Titlul cursului: HEMATOLOGIE CLINICA-NOTE

DE CURS PENTRU STUDENI

HEMATOPOIEZA (HP)
DEFINIIE
Hematopoieza este capacitatea organelor hematoformatoare ale
organismului de a asigura regenerarea celulelor sanguine normale, ce
formeaz coninutul compartimentului celular al sngelui periferic lund
natere celulele sanguine mature, funcionale. Are la baz celulele
hematopoietice, respectiv celulele stem pluripotente, care dupa multiple
diviziuni i diferenieri prin intermediul celulelor precursoare i
progenitoare, dau natere celulelor seriilor sangvine.
ETAPELE HP
1. HP embrio-fetal
ncepnd cu ziua a 1!1"#a de gestaie, mezenchimul insulelor
sanguine ale sacului vitelin $ncepe s se diferenieze $n eritroblati primitivi
cu morfologie asemanatoare megaloblastilor. %ritropoieza intravascular de
la nivelul sacului vitelin persist apro&imativ dou luni, dar diminueaz din
saptamana a asea. n momentul $n care activitatea hematopoietica a sacului
vitelin $ncepe s scad, celulele stem i celulele progenitoare migreaz ctre
organele care preiau aceast activitate.
'pre sfritul primului trimestru, ficatul devine sediul ma(or al H)#
hematopoieza hepatica. *up ce elementele stromale au realizat un mediu
favorabil $n ficat, celulele stem migreaz aici+ aa se $ntmpl i $n etapele
splenic i medular ale hematopoieei. ,ranulopoieza i trombocitopoieza
$ncep pe parcursul perioadei hepatice. )roducia de limfocite i monocite
este evident $n luna a cincea, cnd s#au format ganglionii limfatici i
timusul.
Hematopoieza, acest proces deosebit de comple& care la adult se
desfoar $n $ntregime $n mduva osoas cu e&cepia precursorilor limfoizi
presupune e&istena unor populaii celulare ierarhizate, de la cele primitive
pn la cele difereniate pe o anumit linie sangvin i a micromediului
hematopoietic, format din celulele stromale i factori stimulatori.
1
-duva osoas reprezint cel mai important situs de hematopoieza
$ncepnd cu luna .!/ i devine organul principal al hematopoiezei $ncepnd
cu ultimul trimestru de sarcin, dei ficatul continu s produc unele celule
sanguine pn la sfritul primei sptmni de e&isten. 0n copilarie din
sptmna a 12#a, toate cavitile medulare conin esut hemato#formator
hipercelular. n viaa postnatal, activitatea hematopoietic se retrage din
oasele lungi spre scheletul trunchiului, iar celularitatea medular
diminueaz.
-ecanismele care regleaz H) la embrion i la ft nu sunt pe deplin
cunoscute.
3icatul este cea mai important surs de reglare a eritropoiezei pe
parcursul dezoltrii fetale. %ritropoietina poate fi detectat $nc din ultimul
trimestru de gestaie, eritropoieza fetal depinznd, $n parte, de acest
hormon. 'plina devine organ hematopoietic din sptmna 4#12 de via
prin atragerea de celule stem migrate din ficat 5proces de tip mielopoietic
care va fi $nlocuit de limfopoieza splenic ulterior6. 7imusul devine
limfopoietic din sptmna 4, cnd este colonizat de celule stem din ficat,
splin i apoi din mduv. 8imfopoieza din ganglionii limfatici apare $n
sptmna 19.
*ezvoltarea sistemului granulocitic este $ntrziat fa de
dezvoltarea eritroid, numrul de neutrofile stocate $n mduv fiind mult
mai sczut dect la adult, ceea ce contribuie la sensibilitatea neobinuit a
nou#nscuilor fa de infeciile bacteriene.
:a i elemente figurate ale sngelui, factorii de coagulare sunt mai
degrab de origine fetal dect matern. *eficienele congenitale de factori
0, ;000 i 0< sunt diagnosticate la natere, $n ciuda nivelurilor materne
normale ale procoagulantului.

2. HP la adult
)rincipalul sediu al H) la adult este mduva osoas, un organ
comple& i $nalt specializat. 'tructural, mduva este $mprit $ntr#un spaiu
e&travascular, care este sediul H), i un spaiu intravascular, format dintr#o
reea de sinusuri. =n sistem format din adipocite, fibroblati, macrofage,
vase sanguine i reeaua de sinusuri asigur proliferarea, diferenierea i
maturarea celulelor sngelui i are un rol important $n producerea unor
factori care modeleaz proliferarea i diferenierea celulelor hematopoetice
primitive.
9
%liberarea celulelor din maduv are loc prin fenestraiile din celulele
endoteliale ce tapeteaz sinusoidele. )entru a trece prin aceste fenestraii,
celulele trebuie s posede o anume deformabilitate, ce este specific
celulelor mature, cele imature, datorit rigiditii lor, rmnnd cantonate la
nivelul spaiului e&travascular.
n mduva osoas se gsesc celule sanguine $n stadii variate de
dezvoltare, printre care i celule primitive, care (oac un rol de precursori
pentru diferite linii celulare mature. Aceste celule precursoare provin dintr#o
celul comun, celula stem pluripotent,:'), a crei prezen a putut fi
demonstrat prin faptul c, dup transplantare, ea este capabil a forma
noduli de regenerare hematopoetic $n splina oarecilor iradiai letal.
>odulii de regenerare, denumii i colonii, prezint o difereniere
multiliniar sau pluripotent 5eritroid, mieloid, megacariocitar6, deci
conin celule care, ele $nsele, sunt capabile s constituie noi colonii
multiliniare 5autore$nnoire6. '#a demonstrat c aceste colonii au origine
clonal 5adic deriv de la cte o singur celul6, denumite :3=#' 5uniti
formatore de colonii $n splin6.
*ei puine numeric, cea mai mare parte a :') se gsesc $n repaus
mitotic pentru a fi mai puin vulnerabile la aciunea diverilor ageni nocivi#
radiaii ionizante, ageni al?ilani, virusuri # i se activeaz secvenial pentru
a susine hematopoieza.
)rin urmare, celula stem pluripotent este definit ca o celul care
are capacitatea de ut!r"#$$!ir" i potenial de %i&"r"$'i"r"( dnd natere
la descendeni 5precursori6 din care rezult apoi tipurile celulare mature,
$nalt specializate.
Homeostazia procesului hematopoietic implic activarea elementelor
celulare funcionale, active $n desfurarea procesului propriu#zis, care prin
interaciuni comple&e, prin proliferare mitotic, difereniere i citodiabaz
vor permite celulelor mature s ptrund $n circulaia medular i apoi s se
descarce $n sngele periferic. %&ist de asemenea i celule de rezerv,
pregtite pentru a $nlocui celulele distruse prin consum, migrare sau
$mbtrnire.
Hematopoieza presupune deci e&istena celulelor de origine care se
vor transforma $n celule mature i a micromediului hematopoietic format
din celule stromale i factori stimulatori.
*iferenierea celulei stem pluripotente se face $n@
:elulele progenitoare eritroide#o varietate de celule
progenitoare unipotente care dezvolt celule mature ale unei
singure linii celulare cum ar fi :3=#% ,A3=#%
1
celule progenitoare tripotente cum ar fi celulele
formatore de colonii granulomonocitare 5:3=#
,-6, ce produc celule macrofage i osteoclaste+
celule formatoare de colonii mi&te 5:3=#-0<6, ce
pot prolifera, se pot diferenia i dezolta spre
celulele mature ale diferitelor linii mieloide, dar nu
$n limfocite+
celule primitive multipotente, formatore de colonii
granulocitare, eritroide, macrofagice i monocitare
5:3=#,%--6.

REGLAREA HP
3le&ibilitatea funcional a sistemului hematopoietic este realizat cu
a(utorul unor factori reglatori, stimulatori sau inhibitori.
)rin urmare, trebuie s e&iste mecanisme de reglare a celuleor stem,
cele mai importante celule pentru H), care s adapteze gradul lor de
re$nnoire $n raport cu necesitile periferice.
'tudii efectuate prin cultivarea celulelor mieloide $n vitro, au permis
descoperirea unor factori absolut eseniali pentru meninerea viabilitii
celulelor stem hematoformatoare, denumii factori de cretere
hematopoietic
3ig nr 1# Hematopoieza normal pornind de la celula stem
pluripotent
T)"l *-Fct!ri %" cr"+t"r" ,"-t!.!i"tici
0magine scanat

%;A8=AB% 3BC70= )%B03%B0:

TESTUL
HEMATOLOGIC
/ALORI
NORMALE O0SER/AII-
COMENTARII
Hb A@ 11#1D g!dl
3@ 19#1 g!dl
Anemie 5E 19 g la A, E 11 g la
36@
#uoar@ "#11 g!dl
#medie@ .#" g!dl
#sever@ E.g!dl
Ht A@ 9#D9F
3@ 1.#.F
Anemie 5E 2F la A, E 1DF la
36@
#uoar @ 12#2F
# medie@ 99#12F
#sever E99F
;%- G Ht5F6&12
>r
%5mil!mmc6
"D#4 H

I 4D H@macrocitoza
E"D H@ microcitoza
:H%-
G Hb5g!dl6&12
Ht5F6
11#1D g!dl I1D g!dl@ hipercromie
E 11 g!dl@ hipocromie
H%-
G Hb 5g!dl6&12
>r % 5mil!mmc
9/#11 pg!% 'cade $n #anemia feripriv
#aplazia medular
# anemiile
hemolitice
# anemiile
megaloblastice
Bt 2.D#1.DF >r crescut an
hiperegenerativ
>r sczut an hiporegenerativ
3rotiul periferic
5morfologia
eritrocitar6
3orma %
*iametru 5.,"#
/,D H 6
,rosime 51,/#
9,D H6
-odificri@ anizocite,
megalocite, celule int,
schizocite, sferocite, eliptocite,
stomatocite, echinocite, % $n
pictur, incluzii %,
policromazie, etc.
-odificri@ macrocitoz,
microcitoz
D
-odificri@ sferocitoz,
platicitoz
7est :oombs negativ )ozitiv@ an hemolitic
autoimun
Haptoglobina .2#12 mg!dl 'cade $n AH
:reste $n boli inflamatorii
ANEMIILE
DEFINIIA
Anemiile 5A6 sunt boli ale eritrocitului 5%6, care se definesc
prin scderea valorilor parametrilor eritrocitari respectiv din
scderea hemoglobinei 5Hb6 sub 19 gF la 3, sub 11 gF la A
5criteriul principal6, a hematocritului 5Ht6sub 1DF la femei i 9F
la brbai i a numrului de hematii 5H6 $n sngele periferic.
n tabelul nr 9 sunt prezentate valorile normale ale
parametrilor eritrocitari.
Tabelul nr 2
)arametrii eritrocitari normali
>r %
5mil!mmc6
Hb 5g
F6
;%-
J
H%-
JJ
:H%-
JJJ
*%-
JJJJ
femei 1,"#D,9 1 K
9
"9#
121
9/#1 1K9 /,DK2,1
brbai ,#. 1DK9 "9#
121
9/#1 1K9 /,DK2,1

J;%-# volum eritrocitar mediu+ JJH%-#cantitate medie de
Hb!%+ JJJ :H%-# concentraie medie a Hb!%+JJJJ *%-#diametrul
mediu al %
-odificarile Hb i Ht pot aprea uneori i ca rezultat al
fluctuaiei volumului plasmatic@ reducerea acestuia 5policitemie, de
.
pild6, determin o fals cretere a Ht, iar creterea 5sarcin,
insuficien cardiac6 produce o fals anemie.
*up hemoragii importante, anemia devine evident la un
interval de cteva zile, atunci cnd volumul plasmatic se
normalizeaz. )aloarea, unul dintre semnele patognomonice ale
anemiei, poate fi uneori indus i de creterea volumului
plasmatic5hiperhidratare, sarcin, splenomegalie6.
ETIOPATOGENEZA
)rezentm o clasificare a A $n funcie de mecanismul
patogenic
Anemii prin scderea produciei de eritrocite 5anemii de natur
central6
#anemii prin insuficien medular asociat cu
hipoproliferare 5anemie aplastic!hipoplastic6
#anemii prin insuficien medular asociat cu eritropoiez
ineficient@
#afectarea sintezei de Hb@ anemii hipocrome
#afectarea sintezei A*>@ anemii
megaloblastice
Anemii prin pierdere crescut de eritrocite 5anemii de natur
periferic6
#anemii posthemoragice acute i cronice
#anemii hemolitice
intraeritrocitare
e&traeritrocitare
Anemii aplastice

ANEMIA FERIPRI/1

DEFINIIE
Anemia feripriv apare prin tulburarea hemoglobinsintezei
consecutiv scderii accentuate a rezervelor de fier din organism.
%ste cea mai frecvent form de anemie hipocrom, dar i cea mai
des $ntlnit anemie $n practica medical. 3ierul este un element
/
indispensabil pentru activitatea celular intrnd $n compoziia enzimelor i
proteinelor care asigur transportul o&igenului ctre esuturi.
Alimentaia obinuit conine apro& 1D mg de fier din care se absorb D#12F
i mai puin de 1 mg de fier este e&cretat zilnic.
ETIOLOGIE
:auzele care duc la un deficit de fier pot fi grupate@
Pierderi crescute de fier 5 cronice sau repetate6
1. :auze digestive 5gastrointestinale6@ ulcer, cancer, hernii hiatale,
hemoroizi, colit ulcero#hemoragic, diverticuloza colonic,
polipoza, teleangiectazia ereditar, parazitoze, diverticul -ec?el
5la copil6
9. :auze ginecologice@ menoragii, metroragii, 5inflamaii, fibroame,
cancer, tulburri hormonale6
1. :auze urinare@ tumori, litiaz, polipi
. :auze pulmonare@ hemoptizii $n 7A:, broniectazie, neoplasme
D. %pista&is 5abundent sau frecvent6 repetitiv
.. 'indroame hemroragice@ trombocitare, vasculopatii, tulburri ale
coagulrii i fibrinolizei
/. *onatorii de snge, $n caz de donri repetate, cu rezerve reduse
". Hemoliza intravascular@ $n hemoglobinuria paro&istic
nocturn, $n hemoliza microangiopatic
Consum exagerat sau/i aport insuficient de fier.
1. )erioadele de cretere din copilrie i adolescen

DIAGNOSTIC DE LA0ORATOR
%&amenul sngelui periferic@ anemie cu scderea Hb+ eritrocite cu
caracter microcitar, hipocromie accentuat pn la anulocitoz, anizocitoz,
poi?ilocitoz apoi hipocromie, microcitoz.
Beticulocite normale sau uor sczute.
Metabolismul fierului:
1. sideremie sczut sub D2 gammaF
9. :783 crescut peste 1.2 Hg!dl 5> 122#1D26
1. coeficientul de saturaie al transferinei sczut sub 1.F
"
:'7 G 3e seric&122
:783
. feritina seric sczut sub 19 ng!ml
D. protoporfirina liber eritrocitar 5)8%6 crescut peste 122
ug!dl de hematie
%&amenul mduvei osoase@ frotiu celular bogat cu
predominena eritroblatilor bazofili i policromatofili+ sideroblati
sub 12F 5> 2#.2F6+ hemosiderina medular 5)%B8'6 absent sau
sczut din macrofage $n formele severe de anemie feripriv.
'tudiul fierului medular este testul cu cea mai mare valoare
diagnostic $n anemia feripriv.
TESTE HEMATOLOGICE
Ht, Hb
Beticulocite 5ret6
0ndici eritrocitari 5;%-, :H%-, H%-6
3rotiul periferic cu morfologia eritrocitara
7estul :oombs
Haptoglobina
Bezistena osmotic eritrocitar
'7=*0=8 -L*=;%0 C'CA'%@
# celularitate
# e&aminari citochimice
# fier medular
# cariotip
# culturi de celule stem
7%'7% '%B0:%!)8A'-A70:%#'pecifice@
# sideremie
# transferina, feritina, :783
# vit A19, folai
# )rotoporfirina libera eritrocitar 5)8%6
4
8a acestea se adaug setul de analize uzuale, $n funcie de simptomatologie,
e&.clinic general, anamneza.
DIAGNOSTIC CLINIC
*ebutul este insidios, cu evoluie secvenial de la un stadiu de
deficit latent de fier p$n la unul al anemiei feriprive manifeste. 0ndiferent de
cauz, compartimentele metabolismului fierului se resimt, $ncepnd cu
rezervele i terminnd cu utilizarea. Apariia sindromului anemic se face $n
luni, chiar ani pn la observarea semnelor manifeste de boal.
'emnele bolii de baz# trebuie cutate $ntotdeauna 5M
anamneza6.
'emnele anemiei# fatigabilitate, palpitaii, cefalee, dispnee,
paloarea tegumentelor i mucoaselor.
'emnele secundare suferinei tisulare generate de carena
fierului@
1. la nivelul epiteliilor@ ragade comisurale, glosita hipertrofic, atrofia
epiteliului esofagian 5sindrom )lummer#;inson6, gastrit atrofic,
enteropatie
9. modificri ale pielii i fanerelor@ pr friabil, uscat, cu tendin de albire
precoce, piele uscat i cu descuamri, unghii friabile, striate, cu aspect
de ?oilonichie sau platonichie
1. alte manifestri@ ozen prin atrofia mucoasei nazale, sindrom
deficiene imunitare favoriznd infeciile, tulburri neurologice, etc
*ac sindromul anemic se instaleaz treptat, mecanismele
homeostatice ale organismului reuesc, pn la un anumit punct, s fac fa
carenei, dup care ele sunt depite i apar primele simptome din partea
organelor care sufer cel mai repede prin lipsa o&igenrii@ sistemul nervos
central 5'>:6, organele de sim i cordul. Aceste semne sunt@ cefalee
matinal, astenie, fatigabilitate, scdere a capacitii intelectuale, tulburri
de vedere 5fosfene6, tulburri de auz 5acufene6, palpitaii, tahicardie,
hipotensiune arteriala, iar uneori, dureri de tip anginos.
xamenul clinic remarc o plaoare tegumentar i mucoas cu tent
alb i multiple tulburri la nivelul fanerelor@ pr i unghii friabile, acestea
din urm putnd lua aspect de platonichie 5unghii plate6 sau ?oilonichie
5unghii concave6.
%&amenul tubului digestiv pune $n eviden ragade comisurale,
limb roie, cu hipertrofia papilelor linguale ce induc modificri ale
12
gustului, parestezii 5sindromul )lummer#;inson6, faringit sideropriv,
gastrit atrofic cu hipoclorhidrie, tulburri intestinale de tipul unei
enterocolopatii cronice, etc.
*ac sideropenia este foarte grav i se prelungete $n timp pot aprea
fenomene semnificative din partea '>:, de tipul migrenelor i a tulburrilor
psihice diverse.

E2PLOR1RILE PARACLINICE
Alt" i$3"sti4'ii 5orientativ6 $n vederea stabilirii etiologiei@
1. Aariu pasa(N%ndoscopie digestiv superioar
9. Bectoscopie!colonoscopie
1. 0magistic#ecografie abdominal, computer tomografie
. 0nfecii de focar
D. %&amen ginecologic, endocrinologic
.. %&amen CB8, stomatologic
'unt deosebit de sugestive@ determinarea Hb, Ht, a constantelor
eritrocitare, e&amenul frotiului de snge periferic i medular, evaluarea
fierului de depozit i a sideremiei, :783.
8a acestea se adaug e&plorrile ce vizeaz sediul hemoragiilor.
DIAGNOSTICUL POZITI/
)arcurge mai multe etape 5figura nr 96
'uspiciunea clinic@ anamnez, e&amen fizic+
:onfirmarea anemiei@ Hb 5E 19 gF la 3, E 11 gF la A6

%videnierea caracterului de anemie ;%-
hipocrom i microcitar :H%-
11
frotiu de snge periferic
caracteristic@ microcitoz, ,
poi?ilocitoz, hipocromie
)recizarea caracterului feripriv sideremie scazut 5ED2 O F6
:783 scazut 5E122 OF6
%&amen medular5serie roie
bogat, hipocrom, la6
coloraia )erls sideroblati sub 12F
'tabilirea cauzei deficitului de fier gastroscopie
%& radiologic baritat digestiv
=rografie
%&amen ginecologic,
etc
3igura nr 9 %tapele diagnosticului A3
DIAGNOSTICUL DIFERENIAL
A3 ca anemie hipocrom i microcitar trebuie difereniat de alte A
de acest tip 5tabelul 16@ din inflamaiile cronice, din talasemie, A
sideroblastic.
7abelul nr 1@

*iferenierea anemiilor hipocrome
:riterii A3 0nflamaii
cronice
7alasemie A
sideroblastic
'ideremia scazuta scazut normal crescuta
:783 crescuta scazut normal normal
Hb A9 scazut normal crescut scazut
19
*iferenierea se face i cu anemii din boli cronice, infecii, inflamaii,
neoplazii, anemii sideroblastice, talasemii, anemii hemolitice $n special dup
puseul hemolitic5tabel 6
7abel @
>ormal 7alasemie Anemie
feripriv
Anemie
sideroblastic
Aoli
cronice
-as % > # # # #
Bezerve
3e
> # abs # #
'ideremie > # # # #
:783 9D2#22 9D2#22 I22 9D2#22 E9D2
:'7 92#.2 D2#.2 E1. 92#.2 E92
3eritina .2#122 .2#122 E19 I122 I122
)%8 E122 E122 I122 E122 I122
Hb A9 E1.D # # # >
TRATAMENTUL
1. Profilactic, ce se adreseaz persoanelor care necesit, $n anumite
perioade, un aport de fier mai crescut@ femei gravide, copii,
bolnavi cu rezecie gastric sau alte boli digestive, donatori
universali 5intervalul dintre dou donri trebuie s fie mai mare
de 9 luni6.
2. Curativ
a. repausul#const mai ales $n limitarea activitii fizice,
impus de astenia si fatigabilitatea produse de A+ rareori
este necesar repausul la pat, ce se datorete $n special
bolilor de baz sau agravrii afeciunilor cardiace
b. tratamentul cauzei A, efectuat $n colaborare cu diferii ali
specialiti 5gastroenterolog, ginecolog, chirurg, etc6
c. regim alimentar bogat $n proteine i $n fier 5carne, ficat6
11
d. refacerea capitalului de fier prin administrarea unor
medicamente ce $l conin, fie pe cale oral, fie
parenteral.
Cl" !rl5 este preferabil pentru evitarea unor riscuri, pe care le
implic cea parenteral. n deficite grave, cu A3 sever i $n situaii
speciale, cnd e&ist cauze de malabsorbie a fierului administrat per os sau
de intoleran digestiv, se pot indica cu precauie preparatele in(ectabile.
)reparatele orale ce conin fier sunt foarte numeroase i se administreaz de
preferin cu apro&imativ o or $naintea meselor 5dac nu sunt tolerate a
(eun si apar dureri epigastrice, pirozis, greuri, vrsturi, ele pot fi luate i $n
timpul meselor sau dup ele6.
n practic, cele mai folosite sunt@ 3errogradumet cp de 19D mg, ce
conin 12D mg 3e elemental 5feros6, $n doz de 9 cp!9 ore+ ,lubifer, dg a
122 mg cu 99 mg 3e elemental, $n doz de 1&1 d(!9 ore, 'orbifer *urules
dg 1!9 ore.
*e subliniat c dozele terapeutice necesare 5122#922mg!zi de fier
elementar6 sunt semnificativ mai mari, dar ele nu sunt suportate digestiv i
nici absorbite $n totalitate.
Aprecierea efectului terapiei mariale se face prin dozarea Hb i prin
determinarea reticulocitelor! care $n caz de rspuns favorabil vor avea o
cretere brusc, aa#zisa Pcriz reticulocitarQ, ctre ziua a .#a, cu ma&im $n
ziua a 12#a. Absena crizei reticulocitare poate avea semnificaii multiple@
diagnostic greit, necooperarea pacientului sau $mpiedicarea absorbiei
fierului. *ei Hb se normalizeaz $n #. sptm$ni dup stoparea cauzei A3,
durata tratamentului este $n medie .#19 luni sau chiar mai mult, timp
necesar pentru refacerea depozitelor de fier.
:alea .r"$t"rl5 are urmtoarele indicaii@ a6 A3 sever 5E . gF6,
mai ales prin hemoragii severe recente+ b6 rezecie gastric+ c6 ulcere gastro#
duodenale floride+ d6 intoleran digestiv+ e6 carene severe necompensate
oral+ f6 bolnav necooperant.
*oza de fier ce se administreaz parenteral se calculeaz dup
diverse formule, una dintre ele fiind@ necesar 3e 5mg6 G 51D#Hb real6
&,&1R1222 mg pentru completarea rezervelor 5, G greutatea pacientului6.
*intre preparatele utilizate amintim@ 3ier polimaltozat, fiole a 9 ml
cu 122 mg 3e i 3ier Hausmann 5acelai coninut6. Acestea se in(ecteaz
intramuscular profund, $n doz de 1 fiol!zi, fr a fi amestecate cu alte
medicamente, deoarece crete riscul complicaiilor, $n special alergice.
7rebuie subliniat faptul c administrarea de fier in(ectabil este oricum
riscant prin reaciile de intoleran 5stare general alterat, dispnee,
hipotensiune arterial i uneori stare de oc6. *e aceea tratamentul trebuie
1
$nceput $ntr#o unitate sanitar, sub supraveg"ere atent i cu doz de testare
de S fiol. )reparatele cu in(ectare intravenoas necesit o pruden i mai
mare, deoarece e&ist riscul unor accidente alergice i necrozante locale. n
practic se utilizeaz ;enofer 5comple& de 3e5CH6
1
#sucroz, f a D ml
echivalentul a 122 mg 3e elemental, 1 f!zi $n perfuzie endovenoas cu ser
fiziologic 122 ml. naintea administrrii este indicat testarea, prin
administrarea a 1 ml 3e sucrozat. *ac $n 1D min nu apar reacii adverse, se
administreaz restul.
:a mi(loc suportiv, transfuzia de snge#concentrat eritrocitar este
necesar e&trem de rar pentru terapia A3 i anume atunci cnd se asociaz
cu manifestri grave de tipul hipo&iei cerebrale i cardiace.
ANEMIILE MEGALO0LASTICE (AM)
DEFINIIE
Anemiile megaloblastice 5A-6 sunt afeciuni celulare sistemice
determinate de sinteza deficitar a A*>#ului i caracterizate din punct de
vedere hematologic prin prezena celulelor precursoare megaloblastice, ca
mar?er morfologic. :auza acestei perturbri este deficitul de
ciancobalamin 5vitamina A196 sau de acid folic, factori de maturare, care
determin eritropoiez ineficient cu distrugerea intramedular a
precursorilor eritroizi i asocierea ineficienei hematopoiezei pe celelate
dou linii celulare.
ETIOPATOGENIE
%lemente de metabolism ale vitaminei A19 i acidului folic
;itamina A19 5ciancobalamina6 este sintetizat de microorganisme
i este prezent numai $n alimente de origine animal. Aportul zilnic variaz
$ntre 1 i D Hg.
n stomac, vitamina A19 se combin cu factorul intrinsec 5306,
absorbia sa avnd loc $n ileon, $n prezena ionilor de calciu, la un pH de ..
%a apare $n plasm la 1# ore dup prnz, ataat de o T#globulin
5transcobalamina 006. Bezervele hepatice normale sunt cuprinse $ntre 1 i D
mg, fiind suficiente pentru cel puin 1 ani, $n absena oricrui aport. 'trile
de caren apar dup 1#D ani de la instalarea unei cauze de deficien.
3olaii sunt prezeni $n aproape toate alimentele, aportul zilnic fiind
de D22#1222 Hg. 3orma lor absorbabil $n (e(un este monoglutamatul,
1D
absorbia poliglutamailor find imposibil fr o prealabil decon(ugare $n
tri#i monoglutamai. Bezervele hepatice variaz $ntre D i 12 mg, cantitate
suficient pentru necesitile organismului uman pe o perioad de 1 luni $n
absena aportului.

