GHIDURILE ESC

European Heart Journal (2009) 30, 24932537

doi:10.1093/eurheartj/ehp297

Ghidul pentru diagnosticul i managementul

hipertensiunii pulmonare
Grupul de lucru pentru Diagnosticul i Tratamentul Hipertensiunii pulmonare
al Societii Europene de Cardiologie (ESC) i al Societii Europene pentru
Probleme Respiratorii (SEPR), sprijinit de Societatea Internaional pentru
transplant de Inim i Plmni.
Autori/Membrii grupului de lucru: Nazzareno Gali (conductorul grupului) (Italia)*; Marius M Hoeper (Germania); Marc
Humbert (Frana); Adam Torbicki (Polonia); Jean-Luc Vachiery (Frana); Joan Albert Barbera (Spania); Maurice Beghetti
(Elveia); Paul Corris (Marea Britanie); Sean Gaine (Irlanda); J. Simon Gibbs (Marea Britanie); Miguel Angel Gomez-Sanchez
(Spania); Guillaume Jondeau (Frana); Walter Klepetko (Austria); Christian Opitz (Germania); Andrew Peacock (Marea
Britanie); Lewis Rubin (SUA); Michale Zellweger (Elveia); Gerald Simonneau (Frana).
Comitetul ESC pentru ghiduri practice (CPG): Alec Vahanian (conductorul grupului) (Frana); Angelo Auricchio (Elveia);
Jeroen Bax (Olanda); Claudio Ceconi (Italia); Veronica Dean (Frana); Gerasimos Filippatos (Grecia); Christian Funck-Brentano
(Frana); Richard Hobbs (Marea Britanie); Peter Kearney (Irlanda); Theresa McDonagh (Marea Britanie); Keith McGregor
(Frana); Bogdan A. Popescu (Romnia); Zeljiko Reiner (Croaia); Udo Sechtem (Germania); Per Anton Sirnes (Norvegia);
Michal Tendra (Poland); Panos Vardas (Grecia); Petr Widimsky (Republica Ceh).
Referentii documentului: Udo Sechtem (coordonatorul grupului de refereni CGP) (Germania); Nawwar Al Attar (Frana);
Felicia Andreotti (Italia); Michael Aschermann (Republica Ceh); Riccardo Asteggiano (Italia); Ray Benza (SUA); Rolf Berger
(Olanda); Damian Bonnet (Frana); Marion Delcroix (Belgia); Luke Howard (Marea Britanie); Anastasia N Kitsiou (Grecia); Irene
Lang (Austria); Aldo Maggioni (Italia); Jens Erik Nielsen Kudsk (Danemarca); Myung Park (SUA); Pasquale Perrone-Filardi
(Italia); Suzanna Price (Marea Britanie); Maria Teresa Subirana Domenech (Spania); Anton Vonk-Noordegraaf (Olanda); Jose
Luis Zamorano (Spania)
Declaraiile tuturor autorilor i revizuitorilor sunt disponibile pe situl ESC: www.escardio.org/guidelines.

Cuprins
Abrevieri i acronime ......................................................................... 2
Preambul ............................................................................................ 3
1. Introducere ......................................................................... 4
2. Definiii ............................................................................... 7
3. Clasificarea clinic a hipertensiunii pulmonare .................. 7
4. Patologia hipertensiunii pulmonare ................................. 10
5. Patobiologia hipertensiunii pulmonare ............................ 10

6.

Aspecte genetice, epidemiologice i factori de risc ai

hipertensiunii pulmonare ................................................. 11
7. Hipertensiunea arterial pulmonar ................................ 13
7.1 Diagnostic ...................................................................... 14
7.1.1 Prezentarea clinic ................................................. 14
7.1.2 Electrocardiograma ................................................ 14
7.1.3 Radiografia toracic ................................................ 14

*Adresa pentru corespondenta: : Insutitutul de Cardiologie, Spitalul Universitar din Bologna, Via Massarenti, 9, 40138 Bologna, Italia. Tel: +39 051 349 858, Fax: +
39 051 344 859, Email: nazzareno.galie@unibo.it Gilbert Habib, Service de Cardiologie, CHU La Timone, Bd Jean Moulin, 13005 Marseille, France. Tel: 033 4 91 38
63 79, Email: gilbert.habib@free.fr
Coninutul acestor ghiduri ale Societatii Europene de Cardiologie (ESC) a fost publicat pentru uz personal i educaional. Nu este autorizat utilizarea comercial. Nici o parte a ghidurilor
ESC nu poate fi tradusa sau reprodusa sub nici o form fr permisiunea scris a ESC. Permisiunea poate fi obinut pe baza prezentrii unei cereri scrise la Oxford University Press,
editorul European Heart Journal i prii autorizate s se ocupe de astfel de permisiuni n numele ESC.
Declaratie. Ghidurile ESC reprezint punctul de vedere al ESC i au fost realizate dup o analiz atent a dovezilor disponibile n momentul n care au fost scrise. Medicii sunt ncurajati
s le ia pe deplin n considerare atunci cnd i exercit judecata lor clinica. Cu toate acestea ghidurile nu se suprapun peste responsabilitatea individual a profesionitilor din domeniul
sntii de a lua decizii adecvate n circumstane individuale n consultarea pacientilor. Este, de asemenea, responsabilitatea medicilor de a verifica normele i reglementrile aplicabile
la medicamente i dispozitive n momentul prescripiei.
Societatea Europeana de Cardiologie 2009. Toate drepturile rezervate. Pentru drepturi de autor: journals.permissions@oxfordjournals.org.

7.1.4 Teste funcionale pulmonare i gazometrie

arterial ........................................................................................... 14
7.1.5 Ecocardiografie ............................................................ 14
7.1.6 Scintigrafie pulmonar i raportul ventilaie/
perfuzie ............................................................................................ 16
7.1.7 Tomografie computerizat de nalt rezoluie,
tomografie computerizat cu substan de contrast i angiografie
pulmonar ........................................................................................ 16
7.1.8 Rezonan magnetic nuclear cardiac..................... 17
7.1.9 Teste sangvine i imunologie ...................................... 17
7.1.10 Ultrasonografie abdominal ..................................... 17
7.1.11 Cateterism cardiac drept i vasoreactivitate ............. 17
7.1.12 Algoritm de diagnostic .............................................. 18
7.2 Evaluarea severitii ......................................................... 22
7.2.1 Parametrii clinici, ecocardiografici i hemodinamici ... 22
7.2.2 Capacitatea de efort ................................................... 23
7.2.3 Markeri biochimici ...................................................... 24
7.2.4 Evaluarea cuprinztoare a prognosticului ................... 25
7.2.5 Definirea statusului pacientului .................................. 26
7.2.6 Scopurile tratamentului i strategia de urmrire
(a se vedea de asemenea seciunile 7.3.7. i Tabelul 22) ................. 27
7.3 Tratament ......................................................................... 27
7.3.1. Msuri generale ......................................................... 28
Activitatea fizic i reabilitarea supervizat ...................... 28
Sarcina, contracepia i terapie hormonal postmenopauz .............................................................................. 28
Cltoriile ......................................................................... 28
Suportul psihologic ............................................................ 28
Prevenirea infeciilor ......................................................... 29
Tratament chirurgical electiv ............................................ 29
7.3.2. Terapia de susinere .................................................. 29
Anticoagulante orale ......................................................... 29
Diuretice ............................................................................ 29
Oxigen ............................................................................... 30
Digoxin .............................................................................. 30
7.3.3. Tratament medicamentos specific ............................. 30
Blocante ale canalelor de calciu ........................................ 30
Prostanoizi......................................................................... 31
Antagoniti ai receptorilor pentru endotelin .................. 32
Inhibitori de fosfodiesteraz tip 5 ..................................... 34
Substane experimentale i strategii medicale
alternative ................................................................................ 35
Terapie combinat ............................................................ 35
Interaciuni medicamentoase ........................................... 36
7.3.4. Tratamentul aritmiilor................................................ 38
7.3.5. Septostomia atrial cu balon ..................................... 38
7.3.6. Transplantul ............................................................... 38
7.3.7. Algoritmul de tratament ........................................... 39
7.3.8. Tratamentul n faza terminal i considerente
etice .......................................................................................... 40
7.4. Subgrupuri specifice de HTP ........................................... 42
7.4.1. Hipertensiunea arterial pulmonar n populaia
pediatric ................................................................................. 42
Diagnostic .......................................................................... 43
Terapie .............................................................................. 43
7.4.2. Hipertensiunea arterial pulmonar asociat cu
unturi cardiace congenitale ................................................... 44
Diagnostic .......................................................................... 44
Terapie .............................................................................. 44
7.4.3. Hipertensiunea arterial pulmonar asociat bolilor
de esut conjunctiv ................................................................... 46

Ghidurile ESC

Dignostic ........................................................................... 46
Tratament ......................................................................... 47
7.4.4. Hipertensiune arterial pulmonar asociat cu
hipertensiune portal ............................................................... 48
Dignostic ........................................................................... 48
Tratament ......................................................................... 48
7.4.5 Hipertesiunea arterial pulmonar asociat cu
infecia cu virusul imunodeficienei umane ............................. 49
Dignostic ........................................................................... 49
Tratament ......................................................................... 49
8. Boala veno-ocluziv pulmonar i hemangiomatoz pulmonar
capilar (grupul 1') ........................................................................... 50
8.1. Boala venoocluziv pulmonar ......................................... 50
8.1.1 Diagnostic ................................................................ 50
8.1.2 Tratament ................................................................ 51
8.2 Hemangiomatoz capilar pulmonar ................................ 51
9. Hipertensiune pulmonar secundar afeciunilor cordului
stng (grupul 2) ................................................................................ 51
9.1 Diagnostic ............................................................................ 52
9.2 Tratament ........................................................................... 53
10. Hipertensiune pulmonar secundar bolilor pulmonare i/sau
hipoxiei (grupul 3) ............................................................................ 54
10.1 Diagnostic ................................................................. 54
10.2 Tratament ................................................................. 54
11.Hipertensiunea pulmonar cronic tromboembolic (grupul 4) . 55
11.1 Diagnostic ................................................................. 56
11.2 Tratament ................................................................. 56
12. Definiia unui centru de referin pentru hipertensiunea
arterial pulmonar ......................................................................... 57
Bibliografie ....................................................................................... 58

Abrevieri i acronime
AIR Studiul Randomizat cu Iloprost Aerosolizat
ALPHABET Studiul European pentru Hipertensiune Arterial
Pulmonar i Beraprost
APAH hipertensiune arterial pulmonar asociat.
ARIES studiul de eficacitate randomizat, dublu-orb, controlat
placebo, multicentru pentru Ambrisentan n hipertensiunea
arterial pulmonar.
DSA defect septal atrial
BENEFIT efectele Bosentanului la formele neoperabile de
hipertensiune pulmonar cronic trombembolic
SAB septostomie atrial cu balon
BNP peptidul natriuretic cerebral
BREATHE - studiul randomizat pentru Bosentan viznd terapia cu
antagoniti ai receptorilor endotelinei
BCC blocant al canalelor de calciu
CHD boal congenital de cord
IC indexul cardiac
DC debitul cardiac
COMBI terapia combinat cu Bosentan i Iloprost aerosolizat n
hipertensiunea arterial pulmonar idiopatic
BPOC Bronhopneumopatie obstructiv cronic
BC boal de esut conjunctiv
CT Computer Tomografie
HTPCT hipertensiune pulmonar cronic trombembolic
EARLY Studiul cu antagoniti ai endotelinei la pacienii cu
hipertensiunea arterial pulmonar cu simptomatologie uoar
ECG electrocardiogram
ARE antagonist al receptorului endotelinei
HIV virusul imunodeficienei umane

3
HTPAI hipertensiune arterial pulmonar idiopatic
INR raportul internaional normalizat
i.v. intravenos
VS ventricul/ventricular stng
NO oxid nitric
NT-proBNP fragmentul N-terminal al pro-peptidului natriuretic
cerebral
PACES Studiul despre combinarea Epoprostenolului i
Sildenafilului n hipertensiunea arterial pulmonar
AP artera pulmonar
HTPA Hipertensiune Arterial Pulmonar
PAP Presiunea n Artera Pulmonar
EAP - Endarterectomie pulmonar
HTP Hipertensiune Pulmonar
PHIRST hipertesniunea arterial pulmonar i rspunsul la
Tadalafil
BVOP boala venocluziv pulmonar
RVP rezistena vascular pulmonar
PCB presiunea capilar blocat
PAD presiunea n atriul drept
TRC trial randomizat i controlat

Preambul
Ghidurile i Documentele de Consens ale Experilor sumarizeaz i evalueaz toate dovezile disponibile n acest moment despre un anumit subiect cu
scopul de a ajuta medicii n selectarea celei mai bune
strategii de management pentru un pacient tipic suferind de o afeciune dat, innd cont att de impactul
asupra prognosticului, ct i de raportul risc/beneficiu
al unui anumit diagnostic sau metod terapeutic.
Ghidurile nu nlocuiesc tratatele medicale. Implicaiile
legale ale ghidurilor medicale au fost discutate anterior.
n ultimii ani a fost emis un numr mare de Ghiduri i Documente de Consens al Experilor de ctre
Societatea European de Cardiologie (ESC), ct i de
ctre alte societi i organizaii. inndu-se cont de
impactul asupra practicii clinice, au fost stabilite criterii de calitate cu scopul de a face ca toate deciziile s
fie transparente pentru utilizator. Recomandrile
pentru formularea i emiterea Ghidurilor i Documentelor de Consens al Experilor pot fi gsite pe siteul
ESC.(http://www.escardio.org/knowlegde/guidelines)
Pe scurt, experii n domeniu sunt selectai i
ntreprind o trecere n revist comprehensiv a dovezilor publicate n legtur cu management-ul i
prevenia unei anumite afeciuni.
Nu se ine cont de studiile clinice nepublicate. Se
efectueaz o evaluare critic a procedurilor diagnostice i terapeutice, incluznd estimarea raportului
risc/beneficiu. Sunt incluse estimrile prognosticului
de snatte ateptat pentru grupuri sociale mai largi,
n cazurile n care exist date. Nivelul de dovezi i

Ghidurile ESC
CCD cateterism de cord drept
VD ventricul/ventricular drept
TM6M testul de mers 6 minute
STEP Studiu pilot despre sigurana i eficiena Iloprostului
inhalator n combinaie cu Bosentan pentru evaluare n
hipertensiunea arterial pulmonar
STRIDE mbuntirea toleranei la efort diminuate prin
Sitaxsentan
SUPER Folosirea Sildenafilului n hipertensiunea arterial
pulmonar
TAPSE excursia sistolic a planului inelului tricuspidian
t.o.z. de trei ori pe zi
GPT Gradientul Presional Transpulmonar (PAP medie-PCB medie)
TRIUMPH Treprostinilul sodic administrat inhalator la pacienii
cu hipertensiune arterial pulmonar sever
CF-OMS clasele funcionale stabilite de Organizaia Mondial a
Sntii

puterea recomandrii unei anumite opiuni terapeutice sunt cntrite i notate conform unor scale predefinite, aa cum este subliniat n Tabelele 1 i 2.
Experii din comisiile care se ocup cu redactarea
au dat declaraii de interese n legatur cu toate relaiile pe care le-ar putea avea care ar putea fi considerate ca exprimnd un real sau potenial conflict de
interese. Aceste declaraii de interese sunt inute la
dosar la Casa European a Inimii, sediul central al ESC.
Orice schimbri ale conflictelor de interese care apar
n cursul perioadei de redactare trebuie anunate ESC.
Raportul Grupului de Lucru a fost n mod comun i
complet suportat financiar de ESC i de Societatea
European pentru Probleme Respiratorii (SEPR) i a
fost dezvoltat n lispa oricrei implicri a industriei.
Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CGP)
supervizeaz i coordoneaz pregtirea noilor ghiduri
i Documente de Consens al Experilor realizate de
Grupurile de Lucru, grupuri de experi i ntruniri
pentru consens. De asemenea, Comitetul este responsabil cu procesul de aprobare a Ghidurilor i a
Documentelor de Consens al Experilor i declaraii.
Din momentul n care documentul a fost finalizat i
aprobat de ctre toi experii implicai n Grupul de
Lucru, este supus verificrii unor experi neimplicai.
Documentul este revzut i n final aprobat de ctre
CGP i ulterior publicat. Ghidul pentru diagnostic i
tratament al hipertensiunii pulmonare a fost redactat
de Grupul de Lucru comun al ESC i SEPR i documentul a fost aprobat de ctre CGP al ESC i de ctre
Comitetul Stiinific al SEPR.
Dup publicare, rspndirea mesajului este de
maxim importan. Versiuni de buzunar i versiuni
descrcabile de tip "asistent personal digintal" (PDA)

Ghidurile ESC

sunt utile la patul pacientului. Unele studii au artat c

utilizatorii int uneori nu cunosc existena ghidurilor
sau pur i simplu nu le aplic n practic. Aadar acesta
este motivul pentru care programele de implementare
a noilor ghiduri formeaz o component important a
rspndirii datelor. Sunt organizate ntlniri de ctre
ESC i sunt direcionate ctre Societile Naionale
membre i lideri de opinie cheie din Europa. De ase-

menea, ntlniri n vederea implementrii pot fi

realizate la nivel naional, odat ce ghidurile au fost
aprobate de ctre societile membre ale ESC i
traduse n limba naional. Sunt necesare programe
de implementare deoarece s-a artat c prognosticul
afeciunilor poate fi influenat favorabil de o aplicare
temeinic a recomandrilor clinice.

Tabelul 1. Clase de recomandare

Clase de
recomandare

Definiia

Clasa I

Dovezi i/sau consens general c un anumit tratament sau procedur

este benefic, util, eficient.

Clasa II

Dovezi contradictorii i/sau o divergen de opinii n legtur cu

utilitatea/eficacitatea unui anumit tratament sau procedur.

Clasa IIA

Dovezile/opiniile pledeaz pentru utilitate/eficacitate.

Clasa IIB

Utilitatea/eficacitatea sunt mai puin concludente.

Clasa III

Dovezi sau consens general c un anumit tratament sau procedur nu

este util/eficient i n unele cazuri poate fi duntoare.
Tabelul 2. Niveluri de eviden

Dovezi de nivel
A

Date povenite din multiple studii randomizate sau metaanalize

Dovezi de nivel
B

Date provenite dintr-un singur studiu randomizat sau din studii mari,
nerandomizate

Dovezi de nivel
C

Consens de opinie al experilor i/sau studii mici, studii retrospective,

register

sau studiu(i) mari de evaluare a preciziei i acureteii n cazul testelor sau strategiilor diagnostice.
Aadar, sarcina de a redacta Ghiduri sau Documente de Consens al Experilor acoper nu numai
integrarea celor mai recente descoperiri, ct i crearea
de unelte educaionale i programe de implementare
pentru recomandri. Cercul care leag cercetarea
clinic, redactarea ghidurilor i implementarea acestora n practica clinic poate fi nchis doar dac studii
i registre sunt efectuate pentru a observa dac
practica de zi cu zi este n concordan cu recomandrile ghidurilor. n plus, asemenea studii i nregistrri
fac posibil evaluarea impactului pe care l are implementarea ghidurilor asupra prognosticului pacientului.
Ghidurile i recomandrile ar trebui s i ajute pe
medici n luarea deciziilor n practica cotidian; cu
toate acestea, judecata final n ceea ce privete
ngrijirea unui anumit pacient aparine medicului care
se ocup de ngrijirea acestuia.

1. Introducere
Ghidurile pentru diagnsoticul i tratamentul hipertensiunii pulmonare (HTP) au menirea de a aduce
comunitii medicale informaii practice i teoretice
actualizate despre managementul pacienilor cu HTP.
innd cont de faptul c n acest subiect sunt implicate
multiple specialiti medicale i c pot fi necesare
niveluri diferite de aprofundare a temei de ctre
diveri medici, aceste Ghiduri ar trebui considerate ca
un compromis ntre aceste cerine eterogene.
Noile caracteristici ale acestui Ghid sunt:
Un Grup de Lucru comun al ESC i al SEPR a
redactat aceste Ghiduri. n plus, au fost inclui
membri ai Societii Internaionale pentru

Ghidurile ESC

Transplant de Inim i de Plmn i ai Societii Europene de Cardiologie Pediatric.

HTP reprezint un status hemodinamic i
fiziopatologic (Tabelul 3) care se poate ntlni
n multiple afeciuni. Acestea au fost clasificate n ase grupuri clinice cu caracteristici
specifice1-6 (Tabelul 4). Pentru a sublinia
diferenele remarcabile ntre aceste grupuri
clinice, o descriere comparativ a patologiei,
patobiologiei, geneticii, epidemiologiei i a
factorilor de risc este detaliat n prima parte.
Informaii cu caracter mai practic legate de
prezentarea clinic, criterii de diagnostic i
tratament sunt descrise n partea a doua
pentru fiecare grup n parte.
innd cont de faptul c strategia de diagnostic la pacienii suspectai de HTP este de
maxim importan, un nou algoritm de
diagnostic a fost inclus n seciunea dedicat
Hipertensiunii Pulmonare Arteriale (HTPA,
grupul 1). n acest caz diagnosticul necesit
excluderea celorlate grupuri de HTP.

HTPA (Tabelele 4 i 5) reprezint afeciunea

descris pe scar mai larg datorit existenei
unor tratamente specifice. Bazndu-se pe
publicarea unor trialuri randomizate recente
(TRC), a fost redactat un nou algoritm de
tratament cu niveluri de dovezi i grade de
recomandri acutualizate i stadiul actual de
aprobare n zone geografice diferite. Au fost
incluse de asemenea definiii pentru evaluarea severitii pacientului, scopuri ale tratamenului i strategii de urmrire. Au fost subliniate caracteristicile specifice ale diferitelor
tipuri de HTPA, inclusiv HTPA pediatric.
Celelalte patru grupuri clinice principale de
HTP i anume boala venocluziv pulmonar (BVOP,
grupul 1'), HTP cauzat de afeciuni ale cordului stng
(grupul 2), HTP cauzat de afeciuni pulmonare (grupul
3) i hipertensiunea pulmonar cronic trombembolic (HTPCT, grupul 4) au fost discutate individual, n
timp ce raritatea i caracterul eterogen al afeciunilor
incluse in grupul 5 (Tabelul 4) a mpiedicat o descriere
adecvat n aceste ghiduri.

Tabelul 3. Definiiile hemodinamice ale hipertensiunii pulmonarea

Definiie

Grup(uri) clinice b

Caracteristici

Hipertensiune pulmonar
(HTP)

PAP medie 25
mmHg

Toate

HTP pre-capilar

PAP medie 25
mmHg

1. Hipertensiune arterial pulmonar

3. HTP cauzat de afectare pulmonar

PCB 15 mmHg

4. HTP cronic trombembolic

DC normal sau redus

c

HTP post-capilar

PAP medie 25
mmHg

5. HTP cu mecanisme neclare i/sau

mutifactoriale
2. HTP cauzat de afectarea inimii stngi

PCB 15 mmHg
DC normal sau redus

Pasiv

GPT 12 mmHg

Reactiv (disproporionat)

GPT > 12 mmHg

Toate valorile sunt msurate n repaus

n conformitate cu Tabelul 4.
c
Un nivel crescut al DC poate fi prezent n cazul unor stri hiperkinetice cum ar fi unturile sistmico-pulmonare (doar
n circulaia pulmonar), anemie, hipertiroidism, etc.
DC = Debitul cardiac; PAP = Presiunea n Artera Pulmonar; HPT = Hipertensiune Pulmonar; PCB = Presiune Capilar
Blocat; GPT = Gradientul Presional Transpulmonar (PAP medie PCB medie)
b

Ghidurile ESC
Tabelul 4. Clasificarea clinic actualizat a hipertensiunii pulmonare (Dana Point, 2008)
Hipertensiune arterial pulmonar (HTPA)
1.1 Idiopatic
1.2 Ereditar
1.2.1. BMPR2
1.2.2 ALK1, endoglin (cu sau fr telangectazie hemoragic ereditar)
1.2.3. Necunoscut
1.3 Indus de medicamente i toxine
1.4 Asociat cu (HTPAA)
1.4.1 Boli de esut conjunctiv
1.4.2 Infecie HIV
1.4.3 Hipertensiune portal
1.4.4 Boal congenital de cord
1.4.5 Schistostomiaz
1.4.6 Anemie hemolitic cronic
1.5 Hipertensiune pulmonar persistent a nou-nscutului
1 Boala venocluziv pulmonar i/sau hemangiomatoza capilar pulmonar
2

Hipertensiune pulmonar cauzat de afectarea codului stng

2.1 Disfuncie sistolic

2.2 Disfuncie diastolic
2.3 Valvulopatie
3

Hipertensiune pulmonar cauzat de boli pulmonare i/sau hipoxie

3.1 Bronhopenumopatia cronic obstructiv

3.2 Boal pulmonar interstiial
3.3 Alte boli pulmonare cu pattern mixt obstructiv i restrictiv
3.4 Tulburare respiratorie legat de somn
3.5 Tulburri legate de hipoventilaie alveolar
3.6 Expunerea cronic la altitudini mari
3.7 Anomalii de dezvoltare
4 Hipertensiunea pulmonar cronic trombembolic
4

HTP cu mecanisme neclare i/sau multifactorial

5.1 Afeciuni hematologice: afeciuni mieloproliferative, splenectomie

5.2 Afeciuni sistemice: sarcoidoz, histiocitoz pulmonar cu celule Langerhans, limfangioleiomiomatoza
5.3 Afeciuni metabolice: boli cu depozitare de glicogen, boala Gaucher, afeciuni tiroidiene
5.4 Altele: obstrucie tumoral, mediastinit fibrozant, insuficien renal cronic n tratament cu dializ
ALK-1 = gena pentru kinaza asemntoare receptorului pentru activin de tip 1; HTPA = HiperTensiune Pulmonar Asociat; BMPR2 = tipul 2 de
receptor al proteinei morfogenetice osoase; HIV = virusul imunodeficienei umane; HTPA = HiperTensiunea Arterial Pulmonar.

Ghidurile ESC

2. Definiii
HTP a fost definit ca o cretere n presiune medie
n artera pulmonara (PAP) 25 mmHg n repaus
evaluat prin cateterism de cord drept (CCD) (Tabele 3
i 5)7,8. Aceast valoare a fost folosit pentru selectarea pacienilor n cadrul tuturor trialurilor randomizate i registre pentru HTPA.3,4,8 O reevaluare recent
a informaiilor disponibile a artat c n mod normal
PAP medie n repaus este 14 3 mmHg, cu o limit
superioar a normalului 20 mmHg9,10. Semnificaia
unei PAP medie situat ntre 21 i 24 este neclar.
Pacienii care prezint PAP cuprins n acest interval

necesit evaluare mai aprofundat n studii epidemiologice.

Definirea HTP n timpul efortului ca o PAP medie >
30 mmHg estimat prin CCD nu este sprijinit de
informaiile publicate i persoanele sntoase pot
atinge valori mult mai mari9,11. Drept urmare, nicio
definiie pentru HTP n timpul efortului estimat prin
CCD nu poate fi emis n momentul actual.
n funcie de diverse combinaii ale valorilor
presiunii capilare blocate (PCB), rezistena vascular
pulmonar (RVP) i debitul cardiac (DC), n Tabelul 3
sunt reprezentate diferite definiii hemodinamice ale
HTP. HTP pre-capilar include grupurile clinice 1,3,4 i
5 n timp ce HTP post-capilar include grupul clinic 2
(Tabelul 4)12. Caracteristicile fiecrui grup vor fi discutate n seciuni specifice.

Tabelul 5. Definiii importante

Hipertensiunea pulmonar (HTP) este o stare hemodinamic i fiziopatologic definit ca o cretere n
presiunea arterial pulmonar medie (PAP) 25 mmHg n repaus evaluat prin cateterism de cord
drept (Tabelul 3). HTP poate exista n multiple afeciuni clinice (Tabelul 4)
Definirea HTP n timpul efortului ca PAP medie > 30 mmHg evaluat prin cateterism de cord drept nu
este susinut de datele publicate.
Hipertensiunea pulmonar arterial (HTPA, grupul 1) este o stare clinic caracterizat de prezena HTP
pre-capilare (Tabelul 3) n absena altor cauze de HTP pre-capilar cum ar fi HTP cauzat de afeciuni
pulmonare, HTP cronic trombembolic sau alte boli rare (Tabelul 4). HTPA include diferite forme care
mpart un tablou clinic similar i modificri patologice practic identice ale microcirculaiei pulmonare
(Tabelul 4).

3. Clasificarea clinic a hipertensiunii

pulmonare
Clasificarea clinic a HTP a suferit o serie de
modificri din momentul primei versiuni din 1973 la
prima conferin internaional despre hipertensiunea
pulmonar primar sprijinit de Organizaia Mondial
a Sntii7. Versiunea anterioar ghidurilor ESC-HTPA
a adoptat clasificarea Evian-Veneia propus la cea de
a doua i cea de-a treia conferin internaional de
HTPA n 1998 i resptectiv 200313. n aceste clasificri,
afeciunile clinice care asociaz HTP sunt clasificate n
cinci grupuri, n funcie de caracteristicile patologice,
fiziopatologice i terapeutice. n ciuda unor creteri
comparabile ale PAP i RVP n diferitele grupuri clinice,
mecanismele de baz, abordrile diagnostice i
prognosticul i implicaiile terapeutice sunt complet
diferite. n timpul celui de-al patrulea Simpozion

Internaional de HTP care a avut loc n 2008 n Dana

Point, California, acordul de consens al experilor din
ntreaga lume a fost de a menine filozofia general i
organizarea clasificrii Evian-Veneia cu amendamente
aduse n anumite puncte specifice cu scopul de a
mbunti claritatea i de a ine cont de noile informaii.
Noua clasificare clinic (rezultat din ntlnirea de
la Dana Point) este prezentat n Tabelul 41 Pentru a
evita posibila confuzie ntre termenii de HTP si HTPA,
definiiile specifice au fost incluse n Tabelul 5.
Modificrile faa de versiunea anterioar a clasificrii
clinice sunt urmtoarele:
Grupul 1, HTPA (Tabelele 4,6 i 7): termenul de
HTPA familial a fost nlocuit prin HTPA
ereditar pentru c mutaii specifice ale unor
gene au fost identificate n cazuri sporadice
fr istoric familial. Formele ereditare de
HTPA includ HTPA clinic sporadic idiopatic
(HTPAI) cu mutaii pe linie germinativ (predo-

Ghidurile ESC
minant ale genei receptorului 2 al proteinei
morfogenetice osoase, ct i ale genei pentru
kinaza asemntoare receptorului pentru

activin de tip 1 sau a genei pentru endoglin)

i cazuri clinice familiale cu sau fr identificarea unor mutaii pe linie germinativa14,15 .

Tabelul 6. Clasificarea clinic a unturilor congenitale, sistemico-pulmonare asociate

cu hipertensiune arterial pulmonar
A. Sindromul Eisenmenger
Sindromul Eisenmenger include toate unturile sistemico-pulmonare cauzate de defecte mari care duc la o
cretere sever a RVP rezultnd un unt inversat (pulmonaro-sistemic) sau bidirecional. Sunt prezente
cianoz, eritrocitoz i afectarea multipl de organ.
B. Hipertensiunea arterial pulmonar asociat cu unturi sistemico-pulmonare
n cazul acestor pacieni cu defecte moderate spre mari, creterea RVP este uoar spre moderat, untul
sistemico-pulmonar este de asemenea n mare parte prezent i nu este prezent cianoza n repaus.
C. Hipertensiune arterial pulmonar cu defecte micia
n cazul defectelor mici (de obicei defecte septale ventriculare <1cm i defecte septale atriale <2cm de
diametru efectiv evaluat prin ecocardiografie) tabloul clinic este foarte similar HTPA idiopatice.
D. Hipertensiune arterial pulmonar dup chirurgie cardiac de corecie
n aceste cazuri, boala congenital de inim a fost corectat dar HTPA este nc prezent ori imediat postoperator sau a reaprut dup cteva luni sau ani dup intervenia chirurgical n absena unor leziuni
congenitale reziduale semnificative post-operatorii sau a unor defecte care constituie sechele ale
interveniei chirurgicale anterioare.
a
Dimensiunea se aplic adulilor normali.
HTPA= Hipertensiune Arterial Pulmonar; RVP=Rezistena Vascular Pulmonar

Aceast nou categorie a HTPA ereditar nu

implic testarea genetic la orice pacient cu HTPAI sau
la cazurile familiale de HTPA deoarece aceasta nu ar
modifica managementul clinic. Clasificarea bolilor
cardiace congenitale (CHD) care cauzeaz HTPA a fost
actualizat pentu a include o versiune clinic (Tabelul
6) i anatomo-fiziopatologic (Tabelul 7) cu scopul de a
defini mai bine fiecare pacient n parte16. HTPA
asociat (HTPAA, Tabelul 4) include afeciunile care
pot avea o prezentare clinic similar celei observate
n cazul HTPAI cu descoperiri histologice identice
incluznd dezvoltarea leziunilor plexiforme13. HTPAA
este responsabil de aproximativ jumatate dintre
pacienii cu HTPA urmarii n centrele specializate3.
Schisostomiaza a fost inclus ntre formele de HTPA
deoarece articole publicate recent arat c pacienii
cu schisostomiaz i HTPA pot avea caracteristicile
clinice i patologice asemntoare17. Mecanismul
HTPA la pacienii cu shisostomiaz este probabil
multifactorial i include hipertensiunea portal, o
complicaie frecvent a acestei afeciuni i inflamaia
vascular local cauzat de ou de schsitostoma.

Anemia hemolitc cronic, precum cea ntlnit n

siclemie,18 talasemie, sferocitoz ereditar, stomatocitoz i anemia hemolitic microangiopatic pot
cauza HTPA i sunt incluse n formele HTPAA.
Mecanismul producerii HTPA n hemoliza cronic este
legat de o rat mare de consum de oxid nitric (NO)
care duce la o stare de rezisten la bioactivitatea NO.
Guanozin monofosfatul ciclic aparinnd muchiului
neted, un potent mediator vasodilatator/antiproliferativ i mesager secund al NO, nu este activat n
anemia hemolitic cronic19.
Grupul 1' BVOP i hemangiomatoza capilar
pulmonar rmn afeciuni dificil de clasificat
din moment ce acestea mpart unele caracteristici ale HTPAI, dar prezint de asemenea
cteva de diferene. innd cont de dovezile
actuale, s-a considerat ca aceste afeciuni ar
trebui s fie ntr-o categorie distinct, dar nu
complet separat de HTPA, care a fost numit
Grupul 1'.

