecti%# 'ipotalamo-
'ipo$i)o-gonadal" >OO7?.
C'iar dac" stressul acut stimulea)" secreia 'ipo$i)ar" a 'ormonului de
cretere# stressul cronic# prin intermediul C9O# stimulea)" secreia 'ipo$i)ar" a
somatostatinei >in'iitor al creterii?. <omatostatina# a c"rei secreie este
stimulat" de C9O# in'i" secreia de A<O# iar glucocorticoi)ii in'i" con%ersia
tiro/inei# relati% inacti%"# la triiodotiro/in". (ceste r"spunsuri sunt adaptati%e i se
corelea)" cu necesitatea limit"rii pierderii energiei.
(cti%area r"spunsului la stress in'i" a/a OO7# la mai multe ni%ele. C9O
in'i" sinte)a $actorului elierator al 'ormonului luteini)ant din nucleul arcuat
'ipotalamic# $ie direct# $ie prin intermediul corticosteroi)ilor. Corticosteroi)ii in'i"
secreia 'ormonului luteini)ant >,O? 'ipo$i)ar i concomitent# producia 'ormonilor
gonadali+ estrogeni# progesterona# testosteronul.
Oormonii tiroidieni i se/osteroi)i in$luenea)" acti%itatea a/ei 'ipotalamo-
'ipo$i)o-corticosuprarenale >OOC?. Oipotiroidismul in'i" a/a OOC. ,a
organismele de se/ $eminin >oarece# oolan# om?# a/a OOC este mai acti%"
dec0t la masculi# adic" stressul induce un r"spuns mai amplu# m"surail prin
ni%elul mai *nalt al corticosteroi)ilor. @%arectomia diminu" elierarea
corticosteroi)ilor# iar or'iectomia m"rete rata sinte)ei corticosteroi)ilor la stress.
9"spunsul integrat neuro-imuno-endocrin este mediat nu numai de
'ormoni# ci i de interleuc'ine# cele mai cunoscute $iind I,-1 i I,-6.
I,-1 acti%ea)" a/a 'ipotalamo-'ipo$i)o-corticosuprarenal"# stimul0nd
elierarea (CAO 'ipo$i)ar# iar sinte)a ei este in'iat" de glucocorticoi)i.
;ndoto/inele stimulea)" producerea I,-1 *n 'ipo$i)" i ast$el secreia (CAO este
reglat" local# *n 'ipo$i)".
I,-1 este sinteti)at" local# *n arii discrete ale <:C >'ipotalamus# 'ipocamp?.
(ceste arii reglea)" r"spunsul la stress.
+olul corticosteroizilor 3n reglarea funciei imunitare
(sem"narea dintre 'ormoni i imunoglouline re)ult" din similitudinea
structural" i $uncional" a celor dou" categorii de molecule+ amele conin o
regiune de legare la un receptor celular i o sec%en" cu rolul de a transmite
semnale speci$ice la un sistem e$ector.
;/ist" do%e)i c" moleculele CDO I# implicate *n pre)entarea antigenelor# au
rol de receptor pentru insulin".
Corticosteroi)ii reglea)" toate componentele r"spunsului imunitar i
in$lamator# c'iar i creterea i di$erenierea timocitelor. :i%elul corticosteroi)ilor
crete *ntr-un inter%al de ordinul minutelor# dup" e/punerea la $actorul de stress.
9olul lor este de a limita e/tensia r"spunsului i a procesului in$lamator.
(mplitudinea lor prea mare poate s" produc" le)iuni# inclusi% maladii autoimune.
(dministrarea corticosteroi)ilor# la ro)"toare# produce moartea apoptotic" a
lim$ocitelor timice. ,im$ocitele A mature >peri$erice? umane sunt re)istente la
corticosteroi)i# dar cele timice sunt sensiile. Creterea ni%elului plasmatic al
corticosteroi)ilor# produs" de stress# induce apopto)a timocitelor.