Cau#e i mecanisme ale deficitului de vitamina $%2
1. Aport sczut 5la vegetarieni6
9. -alabsorbie
a6 producie redus de factor intrinsec@ anemie Addison#
Aiermer 5AAA6, gastrectomie+
b6 boli ale ileonului terminal@ boal celiac i sprue tropical,
boal :rohn, rezecie intestinal, neoplasme i boli
granulomatoase 57A:, limfoame6
c6 competiie ileal pentru cobalamin@ infestaie cu
dipUllobothtrium latum, sindrom de ans oarb
d6 medicamente@ acid p#aminosalicilic, colchicin, neomicin
&eficitul de acid folic
1. Aport sczut@ diet, alcoolism, prematuritate, vrdt $naintat, ciroz
hepatic+
9. :retere a necesarului@ sarcin, copilrie, boli maligne,
hematopoiez accelerat 5anemii hemolitice6, boli cutanate
e&foliative cornice 5psoriasis6, dializ cronic+
1. -alabsorbie@ boal celiac i sprue tropical, medicamente 5fenitoin,
barbiturice6+
. Afectare a metabolismului@ inhibitori ai dihidrofolatreductazei
5metotre&at, triamteren etc6, deficit de dihidrofolatreductaz, alcool+
'lte cau#e ce pot induce A-@ droguri care afecteaz metabolismul
A*> antagoniti purinici 5.#mercaptopurin, azatioprin6, pirimidinici 5D
fluorouracil6, procarbazin, hidro&iuree, acUclovir. ntr#un numr de cazuri
mecanismul rmne necunoscut@ anemie megaloblastic refractar,
eritroleucemie 5sindrom *i ,uglielmo6, anemie diseritropoetic
congenital, etc.
n A-, maturarea citoplasmei precursorilor megaloblastici este mai
rapid dect cea a nucleului, fenomen numit asincronism de matura(ie
nucleo)citoplasmatic.
CLASIFICAREA ANEMIILOR MEGALO0LASTICE
0 *%30:07=8 *% :CAA8A-0>L
a6 aport inadecvat@ vegetarieni
1.
b6 malabsorbie
1. producia inadecvat de factor intrinsec
#anemia pernicioas
#gastrectomie
9. boli ale ileonului terminal
#sprue tropical i nontropical
#enterita regional
#rezectie intestinal
#neoplasme i boli granulomatoase
1. competiie pentru cobalamin
#teniaz
#sindrom de ans oarb
. medicamente@ acid p#aminosalicilic, colchicin,
neomicin
00. *%30:07=8 *% A:0* 3C80:
a6 aport inadecvat@ diet, alcoolism
b6 nevoi crescute@ graviditate, copilrie, boli maligne,
hematopoez accelerat 5anemie hemolitic cronic6, boli
cutanate e&foliative cornice, hemodializ
c6 malabsorbie
#sprue tropical i nontropical
#medicamente@ fenitoin, barbiturice
d6 afectarea metabolismului
#inhibitori ai dihidrofolatreductazei#metotre&at,
triamteren, pentamidin
#alcool
#deficite enzimatice@ dihidrofolatreductaza, etc
000. A87% :A=V%
a6 droguri care afecteaz metabolismul A*>
1. antagoniti purinici#.#mercaptopurina,
azathioprina
9. antagoniti pirimidinici@ D#fluorouracil,
citozinarabinozid
1. altele@ procarbazina, hidro&iuree, acUclovir,
zidovudina
b6aciduria orotic ereditar
c6anemie megaloblastic ca rspuns la tiamin
1/
ANEMII MEGALO0LASTICE DE ORIGINE
NECUNOSCUT1
1. Anemie megaloblastic refractar
9. 'indrom *i ,uglielmo
1. Anemia diseritropoetic congenital
TA0LOUL CLINIC
7oate formele de A- prezint, $n mare parte, semne clinice comune.
*eoarece anemia se dezvolt lent, simptomatologia este discret pn la
valori foarte sczute ale hemoglobinei, boala fiind, deci, bine tolerat.
'imptomele de debut sunt legate $n special de anemie 5oboseal,
paloare, dispnee de efort, cefalee, palpitaii6, la care se adaug adesea
parestezii la nivelul e&tremitilor i arsuri linguale. 'e evideniaz paloarea,
glbui#citrin, a tegumentelor i mucoaselor,uneori subicter,edeme. n anemii
severe cu hipo&ie, alterarea metabolismului miocardic,sufluri
anemice,modificri %W,.
n perioada de stare sunt prezente@
a6 tulburri digestive#inapeten, diaree, balonri, dureri abdominale
difuze, vrsturi, glosit Hunter 5limba roie, lucioas, depapilat6+
b6 manifestri nervoase 5numai la A- prin deficit de ciancobalamin6,
subiective i funcionale 5ameeli, mers nesigur, parestezii la nivelul
e&tremitilor, apatie, somnolen, tulburri vizuale i auditive,
impoten se&ual i chiar psihoz franc#Xnebunia megaloblasticQ6
i obiective 5dispariia sensibilitii profunde vibratorii, diminuarea
refle&elor osteotendinoase, ata&ie, semnele Bomberg i Aabins?i
pozitive6
)atologia neurologic este rezultatul demielinizrii fibrelor nervoase din
cordoanele posterioare i laterale i al degenerescenei nervilor periferici, iar
refacerea terapeutic, dei posibil, poate fi incomplet sau absent din
cauza capacitii reduse de regenerare a esutului nervos.
c6 semne cardiace@ palpitaii, dispnee de efort, insuficien cardiac
%&amenul clinic general evideniaz paloarea, uneori vitiligo i, $n
formele severe, peteii i hemoragii retiniene+ glosita, splenomegalia
moderat asociat cu discret hepatomegalie i semnele neurologice
completeaz tabloul clinic.
1"
E2PLOR1RILE PARACLINICE
*6 S7$4"l" ."ri&"ric
a6 anemie macrocitar 5;%- I122, H%- 9/#11 pg, :H%-
E1.F6, anizocitoz, poi?ilocitoz, % cu incluzii 5corpi YollU
i inele :abot6. n formele severe pot aprea megaloblati,
iar reticulocitele sunt sczute+
b6 leucopenie cu prezen de neutrofile hipersegmentate 5cu D#
12 lobi nucleari6ca semn precoce de megaloblastoz i de
mielocite cu metamielocite gigante
c6 trombocitopenie moderat, cu macro sau
megalotrombocitoz
d6 sideremia,feritina seric pot prezenta valori crescute,la fel i
bilirubinemia,8*H seric
86 M5%u3 ,"-t!4"$5
a6 celularitate crescut, cu raport granulo#eritrocitar de 1!1 sau
subunitar 5normal@ 1#!16,asincronism de maturare nucleo#
citoplasmatic
b6 seria roie transformat macromegaloblastic, cu sideroblati
$n numr crescut, iar $n cazurile severe, cu frecveni
promegaloblati $n diviziune+
c6 precursori granulocitari cu caracter megaloblastic,
predominnd mielocitele i metamielocitele gigante+
d6 seria megacariocitar prezint alterri discrete $n fazele
iniiale ale A-, megacariocitele fiind uor reduse numeric i
cu nucleu polilobat 5P$n e&lozieQ6
1. M!%i&ic5ri )i!c,i-ic": bilirubina indirect crescut datorit
asocierii unei componente hemolitice+ cretere a urobilinogenului,
coproporfirinei 0 i sideremiei cu :783 normal sau sczut, 8*H1
i 8*H9 serice $n concentraii moderat mrite5proporional cu
severitatea anemiei i e&creie urinar crescut de metil#malonat6.
. T"stul Sc,illi$4 este pozitiv doar $n AAA. Acesta msoar absorbia
de ciancobalamin prin determinarea radioactivitii urinare.
)acientului i se administreaz oral 2,D H:i de vitamina A19
radioactiv, iar dup 9 ore $nc o cantitate de 1 mg, de aceast dat
neradioactiv, intramuscular. 'e colecteaz concomitent urina.
'ubiecii normali e&cret /#9"F din substana radioactiv $n
urmtoarele 9 de ore+ dac e&creia nu depete /F se efectueaz
partea a doua a testului, cnd se administreaz oral, $mpreun cu
14
cinacobalamina redioactiv, .2 mg 30, ceea ce confirm diagnosticul
AAA.
D. Acl!r,i%ri ,ist-i$!-r"&rctr5- numai $n AAA
ANEMIA ADDISON-0IERMER (AA0)
*enumit i anemie pernicioas $nainte de era terapiei cu cincobalamin,
AAA este o boal autoimun, determinat de defectul de absorbie al
vitaminei A19, produs la rndul lui de reducerea 5prin mecanism
imunologic6, a 30, o glicoprotein secretat de ctre celulele parietale
gastrice.
*eficitul de 30 pare s aib o component genetic 5boal asociindu#se
frecvent cu H8A tip A9, A1, A/, A19 i cu grupa sanguin A6, iar
autoimunitatea este spri(init de apariia anticorpilor specifici anticelule
parietale 5la .2F din pacienii cu atrofie gastric i la 42F din cei cu
anemie6, anti#30 5Xtip 0Q6i anti comple& 30 Zciancobalamin 5Xtip00Q6 i pe
asocierea cu boli autoimmune@ tireoto&icoz, tiroidit Hashimoto, diabet
zaharat insulinodependent, hipoparatiroidism, boala Addison, rectocolit
hemoragic, vitiligo, agammaglobulinemie dobndit, etc. AAA este o boal
$n care unele esuturi , organe i sisteme sufer mai mult@ seria roie,
stomacul 5atrofie a mucoasei gastrice cu aclorhidrie histaminorezistent6 i
sistemul nervos.
Aceast boal apare la vrste $naintate 5$n special vrsta a 000#a6, fiind
foarte rar sub 2 de ani ,e&ist o predispoziie $nnscut fa de boal.
Diagnostic pozitiv AAA@
'e desfoar pe etape@
'uspiciunea clinic 5vrst, anamnez, semne clinice6
:onfirmarea anemiei 5Hb sczut6
%videnierea caracterului macromegalocitar
-egaloblastoza medular prezent
Atrofia gastric 5 gastroscopieRbiopsie6
92
Aclorhidria histaminorezistent
%videnierea scderii concentraiei serice a vitaminei A195sub 122 pg!ml6 i
a creterii e&creiei urinare de metil#malonat
7estul terapeutic cu vitamina A19
*iagnostic clinic AAA@
Apare pe fondul unui defect genetic, cu susceptibilitate crescut
pentru dezvoltarea unei atrofii a mucoasei gastrice, la producerea creia
particip mecanisme autoimune 5mediate celular6 cu producerea de anticorpi
anticelul parietal i antifactor intrinsec.
Aoala se instaleaz lent, manifestndu#se prin asocierea a trei
sindroame@
1. 'indromul anemic
# apare dup vrsta de D#D2 de ani, mai ales la femei
# anemia este progresiv i sever, bine tolerat mult timp, pe
fondul creia pot aprea@ oboseal, astenie, dispnee de efort,
tahicardie, ameeli, angin pectoral
# tegumente palide cu nuan subicteric
# apar edeme declive
9. 'indromul digestiv
# se manifest prin @ mucoas bucal uscat, dureroas, limba
lucioas, roie, depapilat 5glosita Hunter6+ atrofia mucoasei
faringoesofagiene+ atrofia mucoasei gastrice i intestinale,
manifestat prin anore&ie, dispepsie, grea, vrsturi, diaree
# hepatosplenomegalie moderat
1. 'indromul neurologic
# este produs prin demielinizarea fibrelor albe i efectul to&ic
al acumulrii de acid propionic i al sintezei deficitare de
metionin asupra nervilor periferici i a cordoanelor
medulare
# se manifest prin sindrom de cordon posterior, cu tulburri de
sensibilitate 5parestezii ale e&tremitilor, simetric i aspect
pseudotabetic6, degenerescena cordoanelor laterale 5cu
tulburri $n coordonarea micrilor6 i apoi a fasciculelor
piramidale 5cu tulburri motorii, Aabins?i pozitiv6
91
# apar tulburri psihice@ agitaie, stari depresive, tulburri
afective, amnezie, somnolen, halucinaii
n anemiile megaloblastice cu deficit de folai, tabloul clinic este foarte
asemntor, cu e&cepia sindromului neurologic care apare foarte rar.
*iagnosticul de laborator
1. %&amenul sngelui periferic
#anemie sever cu Hb adesea sub . gF i eritrocite
sub 1 mil!mmc
#macrocitoz 5;%- peste 122 i :H%- normal6
#reticulocitopenie
#anomalii eritrocitare@ policromatofilie, poi?ilocitoz,
schizocite
#leucopenie cu granulocitopenie+ hipersegmentarea
granulocitelor
#trombocite cu valoare normal sau sczut
#frotiul arat o anemie macrocitar i aregenerativ
9 %&amenul mduvei osoase 5efectuat $nainte de administrarea
vitaminei A19 sau a acidului folic6
#mduv bogat, cu aspect PalbastruQ, seria
normoblastic fiind $nlocuit de seria megaloblastic
#modificri pe celelate linii@ metamielocite gigante,
polinucleare hipersegmentate, megacariocite gigante
*iagnosticul diferenial
1. )aloarea cu tent glbuie este prezent i $n hipotiroidism,
cancere, insuficien renal, sindroame icterice hepatice, etc
9. -acromegalocitoza este evideniat $n carena de acid folic,
sindroame mielodisplazice, leucemii, erori $nnscute ale
metabolismului 5aciduria orotic ereditar6, etc
1. megaloblastoza medular apare i $n alte anemii prin deficit de
vitamina A19 i folat, $ns acestea nu se $nsoesc de atrofia
mucoasei gastrice
%;C8=70A '0 )BC,>C'70:=8
99
>etratat, AAA duce la deces $n 1#1 ani. 8a bolnavii tratai
corect, supravieuirea este comparabil cu cea a persoanelor nornale
de aceeai vrst. 'e asociaz frecvent cu cancerul gastric.
%voluia i prognosticul sunt mai severe atunci cnd terapia
cu vitamina A19 a fost tardiv instituit, deaorece, cum am mai spus,
semnele neurologice pot s nu retrocedeze 5chiar la doze mari6.
7BA7A-%>7=8
%ste specific i const din administrarea de vitamina A19.
:ura de atac $ncepe cu o doz de 122 Hg!9 ore intramuscular, timp
de / zile, apoi 122 Hg de 1 ori! sptmn pn la normalizarea valorilor
hematologice. Alteori se administreaz 122 Hg la 9 sptmni timp de .
luni.
*ac dispar semnele neurologice, terapia de $ntreinere se efectueaz
cu 122 Hg!lun, tot restul vieii.
n cazul unor tulburri neurologice importante, tratamentul este mai
susinut 5122 Hg!sptmn sau 1222ug la 9#1 zile6i apoi 122 Hg la dou
sptmni pn cnd se obine o ameliorare neurologic evident sau atta
timp ct se sper acest lucru.
Beticulocitele $ncep s creasc $n primele " de ore, ating un ma&im
$ntre a D#a i a 4#a zi 5criza reticulocitar6, iar $n D#" sptm$ni de tratament
corect efectuat tabloul sanguin se normalizeaz.
;itamina A19 per os, $n doze zilnice de D2#1222 Hg!zi, este indicat
numai $n cazuri e&cepionale i anume numai la pacienii cu
hipersensibilitate fa de ea sau din cauza prezenei unui sindrom hemoragic
sever, ce contraindic $n mod absolut in(ecia.
Administrarea concomitent de acid folic se face $n cazurile cu deficit
concomitent de folai deoarece acesta administrat singur poate precipita
instalarea sindromului neurologic prin scderea A19.Administrarea de
glucocorticoizi poate determina creterea tranzitorie de A19.7ransfuziile de
mas eritrocitar sunt necesare $n cazurile cu hipo&ie anemic sever
concomitent cu tratamentul specific.
ANEMIILE PRIN DEFICIT DE FOLAT
:auzele i mecanismele responsabile de apariia acestei stri
patologice au fost descries mai sus.
91
*ac la un bolnav cu tablou clinic i hematologic de A- anamneza
sugereaz deficitul de folat, atunci diagnosticul acestui tip este foarte
probabil.
*iagnosticul de certitidine este pus prin dozarea acidului folic $n
snge, ceea ce $n practic este imposibil.
7estul terapeutic, cu apariia reticulocitozei dup administrarea
acidului folic $n doze mici 51#D mg!9 ore6 timp de 12 zile, poate fi un
argument pentru diagnostic.
*iagnosticul diferenial se refer la A- prin deficit de vitamin
A19.
Bspunsul hematologic complet, la doze fiziologice de folat 5922
Hg!9 de ore6, distinge deficitul de folat de cel al ciancobalaminei, $n care
efectul apare numai la doze farmacologice de folat 5 D mg!9 ore6, ce
corecteaz parial macromegalocitoza din deficitul de ciancobalamin, dar
$n acest ultim caz manifestrile neurologice progreseaz, dac nu se
asociaz i vitamina A19.
%voluia i prognosticul anemiei prin deficit de acid folic depind de
boala de baz. 7ratamentul substitutive adecvat corecteaz tulburrile $n
cele mai multe cazuri.
7ratamentul este reprezentat de acidul folic administrat $n doze de 1#
D mg!9 de ore, 1 mg fiind de obicei suficient. 'e poate folosi i un preparat
parenteral coninnd D mg!ml. )entru a preveni recderea, durata terapiei
trebuie s fie de minimum 9 ani.
n deficitul de utilizare din cursul tratamentului cu antifolice, singura
msur eficace 5$n caz de supradozare a acestora6, este administrarea de acid
folinic 5leucovorin6 $n doze de 92#12 mg $n primele ore, pe cale
intramuscular.
'chema cea mai $ntlnit de tratament@vitamina A19122[g 1 dat!zi,i.m.,9
sptmni+apoi 1 dat!sptmn pn la normalizare Ht i 1 dat pe lun
toat viaa.
Beticulocitoza apare $n ziua 1!D cu ma&im $n ziua 12.;alorile Hb,Ht se
normalizeaza treptat,iar ale bilirubinei,sideremiei,8*H ca rspuns prompt la
terapie.
'upravegherea este important pentru aprecierea rspunsului prompt sau
tardiv,incomplet la terapie.
%ste important i tratarea afeciunilor concomitente.
9
ANEMIILE HEMOLITICE (AH)
Definitie
AH sunt boli determinate de distrugerea 5liza e&agerat a %
$n organism 5intravascular,respectiv prin deversarea coninutului lor
$n plasm sau e&travascular6, ce depete capacitatea ma&im de
compensare a mduvei.
Hemoliza zilnic fiziologic de 9D#12 ml %!zi este
compensat fr probleme+ dac aceasta este mai mare, se instaleaz
o hiperactivitate compensatorie a mduvei ce nu permite apariia
anemiei 5stare denumit boal hemolitic6 dac i aceasta este
depit 5eritropoiez de peste "#12 ori mai mare fa de normal i
durata medie de via a eritrocitelor mai mic de 92 de zile6, apare
anemia hemolitic.
8iza intravascular,mai rar,poate fi determinat de factori mecanici
sau to&ine e&ogene care acioneaz asupra eritrocitelor sau fi&area i
activarea complementului la nivelul membranei eritrocitare.
8iza e&travascular se poate produce cnd eritrocitele sunt $nvelite
de anticorpi pentru a cror regiune 3c monocitele au receptori de
fagocitoz sau cnd membrana celular prezint anumite
caracteristici fizice care altereaz deformabilitatea eritrocitelor
alternd abilitatea lor de a traversa sistemul filtrant al splinei.
Etiopatogenie
%ste foarte variat, recunoscnd att cauze congenitale ct i
dobndite, cu sediu e&tracorpuscular 5e&traeritrocitar6 i
intracorpuscular 5intraeritrocitar6.
7ipurile de hemoliz sunt urmtoarele@tabel D
*=)L
'%*0=8
H%-C80V
%0
*=)L 3A:7 :A=VA8 *=)L
)BC;%>0%>
\L
9D
intravascula
r
)rin defecte corpusculare prin
anomalii de
membran5e&.sferocitoza
ereditar6sau
intraeritrocitare5e&.deficiene
enzimatice,talasemii6
ereditare
e&travascul
ar
)rin defecte
e&tracorpusculare5splenomegalie,AH
A0,AH microangiopatice etc6
ctigate
Et."l" i$3"sti45rii u$"i $"-ii ,"-!litic":
1. %videnierea hemolizei
a6 direct@ durata de via eritrocitar sczut
b6 indirect@
#distrucie eritrocitar e&cesiv@ creterea A0
serice, a =A, fecal i urinar, a 8*H, creterea
sideremiei+ scderea haptoglobinei,protein de
faz acut care transport hemoglobina ctre
sistemul monocito#macrofagic i hemope&inei
plasmatice care leag specific hem#ul dup
care este rapid absorbit tisular+ Hb#urie i
hemosiderinurie
#regenerare medular crescut@ reticulocitoz+
eritroblati $n sngele periferic, hiperplazie
eritroblastic medular.
9. 'tabilirea tipului de hemoliz@ modificri de form
eritrocitar#sferocite, ovalocite, drepanocite, hematii $n int,
incluzii eritrocitare 5corpi Heinz6
1. 'tabilirea diagnosticului cauzal@
#rezistena osmotic a hematilor
#testul de autohemoliz
#teste de siclizare
#electroforeza Hb
#testul HA-
#testul cu sucroz
#determinarea enzimelor eritrocitare 5,.])*H6
9.
#testul :oombs 5direct i indirect, cu ser
antiglobulinic i ser anticomplement6
#testul aglutininelor la rece
#determinarea de anticorpi bifazici 5*onath#
8andsteiner6
DIAGNOSI!"# AH
)arcurge mai multe etape@
1. 'uspiciunea clinic 5anamnez, paloare glbuie, febr, splenomegalie,
tulburri de cretere6
9. :onfirmarea anemiei 5 scderea valorilor Hb, Ht, numrului de eritrocite6
1. %videnierea caracterului regenerativ i a unor eventuale modificri
morfologice ale %. Beticulocitoz peste 122222!mmc, hiperplazie eritroid
medular cu bogie de eritroblati, frotiu periferic6
. :onfirmarea hemolizei 5bilirubina necon(ugat crecut, urobilinogenurie,
hemoglobinurie, creterea rezistenei globulare osmotice, creterea
sechestrrii splenice a eritrocitelor marcate cu :r, scderea haptoglobinei
serice
D. :ercetarea naturii imunologice 5test :oombs6 R investigaii PintiteQ
5electroforezaHb, testul de siclizare la sucroz etc6
0nvestigaiile PintiteQ specifice vor fi prezentate in e&tenso $n cadrul
descrierii fiecrei forme de boal.
n continuare redm cteva date succinte cu privire la principalele
entiti clinice.
!la$ifi%area anemiilor &emoliti%e
0. AH intracorpusculare
1. *efecte de membran
#sferocitoza ereditar
#eliptocitoza ereditar
#poi?ilocitoz ereditar
#stomatocitoza ereditar
#acantocitoza ereditara
#&erocitoza ereditar
#deficiena de lecitin#colesterol aciltransferaz
#hemoglobinuria paro&istic nocturn
9. *efecte enzimatice 5enzimopatii6
9/
#enzime ale glicolizei anaerobe@ pivat ?inaz, aldolaz,
he&o?inaz, etc
#enzime ale untului pentozelor@ glucozo#.#fosfat
dehidrogenaz
#enzime ale metabolismului glutationului@ glutation#
reductaza, glutation#pero&idaza, glutation#sintetaza
#altele@ adenilat#?inaza, adenozintrifosfataza
1. *efecte ale globinei
#Anomalii structurale
hemoglobinopatiile ', :, *, %, C...
AH cu hemoglobine instabile 5Woln, Vurich6
#sindroame talasemice
#stari dublu heterozigote@ '!7al, '!:, '!*, :!7al
00 AH e&tracorpusculare
1. )rin anticorpi
# alloanticorpi@ AH autoimune 6AHA06 cu anticorpi la cald i la
rece
AHA0 idiopatice
AHA0 secundare@ infectii 5-Ucoplasma, viris
%pstein#Aarr, cUtomegalvirus6, colagenoze, boli
limfoprolifertaive, alte neoplasme 5ovar6, medicamente 5alfa#
metildopa6
9. )rin ageni infecioi@ malaria, to&oplasma, leishmania, bartnella,
clostridium ^elchii
1. )rin medicamente@
#mecanism prin comple&e imune 5mecanismul Pspectatorului
inocentQ6@ chinidin, fenacetin, tiazide, clorpromazin, izoniazid,
sulfonamide
#mecanism PhaptenicQ@ peniciline, cefalosporine
. )rin ageni fizici@ arsuri $ntinse, radiaii ionizante
D. )rin ageni chimici@ )b, :u, Vn, arsenic, ap
.. )rin factori traumatici@ proteze valvulare, H7A malign,
coagulare intravscular diseminat, dindrom hemolitic uremic,
purpura trombotic trombocitopenic, hemoglobinuria de mar
/. Hipersplenism
9"
A>%-00 H%-C8070:% A=7C0-=>% 5AHA06
AHA0 sunt boli induse de ruperea toleranei imunologice, ce determin
apariia auto#Ac contra antigenelor 5ag6 eritrocitare i hemoliz consecutiv,
produs de aglutinarea i sechestrarea %.
Auto#Ac complei, la rece sau la cald, reacioneaz cu Ag de pe
suprafaa eritrocitelor, cu sau fr fi&area complementului 5:_6, determinnd
un efect citoto&ic, cu liz intravascular acut sau cu aglutinare i distrugere
a eritrocitelor $n splin 5hemoliz e&travascular6.
-ecanismele intime ale distruciei premature eritrocitare sunt@
1. scderea raportului suprafa#volum eritrocitar@ forma sferic cu
plasticitate sczut $mpiedic trecerea prin lumenul capilar i
eritrocitele vor fi reinute de sistemul monocito#macrofagic splenic
9. -odificri structurale ale membranei eritrocitare@ alterarea
permeabilitii prin scderea fluiditii lipidelor dim membran, a
elasticitii proteinelor, prin fi&area de imunoglobuline 50g6 i
complement pe receptorii specifici de membran
1. :reterea vscozitii interne prin aggregate hemoglobinice,
precipitri de Hb, deshidratare celular i distrucie mecanic a
eritrocitelor
Aspecte rezultate $n funcie de sediul hemolizei@
A. Hemoliza e&travascular@
# are loc $n splin sau ficat
# similar celei $n care este interesat eritrocitul
senescent
# sunt eliberai@ fierul, bilirubina, aminoacizii
# caracterizeaz hemoliza cronic
A. Hemoliza intravascular
# are loc in circulaia sistemic $n cazul compromiterii
severe a viabilitii eritrocitare
# Hb este eliberat $n plasm i va fi legat de
haptoglobin, albumin sau hemope&in 5nivelul lor scade6
# apare hemoglobinuria i hemosiderinuria
#caracterizeaz hemoliza acut
-A>03%'7LB0 :80>0:% `0 *% 8AACBA7CB A8%
H%-C80V%0
94
1. Hemoliza compensat
#durata de via scurt a hematiilor
#hiperregenerare medular echilibrnd hemoliza
#uneori lipsete anemia
#reticulocite crescute
9. Anemie hemolitic
A. 3orme acute@ Hb plasmatic sczut p$n la stare
de oc, dureri lombare, febr, frison, hemoglobinurie,
oligurie, 0BA
A. 3orme cornice@ anemie moderat,
hiperregenerareamedular nu poate echilibra hemoliza
crescut, bilirubina format este con(ugat $n ficat, neaprnd
icterul, cretere moderat a A0 necon(ugate $n snge i a =A,
urinar
1. 0cterul hemolUtic
#hemoliza important cu imposibilitatea con(ugrii
cantitii totale de bilirubin cu creterea A0 $n ser
#lipsa bilirubinei $n urin
#urini hipercrome i scaune hipercolorate
#modificari ale craniului i scheletului datorit
debutului $n copilrie.
7abel .#imagine scanat
A>%-0A H%-C8070:L A=7C0-=>L 5AHA06
Considera(ii generale
)este 42F din AH sunt reprezentate de AHA0, care rezult din
distrugerea eritrocitelor proprii ca urmare a formrii unor anticorpi ce
interacioneaz cu antigenele de grup sanguine de pe suprafaa eritrocitelor
5autoanticorpi6.
*up temperatura la care acioneaz autoanticorpii cu
eritrocitele, AHA0 se $mpart $n AHA0 cu anticorpi la cald i AHA0 cu
anticorpi la rece.
*up evoluie se cunosc forme acute i forme cronice ale AHA0.
Clasificarea etiopatogenetic
'. Prin agresiune imunologic *'+', imun-
1. AH izoimun@ reacie de incompatibilitate transfuzional,
boala hemolitic a nou#nscutului
9. AH autoimun 5AHA06 @ idiopatic, simptomatic
5colagenoze, limfoproliferri maligne, neoplazii, ciroz hepatic, boli virale6
12
1. AH imunoalergic prin consum de droguri@ tip hapten
5penicilina6+ reacie prin comple&e immune 5chinidina6+ anticorpi
antieritrocitari 5alfa#metildopa6
$. Prin agresiune neimunologic
1. ageni infeciosi@ parazii 5malarie, to&oplasmoz6+ virusuri
5mononucleoz, pneumonie6+ bacterii 5stafilococi hemolitici, streptococci,
clostridium6
9. ageni chimici#solveni organici#cu aciune de membran i
efect dependent de doz@ pesticide, antimalarice, sulfonamide, fenacetin,
penicilin
1. ageni vegetali i animali@ ciuperci otrvitoare, venin
. ageni fizici@ arsuri , iradiere+ factori mecanici $n :0*, boli
angiopatice, proteze valvulare.
*up tipul de anticorpi#AHA cu autoanticorpi reactivi la cald
#AHA cu autoanticorpi reactivi la rece
#AHA mi&te
*up apariie@primare5ma(oritatea6 ,secundare5asoc iate mai frecvent cu
afeciuni limfoproliferative,colagenoze,neoplazii,inflamaii cronice,unele
medicamente6
abloul %lini%
a- '+', cu 'C la cald 5la temperatura corpului6, afecteaz mai frecvent
femeile, boala avnd tablou polimorf, de la forme asimptomatice la altele cu
crize hemolitice fulminante i anemie sever, icter, febr, dureri osoase,
urini hipercrome,splenomegalie
b- '+', cu 'c la rece
n boala aglutininelor la rece pot aprea fenomene BaUnaud,
necroze ale degetelor cnd episoadele hemolitice sunt severe
0n hemoglobinuria paro&istica la rece, episoadele de hemoliz
masiv cu hemoglobinurie apar dup e&punerea la frig 5de pild, $n luesul
teriar6
c- '+', medicamentoase
#indus de penicilin, care se fi&eaz pe mem,brana %, actionnd
ca o hapten+ hemoliza se remite la $ntreruperea tratamentului
#provocat de chinidin, ce are ca mecanism formarea unor
comple&e circulante Ac#medicament
#declanat de alfa#metildopa, cu tablou asemntor cu acela al
AHA0 cu anticorpi la cald
11
.P/0121,/ P'1'C/,3,C
1. 'nge periferic@ anemie normocrom, uneori cu sferocitoz,
reticulocitoz crescut, uoar leucocitoz,trombocite normale+
9. -duv osoas@ hipercelularitate cu reducerea raportului
granulo#eritrocitar 5normal !16 la 1#9!1+ macro#megaloblastoz
1. Alte teste@ #a6 testul :oombs#este esenial pentru diagnostic.
Acesta se efectueaz att cu ser antiglobulinic total 5global6, ct i cu seruri
specifice anti 0g,, -, :_ $mpotriva diverselor componente ale %, la 1/ grade
i, dac este negativ, la 9D grade, 92 grade pn la grade :.
7 :oombs direct evideniaz Ac fi&ai de pe suprafaa %+ % splate
se pun $n contact cu serul anti 0g 5global, ,, -, :_6. *ac se produce
aglutinarea, testul este pozitiv.
7 :oombs indirect evideniaz Ac din ser i se efectueaz astfel@ %
grup C0 normale se incubeaz cu ser de bolnav, apoi se pun $n contact cu
seruri imune. Apariia aglutinrii semnific test indirect pozitiv.
#b6 teste biochimice@ creterea bilirubinei indirecte, a
urobilinogenului, hemoglobinemie i hemoglobinurie,8*H etc.
ratamentul
Cbiectivele sale principale sunt ameliorarea anemiei, scaderea
distrugerii eritrocitare, $nlturarea cauzei i anularea producerii de Ac.
-i(loace@
# transfuzia cu eritrocite splate, $n ocul hemolitic
# 4luc!c!rtic!i9ii: prednison 2#922 mg!zi, uneori
hemisuccinat de hidrocortizon, 122#.22 mg!zi iniial. %fectul
este favorabil $n "2F din cazuri, iar dup obinerea acestuia
doza de atac se reduce lent 5sptmnal6
# s.l"$"ct!-i se indic la cei care nu suport sau nu rspund
la corticoizi sau necesit o doz mare ca medicaie de
$ntreinere 5sub 122 mg!zi6, $n leucopenie 5sub 9222!mmc6 i
trombocitopenie 5sub D2222!mmc6. * rezultate favorabile la
2F din cazuri, cele mai bune fiind la pacienii cu
sechestrare splenica mare a % i care au Ac tip 0g,+ dac Ac
sunt de tip 0g- 5ce induc sechestrare hepatic6, efectele sunt
nesatisfctoare+este grefat de riscul recidivelor cu
necesitatea relurii corticoterapiei i de cel al infeciilor post#
operatorii severe
19
# i-u$!su.r"s!r"l"@ azathioprina, de e&emplu D2#122 mg!zi,
$n cazurile care nu rspund la corticoterapie i splenectomie.
# *oze mari de i-u$!4l!)uli$" administrate i.v. pe perioade
scurte
# )lasmafereza, $n ocul hemolitic
E'olu(ie)progno$ti%
AHA0 sunt foarte dificil de tratat i $n general prognosticul lor
este rezervat,cele primare au evoluie cronic alternant iar la cele secundare
evoluia depinde de cea a bolii de baz.
)rognostiul este imprevizibil,cu risc de hemolize severe,accidente
trombotice sau complicaii ale corticoterapiei.
II HEMOGLO0INURIA PARO2ISTIC1 NOCTURN1
(HPN)
:unoscut i sub denumirea de boala -archiafava#-icheli, H)> este o AH
ctigat, determinat de o anomalie la nivelul celulei stem
pluripotente,afeciune clonal dobndit ce duce la creterea sensibilitii
membranei eritrocitare fa de fraciunea :_1 a complementului+ responsabil
de aceast sensibilitate este deficitul de acetilcolinesteraz.8ipsite de
protecie,elementele sangvine circulante vor prezenta o rezisten sczut
fa de aciunea complementului activat din plasm i se vor liza rapid $n
circulaie+constant este i scderea acetilcolinesterazei eritrocitare A:%
fr stabilirea e&act a legturii dintre scderea acesteia pe suprafaa
eritrocitar i interaciunea eritrocite#complement.
'imptomatologia se instaleaz de obicei dup vrsta de 12#2 de ani,
cu hemoliz nocturn, paloare glbuie, splenomegalie, alteori cu tablou de
abdomen acut i urini
hipercrome,cefalee,vrsturi,mialgii,lombalgii,febr,frison.:lasic,hemoglob
11
inuria se asocia somnului de noapte cu urina de diminea de culoare
$nchis.
n sngele periferic, anemie hemolitic cronic, macrocitar,
prezena de eritroblati, reticulocitoz, leucopenie, trombocitopenie,prin
distrucie continu a elementelor figurate, Hb#emie crescut, Hb#urie,
hemosiderinurie 5pn la 12 mg!zi6 i $n cele din urm sideropenie i anemie
feripriv.'indromul trombotic poate constitui manifestarea ma(or a
bolii.-duva osoas cu hiperplazia seriei roii,uneori hipocelularitate
global.
)entru diagnostic se practic teste serologice specifice precum@testul
la sucroz, testul HA- 5liz acid la pH ., i 1/ grade6+
%voluia H)> este sever, supravieuirea fiind $n general mai mic
de 12 ani+ trombozele venoase, mezenterice, portale, cerebrale i infeciile
sunt cauze frecvente de deces.
7ratamentul este simptomatic@ transfuzii cu eritrocite splate, fier
administrat cu pruden,deoarece prin stimularea formrii reticulocitelor se
pot declana accese hemolitice, corticoizi $n pancitopenia sever,
anabolizante, anticoagulante $n complicaii trombotice, acid folic.
'plenectomia este controversat.
A>%-00 H%-C8070:% )B0> *%3%B:7% 0>7BA%B07BC:07AB%
0. *efecte membranare
1. -icrosferocitoza ereditar 5boala -in?ovs?i :hauffard6
%ste o AH a copilului, cu transmitere autosomal#dominant,
caracterizat printr#un defect intrinsec al eritrocitelor 5anomalia interesnd
proteine ale citoscheletului stromal, spectrina, $n special i mai rar an?irina6,
cu sferocitoz, sechestrare splenic consecutiv i liz.
7abloul clinic este variabil, unii pacieni fiind asimptomatici, alii
prezentnd o form cronic, cu crize acute de deglobulizare. 'emnele cele
mai frecvent $ntlnite sunt@ paloare cu tent glbuie, uneori icter,
subfebriliti, splenomegalie moderat, deformri osoase, craniu X$n turnQ,
$ntrziere $n cretere, e&oftalmie, poli sau bradidactilie, litiaz biliar,icter.
)araclinic@anemie, microsferocitoz , reticulocitoz crescut,
rezistena osmotic sczut, 5normal $ntre 2,2#2,19F soluie >a:l6,
e&acerbarea autohemolizei in vitro 5sub 92F din eritrocite sufer liz dup o
incubaie de " de ore, fenomen corectat de adaosul de glucoz D mg!ml6+
sechestrare splenic crescut 5detectat cu % marcate cu :r D16, testul
:oombs negativ,bilirubina seric uor crescut.
1
*in punct de vedere terapeutic, splenectomia se recomand ca
metod important, amelioreaz sindromul anemic. n rest, se administreaz
acid folic, se practic colecistectomie $n cazul litiazei biliare i transfuzii $n
crizele acute severe de deglobulizare.
9. Bestul anomaliilor de membran eritrocitar se
caracterizeaz prin diverse alte modificri de form ale acestora 5eliptice,
etc6 i de regul sunt asimptomatice 542F6 sau prezint tabloul asemntor
cu acela al microsferocitozei ereditare.
7ratamentul lor este acelai.
00. Anomalii enzimatice
1. *eficitul de glucozo#.#fosfat#dehidrogenaz 5,#.#)#*6
Aceast anomalie crete vulnerabilitatea % fa de agenii o&idani. :a
urmare, glutationul o&idat, aprut sub aciunea unor factori diveri
5antimalarice, sulffonamide, nitrofurantoin, fava, cloramfenicol, virusuri6,
nu poate fi redus i formeaz o legtur disulfuric cu o grupare 'H din
poziia 41 a lanului a al Hb. n absena glutationului redus se produc
o&idarea i precipitarea Hb cu acumularea de pero&izi intraeritrocitari.
Aceste precipitate poart numele de corpi Heinz.
7abloul clinic este acela al unei AH cronice cu episoade periodice de
acutizare. 'cderea sub 9DF a activitii enzimatice a ,#.)* determin o
hemoliz sever.
*iagnosticul este confirmat prin teste speciale de dozare a enzimei
deficiente, imposibil de efectuat $n practic.
7estul Areber pozitiv 5test de reducere a Hb6 este destul de
orientativ pentru acest deficit enzimatic.
7ratamentul este simptomatic, impunndu#se uneori transsfuzia i
splenectomia. n general trebuie evitai factorii declanatori.
9. *eficitul de piruvat#?inaz
)roduce o AH cu mare variabilitate a tabloului clinic i cu modificarea
morfologiei eritrocitare $n sensul prezenei anizo i poi?ilocitozei, prezena
punctaiilor bazofile i a eritrocitelor X$n intQ.
*iagnosticul se bazeaz pe efectuarea testelor enzimatice, iar
tratamentul este de obicei simptomatic, uneori impunndu#se splenectomia.
ANEMIA APLASTIC1
D"&i$i'i": stare patologic produs prin afectarea celulei stem
pluripotente 5:')6 caracterizat prin@
#hipocelularitate sub 9DF din normal i $nlocuirea mduvei
hematogene prin esut grsos
1D
#pancitopenie cu nr.de trombocite sub 92.222!mmc i
nr.absolut de neutrofile sub D22 elemente!mmc
#clearence $ntrziat al fierului plasmatic cu hipersideremie
%ste o afeciune rar cu o inciden de1# D cazuri la un milion de
locuitori pe an.
%&ist o predispoziie genetic i are o inciden mai mare la tineri.
'e cunosc dou entiti@
#anemie aplastic pur 5numai pe seria roie6 care este rar
#aplazie medular, care intereseaz toate seriile
:lasificarea anemiilor aplastice recunoate@
1. Anemii aplastice globale 5pancitopenice6
a. dobndite@ secundare i idiopatice
b. congenitale@ anemia 3anconi
9. Anemii aplastice pariale
a. eritrocitare@ dobndite+ congenitale 5anemia *iamond#
Alac?fan6
b. granulocitare@ dobndite 5agranulocitoza6+ congenitale
5disgenezia reticular6
c. megacariocitar@ dobndite+ congenitale
%70C)A7C,%>0%
3actori etiologici
1. Ageni chimici 5medicamentoi sau nemedicamentoi6 fa de
care e&ist o susceptibilitate individul condiionat imunologic@
#benzen, toluen, trinitrotoluen, **7
#cloramfenicol
#sulfonamide
#antireumatice
#anticonvulsivante
#citostatice
#antitiroidiene
#sruri de aur
#solveni organici
1.
9. Ageni fizici
#radiaiile cu penetrabilitate tisular crescut5razele
<, razele gamma, neutronii6
#uraniu 5minele de uraniu6
%fectul este $n relaie direct cu doza de iradiere, iar aplazia
medular este, de regul, ireversibil.
1. Ageni infecioi
#virali@ hepatit A, : 5aplazie ireversibil6
#virusuri gripale, H0;, citomegalvirusuri+
#bacterieni@ tbc miliara, micobacteriile, bruceloz
. 3actori imunologici@ efectul inhibitor al limfocitului 7 supresor
asupra :') i a factorilor hematopoetici de cretere 5:3=#,-6+
anticorpi anticelule stem sau antifactori reglatori
D. Hemoglobinuria paro&istic nocturn
.. Beacia gref contra gazdei 5,;H*6
)A7C,%>0%
)e un fond genetic predispus, factorii etiologici afecteaz
proliferarea celulei stem pluripotente 5:')6
Apar anomalii ale micromediului medular 5infiltrate limfoide,
e&udate fibrinoase, hemoragii6.
0niierea i meninerea procesului de aplazie medular se produce
prin mecanisme de supresie imunologic. *eoarece, de obicei, limfocitele
rmn numeric i funcional normale, este posibil ca leziunea s fie
cantonat la nivelul celulelor progenitoare mieloide, lsdu#le intacte pe cele
limfoide, cel puin la $nceputul bolii.
*0A,>C'70: :80>0:
'imptome funcionale i semne fizice@
# semne secundare anemiei@ paloare, astenie, fatigabilitate,
dispnee, etc
# semne secundare trombocitopeniei@ purpur, peteii,
echimoze, epista&is, gingivoragii, hemoragii retiniene,
menoragii, sngerri digestive, hemoragii cerebrale, etc
# semne secundare neutropeniei@ infecii recurente, ulceraii
bucale, sindrom febril prelungit
1/
# >= apare splenomegalia
3orme clinice@
#acute Zinstalate $n scurt timp, uneori letale
#cronice# $n care pe prim plan este anemia, ulterior aprnd i
celelalte sindroame
*up gradul severitii@#forme severe
#forme medii
#forme uoare
*0A,>C'70: *% 8AACBA7CB
%&amenul sngelui periferic
#pancitopenie#anemie normocrom, normocitar, rar
macrocitar
#leucopenie pe seama neutropeniei 5sub 9222!mmc6
#trombopenie sub 122222!mmc, adesea sub 12222
#reticulocitele sczute
%&amenul mduvei osoase@
#aspect macroscopic gras X$n floare de socQ
#hipocelularitate sub 92#12F
#arhitectonica medular afectat
#>= apar celule patologice
sideremie crescuta
)AC#obligatorie
Alte investigaii@
#teste inflamatorii
#teste de coagulare
#B& toracic
#teste urinare
*0A,>C'70: *03%B%>\0A8
1. 8eucemii acute# apar cele 1 sindroame dar cu prezen de celule
blastice
9. 'indroame mielodisplazice# pancitopenie periferic dar cu -C
bogat, cu aspect de dismielopoez,anomalii citogenetice
1. Hipersplenismul# apare splenomegalia i -C este hiperactiv
1"
. ---# splenomegalie gigant, hepatomegalie, pancitopenia este
$nsoit de apariia pe frotiu de modificri importante ale
eritrocitelor 5% $n pictur6+ -C cu fibroz fr esut gras
D. Alte cauze de pancitopenie@
#prin infiltrarea -C cu elemente maligne
#infecii ma(ore@ 7A: miliar, micoz sistemic,
septicemie fulminant
#H)>#testul cu sucroz,testul Ham
#infiltrarea -C din tezaurismoze
7BA7A-%>7
-suri generale
# izolarea bolnavului $n camere curate
# evitarea infeciilor cutanate i respiratorii
# evitarea traumelor fizice 5in(ecii intramusculare6
7ratament simptomatic@
# transfuzii de snge integral sau mas eritrocitar+ la nevoie
mas trombocitar sau concentrate leucocitare
# antibioterapie precoce, $n asociere, intensiv ca doza( i
durat de administrare, adecvat antibiogramei
# sindromul hemoragipar va fi influenat prin tratamentul
substitutive 5mas trombocitar6 i corticoterapie parenteral
7ratament mielostimulator@
#corticosteroizi 5prednison sau echivalent 1#9 mg!?g!zi6 timp de
#. sptmni, $n formele imunologice cu hemoliz asociat sau cu sindrom
hemoragipar sever
#androgeni de sintez@ o&imetolon5anapolon6 $n doz de 1D2
mg!zi, 1#. luni sau metiltestosteron $n doz de D22#1222 mg!zi 5mai ales la
vrstnici6eficien controversat
7ratament imunosupresiv
#ciclofosfamid $n doz de 122#922 mg!zi timp de 1#9 luni
#globulin antitimocitar ,A7i ser antilimfocitar, care sunt
mi(loace eficiente cu remisiuni $n peste D2F din cazuri
#ciclosporin A 5'andimun6 $n doza de 122#22 mg!zi, 12#19 zile
7ransplant medular
14
n formele severe, la $nceputul tratamentului substitutive, pentru
evitarea imunizrii se poate face transplant medular mai ales la copil i
adultul tnr. %ficiena este limitat de condiiile deosebite de aplicare, de
complicaiile infecioase frecvente, de apariia reaciei gref contra gazd i
mai ales de lipsa donatorilor de mduv compatibil $n sistemul H8A,$n
cazul donatorului compatibil,vindecarea se produce la apro&."2F din
pacienii care nu au primit anterior transfuzii.
'plenectomia
'e practic doar $n cazul de aplazie medular asociat cu
hemoliz sau dup obinerea unei remisiuni pentru $nlturarea limfocitelor 7
supresoare splenice.
SINDROAMELE MIELODISPLAZICE
'indroamele mielodisplazice reprezint un grup de afeciuni datorate
proliferrii clonale a unei celule stem pluripotente anormale, clona malign
determinnd $nlocuirea treptat a hematopoezei normale, rezultnd anomalii
hematopoetice calitative i cantitative, cu citopenie pe una sau mai multe
linii celulare la nivelul sngelui periferic, $n condiiile $n care mduva
osoas rmne normo sau chiar hipercelular.
'indroamele mielodisplazice 5'-*6, situate la grania dintre anemie
refractar i leucemie, apar $n (urul vrstei de D2 de ani i au cunoscut $n
ultimii ani o inciden crescut.
*in punct de vedere etiologic, '-* recunosc etiologia primar, $n
care rolul mutaiilor genetice este tot mai mult studiat i etiologia secundar,
$n care se recunoate rolul agenilor alchilani i al radiaiilor.
*in punct de vedere patogenetic, este vorba despre selecia unei
clone anormale, neoplazice, supresnd hematopoeza normal i blocnd
maturarea celular. %voluia indolent a cestei afeciuni este dat de
2
coe&istena hematopoezei normale cu cea anornmal+ cnd blocarea $n
maturaie este complet, evoluia se face definitoriu spre leucemia acut.
*iagnosticul '-* se bazeraz pe prezena displaziei la nivelul
sngelui periferic i mduvei osoase. Becunoaterea unor noi subtipuri de
'-*, apariia '-* la copii ui adulii tineri, au fcut necesar reevaluarea
clasificrii 3AA.
*e e&emplu@
# au fost recunoscute ca noi subtipuri 3AA@ '-* cu -C hipocelular,
'-* cu mielofibroz, '-* post#terapie 5clasificate $n funcie de
agentul cauzal6+
# anomaliile citogenetice asociate cu trsturi clinico#morfologice
caracteristice 5sindromul Dc, monosomia /, sindromul 1/p6 ar trebui
de asemenea s constituie noi entiti '-*.
Clsi&icr" FA0 (Gru.ul %" Stu%iu Fr$c!-A-"ric$!-
0rit$ic) actual:
Anemie refra%tar *A+,
o cu E1F blati la nivelul sngelui periferic 5')6, sub DF blati la
nivelul mduvei osoase 5-C6 i sub 1DF sideroblati inelari+
o asociate de multe ori cu neutropenie i!sau trombocitopenie
5Pcitopenie refractarQ6+
o la nivelul -C@ diseritropoiez, dismega?ariopoiez, $nsoite sau nu
de disgranulopoiez.
Anemie refra%tar %u $iderobla-ti inelari *A+SI,
o prezena sub 1F blati la nivelul '), sub DF blati la nivelul -C i
peste 1DF sideroblati inelari 5caracteristica acestui grup subtip6.
o )oate fi $mprit $n@
#anemia sideroblastic PpurQ# caracterizat prin
diseritropoiez la nivelul -C, procent sczut de evoluie spre
8A
#AB'0#caracterizat prin diseritropoiez, disgranulopoiez
i!sau dismegacariopoiez, procent crescut de transformare
leucemic
Anemie refra%tar %u e.%e$ de bla-ti *A+E/,
o )rezena sub DF blati la nivelul ') i $ntre D#92F blati la nivelul
-C i poate prezenta un procent variabil de sideroblati inelari
o :aracteristica dominant este disgranulopoieza
1
o )rocenta( crescut de transformare leucemic
Anemie refra%tar %u e.%e$ de bla-ti 0n tran$formare *A+E/t,
o 3orma de tranziie $ntre AB%A i 8A
o )rocent sub DF blati la nivelul ') i $ntre 92#12F blati la nivelul
-C
o )ot fi prezeni corpii Auer
#eu%emia mielomono%ita %roni% *#11!,
o )rocent sub D F blati la nivelul ') i peste 1222!mmc monocite
5monocitoz absolut asociat cu numr crescut de leucocite,
definitorie acestei entiti6
o )rezeni precursori imaturi mieloizi i eritroizi
o )rin caracteristici 5hepato#splenomegalie, leucocitoz, ocazional
mielofibroz6 pare s aparin $n mai mare msur bolilor
mieloproliferative, apartenea sa la '-* fiind discutabil.
Crct"ristici -!r&!l!4ic"
*iseritropoieza caracterizat prin@
8a nivelul sngelui periferic@ aniozocitoz, macrocitoz,
poi?ilocitoz, acantocitoz, ovalocitoz, eliptocitoz
-C@ asincronism de maturare >!:+ prezena sideroblatilor
inelari, anomalii nucleare+ anomalii citoplasmatice
*isgranulopoieza caracterizat prin@
8a nivelul sngelui periferic@ hipogranulaie,
hiposegmentaie 5anomalie )elger#Huet#li?e6
8a nivelul -C@ hiperplazie granulocitar, bazofilie,
granulaii azurofile, Pfr mieloblatiQ, celule hibride
$ntre linia mieloid i monocitar, mai ales dac e&ist
monocitoz absolut
*ismegacariopoieza caracterizat prin
-icro#megacariocite, megacariocite cu nuclei mici,
multipli
Crct"risticil" )i!.si"i -"%ulr"
)uncia medular este necesar pentru aprecierea celularitii
medulare, $n special $n subtipurile mai deosebite de '-*
5'-* hipocelular6 i a prognosticului 5celularitate crescut
$nseamn prognostic sever6.
9
0mportant@ # prezena precursorilor A80), imaturi, localizai central
$n esutul medular indic risc crescut de transformare leucemic+
# mielofibroza, produs prin $ngroarea reelei de
reticulin, apare $n special la forma 8--:, evoluie rapid spre 8A.
:itogenetica '-*
:itogenetica '-* are vaste implicaii patogenetice,
diagnostice i prognostice.
-etode@ # tehnica uzual 5P,#AA>*0>,Q6 este limitat
calitativ 5la nivelul metafazelor6 i cantitativ 5ca numr de celule6+ nu
identific originea mar?erilor cromozomiali
# tehnica hibridizrii fluorescente Pin situQ 530'H6,
folosete probe A> specifice, detectea anomaliile cromozomiale la nivel de
interfaza nuclear, determin numrul de celule cu anomalii cromozomiale
specifice, originea mar?erilor cromozomiali, boala rezidual
# tehnica combinat 530'HR imunofenotipare6
determin natura celulelor care prezint anomalii cromozomiale i numrul
de linii celulare cu anomalii cromozomiale.
A$!-lii cr!-!9!-il" #$ SMD .ri-r"
:ele mai frecvente anomalii sunt depistate la subtipurile
AB%A i AB%At.
# 'indromul Dc#
# este reprezentat de deleia braului lung al cromozomului D+
# se asociaz frecvent cu anemie macrocitar, numr normal
sau crescut de trombocite
# evoluie clinic bun, progresia spre 8A mai puin
frecvent.
# -onosomia / i deleia /c#
# frecvena la vrste tinere, asociat obinuit bolilor
congenitale
# e&presie a liniei mieloide
# asociat frecvent cu e&punerea la radiaii to&ice, chimice,
etc
# 7risomia "
# cea mai $ntlnit anomalie cromozomial singular
# prognostic sever, rat crescut de transformare $n 8A
# alte@
# deleia 19p#58--:6
# translocaia 1 1c91 5prognostic sever6
1
# translocaia t 5"+916# asociat liniei mieloide
# Psindromul 1/pQ reprezentativ pentru o forma tipic de
disgranulopoiez
Anomaliile cromozomiale sunt mar?eri de evoluie i prognostic.
0i!l!4i" -!l"culr5
D"-!$str"95 r!lul crucil %"'i$ut %" %i&"rit" 4"$" cr"( .ri$
r!lul l!r (cti3t!r su su.r"s!r)( c!$tr!l"95 ,"-t!.!i"9 cl!$l5
.ri$:
desemnarea naturii i a clonalitii celulelor progenitaore afectate $n
'-*
desemnarea anomaliilor moleculare care cauzeaz invariabil evoluia
'-* spre 8A5-6
desemnarea nomaliilor care determin creterea selectiv 5$n '-*6 a
unei clone $n leucemogenez
'tudiile de clonalitate, efectuate folosind izoenzima , .#)*
ca mar?er celular, susin tot mai puternic ipoteza conform
creia originea hematopoiezei clonale este $ntr#o celul stem
comun, mieloid i limfoid.
)rotooncogenele din familia BA' 5H#ras, >#ras6@
contribuie la controlul proliferrii i diferenierii celulare
frecvente $n special $n AB%A i AB%At
mutaiile >#ras se asociaz frecvent trecerii spre 8A
,enele 3ms stimuleaz activitatea tirozin#?inazei,
determinnd creterea i proliferarea celular.
,ena pD1#mutaiile ei sunt frecvent decelate la pacienii cu '-*
7ratament
;arietatea msurilor terapeutice cunoscute pentru '-* arat
largul interes de care se bucur aceste afeciuni dar i lipsa
unui tratament eficient i standardizat.
ratamentul $uporti' cuprinde@
# transfuzii de snge, mas trombocitar
# antibioterapie# prevenirea infeciilor i a altor complicaii