Ghidurile ESC
Tabelul 7. Clasificarea anatomico-fiziopatologic a unturilor sistemico-pulmonare asociate cu hipertensiune
arterial pulmonar (modificat fa de Veneia 2003)
1. Tip
1.1. unturi pre-tricuspidiene simple
1.1.1 Defect septal atrial (DSA)
1.1.1.1 Ostium secundum
1.1.1.2 Sinus venos
1.1.1.3 Ostium primum
1.1.2 ntoarcere venoas anormal obstrucionat total sau parial
1.2 unturi post-tricuspidiene simple
1.2.1 Defect septal ventricular (DSV)
1.2.2 Canal arterial patent
1.3 unturi combinate (trebuie descris combinaia i defectul predominant)
1.4 Boal congenital de inim complex
1.4.1 Defect septal atrioventricular complet
1.4.2 Trunchi arterial
1.4.3 Fiziologie de tip ventricul unic cu flux sangvin pulmonar neobstruat
1.4.4 Transpoziia vaselor mari cu DSV (fr stenoz pulmonar) i/sau canal arterial patent
1.4.5 Altele
2. Dimensiuni (trebuie specificate pentru fiecare defect dac exist mai mult de un defect
cardiac congenital)
2.1 Hemodinamic a (trebuie specificat Qp/Qs)a
2.1.1 Restrictiv (gradientul de presiune la nivelul defectului)
2.1.2 Non-restrictiv
2.2 Anatomicb
2.2.1 Mic pn la moderat (DSA2.0 cm i DSV1.0 cm)
2.2.2 Mare (DSA>2.0 cm i DSV>1.0 cm)
3. Direcia untului
3.1 Predominant sistemico-pulmonar
3.2 Predominat pulmonaro-sistemic
3.3 Bidirecional
4. Anomalii cardiace sau extracardiace asociate

5. Starea reparaiei
5.1 Neoperat
5.2 Intervenie paliativ [trebuie specificat tipul de operaie (operaii), vrsta la care s-a
efectuat]
5.3 Intervenie reparatorie [trebuie specificat tipul de operaie (operaii), vrsta la care s-a
efectuat]
a
Raportul fluxului sangvin pulmonar (Qp) la cel sistemic (Qs)
b
Dimensiunea se aplic pacienilor aduli
DSA = defect septal atrial; DSV = defect septal ventricular

Grupul 2, HTP cauzat de afectarea cordului

stng i Grupul 3, HTP determinat de boli
pulmonare i hipoxie, nu au suferit modificri
substaniale.
Grupul 4, HTPCT: cum nu exist criterii clare
pentru a diferenia leziunile obstructive cauzatoare de HTPCT proximale de cele distale, s-a

decis meninerea a numai o categorie de

HTPCT fr a se mai ncerca s se fac distincia ntre formele proximale i distale.
Grupul 5, HTP cu mecanisme neclare i/sau
multifactoriale: acest grup ntrunete o serie
eterogen de afeciuni care prezint un mecanism patogenic incert n apariia HTP, fiind

10

Ghidurile ESC
incluse afeciuni hematologice, sistemice, metabolice, precum i alte maladii rare.

4. Patologia hipertensiunii pulmonare

Diferite caracteristici patologice20,21 caracterizeaz diversele grupuri clinice de HTP:
Grupul 1, HTPA: leziuni patologice afecteaz
mai ales ramurile distale ale arterelor pulmonare (cu diametru <500 m). Acestea sunt
caracterizate prin hipertrofie de medie,
modificri intimale proliferative i fibrotice
(concentrice, excentrice), ngroare adventiceal cu infiltrate inflamatorii perivasculare
moderate, leziuni complexe (leziuni dilatate,
plexiforme) i leziuni trombotice. Venele
pulmonare sunt n mod clasic neafectate.
Grupul 1': include mai ales BVOP care implic
vene septale i venule pre-septale (implcare
constant) cu leziuni fibrotice ocluzive, muscularizare venoas, proliferare capilar frecvent
(zonal), edem pulmonar, hemoragie alveolar ocult, dilatare limfatic i hipertrofia
ganglionilor limfatici (transformare vascular a
sinusului) i infiltrate inflamatorii. Ramurile
distale ale arterelor pulmonare sunt afectate
de hipertrofie medial, fibroz intimal i leziuni neobinuit de complexe.
Grupul 2, HTP cauzat de afectarea cordului
stng: modificrile patologice n cazul acestui
grup sunt caracterizate prin vene pulmonare
hipertrofiate i ngroate, capilare pulmonare
dilatate, edem interstiial, hemoragie alveolar i hipertrofie la nivelul vaselor si ganglionilor limfatici. Ramurile distale ale arterelor
pulmonare pot fi afectate de hipertrofie la
nivelul mediei i fibroz intimal.
Grupul 3, HTP cauzat de boli pulmonare
i/sau hipoxie: modificri patologice n aceste
cazuri includ hipertrofie la nivelul mediei i
proliferare intimal obstrutiv ale ramurilor
distale ale arterelor pulmonare. Un grad variabil de distrugere a patului vascular n zonele
emfizematoase i fibrotice poate fi de asemenea prezent.
Grupul 4, HTPCT: leziunile patologice se caracterizeaz prin trombi organizai ataai strns
de media arterelor pulmonare elastice, nlocuind stratul intimal normal. Acetia pot ocluziona complet lumenul sau pot forma grade

diferite de stenoz, reele sau benzi.22 Este

interesant faptul c n zone fr ocluzie, se
poate dezvolta o arteriopatie pulmonar care
nu poate fi distins de HTPA (incluznd leziuni
plexiforme).23 Vase colaterale din circulaia
sistemic (din arterele bronice, costale,
diafragmatice i coronare) se pot dezvolta cu
scopul de a reperfuza mcar parial zonele
aflate distal de obstrucia complet.
Grupul 5, HTP cu mecanisme neclare i/sau
multifactoriale: acest grup include afeciuni
eterogene cu diferite tablouri patologice pentru care etiologia este neclar sau multifactorial.

5. Patobiologia hipertensiunii pulmonare

Diferite caracteristici patobiologice24-26 caracterizeaz
diversele grupuri clinice ale HTP.
Grupul 1, HTPA: procesul exact care iniiaz
modificrile patologice observabile este nc
necunoscut, dei este recunoscut faptul c
HTPA prezint o patobiologie multifactorial
care implic diverse ci biochimice i tipuri de
celule. Creterea RVP este legat de diferite
mecanisme, incluznd vasoconstricie, remodelare proliferativ i obstructiv a peretelui
vasului pulmonar, inflamaie i tromboz.
Vasoconstricia excesiv a fost legat de
funcia i expresia anormal a canalelor de
potasiu n celulele musculare netede i de
disfuncie endotelial. Disfuncia endotelial
duce la o diminuare a sintezei de ageni
vasodilatatori i antiproliferativi cum ar fi NO
i prostaciclin, mpreun cu supraexpresia
substanelor vascoconstrictoare i proliferative cum ar fi tromboxanul A2 i endotelina 1.
De asemenea, a fost demonstrat faptul c la
pacienii cu HTPA exist niveluri plasmatice
reduse ale altor substane antiproliferative i
vasodilatatoare cum ar fi peptidul vasoactiv
intestinal. Multe dintre aceste anomalii cresc
tonusul vascular i totodat promoveaz
remodelarea vascular prin modificri proliferative care implic cteva tipuri de celule,
incluznd celule endoteliale i celule musculare netede, precum i fibroblati. n plus, n
adventice exist producie crescut de matrice
extracelular, inclusiv colagen, elastin, fibronectin i tenascin. Celulele inflamatorii i

11

Ghidurile ESC

trombocitele (pe calea serotoninei) pot juca

de asemenea un rol important n HTPA. S-a
demonstrat ca exist anomalii protrombotice
la pacienii cu HTPA, trombii fiind prezeni
att n vasele pulmonare distale mici, ct i n
arterele pulmonare proximale elastice.
Grupul 2, HTP cauzat de afectarea cordului
stng: mecanismele responsabile pentru creterea PAP sunt multiple i includ transmiterea
pasiv retrograd a creterii de presiune (HTP
pasiv post-capilar, Tabelul 3). n aceste
cazuri gradientul presional transpulmonar
(GPT=PAP medie minus PCB medie) si RVP
sunt n limite normale. n alte cazuri cresterea
PAP este mai mare dect cea a PCB (GPT
crescut) i o cretere a RVP este de asemnea
observat. (HTP post-capilar sau reactiv sau
disproporionat, Tabelul 3). Creterea RVP
se datoreaz unei creteri a tonsului vasomotor n arterele pulmonare i/sau unei remodelri obstructive fixe a vaselor de rezisten din circulaia arterial pulmonar27:
primul component menionat al HTP reactive
este reversibil prin testare farmacologic, n
timp ce al doilea, caracterizat prin hipertrofie
la nivelul mediei i proliferare intimal la
nivelul arteriolelor pulmonare, nu rspunde
modificrii acute12. Este puin neles care sunt
factorii care duc la HTP reactiv (disproporionat) i de ce unii pacieni dezvolt componenta vasoconstrictiv reversibil acut sau
componenta obstructiv fix sau ambele.
Mecanismele fiziopatologice pot include reflexe de vasoconstricie provenite de la receptorii de ntindere localizai la nivelul atriului
stng i al venelor pulmonare i disfuncie
endotelial a arterelor pulmonare care poate
favoriza vasconstricia i proliferarea celulelor
din peretele vascular.
Grupul 3, HTP cauzat de boli pulmonare
i/sau hipoxie: mecanismele patobiologice i
fiziopatologice implicate n aceast asociere
sunt multiple i includ vasconstricia hipoxic,
stresul mecanic i plmni hiperinflai, pierderea de capilare, inflamaia i efectele toxice
ale fumului de igar. Exist de asemenea date
care susin un dezechilibru vasoconstrictorvasodilatator derivat din endoteliu.
Grupul 4, HTPCT: lipsa rezoluiei maselor
embolice acute care ulterior sufer fibroz
care determin obstrucie mecanic a artere-

lor pulmonare este cel mai important proces

patobiologic n HTPCT. Trombembolismul pulmonar sau tromboza in situ poate fi iniiat sau
agravat de anomalii ale cascadei coagulrii,
celulelor endoteliale sau ale plachetelor, toate
acestea interacionnd n procesul de coagulare28. Anomaliile plachetare i caracteristicile
biochimice ale unui mediu procoagulant n
interiorul vascularizaiei pulmonare susin un
potenial rol al trombozei locale n iniierea
afeciunii la unii pacieni. n majoritatea cazurilor, rmne neclar dac tromboza i disfuncia plachetar sunt cauza sau consecina afeciunii. Infiltratele inflamatorii sunt n mod
uzual detectate n specimenele de endarterectomie pulmonar (EAP). Studiile de trombofilie
au artat c anticoagulantul lupic poate fi gsit
n aproximativ 10% din acest gen de pacieni i
20% prezint anticorpi antifosfolipidici, anticoagulant lupic sau ambele. Un studiu recent a
demonstrat c nivelul plasmatic al factorului
VIII, o protein asociat cu trombembolismul
pulmonar att primar ct i recurent are un
nivel ridicat la 39% dintre pacienii cu HTPCT.
Nu au fost identificate anomalii ale fibrinolizei.
Leziunile obstructive observate n ramurile
distale ale arterelor pulmonare n zonele neobstruate (practic identice cu cele observate
n HTPA) pot fi legate de o varietate de factori,
cum ar fi stresul de forfecare, presiune, inflamaie i eliberarea citokinelor i mediatorilor
vasculotrofici.
Grupul 5, HTP cu mecanisme neclare i/sau
multifactoriale: patobiologia acestui grup este
neclar sau multifactorial.

6. Aspecte genetice, epidemiologice i

factori de risc ai hipertensiunii pulmonare
Nu sunt disponibile informaii epidemiologice
comparative despre prevalena diferitelor grupuri de
HTP. ntr-un studiu efectuat ntr-un laborator de
ecocardiografie,29 prevalena HTP (definit ca o
presiune sistolic n AP>40mmHg) ntr-ul lot de 4579
de pacieni a fost de 10,5%. Dintre cele 483 de cazuri
de HTP 78,7% au avut afectarea cordului stng (grupul
2), 9,7% au avut afectare pulmonar i hipoxie (grupul
3), 4,2% au avut HTPA (grupul 1), 0,6% au avut HTPCT
(grupul 4) i n 6,8% dintre cazuri nu a fost posibil
definirea unui diagnostic.

12

Ghidurile ESC

Grupul 1, HTPA: registre recente au descris

epidemiologia HTPA3,4. Cele mai joase estimri
ale prevalenei HTPA i HTPAI sunt 15 i
respectiv 5,9 cazuri/milion populaie adult.
Cea mai joas estimare a incidenei HTPA este
2,4 cazuri/milion populaie adult/an. Date
recente din Scoia i din alte ri au confirmat
c prevalena HTPA se afl n intervalul 15-50
subieci/milion populaie din Europa4. n registrul Francez, 39,2% dintre pacieni au avut
HTPAI i 3,9% au prezentat istoric familial de
HTPA. n subgrupul HTPAA, 15,3% au avut boli
ale esutului conjuctiv (BC; mai ales scleroz
sistemic), 11,3% au avut CHD, 10,4% au avut
hipertensiune portal, 9,5 % au avut HTPA
asociat cu anorexia i 6,2% au avut infecie cu
virusul imunodeficienei umane (HIV)3.
HTPA poate surveni n diverse circumstane n
funcie de afeciunile clinice asociate1. HTPAI
corespunde bolilor sporadice, fr istoric familial
de HTPA sau un factor declanator cunoscut.
Atunci cnd HTPA survine ntr-un context familial,
mutaiile pe linie germinativ la nivelul genei
receptorului 2 al proteinei morfogenetice osoase
sunt detectate la cel puin 70% dintre cazuri14,15.
De asemenea, mutaii ale acestei gene pot fi
detectate n 11-40% dintre cazurile aparent
sporadice, reprezentnd aadar un factor predispozant genetic major pentru HTPA30. Gena receptorului 2 al proteinei morfogenetice osoase
codific un receptor de tip 2 pentru proteinele
morfogenetice osoase, care aparin superfamiliei
factorului de cretere transformant . Printre alte
cteva funcii biologice, aceste polipeptide sunt
implicate n controlul proliferrii celulelor vasculare. Mutaii ale altor receptori pentru aceste
substane, cum ar fi kinaza asemntoare receptorului pentru activin de tip 1 i endoglina, au
fost identificate mai ales la pacienii cu HTPA cu un
istoric personal sau familial de telangectazie
hemoragic ereditar (sindromul Osler-WeberRendu)31. Au fost identificai mai muli factori de
risc pentru dezvoltarea HTPA care sunt definii ca
orice factor sau afeciune care este suspicionat
c joac un rol predispozant sau facilitant n
dezvoltarea bolii. Factorii de risc au fost clasificai
ca definii, probabili, posibili sau improbabili bazat
pe puterea asociaiei acestora cu HTP i probabilul
rol cauzal1. O asociere definit este admis n cazul
unei epidemii aa cum a fost cea legat de
supresantele apetitului din anii 1960 sau dac

studii epidemiologice mari, multicentrice au

demonstrat o asociere ntre afeciunea clinic sau
medicament i HTPA. O asociere probabil este
admis dac un studiu caz-control unicentric sau
multiple serii de cazuri demonstreaz o asociere.
O asociere posibil poate fi suspectat, de
exemplu, n cazul medicamentelor cu un mecanism de aciune similar celor din categoria definit
sau probabil, dar care nu au fost nc studiate,
aa cum sunt medicamentele folosite pentru
tratarea tulburrii cu deficit de atenie. n cele din
urm, o asociere improbabil este definit ca una
n care un factor suspectat a fost studiat n studii
epidemiologice i o asociere cu HTPA nu a fost
demonstrat. Asocierile clinice definite sunt
ncadrate ca afeciuni HTPAA (Tabelul 4), n timp
ce nivelul de risc al diferitelor medicamente i
toxine este listat n Tabelul 8.
Grupul 2, HTP cauzat de afectarea cordului
stng: chiar dac factori constituionali pot
juca un rol n dezvoltarea HTP la acest grup,
nu au fost identificate legturi genetice specifice12. Prevalena HTP la pacienii cu insuficien cardiac cronic crete odat cu progresia deteriorrii clasei funcionale. Pn la
60% dintre pacienii cu disfuncie sever de
ventricul stng (VS) i pn la 70% dintre
pacienii cu disfuncie izolat de VS pot
prezenta HTP32. n cadrul valvulopatiilor inimii
stngi, prevalena HTP crete odat cu severitatea defectului i a simptomelor. HTP poate
fi depistat practic la toi pacienii cu boal
mitral sever simptomatic i la pn la 65%
dintre pacienii cu stenoz aortic simptomatic10,12,33.
Grupul 3, hipertensiune pulmonar cauzat de
boli pulmonare i/sau hipoxie: un studiu a
evideniat c polimorfismul genei serotoninei
pare s determine severitatea HTP la pacienii
hipoxemici care sufer de bronhopneumopatie obstructiv cronic (BPOC)34. Seriile publicate au evideniat c incidena HTP semnificativ la pacienii cu BPOC cu cel puin o
spitalizare anterioar pentru exacerbarea
insuficienei respiratorii este de 20%. n BPOC
avansat, HTP prezint o prevalen nalt
(>50%),35,36 cu toate c n general are doar o
severitate moderat. n cazul bolii pulmonare
interstiiale, prevalena HTP se afl ntre 32 i
39%.37 Combinarea fibrozei pulmonare cu

13

Ghidurile ESC

emfizem este asociat cu o prevalen mai

nalt a HTP38.
Grupul 4, HTPCT: nu s-au corelat mutaii genetice specifice cu dezvoltarea HTPCT. Chiar
dac documente mai recente sugereaz c
prevalena HTPCT este de pn 3,8% la supravieuitorii unui embolism pulmonar acut,39
majoritatea experilor consider c incidena
real a HTPCT dup un embolism pulmonar
acut este de 0,5-2%. HTPCT poate fi depistat

la pacienii fr vreun episod clinic anterior de

embolism pulmonar acut sau tromboz
venoas profund (pn la 50% n diferite
serii) 40.
Grupul 5, HTP cu mecanisme neclare i/sau
multifactoriale: caracterul eterogen al acestui
grup nu permite o descriere adecvat a aspectelor genetice, epidemiologice i a factorilor
de risc n aceste ghiduri.

Tabelul 8. Nivelul de risc actualizat al medicamentelor i toxinelor cunoscute ca inductoare de HTPA

Definit
Aminorex
Fenfluramin
Dexfenfluramin
Ulei toxic de semine de rapi
Benfluorex

Posibil
Cocain
Fenilpropanolamin
Suntoarea
Ageni chimioterapeutic
Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei
Pergolide

Probabil
Amfetamine
L-Triptofan
Metamfetamine

Improbabil
Contraceptivele orale
Estrogen
Fumatul

HTPA = Hipertensiune arterial pulmonar

7.Hipertensiunea arterial pulmonar

(grupul 1)
HTPA (vezi Tabelul 5 pentru definiie) reprezint
tipul de HTP la care, cele mai importante progrese n
nelegere i tratament s-au realizat n ultimul deceniu.
De asemenea este grupul n care hipertensiunea
pulmonar este centrul problemelor clinice i poate fi
tratat prin terapie medicamentoas specific.
HTPA cuprinde condiii aparent heterogene (Tabel
4) care mprtesc tablouri clinice i hemodinamice
comparabile i, practic, modificri histopatologice
identice ale microcirculaiei pulmonare.
Dei au fost identificate multe mecanisme fiziopatologice la nivelul celulelor i esuturilor pacienilor
cu HTP, interaciunile exacte ntre acestea n iniierea
i progresia procesului patologic nu sunt pe deplin
nelese. Creterea consecutiv a RVP duce la suprasolicitarea, hipertrofia i dilatarea VD i, n final,
insuficien VD i deces. Importana efectului progresiei insuficienei VD asupra prognosticului pacien-

ilor cu HTPAI este confirmat de impactul prognostic

al presiunii atriului drept, indexului cardiac (IC) i PAP8,
cei trei parametri principali ai funciei VD. Adaptarea
inadecvat a contractilitii miocardice pare s fie unul
din primele evenimente n progresia insuficienei
cardiace n suprasolicitarea cronic a VD. La pacienii
cu HTPAI, au fost demonstrate modificri n cile
adrenergice ale miocitelor VD ce conduc la scderea
contractilitii41. Rspunsul inadecvat la postsarcin
rmne determinantul principal al insuficienei cardiace la pacienii cu HTPAI i HTPCT deoarece corectarea acestuia, cum se ntmpl dup EAP eficient
sau transplant pulmonar, duce, aproape invariabil, la
recuperarea susinut a funciei VD. Modificrile
hemodinamice i prognosticul pacienilor cu HTP sunt
legate de interaciunile fiziopatologice complexe ntre
rata de progresie (sau regresie) a modificrilor
obstructive n microcirculaia pulmonar i rspunsul
VD supus suprasarcinii, interaciuni ce pot fi influenate i de ctre determinani genetici43.

14

Ghidurile ESC

7.1 Diagnostic
Procesul de evaluare a pacientului cu suspiciune
de HTP necesit o serie de investigaii care au rolul de
a confirma diagnosticul, de a clarifica grupul clinic de
HTP i etiologia specific n cadrul grupului de HTPA, i
de a evalua statusul funcional i hemodinamic. Dup
descrierea fiecrei examinri, este prezentat un
algoritm de diagnostic integrat (Figura 1). Avnd n
vedere c HTPA, i n particular HTPAI, este un diagnostic de excludere, acest algoritm poate fi util ca
punct de plecare n orice caz suspectat de HTP.
7.1.1 Prezentarea clinic
Simptomele de HTP sunt nespecifice i sunt reprezentate de dispnee, fatigabilitate, slbiciune, angin,
sincop, i distensie abdominal44. Simptomele de repaus apar numai n cazurile foarte avansate. Semnele
clinice de HTPA sunt reprezentate de impuls parasternal stng, accentuarea componentei pulmonare a zgomotului II cardiac, suflu pansistolic de regurgitare tricuspidian, suflu diastolic de insuficien pulmonar,
i zgomot trei la nivelul VD. Distensia venelor jugulare,
hepatomegalia, edemele periferice, ascita, i extremitile reci apar la pacienii aflai ntr-un stadiu mai
avansat45. Zgomotele respiratorii sunt de obicei normale. Examenul clinic poate, de asemenea, furniza
indicii cu privin la etiologia HTP. Telangiectaziile,
ulceraiile digitale, i sclerodactilia sunt observate n
sclerodermie, n timp ce ralurile inspiratorii pot indica
boal pulmonar interstiial. Stigmatele bolii hepatice precum angioamele stelate, atrofia testicular i
eritemul palmar, ar trebui luate n considerare. In
cazul prezenei hipocratismului digital la un pacient cu
HTPAI, ar trebui considerat un alt diagnostic precum
CHD sau BVOP.
7.1.2 Electrocardiograma
Electrocardiograma poate aduce date sugestive sau
suportive pentru diagnosticul de HTP prin demonstrarea hipertrofiei i suprasolicitrii VD, i prin
dilatarea atriului drept. Hipertrofia VD este prezent
pe ECG la 87 % i deviaia axial dreapt la 79% din
pacienii cu HTPAI44. Absena acestor modificri ECG
nu exclude prezena HTP i nici prezena anomaliilor
hemodinamice severe. ECG are o sensibilitate (55%) i
o specificitate (70%) insuficient pentru a putea fi
folosit ca instrument de screening pentru detectarea
HTP semnificative. Aritmiile ventriculare sunt rare.
Aritmiile supraventriculare pot fi prezente n stadiile
avansate, n particular flutter-ul atrial, dar i fibrilaia
atrial, care aproape invariabil duc la o deteriorare
clinic suplimentar46.

7.1.3 Radiografia toracic

In momentul diagnosticului, radiografia pulmonar
este anormal la 90% din pacienii cu HTPAI44. Pot fi
gsite modificri precum dilatarea ramurilor principale
ale arterei pulmonare, care contrasteaz cu retezarea (pierderea) vaselor pulmonare periferice. Dilatarea atriului drept i a VD pot fi observate n cazuri mai
avansate. Radiografia toracic permite excluderea cu o
probabilitate rezonabil a bolii pulmonare moderatsevere (grupul 3, Tabel 4) sau a hipertensiunii pulmonare venoase asociate bolii cordului stng (grup 2,
Tabel 4). Per total, gradul HTP la un anumit pacient nu
se coreleaz cu amploarea anomaliilor radiografice.
7.1.4 Testele funcionale pulmonare i analiza gazelor
sanguine
Testele funcionale pulmonare i analiza gazelor
sanguine vor identifica contribuia bolii cilor aeriene
i a parenchimului pulmonar. Pacienii cu HTP prezint
de obicei capacitate de difuzie a monoxidului de
carbon sczut (tipic ntre 40-80% din prezis) i reducerea uoar sau moderat a volumelor pulmonare.
Obstrucia cilor aeriene periferice poate fi de asemenea ntlnit. Presiunea parial a oxigenului n
sngele arterial este normal sau uor sczut fa de
normal iar presiunea parial a dioxidului de carbon
este sczut din cauza hiperventilaiei alveolare. BPOC
ca i cauz de HTP hipoxic este diagnosticat pe baza
evidenierii obstruciei ireversibile a fluxului aerian
asociat unui volum rezidual mrit i capacitate de
difuziune a monoxidului de carbon sczut sau creterea presiunii pariale a dioxidului de carbon. Scderea
volumelor pulmonare mpreun cu scderea capacitii de difuziune a monoxidului de carbon poate
indica un diagnostic de boal pulmonar interstiial.
Severitatea emfizemului i a bolii pulmonare interstiiale poate fi evaluat folosind tomografia computerizat (CT) cu rezoluie nalt. n caz de suspiciune
clinic, screening-ul prin oximetrie nocturn sau polisomnografie va exclude apneea/hipopneea obstructiv de somn semnificativ.
7.1.5 Ecocardiografia
Ecocardiografia transtoracic poate furniza un numr de variabile care se coreleaz cu hemodinamica
inimii drepte, inclusiv PAP, i ar trebui efectuat ntotdeauna n cazul n care este suspectat HTP.
Estimarea PAP se bazeaz pe velocitatea maxim a
jetului de regurgitare tricuspidian. Ecuaia Bernoulli
simplificat descrie relaia dintre velocitatea regurgit-

15
rii tricuspidiene i gradientul de presiune maxim estimat pe baza anvelopei regurgitrii tricuspidiene = 4 x
(velocitatea regurgitrii tricuspidiene)2. Aceast ecuaie permite estimarea PAP sistolic lund n considerare presiunea n atriul drept (AD): PAP sistolic =
gradientul presional VD-AD + presiunea estimat n
atriul drept. Presiunea atrial dreapt poate fi
estimat pe baza diametrului i a variaiilor respiratorii
ale venei cave inferioare dei frecvent este presupus
o valoare fix de 5 sau 10 mmHg. Atunci cnd velocitatea maxim a regurgitrii tricuspidiene este greu
de msurat (regurgitare tricuspidian nesemnificativ/uoar), folosirea ecocardiografiei cu contrast (de
ex. soluie salin barbotat) crete semnificativ semnalul Doppler, permind msurarea adecvat a velocitii maxime a regurgitrii tricuspidiene. Totodat, ar
trebui luai n considerare i gradienii sistolici poteniali dintre VD i AP. Teoretic, calcularea PAP medie
din PAP sistolic este posibil (PAP medie = 0.61 x PAP
sistolic + 2 mmHg)47. Aceasta ar putea permite folosirea msurtorilor Doppler, utiliznd drept definiie
acceptat a HTP ca fiind PAP medie 25 mmHg. Din
nefericire, n ciuda corelaiei puternice ntre velocitatea regurgitrii tricuspidiene i gradientul presional
VD-AD, presiunea estimat pe baza msurtorilor
Doppler ar putea fi lipsit de acuratee la anumii pacieni. La pacienii cu regurgitare tricuspidian sever,
folosirea ecuaiei Bernoulli simplificat ar putea duce
la subestimarea PAP sistolic. De asemenea, supraaprecierea cu > 10 mmHg pentru PAP sistolic este
frecvent47. De aceea, HTP nu poate fi definit ntr-un
mod adecvat pe o valoare prag de PAP sistolic
calculat prin metode Doppler.
n consecin, estimarea PAP bazat pe msurtori ecocardiografice Doppler transtoracice nu este
adecvat pentru screening-ul HTP uoare asimptomatice.
O metod alternativ de abordare a diagnosticului HTP ecocardiografic se bazeaz pe compararea
velocitii regurgitrii tricuspidiene cu valori raportate
n populaii sntoase. n mod ideal, influena vrstei,
a sexului, i a masei corporale ar trebui luate n
considerare48. Aceast metod evit erorile cumulative
dar este mai puin legat de definiia hemodinamic
acceptat a HTP ca PAP medie 25 mmHg.
Certitudinea mai multor valori prag ale velocitii regurgitrii tricuspidiene, folosind CCD ca referin, a fost evaluat n dou mari studii de screening.
Un trial care evalua fiabilitatea screeningului prospectiv al pacienilor cu sclerodermie bazndu-se pe velocitatea regurgitrii tricuspidiane > 2.5 m/s la pacienii

Ghidurile ESC
simptomatici i > 3.0 m/s indiferent de simptome, a
artat c 45% din cazurile cu diagnostic ecocardiografic de HTP au fost fals pozitive2. La pacienii simptomatici (dispnee) cu infecie HIV s-a observat c folosirea
velocitii regurgitrii tricuspidiene > 2.5 i 2.8 m/s
drept criteriu pentru HTP a determinat un diagnostic
fals pozitiv n 72% i, respectiv, 29% din cazuri.
Un alt trial a selectat un gradient presional de
regurgitare tricuspidian > 40 mmHg (velocitatea
regurgitrii tricuspidiene > 3.2 m/s) cu presupunerea
unei presiuni n atriul drept de 10 mmHg (aadar
corespunznd unei PAP sistolice de > 50 mmHg) ca
fiind valoarea prag pentru definirea HTP50. Aceste
criterii au fost recent aplicate prospectiv la pacienii cu
scleroz sistemic51. Diagnosticul Doppler a fost
confirmat la toi cei 32 de pacieni care au fost supui
CCD. La fel ca i n trialurile precedente, numrul
cazurilor fals negative nu a putut fi evaluat.
Ar trebui ntotdeauna considerate i alte
variabile ecocardiografice, care ar putea ridica sau
ntri suspiciunea de HTP, independent de velocitatea
regurgitrii tricuspidiene. Acestea includ o velocitate
crescut a regurgitrii valvulare pulmonare i un timp
scurt de ejecie a VD n artera pulmonar. Sunt de
asemenea sugestive pentru HTP, dimensiunea crescut a cavitilor drepte, forma i funcia anormal a
septului interventricular, grosimea crescut a pereilor
VD i artera pulmonar dilatat dar tind s apar mai
trziu n evoluia bolii. Sensibilitatea lor este ndoielnic.
n Tabelul 9 sunt sugerate de ctre autori
criterii arbitrare pentru detectarea HTP bazat pe velocitatea maxim a regurgitrii pulmonare i a PAP sistolic de repaus calculat prin Doppler (presupunnd
o presiune normal n atriul drept de 5 mmHg) i variabile ecocardiografice suplimentare sugestive pentru
HTP.
Ecocardiografia poate fi util n detectarea
cauzei HTP suspectate sau confirmate. Examinrile bidimensionale, Doppler i cu substan de contrast pot
fi folosite pentru detectarea CHD. Fluxul sanguin pulmonar crescut gsit prin Doppler pulsat, n absena
unui unt detectabil sau dilatarea semnificativ a AP
proximale n ciuda unei HTP moderate, poate justifica
explorarea prin ecocardiografie transesofagian cu
substan de contrast sau prin imagistic pe cord prin
rezonan magnetic pentru a exclude un DSA tip
sinus venos sau un drenaj venos pulmonar aberant. n
caz c este suspectat disfuncia diastolic a VD, ar
trebui evaluate semnele tipice ecocardiografice
Doppler chiar dac exactitatea lor este considerat

16

Ghidurile ESC

mic i CCD ar fi necesar n circumstane specifice (vezi

seciunea 9.1).
Utilitatea clinic practic a ecocardiografiei

Doppler de efort n identificarea cazurilor cu HTP doar

la efort este nesigur din cauza lipsei de date prospective care s confirme aceast utilitate.

Tabel 9. Criterii arbitrare pentru estimarea HTP pe baza velocitii maxime a regurgitrii tricuspidiene i a PAP
sistolic de repaus calculat prin Doppler (presupunnd o presiune normal de 5 mmHg n atriul drept) i pe
variabile ecocardiografice adiionale sugestive de HTP
Clasa
Nivelb
Diagnostic ecocardiografic: HTP improbabil
Velocitatea regurgitrii tricuspidiene 2.8 m/s, PAP sistolic 36 I
mmHg i fr alte variabile ecocardiografice sugestive pentru HTP

Diagnostic ecocardiografic: HTP posibil

Velocitatea regurgitrii tricuspidiene 2.8 m/s, PAP sistolic 36 IIa
mmHg, dar sunt prezente i alte variabile ecocardiografice sugestive
pentru HTP

Velocitatea regurgitrii tricuspidiene 2.9-3.4 m/s, PAP sistolic 37-50 IIa

mmHg, cu/fr alte variabile ecocardiografice sugestive pentru HTP
Diagnostic ecocardiografic: HTP probabil

Velocitatea regurgitrii tricuspidiene > 3.4 m/s, PAP sistolic > 50 I

mmHg, cu/fr alte variabile ecocardiografice sugestive pentru HTP

Ecocardiografia Doppler de efort nu este recomandat pentru III

screening-ul HTP
a
Clasa de recomandare
b
Nivel de eviden

7.1.6 Scintigrafia pulmonar de ventilaie i perfuzie

Scintigrafia pulmonar de ventilaie/perfuzie ar
trebui realizat la pacienii cu HTP pentru a evidenia
HTPCT, o cauz potenial tratabil. Scintigrafia de ventilaie/perfuzie rmne metoda de screening pentru
HTPCT deoarece are o sensibilitate mai mare dect
CT53. O scintigrafie de ventilaie/perfuzie normal sau
cu probabilitate sczut exclude n mod eficient
HTPCT, cu o sensibilitate de 90-100% i o specificitate
de 94-100%. n HTPA scintigrafia de ventilaie/perfuzie
poate fi normal sau poate arta defecte de perfuzie
mici periferice discrepante fa de ventilaie i defecte
non-segmentare. CT cu substan de contrast poate fi
folosit ca o investigaie complementar dar nu nlocuiete scintigrafia de ventilaie/perfuzie sau tradiionala angiografie pulmonar. De reinut c defecte
de perfuzie discrepante fa de ventilaie pot apare i
n BVOP.