Corticosteroi)ii par a $i implicai *n selecia timocitelor cu speci$icitate $a" de
antigenele nonsel$. Concepia dominant" presupune c" timocitele sunt selectate
pentru apopto)" sau supra%ieuire# *n $uncie de capacitatea lor de a se asocia cu
moleculele CDO. Aimocitele cu receptori >9CA? de mare a$initate pentru
moleculele CDO# sunt potenial generatoare ale maladiilor autoimune i su$er"
moartea apoptotic". Cele cu receptori de mic" a$initate pentru moleculele CDO
mor de asemenea prin apopto)"# su aciunea corticosteroi)ilor. <upra%ieuiesc
numai timocitele cu receptori de a%iditate medie pentru moleculele CDO. <elecia
lim$ocitelor *n timus este controlat" de 'ormonii sinteti)ai local. (st$el# timusul
e/prim" acti%it"i neuroendocrine multiple# inclusi% sinte)a C9O i (CAO. C9O
stimulea)" secreia (CAO# iar (CAO induce producerea corticosteroi)ilor *n
celulele corticosuprarenalelor. <inte)a neuropeptidelor >C9O? *n timus este
deoseit de interesant"# a%0nd *n %edere re)ultatele care susin c" celulele
timice epiteliale conin en)ime steroidogene i sinteti)ea)" corticosteroi)i# *n
special *n perioada $etal" i neonatal". (st$el# timusul poate s" sinteti)e)e toi
'ormonii produi prin acti%area a/ei OOC.
Corticosteroi)ii reglea)" de)%oltarea supopulaiilor A'1 i A'2 de lim$ocite#
in'i0nd sinte)a citoc'inelor A'1 >I,-2# I!: Z?.
+olul se4osteroizilor
Oormonii steroi)i se/uali in$luenea)" maturarea i di$erenierea timocitelor.
Aimusul su$er" modi$ic"ri pro$unde *n timpul sarcinii# dup" gonadectomie sau
dup" administrarea e/ogen" a 'ormonilor se/uali. 6up" gonadectomie# masa
timusului crete# iar administrarea 'ormonilor se/uali >estrogen# testosteron? are
e$ecte in%erse.
!actorul 'ipotalamic de elierare a 'ormonului luteini)ant >9!,O?# reglea)"
at0t $uncia de reproducere# c0t i $uncia imunitar". (cest 'ormon se
sinteti)ea)" nu numai *n creier# ci i *n gonade# *n glandele mamare# *n placent"#
splin" i timus# a%0nd rol integrator al $unciei neuro-endocrine reproduc"toare i
al $unciei imunitare. In timus# lim$ocitele A sinteti)ea)" 9!,O i au receptori
speci$ici pentru acest 'ormon.
de206Nm"tr0nirea sistemului imunitar# la om# *ncepe dup" 30 de ani i se
caracteri)ea)" prin creterea produciei de autoanticorpi i diminuarea capacit"ii
de a produce anticorpi $a" de antigenele nonsel$. 6iminu" sinte)a I,-2# dar
crete rata sinte)ei I,-4# I,-5 i I,-6. (ceste sc'im"ri sugerea)" o
cretere numeric" a supopulaiei de lim$ocite A'2# *n raport cu supopulaia
A'1. 6iminu" $uncia citoto/ic". Crete ni%elul plasmatic al I,-6# cu rol reglator al
sinte)ei anticorpilor# dar i cu rol *n progresia maladiilor autoimune sau a altor
procese patologice# ca osteoporo)a.
5n rol important *n procesul de *m"tr0nire se atriuie
de'idroepiandrosteronului >6O;(?# secretat de corticosuprarenale# su controlul
(CAO. ;ste un intermediar al iosinte)ei altor 'ormoni >testosteronul i
estradiolul?. 6O;( circul" *n $orm" inacti%"# de sul$at. Oormonul se acti%ea)"
numai *n esuturile care au 6O;(-sul$ata)"# cu distriuie di$erenial" *n organele
lim$oide. :i%elul plasmatic al sul$ata)ei scade odat" cu *m"tr0nirea sistemului
imunitar i scade rusc *n di$erite oli cronice# inclusi% maladiile
autoimune. (dministrarea 6O;( la ro)"toare i om# restailete $uncia imunitar"
la organismele %0rstnice i are e$ect antagonic corticosteroi)ilor# care produc
atro$ia timic".
#ig4 16=. @rganele i celulele in$luenate de /or&monii
steroizi se'uali. (ceti 'ormoni pot aciona *n timpul
de)%olt"rii celulelor imunitare# dar i direct asupra celulelor
mature e$ectoare.
ormonul de cretere9 prolactina i /ormonul tiroidian stimulea)"
maturarea i di$erenierea timocitelor. Oipo$i)ectomia sau 'iposecreia acestor
'ormoni 'ipo$i)ari duce la imunode$icien" i 'ipopla)ia timusului. Oormonul de
cretere stimulea)" intens proli$erarea celulelor precursoare ale timocitelor *n
m"du%a osoas". &rolactina stimulea)" di$erenierea celulelor A cu speci$icitate
de antigen *n organele lim$oide peri$erice. Oormonul tiroidian stimulea)"
creterea timusului i a splinei. `oarecii 'ipotiroidieni au timus i splin"
'ipopla)ic"# num"r redus de celule AC68.