C!rtic!st"r!i9ii +i -!%ult!rii i-u$i

# corticosteroizii# nu sunt recomandai $n terapia '-*
# ciclosporina# rezultate favorabile $n '-* cu -C hipocelular
Androgenii -i dana2olul
# Androgenii nu i#au dovedit eficacitatea $n '-* *anazolul, un adrogen
semisintetic cu activitate cunoscut $n trombocitopenia imun, poate
determina o uoar cretere a num,rului de trombocite.
Agen(ii diferen(iatori
# acidul 11#cis#retinoic, 92#122 mg!mp!zi nu influeneaz semnificativ
evoluia
# acidul all#trans#retinoic 5A7BA6 92#122 mg!mp!zi, rezultat pozitiv
$n 8A-
# he&ametilen#bisacetamida 5H-AA6 induce Pin vitroQ diferenierea
celuleor leucemice, dar i neuroto&icitate
# Hem#arginatul# induce difereniere eritroid
# 0nterferonii# 5difereniatori ai creterii celulare6# rol minor $n '-*
3a%tori de %re-tere- stimuleaz celulele eziduale normal
progenitaore
# eritropoetina 5%)C6 $mbuntete maturarea eritroid
# factorul de cretere al coloniilor granulo#monocitare 5,-#:'36#
crete numrul de neutrofile, scade infeciozitatea
# factorul de cretere granulocitar 5,#:'36# acioneaz similar
C,i-i!t"r.ui cit!t!:ic5
Ageni unici@
# citarabina 5ABA#:6@ .#92 mg!mp!zi# agent difereniator cu minim de
citoreducie i mieloto&icitate, eficient $n doze mici, reversoare, $n
special la subtipul AB%A
# idarubicina# doze mici, oral
# D azacUtidina# antimetabolit, produce Pin vitroQ difereniere celular
prin hipometilarea A*>
# homoharringtonina# activ mai ales $n 8A
# etoposid# doze mici, efect redus
:himioterapia combinat#
# efecte limitate $n '-*, terapie standard $n 8A
Tr$s.l$tul -"%ulr
# transplantul allogenic are potenial curativ $n '-*
# evoluia posttransplant este influentat de subtipul 3AA, vrst,
cariotip, durata bolii $nainte de transplant
# rata de recdere@ apro&imativ 1 ani
D
E3!lu'i- de obicei variabil, $n funcie de subtipul 3AA, anomaliile
cromozomiale, modificrile oncogenetice, imunofenotip, vrst, complicaii
)entru aprecierea evoluiei, s#au descris mai multe sisteme de scor
5Aornemouth, 'anz, ,uasguen, ;arela, Aul, -orel, etc6 cu diferite principii
de baz+ valoarea lor este absolut predictiv.
PATOLOGIA ONCO-HEMATOLOGIC1
#E"!E1II#E #I13OIDE !+ONI!E
LEUCEMIA LIMFATIC1 CRONIC1 (LLC)
C!$si%"r'ii 4"$"rl"
8eucemiile limfatice cronice cuprind@
1. 8eucemia limfocitar cronic 588:6# limfoproliferare cronic,
aprut prin proliferarea malign i acumularea unei clone de limfocite mici,
aparent mature, incompetente imunologic+ $n 4DF din cazuri prolifereaz
limfocite A 58UA6, proliferarea 8U7 fiind $ntlnit $n DF din cazuri.
9. 8eucemia prolimfocitar cronic 58):6# $n care prolifereaz
limfocite 5cel mai adesea A6 aflate $ntr#un stadiu intermediar de maturaie,
limfoproliferarea avnd un caracter mai agresiv.
1. 8eucemia cu celule proase 5hairrU cell leu?emiaQ, H:86# $n care
prolifereaz un subset limfocitar A, preplasmocitar, de origine splenic,
celulele avnd prelungiri citoplasmatice caracteristice.
-CB3C8C,0% CA'%B;A\00
88: 8imfocite mici, aparent mature, cu citoplasm
redus i nuclei rotunzi, cu cromatin condensat+
nr prolimfocite sub 1DF
)redomin la vrsta adult i
$naintat+ boal generalizat dar cu
simptomatologie blnd, poate
progresa $n 8): sau $ntr#un
limfom >H cu celule mari
8): )rolimfocitele prezint citoplasma mai abundent,
cu nuclei rotunzi, cu nucleoli centrali abundeni
%volueaz cu nr leucocitar foarte
crescut i splenomegalie
pronunat
H:8 :elulele au citoplasma moderat sau abundent, cu -C fibrozat adesea cu
.
prelungiri Pca firele de prQ 5hairU6+ nuclei ovalari
sau incizai cu cromatina condensat i nucleoli
slab evideni
imposibilitatea aspirrii de esut
medular la puncie
88: este cea mai frecvent form de leucemie, cu ma&im de frecven
$ntre D2#/2 ani, e&cepional sub 2 de ani 5cnd limfoproliferrile apar, de
regul, ca limfoame maligne6. %&ist tendina ca i 88: s fie $ncadrat $n
grupul limfoamelor maligne nehodg?iniene 58->H6 cu grad redus de
malignitate.
)roliferarea clonei limfocitare va produce creterea masei limfocitare
totale cu infiltrarea progresiv a esuturilor i organelor 5$ndeosebi a
ganglionilor i a splinei6 i creterea numrului limfocitar prin limfocitoz
absolut.
)opulaia de celule care prolifereaz, aparent mature, este incompetent
imunologic, nu se mai transform $n plasmocite cu producere de anticorpi
50g6 i ca atare apar@
#alterarea imunitii umorale 5prin scderea producerii de anticorpi6
#alterarea imunitii celulare 5reducerea 8U7 helper, creterea 8U7
supresoare6
#modificri ale celulelor >W 5Pnatural ?illerQ6 ce pot contribui la disfuncia
populaiei de 8UA reziduale
#numeroase fenomene de tip autoimun.
*0A,>C'70: :80>0:
*ebut insidios, evoluie mult timp asimptomatic.
:ircumstanele de depistare a bolii@
1. depistarea unei hiperleucocitoze cu ocazia unor investigaii de rutin
sau pentru infecii intercurente repetate
9. constatarea unei poliadenopatii generalizate
1. constatarea unei splenomegalii 5$n general asociat adenopatiilor,
e&cepional izolat6
. prezena unor simptome generale nespecifice 5astenie, pierdere $n
greutate, inapeten, transpiraii profuze nocturne6
'imptomatologia se accentueaz progresiv, $n forma comun boala
evolund 12#92 de ani+ sunt descrise forme cu evoluie PbenignQ 5evoluie
foarte lent6 precum i forme foarte agresive 5cu evoluie mult mai rapid,
asemntoare 8->H de malignitate crescut6.
%&amenul obiectiv evideniaz@
/
1. poliadenopatie generalizat, simetric, ganglioni cu consisten
Pde organQ, mobili, neadereni, nedureroi
9. hipertrofie amigdalian i a pachetelor ganglionare interne
5mediastinale, abdominale6 cu posibile sindroame de
compresiune
1. splenomegalie moderat sau voluminoas, cu tendin la
progresiune i la producerea unor fenomene compresive
. hepatomegalie moderat $n D2F din cazuri
D. uneori leziuni leucemice cutanate 5placarde roii, tuberoziti,
papule diseminate6
.. infiltraii ale glandelor salivare i lacrimale 5sindrom -i?ulitz6
88: cu limfocite 7 au evoluie mai sever 5ca un limfom de $nalt
malignitate6, cu localizri e&traganglionare 5meningiene i, mai ales,
cutanate6.
*0A,>C'70: *% 8AACBA7CB
%&amenul sngelui periferic@
#hiperleucocitoza 592222#122222!mmc6, cu hiperlimfocitoz absolut
5peste 222!mmc+ .2#4"F6 i frecvente umbre celulare ,umprecht
5fragilitate limfocitar crescut6
#mai pot fi prezente anemia 5$ndeosebi cu caracter hemolitic6 i
trombocitopenia
%&amenul mduvei osoase@
#hipercelular, cu procent al limfocitelor proliferante peste 2F
#infiltrarea poate fi 5histologic6@ interstiial, nodular, mi&t
5nodularRinfiltrarea interstiial6 sau difuz.
-odificri imunologice@
#hipogammaglobulinemie cu deficit selectiv al unor subclase de 0g 50g,#
1 i 0g,#6, ca rezultat al producerii unor cito?ine anormale de ctre
8U7 alterate
#scderea raportului 7 helper!supresor
# modificri autoimune@ anemia hemolitic autoimun 5AHA06, purpura
trombocitopenic imunologic 5)706, diveri autoanticorpi,
crioglobuline.
7este inflamatorii@ ;'H crescut, proteina : reactiv pozitiv.
7este renale@ acid uric, uree, creatinina crescute 5inconstant6.
Ailirubina total crescut moderat pe seama celei indirecte 5$n 88:
cu AHA06
%lectroforeza@ scderea gammaglobulinelor
"
7este de coagulare modificate 5mai ales $n 88: st :6
Badiografie toracic@ posibila adenopatie hilar
%chografie abdominal@ hepatosplenomegalie
*0A,>C'70: )CV070;
:riteriile de diagnostic ale 88: sunt@
:80>0:% :07C8C,0:%
1.)oliadenopatie
generalizat5superficial i!sau
profund6
1.'nge periferic peste 1D222
8U!mmc+ umbre celulare
9.'plenomegalie 9.-duva osoas@ peste 2F 8U
1.'ubiect peste D2#.2 de ani, cu
infecii repetate
1.'ub 12F limfoblati $n sngele
periferic i $n -C
*0A,>C'70: *03%B%>\0A8
8imfocitoze benigne sau reactive#mai ales la tineri,$n conte&t
infecios,viral,de obicei tranzitorii
8->H tip limfocitar difuz,limfoplasmocitar,folicular,splenic cu limfocite
viloase i boala Hodg?in 5lipsete infiltraia limfocitar medular 5nu atinge
niciodat 12F6, hiperleucocitoz i limfocitoz absolut, e& histopatologic
ganglionar traneaz diagnosticul5prezente adenopatii6
Aoala ^aldenstrdm@ leucocitoza mai puin pronunat, proliferare
celular limfo#plasmocitar, prezena hipergammaglobulinemiei cu valori
crescute ale 0g- monoclonale
8eucemia cu celule proase 5H:86@ asociaz splenomegalia cu
pancitopenie+ aspect caracteristic cu prelungiri PhairUQ ale citoplasmei
celulelor proliferante+
8,:@ splenomegalie mai pronunat, lipsesc adenopatiile periferice,
devierea la stnga i bazofilia prezente $n frotiul periferic.
'7A*0A80VAB%A 88:
:8A'030:AB%A ,B 0>7%B>A\0C>A8 '=)BA;0%\=0B%A
58=>06
't A@ limfocitozR E 1 grupe gglRfr anemie
i trombopenie
I192
't A I 1 grupe gglRfara anemie si trombopenie /9
4
't : I indiferent de nr
gglRanemieRtrombopenie
92
]:lasificarea A0>%7
:lasificarea BA0 presupune cinci stadii 5modificat ulterior $n trei6 care tin
cont de limfocitoz, prezena sau absena adenopatiilor, a splinei, anemiei i
trombocitopeniei.
%;C8=\0% `0 :C-)80:A\00
88: are evoluia cea mai lung dintre toate leucemiile.
)rincipalele complicaii 5cauze de deces6 sunt@
#1. infeciile@ virale 5zona zoster, varicela6, bacteriene
5pneumococii, septicemii cu enterobacterii, dar uneori i 7A:6 sau micotice+
apar pe fondul deficitului imunitar i al insuficienei medulare
postcitostatice.
#9. insuficiena medular, responsabil de apariia infeciilor
i hemoragiilor
#1. AHA0 512F din cazuri6, cel mai adesea cu anticorpi la
cald de tip 0g,Rcomplement sau numai complement, alteori cu prezena
aglutininelor la rece 5de tip 0g-6
#. trombocitopenie autoimun cu durata de via plachetar
redus. Asociat cu AHA0 constituie sindromul %vans
#D. 'indromul Bichter@ apariia unui limfom imunoblastic 5de
malignitate crescut6, cu adenoaptii izolate, dezvoltate rapid, alterarea strii
generale+ e&cepional poate apare un tablou similar unei 8A
#.. Apariia unei a doua neoplazii, $n urma evoluiei
prelungite i a tratamentului citostatic
#/. fenomene compresive abdominale
# ".leziuni cutanate
7BA7A-%>7
7ratamentul 88: trebuie adaptat stadiului bolii@
n stadiul A, $n formele benigne, cu evoluie clinic lent i leucocitoz sub
D2222!mmc, nu se recurge la tratament activ ci se supravegheaz bolnavul
0ndicaiile de $ncepere a tratamentului sunt@
D2
1. prezena simptomatologiei generale 5febr, transpiraii nocturne,
pierdere $n greutate6
9. insuficiena medular progresiv 5anemie, trombocitopenie6
1. trombocitopenie, granulocitopenie sau anemie hemolitic
. splenomegalie tumoral
D. masa tumoaral mare sau forme agresive
.. frecvena crescut a infeciilor bacteriene, virale i micotice
:himioterapia@
8eu?eran 5:lorambucil6 $n monochimioterapie $n doze de atac de #
. mg!zi, care se reduc treptat la fiecare $n(umtire a numrului de
leucocite, oprindu#se administrarea la o valoare de 1D222 leuc!mmc
:iclofosfamida $n doze de 122#1D2 mg!zi,asociat sau nu cu
)rednison
;incristin asociat cu )rednison
:orticoizii#mai ales pentru anemie i trombocitopenie autoimuna
)olichimioterapie@:;),:A) etc
7erapia modern cuprinde@
3ludarabina 9D#12 mg!mp!zi D zile la interval de 1# sptmni,analog
nucleozidic de adenin cu administrare minim de . luni i ameliorare
evident a supravieuirii globale.
:ladribina, 2,1 mg!?g!zi, iv, pev timp de / zile, lunar, #. luni
-abcampath, anticorp anti:* D9, care poate induce citoto&icitate celular
mediat de complement i dependent de anticorpi.
:orticoterapia se utilizeaz ca tratament iniial $n caz de infiltrare
masiv medular sau asociat cu 8eu?eranul. *oza este de 12#2 mg!zi. Are
indicaie ferm $n formele cu manifestri autoimune.
Alte mi(loace terapeutice@
#radioterapie#pe spline gigante, compresive sau pe mase ganglionare
voluminoase
#splenectomie#$n forme de 88: asociate cu crize repetate de AHA0 sau )70
#mi(loacele moderne utilizeaz interferonul i interleu?ina#9,mai mult
pentru meninerea remisiunii, rezultate sczute
#allotransplant medular la pacieni sub D2 de ani, procedur limitat de
gsirea donatorului compatibil, riscul bolii gref contra gazd+ transplantul
de celule stem poate constitui o opiune terapeutic
#tratament ad(uvant@
#combaterea hiperuricemiei cu Allopurinol
#hidratare i alcalinizarea urinii
D1
#antibiotice
#gammaglobuline i.v $n formele cu hipogammaglobulinemie
i infecii repetate
8%=:%-0A := :%8=8% )LBCA'%
HA0Be :%88 8%=W%-0A#H:8
:onsideraii generale
8eucemia cu celule proase 5hairU cell leu?emia, H:86 este o boal
limfoproliferativ rar, caracterizat prin splenomegalie, pancitopenie i
prezena $n snge, -C i alte organe de celule mononucleare cu prelungiri
citoplasmatice. %ste o boala primar a celulei stem pluripotente.
3recvena mai mare la brbai 5A!3G!16, $ntre 12#D2 ani
)rolifereaz o celul limfocitar preplasmocitar, de origine
splenic+ celula PhairUQ estre de fapt un limfocit A cauzator la 88: dar
activat 5activated A#:88 lUmfocUte6. n cursul bolii se produce o infiltrare
masiv a -C 5care st la baza producerii pancitopeniei6 i a zonelor
interfoliculare ganglionare.
3uncia celulelor >W 5natural ?iller6 este deficitar, funciile
granulocitelor i monocitelor sunt sczute, e&ist frecvente tulburri
imunologice care e&plic susceptibilitatea crescut a bolnavilor cu H:8 la
infecii
)e lng infiltrarea -C, la producerea pancitopeniei particip factori
inhibitori secretai de celulele PhairUQ, cum ar fi factorul de necroz
tumoral alfa, producia czut de factori hematopoietici de cretere, nivelul
crescut de factori inhibitori ai mielopoezei prin aciunea sinergic a celuleor
PhairUQ i a limfocitelor 7.
*0A,>C'70: :80>0:
D9
*ebut cu fatigabilitate, astenie, transpiraii nocturne i evoluie
cronic
-anifestri infecioase repetate 5$ndeosebi bronho#pulmonare6
'plenomegalie marcat
8imfadenopatii inconstante
)aloare sclero#tegumentar 5$n funcie de gradul anemiei6
*0A,>C'70: *% 8AACBA7CB
'ngele periferic@
1. pancitopenie#rezultatul sechestrrii splenice i a insuficienei
medulare+ anemie normocitar#normocrom, leucopenie prin neutropenie i
limfocitoz relativ+ trombocitopenie moderat
9. e&amenul $n contrast de faz evideniaz celule PhairUQ din
concentratul leucocitar
'tudiul -C prin biopsie medular@ proliferare difuz de celule
mononucleare, densificarea reelei de reticulin cu constituirea
mielofibrozei.
%&amenul citochimic@ reacie pozitiv pentru fosfataza acid tartrat#
rezistent 57BA)6 5izoenzima D a fosfatazei acide6. 'cor 3A8 crescut.
*0A,>C'70: )CV070;
:linic@ splenomegalieRinfecii 5$n antecedente, la debut6
Hematologic@ pancitopenieRprezena de celule mononucleare atipice
PhairUQ $n frotiul periferic, $n concentratul leucocitar i la e&amenul
microscopic $n contrast de faz.
Histologic@ celule atipiceRmielofibroz $n -C i splin.
*0A,>C'70: *03%B%>\0A8
Afeciuni evolund cu splenomegalie i pancitopenie@
# limfoame maligne
# splenomegalii de alt etiologie
)e diverse criterii hematologice trebuie e&cluse@
# leucemiile acute 5$ndeosebi cele mielo#monocitare6
# 88:
# 8eucemia prolimfocitar cronic
# -ielofibroza cu metaplazie mieloid
# Aplaziile medulare
# *escrcrile periferice din 8->H
# 'indromul 'ezarU
D1
# Aoala ^aldenstrom.
LEUCEMIILE ACUTE
D"&i$i'i"
8eucemiile acute 58A6 sunt boli neoplazice ale celulelor stem
nedifereniate sau parial difereniate, caracterizate prin oprirea diferenierii
i maturaiei acestor celule, asociat sau nu cu trecerea lor $n sngele
periferic.
:aracteristici@
# caracter clonal
# pierderea capacitii de difereniere i maturare
# independena fa de factorii de mediu e&tern prin dobndirea
proprietii de autosintetizare a factorilor de cretere
5Pstimulare autocrinQ6
# sensibilitatea specific pentru factorii de cretere endogeni
5Pstimulare paracrinQ6
# $n absena difernierii, acumularea acestor celule duce treptat
la ocuparea -C i invadarea ficatului, splinei, ganglionilor
limfatici, '>:, organe reproductoare, etc i constituie
substratul tabloului clinic al bolii
# imortalitatea culturii in vitro
8A apar ca urmare a proliferrii maligne, monoclonale a celuleor
mieloide sau limfoide tinere, cu blocarea totala a maturaieii diferenierii,
avnd ca urmare invadarea cu blati a mduvei osoase i ducnd la
insuficien medular.
8A se $mpart $n@
0 8A non#limfoblastice 5mieloblastice6 58A-6, forme ale
sindromului mieloproliferativ acut+ pot apare la orice vrst, fiind mai
frecvente la persoanele $n vrst+
00 8A limfoblastice 58A86, forme ale sindromului
limfoproliferativ acut+ sunt mai frecvente la copii 5"2#"DF6
Eti!l!4i
# viral
# factori leucemogeni# radiaii ionizante#bombardamente
atomice
#e&punere
medical
5spondilita
D
an?ilopoetic,
7u pelvine6
#e&punere la
radiologi
# substanele chimice # solveni organici
# fenilbutazona
# cloramfenicolul
# citostaticele 5al?ilantele6
# ereditatea Z frecvena 8A familial
# asocierea 8A cu diverse boli genetice 5sd *obn,
Aloom6
# tendina la aglomerare familial a unor cazuri de
8A
# predispoziia familial, factori de mediu
# factori etnici 5populaia alb6
Di4$!stic cli$ic
7abloul clinic este asemntor $n cele dou grupe de 8A, cu
particulariti i diferenieri clinice $ndeosebi $n ceea ce privete simptomele
de localizare.
*ebutul este adesea insidios, dar rapid progresiv, cu agravarea
simptomatologiei. *e regul diagnosticul este clarificat la 1# sptmni de
la apariia primelor manifestri clinice. 'imptomatologia este complet cnd
numrul blatilor leucemici depete 12
19
+ sub un numr de 12
.
blati,
procesul leucemic este latent clinic i hematologic.
'emne sau complicaii date de insuficiena medular
1. 'indromul infecios 5granulocite sub D22!mmc6
# angine, adesea cu caracter ulceronecrotic, amigdalite acute
supurate, gingivite necrotice, ulceraii faringiene i pe vlul
palatin
# suprainfecii recidivante@ renale, urinare, pulmonare, cutanate
# febr de infecie, uneori fr focar infecios evident 5Pfebra
leucemicQ de natur metabolic6
9. 'indromul anemic@
# paloare
# dispnee de efort sau de reapus
# palpitaii, tahicardie, lipotimie
# ameeli, acufene
# sufluri sistolice pluriorificiale
1. 'indromul hemoragic
DD
# hemoragii cutanate@ purpur, peteii, echimoze, hematoame
# hemoragii mucoase@ epista&is, gingivoragii, metroragii,
hematurie
# hemoragii cerebrale, meningiene i retroorbitale
. -anifestri prin proliferare tumoral infiltrativ@
# dureri osoase 5stern, metafize6 sau pseudoarticulre, adesea
migratoare, prin infiltrarea cavitii osoase i a periostului+
mai frecvente la copil, $n formele de 8A8
# adenopatii nedureroase periferice 5cervicale, a&ilare6 mai rar
determinri mediastinale, apar aproape e&clusiv $n formele
8A8 i forte rar $n 8A-+ uneori pot apare adenopatii reactive
secundare infeciilor $n ambele forme de 8A
# splenomegalia moderat poate apare $n 8A8 i rar $n 8A-
# manifestri cutanate i mucoase apar mai ales $n formele de
8A-@ hipertrofie gingival dureroas, sngern, leziuni
ulceronecrotice bucale+ leucemide 5infiltraii deroepidermice,
violacee6
# manifestri meningo#cerebrale@ sindrom meningian, semne de
H0:, pareze de tip central. Aceste manifestri apar aproape
$ntotdeauna $n formele limfoblastice i mai rar $n 8A-