7.1.7 Tomografia computerizat cu rezoluie nalt,

tomografia computerizat cu substan de contrast i
angiografia pulmonar
Tomografia computerizat cu rezoluie nalt furnizeaz imagini n detaliu ale parenchimului pulmonar
i faciliteaz diagnosticul de boal interstiial pulmonar i de emfizem. Tomografia computerizat cu
rezoluie nalt poate fi foarte util n cazurile n care
exist suspiciunea de BVOP. Modificri caracteristice
de edem interstiial cu opacifiere difuz central n
geam mat i ngroarea septurilor interlobulare sugereaz BVOP; pot fi de asemenea gsite limfadenopatia
i pleurezia54. Hemangiomatoza capilar pulmonar
este sugerat de ngroarea difuz bilateral a septurilor interlobulare i de prezena unor opaciti nodulare mici, imprecis delimitate cu localizare centrolobular.
Angiografia CT cu substan de contrast a AP este
folositoare pentru a determina dac exist dovezi de
HTPCT accesibil chirurgical. Poate descrie n mod

17
amnunit modificrile tipice de HTPCT precum obstrucia complet, benzi i reele, i neregulariti ale
intimei, la fel de precis i reproductibil precum angiografia cu substracie digital55,56. Cu aceast tehnic
pot fi identificate i colateralele din arterele bronice.
Angiografia pulmonar tradiional este nc
necesar n multe centre pentru evaluarea HTPCT i
identificarea pacienilor care ar putea s beneficieze
de EAP22. Angiografia poate fi realizat n siguran la
pacienii cu HTP sever, de personal cu experien,
folosind substanele de contrast moderne i injectrile
selective. Angiografia poate fi de asemenea util n
evaluarea unei posibile vasculite sau malformaii arterio-venoase.
7.1.8 Imagistica prin rezonan magnetic pe cord
Imagistica prin rezonan magnetic pe cord
furnizeaz o evaluare direct a dimensiunilor, morfologiei i funciei VD, i permite evaluarea non-invaziv
a fluxului sanguin, inclusiv volumul-btaie, DC, distensibilitatea AP i masa VD57. Datele furnizate de rezonana magnetic cardiac pot fi folosite pentru evaluarea hemodinamicii cordului drept, mai ales pentru
evoluie. Volumul-btaie sczut, volumul telediastolic
VD crescut i volumul telediastolic VS sczut la prima
evaluare, se asociaz cu un prognostic prost. ntre
factorii din triada prognostic, volumul telediastolic
VD crescut poate fi cel mai adecvat indicator de
insuficien VD n urmrirea evoluiei58.
7.1.9 Testele sanguine i imunologice
Teste de rutin de biochimie, hematologie i teste
pentru funcia tiroidian sunt necesare la toi
pacienii, precum i un numr de alte teste importante
de laborator. Testele serologice sunt importante
pentru detectarea unei eventuale BC, a HIV i a
hepatitelor. Pn la 40% din pacienii cu HTPAI au
niveluri crescute de anticorpi anti-nucleari, de obicei
n titru sczut (1:80) 59. Scleroza sistemic reprezint
cea mai important BC de exclus pentru c se
asociaz cu o prevalen crescut a HTPA. n sclerodermia cutanat limitat anticorpii anti-centromer
sunt n mod tipic pozitivi, ca i ali anticorpi precum
ADNdc, anti-Ro, U3-RNP, B23, Th/To i U1-RNP. n
sclerodermia difuz, U3-RNP este tipic pozitiv. La
pacienii cu lupus eritematos sistemic pot fi gsii
anticorpii anti-cardiolipin. La pacienii cu HTPCT ar
trebui realizate teste pentru trombofilie constnd n
anticorpi anti-fosfolipidici, anticoagulant lupic i
anticorpi anti-cardiolipin. Testarea HIV este obligatorie. Pn la 2% din indivizii cu boal de ficat vor

Ghidurile ESC
manifesta HTPA astfel nct testele de funcie hepatic
i serologia pentru hepatite ar trebui evaluate n cazul
n care sunt observate modificri clinice. Boala tiroidian este frecvent ntlnit n HTPA i ar trebui luat
n considerare mai ales cnd se produc modificri
brute n evoluia clinic60.
7.1.10 Ecografia abdominal
Ciroza hepatic i/sau hipertensiunea portal pot
fi excluse cu probabilitate mare folosind ecografia
abdominal. Folosirea de substane de contrast i a
examinrii Doppler color, poate mbunti acurateea
diagnosticului.61 Hipertensiunea portal poate fi
confirmat prin detectarea unui gradient crescut ntre
presiunea liber i ocluzionat a venelor hepatice, n
timpul CCD62.
7.1.11 Cateterismul cardiac drept i vasoreactivitatea
CCD este necesar pentru confirmarea diagnosticului de HTPA, pentru a evalua severitatea disfunciei
hemodinamice i pentru a testa vasoreactivitatea
circulaiei pulmonare. Atunci cnd sunt efectuate n
centre cu experien, procedurile de CCD au rate sczute de morbiditate (1.1%) i mortalitate (0.055%)63.
Urmtoarele variabile trebuie nregistrate n timpul
CCD: PAP (sistolic, diastolic i medie), presiunea n
atriul drept, PCB, i presiunea n VD. DC trebuie
msurat n triplicat, preferabil prin termodiluie sau
prin metoda Fick, dac este evaluat i consumul de
oxigen. Folosirea metodei Fick este obligatorie n
prezena untului sistemico-pulmonar. Ar trebui de
asemenea determinat saturaia n oxigen la nivelul
venei cave superioare, AP i n sngele arterial sistemic. Aceste msurtori sunt necesare pentru calcularea RVP. nregistrarea corect a PCB este necesar
pentru diagnosticul diferenial al HTP secundare bolii
cordului stng. n cazuri rare, poate fi necesar
cateterizarea cordului stng pentru evaluarea direct
a presiunii telediastolice n VS. O PCB >15 mmHg exclude diagnosticul de HTPA pre-capilar. Unul dintre
cele mai grele diagnostice difereniale ale HTPA se
face cu insuficiena cardiac cu fracie de ejecie VS
normal i disfuncie diastolic (vezi i seciunea 9.1) 64.
n aceast populaie, PCB n repaus poate fi uor
crescut sau la limita superioar a normalului. La
efort, modificrile hemodinamice sau ale volumelor
pot arta o cretere disproporionat a PCB, dei
relevana acestei modificri la efort rmne s fie
stabilit. Angiografia coronarian poate fi necesar
dac sunt prezeni factori de risc pentru boal
arterial coronarian i angin sau n cazul n care

18

Ghidurile ESC

pacientul se afl pe lista de transplant pulmonar sau n

cazul EAP la pacienii cu HTPCT.
La pacienii cu HTPA, testele de vasoreactivitate ar trebui realizate odat cu CCD diagnostic
pentru a identifica pacienii care pot beneficia de pe
urma terapiei cu blocante ale canalelor de calciu (BCC)
pe termen lung (vezi i seciunea 7.3.3) 65,66. Testul
vasoreactivitii acute trebuie realizat numai cu
substane cu timp de aciune scurt, sigure, uor de
administrat i cu efecte sistemice minime sau absente.
n prezent, agentul cel mai frecvent utilizat pentru
testarea vasoreactivitii acute este NO (Tabel 9);66
bazat pe experiena anterioar65,67,68 epoprostenolul
intravenos (i.v.) sau adenozina i.v. pot fi folosite ca
alternative (dar cu riscul de efecte vasodilatatoare
sistemice) (Tabel 10).
Iloprostul inhalator i sildenafilul pot fi asociate cu efecte vasodilatatoare semnificative. Rolul lor
n predicia responsivitii la terapia cu BCC nu a fost
nc demonstrat. Din cauza riscului de reacii adverse
potenial amenintoare de via, folosirea BCC administrate oral sau i.v. ca test acut este descurajat. Un
rspuns pozitiv acut (positive acut responder) este
definit ca o scdere a PAP medii 10 mmHg pentru a
atinge o valoare absolut a PAP medie 40 mmHg cu
DC ce crete sau rmne neschimbat66. Numai ~ 10 %

din pacienii cu HTPAI vor ntruni aceste criterii.

Pacienii cu test acut pozitiv vor avea cu probabilitate
mai mare un rspuns susinut la terapia de lung
durat cu doze mari de BCC i ei sunt singurii pacieni
care pot fi tratai n siguran cu acet tip de tratament.
Aproximativ jumtate din pacienii cu HTPAI cu test
acut pozitiv sunt de asemenea responderi pe termen
lung la terapia cu BCC66 i numai n aceste cazuri este
justificat continuarea tratamentului cu BCC ca
monoterapie. Utilitatea testului de vasoreactivitate
acut i a tratamentului pe termen lung cu BCC la
pacienii cu alte tipuri de HTP, precum HTP familial,
HTP din BC i HTP la pacienii cu HIV, este mai puin
clar dect la cei cu HTPAI. Totui, experii recomand
realizarea testelor de vasoreactivitate acut la aceti
pacieni i cutarea unui rspuns pe termen lung la
terapia cu BCC la aceia la care testul este pozitiv. Nu
exist date referitoare la utilitatea terapiei pe termen
lung cu BCC la pacienii cu CHD i astfel valoarea
realizrii testului de vasoreactivitate acut este
controversat. Testele de vasoreactivitate acut pentru identificarea rspunsul favorabil pe termen lung la
BCC nu este recomandat n grupurile clinice 2, 3, 4, i 5
(Tabel 4).
Recomandrile pentru CCD i testul de vasoreactivitate sunt rezumate n Tabelul 11.

Tabel 10 Calea de administrare, timpul de njumtire, dozele, ritmul de cretere al dozelor, i durata de
administrare a celor mai utilizate medicamente pentru testarea vasoreactivitii pulmonare
Medicament

Cale de
administrare

Timp de
njumtire

Dozea

Ritmul de cretereb

Duratac

Epoprostenol

Intravenos

3 min

2-12 ng/kg/min

2 ng/kg/min

10 min

Adenosina

Intravenos

5-10 s

50-350 g/kg/min

50 g/kg/min

2 min

Oxid nitric

Inhalator

15-30 s

10-20 p.p.m

5 mind

Doza iniial i maxim tolerat sugerat (doza maxim limitat de efectele adverse precum hipotensiune, cefalee,
hiperemie, eCT.),
b
Cantitatea cu care se crete doza la fiecare treapt.
c
Durata de administrare n fiecare treapt.
d
Pentru NO, se recomand o singura administrare, cu doza n intervalul precizat
7.1.12 Algoritm de diagnostic
Algoritmul de diagnostic este prezentat n Figura
1: demersul diagnostic ncepe cu identificarea celor
mai frecvente grupuri clinice de HTP (grupul 2 - boala

cordului stng i grupul 3 - boala de plmni), ulterior

deosebete grupul 4-HTPCT i n final diagnosticheaz
i recunoate diferitele tipuri din grupul 1 - HTPA i
condiiile mai rare din grupul 5.

19

Ghidurile ESC
Tabel 11 Recomandri pentru cateterismul cordului drept (A) i testarea vasoreactivitii (B)
Nivelulb
Clasaa
A
CCD este recomandat la toi pacienii cu HTPA pentru a confirma diag- I
nosticul, pentru a evalua severitatea, i atunci cnd este considerat terapia specific pentru HTPA
CCD ar trebui realizat pentru a confirma eficacitatea terapiei HTPA spe- IIa
cifice

CCD ar trebui realizat pentru confirmarea deteriorrii clinice i ca reper IIa

pentru evaluarea efectului creterii dozelor i/sau a terapiei combinate

B
Testarea vasoreactivitii este indicat la pacienii cu HTPAI, HTPA fami- I
lial, i HTPA asociat cu anorexigene, pentru a identifica pacienii care pot
fi tratai cu doze mari de BCC
Un rspuns pozitiv la testarea vasoreactivitii este definit ca o reducere a I
PAP medii 10 mmHg pentru a atinge o valoare absolut a PAP medii 40
mmHg fr modificarea sau cu creterea DC

Testarea vasoreactivitii ar trebui realizat folosind oxidul nitric ca vaso- IIa

dilatator

Testarea vasoreactivitii se poate realiza i n alte tipuri de HTPA

IIb

Testarea vasoreactivitii poate fi realizat folosind epoprostenol sau adenosin i.v.

IIb

Folosirea unui BCC oral sau i.v. n testarea vasoreactivitii acute nu este III
recomandat

Testarea vasoreactivitii pentru a identifica pacienii care pot fi tratai n III

siguran cu doze mari de BCC nu este recomandat la pacienii cu HTP din
alte grupuri (grupurile 2, 3, 4, i 5)

Clas de recomandare
Nivel de eviden

IIa

Testarea vasoreactivitii ar trebui realizat doar n centre de referin

20

Ghidurile ESC

Simptome/Seme/Istoric sugestive de HTP

Cutarea altor
cauze

Evaluarea non-invaziv compatibil cu diagnostic HTP

Nu
Da

Cauze frecvente de HTP

Grup 3: Bolile pulmonare
i/sau hipoxia?

Grup 2: Bolile cordului stng?

Istoric, Semne,
simptome,ECG, Rx, ETT, TFP,
CTIR
Grup 2sau 3: Diagnostic confirmat
Da
HTP proporionat cu severitate

Da
HTP disproporionat

Nu
Scintigrafie V/Q

Tratament boal de baz Verificarea

progresiei

Cutarea altor
cauze

Defect segmentare perfuzie

Consider grupul 4:
HTPCT

Nu

Nu

Da

Consider cauze rare

Consider
BVOP/HPC

mPAP25mmHg
PCB15mmHg

CCD
(probabilitate HTPA*)
Da

Teste diagnostice specifice

Semne Clinice, CTIR, ANA
BVOP/HPC

Istoric

Teste
HIIV

Ex fizic, US,
ETT, ETE, TFH
RMC

BC
Toxine
Droguri

HIV

CHD

HTP idiopatic sau ereditar

Ex fizic,
Analize
Hemoliz
cronic

Schistosomiaz
grup 5

Portopulmonar
BMPR2, ALK1,
Endoglin (THH), Istoric
familial

Figura 1: Algoritm diagnostic. ALK-1= kinaza receptorului acitivin like; ANA= anticorpi anti-nucleari; BMPR2= Receptorul 2 al proteinei osoase morfogenetice; CHD= boal cardiac congenital; RMC= rezonan magnetic cardiac; BC= boal de esut
conjunctiv; Grup= grup clinic (table 4); THH= telangiectazia hemoragic ereditar;HIV= virusul imunodeficienei umane; CTIR= CT
de nalt rezoluie; TFH= teste funcionale hepatice; mPAP= preisunea medie n artera pulmonar; HTPA= hipertensiune
pulmonar arterial; HPC= hemangiomatoza pulmonar capilar; TFP= teste funcionale pulmonare; HTP= hipertensiune
pulmonar; BVOP= boal veno-ocluziv; PCB= presiunea capilar blocat; CCD= cateterism cardiac drept; ETE= ecocardiografie
transesofagian; ETT= ecocardiografie transtoracic; US= ultrasonografie (ecografie abdominal); scintigrafie V/Q= scintigrafie
ventilaie/perfuzie. *A se consulta tabelul 12.

21

Ghidurile ESC

HTPA ar trebui luat n considerare n diagnosticul diferenial al dispneei de efort, sincopei, anginei,
i/sau al scderii progresive a capacitii de efort, n
mod particular la pacienii aparent fr factori de risc,
simptome sau semne ale bolilor cardiovasculare i
respiratorii comune. O atenie special ar trebui acordat pacienilor cu comorbiditi i/sau factori de risc
pentru dezvoltarea HTPA, precum antecedentele fami-

liale, BC, CHD, infecie HIV, hipertensiune portal,

anemie hemolitic, sau istoric de ingestie de droguri
sau toxine cunoscute pentru capacitatea de a induce
HTPA (Tabel 8). n practica clinic de zi cu zi, atenia
acordat acestor detalii ar putea fi mic. Cel mai
frecvent, HTP este depistat incidental la ecocardiografia efectuat pentru alt indicaie.

Tabel 12 Probabilitatea diagnosticului de HTPA i sugestii pentru management conform diagnosticului

ecocardiografic de HTP (Tabel 9), simptomelor i informaiilor clinice adiionale
Clasa
Nivelb
Probabilitate sczut pentru diagnosticul de HTPA
Diagnostic ecocardiografic de HTP improbabil, fr simptome : nu se I
recomand teste suplimentare

Diagnostic ecocardiografic de HTP improbabil, prezena de simpto- I

me sau de condiii asociate sau de factori de risc pentru grupul 1- HTPA :
se recomand urmrire ecocardiografic

Diagnostic ecocardiografic de HTP improbabil, prezena simptomelor, I

i absena condiiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1HTPA : se recomand evaluarea pentru alte cauze ce ar putea provoca
simptomele
Probabilitate intermediar pentru diagnosticul de HTPA

Diagnostic ecocardiografic de HTP posibil, fr simptome, i absena I

condiiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1- HTPA : se
recomand urmrire ecocardiografic

Diagnostic ecocardiografic de HTP posibil, prezena simptomelor, a IIb

condiiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1- HTPA : poate
fi luat n considerare CCD

Diagnostic ecocardiografic de HTP posibil, prezena simptomelor, i IIb

absena condiiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1HTPA: pot fi luate n considere diagnostice alternative i urmrirea
ecocardiografic. Dac simptomele sunt cel puin moderate ca severitate
se poate considera efectuarea CCD
Probabilitate nalt pentru diagnosticul de HTPA

Diagnostic ecocardiografic de HTP probabil, cu simptome i pre- I

zena/absena condiiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul
1-HTPA : se recomand CCD

Diagnostic ecocardiografic de HTP probabil, fr simptome i prezen- IIa

a/absena condiiilor asociate sau a factorilor de risc pentru grupul 1HTPA: ar trebui luat n considerare CCD
a
Clas de recomandare
b
Nivel de eviden

22

Dac evaluarea noninvaziv indic HTP, atunci

istoricul pacientului, simptomele, semnele, ECG, radiografia toracic, ecocardiografia transtoracic, testele
pulmonare funcionale (inclusiv oximetria nocturn,
dac este necesar), i CT cu rezoluie nalt sunt necesare pentru identificarea grupului 2-boala cordului
stng sau grupului 3-boala pulmonar. Dac nu sunt
identificate aceste grupuri sau dac HTP pare
disproporionat fa de severitatea lor, ar trebui
cutate cauze mai puin frecvente de HTP. Ar trebui
considerat i efectuarea scintigramei de ventilaie/
perfuzie. Dac aceasta arat defecte de perfuzie segmentare, ar trebui suspectat diagnosticul de HTP din
grupul 4-HTPCT. Diagnosticul final de HTPCT (i evaluarea pentru a stabili dac aceasta se preteaz la EAP)
va necesita angiografie pulmonar prin CT, CCD, i
angiografie pulmonar selectiv. CT poate de asemenea s evidenieze semne sugestive pentru grupul
1-BVOP. Dac scintigrama de ventilaie/perfuzie este
normal sau arat numai defecte de perfuzie subsegmentare neuniforme, se va suspiciona un diagnostic HTP din grup 1-HTPA sau a condiiilor mai rare din
grupul 5. n Tabelul 12 se regsete modul de abordare ulterioar n funcie de probabilitatea HTPA,
inclusiv indicaiile de CCD. Teste adiionale specifice
de diagnostic precum cele hematologice, biochimice,
imunologice, serologice, i ultrasonografice, vor permite conturarea diagnosticului final. Biopsia pulmonar pe cale deschis sau toracoscopic, atrage dup
sine un risc substanial de morbiditate i mortalitate.
Din cauza probabilitii sczute ca biopsia pulmonar
s schimbe diagnosticul i tratamentul, biopsia de
rutin este descurajat la pacienii cu HTPA.
Recomandrile pentru strategia diagnostic
sunt rezumate n Tabelul 13.

7.2 Evaluarea severitii

Evaluarea severitii pacienilor cu HTP se realizeaz dup stabilirea diagnosticului i nainte de
hotrrea tratamentului de urmat. Evaluarea clinic
are un rol central n alegerea tratamentului iniial, n
evaluarea rspunsului la tratament i n escaladarea
tratamentului.

Ghidurile ESC

7.2.1 Parametri clinici, ecocardiografici i

hemodinamici
Att parametrii clinici ct i cei hemodinamici aduc
informaii prognostice importante care pot ghida
managementul clinic. Aceste date au fost obinute din
cohorte de pacieni i pot s nu reflecte n mod acurat
prognosticul individual. Prognosticul este influenat
foarte mult de etiologie69.
n ciuda variabilitii mari interobservator n
msurare, clasele funcionale OMS (CF-OMS) (Tabel
14) rmn un puternic predictor de supravieuire. La
pacienii netratai cu HTPAI sau HTP familial, date
mai vechi au artat o supravieuire median de 6 luni
pentru CF-OMS IV, 2.5 ani pentru CF-OMS III, i 6 ani
pentru CF-OMS I i II.8 Vrstele extreme (<14 ani sau
>65 de ani), tolerana la efort n scdere, sincopa,
hemoptizia i semnele de insuficien VD au de asemenea un prognostic prost n HTPAI.
Ecocardiografia furnizeaz numeroi indici, iar
cei cu cea mai mare valoare prognostic, identificai
prin analiz multivariat sunt pericardita lichidian,70,71
aria indexat a atriului drept,71 indexul de excentricitate a VS,71 i indexul Doppler al VD.72,73 PAP
sistolic estimat pe baza velocitii jetului regurgitant
tricuspidian, nu are valoare prognostic. Excursia
sistolic a planului inelului tricuspidian (TAPSE) a fost
raportat ca avnd valoare prognostic74.
Parametrii hemodinamici de repaus msurai
la CCD au valoare prognostic8. Aceti parametri sunt
reprezentai de saturaia n oxigen n AP, presiunea n
atriul drept, DC, RVP, i rspuns vasoreactiv accentuat.
PAP are de asemenea valoare prognostic dar este
mai puin fiabil avnd n vedere c poate scdea n
stadiile avansate ale bolii pe msur ce apare insuficiena VD. Unele studii susin c pacienii care prezint saturaia n O2 sczut la nivel arterial, presiunea
sistolic sczut, i frecvena cardiac crescut au un
prognostic mai prost75.
Presiunea n atriul drept, IC, i PAP medie au
fost ncorporate intr-o formul pentru a prezice
prognosticul.8 Nu este clar dac aceast formul poate
fi aplicat n practica clinic curent.

23

Ghidurile ESC
Tabel 13 Recomandri pentru strategia de diagnostic
Clasa

Afirmaie

Nivelb

Scintigrafia de vetilaie/perfuzie este recomandat la pacienii cu HTP I

inexplicabil pentru a exclude HTPCT

Angiografia CT cu substan de contrast a AP este indicat la pacienii cu I

HTPCT

Testele biochimice, hematologice, imunologice i de funcie tiroidian I

efectuate de rutin sunt indicate la toi pacienii cu HTPA pentru a identifica asocierea condiiilor specifice

Ecografia abdominal este recomandat pentru excluderea hipertensiunii I

portale

IIa

Angiografia pulmonar convenional ar trebui luat n considerare la IIa

pacienii cu HTPCT

Biopsia pulmonar pe cale deschis sau toracoscopic nu este recomadat III

la pacienii cu HTPA
a
Clas de recomandare
b
Nivel de eviden

CT cu rezoluie nalt ar trebui luat n considerare la toi pacienii cu HTP

7.2.2 Capacitatea de efort

Pentru evaluarea obiectiv a capacitii de efort,
testul de mers de 6 minute i testele cardiopulmonare
de efort sunt folosite n mod obinuit la pacienii cu
HTPA.
Testul de mers de 6 minute este simplu ca
tehnic, ieftin, reproductibil, i bine standardizat.77 In
plus fa de distana parcurs, este nregistrat i
nivelul dispneei (scara Borg) i saturaia n oxigen la
nivelul degetului. Parcurgerea unor distane <332 m78
sau <250 m79 i desaturarea >10%80 indic un prognostic mai prost n HTPA. n ceea ce privete efectele
tratamentului, valorile absolute >380 m dup 3 luni de
epoprostenol i.v. s-au corelat cu creterea supravieuirii n HTPAI n timp ce creterea fa de valoarea
de baz nu s-a corelat cu supravieuirea79. n cele mai
multe TRC n HTPA, creterea distanei la TM6M a
rmas endpoint-ul primar. Testul nu a fost validat
suficient n subgrupurile HTPA i este influenat de
(dar nu corectat pentru) greutate, sex, nlime, vrst, i motivaia pacientului77.
La testul cardiopulmonar de efort, schimburile
gazoase i ventilaia sunt monitorizate pe parcursul
efortului fizic progresiv mai mare. In HTPAI, consumul
de O2 la nivelul pragului anaerob i a efortului maxim

este redus n relaie cu severitatea bolii, la fel ca i

sarcina maximal, frecvena cardiac maximal, pulsoximetria maximal i eficiena ventilatorie81. Dup
analiza multivariat a parametrilor clinici, hemodinamici, i de efort, consumul maximal de O2 (<10.4
ml/kg/min) i tensiunea arterial sistolic maximal n
timpul efortului (<120 mmHg) s-au dovedit factori
independeni de prognostic mai prost la pacienii cu
HTPA75.
n timp ce rezultatele ambelor metode s-au
corelat n HTPA, testarea cardiopulmonar la efort nu
a reuit s confirme ameliorarea demonstrat de
TM6M n TRC82,83. Dei lipsa de standardizare i experiena insuficient n realizarea testelor cardiopulmonare de efort au fost identificate ca explicaii principale pentru aceast diferen,81 TM6M a rmas pn
acum singurul test aprobat de Food and Drug Administration i de Agenia European pentru Evaluarea
Medicamentelor ca endpoint pentru studiile de evaluare a eficacitii tratamentelor n HTPA. In ciuda recomandrilor detaliate,84,85 nu exist o standardizare
general acceptat a recoltrii datelor i a analizrii
acestora n testul cardiopulmonar de efort la pacienii
cu HTPA.

24

Ghidurile ESC

Tabel 14 Clasificarea funcional a hipertensiunii pulmonare modificat dup clasele funcionale ale New York
Heart Association conform OMS 199876
Pacieni cu hipertensiune pulmonar dar fra limitarea consecutiv a activitii
Clasa I
fizice. Activitatea fizic obinuit nu produce dispnee sau fatigabilitate, angin
sau pre-sincopa.
Clasa II

Clasa III

Clasa IV

Pacieni cu hipertensiune pulmonar care conduce la limitarea uoar a activitii

fizice. Sunt asimptomatici n repaus. Activitatea fizic obinuit produce dispnee
sau fatigabilitate, angin sau pre-sincopa.
Pacieni cu hipertensiune pulmonar care conduce la limitarea marcat a
activitii fizice. Sunt asimptomatici n repaus. Activitatea fizic mai mic dect
cea obinuit produce dispnee sau fatigabilitate, angin sau pre-sincopa.
Pacieni cu hipertensiune pulmonar care nu pot efectua niciun efort fizic fr
simptome. Aceti pacieni prezint semne de insuficiena cardiac dreapt.
Dispneea i/sau fatigabilitatea pot fi prezente i n repaus. Orice activitate fizic
crete discomfortul.

7.2.3 Markeri biochimici

Markerii biochimici s-au dezvoltat n ultimul
deceniu ca un instrument neinvaziv atractiv pentru
evaluarea i monitorizarea pacienilor cu HTP.
Acidul uric seric este un marker de metabolism
oxidativ afectat n esuturile ischemice periferice. S-a
demonstrat c valorile serice crescute de acid uric se
coreleaz cu o supravieuire sczut la pacienii cu
HTPAI86. Totui, allopurinolul este frecvent prescris la
pacienii cu HTPA, iar hiperuricemia i diureticele
influeneaz nivelul seric al acidului uric scznd astfel
valoarea acestuia ca parametru de monitorizare.
Peptidul natriuretic atrial i peptidul natriuretic
cerebral (BNP) au proprieti fiziologice asemntoare. Ambele induc vasodilataie i natriurez i sunt
eliberate de miocard ca rspuns la stressul parietal.
Interesul pentru aplicarea clinic a peptidelor natriuretice n monitorizarea insuficienei VD secundar HTP
cronice, s-a concentrat asupra BNP.
Pasul final n sinteza BNP const n clivarea unui
precursor cu greutate molecular mare, proBNP n
segmentul N-terminal care este biologic inactiv (NTproBNP) i n peptidul cu greutate molecular mic
BNP. NT-proBNP are un timp de njumtire mai lung
i o stabilitate mai mare att n sngele circulant ct i
dup recoltare. Insuficiena VD este principala cauz
de mortalitate n HTPA, i nivelurile BNP/NT-proBNP
reflect severitatea disfunciei VD. Nagaya et al.87 a
artat c valoarea median de baz a BNP (150 pg/mL)
a reuit s deosebeasc pacienii cu prognostic bun de
cei cu prognostic prost. La 49 din 60 de pacieni s-au

repetat msurtorile BNP dup 3 luni de terapie intita

i, din nou, nivelul peste valoarea median (>180
pg/mL) a fost asociat cu un prognostic prost pe
termen lung. BNP plasmatic a sczut semnificativ la
supravieuitori dar a crescut la non-supravieuitori n
ciuda tratamentului. Intr-un trial ce a inclus 68 de
pacieni cu HTPA asociat sclerodermiei, NT-proBNP
sub o valoare median de 553 pg/mL a fost asociat cu
o supravieuire mai bun la 6 luni i 1 an88. Folosind
analiza ROC, o valoare prag a NT-proBNP de 1400
pg/mL a fost predictiv pentru prognosticul la 3 ani la
55 de pacieni cu HTP sever precapilar89. NT-proBNP
seric sub 1400 pg/mL a aprut n mod particular
folositor n identificarea pacienilor cu prognostic bun,
care nu necesit o escaladare a tratamentului n viitorul imediat apropiat, acest fapt fiind n mod independent confirmat90. Sunt nc necesare trialuri de prognostic mai mari pentru a verifica valoarea prag sugerat pentru NT-proBNP.
Creterea nivelurilor plasmatice ale NT-proBNP in
cursul urmririi a fost asociat cu un prognostic mai
prost88. Diverse trialuri recente, care au evaluat medicamente noi n tratamentul HTPA sau HTPCT au
raportat o scdere semnificativ a nivelului seric al NTproBNP la pacienii din grupul de tratament activ fa
de placebo.
Nivelurile crescute ale troponinelor cardiace T i I
sunt markeri consacrai de injurie miocardic i sunt
factori de prognostic n sindroamele coronariene
acute i n embolismul pulmonar acut. ntr-un singur
trial, realizat pe 51 de pacieni cu HTPA i 5 pacieni cu

25

Ghidurile ESC

HTPCT, nivelul crescut al troponinei cardiace T a fost

un predictor independent pentru prognosticul fatal pe
o perioad de urmrire de 2 ani91. La unii pacieni,
troponina cardiac T a disprut temporar sau permanent dup iniierea tratamentului. Valoarea monitorizrii nivelului troponinei cardiace T la pacienii cu
HTP necesit nc confirmare n studii viitoare. Ali biomarkeri sunt n momentul de fa n curs de investigare92,93.
n concluzie, diveri biomarkeri circulani ofer
informaii prognostice la pacienii cu HTPA, dar valoarea lor n practica clinic de rutin nu este nc stabilit.
Avnd n vedere implicaiile prognostice, nivelurile
plasmatice ale BNP/NT-proBNP ar trebui recomandate
pentru stratificarea iniial a riscului i pot fi luate n
considerare pentru monitorizarea efectelor tratamentului. Nivelurile sczute i stabile sau n scdere ale
BNP/NT-proBNP pot fi un marker folositor de control
bun n HTPA.
7.2.4 Evaluarea prognostic complet
Evaluarea obinuit a pacienilor cu HTPA ar trebui
s se concentreze pe variabile cu importan prognostic stabilit cum a fost subliniat mai sus. Decizia
terapeutic ar trebui s se bazeze pe parametri care
reflect simptomele, tolerana la efort i care sunt
relevani n ceea ce privete prognosticul. Nu toi pa-

rametrii ce pot fi obinui n mod repetat sunt adecvai

pentru evaluarea severitii bolii. De exemplu, PAP
este msurat de rutin, fie prin CCD sau prin
ecocardiografie. Valoarea PAP nu se coreleaz bine cu
simptomele sau prognosticul ntruct PAP este determinat att de creterea RVP ct i de performana
VD. Aadar, PAP singur nu ar trebui folosit pentru stabilirea conduitei terapeutice. In Tabelul 15 se regsesc
mai muli parametri cu valoare prognostic cunoscut
care sunt folosii pe scar larg ca instrumente de
urmrire. Nu este necesar evaluarea tuturor parametrilor la fiecare vizit (Tabel 16), dar pentru a avea
o imagine clar asupra cazului este important s evalum o serie de date reultate din examinarea clinic,
testrea la efort, markeri biochimici i evaluarea ecocardiografic i hemodinamic. Este crucial ca evaluarea s nu fie bazat pe un singur parametru avnd
n vedere c studierea mai multor parametri poate
aduce rezultate divergente. n plus, nu exist o valoare
prag clar pentru nici unul din parametri care s permit separarea pacienilor cu prognostic bun de cei cu
un prognostic prost. n Tabelul 15, pacienii cu prognostic bun sunt separai de cei cu prognostic nefavorabil printr-un grup intermediar la care este mai
greu de stabilit prognosticul. In aceste cazuri, factori
adiionali ce nu sunt inclui n Tabelul 15 precum vrsta, etiologia i comorbiditile, ar trebui considerai.

Tabel 15 Parametrii cu importan stabilit n evaluarea severitii bolii, stabilitii i prognosticului n HTPA
(Adaptat dup McLaughlin i McGoon94)
Prognostic favorabil

Determinani ai prognosticului

Prognostic nefavorabil

Nu
Lent
Nu
I, II
Mai mare (>500 m)a

Dovezi clinice de insuficien VD

Rata de progresie a simptomelor
Sincop
CF-OMS
TM6M

Da
Rapid
Da
IV
Mai mic (<300m)

Consumul O2 de vrf>15
mL/min/kg
Normal sau aproape normal

Testare cardiopulmonar de efort

Consumul O2 de vrf<12 mL/min/kg

Niveluri plasmatice ale BNP/NTproBNP

Modificri ecocardiografice

Foarte crescut i n cretere

Hemodinamica

PAD>15mmHg
Sau IC2.0 L/min/m2

Fr lichid n pericard
TAPSEb>2.0 cm
PAD<8 mmHg
Sau IC2.5 L/min/m2
a

Lichid n pericard
TAPSEb<1.5 cm

In funcie de vrst
TAPSE i prezena lichidului din pericard au fost alese pentru c pot fi msurate la majoritatea pacienilor.
BNP=peptidul natriuretic tip B (brain; IC=indexul cardiac ; TM6M= testul de mers de 6 minute ; PAD= presiunea n atriul drept ; TAPSE= excursia
sistolic a planului inelului mitral ; CF-OMS= clasele funcionale OMS ;
b

26

7.2.5 Definirea strii pacientului

Bazat pe evaluarea clinic, non-invaziv i invaziv,
starea clinic a pacientului poate fi definit ca stabil
i satisfctoare, stabil dar nesatisfctoare, instabil
i nrutindu-se.
Stabil i satisfctoare-Pacienii cu aceast stare
ar trebui s ndeplineasc toate criteriile listate n
coloana prognostic favorabil a Tabelului 15. In mod
particular, pacientul este caracterizat de absena insuficienei de VD,79 clas CF-OMS I sau II fr sincop, o
distan de >500 m parcurs la testul de mers de 6
minute79,95 n funcie de fiecare pacient n parte, un
VO2 maxim >15 mL/min/kg,75,96 valori plasmatice ale

Ghidurile ESC

BNP/NT-proBNP normale sau aproape normale,87,89

fr lichid n pericard,71 TAPSE > 2.0 cm,74 presiunea n
atriul drept < 8 mmHg, i IC 2.5 L/min/m2,8,79,95,97,98 .
Stabil i nesatisfctor-Este vorba despre un
pacient care nu a ajuns la o stare pe care att pacientul ct i medicul curant s o considere de dorit.
Unele din limitele descrise mai sus pentru o stare
satisfctoare i stabil i care sunt incluse n prima
coloan a Tabelului 15 nu sunt ndeplinite. Aceti pacieni necesit re-evaluare i considerarea unui tratament adiional sau a unui tratament diferit dup
evaluarea complet n centrul n care a fost ndrumat
(vezi paragraful specific pentru definiie).