Interaciunile neuro-imuno-endocrine sunt idirecionale. =esuturile i
celulele sistemului imunitar sinteti)ea)" un spectru larg de 'ormoni neuro-
endocrini. !oarte important" este sinte)a C9O# un reglator esenial al
r"spunsului la stress# *n timus# splin"# 'ipo$i)a anterioar"# corticosuprarenale#
o%ar# testicul# intestin# inim"# pl"m0n. In timus i splin"# C9O este sinteti)at de
celulele A# unde e/ercit" e$ecte reglatoare autocrine sau paracrine. C9O este de
asemenea sinteti)at local *n $ocarele in$lamatorii acute sau cronice# inclusi% *n
lic'idul sino%ial al pacienilor cu artrit" reumatoid".
0actori neuroendocrini favorizani ai maladiilor autoimune umane
6i$erenele $uncionale cu pri%ire la intensitatea r"spunsului a/elor
'ipotalamo-'ipo$i)o-corticosuprarenaliene >OOC? i 'ipotalamo-'ipo$i)o-
gonadale >OO7? sunt importante pentru *nelegerea mani$est"rilor autoimune.
Daladiile autoimune sunt mult mai $rec%ente la $emei dec0t la "rai. 6e
e/emplu# raportul pe se/e al tiroiditei autoimune este de 19T1# al lupusului de 9T1#
iar al artritei reumatoide# de 3-4T1. Dai mult# maladiile autoimune tind s" se
de)%olte# s" ai" intensitate ma/im" ori s" diminue# *n perioadele de sc'imare
a acti%it"ii a/ei OO7 >puertate# menstruaie# sarcin"# perioada postpartum#
menopau)" sau *n timpul unui stress psi'ologic de amploare?. Aoate aceste
perioade sunt asociate cu modi$ic"ri ale secreiei $actorului 'ipotalamic de
elierare a ,O# a ,O 'ipo$i)ar# a 'ormonilor se/uali i a altor 'ormoni. !rec%ena
$enomenelor autoimune crete cu %0rsta# corelat" cu sc'im"rile
neuroendocrine.
Artrita reumatoid este asociat" cu o insu$icien" a sinte)ei
corticosteroi)ilor. :i%elul corticosteroi)ilor plasmatici tinde s" se corele)e cu
se%eritatea in$lamaiei# dar pacienii cu a$eciune de intensitate medie au ni%ele
in$erioare ale corticosteroi)ilor comparati% cu indi%i)ii normali. :i%elul
testosteronului la pacienii cu artrit" reumatoid"# *n special la "rai# tinde s"
ai" %alori sc")ute# iar ni%elul estrogenului este nemodi$icat. Aerapia cu
testosteron ameliorea)" maladia. ;strogenii nu par s" produc" o e/acerare a
artritei reumatoide# iar contracepti%ele orale *ncetinesc e%oluia maladiei. @dat"
cu sc"derea rusc" a ni%elului estrogenilor >perioada postpartum# inter%alul care
precede menstruaia# menopau)a?# artrita reumatoid" se intensi$ic". In acelai
timp diminu" secreia de corticosteroi)i# deoarece estrogenii in$luenea)" a/a
OOC. :i%elul prolactinei la pacienii cu artrit" reumatoid" este %ariail>crescut#
normal sau sc")ut?. (rtrita reumatoid" se remite $rec%ent *n timpul sarcinii i se
reacti%ea)" sau se declanea)" *n perioada postpartum# *ndeosei la $emeile
care al"ptea)". (l"ptarea este *nsoit" cu creterea marcat" a secreiei de
prolactin" i cu supresia $unciei a/ei OOC.
(upusul sistemic eritematos are o dominan" net" la $emei# ceea ce denot"
rolul 'ormonilor se/uali *n declanarea i e%oluia acestei maladii. de206Nn
plasma pacienilor s-a rele%at un de)ec'iliru *ntre ni%elul androgenilor i
estrogenilor. 6e)ec'ilirul poate $i primar sau secundar# datorat unei en)ime
care con%ertete androgenii la estrogeni. 4"raii cu lupus sunt pre%alent
'ipoandrogenici. :i%elul sc")ut al androgenilor $a%ori)ea)" imunitatea mediat"
'umoral# iar estrogenii $a%ori)ea)" autoimunitatea# prin stimularea producerii de
prolactin"# care are e$ect acti%ator asupra $unciei imunitare. &acienii cu lupus se
caracteri)ea)" prin 'iperprolactinemie. In timpul sarcinii# maladia se intensi$ic".
)iroidita autoimun se declanea)" $rec%ent *n perioada postpartum#
caracteri)at" prin 'ipocortisolemie.