i $n
8A-
D
. =neori pot reprezenta o modalitate de debut $n lA8,
fiind determinate de infiltraia leucemic sau de hemoragia
meningo#cerebral.
# *eterminrile $n '>:, testicule i rinichi reprezint
sanctuarele $n care se pot refugia limfoblatii i pot scpa de
efectul tratamentului ducnd la recderea bolii
# Alte determinri@ tumefacia glandelor salivare i lacrimale,
determinri mamare, ovariene, pulmonare, orbitale.
Di4$!sticul .!9iti3 %" LA
'ugerat de
1. semnele hematopoezei ineficiente 5anemie, infecii, sindrom
hemoragipar6
9. semnele proliferrii i infiltraiei blsastice $n organele limfatice sau
nelimfatice
D.
:onfirmat de@ e&amenul -C i al sngelui periferic, prezena blatilor
atipici, cu caractere morfologice, citochimice, citogenetice i
imunofenotipice specifice.
:riteriile de diagnostic ale :0* $n cursul 8A 5dup :omitetul (aponez de
cercetare6@
'cor punctat 2 1 9 1
leucemie nu da # #
*isfuncie organic datorit
:0*
nu da # #
7 protrombin 5sec6 E1D f 1D!92 f92 #
3bg 5mgF6 I1D2 g1D2!122 g 122 #
)*3 ser 5Hg!ml6 E12 f 12!92 f92!2 f 2
:0* G 'cor f puncte
Di4$!stic %i&"r"$'il
# Beaciile leucemoide din stri infecioase septice sau
paraneoplazice+ dei e&ist devierea la stnga, niciodat nu apar blati,
lipsete hiatusul leucemic i afectarea hematopoezei generale 5anemia,
trombocitopenia6.
#Anemia aplastic@ lipsa blatilor din snge i -C, aspectul
XdeerticQ al -C
# 'indroamele mielodisplazice@ -C bogat, cu semne de
dismielopoez, blatii sunt $ntotdeauna sub 12F
# -ononucleoza infecioas i limfocitozele virale@ dei angina,
splenomegalia, micropoliadenopatia pot preta la o confuzie cu 8A8, absena
anemiei, neutropeniei i trombocitopeniei, aspectul normal al -C i testul
)aul#Aunnel#Hngnuiu traneaz diagnosticul.
# -etastazele medulare 5simpatoblastom, cancer bronic anaplazic6
cu celule asemntoare limfoblatilor+ biopsia medular cu aprecierea
corect a celulelor tumorale poate face diferenierea.
Di4$!stic %" l)!rt!r
# %&amenul sngelui periferic
1. numr crescut de leucocite 5frecvent peste 2222!mmc6+
uneori poate apare numr normal de leucocite sau chiar
leucopenie+ $n prezena pancitopeniei diagnosticul va fi
precizat pe baza mielogramei
D/
9. anemie secundar progresiv, $n urma infiltrrii cu celule
tumorale
1. trombocitopenie progresiv sever
. formula leucocitar@ confirm prezena de celule blastice
atipice+ lipsa celulelor de vrst intermediar, Xhiatusul
leucemicQ, este aproape $ntotdeauna prezent
#%&amenul mduvei osoase
%ste indispensabil pentru diagnostic, mai ales $n formele
aleucemice, mduva fiind bogat dar compus $ndeosebi din blati
leucemici 5cel puin 12F6, cu aspecte morfologice specifice.
LIMFOAMELE MALIGNE NEHODG;INIENE (LMNH)
C!$si%"r'ii 4"$"rl"
8->H sunt neoplasme ale componentelor celulare ale sistemului
imun i ale precursorilor acestora, componente aflate $n structura organelor
limfoide 5ganglioni, splin, inel ^aldeUer6 sau $n formaiuni limfoide din
structura altor organe i esuturi 5tub digestiv, piele, etc6.
Beprezint .2#/2F din totalul limfoamelor maligne+ incidena lor
crete odat cu vrsta+ cunosc o heterogenitate pronunat sub aspect
imunofenotipic, histologic, clinic i prognostic.
Eti!.t!4"$i"
n producerea 8->H sunt incriminai@
1. frecvente aberaii ale sistemului imunitar 5imunodeficiene
dobndite sau congenitale6 pe fondul crora acioneaz posibilii
ageni patogeni oncogeni
9. virusuri@ %pstein#Aarr, H78;#1 5virusul leucemiei!limfomului
uman cu celule 76 i 9, H0; 5virusul imunodeficienei
umane6,anticorpi anti virusul hepatitei :
1. radiaiile
. diverse substane chimice 5benzen i derivaii lui sau
medicamentoase 5polichimioterapia citostatic pentru alte
neoplasme+ fenitoina6
D. stimulrile antigenice cronice 5$n bolile inflamatorii cronice,
colagenoze6
.. HelUcobacter pUlori 5pentru limfoame cu debut gastric6
/. %&punere la ierbicide, lacuri, adezivi, diluani, chiar soare
D"
)roliferarea monoclonal din 8->H este $nsoit de anomalii
cromozomiale ne$ntmpltoare, de regul translocaii# t5",16, t511,16,
t51,1"6#avnd $n prim#plan cromozomul 1 pe care se afl fragmentul de
gen pentru receptorul antigenic+ oncogena format 5bc19, bc11, c6 prin
produse proteice 5oncoproteine, cicline6 determin cancerizarea celulei.
Clsi&icr" LMNH
*e#a lungul anilor au fost $ncercate variate clasificri ale 8->H
5Bappaport, 8u?es, :ollins, Wiel6, fiecare cu nea(unsurile ei. 'chema de
lucru X^or?ing 3ormulationQ a permis $n ultimii ani o mai facil
sistematizare cu utilitate practic 5diagnostic i terapeutic6@
1. 8->H cu malignitate sczut 5prognostic favorabil6@
a6 limfom malign 58-6 cu limfocite mici
b6 8- folicular, predominant cu celule mici clivate
5difereniate6
c6 8- folicular mi&t, cu celule mici clivate i celule mari
9. 8->H cu malignitate medie 5prognostic intermediar6
d6 8- folicular, predominent cu celule mari
e6 8- difuz, cu celule mici clivate 5difereniate6
f6 8- difuz mi&t, cu celule mici i mari
g6 8- difuz cu celule mari
1. 8->H cu malignitate $nalt 5prognostic rezervat6
h6 8- cu celule mari, imunoblastic
i6 8- limfoblastic
(6 8- cu celule mici neclivate 5nedifereniate6# tip Aur?itt i
non#Aur?itt
. *iverse@
# limfomul compus
# mUcosis fungoides
# limfomul histiocitic
# plasmocitomul e&tramedular
# alte forme neclasificabile
-ai recent 514416, ,rupul 0nternaional de 'tudiu al limfoamelor a
propus o clasificare a neoplaziilor limfoide pe baza creia s#a elaborat
5provizoriu6 clasificarea europeano#american a limfoamelor.
7abel#scan
Di4$!stic cli$ic
*ebutul este insidios, cu apariia unei adenopatii sau a
poliadenopatioei superficilae sau profunde 5mediastinale, subdiafragmatice6+
D4
debutul poate avea loc $n splin, cu generalizarea ulterioar a bolii. 'tarea
general, iniial nealterat, se agraveaz treptat cu apariia simptomelor
generale 5febr, scdere ponderal, transpiraii nocturne6.
-anifestrile clinice, asemntoare cu cele din AH, prezint fa de
aceasta diferene clinico#biologice@
# $n momentul diagnosticrii, frecvent 8->H sunt $ntr#un
stadiu generalizat 5000#0;6+ prezena $n circulaie a
limfocitelor proliferante $nc de la debutul bolii determin
debutul multicentric al 8->H
# prezena sindromului anemic i a semnelor generale trdeaz
e&istena unei boli generalizate mai severe dect AH
# interesarea frecvent a ganglionilor profunzi 5mezenterici,
retroperitoneali6 sau coafectarea amigdalian 5adesea asociat
cu determinri gastrice6
# afectarea intratoracic 5mediastinal, hilar, pulmonar6 este
mai puin frecvent dect $n AH+ localizarea se face
$ntotdeauna $n mediastinul anterior sau mi(lociu
# debut e&traganglionar $n 1!1 a cazurilor+ cel mai adesea este
vorba despre debut digestiv 5gastric sau intestinal6, cutanat
5$n limfoame cu celule 7, frecvent 7 helper ca $n mUcosis
fungoides6, $n '>: 5$ndeosebi $n '0*A6 sau $n orice alt organ
5plmn, sistem osos, pancreas, tiroid, testicul6
# interesarea mai frecvent a mduvei osoase 5infiltrarea
limfocitar peste 12F6 cu $ncadrarea bolii $n stadiul 0;
# descrcarea subleucemic sau leucemic, cu leucocitoz prin
limfocitoz absolut i prezena de celule atipice 5uneori
sugestive pentru orientarea diagnostic6+ $n cazurile cu
splenomegalie voluminoas i hipersplenism poate apare
leucopenia
# hemograma este mult mai frecvent modificat 5anemie prin
hemoliza autoimun, prin insuficien medular sau prin
sngerri oculte $n cazul determinrilor digestive+
trombocitopenie6
# frecvena crescut a tulburrilor imunitare
5hipogammaglobulinemie, afectarea subseturilor 7s i 7h,
apariia de proteine anormale@ crioglobuline, creteri
monoclonale de 0g,+ factor lupic, factor reumatoid6 cu
manifestri clinice de sindrom BaUnaud sau purpur
vascular paraproteinemic.
.2
FORME PARTICULARE DE LMNH
1. -icosis fungoides
# limfom primar cutanat produs de proliferarea celulelor 7
helper cu epidermotropism foarte pronunat
# factori de risc incriminai@ stimulare antigenic cronic,
e&punerea la substane chimice sau la soare, infecii fungice
i virale ale pielii
:linic evolueaz $n trei etape@
1. localizri cutanate 5pete eritematoase,
placarde, papule, noduli fermi, zone infiltrate
cu caracter ulcerat6
9. afectare sistemic 5eritrodermie generalizat6
1. sindrom 'ezarU 5eritrodermie generalizat cu
invadare leucemic@ peste 1DF celule atipice
$n sngele periferic6
*iagnostic prin biopsie cutanat@ infiltrat limfocitar epidermic+
microabcese
)oitrier epidermice+ limfocite infiltrante cu nucleu incizat, cerebriform.
'tadializarea bolii se face similar cu cea atumorilor solide 5sistemul
7>-6
7ratament@ aplicarea local de corticoizi $n pomezi+ iradierea
superficial cu flu& de electroni+ aplicarea de )soralen 5tehnica )=;A6+
badi(onarea tegumentelor cu azot#iperit sau :armustin+ doze mici,
sptmnale de -etotre&at+ polichimioterapie 5:HC)6 $n caz de boal
generalizat sau sindrom 'ezarU.
9. 8imfoame -A87 5prin proliferarea celulelor din sistemul limfoid al
mucoaselor6@
#proliferarea de celule A, cu localizri prefereniale $n
mucoasa i submucoasa tubului digestiv, arborelui bronic, glandele salivare
sau lacrimale+ diseminare redus i limitat de regul la teritoriile -A87.
#simptomatologie identic cu cea a tumorilor nelimfoide cu
punct de plecare similar
#tratament@ e&erez chirurgicalRradioterapie 5sau
chimioterapie6
'tadializarea 8->H gastric
't 0% limfom limitat la stomac
't 00 1% afectarea stomacului i a ganglionilor de contiguitate
.1
't 00 9% afectarea stomacului i a ganglionilor subdiafragmatici
't 000 afectarea stomacului i a ganglionilor de ambele pri ale
diafragmului
't 0; diseminarea hematologic 5afectarea stomacului i a unuia
sau mai multor organe sau esuturi e&tralimfatice
1. 8imfomul anaplastic 5:*12R6
# proliferarea de celule 7 5:*12R6 la nivelul tegumentelor
5peste /DF la biopsia cutanat6, cu caracter agresiv+ forma :* 12 este mult
mai sever
# mai frecvent la adolesceni i vrstnici 5A!3#1!96
# poliadenopatieRmanifestri e&tranodale 5$ndeosebi cutanate6
# prognostic nefavorabil, recderi frecvente
. 8imfomul cu celule >W 5:*D.R, :* 16
#predomin la brbai tineri@ evolueaz cu limfadenopatie,
hepatosplenomegalie i afectarea -C
D. 8imfomul splenic cu celule viloase
#splenomegalie pronunat, limfadenopatie absent sau
nesemnificativ
#prezena de limfocite circulante cu viloziti, fenotip specific
5s0g
R
, pan A
R
, :*D#6 i citochimic reacie pozitiv pentru fosfataza acid+
limfocitoz fr leucopenie
#afectare medular $n peste D2F din cazuri
#evoluie blnd 5Plob#gradeQ6
#trebuie difereniat de leucemie cu celule PhairUQ
5pancitopenie $n sngele periferic6
.. 8imfoamele asociate cu '0*A
#evolueaz cu poliadenopatie i frecvente determinri
e&traganglionare 5$ndeosebi $n '>:, -C, tub digestiv6
#evoluie sever, cu prezena semnelor generale
#tip histologic de $nalt malignitate 5celule imunoblastice sau
cu celule mici neclivate6.
E3!lu'i" +i .r!4$!stic
%voluia este progresiv cu remisiuni i recderi, cu visceralizarea
bolii.
.9
)rognosticul depinde de tipul histologic i stadiul bolii+ $n formele
cu malignitate sczut evoluia este lent, .2#"2F din cazuri supravieuind D
ani de zile+ $n formele de malignitate $nalt, evoluia este afresiv i
supravieuirea 1#1 ani+ diseminarea $n '>: comport un prognostic grav
5supravieuirea 9#1 luni6.
Trt-"$t
7ratamentul 8>-H trebuie s in cont de tipul histologic i de
stadiul evolutiv al bolii@
#$n cazurile localizate, radioterapia i e&ereza chirugical pot
duce la o remisiune complet prelungit a bolii
#$n stadiile 000#0; 5$n care sunt diagnosticai de fapt cei mai
muli bolnai6 se recurge la polichimioterapie citostatic@
1. n 8->H cu risc sczut se utilizeaz schema :;) 5la persoanele
$n vrst, $n forma izomorf cu 88: se poate recurge doar la
monochinmioterapie cu 8eu?eran6+ $n formele de malignitate
crescut se utilizeaz schema :HC) R!# Aleo+ este necesar
frecvent profila&ia determinrilor $n '>:.
9. n formele agresive sau rezistente la tratament pot fi $ncercate
scheme mai agresive 5AA:C), :C-8A, m#AA:C*6, iar $n
formele limfoblastice se recomand tratament similar celui din
8A limfoblastic
1. ncercri moderne de tratament@ transplant de -C+ transplant de
celule stem pluripotente circulante+ anticorpi monoclonali
anti:*92 ZBitu&imab,1/D mg!m9 i.v.!zi ,cuplai cu cito?ine sau
cu izotopi radioactivi ca factori to&ici pentru celulele tumorale+
utilizarea factorilor stimulatori de cretere pentru seria
granulocitar 5,#:'3@ 3ilgastrin, >eupogen6 sau granulo#
monocitar 5,-#:'36cu efect de limitare a mielosupresiei i de
permitere a aplicrii schemelor agresive de polichimioterapie.
Sc,"-" %" cit!sttic" &!l!sit" #$ trt-"$tul LMNH
schema *oza i calea
de administrare
Vilele de
administrare
)erioada de
repetare a
curei
C/P
:iclofosfamid
;incristin
22 mg!mp iv
1, mg!mp iv
1#D
1 91 zile
.1
)rednison 122 mg!mp po 1#D
CHOP<0l"!
:iclofosfamid
Adriamicin
5do&orubicin6
Cncovin
5vincristin6
)rednison
Aleomicin
/D2 mg!mp iv
D2 mg!mp iv
1, mg!mp iv
122 mg!mp po
1D mg!zi iv
1
1
1
1#D
1 i D
91 zile
0OALA HODG;IN
C!$si%"r'ii 4"$"rl"
Aoala Hodg?in este o afeciune caracterizat prin proliferarea
malign a celulelor sistemului limfo#histiocitar 5imun6 la care se adaug o
reacie inflamatorie granulomatoas 5limfogranulomatoz malign6+ apare
mai frecvent la vrtele tinere 5vrfuri de inciden@ 1"#9D i 2#D2 de ani6 i
reprezint 12#2F din limfoamele maligne.
:elula malign proliferant este reprezentat de celula Beed#
'ternberg a crei origine pare a fi $n seri alimfocitar 5A sau 76 sau
monocitar, nefiind e&clus apariia ei ca urmare a fuziunii $ntre limfocitul
A i monocit, sub aciunea unui virus 5%pstein#Aarr6 sau a unor factori de
mediu 5to&ice, substane chimice6 sau a altor ageni microbieni.
:elula Beed#'ternberg este de talie mare 59D#D H6 cu citoplasma
abundent, polipoid, nucleul este multilobat, cu cromatin la&, cu mai
muli nucleoli bazofili, bine vizibili+ aspectul este conferit $n urma
fenomenului de endomitoz, cu creterea masei cromozomiale, fr
diviziune.
)rezena anomaliilor cromozomiale ne$ntmpltoare 5peste D2F din
cazuri6 pledeaz pentru natura neoplazic a celulei Beed#'ternberg 5B'6.
n boala Hodg?in e&ist pronunate modificri imunologice, cu rol $n
patogeneza bolii@
1. afectarea celulelor >W cu rol $n supravegherea anticanceroas
9. afectarea imunitii celulare 58U76 printr#un factor glicoproteic#
seric, cu creterea numrului de celule supresoare, afectarea
funciilor 8U7 helper i inversarea raportului 7h!7s+ testul la
tuberculin este negativ i rspunsul la fitohemaglutinin absent+
.
1. perturbarea funciilor 8UA i afectarea imunitii umorale
5secundar colaborrii deficitare cu 8U76
. afectarea factorilor de cretere celular
70)=B08% H0'7C8C,0:% *% AH
3orma cu predominan( limfocitar@ predomin limfocite cu aspect
morfologic normal, proliferarea este nodular sau difuz, celulele B' sunt
rare+ prognosticul este bun fiind o form sensibil la tratament.
3orm cu sclero# nodular@ nodulii limfoizi sunt separai prin benzi
de colagen, numrul celulelor B' este variabil, apar celule Hodg?in
5intermediare $n procesul de formare a celulelor B'6 XvacuolateQ+ prognostic
foarte bun+ $ntlnite mai ales la femei tinere cu adenopatie mediastinal.
3orm cu celuraritate mixt@ polimorfism celular 5limfocite,
eozinofile, plasmocite6, numeroase celule B' prognostic rezervat.
3orm cu deple(ie limfocitar@ limfocite puine, structura
ganglionar aproape complet $nlocuit de celule B', reea $ngroat de
reticulin+ $ntlnit frecvent la vrstnici cu aspect de boal diseminat+
prognostic sever.
n cursul evoluiei, variantele histologice cu prognostic mai favorabil
pot trece $n formele mai grave. 7ipul histologic este acelai $n toate organele
interesate. Afectarea splenic precede $ntotdeauna afectarea hepatic.
'tudii mai recente au $ncercat stabilirea unor posibile corelaii dintre
fenotipul celulei B' i subtipul histopatologic 5antigenul :*D ar
caracteriza forma cu predominan limfocitar, iar :*1D celelalte trei
forme6.
Di4$!stic cli$ic
*ebut de regul ganglionar, cel mai adesea latero#cervical, mai rar
inghinal sau $n ganglionii profunzi 5mediastinal, hilar, retroperitoneal6
putnd produce fenomene compresive.
Adenopatia este nedureroas, ferm, cu caracter simetric, uneori se
pot forma conglomerate neaderente de piele sau de planurile subiacente+ nu
supureaz, nu produce fistule.
=neori debutul se face prin simptome generale de evoluie a bolii
5fsatigabilitate, inapeten, scdere ponderal, febr uneori ondulant )el#
.D
%bstein, pruriot cutanat6, $n general aceste manifestri apar $ns la un
interval de timp dup constituirea limfadenopatiei.
3oarte rar, AH poate debuta e&traganglionar 5splin, ficat, pleur,
pericard, etc6
*iseminarea bolii se face $n mod ordonat, de la o arie ganglionar la
alta 5pe cale limfatic6+ ulterior boala se e&tinde $n afara sistemului limfatic
5pe cale hematogen sau prin contiguitate6.
Adenopatia supraclavicular stng este asociat cu cea abdominal
5metastaze prin canalul toracic6, iar afectarea ganglionilor inghinali este
corelat cu cea a ganglionilor limfatici iliaci i lomboaortici.
Adenopatia mediastinal este localizat $n mediastinul anterior i
mi(lociu, este unilateral i radiologic prezint aspect policiclic.
'plenomegalia este constant $ntr#un stadiu mai avansat al bolii i
precede afectarea hepatic 5foarte sever, cu hepatomegalie ferm, durere,
icter6
n evoluie sunt interesate i alte organe 5plmn, tractul
gastrointestinal, piele, sistem nervos6.
Di4$!stic %" l)!rt!r
Hemograma poate fi normal+ $n fazele avansate apare anemie
normo sau hipocrom prin invazia mduvei sau postterapeutic. >umrul
leucocitelor este normal sau uor crescut, cu eozinofilie i limfopenie
absolut. >umrul trombocitelor este normal sau sczut $n fazele avansate.
-C@ deviaia la stnga a seriei granulocitare cu eozinofilie moderat+
apariia de celule B' $n stadiul 0;.
Aiopsia ganglionar este obligatorie $n vederea diagnosticului.
Badiografia toracic $n vederea depistrii adenopatiilor mediastinale
sau a determinrilor pulmonare.
Badiogarfii osoase $n vederea determinrilor osoase.
%chografie abdominal care pune $n eviden hepatosplenomegalia
i adenopatiile abdominale retroperitoneale.
7A: necesar pentru evidenierea adenopatiilor mici
retroperitoneale care nu se pot evidenia prin echografie.
Alte modificri@
# accelerarea ;'H#ului
# creterea fibrinogenului
# prezena proteinei : reactive
..
# valori crescute ale 8*H 5criteriu de urmrire al evoluiei6
# creterea fraciunii h
9
a proteinelor serice
# teste renale
# teste hepatice
# sideremie sczut
# valori serice crescute 5peste limita superioar de 9, mg!l6 ale
T
9
microglobulinei+ se coreleaz pozitiv cu stadiile avansate de AH,
cu substadiul clinic A i cu masa tumoral crescut
STADIALIZAREA 0H (COT S=OLDS)
STADIUL CARACTERISTICI
0 Afectarea unui singur ganglion sau a
unei singure structuri limfoide
00 Afectarea a doi sau mai muli ganglioni
de aceeai parte a diafragmului
5mediastinul este considerat o singur
localizare, ganglionii hilari bilaterali sunt
considerai dou localizri. >umrul de
localizri anatomice poate fi indicat
printr#o subscripie numeric 5e& 0016
000 Afectarea ganglionilor sau astructurilor
limfoide de ambele pri ale
diafragmului
000 1 :u sau fr afectare splenic, hilar,
celiac sau a ganglionilor portali
000 9 :u afectarea ganglionilor paraaortici,
iliaci, mezenterici
0; Afectarea ganglionilor sau a structurilor
limfoide de ambele pri ale
diafragmului cu determinare obligatorie
i e&traganglionar 5-C, ficat, multiple
metastaze pulmonare6. Afectarea unuia
sau a dou organe nelimfoide@ ficat, -C,
pleur, pericard.
3iecare stadiu poate fi $mprit $ntr#un substadiu A 5absena
semnelor generale de boal6 sau substadiu A 5prezena febrei, a
transpiraiilor profuze, a scderii ponderale peste 12F $n ultimele . luni6.
./
8ocalizarea e&traganglionar a bolii, prin contiguitate, se
desemneaz cu litera %.
Di4$!stic %i&"r"$'il
1. limfoamele nehodg?iniene@ afectarea mai frecvent a strii
generale $nc din stadiile incipiente+ poliadenopatie adesea generalizat,
$nc din momentul diagnosticului.
9. leucemiile 5$ndeosebi 88:6@ aspectul -C i al frotiului periferic,
cifre leucemice ale leucocitelor+ poliadenopatie generalizat
1. limfadenite acute regionale@ evidenierea porii de intrare+
adenopatie dureroas, prezena limfangitei+ dispare odat cu stingerea
procesului piogen primar
. mononucleoza infecioas@ limfadenopatie laterocervical,
hepatosplenomegalie, febr, leucocitoz 5cu prezena celulelor
mononucleare tipice $n frotiul periferic6+ reacia )aul#Aunnel#Hngnuiu
pozitiv
D. adenopatia tuberculoas@ ganglioni sensibili, formeaz
conglomerate, sunt adereni de piele, consisten iniial ferm, dar ulterior
cazeificare i fistulizare 5las cicatrici stelate6+ prezena i a altor semne de
impregnare bacilar
.. sarcoidoza@ limfoganglioni mici, mobili, fermi, preauricular,
occipital, submandibular, laterocervical, epitrohlear+ limfadenopatie
mediastino#hilar bilateral, simetric i policiclic+ modificri chistice ale
oaselor mici 5mn6, afectarea parotidei i a glandei lacrimale, eritem nodos,
test Wveim pozitiv+ dozarea angiotensinconvertazei serice i a lava(ului
bronho#alveolar a(ut diagnosticul
/. metastaze ganglionare ale altor tumori maligne@ consisten dur,
cartilaginoas, nedureroas, aderente de planurile profunde
C!-.lic'ii
1. infecii severe@ virale, bacteriene, fungice, tbc pulmonar
9. fenomene compresive@ mediastinale, icter mecanic, ocluzie
intestinal, edeme limfatice
1. insuficien hepatic, insuficien medular@ provocate de boal,
secundare tratamentului
. apariia unei a doua neoplazii 5dup D#12 ani de tratament6@
limfom non Hodg?in 59#F6, 8A 51#9F6, alt cancer visceral
."
5pulmonar. mamar, gastric, laringian, melanoame, cancer glande
salivare6.
Pr!4$!stic
3actori de prognostic@
# tipul histologic
# e&tinderea bolii
# localizrile viscerale
# prezena simptomatologie generale
# localizarea mediastinal
# vrsta 5$naintat6
# se&ul 5masculin6
Trt-"$t
-i(loace terapeutice@
1. radioterapia $n stadiile 0 i 00@ cobaltoterapia 51D22#222 rads!cmp,
$n 12 edine6 P$n mantaQ 5pentru localizrile supradiafragmatice sau
P$n e inversatQ 5pentru teritoriul subdiafragmatic6
9. polichimioterapia poate fi aplicat dup radioterapie 6pentru
$ntreinerea remisiunii
1. chirugicale# e&tirparea de pachete ganglionare $n scop diagnostic sau
de $ndeprtare a unei mase tumorale, $n stadiile localizate sau a unei
adenopatii refractare la tratament+ splenectomia $n scop diagnostic
5debut splenic6 sau de prevenire a diseminrii heaptice 5$n staiile 0#00
dup obinerea remisiunii6.
':H%-% *% ):7 =7080VA7% > 7BA7A-%>7=8 AH
M0PP:
-ecloretamin 5-ustin, :ariolUsine6 . mg!mp iv zilele 1 i "
Cncovin 5;incristin6 1, mg!mp iv zileler 1 i "
)rocarbazin 5>atulan6 122 mg!mp po zilele 1#1
)rednison 2 mg!mp po zilele 1#1
)erioada de repetare a curei@ 9" zile
'$4&
Adriamicin 9D mg!mp iv zilele 1 i 1D
Aleomicina 12 mg!mp iv 1 i 1D
.4
;inblastin . mg!mp iv 1 i 1D
*acarbazin 1/D mg!mp iv 1 i 1D