Tabel 16 Teste recomandate i intervalele de timp de urmrire la pacienii cu HTPA

Evaluarea de baz
La fiecare 3-6
La 3-4 luni dup
n caz de
(nainte de tratament)
lunia
iniierea sau
agravare clinic
schimbarea
tratamentului
Evaluare clinic

CF-OMS
ECG
TM6Mb

Testare cardio

pulmonar
de
efortb
BNP/NT-proBNP

Ecocardiografie

c
d
CCD

d
a
Intervalele trebuie ajustate n funcie de nevoile individuale ale pacientului.
b
De obicei este realizat unul din cele dou teste de efort.
c
Este recomandat (Tabel 11A).
d
Ar trebui realizat (Tabel 11A).
BNP=peptidul natriuretic tip B (brain) ; ECG=electrocardiogram ; CCD=cateterism cardiac drept ; TM6M=testul de
mers de 6 minute ; CF-OMS=clasele funcionale OMS ;
Instabil i cu deterioare: Pacienii cu aceast stare
ndeplinesc majoritatea criteriilor listate n coloana
prognostic nefavorabil din Tabelul 15. n mod particular pacientul este caracterizat de simptome i
semne de insuficien progresiv a VD, clas CF-OMS
n cretere, de exemplu de la II la III sau de la III la IV, o
distan < 300m parcurs la testul de mers de 6
minute,79,95 VO2 maxim < 12 Ml/min/kg,75 nivelurile
serice ale BNP/NT-proBNP n cretere,87,89 dovezi de
lichid n pericard,71 TAPSE < 1.5 cm,74 presiunea n
atriul drept > 15 mmHg n cretere, sau IC care este

2.0 mL/min/m2 i n scdere8,79,95,97,98. Semne clinice de

alarm sunt creterea edemelor i/sau necesitatea
creterii terapiei diuretice, angin nou aprut sau cu
frecven/severitate n cretere care poate fi semn de
deteriorare a funciei VD, i debutul sau creterea
frecvenei sincopei care este frecvent un semn de
prognostic sever i necesit atenie imediat cci
anunt insuficiena cardiac cu debit cardiac sczut.
Pot fi ntlnite i aritmiile supraventriculare ce pot
contribui la deteriorarea clinic

27

Ghidurile ESC

Afirmaie

Tabel 17 Recomandri pentru evaluarea severitii i urmrire

Clasaa

Nivelb

Este recomandat ca evaluarea severitii pacienilor cu HTPA s se fac I

pe baza unui cumul de date obinute din evaluarea clinic, testarea la
efort, markeri biochimici, i evaluare ecocardiografic i hemodinamic
(Tabel 15)

Este recomandat s se realizeze urmrire periodic la fiecare 3-6 luni I

(Tabel 16) i la pacienii stabili cu HTPA

La pacienii cu HTPA este recomandat tratamentul ghidat de atingerea I

unor inte terapeutice

Clas de recomandare
Nivel de eviden

7.2.6 intele terapeutice i strategiile de urmrire

(vezi de asemenea seciunea 7.3.7 i Tabelul 22)
intele terapeutice la pacienii cu HTP pot fi considerate acelea listate n definiia strii stabile i satisfctorii i n coloana prognostic favorabil din Tabelul 15.
Valorile urmrite i intele terapeutice ar trebui
adaptate fiecrui pacient n parte. De exemplu, un
TM6M > 400m este de obicei considerat acceptabil la
pacienii cu HTPA. Pacienii mai tineri sunt frecvent
capabili s mearg 500 m sau mai mult n ciuda
prezenei HTP severe i a disfunciei de VD. La aceti
pacieni, teste adiionale cu test cardiopulmonar de
efort i/sau CCD, sunt n mod particular utile pentru a
obine o evaluare de ncredere a funciei VD. VO2
maxim, pulsoximetria, tensiunea sistolic maxim la
efort i eficiena ventilatorie (panta ventilaie/producie de diaxoid de carbon) furnizeaz informaii
importante despre funcia VD la efort75,96. Biomarkerii,
ecocardiografia i CCD sunt instrumente adiionale
pentru a decide dac pacientul poate sau nu s fie
considerat stabil. n Tabelul 16 sunt prezentate strategii propuse pentru urmrirea pacienilor cu HTPA.
Nu exist nici un consens universal acceptat n
legtur cu momentul i frecvena CCD pentru urmrire. Unele, dar nu toate, centrele cu experien realizeaz CCD n mod regulat, de exemplu o dat pe an.
Unele centre folosesc CCD oricnd se consider o
schimbare n tratament, n timp ce alii realizeaz CCD
n mod regulat la 3-6 luni de la instituirea tratamentului pentru a se asigura c parametrii hemodinamici sunt n limitele dorite. n termeni de importan

prognostic, cele mai relevante variabile hemodinamice sunt debitul cardiac, PAD i saturaia n oxigen n
sngele venos (SvO2), acele variabile care reflect
funcia VD. Recomandrile pentru folosirea CCD la pacienii cu HTPA sunt listate n Tabelul 11.
Recomandrile pentru evaluarea severitii i
pentru urmrire sunt rezumate n Tabelul 17.

7.3 Terapia
n ultimii ani, tratamentul HTPA a cunoscut o
evoluie extraordinar ce a dus la aprobarea de ctre
ageniile de control a opt medicamente cu diferite ci
de administrare. Noi medicamente sunt ateptate n
viitorul apropiat. Terapiile moderne au dus la o mbuntire semnificativ a simptomatologiei pacienilor
i la o ncetinire a ratei de deterioare clinic. n plus, o
meta-analiz efectuat pe 23 de trialuri randomizate
la pacieni cu HTPA (publicat anterior de octombrie
2008) raporteaz o scdere cu 43% a mortalitii i o
reducere cu 61% a spitalizrilor la pacienii ce au
primit terapii specifice versus pacienii ce au primit
placebo99. Aceste rezultate, obinute dup o perioad
medie de tratament de 14,3 luni, susin eficiena terapiilor actualmente aprobate n HTPA. n ciuda acestor
date, HTPA rmne o afeciune cronic fr tratament. n plus, interveniile medicale i chirurgicale
pentru cazurile avansate de boal rmn invazive i
predispun la complicaii.
Terapia pacienilor cu HTPA nu poate fi considerat o simpl prescriere de medicamente ci este caracterizat printr-o strategie complex ce include

28
evaluarea severitii, msuri generale i suportive,
evaluarea vasoreactivitii, estimarea eficienei precum i combinarea diferitelor medicamente i msuri
intervenionale. Pentru oricare dintre aceti pai,
cunotintele i experien medicului curant sunt eseniale pentru optimizarea resurselor disponibile.
7.3.1 Msuri generale
Pacienii cu HTPA necesit sfaturi atente legate de
activitile zilnice i de necesitatea de a se adapta
strii de nesiguran asociat unei condiii medicale
cronice i amenintoare de via. Acest diagnostic
implic adesea un anumit nivel de izolare social 100.
ncurajarea pacienilor i familiei acestora de a se
nscrie n grupuri de suport poate avea efecte pozitive
n ceea ce privete ncrederea i percepia de sine
precum i acceptarea condiiei medicale.
Activitate fizic i reabilitarea supervizat
Pacienii ar trebui ncurajai s efectueze exerciiu
fizic n limita toleranei. Dispneea uoar este acceptabil dar pacienii ar trebui s evite exerciiul ce provoacdispnee sever, senzaie de ameeal sau durere
toracic. Un studiu recent a demonstrat rolul unui
program de antrenament n mbuntirea capacitii
de efort 101. Astfel, pacienii ar trebui s evite activitile fizice excesive ce duc la extenuare dar pot
urma programe supervizate de reabilitare fizic atunci
cnd sunt decondiionai.
Un studiu recent a demonstrat o mbuntire a
capacitii de efort la pacienii cu HTPA ce au
participat la programe de antrenament 101. Mai multe
date sunt necesare pn ce se pot trasa recomandri
corespunztoare. Exist dovezi ce susin pierderea
masei musculare periferice la pacienii cu forme avansate de HTPA iar aceast condiie poate fi corectat
printr-un program bine definit de reabiliare.
Sarcina, controcepia i terapie hormonal post-menopauz
Exist compatibilitate ntre actualele ghiduri OMS
i documentul de consens al experilor ESC102 n ceea
ce privete o mortalitate de 30-50% asociat cu sarcina la pacientele cu HTPA 103 astfel nct sarcina este
contraindicat n HTPA. Nu exist un acord deplin ntre
experi n ceea ce privete metoda portivit de
contracepie. Metodele tip barier sunt sigure pentru
pacient dar cu o eficien imprevizibil. Preparatele
cu progesteron precum medroxiprogesteron acetat i
etonogestrel sunt o abordare eficient pentru contracepie i evit potenialele probleme ale preparatelor

Ghidurile ESC
cu estrogen precum cele din vechea generaie de
mini-pilul 104. Este de reinut c antagonistul receptorilor de endotelin (ARE) bosentan poate reduce
eficiena contraceptivelor orale. Dispozitivul Mirena
este de asemenea eficient dar rar, n timpul procedurii
de implantare, se poate declana o reacie vagal ce
uneori nu este bine tolerat n cazurile severe de
HTPA104. Combinarea a dou metode poate fi de
asemenea utilizat. Pacientele ce rmn nsrcinate
trebuie informate n ceea ce privete riscurile sarcinii
iar posibilitatea ntreruperii sarcinii discutat. Pentru
acele paciente care aleg s menin sarcina, tratamentul cu terapii specifice trebuie instituit, naterea
ar trebui planificat i ar trebui s existe o strns
colaborare ntre medicul obstetrician i echip
HTPA105, 106.
Nu este clar dac utilizarea terapiilor hormonale la
femeile cu HTPA aflate n post menopauz este
recomandabil sau nu. Poate fi luat n considerare n
contextul unor simptome intolerabile asociate menopauzei mpreun cu anticoagulare oral.
Cltoriile
Nu exist studii de simulare a zborului care s
determine un necesar de O2 suplimentar n timpul
zborurilor prelungite n cazul pacienilor cu HTPA.
Efectele fiziologice cunoscute ale hipoxiei sugereaz c
administrarea O2 pe parcursul zborului ar trebui luat
n considerare la pacienii aflai n clasele funcionale
OMS III i IV i a celor cu presiune arterial a O2
constant < 8 kPa (60 mmHg). O rat de administrare
de 2 L/min va crete presiunea O2-ului inspirat
comparabil cu cea de la nivelul mrii. n plus, aceti
pacieni ar trebui s evite altitudini peste 1500-2000 m
fr supliment de O2. Pacienii trebuie sftuii s aib
n cltorii documente legate de afeciunea lor i n
ceea privete modul n care s contacteze clinicile
locale de HTP din zon unde se deplaseaz.
Suport psihosocial
Numeroi pacieni cu HTPA dezvolt stri anxioase
i depresive, ceea ce duce la o reducere a calitii
vieii. ndrumarea lor la timp ctre un medic psihiatru
sau psiholog ar trebui efectuat atunci cnd este cazul. Informaii legate de severitatea bolii sunt disponibile din multe surse non-profesionale astfel c rolul
echipei multidisciplinare HTPA este de a sprijini pacienii cu informaii corecte i la zi. Grupurile de suport
pot de asemenea juca un rol important n acest aspect
i pacienii ar trebui ncurajai s se nscrie n astfel de
grupuri.

29

Prevenirea infeciilor
Pacienii cu HTPA sunt predispui s dezvolte
pneumonie, responsabil de 7% din decese 44. Chiar
dac nu exist studii controlate, vaccinarea mportiva
gripei i a pneumoniei pneumococice este recomandabil.
Chirurgia electiv
Chirurgia electiv poate avea un risc crescut la

Ghidurile ESC
pacienii cu HTPA. Nu este clar care tip de anestezie
este preferabil dar anestezia epidural este probabil
mai bine tolerat dect anestezia general. Pacienii
aflai pe terapie oral pot necesita o conversie temporar la tratament i.v sau prin nebulizare pn n momentul n care sunt capabili s nghit i s absoarb
medicamentele administrate oral.
Recomandrile pentru msurile generale sunt sumarizate n tabelul 18.

Tabelul 18: Recomandri pentru msurile generale

Recomandarea
Clasaa
Este recomandabil evitarea sarcinii la pacientele cu HTPA
I
Este recomandabil vaccinarea anti gripal i anti pneumocic I
la pacienii cu HTPA
Pacienii cu HTPA deconditionai fizic ar trebui considerai IIa
pentru programe supervizate de reabilitare fizic
Suportul psihosocial ar trebui considerat la pacienii cu HTPA
IIa
Administrarea de O2 pe parcursul zborului ar trebui consi- IIa
derat la pacienii cu HTPA n clasa funcional OMS III sau IV
ce au constant o presiune arterial a O2-ului mai mic de 8
kPa (60mmHg)
Anestezia epidural ar trebui preferat atunci cnd este po- IIa
sibil anesteziei generale n contextul chirurgiei elective
Exerciiul fizic ce rezult n simptome de extenuare nu este III
recomandat la pacienii cu HTPA
a
Clasa de indicaie
b
Nivel de eviden

7.3.2 Terapia de suport

Anticoagulantele orale
Exist o prevalen crescut a leziunilor tombotice
vasculare n studiile post-mortem efectuate pe pacieni cu HTPAi107. Anomalii ale coagulrii i fibrinolizei
au fost de asmenea raportate108-110. Acestea, alturi de
o posibil prezena a factorilor de risc non-specifici
pentru trombembolism venos, incluznd insuficiena
cardiac i mobilitatea redus, reprezint motivele
pentru terapia anticoagulanta oral n HTPA. Dovezi ce
susin anticoagularea oral exist doar la pacienii cu
HTPAi, HTPA ereditare i HTPA secundar anorexigenilor; acestea sunt de obicei retrospective i bazate pe
experiena singular a unor centre medicale65,107. Potenialele beneficii ale terapiei anticoagulante ar trebui balansate cu riscurile n cazul pacienilor cu alte
forme de HTPA n special atunci cnd exist un risc
crescut de sngerare precum HTP portopulmonara cu
varice esofagiene severe. Continuarea cercetrilor
legate de anticoagularea oral n HTPA este ncurajat.

Nivelb
C
C
C
C
C

C
C

Recomandrile legate de valoarea int a INR-ului

variaz de la 1.5-2.5, n majoritatea centrelor din
America de Nord, la 2-3 n centrele Europene. n general, pacienii cu HTPA ce primesc terapie ndelungat
cu prostaglandine i.v. sunt anticoagulati n absena
contraindicaiilor datorit riscului adiional de tromboz a cateterului.
Diureticele
Insuficiena cardiac dreapt decompensat determin retenie lichidian, creterea presiunii venoase centrale, congestie hepatic i edeme periferice. Dei nu exist trialuri randomizate legate de
administrarea diureticelor n HTPA, experien clinic
arat un beneficiu simptomatic evident la pacienii cu
ncrcare volemica tratai cu aceast medicaie. Tipul
i doz de diuretic sunt lsate la alegerea medicului
HTPA. Asocierea de antagoniti de aldosteron ar trebui
de asemenea luat n considerare. Este important
monitorizarea funciei renale i a testelor biochimice

30

Ghidurile ESC

sangvine la aceti pacieni pentru evitarea hipokaliemiei i a insuficienei prerenale determinat de depletia volemica intravasculara.
Oxigen
Dei a fost demonstrat c administrarea de O2
reduce RVP la pacienii cu HTPA nu exist date din
studii randomizate care s sugereze un beneficiu pe
termen lung a terapiei cu O2. Majoritatea pacienilor
cu HTPA, cu excepia celor cu CHD i unturi dreaptastnga au niveluri reduse ale hipoxemiei arteriale n
repaus, cu excepia cazurilor cnd un foramen ovale
patent este prezent. Exist dovezi c terapia nocturn
cu O2 nu modific prognosticul pacientilor cu Sindrom
Eisenmenger111. Recomandrile se pot face pe baza
dovezilor existente la pacienii cu BPOC; atunci cnd
presiunea arterial a O2-ului este n mod constant mai

mic de 8 kPa (60 mmHg) este recomandabil administrarea O2-ului pentru atingerea unui nivel a presiunii O2-ului arterial > 8 kPa timp de cel puin 15h/zi
112
. Administrarea O2-ului n ambulator poate fi luat
n considerare n contextul unui beneficiu simptomatic
i corectrii desaturarii din timpul efortului fizic.
Digoxin
Exist doevezi c digoxinul mbuntete debitul
cardiac n context acut la pacienii cu HTPA ns eficient lui n administrarea cronica nu este cunoscut113. Poate fi administrat pentru scderea frecvenei/alurii ventriculare la pacienii cu HTPA ce dezvolt
tahiaritmii atriale.
Recomandrile legate de msurile generale sunt sumarizate n tabelul 19.

Tabel 19 Recomandrile pentru terapia de suport

Recomandarea
Terapia diuretic este recomandat la pacienii cu semne de insuficiena de VD i retenie lichidian
Terapia continu pe termen lung cu O2 este indicat la pacienii cu
HTPA atunci cnd presiunea arterial a O2-ului este n mod constant
mai mic de 8 kPa (60 mmHg)c
Terapia anticoagulant oral ar trebui considerat la pacienii cu HTPAI,
HTPA ereditar i HTPA secundar anorexigenelor
Terapia anticoagulant oral poate fi considerat la pacienii cu HTPAa
Digoxinul poate fi luat n considerare la pacienii cu HTPA ce dezvolt
tahiaritmii supraventriculare pentru reducerea alurii ventriculare

7.3.3 Terapii specifice

Blocanii canalelor de calciu
Hipertrofia celulelor musculare netede, hiperplazia i vasconstricia sunt mecanisme recunoscute
de mult timp ca fiind implicate n patogenia HTPAI
ceea ce a dus la utilizarea vasodilatatoarelor tradiionale, n special blocantele canalelor de calciu, ncepnd cu mijlocul anilor 1980. Este recunoscut c numai un numr redus dintre pacienii cu HTPAI, cu un
rspuns favorabil la testarea vasodilatatorie acut n
momentul cateterismului cardiac drept (vezi i seciunea 7.1.11), rspund la terapia cu blocante ale canalelor de calciu65,66.
Blocantele canalelor de calciu care au fost utilizate
mai frecvent n studii sunt nifedipina, diltiazemul i
amlodipina, cu un accent pe primele dou65, 66. Alegerea blocantului canalelor de calciu depinde de alura
ventricular a pacientului naintea administrrii medi-

Clasaa
I

Nivelb
C

IIa

IIb
IIb

C
C

camentului, prezena bradicardiei favoriznd administrarea nifedipindei i amlodipinei iar prezena tahicardiei favoriznd administrarea diltiazemului. Dozele zilnice care s-au dovedit eficiente sunt relativ crescute,
120-240 mg pentru nifedipin, 240-720 mg pentru
diltiazem i pn la 20 mg pentru amlodipina. Este
recomandabil s se nceap cu o doz mic, de ex. 30
mg de nifedipin retard de dou ori pe zi, 60 mg diltiazem de trei ori pe zi sau 2,5 mg amlodipina o dat
pe zi i s se creasc dozele cu grij i progreisv pn
la doz maxim tolerat. Factorii limitani pentru creterea dozei sunt de obicei hipotensiunea sistemica i
edemele la nivelul membrelor inferioare. Pacienii cu
HTPAi care ndeplinesc criteriile pentru un rspuns
vasodilatator pozitiv i sunt tratai cu blocante ale
canalelor de calciu trebuie monitorizai atent att pentru siguran ct i pentru eficiena terapiei cu o prima
reevaluare care s includ i cateterism cardiac drept
la 3-4 luni de la debutul terapiei.

31
Dac pacienii nu prezint un rspuns adecvat
(Figura 2), definit drept clas funcional OMS I sau II
i o mbuntire hemodinamic marcat, trebuie
instituit terapie adiional pentru HTPA. Pacienii ce
nu au beneficiat de testarea vasoreactivitii sau cei cu
studiu negativ nu ar trebui s primeasc blocant al
canalului de calciu drept terapie de prim intenie din
cauza potenialelor reacii adverse severe (de ex hipotensiune, sincop i insuficien ventricular dreapt).
Rspunsul pozitiv la testul de vasodilataie pare s nu
prezic un rspuns pe termen lung la terapia cu blocante ale canalelor de calciu la pacienii cu HTPA asociat BC iar dozele mari din acest tip de medicament
nu sunt adesea tolerate la aceti pacieni 114.
Prostanoizii
Prostaciclina este sintetizat predominant la nivelul celulelor endoteliale i induce rspunsuri vasodilatatoare potente la nivelul tuturor paturilor vasculare.
Acest compus este cel mai potent inhibitor endogen al
agregrii plachetare i pare de asemenea s aib proprieti citoprotective i antiproliferative115. La pacienii cu HTPA a fost evideniat o dereglare a metabolismului prostaciclinei exprimat printr-o reducere a
expresiei prostaciclin sintetazei la nivelul patului pulmonar arterial i a metabolitilor urinari ai prostaciclinei116. Utilizarea clinic a prostaciclinei la pacienii cu
HTPA a fost extins prin sinteza de analogi stabili care
posed proprieti farmacocinetice diferite dar mpart
efecte farmacodinamice similare.
Epoprostenol.
Epoprostenolul (prostaciclin sintetic) este disponibil ca un preparat stabil refrigerat uscat ce necesit
dizolvare n soluie tampon alcalin pentru administrare i.v. Epoprostenolul are un timp de njumtire
redus(3-5min) i este stabil la temperatura camerei
doar 8 ore. Aceste caracteristici explic necesitatea
administrrii continue prin intermediul unei pompe de
infuzie i un cateter permanent. Eficiena administrrii
i.v. a epoprostenolului a fost testat n 3 trialuri randomizate deschise la pacienii cu HTPA117,118 i la pacienii
cu HTPA asociat BC 119. Epoprostenolul mbuntete simptomatologia, capacitatea de efort i statusul hemodinamic n ambele condiii clinice i este
singura terapie care a artat o mbuntire a supravieuirii ntr-un studiu randomizat118. Meninerea pe
termen lung a eficienei a fost de asemenea dovedit79, 78 n cazul HTPAi, alte subtipuri de HTPA120-122 i
n formele non-operable de HTPCT.123 Tratamentul cu
epoprostenol este iniiat la o doz de 2-4 ng/Kg/min,

Ghidurile ESC
cu o rat de cretere a dozei limitat de simptome
(flushing, cefalee, diaree, dureri la nivelul membrelor).
Doza optim variaz de la pacient la pacient, fiind cuprins la majoritatea pacienilor ntre 20-40 ng/
Kg/min79,97.
Reacii adverse severe legate de modul de administrare includ defeciunea pompei, infecie local,
obstrucia cateterului i sespsis. Au fost recent propuse ghiduri pentru prevenia infeciilor la nivelul cateterelor venoase centrale124. O oprire abrupt a administrrii epoprostenolului ar trebui evitat deoarece, la
anumi pacieni, aceasta poate duce la un rebound al
HTP cu deterioare simptomatic i chiar deces.
Iloprost
Iloprostul este un analog de prostaciclina stabil
chimic cu administrare oral, i.v sau inhalatorie. Terapia inhalatorie pentru HTPA este un concept atractiv
care are avantajul teoretic de selectivitate pentru circulaia pulmonar. Iloprostul inhalator a fost evaluat
ntr-un studiu control randomizat (AIR) n care doze
zilnice inhalatorii (6-9/zi, 2.5-5 g/inhalaie, mediana
30 g/zi) au fost comparate cu placebo la pacienii cu
HTPA i HTPCT. (125) Studiul a artat o mbuntire a
capacitii de efort i a simptomatologiei, a RVP i a
evenimentelor clinice la pacienii nrolai. Un al doilea
studiul control randomizat (STEP) efectuat pe 60 de
pacienii aflai deja pe tratament cu bosentan a artat
o mbuntire a capacitii de efort (P <0.051) la
subiecii ce au primit adiional terapiei cu bosentan
iloprost inhaltor comparativ cu placebo126. n general,
iloprostul inhalator a fost bine tolerat, flushingul i
durerile mandibulare fiind cele mai frecvente reacii
adverse raportate. Administrarea continu de iloprost
iv pare la fel de eficient ca epoprostenolul aa cum
arat o serie mic de pacieni cu HTPA i HTPCT127.
Efectele iloprostului oral nu au fost evaluate n HTPA.
Treprostenil
Treprostenilul este un analog benzidin triciclic de
epoprostenol cu stabilitate chimic suficient administrrii la temperatura ambiental. Aceste proprieti
permit administrarea compusului att i.v. ct i s.c.
Administrarea s.c. a treprostenilului poate fi realizat
cu ajutorul unei pompe de microinfuzie i a unui
cateter mic subcutanat. Eficiena treprostenilului n
HTPA a fost studiat n cel mai mare trial randomizat
n HTPA ce a artat o mbuntire a capacitii
funcionale, statusului hemodinamic i simptomatologiei128. Cea mai mare mbuntire n capacitatea
funcional a fost notat la pacienii cu un status mai

32
compromis la nrolare i la pacienii ce au tolerat doze
din quartila superioar (>13,8 ng/Kg/min). Durerea la
locul infuziei a fost cea mai frecvent reacie adverse
raportat i a dus la ntreruperea terapiei la 8% dintre
pacienii cu tratament activ i o limitare a creterii
dozei la ali pacieni.128 La cei 15% dintre pacienii ce
au continuat s primeasc treprostenil s.c. ca medicaie unic pare s existe un beneficiu de supravieuire129. ntr-un alt studiu deschis, pe termen lung,
durat medie de urmrire de 26 luni, s-a observat o
mbuntire susinut a capacitii funcionale i a
simptomatologiei la pacienii cu HTPAI i HTPCT ce au
primit treprostenil s.c130. Tratamentul cu treprostenil
s.c. este iniiat cu o doz de 1-2 ng/Kg/min, cu o rat
de cretere a dozei limitat de apariia reaciilor
adverse (durere la locul infuziei, flushing, cefalee).
Doza optim variaz de la pacient la pacient, fiind
cuprins la majoritatea pacienilor ntre 20 i 80
ng/Kg/min. Treprostenilul a fost recent aprobat n SUA
i pentru administrare i.v. la pacienii cu HTPA: efectele par comparabile cu cele ale epoprostenolului dar
la o doz de dou trei ori mai mare131,132. Este totui
mai convenabil pentru pacient deoarece rezervorul
poate fi schimbat la fiecare 48 de ore comparativ cu
12 ore pentru epoprostenol. Un studiu de faz III control randomizat (TRIUMPH) cu treprostenil inhalator la
pacienii cu terapie de fond cu ARE bosentan sau
inhibitorul de fosfodiesteraz-5 sildenafil a fost recent
ncheiat i datele preliminare arat o mbuntire a
capacitii de efort 133. Trerprostenilul oral este la
momentul actual evaluat n studii randomizate controlate n HTPA.
Beraprost
Beraprost este primul analog de prostaciclin stabil chimic. Studiul control randomizat ALPHABET 134 n
Europa i un alt studiu n SUA folosind acest compus
au artat o mbuntire a capacitii de efort care
persist din nefericire doar pn la 3-6 luni. Nu au
existat beneficii hemodinamice. Cele mai frecvente
reacii adverse au fost cefaleea, flushing-ul, durerile
mandibulare i diareea.
Antagonitii receptorilor de endotelin (ARE).
Activarea sistemului endotelinei a fost demonstrat n plasma i esutul pulmonar al pacienilor cu
HTPA. 135 Dei nu este clar dac creterea nivelurilor
plasmatice ale endotelinei-1 la pacienii cu HTPA este
o cauz sau o consecin a HTP, 136 aceste date susin

Ghidurile ESC
un rol important al sistemului endotelinei n patogeneza HTPA.137 Endotelina-1 are efecte vasoconstrictorii
i mitogenice prin legarea de 2 receptori cu izoforme
distincte la nivelul celulelor musculare netede de la
nivelul patului vascular pulmonar, receptorul endotelinic-A i endotelinic-B. Receptorii endotelinici-B sunt
prezeni de asemenea la nivelul celulelor endoteliale,
activarea acestora determinnd eliberarea de susbstane vasodilatatoare i antiproliferative precum NO
i prostaciclina care pot contrabalansa efectele negative ale endotelinei-1. n ciuda potenialelor diferene
ntre izoforme, eficiena antagonitilor duali endotelinici-A i B i a receptorilor selectivi pare comparabil
la pacienii cu HTPA.
Bosentan
Bosentanul este un antagonist dual de receptori
endotelinici A i B administrat pe cale oral. Este
prima molecul sintetizat din aceast clas. Bosentanul a fost evaluat n HTPA (idiopatic, asociat BC i
Sindrom Eisenmenger) n 5 studii control randomizate
(Pilot, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5 i EARLY)
care au artat o mbuntire a capacitii de efort, a
clasei funcionale, a hemodinamicii, a parametrilor
ecocardiografici i Doppler i o cretere a timpului
pn la agravarea clinic138-142. Dou studii control
randomizate au nrolat exclusiv pacieni n clasa funcional OMS II (141) sau pacieni cu Sindrom Eisenmenger 142. Aceasta a determinant aprobarea de ctre
forurile competente a utilzrii bosentanului la pacienii cu HTPA n clas funcional OMS II i la pacienii cu unturi sistemico-pulmonare i Sindrom
Eisenmenger. Tratamentul cu bosentan este nceput la
o doz de 62.5 mg de dou ori pe zi i crescut pn la
125 mg de dou ori pe zi dup 4 sptmni. n populaia pediatric dozele sunt reduse n funcie de
greutatea corporal. Studii observaionale pe termen
lung au demonstrat durabilitatea efectelor bosentanului la pacienii aduli cu HTPA98. O cretere a transaminazelor hepatice s-a raportat la ~ 10% dintre
subieci dar s-a observat c acest cretere este dependent de doz i reversibil dup reducerea dozelor sau ntreruperea terapiei. Din aceste motive,
testele funciei hepatice ar trebui efectuate lunar la
pacienii ce primesc bosentan. Au fost observate de
asemenea o reducere a nivelurilor hemoglobinei i o
afectare a spermatogenezei.

33

Ghidurile ESC

Msuri generale i
terapie suportiv

Evit sarcina (I-C)

Imunizare grip i infecie
pneumococ (I-C)

Diuretice (I-C)
Oxigen* (I-C)
Anticoagulante orale:

Reabilitare supervizat
(IIa-B)

HTPAI, HTPA ereditar i

secundar anorexigenilor (IIa-C)

ndrumare centru
referin

Suport psihosocial (IIa-C)

Alte forme de HTPA (IIb-C)

Evitarea efortului fizic

excesiv (III-C)

Digoxin (IIb-C)

Testarea acut a
vasoreactivitii
(I-C pentru HTPAI)
(IIb-C pentru HTPA)

Vasoreactiv

Nonvasoreactiv
TERAPIE INIIAL

CF OMS I-III
BCC (I-C)

Recomandare
- Nivel de
eviden

CF OMS II

CF OMS III

I-A

Ambrisentan
Bosentan
Sildenafil

Ambrisentan,
Bosentan,
Sitaxentan,
Sildenafil,
Epoprostenol i.v.,
Iloprost inhalator

I-B

Tadalafil

Tadalafil
Treprostenil s.c.,
inhalator

IIa-C

Sitaxentan

Iloprost i.v.,
Treprostenil i.v.

Rspuns
susinut
(CF OMS I-II)

DA

NU

CF OMS IV

Epoprostenol i.v.

Ambrisentan, Bosentan,
Sitaxentan, Sildenafil,
Tadalafil,
Iloprost i.v.
i inhalator
Treprostenil s.c, i.v.,
inhalatorTadalafil
Terapie combinat iniial

Conitnu
BCC

IIb-B

Beraprost

Rspuns clinic
inadecvat

Terapie combinat secvenial (IIa-B)

Rspuns clinic
inadecvat

+
Prostanoizi

ARE
+

+
I-PDE-5

SAB (I-C) i/sau

transplant pulmonar (I-C)

Figura 2: Algoritmul de tratament bazat pe dovezi medicale al pacienilor cu hipertensiune pulmonar arterial (doar
grupul 1). * Pentru meninerea unei presiune O2 arteriale 8 kPa (60mmHg); n proces de evaluarea n Uniunea
European; IIa-C pentru CF OMS II; HTPAA=hipertensiunea arterial asociat, ASB=septostomia atrial cu balon,
BCC=blocani ai canalelor de calciu, ARE=anatgoniti ai receptorilor endotelinici, HTPAI=hipertensiune pulmonar
idiopatic; I-PDE-5=inhibitori ai fosfodiesterazei 5, CF OMS=clasa funcional organizaia mondial a sntii

34
Sitaxentan
Sitaxentan, un antagonist selectiv al receptorului
endotelinic-A cu administrare oral a fost evaluat n
dou studii randomizat control (STRIDE 1 i 2) la
pacieni cu HTPA aflai n clas funcional OMS II i III
83, 143
. Etiologiile HTPA au inclus HTPA idiopatic, asociat BC i BCC. Studiile au demonstrat mbuntirea
capacitii de efort i a statusului hemodinamic. Un
studiu open-label pe o perioad de un an a demonstrat durabilitatea efectelor sitaxentanului 144. Incidena
alterrilor testelor funcionale hepatice a fost de 3-5%
pentru doza de 100mg o data pe zi. Este necesar
verificarea lunar a testelor funcionale hepatice.
Sitaxentan interacioneaz cu warfarina iar co-administrarea necesit reducerea dozei de warfarin pentru prevenirea creterii INR-ului (Tabel 20).
Ambrisentan
Ambrisentan este un antagonist selectiv al receptorului endotelinic-A de tip non-sulfonamidic din clasa
acidului propanoic. Ambrisentanul a fost evaluat ntrun studiu pilot145 i n dou trialuri randomizate (ARIES
1 i 2), care au demonstrat eficiena asupra simptomatologiei, capacitii funcionale,statusului hemodinamic i timpului pn la degradarea clinic la pacienii cu HTPA idiopatic i HTPA asociat BC i
infeciei HIV146. Studiul open-label ce a continuat a
demonstrat durabilitatea efectelor ambrisentanului
pentru cel puin 1 an146. Ambrisentanul a fost aprobat
pentru tratamentul pacienilor n clas funcional
OMS II i III. Doza aprobat la acest moment este de 5
mg o dat pe zi i poate fi crescut la 10 mg o dat pe
zi cnd doza iniiala este tolerat.
Incidena alterrilor testelor funcionale hepatice
variz de la 0.8 la 3%. ntr-un mic grup de pacieni la
care tratamentul cu bosentan sau sitaxentan a fost
ntrerupt datorit modificrilor testelor hepatice, o
doza de ambrisentan de 5 mg a fost bine tolerat147.
Cu toate acestea, pacienii n tratament cu ambrisentan necesit monitorizarea lunar a funciei hepatice.
A fost raportat o inciden crescut a edemelor
periferice la administrarea de ambrisentan.
Inhibitorii de fosfodiesteraz 5
Inhibarea enzimei fosfodiesterz 5 ce degradeaz
GMPc determin vasodilataie n teritoriile n care
aceast enzim este exprimat. Deoarece teritoriul
vascular pulmonar prezint concentraii substaniale
de fosfodiesteraz-5 beneficiul clinic potenial al
inhibitorilor de fosfodiesteraz-5 a fost explorat n
HTPA. n plus, inhibitorii de fosfodiesteraz-5 exercit

Ghidurile ESC
i un efect antiproliferativ148, 149. Toi cei 3 inhibitori de
fosfodiesteraz-5 aprobai pentru tratamentul disfunciei erectile: sildenafil, tadalafil i verdenafil determin
vasodilataie pulmonar semnificativ cu un efect
maxim observat dup 60, 75-90 i respectiv 40-45
minute150.
Sildenafil
Sildenafil este un inhibitor potent, selectiv al
fosfodiesterazei-5 cu administrare oral. Un numr de
trialuri necontrolate au raportat efecte favorabile ale
sildenafilului n HTPAI, HTPA asociat BC, BCC i
HTPCT151-153. Un trial randomizat (SUPER-1) pe 278
pacieni cu HTPA tratai cu sildenafil 20, 40, sau 80 mg
de trei ori pe zi a confirmat efectele favorabile asupra
capacitii funcionale, simptomelor i parametrilor
hemodinamici154. O analiz post hoc a 84 de pacieni
cu HTPA asociat BC ce au primit sildenafil n trialul
SUPER-1 a evideniat o mbuntire a capacitii
funcionale, parametrilor hemodinamici i clasei funcionale la 12 sptmni comparativ cu placebo. 155
Doza aprobat este de 20 mg de trei ori pe zi dar durabilitatea efectului pn la un an a fost demonstrat cu
doza de 80 mg de trei ori pe zi. n practica clinic
creterea dozei peste 20 mg de trei ori pe zi (n special
40-80 mg de trei ori pe zi) este adesea necesar.
Trialul PACES care a evaluat efectul asocierii sildenafilului la terapia cu epoprostenol este discutat n capitolul Terapia combinat 156. Majoritatea reaciilor
adverse la sildenafil au fost uoare-moderate i n
special leagte de efectul vasodilatator (cefalee, flushing, epistaxis).
Tadalafil
Tadalafil este un inhibitor selectiv de fosfodiesteraz-5 cu administrare zilnic n doz unic
aprobat actualmente pentru tratamentul disfunciei
erectile. Un trial randomizat (PHIRST) pe 406 pacieni
cu HTPA (~ 50% pe terapie de fond cu bosentan)
tratai cu tadalafil 5, 10, 20 sau 40 mg o dat pe zi a
artat rezultate favorabile asupra capacitii funcionale, simptomatologiei, statusului hemodinamic i
perioada pn la agravarea clinic la doza cea mai
mare157. Durabilitatea efectului a fost de asemenea
demonstrat. Profilul reaciilor adverse a fost similar
cu al sildenafilului.
Compui experimentali i strategii medicale
alternative.
n ciuda progresului n tratamentul HTPA, limitrile
funcionale i supravieuirea acestor pacieni sunt n