&erioada sarcinii se caracteri)ea)" prin supresia imunit"ii mediate celular
i meninerea sau c'iar creterea imunit"ii 'umorale. <etul de citoc'ine
sinteti)ate de celulele A'1 diminu" >I,-2 i I!: Z?# ceea ce elimin" riscul a%ortului
imunitar. 6iminuarea sinte)ei I!: Z este esenial" pentru p"strarea sarcinii#
deoarece cantit"ile mari $a%ori)ea)" a%ortul. :i%elul plasmatic al
corticosteroi)ilor# estrogenilor i progesteronei crete. <tarea 'ormonal"
comple/" *n timpul sarcinii pare s" condiione)e remisia maladiilor autoimune
dependente de imunitatea celular"# ca de e/emplu artrita reumatoid" i
agra%area maladiilor dependente de procese ale imunit"ii 'umorale# ca de
e/emplu# glomerulone$rita *n lupusul eritematos.
&ostpartum# starea 'ormonal" se modi$ic" rusc. Corticosteroi)ii# estrogenii
i progesterona scad la ni%ele sunormale# iar imunitatea mediat" celular se
restailete# ceea ce permite declanarea sau acti%area unor maladii autoimune#
aa cum este artrita reumatoid"# datorit" creterii secreiei de prolactin".
&erioadele de sarcin" i postpartum se caracteri)ea)" prin modi$ic"ri ample
ale st"rii 'ormonale i sunt asociate $rec%ent cu declanarea sau acti%area unor
maladii autoimune# ceea ce ilustrea)" rolul mecanismelor endocrine *n reglarea
$unciei imunitare.
$I$7I(6RFI,
Coninutul acestei c"ri a $ost redactat pe a)a consult"rii unui num"r mare
de articole ap"rute *n di$erite periodice i a unor capitole speciale sau volume de
Imunologie# pulicate *n tratate de Micro"iologie sau de $irologie. <inte)ele
ap"rute *n Annual *evieM of Immunolog7 au constituit o surs" in$ormaional" de
o %aloare deoseit".

eriodice
Annual *evieMs %ioc/emistr7
Annual *evieMs Immunolog7
Annual *evieMs Micro"iolog7
%ulletin dKInstitut Pasteur
Cancer Immunolog7
Cell
Clinical Micro"iolog7 *evieMs
EM%J Iournal
Immunolog7 )oda7
Iournal of Immunolog7
Mediators of inflamation
Micro"iolog7 and Molecular %iolog7 *evieMs
-ature
!cientific American
!cience
C*ri

6el%es &.J#9oittI. D. E Enc7clopedia of Immunolog7# %ol. 1-4# sec. ed.# 1998#
(cad. &ress.
!ields 4. :.# Lnipe 6. D.# OoKleG &. D. E #ields $irolog7# 3
rd
edition# ,ippincot
9a%en &ulis'ers# &'iladelp'ia# 1996
Dale 6.# C'ampion 4.# (nne CooF E Advanced Immunolog7# J.4. ,ippincot
CompanG# 1987.
&atricF <. adn ,arFin D. J. - Immunological and molecular aspects of "acterial
virulence# J. HileG d <ons# 1995.
9oitt I. D. E Essential Immunolog7# nint' edition# 1997# 4lacFKell <cience
<amter D# Aalmage 6. H.# !ranF D. D.# (usten L. !.# Claman O. :. E
Immunological diseases# %ol. I# II# $ourt' ed.# 4oston# Aoronto.
<er'an C. :.# Hard &. (. - Molecular and Celular "asis of Inflamation# 1999#
Oumana &ress.
<'ee'an Cat'erine E Clinical Immunolog7# Principles and (a"orator7 Diagnosis#
sec. edition# 1997# ,ippincot# &'iladelp'ia# :eK VorF
AopleG and HilsonCs Principles of %acteriolog79 $irolog7 and Immunit7# 8
t'
;d. D.
Aom &arFer# ,esslie O. Collier# 1990
AopleG and HilsonCs Micro"iolog7 and Micro"ial Infections# %ol. II Immunolog7#
;d. ,esslie Collier# (. 4aloKs# D. <ussman# 1998.
Heir 6. D.# <teKart J. E Immunolog7 # se%ent' edition# ,ongman 7roup# 5L#
1993.
8arnea 7. E Aratat de Dicroiologie# %ol. II Imuno"iologie# ;d. (cademiei
9om0ne# 1990.
8arnea 7.# Di'"escu 7r. E Imunologie# ;d. 5ni%ersit"ii 4ucureti# 1995.
8Killing 4. <.# ;isenstein A. L. E Macrop/age& Pat/ogen Interactions# 1994# :eK
VorF# 4asel# Oong Long.