-etode moderne de tratament
#autotransplant de mduv osoas combinat cu polichimioterapie
agresiv
#transplant de celule stem hematopoietice, administrare de factori de
cretere i doze mari de citostatice
:a urmare a tratamentului $n stadiile 0#00 se obin B: la 42#12FF
din cazuri cu supravieuire de peste "2F la D ani, iar $n stadiile 000#0; totalul
B: i B) este de /2F.
SINDROMUL MIELOROLIFERATI/ CRONIC
SMC
C!$si%"r'ii 4"$"rl"
'-: reprezint un grup de afeciuni caracterizate prin proliferarea
patologic autoimun a unor clone neoplazice derivate dintr#o celul stem
pluripotent, tulburare care poate s intereseze simultan sau succesiv diverse
serii celulare+ rezult o proliferare a esutului mieloid din teritoriile intra i
e&tramedulare 5metaplazie mieloid cu hematopoiez e&tramedular $n
splin, ficat6.
n '-: sunt incluse urmtoarele afeciuni@
# leucemia granulocitar cronic 58,:6
# policitemia vera 5);6
# trombocitemia hemoragic 57H6
# metaplazia mieloid cu mieloscleroz 5---6
'-: sunt boli clonale care se pot transforma una $n alta, $n evoluie
putnd aprea mielofibroza e&tensiv+ dei iniial maturaia i funciile
celulare sunt relativ normale, aceste suferne sunt progresive i adesea
evoluia se face spre o 8A- sau spre o insuficien medular.
LGC
C!$si%"r'ii 4"$"rl"
D"&i$i'i": reprezint o proliferare mieloid monoclonal caracterizat
printr#o cretere autonom foarte pronunat a produciei de granulocite
5adesea peste 122222!mm
1
6, prin splenomegalie tumoral nedureroas i o
evoluie $n dou faze succesive@ una cronic, $n care mieloproliferarea este
/2
bine controlat terapeutic, $n care mieloproliferarea este bine controlat
terapeutic li alta de transformare$ntr#o 8A terminal, refractar la orice
tratament.
8,: este o afeciune a :') $n care se produc mutaii sub aciunea
unor factori virali , ageni fizici sau chimici, iradiere,dezvoltndu#se o clon
anormal de celule stem caracterizat prin@ translocaia reciproc i inegal
$ntre cromozomii 4 i 99#t 54+996 care duce la apariia cromozomului
)hiladelphia 5)h16 prezent $n toate celulele mieloide precum i $n
eritroblati, megacriocite i chiar limfocitele A+ derepresia oncogenic
produs duce la sinteza unui AB>m modificat, rspunztor de producerea
unei proteine anormale 5p. 9126 cu activitate tirozin?inazic i care va
determina proliferarea necontrolat a seriei granulocitare cu creterea masei
granulocitare totale, hiperleucocitoza i infiltrarea esuturilor, mai ales a
splinei i ficatului.
Di4$!stic cli$ic
3orme de debut@
# insidios, pe un fond de fatigabilitate, astenie, scdere
ponderal sau (en $n hipocondrul stng
# aparent brusc dar de fapt cu o complicaie@ infarct splenic,
colic renal, priapism, hemoragii retiniene, tulburri
neurologice prin leucostaz
# rar diagnosticul se pune $n momentul transformrii blastice
n perioada de stare apar@ transpiraii, manifestri hemoragice, dureri osoase.
:linic@
# paloare
# splenomegalie voluminoas, nedureroas $n absena
infarctelor, regulat, mobil cu respiraia, cu fenomene de
compresiune
# hepatomegalie moderat care se accentueaz $n timp
Di4$!stic %" l)!rt!r
1. e&amenul sngelui periferic@
#hiperleucocitoz 5peste 122222!mmc6
#formula deviat la stnga pn la mieloblast sub DF
#predomin mielocite i metamielocite, eozinofile, bazofilie
# Hb normal sau uor sczut
#trombocite moderat crescute
#fosfataza alcalin leucocitar 3A8 sczut sau 2
/1
9. e&amenul -C@
#hipercelular cu raport ,!% mult crescut, $n cae mieloblatii i
promielocitele nu depesc 12F
#prezena cromozomului )h.1 $n peste 42F din cazuri $n toate seriile
hematopoietice+ $n caz de absen a acestui mar?er diagbnosticul trebuie s
fie completat cu e&amen de genetic molecular
1. alte e&amene@
#acid uric, uree, creatinin# crescute moderat
#8*H crescut
#histaminemie crescut asociat cu diferite manifestri+ frecvent
apare hiperaciditatea gastric cu semne directe de ulcer, teste de coagulare
modificate
Di4$!stic .!9iti3
:riterii clasice :riterii actuale
1. splenomegalieR!# hepatomegalie 8eucocitoz cu formul tipic
9. hiperleucocitoz Aazofilie absolut
1. 38 deviat pn la mbl -onocitopenie
. bazofilie crecut 5D#1DF6 7rombocite peste 22 222!mmc
D. 3A8 sczut *isplazii ale granuleleor minime
.. prezena cromozomului )h.1 :romozom )h.1 542#4DF6
/. -C hipercelular i absena
mielofibrozei
,ena de fuziune A:B!AA8 5peste
44F6
". ;rsta 9D#D ani
Di4$!stic %i&"r"$'il
#Beaciile leucemoide din infeciile severe 57A:, abcese subfrenice,
sfera CB86 secundare unor tumori maligne, into&iicaii+ $n aceste cazuri,
leucocitoza este moderat, cu scor 3A8 normal sau crescut, reacia
disprnd odat cu cauza
#alte boli mieloproliferative cronice@
# ---#splenomegalie gigant, dur 3A8 este normal+ $n
sngele periferic apar semne de hematopoiez e&tramedular
5eritrocite $n pictur, eritroblati, etc6
# ); i 7H# leucocitoza este mai puin pronunat i predomin
creterea masei eritrocitare, respectiv plachetare
/9
# 8eucemia mielo#monocitar cronic, form de '-*, apare
cu splenomegalie moderat, leucocitot moderat cu
predominana monocitozei, cu neutropenie i chiar
trombopenie
# 8eucemia acut# $n care apare hiatusul leucemic+ mai dificil
este cnd pacientul vine $n puseu blastic $n evoluia 88:
E3!lu'i"
8,: evolueaz progresiv $n 1 faze@
1. faza cronic, $n care evoluia clinic este paralel cu modificrile
hematologice 5cretere lent, progresiv a leucocitelor, cu
accentuarea anemiei i apariia de blati $n periferie+ sub tratament
evoluia este favorabil, cu scderea numrului de leucocite,
scderea splenomegaliei, persisten bazofiliei+ dup 1#9 ani reapare
hiperleucocitoza i splenomegalia nu mai rspunde la tratament
9. faza accelerat 5nu este obligatorie6#apare o rezisten la tratament,
splina crete progresiv, procentul de blati se menine $n (ur de 12F
1. faza de metamorfoz blastic, $n cae 8,: se poate transforma $n
8A, de obicei 8A-1, 8A-, sau chiar 8A8
3enomenele care anun acutizarea 8,:@
1. apariia semnelor de insuficien medular 5anemie,
trombocitopenie6
9. creterea procentual a mieloblatilor i a promielocitelor cu
asincronism de maturare nucleocitoplasmatic 5peste 12F
blatiRpromielo $n -C i!sau sngele periferic6
1. apariia de anomalii cromozomiale suplimentare 5)h.1 dublu, deleii,
trisomia "6
. creterea bazofiliei
D. creterea 3A8
.. accentuarea splenomegaliei
/. apariia de complicaii infecioase i hemoragice
". instalarea rezistenei la mi(loacele de tratament specifice fazei
cronice