35
continuare nesatisfctoare. Pentru aceste motive,
strategii terapeutice adiionale intite spre diverse modificri fiziopatologicesunt explorate n scopul de
mbuntire suplimentar a simptomatologiei i
supravieuirii. Studii de faz II i III sunt n desfurare
la ora actual cu urmtorii compui: Agoniti i activatori de GMPc independeni de NO, peptidul intestinal
vasoactiv inhalator, agoniti non-prostanoidici de
receptori prostaciclinici, inhibitori tisulari duali: endotelin i tirozin kinaz (inhibitori derivai plachetar de
factori de cretere) i antagoniti de serotonin.
Urmtorii compui sunt n stadiile iniiale de dezvoltare: inhibitori de rho-kinaz, inhibitori de factor de
cretere endotelial vascular, inhibitori de angiopoetin-1 i inhibitori de elastaz.
Strategii de terapie genic au fost testate pe modele animale. Terapia cu celule stem s-a dovedit eficient pe modelul de oarece la care s-a administrat
monocrotalin i este actualmente testat pentru confirmarea conceptului i stabilirea dozelor optime la
pacienii cu HTPA.
Terapia combinat
Termenul de terapie combinat descrie administrarea simultan de mai mult de un medicament HTPA
specific, de ex ARE, inhibitori de fosfodiesteraz-5,
prostanoizi i terapii noi. Terapia combinat a devenit
standardul terapeutic n multe centre de HTPA dei
eficiena i sigurana pe termen lung nu au fost nc
evaluate. Numeroase serii de cazuri au sugerat eficiena si sigurana terapiei combinate140,158-161. ntr-o
serie de cazuri, o abordare n trepte a terapiei combinate conform intelor terapeutice predefinite a asociat un rspuns mai bun comparativ cu grup de control
mai vechi162.
Rezultatele ctorva trialuri randomizate ce au evaluat terapia combinat n HTPA au fost publicate.
Trialul relativ mic BREATHE-2 (140) a artat o tendin
ctre un efect hemodinamic mai bun pentru combinaia epoprostenol-bosentan comparativ cu administrarea de epoprostenol singr. Studiul STEP-1163 a
evaluat eficiena i sigurana terapiei de 12 sptmni
cu iloprost inhalator adiional bosentanului i a evideniat o cretere marginala a distanei parcurse la
TM6M cu + 26 m (P=0.051). Evaluat versus preinhilare, mbuntire distanei la TM6M corectat
pentru placebo a fost de +19 m (P=0.14). Nu s-a
observat nicio mbuntire a statusului hemodinamic
preinhalator n grupul cu iloprost dup 12 sptmni
de tratament, dar perioada pn la deteriorarea clinic a fost semnificativ mai mare n grupul cu iloprost

Ghidurile ESC
(0 evenimente versus 5 evenimente n grupul placebo;
P=0.02). Pe de alt parte, un alt trial randomizat,
COMBI, care a studiat de asemenea efectele iloprost
inhalator asociat bosentanului a fost oprit prematur
deoarece o analiz intermediar planificat nu a
evideniat un beneficiu asupra distanei parcurse la
TM6M sau perioadei pn la agravarea clinic164.
Alte dou trialuri randomizate cu terapie combinat
au fost terminate: TRIUMPH133 i PACES156. TRIUMPH a
studiat efectele treprostenilului inhalator la pacienii
aflati deja pe terapie cu bosentan sau sildenafil. Endpointul primar, modificarea distanei la TM6M la
expunerea maxim, s-a mbuntit cu 20 m comparativ cu placebo (P<0.0006). La momentul post
expunere, de exemplu >4 ore post-inhalator, diferena
a fost de 14 m n favoarea treprostenilului (P<0.01).
Nu a fost nicio diferen seminificativ n ceea ce
privete indexul Borg de dispnee, clasa funcional i
timpul pn la agravarea clinic.
Trialul PACES a evaluat efectele asocierii sildenafilului la epoprostenol la 267 de pacieni. Rezultatele cele mai pertinente ale studiului au fost mbuntirea semnificativ dup 12 sptmni a distanei
la TM6M i a perioadei pn la agravare clinic. De
menionat c n acest studiu s-au produs 7 decese,
toate n braul placebo.
Informaii adiionale din trialuri randomizate sunt
disponibile pentru combinaia ARE i inhibitori de
fosfodiesteraz-5. n subgrupul de pacieni nrolai n
studiul EARLY141 (bosentan la pacienii cu HTPA n clas
funcional OMS II) care se aflau deja pe terapie cu
sildenafil, efectul hemodinamic al asocierii bosentanului a fost comparabil cu cel obinut la pacienii
fr terapie de baz cu sildenafil. O interaciune
farmacocinetic a fost descris ntre bosentan i
sildenafil, care acioneaz ca inductori sau respectiv
inhibitori ai citocromului P450 CYP 3A4. Administrarea
combinat a celor 2 substane determin o scdere a
nivelurilor plasmatice de sildenafil i o cretere a celor
de bosentan165. Pn la acest moment nu exist niciun
indiciu c aceste interaciuni asociaz o reducere a
profilului de siguran166, dar problema unei posibile
reducere a eficienei sildenafilului este nc n dezbatere. Nu au fost raportate interaciuni faramcocinetice
ntre sildenafil i ceilali doi ARE disponibili, sitaxentan
i ambrisentan.
n studiul PHIRST157 combinaia tadalafil cu bosentan a rezultat ntr-o mbuntire a capacitii funcionale cu semnificaie statistic la limit (analiz pe
subgrupuri). Pentru aceti doi compui a fost evideniat i o interaciune faramcocinetic (Tabel 20).

36
Exist multe ntrebri deschise legate de terapia
combinat, incluznd alegerea compuilor, momentul
oportun [combinaie iniial (pacieni naivi) sau combinaie secvenial (n funcie de rspunsul la primul
medicament)], momentul optim al schimbrii medicamentelor sau combinrii acestora. Atunci cnd terapia combinat este luat n considerare, pacienii ar
trebui tratai n contextul unor trialuri clinice sau registre ori de cte ori este posibil. Terapia combinat cu
medicamentele dovedite eficiente n HTPA este
recomandat pentru pacienii fr rspuns adecvat la
monoterapie dar terapia combinat trebuie instituit
doar n centre cu experien. Eficiena sau ineficiena
monoterapiei este evaluat individual. Aceasta este
judecat individual la un pacient care, n ciuda monoterapiei i tratamentului de fond optimizat, are un
rspuns clinic inadecvat (Figura 2 i Tabel 22).
Sigurana i eficiena inhibitorilor de tyrozin kinaz
la pacienii cu HTPA necesit evaluare suplimentar,
i, n prezent, utilizarea acestor medicamente trebuie
rezervat trialurilor randomizate.
Interaciuni medicamentoase
Interaciunile medicamentoase semnificative ce
implic medicaia specific HTPA sunt prezentate n
Tabelul 20. Acest tabel evideniaz interaciuni medicamentoase importante dar nu include interaciuni
teoretice netestate care pot fi semnificative clinic.
Bosentanul este un inductor al izoenzimelor
CYP3A4 i CYP2C9 ale citocromului P450. Concentraiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate
de aceste izoenzime vor fi reduse n cazul co-administrrii de bosentan. Bosentanul este de asemenea
metabolizat de aceste enzime astfel nct inhibarea lor
poate crete concentraia plasmatic a bosentanului.
n plus fa de interaciunile artate n Tabelul 20,
combinaia cu inhibitori poteni de CYP3A4 (ketoco-

Ghidurile ESC
nazol sau ritonavir) i/sau CYP2C9 (de ex amiodaron
sau fluconazol) a bosentanului poate duce la creterea
concentraiei plasmatice a bosentanului pn la
niveluri contraindicate astfel c aceste asocieri sunt
contraindicate. Teoretic, interaciuni pot aprea i cu
itraconazol, tacrolimus, sirolimus, carbamazepin,
fenitoin, fenobarbital, dapson isuntoare.
Sitaxentan este un inhibitor al izoenzimei CYP2C9
a citocromului P450 i un inhibitor slab al CYP3A4/5,
CYP2C19 i CYP2C8. Este metabolizat de CYP2C9 i
CYP3A4/5. Sitaxentanul poate fi de asemenea substrat
pentru proteinele transportoare anionice organice i
nivelurile sitaxentanului plasmatic pot fi crescute de
medicamentele ce interacioneaz cu aceste proteine
precum ciclosporina, anumite statine i medicamente
pentru tratamentul tuberculozei. Atunci cnd este
administrat cu anticoncepionale orale, sitaxentanul
crete expunerea la estrogen ceea ce poate duce,
teoretic, la un risc crescut de trombembolism pulmonar.
Sildenafilul este metabolizat de ctre izoenzimele
CYP3A4 (calea principal) i CYP2C9 (calea secundar)
a citocromului P450. Exist o cretere a biodisponibilitii i o reducere a clearence-ului sildenafilului la
administrarea de substraturi pentru CYP3A4 sau substraturi CYP3A4 plus medicaie beta-blocant. Inductorii de CYP3A4 precum carbamazepin, fenitoin, fenorbarbital, rifampicin i suntoare pot reduce semnificativ nivelurile de sildenafil. Nivelurile de sildenafil
pot nregistra o cretere modest prin administrarea
de suc de grapefruit, un inhibitor slab de CYP3A4.
n cele din urm, este necesar atenie sporit la
administrarea combinat de medicaie specific HTPA
i medicaie hipotensoare precum blocani ai receptorilor -adrenergici, inhibitori ai enzimei de conversie, etc, pentru a se evita hipotensiunea excesiv.

37

Ghidurile ESC
Tabel 20 Interaciuni medicamentoase potenial semnificative pentru terapiile HTPA specifice

Medicaia
HTPA
Ambrisentan

Mecanismul de
interaciune
?

Bosentan

Inductor CYP3A4

Medicamentul cu
care interacioneaz
Ciclosporin
Ketoconazol
Sildenafil

Substrat CYP3A4

Ciclosporin

Substrat CYP3A4

Eritromicin

Substrat CYP3A4
Substrat CYP3A4+inhibitor
al pompei biliare de sare

Ketoconazol
Glibenclamid

Substrat
CYP3A4
CYP2C9
Inductori
CYP3A4
CYP2C9
Inductori CYP2C9

Fluconazol
Amiodaron
Rifampicin
Fenitoin
Inhibitori ai HMG CoA
reductazei
Warfarin

i
i

Inductori CYP2C9

Sitaxentan

Inductori
CYP3A4
CYP2C9
Inhibitor CYP2C9

al

Sildenafil

?
inhibitor
transportorului OATP
Substrat CYP3A4

Tadalafil

Contraceptive
hormonale
Warfarina

ciclosporin
Bosentan

Substrat CYP3A4

Inhibitori ai HMG CoA

reductazei

Substrat CYP3A4
Inductor CYP3A4
Substrat CYP3A4

Inhibitori de proteaz
HIV
Fenitoin
Eritromicin

Substrat CYP3A4

Ketoconazol

Substrat CYP3A4

Cimetidin

GMPc

Nitrai
Nicorandil
Bosentan

Substrat CYP3A4

GMPc

Interaciunea
Atenie la co-administrarea de ketoconazol i ciclosporin
Reducere cu 50% a nivelului de sildenafil; nivelul de bosentan crescut cu
50%. E posibil ca ajustarea dozelor s nu fie necesar
Reducere cu 50% a concentraiei ciclosporinei; nivelul bosentanului
crete de 4 ori. Administrarea combinat este contraindicat
Creterea nivelului de bosentan. Pentru o perioad de administrare
scurt poate s nu necesite ajustarea dozei de bosentan
Dublarea nivelului de bosentan
O cretere a incidenei de niveluri ridicate de transaminaze. Posibil
reducere a efectului hipoglicemiant al glibenclamidului. Administrarea
combinat este contraindicat
Nivelul bosentanului crete semnificativ. Administrarea combinat
posibil contraindicat
Reducere cu 58% a nivelului de bosentan. Nu este stabilit necesitatea
ajustrii dozelor.
Reducere cu 50% a nivelurilor de simvastatin; probabil efecte similare cu
atorvastatinul. Nivelul colesterolului necesit monitorizare
Crete rata metabolismului warfarinei, poate fi necesar ajustarea
dozelor de warfarin. Este recomandat intensificarea monitorizrii
warfarinei la iniierea terapiei. Ajustarea dozele nu este adesea
necesar.
Reducere a nivelurilor hormonale. Efect contraceptiv nesigur
Inhib metabolismul warfarinei, dozele de warfarin necesit reducere
cu 80% n momentul iniierii terapiei cu sitaxentan i este necesar o
intensificare a controlului INR-ului
Cretere a nivelurilor sitaxentanului; Administrarea combinat este
contraindicat
Reducere cu 50% a nivelului de sildenafil; nivelul de bosentan crescut cu
50%. E posibil ca ajustarea dozelor s nu fie necesar
Pot crete nivelurile de simvastatin/atorvastatin prin competiie pentru
metabolism. Cretere posibil a nivelurilor de sildenafil. Posibil cretere
a riscului de rabdomioliz
Ritonavirul i saquinovirul cresc marcat nivelurile de sildenafil. De obicei
este necesar ajustare dozei de sildenafil
Posibil scdere a nivelului de sildenafil
Creterea nivelului de sildenafil. Pentru o perioad de administrare
scurt poate s nu necesite ajustarea dozei de sildenafil
Posibil cetere a nivelului de sildenafil. Pentru o perioad de
administrare scurt poate s nu necesite ajustarea dozei de sildenafil
Posibil cretere a nivelului de sildenafil. Pentru o perioad de
administrare scurt poate s nu necesite ajustarea dozei de sildenafil
Hipotensiune sever. Administrarea combinat este contraindicat
Reducere a nivelurilor plasmatice de tadalafil cu 42%; fr modificri
semnificative a nivelului de bosentan. E posibil ca ajustarea dozelor s
nu fie necesar
Hipotensiune sever. Administrarea combinat este contraindicat

Nitrai
Nicorandil
GMPc=guanosin monofosfat ciclic, OATP=proteine transportoare anionice oraganice. Tabelul este adaptat din National Pulmonary
Hypertension Centres of the UK and Ireland. Consesnus statement of the Management of Pulmonary Hypertension in Clinical Practice in the UK
and Ireland. Heart 2008;94(Suppl 1):11-14

38
7.3.4 Tratamentul aritmiilor
Aritmiile reprezint o problem clinic n cretere
la pacienii cu HTPA. Spre deosebire de pacienii cu
afeciuni ale cordului stng, aritmiile ventriculare maligne precum tahicardia ventricular, flutterul ventricular i fibrilaia ventricular sunt rare la pacienii cu
HTPA. ntr-o serie de 132 stopuri cardiace la pacienii
cu HTPA, fibrilaia ventricular a fost observat la doar
8% dintre cazuri168. O alt serie de 231 de pacieni cu
HTPA i HTPCT urmrii pe o perioad de 6 ani nu a
raportat niciun caz de aritmie ventricular malign46.
n acea serie, aritmiile supraventriculare s-au produs
cu o inciden de 2.8% pe an. Fibrilaia atrial i
flutterul atrial au fost la fel de frecvente i ambele
aritmii au determinat deterioare clinic cu semne de
insuficien cardiac dreapt. Tratamentul flutterului
atrial s-a dovedit mai de succes comparativ cu cel
pentru fibrilaia atrial. Restabilirea ritmului sinusal sa asociat cu o suprvieuire mai bun pe termen lung n
timp ce persitena fibrilaiei atriale s-a asociat cu o
mortalitate la 2 ani >80%46. Dei studiile prospective i
controlate lipsesc, aceste informaii sugereaz c
meninerea ritmului sinusal ar trebui considerat un
scop important la pacienii cu HTPA. Pentru meninerea unui ritm sinusal stabil, profilaxia cu medicamente antiaritmice fr efecte negative inotrope (vezi
interaciunile n Tabel 20) ar trebui de asemenea luat
n considerare chiar dac date specifice legate de
eficien lipsesc.
7.3.5 Septostomia atrial cu balon
Pacienii cu Sindrom Eisenmenger i pacienii cu
HTPA cu foramen ovale patent au un avantaj de
supravieuire fa de cei fr foramen ovale patent,169
susinnd conceptul de septostomie atrial ca opiune
terapeutic n HTPA. Crearea unui unt interatrial
dreapta stnga poate decomprima cavitile drepte
cardiace i poate crete presarcina VS i DC170,171. n
plus, mbuntete transportul sistemic de O2 n
ciuda desaturrii arteriale170 i scade hiperrectivitatea
simpatic. Tehnica recomandat este septostomia
atrial cu balon gradat, care rezult n ameliorri hemodinamice i simptomatice echivalente cu un risc
redus comparativ cu tehnica original chirurgical.
Alte tehnici sunt considerate experimentale172.
O evaluare atent preprocedural a riscului
asigur o mortalitate redus. Septostomia atrial cu
balon (SAB) ar trebui evitat la pacienii n stadii terminale ce se prezint cu o PAD >20 mmHg i o saturaie n O2 , n aerul atmosferic n repaus <80%.
nainte de a lua n considerare SAB, pacienii trebui s

Ghidurile ESC
primeasc terapie medicamentoas optim ce poate
include precondiionare cu medicamente i.v. inotrop
pozitive. Dovezile sugereaz un beneficiu la pacienii
aflai n clas funcional IV OMS cu insuficien cardiac dreapt refractar la tratament sau cu simptome
sincopale severe170, 171. Manevra poate fi luat n
considerare la pacienii pe lista de ateptare pentru
transplant pulmonar sau atunci cnd terapia medicamentoas nu este disponibil. HTPAI sever a fost
principala indicaie pentru SAB la aduli, dei alte
indicaii includ HTPA asociat coreciilor chirurgicale
pentru BCC, BC, HTPCT distal, PVOD i hemangiomatoza capilar pulmonar.
Dovezile arat o mbuntire a IC, reducere a
presiunii atriale drepte i mbuntire a TM6M170,171.
Impactul SAB asupra supravieurii pe termen lung nu a
fost stabilit n trialuri controlate170,171. SAB trebuie privit ca o msur paliativ ce trebuie efectuat n
centre cu experienpentru aceast intervenie.

7.3.6. Transplantul
Dezvoltarea terapiilor specifice HTPA a determinat
o reducere a ndrumrii pacienilor ctre programe de
transplant42. Supravieuirea pe termen lung a pacienilor ce beneficiaz de tratament medical rmne neclar iar transplantul ar trebui s fie o opiune important pentru cei ce nu rspund la terapia medicamentoas. Studiile arat c pn la 25% din pacienii
cu HTPAI nu prezint ameliorare la administrarea de
terapii specifice iar prognosticul pacienilor ce rmn
n clas funcional OMS III sau IV este nefavorabil79,97.
Ghiduri internaionale care s ajute trimiterea i nregistrarea pacienilor ctre programe de transplant au
fost publicate de International Society for Heart and
Lung Transplantation173.
Prognosticul pacienilor cu HTPA variaz n funcie
de etiologie, iar HTPA asociat BC are un prognostic
inferior celor cu HTPAI chiar sub tratament cu prostanoizi n timp ce pacienii cu BCC au o supravieuire mai
bun. Cel mai ru prognostic l au pacienii cu PVOD i
hemangiomatoz capilar datorit lipsei de terapii
eficiente iar aceti pacieni trebuie nrolai pe liste de
transplant la momentul diagnosticului.
n orice caz, pacienii cu un profil compatibil unui
prognostic nefavorbil (Tabel 15) n ciuda terapiei
maximale ar trebui trimii pentru nrolare pe liste de
transplant.
Att transplantul cord-plmni ct i transplantul
dublu de plmni au fost efectuate pentru HTPA, dei
pragul pentru disfuncie nerecuperabil sistolic/dis-

39
tolic de VD i diastolic de VS nu este cunoscut. n
consecin, fiecare centru i-a dezvoltat o strategie
proprie pentru alegerea tipului de transplant la fiecare
pacient. Totui, datorit unei disponibiliti reduse de
organe, majoritatea pacienilor sunt considerai pentru transplant dublu de plmni. n timp ce postsarcina VD este redus dup transplantul de plmni,
refacerea funciilor sistolice i diastolice a VD i VS nu
se produce imediat iar instabilitatea hemodinamic
este o problem frecvent n perioada precoce postoperatorie. Att proceduri cu un singur plmn ct i
proceduri bilaterale au fost efectuate, aparent cu supraviuire similar. Totui, orice complicaie ce apare
la nivelul alograftului dup transplantul unui singur
plmn se asociaz cu hipoxemie sever. Majoritatea
pacienilor primesc transplant pulmonar bilateral aa
cum demonstreaz registrele International Society for
Heart and Lung transplantation174.
Dei pacienii cu Sindrom Eisenmenger secundar
unor unturi simple au fost tratai cu transplant
pulmonar izolat i repararea defectului cardiac,174 pacienii cu defecte septale ventriculare au rezultate mai
bune cu transplant cord-plmni175.
Supravieuirea global la 5 ani dup transplant la pacienii cu HTPA este 45-50% cu o calitate bun a
vieii174.
7.3.7 Algoritm terapeutic
Un algoritm terapeutic pentru pacienii cu
HTPA176 este prezentat n Figura 2. Gradele de
recomandare i nivelurile de eviden pentru
tratamentele HTPA177 sunt prezentate n
Tabelul 21. Definiia rspunsului clinic la tratament este raportata n Tabelul 22. Recomandri specifice pentru fiecare ar sunt prezentate n Tabelul 23. Interaciuni medicamentoase poteniale sunt artate n Tabelul 20.
Clasele de medicamente sunt enumerate n
ordine alfabetic (ARE, inhibitori ai fosfodiesterazei-5, prostanoizi) iar n fiecare clas
fiecare compus este enumerat n ordine alfabetic n Figura 2 i Tabelele 21 i 23.
Algoritmul terapeutic nu se aplic pacienilor
aflai n alte grupe clinice i n special nu pacienilor cu HTP asociat grupului 2 afeciuni
ale cordului stng sau grupului 3 afeciuni
pulmonare. n plus, diferitele terapii au fost
evaluate n trilauri randomizate n special
pentru HTPAI, HTPA ereditar, HTPA secundar consumului de anorexigene i HTPA asociat BC sau BCC (corectate sau nu chi-

Ghidurile ESC

rurgical). Gradele de recomandare i nivelurile

de eviden pentru celelalte subgrupe sunt
mai mici (vezi seciunea pentru subtipurile
specifice de HTPA)
Recomandrile pentru atitudinea iniial dup
stabilirea diagnositcului de HTPA este de
adoptare de msuri generale, iniiere a terapiei suportive i ndrumare ctre centre cu
experien n aceast afeciune
Testarea acut a vasoreactivitii trebuie efectuat la toi pacienii din grupul 1 HTPA, dei
pacienii cu HTPAI, HTPA ereditar i HTPA
asociat consumului de anorexigene sunt cele
mai probabile subtipuri care pot dezvolta un
rspuns acut pozitiv i care ar beneficia de
doze mari de blocani ai canalelor de calciu.
Pacienii cu vasoreactivitate, aa cum sunt definii mai sus, ar trebui tratai cu dozele optim
tolerate de blocani ai canalelor de calciu (vezi
seciunea 7.3.3). Un rspuns adecvat trebuie
confirmat dup 3-4 luni de tratament.
Non-responderii la testarea acut a vasoreactivitii care sunt n clas funcional OMS
II ar trebui tratai cu ARE sau inhibitor de fosfodiesteraz-5
Non-responderii la testarea acut a vasoreativitii sau responderii ce rmn sau progreseaz la clasa funcional III ar trebui considerai candidai pentru terapia cu ARE sau
inhibitor de fosfodiesteraz-5 sau prostanoid
Deoarece comparaii cap la cap ntre diveri
compui nu sunt disponibile, nu se poate
propune nicio terapie de prim intenie bazat
pe evidene medicale. n acest caz, alegerea
medicamentului este dependent de o varietate de factori incluznd gradul de aprobare, calea de administrare, profilul reaciilor
adverse, preferinele pacienilor i experiena
medicului. Anumii experi nc folosesc de
prim intenie epoprostenol i.v. la pacienii n
clas funcional OMS III datorit beneficiilor
pe supravieuire.
Epoprostenol i.v. n administrare continu este
recomandabil ca terapie de prim-intenie la
pacienii n clas funcional IV datorit beneficiilor pe supravieuire n acest subset. Treprostenil i.v i s.c. a fost de asemenea aprobat
pentru tratamentul pacienilor n clas funcional IV n SUA. Dei nu exist trialuri randomizate pentru administrarea iloprost iv,

40

Ghidurile ESC

acest analog de prostaciclin a fost aprobat n

Noua Zeeland.
Dei ambrisentan, bosentan i sildenafil sunt
aprobate n SUA la pacienii n clas funcional IV, numai un numr redus de pacieni de
acest tip au fost inclui n trialurile randomizate cu aceti compui. Astfel, majoritatea
experilor consider aceste terapii ca fiind de a
doua intenie la pacienii severi
La pacienii n clas funional IV, terapia combinat iniial ar trebui luat n considerare
n caz de rspuns inadecvat (Tabel 22, Figura
2), terapia combinat secvenial ar trebui
considerat. Terapia combinat poate include
fie un ARE plus un inhibitor al fosfodiesterazei5, sau un prostanoid plus un ARE, sau prostanoid plus inhibitor al fosfodiesterazei-5. Protocoale corespunztoare pentru dozaj i moment optim de introducere a terapiei combinate n vederea limitrii reaciilor adverse
posibile necesit nc definire. n centrele cu
expertiz chiar i combinaia tripl este considerat.
SAB i/sau transplantul pulmonar sunt indicate n HTPA cu rspuns clinic inadecvat (Tabel
22) n ciuda terapiei medicale optime sau
atunci cnd terapiile medicamentoase nu sunt
disponibile. Aceste proceduri trebuie efectuate doar n centre cu experien.

7.3.8 ngrijirea n stadiul terminal i probleme etice

Evoluia clinic a HTP este una de deteriorare clinic progresiv cu episoade de decompensare acut.
Este dificil de prezis momentul decesului deoarece
exitusul se poate produce fie brusc fie ncet n contextul insuficienei cardiace progresive. S-a artat c
medicii ce ngrijesc aceti pacieni tind s fie exagerat
de optimiti n ceea ce privete prognosticul prezentat
pacienilor i adesea nu neleg dorinele pacienilor.
O comunicare deschis cu pacienii permite o
planificare n avans i o discuie legat de temerile,
ngrijorrile i dorinele pacienilor, elemente eseniale ntr-o ngrijire de bun calitate. Oportuniti
legate de discutarea prognosticului ar trebui create la
momentul diagnosticului iniial. Recunoaterea c resuscitarea cardiopulmonar n HTP sever are rezultate slabe poate permite un oridin de stop resuscitare. Acest lucru poate crete ansele ca pacientul s se afle ntr-un loc preferat la sfritul vieii.
Pacienii ce se apropie de sfritul vieii necesit
evaluri frecvente de ctre o echip multidisciplinar.
Atenie trebuie acordat controlului simptomelor
neplcute i prescrierii medicamentelor corespunztoare n timp ce medicaia inutil este retras. Suportul psihologic, social i spiritual este vital. Medicii
specialiti n ngrijiri paliative trebuie consultai atunci
cnd nevoile pacienilor depesc expertiza echipei
HTPA.

41

Ghidurile ESC

Tabel 21 Recomandri privind eficiena terapiei specifice, septostomiei atriale cu balon i transplantului pulmonar
pentru grupul 1 hipertensiune arterial pulmonar n funcie de clasa funcional (CF) OMS
Msur/tratament
Clase de recomandare Nivel de eviden
CF OMS II
CF OMS III
CF OMS IV
Blocani ai canalelor de
I-Ca
I-Ca
calciu
Antagoniti ai
Ambrisentan
I-A
I-A
IIa-C
receptorilor endotelinei
Bosentan
I-A
I-A
IIa-C
Sitaxentan
IIa-C
I-A
IIa-C
Inhibitori de
Sildenafil
I-A
I-A
IIa-C
fosfodiesteraz-5
Tadalafilb
I-B
I-B
IIa-C
Prostanoizi
Baroprost
IIb-B
Epoprostenol
I-A
I-A
(intravenos)
Iloprost
I-A
IIa-C
(inhalator)
Iloprost
IIa-C
IIa-C
(intravenos)
Treprostenil
I-B
IIa-C
(subcutanat)
Treprostenil
IIa-C
IIa-C
(intravenos)
Treprostenil
I-B
IIa-C
b
(inhalator)
Terapie combinat
IIa-C
iniial
Terapie combinat
IIa-C
IIa-B
IIa-B
secvenial
Septostomie atrial cu
I-C
I-C
balon
Transplant pulmonar
I-C
I-C
a
Doar la responderii la testarea acut a vasoreactivitii, I pentru HTPA idioptic, ereditar sau secundar consumului
de anorexigeni, IIa pentru celelalte subtipuri de HTPA
b
Sub evaluarea autoritilor competente n Uniunea European

Tabel 22 Definiia rspunsului inadecvat la tratamentul HTPA (vezi i seciunile 7.2.5 i 7.2.6)
Rspuns clinic inadecvat pentru pacienii aflai iniial n CF OMS II sau III
(1) Status clinic definit ca stabil i nesatisfctor
(2) Status clinic definit ca instabil i n deteriorare
Rspuns clinic inadecvat pentru pacienii aflai iniial n CF OMS IV
(1) Fr mbuntire rapid la CF OMS III sau mai bine
(2) Status clinic definit ca stabil i nesatisfctor

42

Ghidurile ESC
Tabel 23 Aprobabrea i nomenclatura la nivel naional a terapiei HTPA specifice
Tratament
ara
Indicaii
Etiologie
CF OMS
Blocani ai canalelor de calciu Ambrisentan
SUA, Canada
HTPA
II-III-IV
Uniunea European HTPA
II-III
Bosentana
Uniunea European HTPA
II-III
SUA, Canada
HTPA
II-III-IV
Sitaxentan
Uniunea European HTPA
III
Sildenafil
SUA, Canada
HTPA
II-III-IV
Uniunea European HTPA
II-III
Tadalafilb
SUA
HTPA
II-III-IV
Beraprost
Japonia, Coreea
HTPA
II-III-IV
Epoprostenol (intravenos)
Europac
HTPA
III-IV
SUA, Canada
HTPAI i HTPA-BC
III-IV
Iloprost (inhalator)
Uniunea European HTPAI
III
SUA
HTPA
III-IV
Iloprost (intravenos)
Noua Zeeland
HTPAI, HTPA-BC i HTPCT III-IV
Treprostenil (subcutanat)
SUA
HTPA
II-III-IV
Canada
HTPA
III-IV
Uniunea Europeand HTPAI
III
e
Treprostenil (intravenos)
SUA
HTPA
II-III-IV
Canada
HTPA
III-IV
Treprostenil (inhalator)b
SUA
HTPA
III

a Aprobat i pentru HTPA asociat BCC i Sindrom Eisenmenger

b Sub evaluarea autoritilor competente n Uniunea European
c Epoprostenolul nu a fost nregistrat n Europa printr-o procedur centralizat la EMEA dar este aprobat n diferite ri Europene la nivel
naional
d Treprostenilul nu a fost nregistrat n Europa printr-o procedur centralizat la EMEA dar este aprobat n Frana i n alte ri printr-un proces
de recunoatere mutual i la nivel naional
e n caz de intoleran la forma subcutan
BC=Boal de esut conjunctiv, HTPCT=Hipertensiune pulmonar cronic tromboembolic, EMEA=Agenia European a Medicamentelor,
HTPAI= Hipertensiune arterial pulmonar idiopatic, HTPA=Hipertensiune arterial pulmonar, CF OMS=clasa funcional Organizaia
Mondial a Sntii

7.4 Subgrupuri specifice de HTP

Cteva dintre afeciunile aparinnd grupului 1,
dei prezint similitudini cu HTP idiopatic, au totui
particulariti care necesit comentarii suplimentare.
Aceste afeciuni cuprind HTP pediatric i HTP asociat altor boli (tabelul 4) cum ar fi bolile cardiace
congenitale, cele de esut conjuctiv, hipertensiunea
portala i infecia cu HIV. Recunoaterea acestor particulariti este esenial deoarece poate influena nu
doar algoritmul de diagnostic ci i managmentul al
HTPA.
7.4.1 Hipertensiunea pulmonar arterial n
populaia pediatric.
HTP pediatric este similar cu HTP la aduli, dei
plmnii sunt n dezvoltare la copilul n cretere. Ipoteza c prognosticul la copii este mai puin bun, supra-

vieuirea medie fiind estimat din momentul diagnosticarii la 10 luni comparativ cu 2.8 ani la aduli, nu a
fost confirmat. Incidena i prevalena exact a HTP
pediatric nu este cunoscut. Toate formele de HTP
incluse n clasificarea clinic (tabelul 4) au fost descrise
la copii, dar majoritatea pacienilor au HTP asociat
boliilor congenitale cardiace sau HTPAI. Pe de alta
parte, prevalena HTP asociat bolilor de colagen,
hipertensiunii portale, infeciei cu HIV, i folosirii de
droguri i toxine, au fost mai rare.
Numrul de pacieni cu boli pulmonare cronice
datorit prematuritii este n cretere. Dei, HTP
persistent a nou-nscutului este clasificat n grupul
de HTPA, istoria natural a bolii, tratamentul, i prognosticul sunt diferite justificnd excluderea acestei
categorii din discuie178.

43
Nu au fost identificate diferene ntre mecanismele patologice ale dezvoltrii HTPA la copii i la
aduli.
Diagnostic
Informaiile derivate din studiile vechi artau c
40% din HTPA idiopatice la copii sunt vasoreactive, dar
datele noi sunt asemntoare cu cele din populaia
adult cu o rat de 10-15% de vasoreactivitate acut
sau chiar mai puin179, 180.
Copii se prezint de obicei cu simptome mai grave
dect adulii, dintre care dispneea, fatigabilitatea i
deficitul de cretere sunt cele mai comune. Sincopa
este mai frecvent, n timp ce insuficiena ventricular
dreapt este un eveniment care apare n stadiile
avansate, decesul putnd surveni naintea apariiei
acestei. Este recomandat o abordare a diagnosticului
similar celei folosite la adulii cu HTP. Dei cteva
dintre afeciunile asociate sunt foarte rare acestea
trebuie excluse nainte de a stabili diagnosticul final.
Antecedentele heredocolaterale, personale i
detaliile legate de sarcin, natere i perioada postnatal sunt foarte importante.
Testul de mers de 6 minute i testul de efort
cardio-pulmonar pot fi efectuate dar sub supraveghere specializat i trebuie adaptate vrstei. Stabilirea diagnosticului se face prin cateterism cardiac i
testul de vasoreactivitate, proceduri folosite i la pacientul adult. La copii aceste proceduri pot necesita
anestezie general, asociat cu risc crescut.
Tratament
Rspunsul la tratament este greu de prezis, unii
pacieni avnd un rspuns foarte bun iar alii necesitnd intensificarea terapiei. Algoritmul de tratament
medicamentos folosit la copii este similar cu cel al
adulilor, dei nu sunt studii clinice randomizate specifice. Cteva centre de referin au recomandat
tratament specific, dar n principiu foarte asemntor
cu cel de aduli. Doar cteva studii au fost efectuate
pentru a stabilii dozele exacte a medicamentelor noi
administrate la copii. Atitudinea terapeutic trebuie s
includ urmrire periodic frecvent. Tratarea rapid
a infeciilor de ci respiratorii inferioare sau superioare este foarte important asociind un risc mare de
deteriorare rapid. Folosirea de medicaie anticoagulant oral este controversat deoarece nu sunt
studii specifice efectuate la copii iar balana riscbeneficiu este o problem la copii mici. Folosirea
aspirinei n locul anticoagulantelor orale este i ea
controversat, atitudinea fiind de a folosi tratament

Ghidurile ESC
anticoagulant la pacienii cu insuficien ventricular
dreapt franc. Blocanii canalelor de calciu sunt
folosii la pacienii cu test de vasoreactivitate pozitiv,
dar urmrirea frecvent este recomandat datorit
riscului de eec a terapiei pe termen lung.
Sunt disponibile date n cea ce privete medicaia
cu Bosentan, a crui faramcocinetic este evaluat
ntr- un studiu clinic 181. Cteva studii necontrolate la
copii au aratat rezultate pozitive asamntoare cu
cele ale adulilor cu o rat a supravieuirii de 80-90% la
un an. O concentraie pediatric nou a fost recent
aprobat de Agenia European a Medicamentelor.
Momentan nu sunt informaii suficiente despre
antagonitii selectivi de receptori de endotelina-A.
Sildenafilul poate fi eficace i sunt n curs de desfurare studii clinice randomizate pentru stabilirea dozei
i eficacitii acestuia. Indicaiile pentru folosirea Epoprostenolului sunt asemntoare celor din populaia
adult, doza iniial fiind 2 ng/kg/min cu creterea
rapid a dozei. Doza optim variaz n funcie de pacient fiind necesar titrarea individual184,185. Administrarea de iloprost iv i trepostinil se face ca i la pacientul adult. Beraprostul administrat pe cale oral
este folosit doar n cteva ri, problematic fiind lipsa
dovezilor de eficacitate. Trepostinilul subcutanat
poate fi o opiune, dar durerea local este o problem
important la copii. Inhalarea de iloprost este dificil,
dar un raport recent arat eficacitatea acestui medicament186. Un numr n cretere a pacienilor pediatrici sunt sub terapie combinat dei nu sunt date
suficiente n acest sens187. Att septostomia atrial ct
i untul Pott pot fi efectuate la copii cu rezultat bun.
Ca i la aduli, vindecarea este obinut prin transplant
pulmonar, problema major fiind lipsa donatorilor
potrivii.
Recomandariile pentru HTPA pediatric sunt rezumate
n tabelul 24.

44

Ghidurile ESC

Tabelul 24 Recomandrile pentru HTPA pediatric

Clasa
Algoritmul de diagnostic al HTP folosit la aduli trebuie conIIa
siderat i la populaia pediatric
Algoritmul terapeutic propus pentru HTP la aduli trebuie conIIa
siderat i la populaia pediatric
a
Clasa de recomandare
b
Nivel de eviden
7.4.2. Hipertensiunea arterial pulmonar asociat
unturilor cardiace congenitale
HTPA asociat unturilor cardiace congenitale este
inclus n grupul I n clasificarea clinic a HTP (tabelul
4). O clasificare specific clinic i anatomopatolgic
este util n scopul identificrii fiecrui pacient cu
HTPA asociat CHD1,16.
Datele epidemiologice sunt insuficiente deoarece
nu exist studii privind prevalena HTPA la adulii cu
CHD, dei ntr-un studiu recent a fost sugerat un
procent ntre 5-10189.
Expunerea persistent a vasculaturii pulmonare la
un flux sanguin crescut datorit prezenei suntului
sistemico-pulmonar i presiunile crescute pot determina arteriopatie pulmonar obstructiv tipic (identic cu cea din alte forme de HTPA) care poate duce la
creterea RVP. Dac RVP se apropie sau depete
rezistena vascular sistemic va avea loc inversarea
untului (sindromul Eisenmenger)190.
Diagnostic
Semnele i simptomele sindromului Eisenmenger
rezult din HTP, saturaie arterial n oxigen sczut si
eritrocitoz secundar i includ dispneea, fatigabilitatea i sincopa. La pacienii cu HTPA asociat CHD
fr inversarea untului, gradul cianozei i eritrocitozei
poate s fi uor sau moderat. Pacienii cu sindrom
Eisenmenger pot avea n plus hemoptizii, accidente
cerebrovasculare, abcese cerebrale, anomalii ale coagulrii i moarte subit. Aceti pacieni au sperana de
via redus, dei muli dintre ei triesc pn n decada trei sau patru puini supravieuind pn n
decad a 7-a191.
Pacienii cu sindrom Eisenmenger fara tratament
medical specific, candidai pentru transplant de cordpulmon au rat de supravieuire la trei ani mai bun
(77%) comparativ cu cei cu HTPI (33%)192 .
Dintre toi pacienii cu CHD, cei cu sindrom
Eisenmenger au cea mai scazut toleran la efort193.
Supravieuirea mai bun poate fi explicat in

Nivelb
C
C

contextul preservrii funciei ventricului drept consecin a faptului c hipertrofia VD persist dup
natere194.
Suprasolicitarea VD dup natere este diminuat
ca urmare a dispariiei untului dreapta-stnga care
susinea debitul sistemic n timpul vieii intrauterine
cu preul apariiei hipoxiei i cianozei.
Pacienii cu CHD (n particular cei fr unt) pot, de
asemenea, dezvolta HTP nu doar ca o consecin a
CHD, dar i datorit apariiei unor afeciuni ale cordului stng(grupul 2, tabelul 4) sau n contextul unor
boli pulmonare concomitente (grupul 3, tabelul 4). n
aceste cazuri este recomandat o abordare diagnostic comprehensiv ca i cea raportat n seciunea
7.1.12.
Tratament
Algoritmul terapeutic al pacieniilor cu HTPA
asociat CHD i n mod particular celor cu sindrom
Eisenmenger este mai mult bazat pe experien clinic a experiilor dect pe dovezile oficiale190. Un
algoritm terapeutic specific asemntor celui ilustrat
n figur 2 a fost propus recent i pentru aceti pacieni16.
Pacienii cu sindrom Eisenmenger trebuie gestionai n centre specializate. Aspecte importante ale
gestionri lor sunt educarea, modificrile comportamentale, contientizarea factorilor medicali poteniali
de risc.
Pacienii cu sindrom Eisenmenger se pot prezena
cu deteriorare clinic n diferite circumstane, inclusiv
interveni chirurgicale non-cardiace, anestezia general, deshidratarea, infecii pulmonare i altidudine.
Este recomandat evitarea exerciilor fizice intense, cu meninerea activitilor uoare care pot fi
benefice. Sarcina asociaz un risc crescut att pentru
mam ct i pentru ft, astfel trebuie descurajat
recomandndu-se metode contraceptive.
Oxigeno-terapia pe termen lung la domiciliu poate
ameliora simptomele , mai ales cnd este administrata

45
doar nocturn fr a exista dovezi de modificare a
supravieuirii111. Folosirea suplimentar a oxigenoterapiei este recomandat n cazurile n care duce la o
cretere consistent a saturaiei arteriale n oxigen i
ameliorarea simptomelor.
Folosirea tratamentului anticoagulant oral la
pacieni cu sindrom Eisenmenger este controversat:
este raportat inciden crescut a trombozei arterei
pulmonare i accidentului vascular cerebral dar de
asemenea exist i un risc nalt de hemoragie i hemoptizii195. Nu exist date suficiente privind aceast
problem, aadar nu se pot face recomandri definitive. Tratamentul anticoagulant oral trebuie luat n
consideraie la pacieni cu tromboz a arterei pulmonare, semne de insuficien cardiac doar n
absena hemoptiziilor sau n cazul hemoptiziilor minore195.
Eritrocitoz secundar este benefic pentru
transportul i livrarea adecvat a oxigenului, aadar
flebotomia de rutin trebuie evitat. Dac sunt prezente simptome de hipervscozitate, de obicei cnd
hematocritul este >65%, trebuie efectuat flebotomie
cu nlocuire izovolumica. Deficitul de fier trebuie
corectat.
Nu sunt date clare n ceea ce privete folosirea de BCC
la pacieni cu sindrom Eisenmenger, folosirea lor n
mod empiric este periculoas i trebuie evitat.
Un studiu clinic randomizat care a analizat terapia
medicamentoasa specific a artat c bosentanul
poate mbunti testul de mers 6 minute i micora
RVP dup 16 sptmni de tratament la pacieni n
clas funcional OMS III142. Urmrirea pe termen lung
(40 sptmni) a demonstrat durabilitatea efectelor196. Bosentanul este n prezent aprobat n Europa
pentru pacieni cu sindrom Eisenmenger n clas

Ghidurile ESC
funcional OMS III. Nu sunt disponibile studii pentru
folosirea de inhibitori de fosfodiasteraz tip 5 sau ali
ARE n aceast categorie de pacieni. Experiene cu
sildenafil197 i tadalafil198 au avut rezultate favorabile la
pacieni cu HTPA asociat CHD i
sindromului
Eisenmenger. Folosirea de epoprostenol iv a fost
raportat la pacieni cu sindrom Eisenmenger cu
efecte favorabile n cea ce privete capacitatea de
efort i statusul hemodinamic, dei liniile venoase
centrale expun pacientul la embolie paradoxal i
sepsis pe termen lung120.
Nu sunt date disponibile n cea ce privete
utilizarea celorlali prostanoizi i aterapiei combinate.
Totui ultima poate fi folosit similar cu HTPAI. De la
introducerea terapiei specifice n sindromul Eisenmenger, exist un interes n cretere la pacieni cu
sindrom pre-Eisenmenger care sunt considerai inoperabili pe bazamodificriilor hemodinamice (RVP crescut) cu scopul de a remodela patul vascular pulmonar
i efectua corecie intervenional sau chirurgical
ulterior. Nu se pot formula recomandri n aceast
situaie deoarece au fost raportate doar cazuri izolate.
Transplantul de cord-plmni sau de plmn
asociat cu chirurgie cardiac este o opiune n special
pentru cazurile care nu rspund la tratament medical,
dar este limitat datorit disponibiliti reduse de
organe. Rata de supravieuire pe termen scurt i lung
dup transplantul cord-plmn este asemntoare
pacienilor cu alte forme de HTPA. O supravieuire
prelungit estimat la pacienii cu sindrom Eisenmenger face dificil stabilirea indicaiei si momentului
de nrolare n programul de transplant16.
Recomandariile pentru HTPA asociat sunturilor
cardiace congenitale sunt rezumate n tabelul 25.

46

Ghidurile ESC
Tabelul 25 Recomandrile pentru HTPA asociat unturilor cardiace congenitale
Clasa
Nivelb
Bosentanul este indicat la pacieni cu sindrom
I
B
Eisenmenger si clasa functional OMS III
Ali ARE, inhibitori de fosfodiasteraz tip 5 i prostanoizi
trebuie luai n consideraie la pacieni cu
Sdr. Eisenmenger

IIa

n lipsa hemoptiziei semnificative,

tratamentul anticoagulant oral
trebuie luat n considerare la pacieni cu
tromboz de AP sau semne de IC

IIa

Folosirea suplimentar a O2 terapiei trebuie

considerat n cazurile la care produce
o cretere consistent a saturaiei atrial n
O2 i reduce simptomele.

II a

Daca sunt prezente simptome de

hipervscozitate,de obicei
cnd Htc >65, trebuie considerat
flebotomie cu nlocuire isovolumic.

II ba

II b

III

Terapia combinat poate fi considerat

la pacieni cu Sdr. Eisenmenger
Folosirea de BCC nu este recomandat
la pacieni cu Sdr. Eisenmenger
a
Clas de recomandare
b
Nivel de eviden
7.4.3 Hipertensiunea arterial pulmonar asociat
bolilor de esut conjuctiv.
HTPA este o complicaie bine cunoscut a BC
cum ar fi scleroza sistemic, (114) lupusul eritematos
sistemic, boli autoimune mixte, i, mai puin frecvent
intlnit la pacieni cu artrit reumatoid, dermatomiozit, i sindromul Sjogren. HTPA asociat BC
figureaz pe locul doi n cea ce privete prevalena,
dup HTPAI3,4 .
Scleroz sistemic i mai ales sclerodermia limitat
(sindromul CREST), reprezint principala boal de
colagen care pot duce la dezvoltarea HTPA. Prevalena
HTPA n cohorte mari de pacieni cu scleroz sistemic
este ntre 7 i 12%114. La aceti pacieni, HTPA poate s
apra n contextul fibrozei interstiiale sau s fie rezultatul unei arteriopatii pulmonare izolate. n plus
aceti pacieni pot asocia HTP venoas datorit afeciunilor asociate de cord stng. Este foarte important de
precizat mecanismul principal al HTPAA pentru c n
funcie de el se alege tratamentul potrivit.

Modificrile histopatologice la pacieni cu HTPA asociat BC sunt n general similare cu cele ntlnite la
HTPAI, dei se observ o implicare mai frecvent a
venelor pulmonare199.
Mecanismul fiziopatologic care duce la HTPA la
pacieni cu BC rmne neelucidat. Prezena anticorpilor anticuclear, factorului reumatoid, imunoglobulinei G, i C3/C4 n vasele pulmonare poate sugera
implicarea unui mecanism imunologic.
Diagnostic
Comparativ cu pacienii cu HTPAI, pacieni cu
HTPA asociat BC sunt majoritatea de sex feminin
(rat femei/brbai 4:1), mai vrstnici (vrst medie la
diagnostic: 66 ani), asociaz mai des afeciuni concomitente (fibroz pulmonar, boli ale cordului stng),
i au rat de supravieuire mai mic. 114 Riscul neajustat de moarte al pacienilor cu HTPA asociat sclerozei sistemice este 2.9200 comparativ cu cei cu HTPAI
mprind acelai predictori al prognosticului (PAD,

47

Ghidurile ESC

PAP, IC). Semnele i simptomele clinice sunt similare

pacienilor cu HTPAI, aadar la o categorie de pacieni
la care s-a crezut c au HTPAI poate fi identificat asocierea unei boli de colagen efectund testele imunologice de screening.
Tomografia computerizat de nalt rezoluie
poate fi de ajutor n scopul evalurii unei boli pulmonare interstiiale asociate. O reducere izolat a capacitii de difuzie a monoxidului de carbon este o anomalie frecvent la pacieni cu HTPA asociat BC.
Screeningul ecocardiografic este recomandat
anual la pacienii asimptomatici cu sclerodermie i
doar n prezena simptomelor la pacieni cu alte forme
de BC. Momentan nu este clar balana eficacitate cost a acestei strategii comparativ cu screeningul
bazat pesimptomatologie (a se citi seciunea 7.1.5).
Precum n celelalte forme de HTPA, efectuarea CCD
este recomandat n toate cazurile cu suspiciune de
HTPA asociat BC pentru a confirma diagnosticul,
determina severitatea i exclude afeciunile cordului
stng. CCD este obligatoriu dac se consider administrarea de terapie specific. Rata de rspuns pozitiv
la testul de vasoreactivitate este mai mic dect la
pacienii cu HTPAI66.
Tratament
Tratamentul pacieniilor cu HTPA asociat BC
este mai complex dect cel al pacienilor cu HTPAI. Terapia imunosupresiv combinnd glucocorticosteroizi
i ciclofosfamid poate mbunti starea clinic a pa-

cienilor cu HTPA asociat LES sau altor BC mixte201.

Rspunsul favorabil n timp al tratamentului cu
BCC la pacieni cu test de vasoreactivitate pozitiv este
mai slab comparativ cu pacieni cu HTPAI.
Balana risc/beneficiu n cea ce privete tratamentul anticoagulant nu este bine definit.
Tratamentul pacienilor cu HTPA asociat BC
urmrete acelai algoritm ca i cel de HTPAI (figur
2). Aceast recomandare deriv din faptul c pacienii
cu BC au fost inclui n majoritatea studiilor clinice
randomizate privind terapia specific a HTPA, inclusiv
terapia combinat. Analiza pe subgrupe a pacienilor
cu sclerodermie nrolai n studii clinice randomizate
privind bosentanul,139 sitaxentan,202,sildenafil,155 i treprostinil s.c.,203 au artat efecte favorabile ale acestor
medicamente. n cteva dintre aceste trialuri rspunsul terapeutic a fost mai slab n subgrupul HTPA
asociat BC dect n cel cu HTPAI. Administrarea
continu de epoprostenol i.v. a dus la mbuntirea
capaciti de efort, simptomatologiei i indicilor
hemodinamici ntr-un TRC care a inclus pacieni cu
sclerodermie, urmrii timp de trei luni.119 Totui, analiza retrospectiv a artat c efectul epoprostenolului
i.v asupra supravieuiri la pacieni cu HTPAI pare a fi
mai bun comparativ cu pacienii sclerodermici.
Prezena BC nu este o contraindicaie de transplant de plmni dac tratamentul medicamentos
eueaz.
Recomandrile pentru HTPA asociat BC sunt rezumate n tabelul 26.

Tabelul 26 Recomandrile pentru HTPA asociat BC

Clasa
I

Nivelb
A

Screeningul prin ecocardiografie pentru detectarea HTP

este recomandat la pacieni cu sclerodermie

Screeningul prin ecocardiografie pentru detectarea HTP este

recomandat la pacieni simptomatici cu alte forme de BC.

CCD este indicat n cazuri de suspiciune de HTPA asociat BC, mai ales
cnd se ia n considerare terapie specific

Tratamentul anticoagulant oral poate fi luat n considerare

la anumite cazuri

II a

Screening prin ecocardiografie pentru detectarea

considerat la pacieni sclerodermici asimptomatici

II b

La pacieni cu HTPA asociat BC, se recomand

algoritm terapeutic identic cu cel al pacienilor cu HTPAI.

Clasa de recomandare
Nivel de eviden

HTP poate fi

48
7.4.4 Hipertensiunea arterial pulmonar asociat
hipertensiuni portale
HTPA este o complicaie bine cunoscut a bolilor
hepatice cronice204,205. Mai degrab hipertensiunea
portal dect disfuncia hepatic per se pare a fi
factorul de risc principal pentru dezvoltarea HTPA204.
Aceast afeciune denumit i hipertensiune
porto-pulmonar nu este rar, reprezentnd 10% din
pacienii cu HTPA. Conform unor date, 1-2% dintre
pacienii cu hipertensiune portal dezvolt HTPA, cu o
prevalen care poate ajunge pn la 5% la pacieni cu
disfuncie hepatic avansat evaluai pentru transplant hepatic206. Patogenia este neclar i poate s fie
legat de substanele toxice derivate din tractul
gastrointestinal care nu sunt eliminate din ficat datorit suntului portosistemic, astfel cauznd deteriorarea endoteliului pulmonar. Un alt posibil mecanism
patologic poate fi concentraia crescut de monoxid
de carbon ce poate induce HTPA.
Diagnostic
Hipertensiunea porto-pulmonar se poate manifesta clinic asemntor HTPAI, asociind n plus semne
i simptome ale bolii hepatice204.
Screeningul prin ecocardiografie al HTP asociat
bolilor hepatice este recomandat la pacieni simptomatici sau/i la candidai pentru transplant hepatic.
CCD trebuie efectuat la toi pacienii cu presiune
sistolic n artera pulmonar crescut pentru a stabili
diagnosticul, prognosticul i tratamentul acestora.
Pacieni cu hipertensiune portopulmonar au un debit
cardiac mai mare i resisten vascular sistemic i
pulmonar semnificativ mai mic, comparativ cu pacieni cu HTPAI.
ntr-un studiu retrospectiv204, pacienii cu hipertensiune portopulmonar au avut rat de supravieuire mai mare dect cei cu HTPAI, dei acest lucru
este nc dezbtut.

Ghidurile ESC
Tratament
Hipertensiunea portopulmonara face parte din
categoria HTPA. n acest context pacienii cu HTPAP
urmresc acelai algoritm terapeutic ca pacienii cu
HTPA (figura 2), dar innd cont de prezena bolii
hepatice i consecinele ei.
Tratamentul anticoagulant trebuie evitat la pacieni cu risc crescut de sngerare. Medicaia beta
blocant folosit des n hipertensiunea portal pentru
a reduce riscul de sngerare a varicelor, agraveaz capacitatea de efort i hemodinamica pacienilor cu
HTPAP207.
Pacieni cu hipertensiune porto-pulmonar au fost
exclui aproape din toate trialurile cu HTPA. Cteva
studi mici sugereaz c epoprostenolul, bosentanul,
sildenafilul pot avea efect benefic asupra hemodinamicii i tabloului clinic la anumii pacieni208-210.
ntr-un studiu retrospectiv, tratamentul cu bosentan a
avut rezultate mai bune dect cel cu iloprost inhalator211. Monitorizarea atent este necesar dac se
ncepe tratament cu ARE datorit hepatotoxicitii
acestor compui.
HTPA este un factor de risc important pentru
transplant hepatic, devenind o contraindicaie dac
PAP medie>35 mmHg sau RVP>250 dynes.s.cm-5 206,212.
Se poate folosi tratamentul medicamentos specific al
HTPA pentru a mbunti hemodinamica acestor pacieni nainte de transplantul hepatic, fr a se cunoate bine efectul asupra prognosticului post transplant.
Pacienii cu bolii hepatice n stadiul final i HTP
sever pot fi candidai pentru transplant hepato-pulmonar sau hepato-cardio-pulmonar, rata de supravieuire la trei ani a pacienilor cu transplant hepato-pulmonar fiind de aproximativ 62%. Acest opiune terapeutic este oferit doar n cteva centre n toat
lumea213.
Recomandrile pentru HTPAP sunt rezumate n tabelul
27.

49

Ghidurile ESC
Tabelul 27 Recomandrile pentru HTPAP
Clasa
I

Nivelb
B

IIa

Tratamentul anticoagulant nu este recomandat la pacieni cu risc

crescut de sngerare

III

HTP semnificativ (PAP medie >35 mmHg sau RVP>250

dynes.s.cm-5) este o contraindicaie pentru transplantul hepatic
a
Clasa de recomandare
b
Nivel de eviden

III

Screeningul prin ecocardiografie al HTP este recomandat la pacienii cu boli hepatice i/sau la candidaii pentru transplant
hepatic
La pacienii cu HTPA asociat HP trebuie considerat acelai
algoritm terapeutic al HTPAI, innd cont i de comorbiditi

7.4.5 Hipertensiunea arterial pulmonar asociat

infeciei cu HIV
Folosirea tratamentelor antivirale foarte active i
managementul agresiv al infeciilor oportuniste au
contribuit la creterea speranei de via la pacienii
infectai cu HIV. n consecin, spectrul complicaiilor a
deviat ctre alte afeciuni pe termen lung cum ar fi
boliile cardiovasculare care includ: cardiomiopatia dilatativ, afeciuni pericardice, endocardita trombotic
noninfecioas, ateroscleroza acelerat i HTPA.
Prevalena iniiala a HTPA a fost de 0.1-0.5% cu o
inciden estimat la 0.1% per an214. Conform unor
date, folosirea tratamentului antiretroviral intens activ
poate s scad rata pacienilor cu HTPA asociat infeciei cu HIV. Un studiu recent desfurat n Frana contrazice aceast informaie, prevalena calculat fiind
de 0.46% foarte asemntoare cu cea nainte de nceperea erei de terapie antiretroviral49 .
Patogenia HTPA asociat infeciei cu HIV este inc
obscur. Absena particulelor virale n leziunile plexiforme complexe descrise la aceti pacieni sugereaz o
aciune indirect a infeciei virale, inflamaia i factorii
de cretere putnd aciona ca trigger al HTPA la un
anumit pacient49 .
Diagnostic
Pacieni cu HTPA asociat infeciei HIV au un tablou clinic asemntor HTPAI. n momentul diagnosticrii, 71-81% dintre pacieni sunt ntr-un stadiu
avansat de insuficien cardiac49, 122.
Pacienii pot asocia i ali factori de risc pentru
HTPA cum ar fi boli hepatice (hepatit cronic cu virus
B sau C), expunerea la droguri i substane toxice,

embolism pulmonar datorit excesului de droguri i.v.

Aceast categorie de pacieni este predominant de sex
masculin i dependeni de droguri i.v.49 Mai mult de
80% sunt eficient controlai cu terapie antiretroviral,
numrul de CD4 nu pare a fi un factor de risc pentru
HTPA49, 122. La pacienii asimptomatici cu infecie HIV
nu este recomandat screening-ul HTP. Ecocradiografia
trebuie efectuat la pacieni cu dispnee inexplicabil
cu scopul de a diagnostica complicaiile cardiovasculare asociate acestei boli cum ar fi miocardita, cardiomiopatia, sau HTPA. CCD este obligatoriu pentru stabilirea diagnosticului de HTPA asociat infeciei cu HIV
i excluderea bolilor cordului stng.
HTPA este un factor de risc independent de mortalitate la pacientul infectat cu HIV, cu o rat de
supravieuire pentru cazurile avansate (CF OMS III/IV)
la trei ani de aproximativ 21% , comparativ cu 84% la
pacienii paucisimpotmatici.122 Un studiu efectuat intrun singur centru a aratat c un prognostic mai bun se
asociaz cu un numr de CD4 >212 celule/ml, folosirea
terapiei antiretrovirale i tratamentul cu epoprostenol122.
Tratament
Treatmentul pacienilor cu HTPA asociat infecie
cu HIV este mai puin stabilit comparativ cu celalalte
forme de HTPA. Doar trei studii clinice randomizate,
unul cu beraprost134 i dou cu ambrisentan146 au
permis includerea acestor pacieni, reprezentnd 5%
din tot lotul studiat.
Tratamentul anticoagulant nu este recomandat de
rutin datorit riscului crescut de sngerare, problemele de complian la tratament i interaciuniilor

50

Ghidurile ESC

medicamentoase. Pacienii cu HTPA asociat infecie

cu HIV sunt frecvent non-responder la testul de vasoreactivitate66 aadar nu trebuie s li se administreze
BCC.
Cteva studii necontrolate sugereaz c epoprostenolul i.v.122, treprostinil s.c.215 i iloprost inhalator216
pot ameliora tolerana la efort, indicii hemodinamici i
simptomatologia acestor pacieni.
Dou studii deschise au raportat efectul bosentanului la pacienii cu HTPA asociat infeciei cu
HIV 217, 218 artnd o mbuntire a tuturor indicilor de
eficacitate inclusiv testul de mers 6 minute, clas funcional OMS, datele ecocardiografice i hemodina-

mice.
Tolerabilitatea hepatic a fost similar cu cea raportat i n celalalte forme de HTPA. Interpretarea
acestor studi este limitat din cauza numrului mic i
natura deschis a lor.
n cazul folosiri de sildenafil, doza trebuie ajustat
dac sunt administrate concomitent ritonavir i saquinovir datorit interaciunii medicamentoase (tabelul
20).
Infecia cu HIV este n general considerat un
criteriu de excludere pentru candidaii de transplant
cardiac, n pofida faptului c n cteva centre medicale
a fost pus n aplicare.

Tabelul 28 Recomandrile pentru HTPA asociat infeciei cu HIV

Clasa
I
Ecocardiografia este indicat la pacieni cu infecie cu HIV i
dispnee inexplicabil pentru a diagnostica complicaile
cardiovasculare a acestei boli.

Nivelb
C

La pacieni cu HATP asociat, infecia cu HIV trebuie considerat

algoritmul HTPAI, innd cont de comorbiditi i interaciunile
medicamentose

IIa

Tratamentul anticoagulant nu este recomandat la pacieni cu

risc crescut de sngerare
a
Clasa de recomandare
b
Nivel de eviden

III

8. Boal veno-ocluziv pulmonar i

hemangiomatoz pulmonar
capilar (grupul 1)
BVOP i HPC sunt dou afeciuni rare, fiind din ce
n ce mai recunoscute ca i cauze de HTPA 219. Sunt
incluse ntr-un subgrup specific a clasificrii clinice
(tabelul 4, grupul 1), datorit particularitilor patologice, clinice i terapeutice care le difereniaz de
celalalte forme de HTPA incluse n grupul 1. In literatur, au fost raportate mai puin de 200 de cazuri de
BVOP i HPC. Aceste dou patologii sunt asemntoare mai ales in ceea ce privete modificrile parenchimului pulmonar descrise mai sus20. Apariia familial a BVOP a fost descris, cu prezena unei mutaii la nivelul bone morphogenetic protein receptor2220. Aceste date sugereaz c ambele patologii pot
reprezenta de fapt manifestare diferit a unei singure
afeciuni.Comparativ cu HTPAI, BVOP prezint o pre-

dominan a sexului masculin

prost.

221

i un prognostic mai

8.1 Boal pulmonar veno-ocluziv

8.1.1 Diagnostic
Diagnosticul BVOP poate fi stabilit cu probabilitate
nalt combinnd suspiciunea clinic, examenul fizic,
bronhoscopia i modificrile radiologice221. Aceast
abordare non-invaziva poate evita n majoritatea cazurilor biopsia pulmonar (standardul de aur pentru
confirmarea BVOP). Majoritatea pacieniilor acuz
dispnee la efort i fatigabilitate, tabloul clinic fiind similar celor cu HTPAI. Examenul fizic poate arta hipocratism digital i raluri bilaterale bazale pulmonare ce
se intlnesc rar n celalalte forme de HTPA. Studii pe
serii mici de pacieni sugereaz c pacieni cu BVOP
sunt mai sever hipoxemici i au capacitate de difuzare
a monoxidului de carbon mult redus comparativ cu
celalalte forme de HTPA54, 221, 222. Acest lucru se explic
prin prezena edemului pulmonar interstiial cronic

51

Ghidurile ESC

tipic pentru BVOP i/sau concentraie sczut de CO

i/sau un foramen ovale patent.
Radiografia toracic poate s arate prezena
liniilor Kerley B i a infiltratului interstiial periferic
asociate celorlalte semne specifice HTPA. Tomografia
computerizat de nalt rezoluie este investigaia de
baz. Modificarile tipice sugestive de BVOP sunt ngroarea liniilor septale subpleurale, opaciti cu aspect
de sticl mat localizate centrilobular (n contrast cu
distribuia panlobular gsit n HTPAI) i limfoadenopatia mediastinal. 54 Asocierea acestor trei particulariti are o specificitate de 100% i o sensibilitate
de 66% pentru stabilirea diagnosticului de BVOP la
pacienii cu HTPA54. Mai mult prezena lor este corelat strns cu riscul de edem pulmonar indus de tratamentul cu epoprostenol223, 224.
Deoarece BVOP se pot asocia cu hemoragie alveolar ocult, bronhoscopia cu lavaj bronhoalveolar
poate fi o metod util de diagnostic. Un studiu retrospectiv a analizat rezultatul lavajului bronhoalveolar la
19 pacieni cu suspiciune de HTPAI222, comparativ cu
HTPAI, cele 8 cazuri cu BVOP au avut un numr
semnificativ mai mare de celule, un procent crescut de
macrofage ncrcate cu hemosiderin i un scor Golde
vizibil crescut. Procentul macrofagelor, limfocitelor i
neutrofilelor a fost similar.
Indicii hemodinamici ai pacienilor cu BVOP sunt
asemntori celor de HTPAI. De menionat, presiunea
capilar blocat este invariabil n limite normale, deo-

arece modificrile patologice au loc n venele de

calibru mic neafectnd cele de calibru mare. Testarea
vasoreactivitii poate s se complice cu edem pulmonar acut.
8.1.2 Tratament
Nu exist tratament medical pentru BVOP. Foarte
important este faptul c vasodilatatoarele i n special
prostanoizii trebuie folosii cu mare grij datorit
riscului crescut de edem pulmonar223, 224. Totui,
cteva rapoarte demonstreaz imbuntire clinic
susinut la anumii pacieni tratai cu aceste medicamente. Nu sunt date suficiente n ceea ce privete
folosirii medicamentelor noi cum sunt inhibitorii de
fosfodiesteraz 5 i ARE la pacieni cu BVOP sau HPC.
Aadar, tratamentul BVOP trebuie efectuat doar n
centre cu experien extensiv n managementul HTP,
i pacienii trebuie informaii pe deplin n privina riscurilor asociate. Septostomia atriala poate fi o metod terapeutic dar e limitat de hipoxemie. Singura terapie curativ pentru pacienii cu BVOP i HPC este
transplantul pulmonar i asemntor HTPAI nu exist
date privind recurena bolii dup transplant. Imediat
dup stabilirea diagnosticului de BVOP, pacienii trebuie transferai la un centru de transplant pentru
evaluare.
Recomandrile pentru BVOP sunt rezumate n tabelul 29.

Tabelul 29 Recomandrile pentru BVOP

Transferul pacienilor cu BVOP la un centru de transplant
pentru evaluare completa trebuie efectuat de ndata ce a fost
stabilit diagnosticul.
Pacientii cu BVOP trebuie tratai doar n centre de HTP cu
experien extensiv datorita riscului de EPA asociat terapiei
specifice a HTPA.
a
Clasa de recomandare
b
Nivel de eviden
8.2 Hemangiomatoza pulmonar capilar
Este o afeciune foarte rar, diagnosticul diferential cu BVOP putnd fi dificil, innd cont de tabloul
clinic i implicaiile terapeutice similare. Examinarea
morfopatologic este singura investigaie care poate
diferenia cele dou afeciuni20.

Clasa
I

Nivelb
C

IIa

9. Hipertensiunea pulmonar asociat

afeciunilor cordului stng (grupul
2)
Majoritatea progreselor legate de tratamentul
HTP privesc HTPA. n acelai timp, pentru formele mai

52

Ghidurile ESC

comune de HTP cum ar fi cea asociat afeciunilor

cordului stng, bolilor pulmonare sau trombembolismului pulmonar exist puine date noi. Dei nu sunt
date complete, medicamentele cu eficacitate dovedit
n HTPA se folosesc din ce n ce mai des i n celelalte
forme de HTP. Aceast atitudine poate fi justificat
clinic la unii pacieni selectai cu grij, dar poate fi
inutil sau duntoare la ceilali. Din acest motiv folosirea terapiei specifice HTPA n celalalte forme de HTP
este descurajat n afara centrelor specializate de HTP.
Patologia, fiziopatologia i epidemiologia HTP asociat bolilor cordului stng au fost discutate anterior.
HTP este un factor de prognostic nefavorabil pentru pacienii cu insuficien cardiac cronic225. Un
studiu a artat c rata de mortalitate la 28 de luni
pentru pacienii cu insufcien cardiac i HTP moderat a fost 57% la cei asociind HTP i 17% la cei fr
HTP. n plus, pacieni cu RVP mai mare de 6-8 UW
(480-640 dyns/cm5) asociaz un risc crescut de
insuficien ventricular dreapt post-transplant cardiac.