Fct!rii %" .r!4$!stic
# )h.1R
# )rocentul de mieloblati circulani
# 7umori leucemice e&tramedulare
/1
# Anomalii ma(ore ale produciei de eritrocite i trombocite
# Aazofilie i eozinofilie marcate
# ;alori crescute ale 8*H
# ,radul splenomegaliei
)rognostic nefavorabil@
# AaR%o peste 1DF
# Alati -C peste DF
# :ariotip anormal adugat la )h.1
Trt-"$tul LGC
Cbiective@
# scderea masei granulocitare i absena semnelor de boal
# meninerea strii de remisiune
# $ntrzierea metamorfozei bolii
# dorina de curabilitate a bolii
5n fa#a de evolu(ie cronic:
'e $ncepe tratamentul $n cazul unei simptomatologii evidente i a
unuio numr de leucocite de peste 12 222#2 222!mmc
a6 tratament citostatic@
# :itosulfan sau -Uleran sau Ausulfan #. mg!zi pn la
scderea leucocitelor sub 92 222!mmc
# Hidro&iuree 1D22#1222 mg!zi
b6 tratament biologic, curativ, de eradicare a clonei )h.1@
# alfa#interferon Zutilizat $n doze de 1#4 milioane ui!zi timp de
.#19 luni pn la obinerea remisiunii complete i dispariia
cromozomului )h.1,singur sau asociat cu hidro&iuree
c6 transplantul medular cu mduv alogenic sau autolog# se
face la pacienii tineri sub D de ani+ recent s#a introdus
combinaia $ntre tratament cu 0nterferon i transplant medular
d6 utilizarea oligonucleotidelor antisens# stimuleaz distrugerea
acestora de ctre ribonucleaze cu lipsa sinteizrii p 912
5protein?inaz6+ prezena $n celule a oligopeptidelor antisens
poate duce la distrugerea celulei cu limitarea evoluiei 8,:
i ofer sperane pentru o posibil vindecare a bolii
e6 cuplarea unui agent citostatic cu un anticorp monoclonal $n
scopul distrugerii celulelor )h.1 pozitive# este $n e&periment
/
f6 iradierea splinei# utilizat $n cazul splenomegaliilor
voluminoase cu fenomene de compresiune
g6 splenectomia de necesitate este indicat $n splenomegalii
gigante cu fenomene mecanice, hipersplenism accentuat,
rezisten la alte tratamente, $n faza accelerat pentru a
preveni criza blastic
h6 0matinib,inhibitor de tirozin#?inaz A:B#AA8,22mg!zi
Ad(uvant@
# prevenirea efectelor hiperuricemiei
5AllopurinolRalcalinizarea uriniiRhiperhidratare6
# leucafereze repetate la cazurile cu leucocitoz peste 122 222
pentru prevenirea leucostazei i $n prezena semnelor
neurologice
5n fa#a accelerat se recurge la polichimioterapie sau combinaia de
citostaticeR03>Rgref de mduv osoas. 7ratamentul citostatic const $n
utilizarea de ;:BR.#-)RHz=R)*> repetat lunar
5n fa#a blastic se aplic tratamentul din 8A. Bezultatele tratamentului sunt
minore, cu supravieuire de 9#1 luni.
POLICITEMIA /ERA
C!$si%"r'ii 4"$"rl"
); apare $n urma proliferrii predominante i necontrolate
5independent de nivelul eritropoietinei6 a eritrocitelor, avnd drept urmare
creterea masei eritrocitare totale, poliglobulie, hipervscozitate i
hipervolemie, cu repercusiuni hemodinamice importante.
'e asociaz, $n grade variate, proliferarea seriilor granulocitare i
megacariocitara 5pancitoz6 precum i un proces variabil de mieloscleroz
cu metaplazie mieloid ectopic.
Apare mai frecvent la brbai, $n vrst de peste 2 de ani.
Di4$!stic cli$ic
*ebut@ # insidios@ cefalee, verti( ameeli, astenie, tulburri
vizuale, prurit dup baie cald
# # brusc 5mai rar6@ episod trombotic acut 5infarct
miocardic,
embolie pulmonar, tromboflebita membrelor6
/D
'imptome@
1. neurologice 5datorate hipervscozitii6@ cefalee, verti(, insomnii,
parestezii, astenie, tulburri vizuale
9. cardiovasculare@ dispnee, palpitaii, crize de angin pectoral, dureri
de tip claudicaie intermitent
1. hemoragice@ epista&is, gingivoragii, hemoragii digestive, priapism
. abdominale@ epigastralgii cauzate de coe&istena unui ulcer gastro#
duodenal
D. altele@ manifestri psiohice 5depresie, confuzie, halucinaii6, artralgii
5cauzate de hiperuricemie6, dureri osoase, mialgii
%&amen clinic
cianoz roie a tegumentelor i mucoaselor, facies pletoric,
semne de grata(
splenomegalie moderat prin hematopoiez e&tramedular i
proliferarea sistemului reticular
hepatomegalie moderat
H7A secundar hipervolemiei
Di4$!stic %" l)!rt!r
# creterea masei eritrocitare totale
# creterea volumului sanguin 5pn la "#12 litri6 cu valori ale
Ht de peste D2F
# ;'H foarte sczut, pn la 1 mm!or
# 8eucocitoz moderat $n (ur de 12 222!mmc, cu bazofilie i
trombocitoz pn la 1 milion
# 3A8 crescut
# 'aturaia cu o&igen a sngelui arterial normal 5peste 49F6
# Hiperuricemie 5peste " mgF6
# ;scozitate sanguin crescut
# >ivel seric crescut al vit A19 5peste 422 pg!ml6 ca urmare a
creterii transcobalaminei 1
# -C hipercelular cu absena hemosiderinei medulare datorit
necesarului de fier pentru producerea unei mase eritrocitare
crescute
# *ozarea eritropoietinei din ser i urin arat valori sczute $n
); i crescute $n poliglobuliile secundare
Di4$!stic %i&"r"$'il
/.
1. )oliglobulia fals 5relativ6 cu Ht crescut i mas eritrocitar
noraml apare $n@
# pierderi e&cesive de@ plasm@ arsuri, oc traumatic+ de ap i
electrolii@ vrsturi, diaree, acidoz diabetic
# prin distribuie particular a sngelui $n marile vase
5poliglobulia de stress6
9. )oliglobulii secundare
)rin supraproducie de eritropoetin apar $n@
# hipo&ie tisular generalizat@ hipo&ia de altitudine,
cardioaptii congenitale cu unt dreapta#stnga, unt arterio#
venos, afeciuni pulmonare cronice, efect mieloto&ic al unor
substane chimice 5benzen, Hg, anilin, )b6 urmat de
eritrocitoz compensatorie
# hipo&ie renal localizat@ rinichi polichistic, hidronefroz,
hipernefron, stenoza arterei renale
)rin producia autonom de eritropoetin@ feocromocitom, boala
:ushing, fibrom uterin, afeciuni ale '>: 5tumori hipofizare6
1. 3orme cu debut poliglobulic al celorlalte boli mieloproliferative
588:, ---, 7H6
E3!lu'i"
); are o evoluie lent 51D#92 de ani6, cu mai multe faze succesive@
3aza de eritrocitoz 5D#92 ani6@ predomin creterea produciei de
eritrocite i a masei eritrocitare
3aza de epuizare compensat@ valorile eritrocitare se stabilizeaz$n
limiote normale 5luni#ani de zile6
3aza de epuizare@ apare ---, cu pancitopenie i tablou de
hematopiez e&tramedular
3aza de metamorfozare blastic@ instalarea unei 8A terminale 512#
1DF din cazuri6
C!-.lic'ii
;asculare@
#manifestri hemoragice@ epista&is, hemoragii con(unctivale,
gastrointestinale, uro#genitale, cerebrale
# fenomene trombotice@ accidente vasculare cerebrale, infarct
miocardic, tromboz mezenteric
ulcer gastric sau duodenal
hiperuricemia@ artrit gutoas, litiaz renal, nefropatie uric
//
anemia hipocrom feripriv
aplazia medular iatrogen
Trt-"$t
n faza de eritrocitoz@ are ca scop scderea masei eritrocitare totale i
inhibiia proliferrii medulare.
1. flebotomia@ 122#D22 ml snge la interval de 9#1 zile, pn la
scderea Ht sub DF, ritmul sngerrilor de $ntreinere fiind
dictat de ritmul de refacere al poliglobuliei. 8a bolnavii $n vrst
i la cei cu suferine cardiace se scot cel mult 922 ml i se
recurge la flebotomia izovolumetric 5administrarea
concomitent de *e&tran sau 'er fiziologic6
9. chimioterapia@ Hidro&iuree 51D#92 mg!?g+ 9#1 capsule a D22
mg!zi6+ mai pot fi utilizate Ausulfan 59# mg!zi6 sau Al?eran 59
mg!zi6+ :lorambucilul 58eu?eran6 este mai leucemogen. %&ist
ris crescut de instalare a hipoplaziei medulare.
1. tratamentul cu fosfor radioactiv este rezervat doar pentru
bolnavii $n vrst i la cazurile refractare la chimioterapie.
3avorizeaz instalarea 8A terminale.
n faza de --- sau de metamorfozare $n 8A se recurge la@
1. tratament substitutiv 5hematii splate6
9. androgeni, corticoterapie
1. tratamentul 8A
CRITERIILE DE DIAGNOSTIC ALE P/
:A7%,CB0A A
A1# creterea masei eritrocitare 5peste 1. ml!?g la brbai, peste 19 ml!?g la
femei6 sau Ht f .2F
A9# saturaia normal $n o&igen a sngelui arterial 5f 49F6
A1# splenomegalie
/"
:A7%,CB0A A
A1# trombocitoz 5peste 22 222!mmc6
A9# leucocitoz 5peste 19 222!mmc 65$n absena febrei sau infeciei6
A1# creterea 3A8 peste 122
A# creterea vit A19 $n ser 5peste 422 pg!ml6 sau a capacitii serului de
legare a vit A19 5peste 9222 pg!ml6
);G A1RA9RA1 sau A1RA9R9A
-ai recent aceste criterii au fost modificate $n sensul c s#au mai adgat trei
aspecte@
1. aspectul mduvei osoase@ hipercelulara, hiperplazie
megacariocitar, absena 3e
9. eritropoetin seric sczut
1. colonii eritroide $n absena eritropoetinei e&ogene
TROM0OCITEMIA HEMORAGIC1
TH
C!$si%"r'ii 4"$"rl"
7H este o boal mieloproliferativ $n care mduva are tendina de a
produce i elibera un numr anormal de trombocite+ este o boal clonal,
stimulul acionnd pe :') cu orientare spre seria megacariocitar@ )e plan
clinic predomin sindromul hemoragic.
Di4$!stic cli$ic
splenomegalie tumoral
hemoragii spontane cutanate i mucoase
tromboze arteriale i venoase manifestate prin atacuri ischemice
tranzitorii, congestii cerebrale, infarcte miocardice, embolii
pulmonare
Di4$!stic %" l)!rt!r
16 hemoleucograma
# anemie moderat
/4
# leucocitoz moderat $n fazele iniiale
# trombocitoz important peste 1 milion !mmc
96 -C@ mduva hipercelular cu prezen de megacariocite hiperploide
16 7este de coagulare modificate $n sensul creterii hipocoagulrii datorit
trombocitelor nefuncionale
6 Hiperuricemie
Di4$!stic .!9iti3
'plenomegalie Rsindrom hemoragic sau tromboticRtrombocitoz
important
Di4$!stic %i&"r"$'il
1. :u celelalte boli ale '-:@ );, 8,:, ---
9. trombocitoze reactive, frecvent posthemoragice,
care nu depesc 1 milion!mmc
1. leucemii acute# $n care apare frecvent
trombopenia
C!-.lic'ii
1. hemoragice@ #mucoase # epista&is, gingivoragii, metroragii,
hematurie, H*'
#cutanate@ purpur, peteii, echimoze, sufuziuni
hemoragice
9. trombotice@ infarct miocardic, embolie pulmonar, accidente
trombotice cerebrale, tromboflebite
1. posibil evoluie spre --- sau 8A
E3!lu'i
7H are o avoluie cronic, legat de complicaiile trombotice sau
hemoragice care pot fi fatale. *urata de supravieuire este $n (ur de .#12
luni.
Trt-"$t
patogenic@ cu ageni al?ilani gen :lorambucil sau
Hidro&iuree $n cure prelungite care pot $ntrzia proliferarea
trombocitelor dar $n acelai timp pot determina
transformarea leucemic a bolii
simptomatic i substitutiv@ vasotrofe, Aspirin, 7iclid.
"2
0nterferon alfa, mielosupresiv, 1#D-=0 de 1#D ori pe
sptmn.
Anagrelid#interferaz cu diferenerea terminal a
megacariocitelor, afectnd producia plachetar
METAPLAZIA MIELOID1 CU MIELOSCLEROZ1 (MMM)
C!$si%"r'ii 4"$"rl"
--- este o boal mieloproliferativ cronic, caracterizat prin
coe&istena a dou procese@ proliferare clonal crescut a celulelor
hematopoetice provenite din :') i proliferarea elementelor stromale
5fibroblati, osteoblati6 neparinnd clonei maligne, sub aciunea unor
factori stimulatori eliberai de megacariocitele anormale, cu constituirea
fibrozei medulare.
-ieloproliferarea 5rspunztoare de apariia panmielozei6 se
desfoar paralel cu metaplazia mieloid 5$n splin, ficat, ganglioni6, :')
cantonndu#se de la $nceput $n splin 5apar splenomegalie i hematopoiez
e&tramedular caracteristice bolii6.
3ibroza medular 5cauzatoare a insuficienei medulare, cu
pancitopenie $n stadiile avansate de boal6 apare preponderent $n -C $nc
de la debutul afeciunii i este datorat unei displazii megacariocitare.
Di4$!stic cli$ic
debut insidios@ oboseal, inapeten, pierdere ponderal, disconfort
abdominal, ocazional dureri osoase
hepatomegalie moderatsau gigant 5uneori cu aspect tumoral6, dur,
neted, nedureroas
paloare muco#tegumentar ca e&presie a anemiei produse prin
dislocarea hematopoiezei, hematopoiez splemic insuficient i
ineficient, hemoragie i deficit de folai
Di4$!stic %" l)!rt!r
# hemoleucograma arat anemie de grade variate, mai sever $n
stadii avansate
"1
# numr de leucocite crescut prin granulocitoz absolut, dar
niciodat peste D2 222!mmc+ $n fazele avansate limfocitele
pot fi chiar sczute
# trombocitele pot fi crescute iniial, pentru ca $n fazele
terminale s evolueze cu trombopenie
# frotiul de snge periferic este caracteristic prin prezena
hematopoiezei e&tramedulare, poi?ilocitoz marcat 5hematii
P$n lacrimQ sau P$n picturQ+ eritroblati, forme tinere din
seria granulocitar+ macrotrombocite, fragmente de
megacariocite
# -C@ puncie medular PalbQsau cu suc medular foarte redus+
de aceea este obligatorie )AC+ aceasta arat creterea
esutului fibros, benzi scleroase $ntre care sunt prezente
insule de hematopiez activ
# Hiperuricemie
# 3A8 crescut
Di4$!stic .!9iti3
# splenomegalie gigant, discordant fa de leucocitoza
moderat
# tablou de hematopoiez e&tramedular
# fibroz medular la biopsia -C
# scor 3A8 normal sau crescut
Di4$!stic %i&"r"$'il
# mielofibroza ca etap final $n evoluia altei boli
mieloproliferative cronice 58,:, );, 7H6
# mielofibroza secundar
1. neoplazii
# carcinom de prostat, sn, plmn, stomac
# mielom multiplu, boala Hodg?in, limfoame maligne
nehodg?iniene, leucemia cu celule PhairUQ
9. infecii@ tbc, lues
1. ageni chimici i fizici@ benzen, arsenic, estrogeni,
iradiere
. alte boli@ ,aucher, osteopetroz
n mielofibrozele secundare e&ist hidro&iprlinurie crescut.
E3!lu'i"( c!-.lic'ii
"9
# forma cronic, cea mai frecvent, evolueaz lent 5D#1D ani6+
se a(unge la insuficien medular sau la transformarea $ntr#o
8A mieloblastic 51D#92F din cazuri6
# forma acut, rar poate avea o evoluie de cteva luni
:omplicaiile sunt relativ frecvente i $ntunec prognosticul@
1. complicaiile legate de splenomegalie@
# compresii de vecintate
# infarcte splenice
# H7 portal
# Anemie prin sechestrare eritrocitar
9. complicaii legate de insuficiena medular@ anemie sever,
infecii repetate, hemoragii
1. complicaii legate de apariia focarelor de metaplazie
# retroperitoneal
# mezenteric
# ileocecal
. complicaii legate de tulburri de metabolism@
hiperuricemie, artrit gutoas, litiaz renal, 0BA
Trt-"$t
%ste $n general simptomatic i adaptat fazei evolutive a bolii.
1. faza de mieloproliferare
# corectarea anemiei severe 5transfuzii, administrare de acid
folic6
# iradierea cu doze mici a splinei 5$n caz de splenomegalie
gigant6
# chimioterapie 5Hidro&iuree 1 g!zi+ Ausulfan 9 mg!zi6 pentru
oprirea proliferrii megacariocitare
# 0nterferon alfa, D -=0, 1#D ori!sptm$n
9. faza de insuficien medular
# transfuzii
# androgeni de sintez 5Anapolon 122 mg!zi6 .#19 luni 5pentru
stimularea focarelor de hematopoiez
# corticosteroizi $n prezena hemolizei sau a manifestrilor
hemoragice.
8a pacienii cu pronostic rezervat se impune transplant precoce.
"1
MIELOMUL MULTIPLU
C!$si%"r'ii 4"$"rl"
-ielomul multiplu 5--6 face perte din gamapatiile monoclonale,
grup de afeciuni caracterizate prin proliferarea necontrolat a unei singure
clone celulare ce sintetizeaz o singur clas de 0g detectabil$n ser i!sau
urin.
%ste o afeciune malign, caracterizat printr#o proliferare
monoclonal de plasmocite mielomatoase@ celule tinere, cu diametrul de 1D#
12 microni, rotunde sau ovale, cu nucleu e&centric cu structur fin+ pot fi
evideniai unul sau mai muli nucleoili, anormali, hipertrofiai+ citoplasma
este intens bazofil 5albastr6 sau roie#violacee 5aspect de Pcelul $n
flacrQ6 i poate conine vacuole cu material hialin 5corpi Bussel6, uneori
numeroase, cu aspect de mur 5celule -ott6 sau cristale azurofile.
0g sintetizat este identic 5imunochimic6 $n toate celulele
mielomatoase i este format dintr#un singur tip de lan greu 5H6 i un singur
tip de lan uor 586, ? sau l, ca o substan omogen format din molecule
identice 5monoclonal6.
)roliferarea monoclonal de plasmocite mielomatoase 5produs de
regul $n -C, mai rar e&tramedular6 va avea consecine locale i consecine
la distan care e&plic manifestrile clinice ale bolii.
n producerea -- sunt incriminate stimulri antigenice cronice pe
fondul unei predispoziii genetice+ ca factori declanatori ai bolii sunt
incriminai+ virusurile, iradierea, e&punerea la azbest, benzen sau alte
substane chimice to&ice. n apariia clonei maligne din -- au un rol
important@
1. interleu?inele 508#1, 08#.6@ 08#. ca factor de cretere pentru
celulele mielomatoase, iar 08#1 ca factor activator osteoclastic i
de cretere a e&primrii moleculelor adezive+ 08#1 este
responsabil de prrogresia ,-'> $n --.
9. oncogenele@ c#mUc 5stimuleaz sinteza 0g monoclonale6, bcl#9
5inhib apoptosisul6, ras 5stimuleaz proliferarea
plasmoblastic6, genele supresoare p#D1 i BA
1. precursorii plasmocitari
Clsi&icr" 4-.tiil!r
"
a. ,amapatii policlonale
b. ,amapatii monoclonale 5maligne6
1. -ielomul multiplu 5--6
9. macroglobulinemia ^aldenstrom
5-^6
1. boala lanurilor grele
a. boala lanurilor O
b. boala lanurilor h
c. boala lanurilor H
. boala lanurilor uoare
c. gamapatii monoclonale cu semnificaie
nedeterminat 5,-'>6 i component - asociat altor afeciuni@ 88:,
limfoame, boala aglutininelor la rece, diverse infecii bacteriene,
colagenoze, afeciuni neurologice din cadrul sindromului )C%-'
5polineuropatie, organomegalie, endocrinopatie, component -, modificri
cutanate#Xs?inQ6, afeciuni dermatologice
Di4$!stic cli$ic
-odaliti de debut@
dureri osoase sau fracturi spontane 5bolnavi tratai
pentru Pmanifestri reumatismaleQ6
febr, scdere ponderal, infecii recurente
simptomatologie neurologic@ dureri de tip nevralgic
sau nevritic, paraparez sau manifestri ale
sindromului de hipervscozitate
depistarea $ntmpltoare prin descoperirea unei ;'H
accelerate, prin efectuarea unei electroforeze, prin
evidenierea unei proteinurii nee&plicabile sau a unei
insuficiene renale ne$nsoite de H7A
'imptomatologia cuprinde ca principale manifestri@
durerile osoase cu caracter surd, uneori reumatoid, cu e&acerbri i
remisiuni spontane, accentuate de micare, localizate mai frecvent la
coloana vertebral, bazin, centura scapular, coaste+ pot fi prezente
tumefacii, deformri osoase, uneori fracturi spontane, 'unt
consecina osteolizei i osteoporozei pronunate.
"D
-anifestrile neurologice sunt consecina@
# prbuirii vertebrelor lezate 5sciatalgii, pareze, paraplegii6
# infiltraiei PamiloidiceQ a rdcinilor nervilor periferici
5radiculite, nevralgii intercostale6
# infiltrrii nervilor cranieni 5modificri de vedere, diplopie6
# hipervscozitii 5somnolen, obnubilare, dezorientare
temporo#spaial, cefalee, ameeli, verti(, hipoacuzie,
nistagmus, tulburri de vedere6
manifestri renale@ colici nefretice, litiaz renal, insuficien renal
5produs sub aciunea mai multor factori@ proteinuria Aence#Yones,
hipervscozitatea, hiperuricemia, hipercalcemia, infecia urinar,
amiloidoza, deshidratarea, utilizarea de substane de contrast6
amiloidoza 5complicnd 12#1DF din cazuri6 este responsabil de
apariia neuropatiilor periferice senzitivo#motorii, a sindromului de
canal carpian, a modificrilor articulare inflamatorii simulnd o
poliartrit reumatoid
manifestri generale@
# astenie, alterarea strii de nutriie, fatigabilitate
# anemie, manifestri hemoragipare 5echimoze, peteii,
epista&is, gingivoragii6 prin trombocitopenie, afectarea
funciilor plachetare i interferarea 0g anormale cu factori ai
coagulrii+ infecii recurente 5prin leucopenie, diminuarea
capacitii de migrare i fagocitoz a granulocitelor, afectarea
rspunsului imun6.
-ieloamele localizate 5plasmocitom solitar6 sunt oligosimptomatice+
ele pot avea localizare osoas sau e&tramedular 5ci respiratorii superioare,
bronhii, plmn, piele, ganglion, splin, esut subcutanat, tract gastro#
intestinal, tiroid, testicul6. -ieloamele indolente sunt asimptomatice, fiind
prezente doar modificrile paraclinice.
n leucemia cu plasmocite 5e&trem de rar, fie ca variant a -- cu
plasmocite mielomatoase $n circulaie, fie ca stadiu terminal al --6,
simptomatologia este mai zgomotoas, cu manifestri generale pronunate.
Clsi&icr" st%il5 MM
'tadiul 0@ toate criteriile de mai (os@
1. Hb sub 12,D g!dl
9. calcemie peste 11 mg!dl
1. leziuni osoase absente sau leziune unic
".
. producie unic de component -@ 0g, sub D g!dl+ 0gA sub 1 g!dl+
)AY sub g!9 h
'tadiul 00@ ;alori $ntre 0 i 000
1. Hb sub ",D g!dl
9. calcemie peste 11,D mg!dl
1. leziuni osoase multiple
. producie ridicat de component -@ 0g, peste / g!dl+ 0gA peste D
g!dl+ )AY peste 19g!9 ore
D. beta#9#microglobulina seric peste D,D mg!l
'ubstadii@ A creatinemie sub 9 mg!dl
A creatinemie peste 9 mg!dl
Di4$!stic %i&"r"$'il
1. Afeciuni evolund cu leziuni osoase@
a6 osteoporoza senil@ lipsesc plasmocitoza medular i
modificrile proteice $n snge i urin
b6 metastazele osoase carcinomatoase 5prostat, tiroid6+ 5$n
metastaze focarele de osteoliz sunt $ncon(urate de
condensare osoas6
9. Afeciuni $nsoite de disproteinemie@
a6 boala ^aldenstrom@# adenopatii periferice i splenomegalie
# 0g- monoclonal
# proliferare limfoplasmocitar $n
-C i organele limfoide
# sd. hemoragipar frecvent
# precipitare intravascular de
crioglobuline 5acrocianoz, fenomene
BaUnaud, accidente vasculare6
b6 gamapatia monoclonal cu semnificaie nedeterminat@
# plasmocitoz medular disret
# lipsa leziunilor osoase i a )AY
# titrul componentului - rmne
constant pe perioade lungi de timp
# 1D#92F din cazuri evolueaz spre
--, A^ sau un
c6 Aoala lanurilor grele 5gama, alfa, miu6
# proliferri plasmocitare cu sintez
incomplet de lanuri H i lipsa de
sintez a lanurilor 8
"/
# evolueaz cu adenopatii, febr, edem
uveal 5gama6+ malnutriie, cae&ie i dezvoltarea unui limfom abdominal
5alfa6+ leucocitoza i limfocitoz 5similar 88:6 cu limfocite i plasmocite
vacuolizate 5miu6
d6 gamapatiile policlonale din infecii crnice 57A:,
osteomielit, hepatopatii cronice, colagenoze6@
o aspectul policlonal al gamapatiei
o manifestri ale bolii de baz
1. Afeciuni cu prezena plasmocitozei medulare reactive@ cancere, boli
ale esutului con(unctiv, infecii, stri de hipersensibilitate@
# absena anomaliilor morfologice p?lasmocitare
# grupare perivascular 5i nu nodular ca $n --6 a
plasmocitelor
# caracterul policlonal al plasmocitelor 5la e&aminarea prin
imunofluorescen6.
Di4$!sticul %" l)!rt!r
)erturbarea metabolismului proteic
1. accelerarea ;'H
9. hiperproteinemia 5"#11 g!dl6,
hipergamaglobulinemie cu hipoalbuminemie
1. gradient - cu creterea monoclonal a unei 0g 5cel
mai frecvent 0g,, mai rar 0gA, foarte rar 0g* sau
0g%6
. proteinurie Aence#Yones 5)AY6 prin eliminarea unui
singur tip de lan ?appa sau lambda identic cu cel al
0g mielomatoase+ se evideniaz prin precipitarea la
$nclzirea urinii la D2#.2
2
: i redizolvare la
temperatuiri mai (oase sau mai $nalte+ poate fi
evideniat 5i dozat6 electroforetic
D. $n mielomul micromolecular e&ist numai
modificri urinare, $n snge constatndu#se
hipoproteinemie, hipoglobulinemie i ;'H normal
.. $n mielomul nesecretor testele sanguine i urinare
sunt negative+ numai imunofluorescena poate
""
demonstra prezena 0g monoclonale $n plasmocitele
medulare.
%&amenul sngelui periferic@ anemie 5cu tendina erirocitelor de
dispunere $n Pfiicuri de baniQ6, granulocitopenia, trombocitopenie. )e lng
infiltrarea -C, $n producerea anemiei intervine supresia eritropoiezei prin
medierea cito?inelor.
-edulograma@ proliferarea tumoral 5peste 12F din celulele
medulare6 de plasmocite atipice, cu dislocarea $n timp a celorlalte serii
celulare.
%&aminri radiologice osoase@
1. focare osteolitice de diferite mrimi, rotunde sau
ovalare, cu margini bine delimitate, fr semne de
condensare $n (ur+ apar pe calot, grila(ul sterno#costal,
vertebre, bazin, oasele lungi
9. osteoporoz difuz 5demineralizare scheletic6
1. modificri de form ale vertebrelor5tasri, fracturi,
prbuiri6 sau ale coastelor 5fusiforme, fracturi
patologice6
. uneori pot apare tumori osoase care erodnd periostul
s invadeze esuturile moi.
Alte e&aminri@
1. hiperuricemie i hiperuricurie+ hipercalcemie
9. azotemie, creterea creatininei serice
1. cilindri $n sedimentul urinar
. alterri ale testelor de coagulare
D. valori peste 1 mg!l ale beta#9#microglobulinei serice
.. uneori prezena crioglobulinelor
Di4$!stic .!9iti3
:riteriile de diagnostic ale --
-a(ore@
0. )lasmocitoz $n biopsia tisular
00. )lasmocitoz $n frotiul de -C peste 12F
000. )rezena de 0g monoclonal@ 0g, peste 1,DgF+
0gA peste 9 gF. %&creie de lanuri uoare peste
1g!zi la electroforeza urinii $n absena
amiloidozei.
"4
-inore@
a. plasmocitoz pe frotiurile de -C 512#12F6
b. prezena 0g monoclonale 0g, sub 1,D gF, 0gA
sub 9 gF
c. leziuni litice osoase
d. scderea 0g normale@ 0g- sub D2 mgF,0gA
sub 122 mgF, 0g, sub .22 mgF
:onfirmarea diagnosticului 5oricare din combinaiile6@
1. 0Rb+ 0Rc+ 0Rd
9. 00Rb+ 00Rc+ 00Rd
1. 000
. aRbRc+ aRbRd.
E3!lu'i"( .r!4$!stic( c!-.lic'ii
%voluie subclinic prelungit@
# faza cronic evolueaz cu perioade de recrudescen i
remisiuni, cu laterarea progresiv a strii generale i apariia
$n timp a complicaiilor 5infecioase, renale, neurologice,
hemoragice, fracturi osoase, cae&ie6
# faza acut, terminal@ infiltraia plasmocitar masiv a -C
duce la o pancitopenie sever, refractar la orice tratament.
3actori de prognostic nefavorabil@
# insuficiena renal
# anemia
# hipercalcemia
# )AY 5$ndeosebi ca lanuri lambda6
# 7itrul 0g serice
# Hipervscozitatea
# ;olumul masei tumorale
# %&tinderea leziunilor osoase
# :reatinemia peste 9 mg!dl
# ;alori peste D mg!l ale beta#9#microglobulinemiei.
7BA7A-%>7
# :himioterapia $n doze convenionale@
-elphalanR)*># fie $n schem continu cu doze mici@
-elphalan 1 mg!mp!zi 12 zile, apoi 1#1,D mg!mp!zi 9#1 luni, )*>
2#.2 mg!zi 12 zile, apoi 12#92 mg!zi, 9 luni + fie $n schem
intermitent cu doze mari, utilizat $n formele cu evoluie blnd@
42
-elphalan 12 mg!mp!zi zile la fiecare #. sptmni, )*> 2#.2
mg!zi zile.
# :himioterapia combinat 5;A-:), ;-:)!;AA), AA:-6
;-:) *oza i calea de administrare Vile de trat 0nterval de repetare al
curei
;incristin 1 mg!zi iv 1
-elphalan . mg!mp!zi iv 1#
:iclofosfamid 922 mg!zi po 1# 91 zile
)rednison .2 mg!mp!zi po 1#
;AA)
;incristin 1 mg!zi iv 1
A:>= 12 mg!mp!zi iv 1
Adriamicin 12 mg!mp!zi iv 1 91 zile
)*> 122 mg!zi po 1#
n recderi se recurge la schema ;A*@
;incristin 2, mg!mp!zi iv continuu 1#
Adriamicin 4 mg!mp!zi iv continuu 1# 9" zile
*e&amethazone 2 mg!zi po 1#, 4#19, 1/#92
:himioterapia $n doze mari@ -elphalan 12 mg!mp cu doz unic
5rezultate similare curei ;A*, dar cu to&icitate foarte crescut6
7ransplant de -C alogenic sau de -C autolog sau de celule stem
din sngele periferic@ administrarea de ,-#:'3 i ,#:'3 poate mri
numrul de celule stem din sngele periferic+ pentru a reduce recderile,
ulterior se poate recurge la administrarea de inteferon alfa.
HEMOSTAZA
FIZIOLOGIA SI 0IOCHIMIA HEMOSTAZEI
:oagularea sngelui este procesul care menine integritatea
structural i funcional a sistemului circulator.
41
6istemul "emostatic cuprinde proteine plasmatice! trombocite i
celule endoteliale ce ini(ia# reac(ii complexe ce duc la formarea unei
re(ele tridimensionale de polimeri de fibrin.
8a realizarea hemostazei contribuie 9 sisteme enzimatice@ sistemul
coagulant i cel fibrinolitic cu aciune antagonist, aflate $n echilibru
dinamic.
SISTEMUL COAGULANT
7eoretic i fiziopatologic hemostaza decurge $n 9 faze consecutive@
#primar+
#secundar.
Hemostaza primar contribuie la formarea dopului plachetar.
'urvine $n decurs de secunde de la momentul agresiunii i stopeaz
pierderea de snge din vasele mici 5capilare, arteriole, venule6.
Hemostaza secundar conduce la consolidarea dopului primar prin
formarea cheagului de fibrin, prevenind recurena sngerrii $n zilele
consecutive lezrii vasculare.
'ngerrile prin tulburrile hemostazei primare au tabloul clinic
dominat de leziuni cutaneo#mucoase 5purpur, peteii, echimoze etc6, iar
cauza cea mai frecvent este afectarea cantitativ i calitativ a
trombocitelor, mai rar cea vascular.
0n cazul afectrii hemostazei secundare, tabloul clinic cuprinde
hemoragii profunde 5hematoame, sufuziuni, hemartroze6 prin deficite ale
cascadei coagulrii.
Principalele deosebiri ale defectelor 7n "emosta#a primar i
secundar pot fi sistemati#ate astfel:
H"-!st9 .ri-r5
(%"&"ct 3sculr( tr!-)!citr)
H"-!st9 s"cu$%r5
(%"&"ct l .r!t"i$"l!r
.ls-tic")
*ebutul sngerrii dup
traumatism
imediat $ntrziat 5ore, zile6
'ediul sngerrii superficial@ piele, mucoase
5tract respirator, digestiv, urinar6
profund@ muchi, articulaii,
retroperitoneu
'emne fizice purpur, peteii, echimoze hematoame, hemartroze
Bspuns la terapie imediat@ msuri locale eficiente necesit terapie sistemic
susinut
49
HEMOSTAZA PRIMAR1
+olul peretelui 'a$%ular
0ntervenia peretelui vascular se traduce prin vasoconstricie local,
controlat de sistemul nervos simpatic i amine vasoactive.
Beducerea calibrului vascular faciliteaz contactul trombocitelor cu
structurile subendoteliale, permite acumularea factorilor de coagulare
activai la locul in(uriei vasculare i reduce rata de inactivare hepatic a
acestora.
)eretele vascular particip la hemostaz prin eliberare de
tromboplastin tisular ce activeaz calea e&trinsec a coagulrii, A*) care
mediaz agregarea plachetar i bradi?inin.
:elulele endoteliale sintetizeaz factorul von ^illebrand, activatori
ai plasminogenului, prostaciclina, trombomodulina.
+olul trombo%itelor
7rombocitul are normal aspectul unui disc cu diametru de 1# m,
volum mediu de " m
1
, iar numrul mediu de elemente care asigur o
hemostaz normal este de 1D2.222 Z 22.222!l.
)rincipalele componente structurale ale trombocitului sunt
membrana celular, sistemul microtubular, sistemul tubular dens, granule
variate i un sistem canalicular deschis de comunicare cu mediul e&terior.
Membrana celular conine numeroase glicoproteine ce
functioneaz ca receptori de suprafa.
,licoproteina 0b 5,)0b6 se leag de factorul von ^illebrand 5v^36
i mediaz aderarea la structurile subendoteliale ale vasului lezat.
,licoproteina 00b5,) 00b#000a6 leag fibrinogenul i mediaz interaciunea
trombocit#trombocit.
3actorul ;a membranar leag factorul <a. Beceptorii trombinici i
A*)#azici prezint importan pentru stimularea de ctre A*) i asigur
legtura cu calea acidului arahidonic 5AA6 cu eliberarea de trombo&an A9
57<A96 care stimuleaz ulterior agregarea plachetar.
Micr!tu)ulii +i -icr!&il-"$t"l"
-icrotubulii sunt compui din tubulin, particip la formarea
citoscheletului $n asociere cu microfilamentele ce conin actin i contribuie
la formarea pseudopodelor plachetare.
6istemul tubular dens leag selectiv cationi divaleni i servete ca
rezervor plachetar de calciu. Beprezint i sediul cicloo&igenazei
trombocitare i sintezei prostaglandinelor.
41
8ranulele depoziteaz diverse substane ce se secret $n timpul
agregrii plachetare
1. ,ranulele electron Z dense conin concentraii mari de
A*), calciu,
serotonin ce poteneaz agregarea
9. alfa granulele depoziteaz proteine secretate de
trombocitele stimulate, inclusiv factor plachetar, beta
tromboglobulina, factorul de cretere derivat din
trombocite, fibrinogen, factor ;, factor von ^illebrand i
glicoproteine cu rol $n adeziune@ trombospondina i
fibronectina.
Canaliculii formeaz o reea de invaginaii cu aspect
pseudovacuolar ce cresc suprafaa intern a trombocitului. :oninutul
granulelor este e&pulzat prin intermediul acestui sistem.
Fu$c'iil" tr!-)!cit"l!r #$ ,"-!st9 .ri-r5
'derarea trombocitului la fibrele din subendoteliul vascular se face
prin intermediul unui receptor specific pentru colagen reprezentat de ,) 0a
i 00a, reprezentnd prima intervenie a celulei $n procesul coagulrii.
0nteraciunea trombocit Z perete este stabilizat de factorul von
^illebrand ce realizeaz legtura $ntre un receptor plachetar situat pe ,) 0 b
i fibrele de colagen subendotelial.
0n urma eliberrii coninutului granulelor se modific suprafaa
plachetei astfel $nct fibrinogenul s se poat ataa la un comple& format
din ,) 00 b i 000 a membranare.
'gregarea plac"etar este reglat prin modificarea nivelului
nucleotidelor ciclice, influ&ului de :a, hidrolizei fosfolipidelor membranare
i fosforilrii proteinelor intracelulare.
8egarea epinefrinei, colagenului sau trombinei de receptorii de
suprafa activeaz fosfolipaza A i : care catalizeaz eliberarea acidului
arahidonic din fosfatidilinozitol i fosfatidilcolin. C parte din acidul
arahidonic este convertit $n trombo&an A9 57<A96 care activeaz la rndul
sau fosfolipaza :. 3ormarea 7<A9 este catalizat de enzima
cicloo&igenaz.
*in precursorii endopero&idici se sintetizeaz i prostaciclina
5),096 ce inhib fosfolipaza : prin creterea A-)c intracelular 5),096
,enerarea 7<A9 $n trombocit i postaciclinei $n celulele endoteliale
are loc astfel@
A:0* ABAH0*C>0:
:icloo&igenaza
4
%>*C)%BC<0V0 5),,
9
, ),H
9
6
7rombo&ansintetaza )rostaciclin sintetaza
7<A
9
),0
9
7<A
9
.W%7C#),3
1alfa
5trombocit6 5celule endoteliale6
)rocesul de agregare este iniial reversibil, dar pe msur ce au loc
modificri structurale i funcionale ale trombocitelor, procesul devine
ireversibil. C mic parte din trombocitele agregate rmn nedistruse i au
rol $n orientarea filamentelor de fibrin pentru care reprezint puncte de
ancorare, determinnd retracia cheagului.
HEMOSTAZA SECUNDAR1 5sistemul plasmatic al
coagularii6
3actorii plasmatici ai coagulrii 5$n general enzime de tip serin Z
proteaz6 circul $n plasm sub form inactiv 5de zimogen6. 0n urma
activrii, acetia sunt transformai prin proteoliz limitat $n cursul
procesului de coagulare. %i pot fi grupai $n 1 tipuri@
a6 factori ai fazei de contact 5<0, <006+
b6 factori dependeni de vitamina W 500, ;00, 0<, <6+
c6 factori trombinosensibili 50, ;, ;000, <0006.
3actorii plasmatici ai coagulrii
Fct!r D"$u-ir" Cl" T *>8
(!r")
0 3ibrinogen :
42#192
00J )rotrombina :
"#192
4D
000 3actor tisular 0
#
; )roaccelerina :
19#9
;00J )roconvertina %
9#.
;000 3actorul antihemofilic A 0
12#19
0<J 3actor :hristmas 0
1"#92
<J 3actor 'tuart#)rober 0,%,:
9#.2
<0 )lasma tromboplastin#antecedent 0
D#"2
<00 3actor Hageman 0
2#/2
<000 3actor stabilizator al fibrinei 0
/9#922
W-- 3actor 3itzgerald 0
1D2
)re?alicreina 3actor 3letcher 0
"#D9
: G calea comun ,0Gcalea intrinsec, % G calea e&trinsec, JG
factori dependeni de vitamina W, W-- G ?ininogen cu mas molecular
mare.
*up formarea agregatului trombocitar, proteinele plasmatice ale
coagulrii sunt activate i iniiaz hemostaza secundar.
)rocesul de coagulare poate fi submprit teoretic $n 1 faze@
- generarea protrombinazei 5<a, ;, :a
9R
, fosfolipide6 pe
cale intrinsec
- generarea protrombinazei pe cale e&trinsec
- transformarea fibrinogenului $n fibrin.
3igura 9 sintetizeaz succesiunea reaciilor de coagulare.
4.
Cl" i$tri$s"c5
Cl"
":tri$s"c5
W--
;00
<00 <00a
Walicreina
<0 <0a
0< 0<a R ;000 3actor tisular
:a
9R
:a
9R
:a
9R
38
< <a R ;
:a
9R
38
)rotrombina 7rombina
3ibrinogen
3ibrina
<000 <000a
:heag
:a
9
insolubil