9.1 Diagnostic
Abordarea diagnostic a HTP asociat afectrii
cordului stng e similar celei folosit n HTPA,
ecocardiografia Doppler fiind cea mai bun metod de
screening. Disfuncia diastolic de VS trebuie suspectat n prezena dilatrii atriale stngi, fibrilaiei
atriale, a modificrilor caracteristice ale profilului
fluxului mitral, proflilului fluxului venos pulmonar i a
semnalului de Doppler tisular pentru inelul mitral i
hipertrofiei de VS 64,226. Datele despre evaluarea
Doppler tisular arat c raportul E/E, velocitatea
fluxului mitral precoce (E) raportat la velocitile de
alungire protodiastolice (E) se coreleaz strns cu presiuniile de umplere VS: cnd raportul E/Ea depete
15, presiunile de umplere VS sunt ridicate si cnd
raportul este mai mic de 8 presiunile de umplere VS
sunt sczute. Dac 15>E/E>8, sunt necesare investigai non-invasive suplimentare64. Caracteristicile clinice i ecocardiografice tipice ale HTP asociata disfunciei diastolice de VS sunt reprezentate n Tabelul 30227.
Dei presiuniile de umplere crescute ale cordului
stng pot fi estimate folosind ecocardiografia Doppler

64,228

, msurarea invaziv a PCB sau a presiunii telediastolice din VS pot fi necesare pentru confirmarea
diagnosticului de HTP cauzat de afeciunile cordului
stng (a se vedea de asemenea seciunea 7.1.11)64.
PCB i presiunea telediastolic din VS pot fi
pseudonormale, mai ales cnd pacieni au fost
tratai cu diuretice. n acest context s-a propus pentru
identificarea disfunciei de VS evaluarea hemodinamic n timpul efortului sau ncrcarea de volum,
dar aceste metode de diagnostic necesit o standartizare suplimentar. Un gradient transpulmonar crescut (PAP medie minus PCB medie) >12mmHg sugereaz modificri intrinseci la nivelul circulaiei pulmonare, suprapunndu-se peste creterea pasiv a PCB.
La unii pacieni poate fi dificil diferenierea ntre
HTPA i HTP asociat disfunciei de VS, mai ales la pacienti cu valori la limit ale PCB ( 15-18mmHg).
Utilitatea nivelelor plasmatice ale n ceea ce
privete diagnosticul afeciunilor cordului stng n
prezena HTP nu este stabilit cu precizie deoarece
valori crescute a BNP pot fi observate n ambele
condiii fiziopatologice. De asemena, valoarea efecturii unei evaluri hemodinamice n timpul efortului
sau ncrcrii de volum nu este bine stabilit.
Rolul, importana i metoda testrii farmacologice
rmn neclare n HTP cauzat de afectarea cordului
stng, dei sunt recomandate la candidaii pentru
transplant cardiac pentru a identifica pacieni cu risc
crescut de insuficien de VD post-operatorie acut229.
n cazul candidailor pentru transplantul cardiac, o
cretere persistent a RVP >2.5 uniti Wood i/sau
GPT>15 mmHg sunt asociate cu o cretere de pn la
de trei ori a riscului de insuficien de VD i a
mortalitii precoce post-transplant230. Cnd RVP
poate fi scazut farmacologic (de exemplu cu nitroprusiat i.v.) acest risc poate fi redus231. Absena
consensului privind un protocol standartizat duce la
folosirea a diveri ageni pentru testarea capacitii de
raspuns a circulaiei pulmonare, incluznd ageni inotropi, vasodilatatori, prostanoizi, NO i inhibitori ai
fosfodiasterazei de tip-5. Insuficien acut de VD
postoperatorie poate fi ntlnit i la pacieni cu valori
hemodinamice pulmonare normale, ceea ce sugereaz
faptul c pot fi implicate i alte mecanisme.

53

Ghidurile ESC
Tabelul 30 Factori care favorizeaz diagnosticul de disfuncie diastolic de VS n prezena hipertensiunii
pulmonare evaluai prin ecocardiografie Doppler
Caracteristici clinice
Vrsta> 65 ani
Tensiune arterial sistolic crescut
Presiunea pulsului crescut
Obesitate, sindrom metabolic
Hipertensiune arterial
Afectarea arterelor coronare
Diabet zaharat
Fibrilaie atrial.
Caracteristici ecocardiografice
Dilatarea atriului stng
Remodelare concentric a VS (grosimea relativ a peretelui >45)
Hipertrofia VS
Prezena de indicatori ecocardiografici de presiunii de umplere crescute
VS64,226
Evaluare intermediar (dup ecocradiografie)
Rspuns simptomatic la diuretice
Cretere exagerat a TA sistolice la efort
Reevaluare a radiografiei toracice compatibil cu insuficien cardiac226
Modificat dupa Hoeper si col. 227, VS- ventricul stang

9.2 Tratament
n prezent, nu exist tratament specific pentru
HTP cauzat de afeciunile cordului stng. O serie de
medicamente (incluznd diuretice, nitrai, hidralazin,
inhibitori de enzim de conversie, beta-blocani adrenergici, neseritide i ageni inotropici) sau intervenii
(implantare de dispozitive de asistare a VS, chirurgie
valvular, terapie de resincronizare i transplant cardiac) pot diminua PAP mai mult sau mai puin rapid
prin scderea presiunilor de umplere la nivelul VS12.
Aadar managementul HTP cauzat de afeciunile cordului stng ar trebui intit ctre tratamentul optim al
bolii de baz. Niciun medicament folosit n insuficiena
cardiac nu este contraindicat n HTP226. Puine studii
au examinat rolul medicamentelor recomandate actual n tratamentul HTPA. Trialuri randomizate care au
evaluat efectele folosirii cronice de Epoprostenol232 i
Bosentan233,234 n tratamentul insuficienei cardiace
avansate au fost ntrerupte precoce din cauza unei
rate crescute de evenimente n grupul tratat n com-

paraie cu terapia convenional. n cadrul unui studiu

de dimensiuni mici recent s-a sugerat c sildenafilul
poate mbunti capacitatea de efort i calitatea vieii
la pacieni cu HTP cauzat de afeciunile cordului
stng235. Istoria terapiei medicamentoase pentru insuficiena cardiac este plin de exemple n care medicamente au avut efecte pozitive pe endpoint-uri surogate, dar care n cele din urm s-au dovedit a fi duntoare, cum ar fi inhibitorii de fosfodiasteraz de tip
3. Aadar, folosirea medicamentelor specifice HTPA nu
este recomandat pn cnd informaii solide provenite din studii pe termen lung nu vor fi disponibile,
mai ales n cazul HTP disproporionate asociat afeciunilor cordului stng (Tabelul 3). O scdere susinut
a HTP este ateptat n sptmni pn la luni la
majoritatea pacienilor operai cu succes pentru boli
ale valvei mitrale, chiar dac HTP reprezint un factor
de risc pentru intervenia chirurgical33, 236. Recomandrile pentru HTP cauzat de afeciunile cordului stng
sunt rezumate n Tabelul 31.

54

Ghidurile ESC
Tabelul 31 Recomandrile pentru HTP cauzat de afeciunile cordului stng
Clasa
Tratamentul optimal al bolii de baz este recomandat la pacienii cu
I
HTP cauzat de afeciunile cordului stng
IIa
Pacienii cu HTP disproporionat cauzat de afeciunile cordului
stng (Tabel 3) ar trebui inclui n trialuri controlate avnd ca int
medicaia specific pentru HTP

Nivelb
C
C

Presiunile crescute de umplere VS pot fi evaluate cu ecografie Doppler

IIb

Masurtori invazive ale PCB sau al presiuni telediastolice VS pot fi

necesar pentru a confirma diagnosticul de HTP cauzat de afeciunile
cordului stng

II b

CCD pot fi luat n discuie la pacienii cu semne ecocardiografice

sugernd HTP sever la pacieni cu afectarea cordului stng

II b

Folosirea terapiei specifice a HTPA nu este recomandat la pacienii cu

HTP cauzat de afeciunile cordului stng
a
Clasa de recomandare
b
Nivel de eviden

III

10. Hipertensiunea pulmonar

asociat boliilor pulmonare sau/i
hipoxiei pulmonare (grupul 3)
Patologia, fiziopatologia i epidemiologia acestor
afeciuni au fost discutate anterior. n BPOC prezena
HTP se asociaz cu o supravieuire mai scurt237 i
episoade frecvente de exacerbare238. HTP este factor
de prognostic rezervat n boliile pulmonare interstiiale i PAP este cel mai important predictor al mortaliti37.

10.1 Diagnostic
Semnele i simptomele HTP pot fi dificil de
identificat la pacieni cu tulburri respiratorii. n plus,
la pacienii cu BPOC, edemele periferice pot s nu fie
un semn de insuficien de VD, pentru c poate
rezulta din efectele hipoxemiei i hipercapniei asupra
sistemului renin-angiotensin-aldosteron. Mai mult,
afectarea cordului stng concomitent, care este frecvent asociat cu afeciuni respiratorii cronice, poate
contribui de asemenea la creterea PAP.
Ca i n cazul altor forme de HTP, ecocardiografia
este metod cea mai bun de screening pentru
evaluarea HTP. Cu toate acestea, valoarea sa diagnostic n afeciunile pulmonare avansate este redus
comparativ cu cea n HTPA. Estimarea de ncredre a

PAP sistolice e realizabil doar ntr-un numr limitat

de cazuri; estimarea PAP sistolice poate fi inexact.
Specificitatea PAP sistolice n detectarea HTP este
redus, dei valoare predictiv negativ este acceptabil239,240.
Indicaiile
ecocardiografiei
pentru
screeningul HTP la pacieni cu BPOC sau cu boli interstiiale pulmonare includ: (i) excluderea HTP semnificative; (ii) evaluarea afeciunilor concomitente ale
cordului stng; (iii) selectarea pacienilor pentru CCD.
Un diagnosticul definitiv al HTP se bazeaz pe
msurartori obinute prin CCD. Indicaiile pentru CCD
la pacieni cu afeciuni pulmonare avansate sunt : (i)
diagnosticul corect al HTP la pacieni candidai pentru
tratament chirurgical (transplant sau reducere de
volum pulmonar); (ii) pacieni cu HTP disproporionat potenial eligibili pentru a se efectua CCD cu
terapie medicamentoas specific pentru HTPA; (iii)
episoade frecvente de insuficien ventricular dreapt; (iv) date ecocardiografice neconcludente la cazuri
cu suspiciune mare de HTP.

10.2 Tratament
n prezent nu exist terapie specific pentru HTP
asociat BPOC sau afeciunilor interstiiale pulmonare.
S-a artat c administrarea de O2 pe termen lung a
redus parial progresia HTP la pacieni cu BPOC. Cu
toate acestea, sub acest tratament PAP ajunge rar la
valori normale i anomaliile structurale ale vaselor

55

Ghidurile ESC

pulmonare rmn nemodificate.112 n afeciunile pulmonare interstiiale, rolul oxigeno-terapiei pe termen

lung n ceea ce privete progresia HTP este mai puin
clar. Tratamentul cu vasodilatoare convenionale nu
este recomandat, deoarece acestea pot afecta schimburile de gaze din cauza inhibiiei vasoconstriciei pulmonare hipoxice241,242 i din cauza lipsei lor de eficacitate dup tratamentul de lung durat243,244 .
Experiena publicat n legtur cu terapie specific n
HTPA este redus i const n evaluri ale efectelor
acute245,246 i din studii necontrolate n serii mici247-251.
Tratamentul de elecie la pacienii cu BPOC sau
afeciuni pulmonare interstiiale i HTP asociat care
sunt hipoxemici este oxigeno-terapia pe termen lung.

Pacieni cu HTP disproporionat cauzat de afeciuni pulmonare (caracterizat prin dispnee insuficient
explicat prin tulburri pulmonare mecanice i PAP
medie >40-45 mmHg n repaus) ar trebui sa fie direcionai ctre centre de referin i inclui n studii
clinice avnd ca int terapia specific a HTPA. Folosirea tratamentului HTPA intit la pacienii cu BPOC i
la cei cu afeciuni interstiiale pulmonare i PAP mediu
<40 mmHg este actualmente descurajat deaorece nu
exist date sistematice n cea ce privete sigurana sau
eficiena acestuia.
Recomandrile pentru HTP cauzat de afeciuni pulmonare sunt rezumate n Tabelul 32.

Tabelul 32 Recomandrile pentru HTP asociat afeciunilor pulmonare

Clasa
I
Ecocardiografia este recomandat ca o metod de screening
pentru estimarea HTP cauzat de afeciuni pulmonare

Nivelb
C

CCD este recomandat pentru un diagnostic definitiv al HTP cauzat

de afeciuni pulmonare

Tratamentul optim al bolii pulmonare de baz inclusiv oxigenoterapia pe termen lung la pacieni cu hipoxemie cronic este
recomandat la pacienii cu HTP cauzat de afeciuni pulmonare

Pacienii cu HTP disproporionat cauzat de afeciuni pulmonare ar trebui inclui n trialuri controlate avnd ca int medicaia
specific pentru HTPA

II a

Folosirea terapiei specifice a HTPA nu este recomandat n cazul

pacienilor cu HTP cauzat de afeciuni pulmonare
a
Clasa de recomandare
b
Nivel de eviden

III

11. Hipertensiunea pulmonar

tromboembolic (grupul 4)
Patologia, fiziopatologia i epidemiologia acestei
condiii au fost discutate anterior. Hipertensiunea
pulmonar cronic tromboembolic (HTPCT) este una
dintre cele mai rspndite forme de HTP. Cu toate
acestea este aproape imposibil determinarea prevalenei ei, deoarece nu toi pacienii au istoric de embolism pulmonar acut. Dei TEP poate fi clinic silenios252
s-au acumulat dovezi c hipertensiunea pulmonar
tromboembolic se poate dezvolta i la aceti pacieni40. n aceste cazuri boala este probabil iniiat de

leziuni trombotice sau inflamatorii n patul vascular

pulmonar. De ndat ce obliterarea vascular este
suficient de sever pentru a cauza creterea PAP, este
iniiat un proces de remodelare vascular pulmonar,
auto-perpetund progresia HTP, chiar dac nu se
adaug alte evenimente tromboembolice253.
Anumite condiii sunt asociate cu un risc crescut
de HTPCT, cum ar fi splenectomia, unturile ventriculo-atriale pentru tratamentul hidrocefaliei, bolile
mieloproliferative i bolile intestinale inflamatorii cronice. Mecanismele care leag aceste afeciuni cu
HTPCT nu au fost explorate pe deplin, dar inflamaia
cronic sau infecie cronic a sistemului circulator pot
juca un rol crucial254.

56

Ghidurile ESC

11.1 Diagnostic
Pacienii cu HTP inexplicabil trebuie evaluai
pentru HTPCT. Suspiciunea trebuie s fie mare cnd
pacientul prezint istoric de tromboembolism venos.
Supravieuitorii TEP-ului acut trebuie urmrii dup
episodul acut cu scopul detectrii semnelor i simptomelor de HTP. Pacienii cu TEP i semne de HTP sau
disfuncie ventricular dreapt n orice moment al spitalizri, trebuie evaluai ecocardiografic periodic dup
externare (de obicei dup 3-6 luni), pentru a determina rezoluia HTP.
La pacienii cu HTP inexplicabil este recomandat
o scintigrafie pulmonar de ventilaie/ perfuzie. Un
rezultat normal exclude HTPCT. Angiografia CT
multislice este indicat cnd scintigrafia pulmonar de
ventilaie/perfuzie este neconcludent sau arat defecte de perfuzie. Dei suntem n era aparatelor CT
moderne multislice, nu exist nc dovezi care s
sugereaze c un rezultat normal exclude prezena
HTPCT operabil. n momentul cnd aceste 2 teste
evideniaz modificri compatibile cu HTPCT pacientul
trebuie transferat ntr-un centru specializat n manevre medicale sau chirurgicale specifice HTPCT.
Pentru aprecierea strategiei terapeutice adecvate,
metode invazive, inclusiv cateterismul cardiac drept i
angiografia pulmonar tradiional, sunt de obicei
necesare. Angiografia coronarian este indicat la
candidaii pentru endarterectomie pulmonar i cu
factori de risc pentru boal coronarian ischemic.
Pentru a minimiza riscul procedurilor i repetarea lor,
ele trebuie efectuate n centre specializate i nu n
spitalul care trimite pacientul63. Diagnosticul final al
HTPCT este bazat pe prezena HTP pre-capilar ( PAP
medie > 25 mmHG, PCB>15, RVP>2 WU) la pacieni cu
multipli trombi/emboli ocluzivi cronici/ organizai n
arterele pulmonare elastice (centrale, lobare, segmentare, subsegmentare) .

11.2 Tratament
Pacienii cu HTPCT trebuie s primeasc tratament
anticoagulant pentru toat viaa, de obicei cu
antagoniti de vitamin K n doz ajustat astfel nct
INR-ul s ating o valoare int ntre 2-3.
Decizia asupra modului de tratament a pacientului
trebuie luat ntr-un centru cu experien i bazat pe
discuii interdisciplinare ntre medici interniti, radiologi i chirurgi experimentai. Endarterectomia pulmonar este tratamentul de elecie pentru pacienii cu
HTPCT deoarece este o opiune potenial curativ. De
regul, un pacient nu trebuie considerat inoperabil
atta timp ct situaia lui nu a fost evalut de un

chirurg cu experien. Selecia i evaluarea detaliat a

pacientului preoperator, tehnica i experiena chirurgical i ngrijirea meticuloas post-operatorie sunt
eseniale pentru succesul acestei intervenii55.
Selecionarea pacienilor pentru chirurgie depinde
de extinderea i localizarea trombilor organizai n
relaie cu gradul HTP lund n consideraie vrst i
comorbiditile pacientului. Trombii organizai aflai
proximal n arborele arterial pulmonar reprezint
indicaia ideal, iar obstruciile distale pot mpiedica o
procedur reuit. Dup o intervenie eficace, este de
ateptat o scdere dramatic a RVP i aproape o normalizare a hemodinamicii pulmonare. Un centru poate
fi considerat ca avnd suficient experien n acest
domeniu dac efectuaz cel puin 20 de endarterectomii pulmonare pe an cu o rat a mortalitii
<10%.
Terapia medicamentoas specific HTPA poate s
fie eficace la o categorie selectat de pacieni cu
HTPCT cum ar fi: (1) dac pacienii nu sunt candidai
pentru chirurgie; (2) dac tratamentul preoperator
este socotit potrivit pentru a mbunti hemodinamica; (3) dac pacienii prezint HTP simptomatic rezidual/ recurent dup endarterectomie pulmonar.
Cteva studii clinice necontrolate sugereaz c
prostanoizii, ARE i inhibitorii de fosfodiesteraz 5 pot
avea beneficii clinice i hemodinamice la pacienii cu
HTPCT, indiferent dac aceti pacieni au fost considerai operabili sau nu255-260. Singurul studiu clinic
randomizat, placebo-controlat care a evaluat sigurana
i eficacitatea tratamentului medicamentos a fost studiul BENEFIT, care a investigat efectul Bosentanului la
pacienii cu HTPCT pentru o perioad de 16 sptmni261. Acest studiu a artat o scdere semnificativ
a RVP n grupul cu Bosentan dar fr modificri n
testul de mers de 6 minute, clasa funcional NYHA,
sau timpul pn la deteriorarea clinic.
Avnd n vedere aceste date limitate, este
necesar efectuarea de studii suplimentare pentru a
obine informaii pe termen lung de ncredere privind
efectul terapiei medicamentoase la pacienii cu HTPCT
iar aceti pacieni ar trebui tratai n cadrul studilor
clinice oricnd este posibil. n acest moment n Europa
sau n SUA nu este aprobat nicio terapie medicamentoas pentru pacienii cu HTPCT. Transplantul
pulmonar bilateral este o opiune pentru cazurile
avansate care nu sunt potrivite pentru endarterectomie pulmonar.
Recomandrile pentru HTP asociat TEP sunt rezumate n Tabelul 33.

57

Ghidurile ESC

Tabelul 33 Recomandrile pentru HTP cronic tromboembolic

Clasa
I
Diagnosticul de HTP este bazat pe prezena HTP precapilare
(PAPm>25 mmHg, PCB>15 mmHg, RVP> 2 UW) la pacienii cu
trombi/emboli multipli cronici/organizai n aterele pulmonare
elastice (centrale, lobare, segmentare, subsegmentare).

Nivelb
C

La pacienii cu HTPCT este indicat anticoagularea oral pe

timp nedefinit

Tratamentul recomandat pentru pacienii cu HTPCT este

endarterectomia pulmonar chirurgical

Cnd scintigrama de perfuzie i/ sau angioCT arat semne

compatibile cu HTPCT, pacientul trebuie transferat ntr-un centru specializat n endarterectomie pulmonar chirurgical.

II a

Selectarea pacientului pentru chirurgie se bazeaz pe extinderea i localizarea trombului organizat, severitatea HTP i
prezena comorbiditilor.

IIa

Clasa de recomandare
Nivel de eviden

12. Definiia unui centru de referin

pentru hipertensiunea pulmonar
Scopul unui centru de referin este de a evalua i
investiga HTP de diverse etiologii, de a manageria de
rutin pacienii cu terapii HTPA specifice, de a colabora cu ali furnizori de service medicale pentru a
obine cele mai bune rezultate pentru pacieni i de a
desfura activitate de audit, educaie i cercetare.
Deoarece, n general, centrele cu volum mai mare de
pacieni au rezultate mai bune, centrele de referin
trebuie s aib suficieni pacieni sub terapie cronic i
pacieni noi candidai la acest terapie. Un centru de
referin trebuie s urmreasc cel puin 50 pacieni
cu HTPA sau HTPCT i trebuie s primeasc cel puin 2
pacieni noi transferai pe lun cu HTPA sau HTPCT
documentate. Aceste cifre pot fi adaptate n funcie de
caracteristicile rii (distribuia populaiei, constrngerile geografice, etc)
Facilitile i abilitile unui centru de referin180:
(1) centrele de referina furnizeaz ngrijire medical
oferit de o echip multidisciplinar care trebuie sa
cuprind cel puin:

2 medici specialiti (n mod obinuit cardiolog

i/sau pneumolog) cu un interes special pentru HTP.
O asistent medical
Un medic radiolog cu experien n imagistica
HTP
Un medic cardiolog cu expertiz n ecocardiografie
Acces la centre de asisten social i psihologic
Expertiz i acoperirea serviciului de gard corespunztoare
(2) Centrele de referin trebuie s aib urmtoarele
faciliti :
O secie n care personalul are expertiz special pentru HTP
O unitate de terapie intensiv cu expertiz
relevant
Un centru ambulator specializat
Unitate de primiri urgente
Posibiliti de a efectua investigaii n scop
diagnostic inclusiv ecocardiografie, CT, rezo-

58

Ghidurile ESC

nan magnetic, medicin nuclear, ecografie, test de efort, teste funcionale respiratorii,
laborator de cateterism cardiac (cu experien
n efectuarea testului de vasoreactivitate)
Acces la o gam larg de terapii medicamentoasa specifice HTPA aprobate n ara respectiv
(3) Centrele de referin trebuie s aiba conexiuni
stabilite (ex: criterile de transfer, transferul pacientului
i protocolul de managment clinic) cu alte servicii
medicale, care pot s nu fie n acelai loc.
Centru de genetic (cu scop de cercetare)
Centru pentru boli de colagen
Centru de planificare familial
Centru de chirurgie care poate efectua enderterectomie pulmonar

Centru de transplant cardiac

Centru de bolii congenitale la aduli.
(4) Centrele de referin trebuie s aiba un program
de control al prognosticului clinic care trebuie s
includ i analiza supravieuirii.
(5) Centrele de referin trebuie s participe la proiecte de cercetare n colaborare cu alte centre legate
de HTPA , care s includ studii clinice de faza a IIa i a
IIIa.
(6) Centrele de referin vor furniza educaie continu
personalului medical privind toate aspectele clinice ale
HTP
(7) Centrele de referin trebuie s aib o legatur
direct cu asociaiile naionale/Europene ale pacienilor cu HTP.
Recomandrile pentru centrele de referin de HTP
sunt rezumate n Tabelul 34.

Tabelul 34 Recomandariile pentru centrele de referin a HTP

Clasa
Centrele de referin furnizeaza ingrijire medical oferit de o I
echip multidisciplinar (cardiolog, pneumolog, asistent medical
specializat, radiolog, suport social i psihologic, linie de gard)
Centrele de referin trebuie s aiba conxiuni directe si modaliti I
rapide de transfer a pacienilor ctre alte centre (cum ar fi cele de
bolii de colagen, planificare familial, de endarterectomie
pulmonar, transplant pulmonar sau centrele de bolii congenitale
cardiace ale adultului)
Un centre de referin trebuie s urmreasc cel puin 50 de IIa
pacieni cu HTPE sau HTPCT i trebuie s evalueze cel puin 2
pacieni noi transferai pe lun cu HTPA sau HTPCT documentate
Centrul de referin trebuie s efectueze cel puin 20 teste de IIa
vasoreactivitate pe an la pacieni cu HTPA
Centrele de referin trebuie s participe la cercetri clinice privind IIa
HTPA care includ studii clinice de faza II i III

Nivelb
C

C
C

Clasa de recomandare
Nivel de eviden

Bibliografie
1 Elliott CG, Gaine S, Gladwin MT, Jing ZC, Krowka MJ,
Langleben D, Nakanishi N, Souza R. Updated clinical
classification of pulmonary hypertension. J Am Coll
Cardiol 2009;54:S43S54.
2. Hachulla E, Gressin V, Guillevin L, Carpentier P, Diot
E, Sibilia J, Kahan A, Cabane J, Frances C, Launay D,
Mouthon L, Allanore Y, Kiet PT, Clerson P, de Groote P,
Humbert M. Early detection of pulmonary arterial
hypertension in systemic sclerosis: A French
nationwide prospective multicenter study. Arthritis

Rheum 2005;52:37923800.
3. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M,
Habib G, Gressin V, Yaici A, Weitzenblum E, Cordier JF,
Chabot F, Dromer C, Pison C, Reynaud-Gaubert M,
Haloun A, Laurent M, Hachulla E, Simonneau G.
Pulmonary arterial hypertension in France: results
from a national registry. Am J Respir Crit Care Med
2006; 173:10231030.
4. Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJV, Caballero L,
Stewart S. An epidemiological study of pulmonary
arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 30:104109.

59
5. Duffels MGJ, Engelfriet PM, Berger RMF, van Loon
RLE, Hoendermis E, Vriend JWJ, van der Velde ET,
Bresser P, Mulder BJM. Pulmonary arterial
hypertension in congenital heart disease: an
epidemiologic perspective from a Dutch registry. Int J
Cardiol 2007; 120:198204.
6. Condliffe R, Kiely DG, Gibbs JS, Corris PA, Peacock
AJ, Jenkins DP, Hodgkins D, Goldsmith K, Hughes RJ,
Sheares K, Tsui SSL, Armstrong IJ, Torpy C, Crackett R,
Carlin CM, Das C, Coghlan JG, Pepke-Zaba J. Improved
outcomes in medically and surgically treated chronic
thromboembolic pulmonary hypertension patients.
Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:11221127.
7. Hatano S, Strasser T. World Health Organization
1975. Primary pulmonary hypertension. Geneva:
WHO; 1975.
8. DAlonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH,
Brundage BH, Detre KM, Fishman AP, Goldring RM,
Groves BM, Kernis JT. Survival in patients with primary
pulmonary hypertension. Results from a national
prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115:343
349.
9. Kovacs G, Berghold A, Scheidl S, Olschewski H.
Pulmonary arterial pressure during rest and exercise
in healthy subjects. A systematic review. Eur Respir J
2009; doi: 10.1183/09031936.00145608.
10. Badesch BD, Champion HC, Gomez-Sanchez MA,
Hoeper M, Loyd J, Manes A, McGoon M, Naeije R,
Olschewski H, Oudiz R, Torbicki A. Diagnosis and
assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am
Coll Cardiol 2009;54:S55 S56.
11. Naeije R, Melot C, Niset G, Delcroix M, Wagner PD.
Mechanisms of improved arterial oxygenation after
peripheral chemoreceptor stimulation during hypoxic
exercise. J Appl Physiol 1993; 74:16661671.
12. Oudiz RJ. Pulmonary hypertension associated with
left-sided heart disease. Clin Chest Med 2007; 28:233
241.
13. Simonneau G, Galie` N, Rubin LJ, Langleben D,
Seeger W, Domenighetti G,
Gibbs S, Lebrec D, Speich R, Beghetti M, Rich S,
Fishman A. Clinical classification of pulmonary
hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:S5S12.
14. Machado RD, Aldred MA, James V, Harrison RE,
Patel B, Schwalbe EC, Gruenig E, Janssen B, Koehler R,
Seeger W, Eickelberg O, Olschewski H, Elliott CG,
Glissmeyer E, Carlquist J, Kim M, Torbicki A,
Fijalkowska A, Szewczyk G, Parma J, Abramowicz MJ,
Galie N, Morisaki H, Kyotani S, Nakanishi N, Morisaki
T, Humbert M, Simonneau G, Sitbon O, Soubrier F,
Coulet F, Morrell NW, Trembath RC. Mutations of the

Ghidurile ESC
TGF-beta type II receptor BMPR2 in pulmonary arterial
hypertension. Hum Mutat 2006; 27:121132.
15. Machado R, Eickelberg O, Elliott CG, Geraci M,
Hanoaka M, Loyd J, Newman J, Phillips JA, Soubrier F,
Trembath R, Chung WK. Genetics and genomics of
pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2009; 54:S32S42.
16. Galie` N, Manes A, Palazzini M, Negro L, Marinelli
A, Gambetti S, Mariucci E, Donti A, Branzi A, Picchio
FM. Management of pulmonary arterial hypertension
associated with congenital systemic-to-pulmonary
shunts and Eisenmengers syndrome. Drugs 2008;
68:10491066.
17. Lapa MS, Ferreira EV, Jardim C, Martins BC,
Arakaki JS, Souza R. [Clinical characteristics of
pulmonary hypertension patients in two reference
centers in the city of Sao Paulo]. Rev Assoc Med Bras
2006; 52:139143.
18. Gladwin MT, Sachdev V, Jison ML, Shizukuda Y,
Plehn JF, Minter K, Brown B, Coles WA, Nichols JS,
Ernst I, Hunter LA, Blackwelder WC, Schechter AN,
Rodgers GP, Castro O, Ognibene FP. Pulmonary
hypertension as a risk factor for death in patients with
sickle cell disease. N Engl J Med 2004;350:886895.
19. Reiter CD, Wang X, Tanus-Santos JE, Hogg N,
Cannon RO III, Schechter AN, Gladwin MT. Cell-free
hemoglobin limits nitric oxide bioavailability in sicklecell disease. Nat Med 2002; 8:13831389.
20. Pietra GG, Capron F, Stewart S, Leone O, Humbert
M, Robbins IM, Reid LM, Tuder RM. Pathologic
assessment of vasculopathies in pulmonary
hypertension.J Am Coll Cardiol 2004; 43:S25S32.
21. Tuder RM, Abman SH, Braun T, Capron F, Stevens
T, Thistlethwaite PA, Haworth S. Pulmonary
circulation: development and pathology. J Am Coll
Cardiol 2009; 54:S3S9.
22. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, Rubin LJ. Chronic
thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J
Med 2001; 345:14651472.
23. Galie N, Kim NHS. Pulmonary microvascular
disease in chronic thromboembolic pulmonary
hypertension. Proc Am Thorac Soc 2006; 3:571576.
24. Humbert M, Morrell NW, Archer SL, Stenmark KR,
MacLean MR, Lang IM, Christman BW, Weir EK,
Eickelberg O, Voelkel NF, Rabinovitch M. Cellular and
molecular pathobiology of pulmonary arterial
hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:S13S24.
25. Hassoun PM, Mouthon L, Barbera JA, Eddahibi S,
Flores SC, Grimminger F,
Lloyd-Jones P, Maitland ML, Michelakis E, Morrell N,
Newman B, Rabinovitch M, Schermuly R, Stenmark KR,

60
Voelkel N, Yuan JX, Humbert M. Inflammation, growth
factors, and pulmonary vascular remodeling. J Am Coll
Cardiol 2009; 54:S10S19.
26. Morrell N, Adnot S, Archer S, Dupuis J, Jones P,
MacLean MR, McMurtry IF, Stenmark KR,
Thistlethwaite PA, Weissmann N, Yuan JX, Weir EK.
Cellular and molecular basis of pulmonary arterial
hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S20S31.
27. Delgado JF, Conde E, Sanchez V, Lopez-Rios F,
Gomez-Sanchez MA, Escribano P, Sotelo T, Gomez de
la Camara A, Cortina J, de la Calzada CS. Pulmonary
vascular remodeling in pulmonary hypertension due
to chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2005; 7:1011
1016.
28. Lang IM. Chronic thromboembolic pulmonary
hypertensionnot so rare after all. N Engl J Med
2004; 350:22362238.
29. Gabbay E, Yeow W, Playford D. Pulmonary arterial
hypertension (PAH) is an uncommon cause of
pulmonary Hhypertension (PH) in an unselected
population: the Armadale echocardiography study.
Am J Resp Crit Care Med 2007; 175:A713.
30. Sztrymf B, Coulet F, Girerd B, Yaici A, Jais X, Sitbon
O, Montani D, Souza R, Simonneau G, Soubrier F,
Humbert M. Clinical outcomes of pulmonary arterial
hypertension in carriers of BMPR2 mutation. Am J
Respir Crit Care Med 2008; 177: 13771383.
31. Trembath RC, Thomson JR, Machado RD, Morgan
NV, Atkinson C, Winship I, Simonneau G, Galie N, Loyd
JE, Humbert M, Nichols WC, Morrell NW, Berg J,
Manes A, McGaughran J, Pauciulo M, Wheeler L.
Clinical and molecular genetic features of pulmonary
hypertension in patients with hereditary hemorrhagic
telangiectasia. N Engl J Med 2001; 345:325334.
32. Ghio S, Gavazzi A, Campana C, Inserra C, Klersy C,
Sebastiani R, Arbustini E, Recusani F, Tavazzi L.
Independent and additive prognostic value of right
ventricular systolic function and pulmonary artery
pressure in patients with chronic heart failure. J Am
Coll Cardiol 2001; 37:183188.
33. Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, Butchart E,
Dion R, Filippatos G, Flachskampf F, Hall R, Iung B,
Kasprzak J, Nataf P, Tornos P, Torracca L, Wenink A,
Task Force on the Management of Valvular Hearth
Disease of the European Society of Cardiology; ESC
Committee for Practice Guidelines. Guidelines on the
management of valvular heart disease: The Task Force
on the Management of Valvular Heart Disease of the
European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007;
28:230268.
34. Eddahibi S, Chaouat A, Morrell N, Fadel E,

Ghidurile ESC
Fuhrman C, Bugnet AS, Dartevelle P, Housset B,
Hamon M, Weitzenblum E, Adnot S. Polymorphism of
the serotonin transporter gene and pulmonary
hypertension in chronic obstructive pulmonary
disease. Circulation 2003; 108:18391844.
35. Thabut G, Dauriat G, Stern JB, Logeart D, Levy A,
Marrash-Chahla R, Mal H. Pulmonary hemodynamics
in advanced COPD candidates for lung volume
reduction surgery or lung transplantation. Chest
2005;127:15311536.
36. Chaouat A, Bugnet AS, Kadaoui N, Schott R, Enache
I, Ducolone A, Ehrhart M, Kessler R,Weitzenblum E.
Severe pulmonary hypertension and chronic
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care
Med 2005;172:189194.
37. Lettieri CJ, Nathan SD, Barnett SD, Ahmad S, Shorr
AF. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial
hypertension in advanced idiopathic pulmonary
fibrosis. Chest 2006;129:746752.
38. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delaval P,
Devouassoux G, Tillie-Leblond I, Israel-Biet D, CourtFortune, Valeyre D, Cordier JF. Combined pulmonary
fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised
entity. Eur Respir J 2005;26: 586593.
39. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, Marchiori A,
Davidson BL, Tiozzo F, Albanese P, Biasiolo A, Pegoraro
C, Iliceto S, Prandoni P. Incidence of chronic
thromboembolic pulmonary hypertension after
pulmonary embolism. N Engl J Med 2004; 350:2257
2264.
40. Hoeper MM, Mayer E, Simonneau G, Rubin LJ.
Chronic thromboembolic pulmonary hypertension.
Circulation 2006; 113:20112020.
41. Bristow MR, Minobe W, Rasmussen R, Larrabee P,
Skerl L, Klein JW, Anderson FL, Murray J, Mestroni L,
Karwande
SV.
Beta-adrenergic
neuroeffector
abnormalities in the failing human heart are produced
by local rather than systemic mechanisms. J Clin Invest
1992; 89:803815.
42. Keogh A, Benza RL, Corris P, Dartevelle P, Frost A,
Kim NH, Lang IM, Pepke-Zaba J, Sandoval J, Mayer E.
Interventional and surgical modalities of treatment in
pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2009; 54:S67S77.
43. Abraham WT, Raynolds MV, Gottschall B, Badesch
DB, Wynne KM, Groves BM, Lowes BD, Bristow MR,
Perryman MB, Voelkel NF. Importance of
angiotensinconverting
enzyme
in
pulmonary
hypertension. Cardiology 1995;10(Suppl. 1): 915.
44. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH,
Brundage BH, Detre KM, Fishman AP, Goldring RM,