de
fibrin
CONTROLUL COAGUL1RII
>ecesitatea autocontrolului reaciilor de coagulare este dictat de
faptul c formarea cheagului este un proces limitat $n spaiu i timp $n
condiiile $n care factorii de coagulare sunt ubicuitar prezeni $n organism.
Acc"l"rt!ri &i9i!l!4ici i c!4ul5rii
4/
#formarea trombinei accelereaz agregarea trombocitelor, activeaz
factorii ; i ;000 i autocatalizeaz transformarea protrombinei $n trombin.
#eliberarea de fosfolipide trombocitare crete concentraia local a
reactanilor din sistem+
#inhibitorii heparinei i antiplasminelor aflai $n trombocit.
I$,i)it!ri &i9i!l!4ici i c!4ul5rii
'ntitrombina ,,, *cofactorul "eparinic %- formeaz comple&e cu
toate serin Zproteazele factorilor coagularii cu e&cepia 3 ;00. Bata formrii
comple&elor e accelerat de heparin i de molecule heparin#li?e pe
suprafaa celulelor endoteliale. Aceast proprietate a heparinei de a accelera
activitatea antitrombinei st la baza aciunii anticoagulante a heparinei.
Cofactorul ,, al "eparinei e o protein plasmatic ce inhib numai
trombina $n prezena heparinei.
Pr!t"i$"l" C +i S
)roteina : este vitamina W#dependent, se activeaz sub aciunea
trombinei ce o transform $n serin#proteaz. Activarea proteinei : este
accelerat prin legarea de o protein prezent pe celulele endoteliale#
trombomodulina. 3uncia inhibitorie a proteinei : necesit prezena
proteinei ', fosfolipidelor trombocitare i calciului. )roteina : activat are
aciune proteolitic selectiv asupra 3 ; i 3 ;000.
'cderea nivelului de antitrombin sau protein : i ' 5sau e&istena
unor forme moleculare disfuncionale6 este responsabil de aa#numitele
stri pretrombotice sau de hipercoagulare.
SISTEMUL FI0RINOLITIC
'istemul fibrinolitic cuprinde $n primul rnd enzima cu aciune
proteolitic asupra fibrinei insolubile@ plasmina care se formeaz prin
modificarea structural a unei proenzime inactive Z plasminogenul. Ali
constituieni ai sistemului fibrinolitic sunt activatorii fiziologici ai
plasminogenului care iniiaz fibrinoliza prin transformarea
plasminogenului $n plasmin i inhibitorii naturali ai fibrinolizei cu rol de
autocontrol al acestui proces.
Plasminogenul este o glicoprotein cu structur monocatenar, cu
concentraie seric $n (ur de 12#19 mgF.
Plasmina este o endopeptidaz cu aciune hidrolitic la nivelul
legturii peptidice arginin#lizin. 0n condiii normale degradeaz numai
fibrina. )rin pierderea patologic a specificitii de aciune poate degrada i
alte proteine plasmatice 53 ;, 3 ;000, fibrinogen6.
Acti3r" .ls-i$!4"$ului
4"
'ctivatori tisulari
0n numeroase esuturi e&ist o protein ce poate induce
transformarea plasminogenului $n plasmin, denumit activator tisular al
plasminogenului 5t#)A6. )lmnul, uterul i prostata au coninut crescut de
t#)A e&plicnd hemoragiile masive dup interveniile pe aceste organe ca
urmare a declanrii fibrinolizei. t#)A este prezent $n cantitate mare i la
nivelul celulelor endoteliale de unde este eliberat.
'ctivatori plasmatici
9actorul .,,a activea# 9 ., i pre:alicreina cu formarea 9 .,a i
:alicreinei care au capacitatea de a activa direct plasminogenul! putnd fi
considera(i activatori intrinseci.
=ro?inaza activeaz numai plasminogenul liber circulant i nu i pe
cel legat de reeaua de fibrin.
'trepto?inaza e o protein izolat din culturi de streptococi beta
hemolitici.
,n"ibitorii plasminei
)rezeni $n snge i urin sunt proteine ce scad activitatea sistemului
fibrinolitic in vivo. -ai importante sunt alfa#9#antiplasmina cu aciune
rapid i alfa#9#macroglobulina care acioneaz lent dup ce $ntreaga
cantitate de alfa#9#antiplasmin este cuplat cu plasmina.
Alfa#9#antiplasmina 5alfa 9#)06 inhib rapid plasmina, intervine $n
formarea fibrinei stabile $n prezena <000a i $n procesul de absorbie a
plasminogenului pe reeaua de fibrin.
Alfa#9#macroglobulina 5alfa 9 -6 are aciune nespecific inhibnd $n
afara plasminei i trombina sau ?alicreina.
'uccesiunea reaciilor de fibrinoliz cuprinde cele 1 etape
consecutive@
- activarea plasminogenului+
- degradarea fibrinei+
- inactivarea plasminei.
44
I6 Acti3r" .ls-i$!4"$ului6 Cbinuit acest proces are loc
aproape e&clusiv sub aciunea activatorului tisular 5t#)A6 eliberat $n condiii
de staz venoas din endoteliul vascular.
t-)A se fi&eaz pe cheagul de fibrin $n paralel cu fi&area
plasminogenului,
ambele suferind modificri ce duc la formarea plasminei active.
*up degradarea fibrinei, plasmina se desprinde de pe fragmentele
proteice
rezultate din proteoliz i este inactivat de inhibitorii plasmatici.
'istemul intrinsec de activare este iniiat de activarea factorului <00
prin contact
cu suprafee strine.
3 <00
'uprafee strine
)8A'-0>C,%>
3 <00a
)B%WA80:B%0>L WA80:B%0>L
)8A'-0>L
II6 D"4r%r" &i)ri$"i
'ub aciunea proteolitic a plasminei asupra fibrinei sau
fibrinogenului, se scindeaz iniial unele polipeptide din lanurile alfa i beta
rezultnd fragmentul <. Acesta este degradat $n fragmentul e i $n
continuare $n produi finali * i % cu mas molecular mic@
30AB0>C,%> sau 30AB0>L
3BA,-%>7 < R )%)70*%
3BA,-%>7 e R 3BA,-%>7 *
3BA,-%>7 % R 3BA,-%>7 *
III6 I$cti3r" .ls-i$"i
/imitarea procesului de fibrinoli# este reali#at prin interven(ia
alfa)2)antiplasminei i alfa)2)macroglobulinei. 'ntiplasmina inactivea#
122
aproape instantaneu plasmina desprins de pe fibrin *circulant-!
intervine 7n cuplarea plasminogen)fibrin i 7n reac(ia de transformare a
fibrinei solubile 7n fibrin insolubil. Cuplarea plasminei cu antiplasmina
este in"ibat de acidul aminocaproic i acidul tranexamic.
*up ce toat antiplasmina circulant se cupleaz cu plasmina
intervine alfa#9#macroglobulina care inhib lent enzima.
!uprin$
H"-t!.!i"9
*efinitie
%tapele hematopoiezei
Beglarea hematopoiezei
A$"-iil"
:onsideratii generale
Anemia feripriva
Anemiile megaloblastice
121
Anemiile hemolitice
Anemia aplastica
Pt!l!4i !$c!,"-t!l!4ic
'indroamele mielodisplazice
8eucemiile limfoide cronice
8eucemiile acute
8imfoame maligne nonhodg?iniene
Aoala Hodg?in
'indroamele mieloproliferative cronice
-ielomul multiplu
H"-!st9
0I0LIOGRAFIE
1. Bins?U BA, eoung BY, 'mith AA@ 8eu?emia in benzene bor?ers. Am Y
0nd -ed 9@91/#9D, 14"1
9. 'olal#:elingU ), *esaint A, Hen#era A, el al@ :hronic mUelomonocUtic
leu?emia according to 3AA classification@ AnalUsis of 1D cases. Alood
.1@.1#.1", 14"
1. 7ana?a H, Abe %, -iUaUra :. et al@ 0 alpha, 9D#dihUdro&Ucholecalciferol
and a human mUeloid leu?aemia cell line 5H8#.26. Aiochem Y 92@/11#/14,
14"9
. 7obler A, *abson -, Wocfflcr H)@ Betinoids@ 'tructure#function
relationship in a normal and leu?emic hematopoiesis in vitro. Y :lin 0nvest,
14". 5in press6
D. 7odd ^, )icne B@ )releu?emia@ A long term prospective studU of 19.
patients#Alood .9@11#11", 14"5abstr6
.. 0onizing radiationilevels and effects. A report of the =nited >ations
'cientific :ommittee on the effects of atomic radiation. >eb eor?, =nited
>ations, 14/9
129
/. ;alagassa ), 'antoro A, Acllani 3, ct al@ Absence of treatment#induced
second neoplasms after AA;* in Hodg?in_s disease. Alood D4@""#4.
14"9
". ;aliespi 7, 7orrabadella -, Yulia A, et al@ -UelodUsplastic sUndromes@ A
studU of 121 cases according to the 3AA classification. Ar Y Haematol
.1@"1#49, 14"D
4. ;arela A8, :huang :, ^oll Y%, et al@ -odifications in the classification
of primarU mUelodUsplaslic sUndromes@ 7he addition of a scoring sUstem.
Hematol Cncol 1@DD#.1, 14"D
12. ^eh HY. Vshaber B, Hossfeld *W@ 8ob#dose cUtosine arabinoside in the
treatment of acute mUeloid leu?emia 5A-86 and mUelodUsplastic sUndrome.
Alut "@914#99,14"
11. ^inter Y>, ;aria?o(is *, ,aUnor %B, et al@ 8ob#dose cUtosine
arabinoside 5Ara#:6 therapU in the mUelodUsplaslic sUndromes and acute
leu?emia# :ancer D.@1i4, 14"D
19. ^isch Y', ,riffin Y*, Wufe *^@ Besponse of preleu?emic sUndromes to
continuous infusion of lob#dose cUtarabine. > %ngi Y -ed 124@1D44#1.29,
14"1 and :A)havc treatment#related hematologic disorders. Alood 42@D1D,
144/
11. 7a?i 7. 'a?o -, 7suchida -, HaUashi e@ 7he t5 11@1.65c91+pl1.16
translocation in mUelodUsplastic sUndrome fuses the -88 gene to the :A)
gene. Alood "4@14D, 144/
1. >ucifora ,, AegU :B, 3ric?son ), *rab?in HA, BobleU Y*@ 7he 1@91
translocation in mUelodUsplasia results in afusion transcript betbeen the
A-81 gene and the gene for %AC. a highlU conserved protein associated
bith the %pstein#Aarr virus small B>A %A%B Hemat >atl Acad 'ci ='A
42@//". 1441
1D. Yotterand A-, 0_ariier ;, -uhlematter *, ,roh Y), Aeris )@ 7hree neb
cases of chromosome 1 rearrangement in hands c91 and c9. bith abnormal
thrombopoiesis. :ancer ,enet :Utogenet D4@11". 1449
121
1.. :arroll -, 7omasson -. Aar?er ,3, ,oluh 7B@ 7he 7%8!platelet#
derived grobth factor p receptor 5)*,3pB6 fusion in chronic
mUelomonocUtic leu?emias a transforming protein that self#associates and
activates )*,3pB ?inase#dependent signaling pathbaUs. )roc >ail Acad
'ci ='A 41@1"D, 144.
1/. ,olub 7B. Aar?er ,3, 8ovett -. ,iltiland *,@ 3usion of )*,3
receptor beta to a novel els#li?e gene, tel, in chronic mUelomonocUtic
leu?emia bith t5D,196 chromosomal translocation. :ell //@12/. 144
1". 7rabee? '7. 'lova? -0#, >ademanee A), ArUnes BW. >iland BW,
3orman 'Y@ :lonaM ?arUotUpic hcmatopoietic cell abnormalities occurring
after autologous bone marrob transplantation for Hodg?in_s disease and
non#Hodg?in_s lUmphoma. Alood "@4D/. 144
14. 3lactif -, 8ai Y8, )reudhomme :. 3enau& )@ 3luorescence in situ
hUbridization improves the detection of monosomU / in mUelodUsplastic
sUndrome. 8eu?emia "@1219, 144
92. von 0?im W. Hagemei(er A, 'mit 3-%, Hahlen W. ,roeneveld W.
8obenherg A@ :Utogenetic clonalitU analUsis in mUelodUsplastie sUndrome@
-onosomU / can he demonstrated in the mUeloid and in the lUmphoid
lineage. 8eu?emia 4@1"1", 144D
91. Wroef-Y, Aol? -Y. -uus ). etal@ -osaicism of the Dc deletion as
assessed bU interphased 30'H is a common phenomenon in -*' and
restricted to mUeloid cells. 8eu?emia 11@D14. 144/
99. )rohal Y7. ,uan e8@ A novel clonalitU assaU based on transcriptional
analUsis of the active < chromosome. 'tem :ells il@.9, 1441
91. 8iu e, )helan Y, ,o B:. )rchal Y3, )rchal Y7@ Bapid determination of
clonalitU bU detection of tbo closelU lin?ed <#chromosome e&onic
polUmorphisms using allele#specific ):B. Y :hn 0nvest 44@14", 144/
9. 8uhovU -, 8iu e, Aelic?ova -, )rchal Y7@ A novel clonalitU assaU
based on transcriptional polUmorphism of < chromosome gene pDD. Aio
Alood -arrob 7ransplant 1@"1, 144D
12
9D. Aunge '. 'teglich :, Vuther :, et al@ 0duronate#9#sulfatase gene
mutations in 1. patients bith mucopolUsacchari# dosis tUpe 07 5Hunter
sUndrome6. Hum -ol ,enet 9@1"/1. 1441
9.. 30#Wassar >, Hetet ,, Ariere Y, ,randchamps A@ :lonalitU analUsis
ofhematopoiesis in essential thrombocUtUemia@ Advantage of studUing 7
lUmphocUtes and platelets. Alood "4@19", 144/
9/. Auscue 0., Vhu Y, *cllart *, et aM@ An e&pression based clonalitU assaU at
the human androgen receptor locus 5H=-ABA6 on chromosome <. >ucleic
Acids Bes 99@.4/, 144
9". Asano H, Chasi H, 0chihara -, et al@ %vidence for nonclonal
hematopoietic progenitor cell populations in hone marrob of patients bith
mUelodUsplastic sUndromes. Alood "@D"". 144
94. Auscue 0., Wohler ', *ehart *, et al@ High incidence of polUelonal
granulocUtopoiesis in mUelodUsplastic sUndromes. Alood "9 5suppi 16@14.a,
1441 5ahstr6
12. 8egacU B*, ,ibtea Y,, -aragh -. >ermunab?i ;osat?a A, >adler
8-, ,illiland *,@ )rediction of therapU#related acute mUelogcnous
leu?emia 5A-86 and mUelodUsplastic sUndrome 5-*'6 after autologous
bone marrob transplant AA-7 for lUmphoma. Am Y Hematolin press.144.
11. ,ale B%, Aunch :, -oir *Y, )attcrson W,# ,oldstone AH, 8inch *:@
*emonstration of developing mUelodUsplasia!acute mUeloid leu?emia in
haematologicallU normal patients after high dose chemotherapU and
autologous bone marrob transplantation using < chromosome inactivation
pattern. ArY Hacmatol 41@D1, 144.
19. )rovost ', -attioli Y, ,uertin -Y, ;ose Y, Auscue 8@ <#inactivation
patterns in AA-7 patients@ %vidence for clonal evolution. Alood "" 5suppi
16@ 111a, 144D5abstr6
11. -ach#)ascual ', 0jegare B*. 8u *, ct al@ )redictive value of clonalitU
assaUs in patients bith non#Hod?in_s lUmphoma undergoing autologous
bone marrob transplant@ A single institution studU. Alood 41@4., 144"
12D
1. 'tone B@ -UelodUsplastic sUndrome after autologous transplantation for
lUmphoma@ 7he price of progress. Alood "1@11/, 144
1D. Auscue 0., ,illiland *,@ <#inactivation analUsis in the 1442s@ )romise
and potential problems. 8eu?emia19@19",144"
1.. ,ale B, ^headon H. Aoulos ), 8inch *@ 7issue specificitU of <#
chromsome inactivation patterns. Alood "1@9"44, 144
1/. Ab?obitz Y. 7ahoada -, 'helton ,0 0, :atlin '>, ,utterk ), Wi?ievich
Y;@ An < chromosome gene regulates stem cell ?inetics. )roc >ail Acad 'ci
4D@1".9, 144"
1". Auscue 7., -io B, -attiolo Y, et al@ >on#random <#inactivation patters
in normal females@ 8Uem!ationratios varU bith age. Alood, in press.144/
14. ,ale B%, 3ielding A, Harrison :>. 8inch *:@ Accuired s?ebing of<#
chromosomc inactivaiton patterns in mUeloid cells of the elderlU suggest
stochastic clonal loss bith age. Ar Y Haematol ""@D19, 144/ 00. >ovel
7herapeutic 'trategies for -UelodUsplastic 'Undrome
2. Aennett Y-, :atovs?U *. *aniel -7. 3landrin ,, ,allon *A,,
,ralnic? HB. 'ultan :@ )roposals for the classification of the
mUelodUsplastic sUndromes. Ar Y Haematol D1@1"4, 14"9
1. ,recnherg 0_ :o& :, 8eAeau --. 3enau& 0_. -orel 0_ 'an+_ ,. 'anz -.
;allespi 7. Hamhlin 7. Cscier *, ChUashi?i W, 7oUama W. Aul :. -ufti ,.
Aennett Y@ 0nternational scoring sUstem tor evaluating prognosis in
mUelodUsplastic sUndromes. Alood "4@ 92/4, 144/
9. Aac?& A. Areeders 0#, Hoefsloot 808 ^ognum A, 8obenberg A@
%rUthropoiesis in mUelodUsplastic sUndrome@ %&pression of receptors for
erUthropoietin and ?it ligand. 8eu?emia 12@.., 144.
1. Hoefsloot 8H, ;anameisvoort -). Areeders 8:A-, ;anderplas *:,
;antom W, Hoogerhrugge H, 7oub r)# 0jobenherg A@ %rUthropoietio#
induced activation of '7A7D is impaired in the mUelodUsplastic sUndrome.
Alood "4@1.42. 144/
12.
. Hellstrom#8indberg B@ %fficacU of erUthropoietin in the mUelodUsplastic
sUndromes@ A meta#analUsis of 92D patients from 1/ studies. ArY Haematol
"4@./, 144D
D. ,ersu? ,m, 8ee Y^, Aec?ham :A, Anderson Y, *eeg HY@ 3as 5:*4D6
receptor and 3as#ligand e&pression in hone marrob cells from patients bith
mUelodUsplastic sUndrome. Alood ""@1199. 144.
.. Witagaba -, eamaguchi ', 7a?ahashi -, 7anii_aba 7, Hiro?aba W.
WamiUama B@ 8ocalisation of fas and fas ligand in hone marrob ceils
demonstrating mUelodUsplasia. 8eu?emia 19@"., 144"
/. AouscarU *, ;os Y*. ,uesnu -, Yondeau W. ;iguier 3, -eilc Y, )icard
3, *reUfus 3, 3ontenaU#Boupie -@ 3as! Apo#1 t:*4D6 e&pression and
apoptosis in patients bith mUelodUsplastic sUndromes. 8eu?emia 11@"14,
144/
". Ba!a A. -undle '. 'hcttU ;. Alvi '. :hopra H. 'pan 0.. )archaridou A,
*ar ', ;enugopal ), Aoro? B. ,e!er ', 'hobel Y. 8oeb Y, Bobin '@ >ovel
insights into the hiologU of mUelodUsplastic sUndromes@ %&cessive apoptosis
and the role of cUto?ines. 0nt Y Hematol .1@9.D, 144.
4. Witagaba -, 'aito 8 Wubata 7, eoshida '. eamaguchi '. 7a?ahashi -,
7anijaba 7, WamiUama B, Hiro?aba W@ Cvere&pression of tumor necrosis
factor 57>36 and interferon 50>36#gamma bU hone marrob cells from
patients bith mUelodUsplastic sUndromes. leu?emia 11@924, 144/
D2. Bala A, ,eler ', -undle '. ,ao <V. Alvi ', Aoro? B, Bif?in ', 'hetfU
;. )archaridou A, 8oeb Y, -arcus A, Whan V. :hancU :. 'hobei Y.
,regorU '. )reisler H@ Apoptosis in hone marrob hiopsU samples involving
stromal and hematopoietic cells in D2 patients bith mUelodUsplastic
sUndromes. Alood ".@9."# 144D
D1. -acie(ebs?i Y, 'ellerM :. Anderson ', eoung >'@ 3as antigen
e&pression on :*1Rhuman marrob cells is induced hU interferon gamma
and tumor necrosis factor alpha and potentiates cUto?ine#mediated
hematopoietic suppression in vitro. Alood "D@11"1, 144D
12/
D9. *ai :, )rice YC, Arunner 7, Wrant/ '@ 3as ligand is present in human
erthroid colonU#forming cells and interacts bith fas induced bU interferon to
produce erUthroid cell apoptosis. Alood 41@191D. 144"
D1. )eddie :-, ^olf:B. -c8ellan 0.0. :ollins AB, Aoben *7@ C&idative
*>A damage in :*1R mUelodUsplastic cells is associated bith
intraceilular rcdo& changes and elevated plasma tumor necrosis factor#oc
concentration. Ar Y 00aematol 44@.9D, 144/
D. 8ist A3, ,linsmann#,ibson A. 'pier :. 7aetle B@ 0n vitro and in vivo
response to cUclosporin#A in mUelodUsplastic sUndromes@ 0dentification of a
hUpocellular subset responsive to immune suppression. Alood "2 5'uppi
16@9"a. 1449 5abstr6
DD. 8ist A3, Heaton B. ,linsmann#,ihson A, :api!i_i B@ Amifostine
stimulates formation of multipotent progenitors and generates macroscopic
colonies in normal and mUelodUsplastic bone marrob. )roc Am 'oc :lin
Cncol 1D@4, 144. 5abstr6
D.. Wlimec?i ^. Heaton B, ,linsmann#,ihson A, 8ist A@ Amifostme
suppresses apoptosis in mUelodUsplastic :*1R cells and promotes
progenitor grobth via polUamine#li?e effects. Alood "2 5'uppi 16@D92a,
144/ 5abstr6
D/. 8ist A3, Arasfield 3, Heaton B, ,linsmann#,ihson A, :roo? 0# 7aetle
B, :apijzi B@ 'timulation of hematopoiesis hU iimifostine in patients bith
mUelodUsplastic sUndrome. Alood, 42@11., 144/
D". Arasfield 3-. Heaton B. ,linsmann#,ibson A. Chregon e. 7alleU -,
7aetle B, 'tugnieb -, 'chein ). 8ist A3@ )hase 0!00 trial of subcutaneous
amifostine in patients bith mUclodUsplastic sUndrome 5-*'6. )roc Amer
'oc :lin Cncol 1/@a, 144" 5abstr6
D4. Bobins?U 3.W. *onehober B:. 'piva? Y8, et al@ %ffects of the
differentiating agent he&amethUlene bisacetainide on normal and
mUelodUsplastic hematopoietic progenitors. Y >ati :ancer 0nst "9@149.,
1442
12"
.2. ,ore '*, 'am id *, ^eng 8)@ 0mpact of the putative differentiating
agents sodium phenUlbutUrate and sodium phenUlacetate on proliferation,
differentiation and apoptosis of primarU neoplastic mUeloid cells. :lin
:ancer Bes 1@1/DD, 144
.1. 7a?aUu?i e, ^a?ao H, -iUa(ima A. Asano '@ *ifferentiation inducers
modulate cUto?ine signaling pathbaUs in a murine erUthro leu?emia cell
line.:ancer Bes D"@DD.. 144"
.9. Bobins?U %W, :onleU AA, Yones BY, ct al@ He&amethUlene bisacetamide
in mUelodUsplastic sUndrome@ %ffect of five#daU e&posure to ma&imal
therapeutic concentrations. 8eu? .@D9., 1449
.1. ,ore '*. -iller :A. ^eng 8Y. Aur?s W. ,riffin :A. :hen 78, 'mith
;. Air?e )Y, ,rever -, Bobins?U 3W@ :linical development of sodium
phenUlbutUrate as a putative differentiating agent in mUeloid malignancies.
Anticancer Bes 1/@141"a. 144/ 5abstr6
.. :hristman YW. -edelshon >. Her&og *. et al@ %ffect of D#asacUtidinc on
differentiation and *>A methUlation in human promUelocUtic leu?emic
cells 5H8#.26. :ancer Bes 1@/.1, 14"1
.D. 'ilverman 8B, Holland Y3. ^einherg B', et al@ %ffects of treatment bith
D#a/acUtidine on the in vivo and in vitro hematopoiesis in patients bith
mUelodUsplastic sUndromes. 8eu?emia / 5'uppi 16@98 1441
... 'ilverman 8B. Holland Y3. >elson *. et al@ 7rilineage response of
mUelodUsplastic sUndromes to subcutaneous azacUtidine. )roc Am 'oc :lin
Cncol 12@999a. 1441 5abstr6
./. 'ilverman 8B, *ema?os %), )eterson A, Cdchimar#Beissig B, >elson
*, Wornblith AA, 'tone B, Holland Y:, )obell A8, *e:astro :. %llerton Y,
8arson BA, 'chiffer :A, Holland Y3@ A randomized controlled trial of
subcutaneous azacitidine 5aza c6 in patients bith the mUelodUsplastic
sUndrome 5-*'6@ A studU of the :ancer and 8eu?emia ,roup A 5:A8,A6.
)roc Amer 'oc dm Cncol 1/@1a. 144" 5abstr6
.". Womhlith AA. Herndon li Y%. 'ilverman 8B, *ema?os %), Beissig B,
Holland Y3, )obell A8, *e:astro :, 3llerton Y, 8arson BA. 'chiffer :,
Holland Y:@ 7he impact of D#azacUtidine on the cualitU of life of patients
124
bith the mUelodUsplastic sUndrome 5-*'6 treated in a randomised phase 000
trial of the :ancer and 8eu?emia ,roup A 5:A8,A6. )roc Amer 'oc :lin
CncoM 1/@4a 5abstract6, 144"
.4. -iller WA. Wirn W. -orrison 3', ^inter Y>, Aennett Y-, >eiman B',
Head *B. :assileth )A. C_:onnell -YC@ 7he evaluation of lob#dose
cUtarabine in the treatment ofmUelodUsplastic sUndromes@ A phase 000
intergroup studU 5published erratum appears in Ann Hematol 1441l. Ann
Hematol .D@1.9, 1449 ,roup 3rancais des -UelodUsplasias and %uropean
:--8 ,roup.
/2. ^attel %, 3uerci A, Hcccuct A, %conomopoulos 7, :ohhlestone A,
-ahe A. :outeau& -%, Besegoiti 0# ;oglova ;, )oussard -, -ugti ,,
Cscier *, 3enau& )@ A randomised trial of hUdro&Uurea versus ;) 1. in
adult chronic mUelomonocUtic leu?emia. Alood ""@9"1, 144.
/1. *oll *:, Wasper 8-. 7aetle B, 8ist A3@ 7reatment bith lob#dose oral
etoposide in patients bith mUelodUsplastic sUndromes. 8eu? Bes 99@/. 144"
/9. Aeran -. Wantar(ian H, C_Arien '. Woller :, A0#Aitar -, Arhu? '.
)ierce ', -oore -, Ahhrullese Y8, Andreeff-, Weating -, 3steU 3@
7opotecan, a topoisomerase 0 inhihitor, is active in the treatment of
mUelodUsplastic sUndrome and chronic mUelomonocUtic leu?emia. Alood
""@9/1, 144.
/1. Aeran -. Wantar(ian H. Weating -, C_Arien '. )ierce ', Woller :,
:ortes Y, Andreeff -. Wornblau '. %steU %@ Besults of combination
chemotherapU bith topotecan and high#dose cUtosine arabinoside 5ara#:6 in
previouslU untreated patients bith high#ris? mUelodUsplastic sUndrome
5-*'6 and chronic mUelomonocUtic leu?emia 5:--86. Alood 42 5'uppi
16@D".1a, 144/5ahstr6
/. -olldrem YY. :aples -, -avroudis *. )lante -. eoung >'# Aarrett AY@
AntithUmocUte globulin for patients bith mUelodUsplastic sUndrome. ArY
Haematol 44@.44, 144/
/D. Yonasova A# >eubirtova B, :erma? Y, ;osobulova ;, 'is?ova -,
-oci?ova W. Hochova 0@ )romising cUclospo7in A therapU for
mUelodUsplastic sUndrome. 8eu? Bes 91 5suppl6@"9. 144/
112
/.. ,eissler W, Chier 8. 3odinger -, ;irgolini 0, 0#eimer -, Wabrna %.
Wollars -. '?oupU '. Aohle A. BogU -. 8echner W@ 0nterleu?in 12 inhibits
grobth and granulo#cUte!macrophage colonU#stimulating factor production
in chronic mUelomonocUtic leu?emia cells. Y %&p -ed 1"@11//. 144.
//. -olldrem Y, Yiang e, -avroudis *, Baptis A. Hensel >. Aarrett A@
Hematololgic response of patients bith mUeodUsplastic sUndrome 5-*'6 to
antithUmocUte globulin 5A7,6 treatment is associated bith a loss of :*"R
7#cell mediated :3=#,- inhibition. Alood 42 5'uppi 16@"Da, 144/ 5abstr6
/". *e ^itte 7, 'uciu ', )eetermans -, 3enau& 7, 'tri(c?mans ). HaUat
-, Ya?sic A, 'elleslag *, Vittoun B, *ardenne -, 'olhu ,, Vbierzina H,
-uus )@ 0ntensive chemotherapU for poor prognosis mUelodUsplasia 5-*'6
and secondarU acute mUelogenous leu?emia follobing -*' of more than .
months duration. A pilot studU bU the 8eu?emia :ooperative ,roup of the
%uropean Crganisation for Besearch and 7reatment in :ancer 5%CB7:#
8:,6. 8eu?emia 4@1"2D, 144D
/4. *: ^tttc 7. ,ratbohl A@ Aone marrob transplantation for
mUelodUsplastic sUndrome and secondarU leu?aemias. Annotation. ArY
Haematol "@1.1, 1441
"2. Andersen Y%. Appelhaum 3B, 3isher 8*, 'choch ,, 'hulman H,
Anasetti :, Aensingcr ^l, ArUant %. Auc?ner :*, *oncU W, -artin )Y.
'anders Y%. 'ullivan W-, 7homas %*. ^itherspoon B), Hansen YA, 'torb
B@ Allogeneic hone marrob transplantation for 41 patients bith
mUelodUsplastic sUndrome. Alood "9@.//, 1441
"1. C_*onnell -B, 8ong :.*. )ar?er )-, >iland Y. >ademaner A, AmUlan
-# :hao >, >egrin B', 'chmidt ,-. 'lova? -0.. 'mith B). 'nUder *',
'tein A'. 7rabee? 7. Alume W,# 3orman 'Y@
Ausulphan!cUclophosphamide as conditioning regimen for hone marrob
transplantation tor mUelodUsplasia. Y :lin Cncol 11@94/1. 144D
"9. *: ^itfe 7. -uus ). *e )aub, llaancn :@ 0ntensive antileu?emic
treatment of patients Uounger than .D Uears bith mUelodUsplaslic
sUndromes and secondarU acute mUetogenous leu?emia. :ancer ..@"1 1,
1442
111
"1. -e -illan AW. ,oldstonc AH. 1#inch *:, ,nbben Y,. )atterson W,.
Bichards Y*-. 3ran?lin 0. Aoughton AY, -illigan *^, 8eUland -,
Hutchison B-. >cbland A:@ High dose chemotherapU and autologous
bone marrob transplantation in acute mUeloid leu?emia. Alood /.@"2.
1442
". 8aporte Y), 0snard 3. 8esage ', 3enau& ). *ouaU 8, 8opeU -,
'tacobia? Y, >a(man A. ,orin >:@ Autologous bone marrob
transplantation bith marrob purged bU -afosfamide in seven patients bith
mUelodUsplastic sUndromes in transformation 5A-8#-*'6@ A pilot studU.
8eu?emia /@9212. 1441
"D. %steU 3, 7hall ), Aeran -, Wantar(ian H. )ierce ', Weating -@ %ffect of
diagnosis 5refractorU anemia bith e&cess blasts, refractorU anemia bith
e&cess of blasts in transformation, or acute mUeloid leu?emia mA-8n on
outcome of A-8#tUpe chemotherapU. Alood 42@94.4, 144/
".. Aernstein '01. Arunette ;0., *aveU 3B, ^urster#Hill *, -aUer BY.
'tone B-, 'chiffer :A. Aloomfield :*@ Acute mUeloid leu?emia#tUpe
chemotherapU for neblU diagnosed patients bithout antecedent cUtopenias
having mUelodUsplastic sUndrome as defined 3rench#American# Aritish
criteria@ A :ancer 8eu?emia ,roup A studU. Y dm Cncol 1@9".. 144.
"/. 3enau& ), -orel ). Bose :, 8aio Y8. Youet Y). Aauters 3@ )rognostic
factors in adult de novo mUelodUsplastic sUndromes treated bU intensive
chemotherapU. Ar Y Haematol //@4/, 1441
"". -ertelsmann B, 7haler H7. 7o 0., ,ee 7'. -cWenzie '. 'chauer ).
Arlin V, :irrincione :# :lar?son A@ -orphological classification, response
to therapU, and survival in 9.1 adult patients bith acute nonlUmphohlastic
leu?emia. Alood D.@//1. 1442
"4. *e ^itte 7, 'uciu '. ;erhoef ,, 8ahar A, Archimhaud %, Aul :,
'elleslag *, 3errant. ^l(ermans ), -andelli 3. Amadori ', Yehn 06, -uus ),
*e-uUnc? H, *ardenne -, Vittoun B, ^illem!e B, ,ratbohl A. AppericU
Y@ Autologous stem cell transplantation for patients bith poor ris? -*' and
119
secondarU A-0. 5sA-86. A (oint studU of the %CB7:. %A-7, 'AWW and
,0-%-A leu?emia groups 5p9D46. Alood 42 5'uppl 16@D"1a, 144/ 5abstr6
42. *: ^itte 7, ;an Aicien A, Hermans Y, 8abopin -, Bundc ;, Cr B.
-eloni ,. -auri 'A, :arella A. ApperleU Y, ,ratbohl A. 8aporte Y#)@
Autologous hone marrob transplantation for patients bith mUeiodUsplastic
sUndrome 5-*'t or acute mUeloid leu?emia follobing -*'. Alood
42@1"D1, 144/
41. *elforge -, *emuUnc? H, ;andenberghe ), ;erhoef ,. Vachee ), ;an
*uppen ;. -ari(nen ), ;an den Acrghe H, Aoogaerts -A@ )olUclonal
primitive hematopoietic rogenitors can he detected in mobili._ed peripheral
hiood from patients bith high#ris? mUelodUsplastie sUndromes. Alood
".@1..2. 144D
49. *emuUnc? H, *elforge ,, ;erhoef ). Vachee ). ;andenherghe ). ;an
den Aerghc H. Aoogaerts -A@ 3easibilitU of peripheral blood progenitor
cell harvest and transplantation in patients bith poor#ris? mUelodUsplastic
sUndromes. ArY Haematot 49@1D1. 144.
41. *e ^itte 7, 'uciu ', Aoogaerts -. 8ahar A, Archimbaud %, Aul :#
'elleslag *. 3errant A. ^ei(ermans ). -andelli 3, Amadori ', Yehn =#
-uus ), *emuUnc? H. *ardenne -, ^illem!e B, ,ratbohl A. ApperleU Y@
7he influence ofcUtogenetic abnormalities on treatment outcome after
intensive antileu?emic therapU for patients bith high ris? -*' and A-8
follobing -*'. A (oint studU of the %CB7:, %A-7, 'AWW. ,0-%-A
8eu?emia ,roups 5p1"2.6. Alood "" 5suppi 16@Da. 144. 5ahstr6
4. :arella A-, *elana A, 8erma %. )odesta -. Aenvenuto 3, :himirri 3,
)arodi :, 'essarego -. )rencipe %. 3rassoni )@ 0n vivo mobilization of
?arUotUpicallU normal peripheral blood progenitor cells in high#ris? -*',
secondarU or therapU#related acute mUelogenous leu?aemia. ArY Haematol
4D@19/, 144.
4D. ,reenberg A, *une A, Aarnetl 7, et al )hase 0#00 studU of 11 as retinoic
acid in mUelodUsplastic sUndrome :ancer 7reat Bep .4 11.4#11/. 14"D
4.. ,reenberg )8 7he smoldering mUeloid leu?emic states clinical and
biologic features Alood .1 121D#12, 14"1
111
4/. Hoelzcr *, ,anser A, Heimpel H oAtUpicalo leu?emias preleu?emia,
smoldering leu?emia and hUpoplastic leu?emia Becent Besults :ancer Bes
41 .4#121, 14"
4". Wcr?hofs H, Hogemeizer A, 8a?sma :, et al 7he Dc#chromosomc
abnormalitU in haematological disorders A collaborative studU of 1 cases
from the >etherlands Ar Y aematol D9 1.D#1"1. 14"9
44. Woemer H), BobleU Y 7herapU#related leu?emia, in ^ierni? )H.
:anellos ,, WUle BA, et al 5eds6 >eoplastic *isease of the Alood vol 1 >eb
eor?, :hurchill 8ivingstone, 14"D, p1D/#1"1
122. -c:arthU *-, 'an -iguel Y3, 3rea?c H:, et al 1,9D
dihUdro&Uvitamin
* inhibits proliferation of human promUelocUtic leu?emia 5H8#.26 cells and
induces monocUte#macrophage differentiation in H8#.2 and normal human
bone marrob 8eu? Bes / D1#DD, 14"1
121. -ufti ,, 'lovens YB, Cscicr *, el al -UelodUsplastic sUndromes A
scoring sUstem bith prognostic significance Ar 1 Haematol D4 9D#11,
14"D
129. >ienbuis A, Aunn H3, 7urner ), et al %&pression of the human c#fms
proto#oncogene in hematopietic cells and its deletion in the Dc# sUndrome
:ell 9 91i9". 14"D
121. >ilsson AC )robablU in vivo inductions of iifferentitiation bU retinoic
acid of promUelocUtes in acute promUelocUtic leu?emia Ar Y Haematol D/
1.D 1/1.14"
12. Witagaba -. WamiUama B. Wasuga 7@ 0ncrease in number of hone
marrob macrophages in patients bithmUelodUsplastic sUndromes. %ur Y
Hematol D1@D.. 1441
12D. -anual de hematologie clinic, 8ubomir )etrov, Andrei :ucuianu,
Anca ,hiurtz, pg.41#121, %dit. :asa :rii de 'tiin
11
12.. 7e&tboo? of -alignant HaematologU, -artin *unitz, 8aurent *egos,
*avid 8inch, Aob 8obenberg, pg. /"/#"1D, 1444
12/. HematologU Z ^illiams, fifth edition, Aeutler, 8ichtman, :oller,
Wipps, pg. 9D/#9/9
12". 7ratat de medicin intern, Badu )un, Aucureti , 144/
124. %ssential HaematologU, Hoffbrand, )ettit, third edition, pg 919#9D1,
Alac? 'cientific )ublications
112. >ote de curs, Hortensia 0oni
111. Hematologie oncologica, :atalin *anaila, 922D
119. Aazele hematologiei clinice, Anca Bo&ana 8upu
)lanse color
3igura 1# %ritropoieza#eritroblasti bazofili policromatofili si picnotici
3igura 9# %ritropoieza# eritroblasti policromatofili si picnotici
3igura 1# %ritropoieza fetala a# sectiune prin placenta+ b# eritropoieza
e&tramedulara 5hepatica6
3igura # Anemie sideroblastica#
3igura D#anemie feripriva 5aspirat medular6
3igura .# Anemie megaloblastica 5deficit de folat6
3igura / Anemie megaloblastica# biopsie creasta iliaca
3igura "#Anemie megaloblastica 5asincronism de maturare
nucleocitoplasmatic6
3igura 4# Anemie megaloblastica cu deficit mi&t
3igura 12# Anemie hemolitica autoimuna 5frotiu de sange periferic cu
eritroblasti si sferocitoza6
3igura 11# Anemie hemolitica 5hiperplazie eritroida si eritroblasti6
3igura 19# Anemie hemolitica 5celule in tinta, acantocite6
3igura 11# Anemie hemolitica 5microsferocite6
3igura 1# Anemie hemolitica indusa medicamentos
3igura 1D# 8imfom folicular, faza leucemica
3igura 1.# 8imfom limfoplasmocitic#sange periferic
3igura 1/# 8imfom nonhodg?in
3igura 1"# 8eucemie limfatica cronica
11D
3igura 14# 8eucemie cu celule paroase 5hairU6
3igura 92# 8eucemie limfoplasmocitara
3igura 91# 8eucemie acuta mieloblastica -.
3igura 99# 8eucemie acuta mieloblastica -#-D
3igura 91# 8eucemie acuta mieloblastica -2
3igura 9# 8eucemie acuta mieloblastica -/
3igura 9D# 8eucemie acuta mieloblastica -.
3igura 9.# 8eucemie acuta limfoblastica 81
3igura 9/# 8eucemie acuta limfoblastica 89
3igura 9"# 8eucemie acuta limfoblastica
3igura 94# 8eucemia acuta limfoblastica 81
3igura 12# 8eucemie acuta mieloblastica -/
0I0LIOGRAFIE
1. Bins?U BA, eoung BY, 'mith AA@ 8eu?emia in benzene bor?ers. Am Y
0nd -ed 9@91/#9D, 14"1
9. 'olal#:elingU ), *esaint A, Hen#era A, el al@ :hronic mUelomonocUtic
leu?emia according to 3AA classification@ AnalUsis of 1D cases. Alood
.1@.1#.1", 14"
1. 7ana?a H, Abe %, -iUaUra :. et al@ 0 alpha, 9D#dihUdro&Ucholecalciferol
and a human mUeloid leu?aemia cell line 5H8#.26. Aiochem Y 92@/11#/14,
14"9
. 7obler A, *abson -, Wocfflcr H)@ Betinoids@ 'tructure#function
relationship in a normal and leu?emic hematopoiesis in vitro. Y :lin 0nvest,
14". 5in press6
D. 7odd ^, )icne B@ )releu?emia@ A long term prospective studU of 19.
patients#Alood .9@11#11", 14"5abstr6
.. 0onizing radiationilevels and effects. A report of the =nited >ations
'cientific :ommittee on the effects of atomic radiation. >eb eor?, =nited
>ations, 14/9
11.
/. ;alagassa ), 'antoro A, Acllani 3, ct al@ Absence of treatment#induced
second neoplasms after AA;* in Hodg?in_s disease. Alood D4@""#4.
14"9
". ;aliespi 7, 7orrabadella -, Yulia A, et al@ -UelodUsplastic sUndromes@ A
studU of 121 cases according to the 3AA classification. Ar Y Haematol
.1@"1#49, 14"D
4. ;arela A8, :huang :, ^oll Y%, et al@ -odifications in the classification
of primarU mUelodUsplaslic sUndromes@ 7he addition of a scoring sUstem.
Hematol Cncol 1@DD#.1, 14"D
12. ^eh HY. Vshaber B, Hossfeld *W@ 8ob#dose cUtosine arabinoside in the
treatment of acute mUeloid leu?emia 5A-86 and mUelodUsplastic sUndrome.
Alut "@914#99,14"
11. ^inter Y>, ;aria?o(is *, ,aUnor %B, et al@ 8ob#dose cUtosine
arabinoside 5Ara#:6 therapU in the mUelodUsplaslic sUndromes and acute
leu?emia# :ancer D.@1i4, 14"D
19. ^isch Y', ,riffin Y*, Wufe *^@ Besponse of preleu?emic sUndromes to
continuous infusion of lob#dose cUtarabine. > %ngi Y -ed 124@1D44#1.29,
14"1 and :A)havc treatment#related hematologic disorders. Alood 42@D1D,
144/
11. 7a?i 7. 'a?o -, 7suchida -, HaUashi e@ 7he t5 11@1.65c91+pl1.16
translocation in mUelodUsplastic sUndrome fuses the -88 gene to the :A)
gene. Alood "4@14D, 144/
1. >ucifora ,, AegU :B, 3ric?son ), *rab?in HA, BobleU Y*@ 7he 1@91
translocation in mUelodUsplasia results in afusion transcript betbeen the
A-81 gene and the gene for %AC. a highlU conserved protein associated
bith the %pstein#Aarr virus small B>A %A%B Hemat >atl Acad 'ci ='A
42@//". 1441
1D. Yotterand A-, 0_ariier ;, -uhlematter *, ,roh Y), Aeris )@ 7hree neb
cases of chromosome 1 rearrangement in hands c91 and c9. bith abnormal
thrombopoiesis. :ancer ,enet :Utogenet D4@11". 1449
11/
1.. :arroll -, 7omasson -. Aar?er ,3, ,oluh 7B@ 7he 7%8!platelet#
derived grobth factor p receptor 5)*,3pB6 fusion in chronic
mUelomonocUtic leu?emias a transforming protein that self#associates and
activates )*,3pB ?inase#dependent signaling pathbaUs. )roc >ail Acad
'ci ='A 41@1"D, 144.
1/. ,olub 7B. Aar?er ,3, 8ovett -. ,iltiland *,@ 3usion of )*,3
receptor beta to a novel els#li?e gene, tel, in chronic mUelomonocUtic
leu?emia bith t5D,196 chromosomal translocation. :ell //@12/. 144
1". 7rabee? '7. 'lova? -0#, >ademanee A), ArUnes BW. >iland BW,
3orman 'Y@ :lonaM ?arUotUpic hcmatopoietic cell abnormalities occurring
after autologous bone marrob transplantation for Hodg?in_s disease and
non#Hodg?in_s lUmphoma. Alood "@4D/. 144
14. 3lactif -, 8ai Y8, )reudhomme :. 3enau& )@ 3luorescence in situ
hUbridization improves the detection of monosomU / in mUelodUsplastic
sUndrome. 8eu?emia "@1219, 144
92. von 0?im W. Hagemei(er A, 'mit 3-%, Hahlen W. ,roeneveld W.
8obenherg A@ :Utogenetic clonalitU analUsis in mUelodUsplastie sUndrome@
-onosomU / can he demonstrated in the mUeloid and in the lUmphoid
lineage. 8eu?emia 4@1"1", 144D
91. Wroef-Y, Aol? -Y. -uus ). etal@ -osaicism of the Dc deletion as
assessed bU interphased 30'H is a common phenomenon in -*' and
restricted to mUeloid cells. 8eu?emia 11@D14. 144/
99. )rohal Y7. ,uan e8@ A novel clonalitU assaU based on transcriptional
analUsis of the active < chromosome. 'tem :ells il@.9, 1441
91. 8iu e, )helan Y, ,o B:. )rchal Y3, )rchal Y7@ Bapid determination of
clonalitU bU detection of tbo closelU lin?ed <#chromosome e&onic
polUmorphisms using allele#specific ):B. Y :hn 0nvest 44@14", 144/
9. 8uhovU -, 8iu e, Aelic?ova -, )rchal Y7@ A novel clonalitU assaU
based on transcriptional polUmorphism of < chromosome gene pDD. Aio
Alood -arrob 7ransplant 1@"1, 144D
11"
9D. Aunge '. 'teglich :, Vuther :, et al@ 0duronate#9#sulfatase gene
mutations in 1. patients bith mucopolUsacchari# dosis tUpe 07 5Hunter
sUndrome6. Hum -ol ,enet 9@1"/1. 1441
9.. 30#Wassar >, Hetet ,, Ariere Y, ,randchamps A@ :lonalitU analUsis
ofhematopoiesis in essential thrombocUtUemia@ Advantage of studUing 7
lUmphocUtes and platelets. Alood "4@19", 144/
9/. Auscue 0., Vhu Y, *cllart *, et aM@ An e&pression based clonalitU assaU at
the human androgen receptor locus 5H=-ABA6 on chromosome <. >ucleic
Acids Bes 99@.4/, 144
9". Asano H, Chasi H, 0chihara -, et al@ %vidence for nonclonal
hematopoietic progenitor cell populations in hone marrob of patients bith
mUelodUsplastic sUndromes. Alood "@D"". 144
94. Auscue 0., Wohler ', *ehart *, et al@ High incidence of polUelonal
granulocUtopoiesis in mUelodUsplastic sUndromes. Alood "9 5suppi 16@14.a,
1441 5ahstr6
12. 8egacU B*, ,ibtea Y,, -aragh -. >ermunab?i ;osat?a A, >adler
8-, ,illiland *,@ )rediction of therapU#related acute mUelogcnous
leu?emia 5A-86 and mUelodUsplastic sUndrome 5-*'6 after autologous
bone marrob transplant AA-7 for lUmphoma. Am Y Hematolin press.144.
11. ,ale B%, Aunch :, -oir *Y, )attcrson W,# ,oldstone AH, 8inch *:@
*emonstration of developing mUelodUsplasia!acute mUeloid leu?emia in
haematologicallU normal patients after high dose chemotherapU and
autologous bone marrob transplantation using < chromosome inactivation
pattern. ArY Hacmatol 41@D1, 144.
19. )rovost ', -attioli Y, ,uertin -Y, ;ose Y, Auscue 8@ <#inactivation
patterns in AA-7 patients@ %vidence for clonal evolution. Alood "" 5suppi
16@ 111a, 144D5abstr6
11. -ach#)ascual ', 0jegare B*. 8u *, ct al@ )redictive value of clonalitU
assaUs in patients bith non#Hod?in_s lUmphoma undergoing autologous
bone marrob transplant@ A single institution studU. Alood 41@4., 144"
114
1. 'tone B@ -UelodUsplastic sUndrome after autologous transplantation for
lUmphoma@ 7he price of progress. Alood "1@11/, 144
1D. Auscue 0., ,illiland *,@ <#inactivation analUsis in the 1442s@ )romise
and potential problems. 8eu?emia19@19",144"
1.. ,ale B, ^headon H. Aoulos ), 8inch *@ 7issue specificitU of <#
chromsome inactivation patterns. Alood "1@9"44, 144
1/. Ab?obitz Y. 7ahoada -, 'helton ,0 0, :atlin '>, ,utterk ), Wi?ievich
Y;@ An < chromosome gene regulates stem cell ?inetics. )roc >ail Acad 'ci
4D@1".9, 144"
1". Auscue 7., -io B, -attiolo Y, et al@ >on#random <#inactivation patters
in normal females@ 8Uem!ationratios varU bith age. Alood, in press.144/
14. ,ale B%, 3ielding A, Harrison :>. 8inch *:@ Accuired s?ebing of<#
chromosomc inactivaiton patterns in mUeloid cells of the elderlU suggest
stochastic clonal loss bith age. Ar Y Haematol ""@D19, 144/ 00. >ovel
7herapeutic 'trategies for -UelodUsplastic 'Undrome
2. Aennett Y-, :atovs?U *. *aniel -7. 3landrin ,, ,allon *A,,
,ralnic? HB. 'ultan :@ )roposals for the classification of the
mUelodUsplastic sUndromes. Ar Y Haematol D1@1"4, 14"9
1. ,recnherg 0_ :o& :, 8eAeau --. 3enau& 0_. -orel 0_ 'an+_ ,. 'anz -.
;allespi 7. Hamhlin 7. Cscier *, ChUashi?i W, 7oUama W. Aul :. -ufti ,.
Aennett Y@ 0nternational scoring sUstem tor evaluating prognosis in
mUelodUsplastic sUndromes. Alood "4@ 92/4, 144/
9. Aac?& A. Areeders 0#, Hoefsloot 808 ^ognum A, 8obenberg A@
%rUthropoiesis in mUelodUsplastic sUndrome@ %&pression of receptors for
erUthropoietin and ?it ligand. 8eu?emia 12@.., 144.
1. Hoefsloot 8H, ;anameisvoort -). Areeders 8:A-, ;anderplas *:,
;antom W, Hoogerhrugge H, 7oub r)# 0jobenherg A@ %rUthropoietio#
induced activation of '7A7D is impaired in the mUelodUsplastic sUndrome.
Alood "4@1.42. 144/
192
. Hellstrom#8indberg B@ %fficacU of erUthropoietin in the mUelodUsplastic
sUndromes@ A meta#analUsis of 92D patients from 1/ studies. ArY Haematol
"4@./, 144D
D. ,ersu? ,m, 8ee Y^, Aec?ham :A, Anderson Y, *eeg HY@ 3as 5:*4D6
receptor and 3as#ligand e&pression in hone marrob cells from patients bith
mUelodUsplastic sUndrome. Alood ""@1199. 144.
.. Witagaba -, eamaguchi ', 7a?ahashi -, 7anii_aba 7, Hiro?aba W.
WamiUama B@ 8ocalisation of fas and fas ligand in hone marrob ceils
demonstrating mUelodUsplasia. 8eu?emia 19@"., 144"
/. AouscarU *, ;os Y*. ,uesnu -, Yondeau W. ;iguier 3, -eilc Y, )icard
3, *reUfus 3, 3ontenaU#Boupie -@ 3as! Apo#1 t:*4D6 e&pression and
apoptosis in patients bith mUelodUsplastic sUndromes. 8eu?emia 11@"14,
144/
". Ba!a A. -undle '. 'hcttU ;. Alvi '. :hopra H. 'pan 0.. )archaridou A,
*ar ', ;enugopal ), Aoro? B. ,e!er ', 'hobel Y. 8oeb Y, Bobin '@ >ovel
insights into the hiologU of mUelodUsplastic sUndromes@ %&cessive apoptosis
and the role of cUto?ines. 0nt Y Hematol .1@9.D, 144.
4. Witagaba -, 'aito 8 Wubata 7, eoshida '. eamaguchi '. 7a?ahashi -,
7anijaba 7, WamiUama B, Hiro?aba W@ Cvere&pression of tumor necrosis
factor 57>36 and interferon 50>36#gamma bU hone marrob cells from
patients bith mUelodUsplastic sUndromes. leu?emia 11@924, 144/
D2. Bala A, ,eler ', -undle '. ,ao <V. Alvi ', Aoro? B, Bif?in ', 'hetfU
;. )archaridou A, 8oeb Y, -arcus A, Whan V. :hancU :. 'hobei Y.
,regorU '. )reisler H@ Apoptosis in hone marrob hiopsU samples involving
stromal and hematopoietic cells in D2 patients bith mUelodUsplastic
sUndromes. Alood ".@9."# 144D
D1. -acie(ebs?i Y, 'ellerM :. Anderson ', eoung >'@ 3as antigen
e&pression on :*1Rhuman marrob cells is induced hU interferon gamma
and tumor necrosis factor alpha and potentiates cUto?ine#mediated
hematopoietic suppression in vitro. Alood "D@11"1, 144D
191
D9. *ai :, )rice YC, Arunner 7, Wrant/ '@ 3as ligand is present in human
erthroid colonU#forming cells and interacts bith fas induced bU interferon to
produce erUthroid cell apoptosis. Alood 41@191D. 144"
D1. )eddie :-, ^olf:B. -c8ellan 0.0. :ollins AB, Aoben *7@ C&idative
*>A damage in :*1R mUelodUsplastic cells is associated bith
intraceilular rcdo& changes and elevated plasma tumor necrosis factor#oc
concentration. Ar Y 00aematol 44@.9D, 144/
D. 8ist A3, ,linsmann#,ibson A. 'pier :. 7aetle B@ 0n vitro and in vivo
response to cUclosporin#A in mUelodUsplastic sUndromes@ 0dentification of a
hUpocellular subset responsive to immune suppression. Alood "2 5'uppi
16@9"a. 1449 5abstr6
DD. 8ist A3, Heaton B. ,linsmann#,ihson A, :api!i_i B@ Amifostine
stimulates formation of multipotent progenitors and generates macroscopic
colonies in normal and mUelodUsplastic bone marrob. )roc Am 'oc :lin
Cncol 1D@4, 144. 5abstr6
D.. Wlimec?i ^. Heaton B, ,linsmann#,ihson A, 8ist A@ Amifostme
suppresses apoptosis in mUelodUsplastic :*1R cells and promotes
progenitor grobth via polUamine#li?e effects. Alood "2 5'uppi 16@D92a,
144/ 5abstr6
D/. 8ist A3, Arasfield 3, Heaton B, ,linsmann#,ihson A, :roo? 0# 7aetle
B, :apijzi B@ 'timulation of hematopoiesis hU iimifostine in patients bith
mUelodUsplastic sUndrome. Alood, 42@11., 144/
D". Arasfield 3-. Heaton B. ,linsmann#,ibson A. Chregon e. 7alleU -,
7aetle B, 'tugnieb -, 'chein ). 8ist A3@ )hase 0!00 trial of subcutaneous
amifostine in patients bith mUclodUsplastic sUndrome 5-*'6. )roc Amer
'oc :lin Cncol 1/@a, 144" 5abstr6
D4. Bobins?U 3.W. *onehober B:. 'piva? Y8, et al@ %ffects of the
differentiating agent he&amethUlene bisacetainide on normal and
mUelodUsplastic hematopoietic progenitors. Y >ati :ancer 0nst "9@149.,
1442
199
.2. ,ore '*, 'am id *, ^eng 8)@ 0mpact of the putative differentiating
agents sodium phenUlbutUrate and sodium phenUlacetate on proliferation,
differentiation and apoptosis of primarU neoplastic mUeloid cells. :lin
:ancer Bes 1@1/DD, 144
.1. 7a?aUu?i e, ^a?ao H, -iUa(ima A. Asano '@ *ifferentiation inducers
modulate cUto?ine signaling pathbaUs in a murine erUthro leu?emia cell
line.:ancer Bes D"@DD.. 144"
.9. Bobins?U %W, :onleU AA, Yones BY, ct al@ He&amethUlene bisacetamide
in mUelodUsplastic sUndrome@ %ffect of five#daU e&posure to ma&imal
therapeutic concentrations. 8eu? .@D9., 1449
.1. ,ore '*. -iller :A. ^eng 8Y. Aur?s W. ,riffin :A. :hen 78, 'mith
;. Air?e )Y, ,rever -, Bobins?U 3W@ :linical development of sodium
phenUlbutUrate as a putative differentiating agent in mUeloid malignancies.
Anticancer Bes 1/@141"a. 144/ 5abstr6
.. :hristman YW. -edelshon >. Her&og *. et al@ %ffect of D#asacUtidinc on
differentiation and *>A methUlation in human promUelocUtic leu?emic
cells 5H8#.26. :ancer Bes 1@/.1, 14"1
.D. 'ilverman 8B, Holland Y3. ^einherg B', et al@ %ffects of treatment bith
D#a/acUtidine on the in vivo and in vitro hematopoiesis in patients bith
mUelodUsplastic sUndromes. 8eu?emia / 5'uppi 16@98 1441
... 'ilverman 8B. Holland Y3. >elson *. et al@ 7rilineage response of
mUelodUsplastic sUndromes to subcutaneous azacUtidine. )roc Am 'oc :lin
Cncol 12@999a. 1441 5abstr6
./. 'ilverman 8B, *ema?os %), )eterson A, Cdchimar#Beissig B, >elson
*, Wornblith AA, 'tone B, Holland Y:, )obell A8, *e:astro :. %llerton Y,
8arson BA, 'chiffer :A, Holland Y3@ A randomized controlled trial of
subcutaneous azacitidine 5aza c6 in patients bith the mUelodUsplastic
sUndrome 5-*'6@ A studU of the :ancer and 8eu?emia ,roup A 5:A8,A6.
)roc Amer 'oc dm Cncol 1/@1a. 144" 5abstr6
.". Womhlith AA. Herndon li Y%. 'ilverman 8B, *ema?os %), Beissig B,
Holland Y3, )obell A8, *e:astro :, 3llerton Y, 8arson BA. 'chiffer :,
Holland Y:@ 7he impact of D#azacUtidine on the cualitU of life of patients
191
bith the mUelodUsplastic sUndrome 5-*'6 treated in a randomised phase 000
trial of the :ancer and 8eu?emia ,roup A 5:A8,A6. )roc Amer 'oc :lin
CncoM 1/@4a 5abstract6, 144"
.4. -iller WA. Wirn W. -orrison 3', ^inter Y>, Aennett Y-, >eiman B',
Head *B. :assileth )A. C_:onnell -YC@ 7he evaluation of lob#dose
cUtarabine in the treatment ofmUelodUsplastic sUndromes@ A phase 000
intergroup studU 5published erratum appears in Ann Hematol 1441l. Ann
Hematol .D@1.9, 1449 ,roup 3rancais des -UelodUsplasias and %uropean
:--8 ,roup.
/2. ^attel %, 3uerci A, Hcccuct A, %conomopoulos 7, :ohhlestone A,
-ahe A. :outeau& -%, Besegoiti 0# ;oglova ;, )oussard -, -ugti ,,
Cscier *, 3enau& )@ A randomised trial of hUdro&Uurea versus ;) 1. in
adult chronic mUelomonocUtic leu?emia. Alood ""@9"1, 144.
/1. *oll *:, Wasper 8-. 7aetle B, 8ist A3@ 7reatment bith lob#dose oral
etoposide in patients bith mUelodUsplastic sUndromes. 8eu? Bes 99@/. 144"
/9. Aeran -. Wantar(ian H, C_Arien '. Woller :, A0#Aitar -, Arhu? '.
)ierce ', -oore -, Ahhrullese Y8, Andreeff-, Weating -, 3steU 3@
7opotecan, a topoisomerase 0 inhihitor, is active in the treatment of
mUelodUsplastic sUndrome and chronic mUelomonocUtic leu?emia. Alood
""@9/1, 144.
/1. Aeran -. Wantar(ian H. Weating -, C_Arien '. )ierce ', Woller :,
:ortes Y, Andreeff -. Wornblau '. %steU %@ Besults of combination
chemotherapU bith topotecan and high#dose cUtosine arabinoside 5ara#:6 in
previouslU untreated patients bith high#ris? mUelodUsplastic sUndrome
5-*'6 and chronic mUelomonocUtic leu?emia 5:--86. Alood 42 5'uppi
16@D".1a, 144/5ahstr6
/. -olldrem YY. :aples -, -avroudis *. )lante -. eoung >'# Aarrett AY@
AntithUmocUte globulin for patients bith mUelodUsplastic sUndrome. ArY
Haematol 44@.44, 144/
/D. Yonasova A# >eubirtova B, :erma? Y, ;osobulova ;, 'is?ova -,
-oci?ova W. Hochova 0@ )romising cUclospo7in A therapU for
mUelodUsplastic sUndrome. 8eu? Bes 91 5suppl6@"9. 144/
19
/.. ,eissler W, Chier 8. 3odinger -, ;irgolini 0, 0#eimer -, Wabrna %.
Wollars -. '?oupU '. Aohle A. BogU -. 8echner W@ 0nterleu?in 12 inhibits
grobth and granulo#cUte!macrophage colonU#stimulating factor production
in chronic mUelomonocUtic leu?emia cells. Y %&p -ed 1"@11//. 144.
//. -olldrem Y, Yiang e, -avroudis *, Baptis A. Hensel >. Aarrett A@
Hematololgic response of patients bith mUeodUsplastic sUndrome 5-*'6 to
antithUmocUte globulin 5A7,6 treatment is associated bith a loss of :*"R
7#cell mediated :3=#,- inhibition. Alood 42 5'uppi 16@"Da, 144/ 5abstr6
/". *e ^itte 7, 'uciu ', )eetermans -, 3enau& 7, 'tri(c?mans ). HaUat
-, Ya?sic A, 'elleslag *, Vittoun B, *ardenne -, 'olhu ,, Vbierzina H,
-uus )@ 0ntensive chemotherapU for poor prognosis mUelodUsplasia 5-*'6
and secondarU acute mUelogenous leu?emia follobing -*' of more than .
months duration. A pilot studU bU the 8eu?emia :ooperative ,roup of the
%uropean Crganisation for Besearch and 7reatment in :ancer 5%CB7:#
8:,6. 8eu?emia 4@1"2D, 144D
/4. *: ^tttc 7. ,ratbohl A@ Aone marrob transplantation for
mUelodUsplastic sUndrome and secondarU leu?aemias. Annotation. ArY
Haematol "@1.1, 1441
"2. Andersen Y%. Appelhaum 3B, 3isher 8*, 'choch ,, 'hulman H,
Anasetti :, Aensingcr ^l, ArUant %. Auc?ner :*, *oncU W, -artin )Y.
'anders Y%. 'ullivan W-, 7homas %*. ^itherspoon B), Hansen YA, 'torb
B@ Allogeneic hone marrob transplantation for 41 patients bith
mUelodUsplastic sUndrome. Alood "9@.//, 1441
"1. C_*onnell -B, 8ong :.*. )ar?er )-, >iland Y. >ademaner A, AmUlan
-# :hao >, >egrin B', 'chmidt ,-. 'lova? -0.. 'mith B). 'nUder *',
'tein A'. 7rabee? 7. Alume W,# 3orman 'Y@
Ausulphan!cUclophosphamide as conditioning regimen for hone marrob
transplantation tor mUelodUsplasia. Y :lin Cncol 11@94/1. 144D
"9. *: ^itfe 7. -uus ). *e )aub, llaancn :@ 0ntensive antileu?emic
treatment of patients Uounger than .D Uears bith mUelodUsplaslic
sUndromes and secondarU acute mUetogenous leu?emia. :ancer ..@"1 1,
1442
19D
"1. -e -illan AW. ,oldstonc AH. 1#inch *:, ,nbben Y,. )atterson W,.
Bichards Y*-. 3ran?lin 0. Aoughton AY, -illigan *^, 8eUland -,
Hutchison B-. >cbland A:@ High dose chemotherapU and autologous
bone marrob transplantation in acute mUeloid leu?emia. Alood /.@"2.
1442
". 8aporte Y), 0snard 3. 8esage ', 3enau& ). *ouaU 8, 8opeU -,
'tacobia? Y, >a(man A. ,orin >:@ Autologous bone marrob
transplantation bith marrob purged bU -afosfamide in seven patients bith
mUelodUsplastic sUndromes in transformation 5A-8#-*'6@ A pilot studU.
8eu?emia /@9212. 1441
"D. %steU 3, 7hall ), Aeran -, Wantar(ian H. )ierce ', Weating -@ %ffect of
diagnosis 5refractorU anemia bith e&cess blasts, refractorU anemia bith
e&cess of blasts in transformation, or acute mUeloid leu?emia mA-8n on
outcome of A-8#tUpe chemotherapU. Alood 42@94.4, 144/
".. Aernstein '01. Arunette ;0., *aveU 3B, ^urster#Hill *, -aUer BY.
'tone B-, 'chiffer :A. Aloomfield :*@ Acute mUeloid leu?emia#tUpe
chemotherapU for neblU diagnosed patients bithout antecedent cUtopenias
having mUelodUsplastic sUndrome as defined 3rench#American# Aritish
criteria@ A :ancer 8eu?emia ,roup A studU. Y dm Cncol 1@9".. 144.
"/. 3enau& ), -orel ). Bose :, 8aio Y8. Youet Y). Aauters 3@ )rognostic
factors in adult de novo mUelodUsplastic sUndromes treated bU intensive
chemotherapU. Ar Y Haematol //@4/, 1441
"". -ertelsmann B, 7haler H7. 7o 0., ,ee 7'. -cWenzie '. 'chauer ).
Arlin V, :irrincione :# :lar?son A@ -orphological classification, response
to therapU, and survival in 9.1 adult patients bith acute nonlUmphohlastic
leu?emia. Alood D.@//1. 1442
"4. *e ^itte 7, 'uciu '. ;erhoef ,, 8ahar A, Archimhaud %, Aul :,
'elleslag *, 3errant. ^l(ermans ), -andelli 3. Amadori ', Yehn 06, -uus ),
*e-uUnc? H, *ardenne -, Vittoun B, ^illem!e B, ,ratbohl A. AppericU
Y@ Autologous stem cell transplantation for patients bith poor ris? -*' and
19.
secondarU A-0. 5sA-86. A (oint studU of the %CB7:. %A-7, 'AWW and
,0-%-A leu?emia groups 5p9D46. Alood 42 5'uppl 16@D"1a, 144/ 5abstr6
42. *: ^itte 7, ;an Aicien A, Hermans Y, 8abopin -, Bundc ;, Cr B.
-eloni ,. -auri 'A, :arella A. ApperleU Y, ,ratbohl A. 8aporte Y#)@
Autologous hone marrob transplantation for patients bith mUeiodUsplastic
sUndrome 5-*'t or acute mUeloid leu?emia follobing -*'. Alood
42@1"D1, 144/
41. *elforge -, *emuUnc? H, ;andenberghe ), ;erhoef ,. Vachee ), ;an
*uppen ;. -ari(nen ), ;an den Acrghe H, Aoogaerts -A@ )olUclonal
primitive hematopoietic rogenitors can he detected in mobili._ed peripheral
hiood from patients bith high#ris? mUelodUsplastie sUndromes. Alood
".@1..2. 144D
49. *emuUnc? H, *elforge ,, ;erhoef ). Vachee ). ;andenherghe ). ;an
den Aerghc H. Aoogaerts -A@ 3easibilitU of peripheral blood progenitor
cell harvest and transplantation in patients bith poor#ris? mUelodUsplastic
sUndromes. ArY Haematot 49@1D1. 144.
41. *e ^itte 7, 'uciu ', Aoogaerts -. 8ahar A, Archimbaud %, Aul :#
'elleslag *. 3errant A. ^ei(ermans ). -andelli 3, Amadori ', Yehn =#
-uus ), *emuUnc? H. *ardenne -, ^illem!e B, ,ratbohl A. ApperleU Y@
7he influence ofcUtogenetic abnormalities on treatment outcome after
intensive antileu?emic therapU for patients bith high ris? -*' and A-8
follobing -*'. A (oint studU of the %CB7:, %A-7, 'AWW. ,0-%-A
8eu?emia ,roups 5p1"2.6. Alood "" 5suppi 16@Da. 144. 5ahstr6
4. :arella A-, *elana A, 8erma %. )odesta -. Aenvenuto 3, :himirri 3,
)arodi :, 'essarego -. )rencipe %. 3rassoni )@ 0n vivo mobilization of
?arUotUpicallU normal peripheral blood progenitor cells in high#ris? -*',
secondarU or therapU#related acute mUelogenous leu?aemia. ArY Haematol
4D@19/, 144.
4D. ,reenberg A, *une A, Aarnetl 7, et al )hase 0#00 studU of 11 as retinoic
acid in mUelodUsplastic sUndrome :ancer 7reat Bep .4 11.4#11/. 14"D
4.. ,reenberg )8 7he smoldering mUeloid leu?emic states clinical and
biologic features Alood .1 121D#12, 14"1
19/
4/. Hoelzcr *, ,anser A, Heimpel H oAtUpicalo leu?emias preleu?emia,
smoldering leu?emia and hUpoplastic leu?emia Becent Besults :ancer Bes
41 .4#121, 14"
4". Wcr?hofs H, Hogemeizer A, 8a?sma :, et al 7he Dc#chromosomc
abnormalitU in haematological disorders A collaborative studU of 1 cases
from the >etherlands Ar Y aematol D9 1.D#1"1. 14"9
44. Woemer H), BobleU Y 7herapU#related leu?emia, in ^ierni? )H.
:anellos ,, WUle BA, et al 5eds6 >eoplastic *isease of the Alood vol 1 >eb
eor?, :hurchill 8ivingstone, 14"D, p1D/#1"1
122. -c:arthU *-, 'an -iguel Y3, 3rea?c H:, et al 1,9D
dihUdro&Uvitamin
* inhibits proliferation of human promUelocUtic leu?emia 5H8#.26 cells and
induces monocUte#macrophage differentiation in H8#.2 and normal human
bone marrob 8eu? Bes / D1#DD, 14"1
121. -ufti ,, 'lovens YB, Cscicr *, el al -UelodUsplastic sUndromes A
scoring sUstem bith prognostic significance Ar 1 Haematol D4 9D#11,
14"D
129. >ienbuis A, Aunn H3, 7urner ), et al %&pression of the human c#fms
proto#oncogene in hematopietic cells and its deletion in the Dc# sUndrome
:ell 9 91i9". 14"D
121. >ilsson AC )robablU in vivo inductions of iifferentitiation bU retinoic
acid of promUelocUtes in acute promUelocUtic leu?emia Ar Y Haematol D/
1.D 1/1.14"
12. Witagaba -. WamiUama B. Wasuga 7@ 0ncrease in number of hone
marrob macrophages in patients bithmUelodUsplastic sUndromes. %ur Y
Hematol D1@D.. 1441
12D. -anual de hematologie clinic, 8ubomir )etrov, Andrei :ucuianu,
Anca ,hiurtz, pg.41#121, %dit. :asa :rii de 'tiin
19"
12.. 7e&tboo? of -alignant HaematologU, -artin *unitz, 8aurent *egos,
*avid 8inch, Aob 8obenberg, pg. /"/#"1D, 1444
12/. HematologU Z ^illiams, fifth edition, Aeutler, 8ichtman, :oller,
Wipps, pg. 9D/#9/9
12". 7ratat de medicin intern, Badu )un, Aucureti , 144/
124. %ssential HaematologU, Hoffbrand, )ettit, third edition, pg 919#9D1,
Alac? 'cientific )ublications
112. >ote de curs, Hortensia 0oni, pg. D#/2
-anual de hematologie clinic, l(ubomir )etrov, Andrei :ucuianu, Anca
,hiurtz, pg.41#121, %dit. :asa :rii de 'tiin
7e&tboo? of -alignant HaematologU, -artin *unitz, 8aurent *egos, *avid
8inch, Aob 8obenberg, pg. /"/#"1D, 1444
HematologU Z ^illiams, fifth edition, Aeutler, 8ichtman, :oller, Wipps, pg.
9D/#9/9
7ratade medicin intern, Badu )un, Aucureti , 144/
%ssential HaematologU, Hoffbrand, )ettit, third edition, pg 919#9D1, Alac?
'cientific )ublications
194