61
Groves BM, Koerner SK. Primary pulmonary
hypertension. A national prospective study. Ann Intern
Med 1987; 107:216223.
45. Gaine SP, Rubin LJ. Primary pulmonary
hypertension [published erratum appears in Lancet
1999; 353:74]. Lancet 1998;352:719725.
46. Tongers J, Schwerdtfeger B, Klein G, Kempf T,
Schaefer A, Knapp JM, Niehaus M, Korte T, Hoeper
MM. Incidence and clinical relevance of
supraventricular tachyarrhythmias in pulmonary
hypertension. Am Heart J 2007; 153:127132.
47. Fisher MR, Forfia PR, Chamera E, Housten-Harris T,
Champion HC, Girgis RE, Corretti MC, Hassoun PM.
Accuracy of Doppler echocardiography in the
hemodynamic
assessment
of
pulmonary
hypertension. Am J Resp Crit Care Med 2009;
179:615621.
48. McQuillan BM, Picard MH, Leavitt M, Weyman AE.
Clinical correlates and reference intervals for
pulmonary
artery
systolic
pressure
among
echocardiographically normal subjects. Circulation
2001;104:27972802.
49. Sitbon O, Lascoux-Combe C, Delfraissy JF, Yeni PG,
Raffi F, De ZD, Gressin V, Clerson P, Sereni D,
Simonneau G. Prevalence of HIV-related pulmonary
arterial hypertension in the current antiretroviral
therapy era. Am J Respir Crit Care Med 2008;
177:108113.
50. Mukerjee D, St George D, Knight C, Davar J, Wells
AU, Du Bois RM, Black CM, Coghlan JG.
Echocardiography and pulmonary function as
screening tests for pulmonary arterial hypertension in
systemic sclerosis. Rheumatology 2004; 43: 461466.
51. Launay D, Mouthon L, Hachulla E, Pagnoux C, de
Groote P, Remy-Jardin M,
Matran R, Lambert M, Queyrel V, Morell-Dubois S,
Guillevin L, Hatron PY. Prevalence and characteristics
of moderate to severe pulmonary hypertension in
systemic sclerosis with and without interstitial lung
disease. J Rheumatol 2007; 34:10051011.
52. Grunig E, Weissmann S, Ehlken N, Fijalkowska A,
Fischer C, Fourme T, Galie N, Ghofrani A, Harrison RE,
Huez S, Humbert M, Janssen B, Kober J, Koehler R,
Machado RD, Mereles D, Naeije R, Olschewski H,
Provencher S, Reichenberger F, Retailleau K, Rocchi G,
Simonneau G, Torbicki A,Trembath R, SeegerW. Stress
Doppler echocardiography in relatives of patients with
idiopathic
and
familial
pulmonary
arterial
hypertension: results of a multicenter European
analysis of pulmonary artery pressure response to
exercise and hypoxia. Circulation 2009; 119:1747

Ghidurile ESC
1757.
53. Tunariu N, Gibbs SJR, Win Z, Gin-Sing W, Graham
A, Gishen P, Al-Nahhas A. Ventilation-perfusion
scintigraphy is more sensitive than multidetector CTPA
in detecting chronic thromboembolic pulmonary
disease as a treatable cause of pulmonary
hypertension. J Nucl Med 2007; 48:680684.
54. Resten A, Maitre S, Humbert M, Rabiller A, Sitbon
O, Capron F, Simonneau G, Musset D. Pulmonary
hypertension: CT of the chest in pulmonary
venoocclusive disease. Am J Roentgenol 2004;
183:6570.
55. Dartevelle P, Fadel E, Mussot S, Chapelier A, Herve
P, de Perrot M, Cerrina J, Ladurie FL, Lehouerou D,
Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Chronic
thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J
2004; 23:637648.
56. Reichelt A, Hoeper MM, Galanski M, Keberle M.
Chronic thromboembolic pulmonary hypertension:
evaluation with 64-detector row CT versus digital
substraction angiography. Eur J Radiol 2009; 71:4954.
57. Marcus JT, Gan CT, Zwanenburg JJ, Boonstra A,
Allaart CP, Go tte MJW, Vonk-Noordegraaf A.
Interventricular mechanical asynchrony in pulmonary
arterial hypertension: left-to-right delay in peak
shortening is related to right ventricular overload and
left ventricular underfilling. J Am Coll Cardiol 2008; 51:
750757.
58. Torbicki A. Cardiac magnetic resonance in
pulmonary arterial hypertension: a step in the right
direction. Eur Heart J 2007; 28:11871189.
59. Rich S, Kieras K, Groves B, Stobo JD, Brundage B.
Antinuclear antibodies in primary pulmonary
hypertension. J Am Coll Cardiol 1986; 8:13071311.
60. Chu JW, Kao PN, Faul JL, Doyle RL. High prevalence
of autoimmune thyroid disease in pulmonary arterial
hypertension. Chest 2002; 122:16681673.
61. Albrecht T, Blomley MJ, Cosgrove DO, TaylorRobinson SD, Jayaram V, Eckersley R, Urbank A,
Butler-Barnes J, Patel N. Non-invasive diagnosis of
hepatic cirrhosis by transit-time analysis of an
ultrasound contrast agent. Lancet 1999; 353:1579
1583.
62. Naeije R. Hepatopulmonary syndrome and
portopulmonary hypertension. Swiss Med Wkly
2003;133:163169.
63. Hoeper MM, Lee SH, Voswinckel R, Palazzini M,
Jais X, Marinelli A, Barst RJ, Ghofrani HA, Jing ZC, Opitz
C, Seyfarth HJ, Halank M, McLaughlin V, Oudiz RJ,
Ewert R, Wilkens H, Kluge S, Bremer HC, Baroke E,
Rubin LJ. Complications of right heart catheterization

62
procedures in patients with pulmonary hypertension
in experienced centers. J Am Coll Cardiol 2006;
48:25462552.
64. Paulus WJ, Tschope C, Sanderson JE, Rusconi C,
Flachskampf FA, Rademakers FE, Marino P, Smiseth
OA, De Keulenaer G, Leite-Moreira AF, Borbely A, Edes
I, Handoko ML, Heymans S, Pezzali N, Pieske B,
Dickstein K, Fraser AG, Brutsaert DL. How to diagnose
diastolic heart failure: a consensus statement on the
diagnosis of heart failure with normal left ventricular
ejection fraction by the Heart Failure and
Echocardiography Associations of the European
Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 2539
2550.
65. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high
doses of calcium-channel blockers on survival in
primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992;
327: 7681.
66. Sitbon O, Humbert M, Jais X, Ioos V, Hamid AM,
Provencher S, Garcia G, Parent F, Herve P, Simonneau
G. Long-term response to calcium channel blockers nin
idiopathic
pulmonary
arterial
hypertension.
Circulation 2005;111: 31053111.
67. Galie N, Ussia G, Passarelli P, Parlangeli R, Branzi A,
Magnani B. Role of pharmacologic tests in the
treatment of primary pulmonary hypertension. Am J
Cardiol 1995; 75:55A62A.
68. McLaughlin VV, Genthner DE, Panella MM, Rich S.
Reduction in pulmonary vascular resistance with longterm epoprostenol (prostacyclin) therapy in primary
pulmonary hypertension. N Engl J Med 1998;
338:273277.
69. McLaughlin VV, Presberg KW, Doyle RL, Abman SH,
McCrory DC, Fortin T, Ahearn GS. Prognosis of
pulmonary arterial hypertension ACCP evidence-based
clinical practice guidelines. Chest 2004; 126:78S92S.
70. Eysmann SB, Palevsky HI, Reichek N, Hackney K,
Douglas PS. Two-dimensional and Dopplerechocardiographic and cardiac catheterization
correlates of survival in primary pulmonary
hypertension. Circulation 1989;80:353360.
71. Raymond RJ, Hinderliter AL, Willis PW, Ralph D,
Caldwell EJ, Williams W, Ettinger NA, Hill NS, Summer
WR, de Boisblanc B, Schwartz T, Koch G, Clayton LM,
Jobsis MM, Crow JW, Long W. Echocardiographic
predictors of adverse outcomes in primary pulmonary
hypertension. J Am Coll Cardiol 2002;
39:12141219.
72. Tei C, Dujardin KS, Hodge DO, Bailey KR, McGoon
MD, Tajik AJ, Seward SB. Doppler echocardiographic
index for assessment of global right ventricular

Ghidurile ESC
function. J Am Soc Echocardiogr 1996; 9:838847.
73. Yeo TC, Dujardin KS, Tei C, Mahoney DW, McGoon
MD, Seward JB. Value of a Doppler-derived index
combining systolic and diastolic time intervals in
predicting
outcome
in
primary
pulmonary
hypertension. Am J Cardiol 1998;81: 11571161.
74. Forfia PR, Fisher MR, Mathai SC, Housten-Harris T,
Hemnes AR, Borlaug BA, Chamera E, Corretti MC,
Champion HC, Abraham TP, Girgis RE, Hassoun PM.
Tricuspid annular displacement predicts survival in
pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med
2006; 174:10341041.
75. Wensel R, Opitz CF, Anker SD, Winkler J, Hoffken
G, Kleber FX, Sharma R, Hummel M, Hetzer R, Ewert R.
Assessment of survival in patients with primary
pulmonary
hypertension:
importance
of
cardiopulmonary exercise testing. Circulation 2002;
106:319324.
76. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, Sitbon O, Krowka
MJ, Olschewski H, Gaine S. Diagnosis and differential
assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am
Coll Cardiol 2004; 43:S40S47.
77. ATS Committee on Proficiency Standards for
Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS
statement: guidelines for the six-minute walk test. Am
J Respir Crit Care Med 2002; 166:111117.
78. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, Kyotani S,
Sakamaki F, Fujita M, Nakanishi N, Miyatake K. Clinical
correlates and prognostic significance of six-minute
walk test in patients with primary pulmonary
hypertension. Comparison with cardiopulmonary
exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2000;
161:487 492.
79. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, Parent F, Garcia G,
Herve P, Rainisio M, Simonneau G. Long-term
intravenous epoprostenol infusion in primary
pulmonary hypertension: prognostic factors and
survival. J Am Coll Cardiol 2002;40: 780788.
80. Paciocco G, Martinez F, Bossone E, Pielsticker E,
Gillespie B, Rubenfire M. Oxygen desaturation on the
six-minute walk test and mortality in untreated
primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2001;
17:647652.
81. Oudiz RJ, Barst RJ, Hansen JE, Sun XG, Garofano R,
Wu X, Wasserman K. Cardiopulmonary exercise
testing and six-minute walk correlations in pulmonary
arterial hypertension. Am J Cardiol 2006; 97:123126.
82. Barst RJ, McGoon M, Mc Laughlin VV, Tapson V,
Rich S, Rubin L, Wasserman K, Oudiz R, Shapiro S,
Robbins I, Channick R, Badesch BD, Rayburn BK,
Flinchbaugh R, Sigman J, Arneson K, Jeffs R, for the

63
Beraprost Study Group. Beraprost therapy for
pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2003; 41: 2125.
83. Barst RJ, Langleben D, Frost A, Horn EM, Oudiz R,
Shapiro S, McLaughlin V, Hill N, Tapson VF, Robbins
IM, Zwicke D, Duncan B, Dixon RA, Frumkin LR.
Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial
hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004;
169:441447.
84.
Ross
RM.
ATS/ACCP
statement
on
cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit
Care Med 2003;167:1451.
85. Palange P, Ward SA, Carlsen KH, Casaburi R,
Gallagher CG, Gosselink R,
ODonnell DE, Puente-Maestu L, Schols AM, Singh S,
Whipp BJ. Recommendations on the use of exercise
testing in clinical practice. Eur Respir J 2007; 29: 185
209.
86. Voelkel MA, Wynne KM, Badesch DB, Groves BM,
Voelkel NF. Hyperuricemia in severe pulmonary
hypertension. Chest 2000; 117:1924.
87. Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, Satoh T,
Kyotani S, Sakamaki F, Kakishita M, Fukushima K,
Okano Y, Nakanishi N, Miyatake K, Kangawa K. Plasma
brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in
patients with primary pulmonary hypertension.
Circulation 2000;102:865870.
88. Williams MH, Handler CE, Akram R, Smith CJ, Das
C, Smee J, Nair D, Denton CP, Black CM, Coghlan JG.
Role of N-terminal brain natriuretic peptide (NTproBNP) in scleroderma-associated pulmonary
arterial hypertension. Eur Heart J 2006; 27:1485
1494.
89. Fijalkowska A, Kurzyna M, Torbicki A, Szewczyk G,
Florczyk M, Pruszczyk P, Szturmowicz M. Serum Nterminal brain natriuretic peptide as a prognostic
parameter in patients with pulmonary hypertension.
Chest 2006;129:13131321.
90. Andreassen AK, Wergeland R, Simonsen S, Geiran
O, Guevara C, Ueland T. N-terminal pro-B-type
natriuretic peptide as an indicator of disease severity
in a heterogeneous group of patients with chronic
precapillary pulmonary hypertension. Am J Cardiol
2006; 98:525529.
91. Torbicki A, Kurzyna M, Kuca P, Fijalkowska A,
Sikora J, Florczyk M, Pruszczyk P, Burakowski J,
Wawrzynska L. Detectable serum cardiac troponin T as
a marker of poor prognosis among patients with
chronic precapillary pulmonary hypertension.
Circulation 2003; 108:844848.
92. Lankeit M, Dellas C, Panzenbock A, Skoro-Sajer N,

Ghidurile ESC
Bonderman D, Olschewski M, Schafer K, Puls M,
Konstantinides S, Lang IM. Heart-type fatty acidbinding protein for risk assessment of chronic
thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J
2008; 31:10241029.
93. Nickel N, Kempf T, Tapken H, Tongers J, Laenger F,
Lehmann U, Golpon H, Olsson K, Wilkins MR, Gibbs JS,
Hoeper MM, Wollert KC. Growth differentiation
factor-15
in
idiopathic
pulmonary
arterial
hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2008;
178:534541.
94. McLaughlin VV, McGoon MD. Pulmonary arterial
hypertension. Circulation 2006; 114:14171431.
95. Sitbon O, McLaughlin VV, Badesch DB, Barst RJ,
Black C, Galie N, Humbert M, Rainisio M, Rubin LJ,
Simonneau G. Survival in patients with class III
idiopathic pulmonary arterial hypertension treated
with first line oral bosentan compared with an
historical cohort of patients started on intravenous
epoprostenol. Thorax 2005; 60:10251030.
96. Sun XG, Hansen JE, Oudiz R, Wasserman K.
Exercise pathophysiology in patients with primary
pulmonary hypertension. Circulation 2001;104:429
435.
97. McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in
primary pulmonary hypertension: the impact of
epoprostenol therapy. Circulation 2002; 106:1477
1482.
98. McLaughlin VV, Sitbon O, Badesch DB, Barst RJ,
Black C, Galie N, Rainisio M, Simonneau G, Rubin LJ.
Survival with first-line bosentan in patients with
primary pulmonary hypertension. Eur Respir J
2005;25:244249.
99. Galie N, Manes A, Negro L, Palazzini M, Bacchi
Reggiani ML, Branzi A. A meta-analysis of randomized
controlled trials in pulmonary arterial hypertension.
Eur Heart J 2009;30:394403.
100. Loewe B, Graefe K, Ufer C, Kroenke K, Grunig E,
HerzogW, Borst MM. Anxiety and depression in
patients with pulmonary hypertension. Psycosom Med
2004;66: 831836.
101. Mereles D, Ehlken N, Kreuscher S, Ghofrani S,
Hoeper MM, Halank M, Meyer FJ, Karger G, Buss J,
Juenger J, Holzapfel N, Opitz C, Winkler J, Herth FFJ,
Wilkens H, Katus HA, Olschewski H, Grunig E. Exercise
and respiratory training improve exercise capacity and
quality of life in patients with severe chronic
pulmonary hypertension. Circulation 2006; 114:1482
1489.
102. The Task Force on the Management of
Cardiovascular Diseases During Pregnancy of the

64
European Society of Cardiology. Expert consensus
document on management of cardiovascular diseases
during pregnancy. Eur Heart J 2003; 24: 761781.
103. Bedard E, Dimopoulos K, Gatzoulis MA. Has there
been any progress made on pregnancy outcomes
among women with pulmonary arterial hypertension?
Eur Heart J 2009;30:256265.
104. Thorne S, Nelson-Piercy C, MacGregor A, Gibbs S,
Crowhurst J, Panay N, Rosenthal E, Walker F, Williams
D, de Swiet M, Guillebaud J. Pregnancy and
contraception in heart disease and pulmonary arterial
hypertension. J Fam
Plann Reprod Health Care 2006; 32:7581.
105. Bendayan D, Hod M, Oron G, Sagie A, Eidelman L,
Shitrit D, Kramer MR. Pregnancy outcome in patients
with pulmonary arterial hypertension receiving
prostacyclin therapy. Obstet Gynecol 2005;106:1206
1210.
106. Bonnin M, Mercier FJ, Sitbon O, Roger-Christoph
S, Jais X, Humbert M, Audibert F, Frydman R,
Simonneau G, Benhamou D. Severe pulmonary
hypertension during pregnancy: mode of delivery and
anesthetic management of 15 consecutive cases.
Anestesiology 2005; 102:11331137.
107. Fuster V, Steele PM, Edwards WD, Gersh BJ,
McGoon MD, Frye RL. Primary pulmonary
hypertension: natural history and the importance of
thrombosis. Circulation 1984; 70:580587.
108. Herve P, Humbert M, Sitbon O, Parent F, Nunes
H, Legal C, Garcia G, Simonneau G. Pathobiology of
pulmonary hypertension: the role of platelets and
thrombosis. Clin Chest Med 2001; 22:451458.
109. Hoeper MM, Sosada M, Fabel H. Plasma
coagulation profiles in patients with severe primary
pulmonary hypertension. Eur Respir J 1998; 12: 1446
1449.
110. Huber K, Beckmann R, Frank H, Kneussl M,
Mlczoch J, Binder BR. Fibrinogen, t-PA, and PAI-1
plasma levels in patients with pulmonary
hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1994;
150:929933.
111. Sandoval J, Aguirre JS, Pulido T, Martinez-Guerra
ML, Santos E, Alvarado P, Rosas M, Bautista E.
Nocturnal oxygen therapy in patients with the
Eisenmenger syndrome. Am J Respir Crit Care Med
2001; 164:16821687.
112. Weitzenblum E, Sautegeau A, Ehrhart M,
Mammosser M, Pelletier A. Long-term oxygen therapy
can reverse the progression of pulmonary
hypertension in patients with chronic obstructive
pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1985; 131:493

Ghidurile ESC
498.
113. Rich S, Seidlitz M, Dodin E, Osimani D, Judd D,
Genthner D, McLaughlin V, Francis G. The short-term
effects of digoxin in patients with right ventricular
dysfunction from pulmonary hypertension. Chest
1998; 114:787792.
114. Mukerjee D, St George D, Coleiro B, Knight C,
Denton CP, Davar J, Black CM, Coghlan JG. Prevalence
and outcome in systemic sclerosis associated
pulmonary arterial hypertension: application of a
registry approach. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1088
1093.
115. Jones DA, Benjamin CW, Linseman DA. Activation
of thromboxane and prostacyclin receptors elicits
opposing effects on vascular smooth muscle cell
growth and mitogen-activated protein kinase signaling
cascades. Mol Pharmacol 1995; 48: 890896.
116. Galie N, Manes A, Branzi A. Prostanoids for
pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Med
2003; 2:123137.
117. Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, McGoon M, Barst
R, Williams WB, Diehl JH,
Crow J, Long W. Treatment of primary pulmonary
hypertension
with
continuous
intravenous
prostacyclin (epoprostenol). Results of a randomized
trial. Ann Intern Med 1990;112:485491.
118. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S,
Badesch DB, Groves BM, Tapson VF, Bourge RC,
Brundage BH. A comparison of continuous intravenous
epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy
for primary pulmonary hypertension. The Primary
Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med
1996;334:296302.
119. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, Brundage
BH, Rubin LJ, Wigley FM, Rich S, Barst RJ, Barrett PS,
Kral KM, Jobsis MM, Loyd JE, Murali S, Frost A, Girgis
R, Bourge RC, Ralph DD, Elliott CG, Hill NS, Langleben
D, Schilz RJ, McLaughlin VV, Robbins IM, Groves BM,
Shapiro S, Medsger TA Jr. Continuous intravenous
epoprostenol for pulmonary hypertension due to the
scleroderma spectrum of disease. A randomized,
controlled trial. Ann Intern Med 2000;132: 425434.
120. Rosenzweig EB, Kerstein D, Barst RJ. Long-term
prostacyclin for pulmonary
hypertension with associated congenital heart defects.
Circulation 1999;99: 18581865.
121. Krowka MJ, Frantz RP, McGoon MD, Severson C,
Plevak DJ, Wiesner RH. Improvement in pulmonary
hemodynamics during intravenous epoprostenol
(prostacyclin): a study of 15 patients with moderate to
severe portopulmonary hypertension. Hepatology

65
1999; 30:641648.
122. Nunes H, Humbert M, Sitbon O, Morse JH, Deng
Z, Knowles JA, Le Gall C, Parent F, Garcia G, Herve P,
Barst RJ, Simonneau G. Prognostic factors for survival
in
human
immunodeficiency
virus-associated
pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care
Med 2003; 167:14331439.
123. Cabrol S, Souza R, Jais X, Fadel E, Ali RHS,
Humbert M, Dartevelle P, Simonneau G, Sitbon O.
Intravenous epoprostenol in inoperable chronic
thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart
Lung Transplant 2007;26:357362.
124. Doran AK, Ivy DD, Barst RJ, Hill N, Murali S, Benza
RL. Guidelines for the prevention of central venous
catheter-related blood stream infections with
prostanoid
therapy
for
pulmonary
arterial
hypertension. Int J Clin Pract Suppl 2008;160: 59.
125. Olschewski H, Simonneau G, Galie N,
Higenbottam T, Naeije R, Rubin LJ, Nikkho S, Sitbon O,
Speich R, Hoeper M, Behr J, Winkler J, Seeger W, for
the AIR Study Group. Inhaled iloprost in severe
pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002;
347:322329.
126. McLaughlin VV, Oudiz RJ, Frost A, Tapson VF,
Murali S, Channick RN, Badesch DB, Barst RJ, Hsu HH,
Rubin LJ. Randomized study of adding inhaled iloprost
to existing bosentan in pulmonary arterial
hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006;
174:12571263.
127. Higenbottam T, Butt AY, McMahon A,
Westerbeck R, Sharples L. Long-term intravenous
prostaglandin (epoprostenol or iloprost) for treatment
of severe pulmonary hypertension. Heart 1998;
80:151155.
128. Simonneau G, Barst RJ, Galie N, Naeije R, Rich S,
Bourge RC, Keogh A, Oudiz R, Frost A, Blackburn SD,
Crow JW, Rubin LJ. Continuous subcutaneous infusion
of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients
with pulmonary arterial hypertension. A double-blind,
randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit
Care Med 2002; 165:800804.
129. Barst RJ, Galie N, Naeije R, Simonneau G, Jeffs R,
Arneson C, Rubin LJ. Longterm outcome in pulmonary
arterial hypertension patients treated with
subcutaneous treprostinil. Eur Respir J 2006; 28:1195
1203.
130. Lang I, Gomez-Sanchez M, Kneussl M, Naeije R,
Escribano P, Skoro-Sajer N, Vachiery JL. Efficacy of
long-term subcutaneous treprostinil sodium therapy
in pulmonary hypertension. Chest 2006; 129:1636
1643.

Ghidurile ESC
131. Tapson VF, Gomberg-Maitland M, McLaughlin
VV, Benza RL, Widlitz AC, Krichman A, Barst RJ. Safety
and fficacy of IV treprostinil for pulmonary arterial
hypertension: a prospective, multicenter, open-label,
12-Week trial. Chest 2006; 129:683688.
132. Sitbon O, Manes A, Jais X, Pallazini M, Humbert
M, Presotto L, Paillette L, Zaccardelli D, Davis G, Jeffs
R, Simonneau G, Galie N. Rapid switch from
intravenous epoprostenol to intravenous treprostinil
in patients with pulmonary arterial hypertension. J
Cardiovasc Pharmacol 2007; 49:15.
133. McLaughlin V, Rubin L, Benza RL, Channick R,
Vosswinkel R, Tapson V, Robbins I, Olschewski H,
Seeger W. TRIUMPH I: efficacy and safety of inhaled
treprostinil sodium in patients with pulmonary arterial
hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2009;
177:A965.
134. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, Vizza CD,
Kneussl M, Manes A, Sitbon O, Torbicki A, Delcroix M,
Naeije R, Hoeper M, Chaouat A, Morand S, Besse B,
Simonneau G. Effects of beraprost sodium, an oral
prostacyclin analogue, in patients with pulmonary
arterial hypertension: a randomised, double-blind
placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2002;
39:14961502.
135. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, Michel RP,
Levy R, Shennib H, Kimura S, Masaki T, Duguid WP,
Stewart DJ. Expression of endothelin-1 in the lungs of
patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med
1993; 328:17321739.
136. Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P, Langleben D.
Increased plasma endothelin-1 in pulmonary
hypertension: marker or mediator of disease? Ann
Intern Med 1991; 114:464469.
137. Galie N, Manes A, Branzi A.The endothelin
system in pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc
Res 2004; 61:227237.
138. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, Robbins
IM, Frost A, Tapson VF, Badesch DB, Roux S, Rainisio
M, Bodin F, Rubin LJ. Effects of the dual endothelinreceptor antagonist bosentan in patients with
pulmonary hypertension: a randomised placebocontrolled study. Lancet 2001; 358:11191123.
139. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM,
Keogh A, Pulido T, Frost A, Roux S, Leconte I,
Landzberg M, Simonneau G. Bosentan therapy for
pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002;
346:896903.
140. Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, Channick RN,
Galie N, Boonstra A, Rubin LJ, Horn EM, Manes A,
Simonneau G. Combination of bosentan with

66
epoprostenol in pulmonary arterial hypertension:
BREATHE-2. Eur Respir J 2004;24:353359.
141. Galie` N, Rubin LJ, Hoeper M, Jansa P, Al-Hiti H,
Meyer GMB, Chiossi E,
Kusic-Pajic A, Simonneau G. Treatment of patients
with mildly symptomatic pulmonary arterial
hypertension with bosentan (EARLY study): a doubleblind, randomized controlled trial. Lancet 2008;
371:20932100.
142. Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J,
Berger RMF, Lauer A, Chiossi E, Landzberg M, for the
Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist
Therapy. Bosentan therapy in patients with
Eisenmenger syndrome: multicenter, double-blind,
randomized, placebo-controlled study. Circulation
2006; 114: 4854.
143. Barst RJ, Langleben D, Badesch D, Frost A,
Lawrence EC, Shapiro S, Naeije R, Galie N. Treatment
of pulmonary arterial hypertension with the selective
endothelin-A receptor antagonist sitaxsentan. J Am
Coll Cardiol 2006;47: 20492056.
144. Benza RL, Barst RJ, Galie N, Frost A, Girgis RE,
Highland KB, Strange C, Black CM, Badesch DB, Rubin
L, Fleming TR, Naeije R. Sitaxsentan for the treatment
of pulmonary arterial hypertension: a one year,
prospective, open label, observation of outcome and
survival. Chest 2008; 134:775782.
145. Galie N, Badesch BD, Oudiz R, Simonneau G,
McGoon M, Keogh A, Frost A, Zwicke D, Naeije R,
Shapiro RS, Olschewski H, Rubin L. Ambrisentan
therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll
Cardiol 2005; 46:529535.
146. Galie N, Olschewski H, Oudiz RJ, Torres F, Frost A,
Ghofrani HA, Badesch DB, McGoon MD, McLaughlin
VV, Roecker EB, Gerber MJ, Dufton C, Wiens BL, Rubin
LJ. Ambrisentan for the treatment of pulmonary
arterial hypertension. Results of the ambrisentan in
pulmonary arterial hypertension, randomized, doubleblind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES)
study 1 and 2. Circulation 2008; 117:30103019.
147. McGoon M, Frost A, Oudiz R, Badesch BD, Galie`
N, Olschewski H, McLaughlin VV, Gerber MJ, Dufton C,
Despain DJ, Rubin LJ. Ambrisentan therapy in patients
with pulmonary arterial hypertension who
discontinued bosentan or sitaxsentan due to liver
function test abnormalities. Chest 2009; 135:122129.
148. Wharton J, Strange JW, Moller GMO, Growcott
EJ, Ren X, Franklyn AP, Phillips SC, Wilkins MR.
Antiproliferative effects of phosphodiesterase type 5
inhibition in human pulmonary artery cells. Am J
Respir Crit Care Med 2005; 172:105113.

Ghidurile ESC
149. Tantini B, Manes A, Fiumana E, Pignatti C,
Guarnieri G, Zannoli R, Branzi A, Galie N.
Antiproliferative effect of sildenafil on human
pulmonary artery smooth muscle cells. Basic Res
Cardiol 2005; 100:131138.
150. Ghofrani HA, Voswinckel R, Reichenberger F,
Olschewski H, Haredza P, Karadas B, Schermuly RT,
Weissmann N, Seeger W, Grimminger F. Differences
in hemodynamic and oxygenation responses to three
different phosphodiesterase-5 inhibitors in patients
with pulmonary arterial hypertension: a randomized
prospective study. J Am Coll Cardiol 2004;44:1488
1496.
151. Bhatia S, Frantz RP, Severson CJ, Durst LA,
McGoon MD. Immediate and longterm hemodynamic
and clinical effects of sildenafil in patients with
pulmonary
arterial hypertension receiving vasodilator therapy.
Mayo Clin Proc 2003;78: 12071213.
152. Michelakis ED, Tymchak W, Noga M, Webster L,
Wu XC, Lien D, Wang SH, Modry D, Archer SL. Longterm treatment with oral sildenafil is safe and
improves functional capacity and hemodynamics in
patients with pulmonary arterial hypertension.
Circulation 2003; 108:20662069.
153. Ghofrani HA, Schermuly RT, Rose F, Wiedemann
R, Kohstall MG, Kreckel A, Olschewski H, Weissmann
N, Enke B, Ghofrani S, Seeger W, Grimminger F.
Sildenafil for long-term treatment of nonoperable
chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am
J Respir Crit Care Med 2003; 167:11391141.
154. Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, Barst RJ, Rubin
LJ, Badesch D, Fleming T, Parpia T, Burgess G, Branzi A,
Grimminger F, Kurzyna M, Simonneau G, the Sildenafil
Use in Pulmonary Arterial Hypertension (SUPER) Study
Group. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial
hypertension. New Engl J Med 2005; 353: 21482157.
155. Badesch DB, Hill NS, Burgess G, Rubin LJ, Barst RJ,
Galie N, Simonneau G. Sildenafil for pulmonary arterial
hypertension associated with connective tissue
disease. J Rheumatol 2007; 34:24172422.
156. Simonneau G, Rubin L, Galie N, Barst RJ, Fleming
T, Frost A, Engel PJ, Kramer MR, Burgess G, Collings L,
Cossons N, Sitbon O, Badesch BD, for the Pulmonary
Arterial Hypertension combination Study of
Epoprostenol and Sildenafil (PACES) Study Group.
Addition of sildenafil to long-term intravenous
epoprostenol therapy in patients with pulmonary
arterial hypertension. Ann Intern Med 2008; 149:521
530.
157. Galie` N, Brundage B, Ghofrani A, Oudiz R,

67
Simonneau G, Safdar Z, Shapiro RS, White J, Chan M,
Beardsworth A, Frumkin LR, Barst R. Tadalafil therapy
for pulmonary arterial hypertension. Circulation
2009;119:28942903.
158. Ghofrani HA, Rose F, Schermuly RT, Olschewski H,
Wiedemann R, Kreckel A, Weissmann N, Ghofrani S,
Enke B, Seeger W, Grimminger F. Oral sildenafil as
long-term adjunct therapy to inhaled iloprost in
severe pulmonary arterial hypertension. J Am Coll
Cardiol 2003; 42:158164.
159. Hoeper MM, Faulenbach C, Golpon H, Winkler J,
Welte T, Niedermeyer J. Combination therapy with
bosentan and sildenafil in idiopathic pulmonary
arterial hypertension. Eur Respir J 2004;24:1007
1010.
160. Hoeper M, Taha N, Bekjarova A, Spiekerkoetter E.
Bosentan treatment in patients with primary
pulmonary hypertension receiving non-parenteral
prostanoids. Eur Respir J 2003;22:330334.
161. Mathai SC, Girgis RE, Fisher MR, Champion HC,
Housten-Harris T, Zaiman A, Hassoun PM. Addition of
sildenafil to bosentan monotherapy in pulmonary
arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 29:469475.
162. Hoeper MM, Markevych I, Spiekerkoetter E,
Welte T, Niedermeyer J. Goal-oriented treatment and
combination therapy for pulmonary arterial
hypertension. Eur Respir J 2005; 26:858863.
163. McLaughlin VV, Oudiz RJ, Frost A, Tapson VF,
Murali S, Channick RN, Badesch DB, Barst RJ, Hsu HH,
Rubin LJ. Randomized study of adding inhaled iloprost
to existing bosentan in pulmonary arterial
hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006;
174:12571263.
164. Hoeper M, Leuchte H, Halank M, Wilkens H,
Meyer FJ, Seyfarth HJ, Wensel R, Ripken F, Bremer H,
Kluge S, Hoeffken G, Behr J. Combining inhaled
iloprost with bosentan in patients with idiopathic
pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2006;
4:691694.
165. Paul GA, Gibbs JS, Boobis AR, Abbas A, Wilkins
MR. Bosentan decreases the plasma concentration of
sildenafil when coprescribed in pulmonary
hypertension. Br J Clin Pharmacol 2005; 60:107112.
166. Humbert M, Segal ES, Kiely DG, Carlsen J,
Schwierin B, Hoeper MM. Results of European postmarketing surveillance of bosentan in pulmonary
hypertension. Eur Respir J 2007; 30:338344.
167. Wrishko RE, Dingemanse J, Yu A, Darstein C,
Phillips DL, Mitchell MI. Pharmacokinetic interaction
between tadalafil and bosentan in healthy male
subjects. J Clin Pharmacol 2008; 48:610618.

Ghidurile ESC
168. Hoeper MM, Galie N, Murali S, Olschewski H,
Rubenfire M, Robbins IM, Farber HW, McLaughlin V,
Shapiro S, Pepke-Zaba J, Winkler J, Ewert R, Opitz C,
Westerkamp V, Vachiery JL, Torbicki A, Behr J, Barst
RJ. Outcome after cardiopulmonary resuscitation in
patients with pulmonary arterial hypertension. Am J
Respir Crit Care Med 2002; 165:341344.
169. Rozkovec A, Montanes P, Oakley CM. Factors that
influence the outcome of primary pulmonary
hypertension. Br Heart J 1986;55:449458.
170. Sandoval J, Gaspar J, Pulido T, Bautista E,
Martnez Guerra ML, Zeballos M, Palomar A, Gomez
A. Graded balloon dilation atrial septostomy in severe
primary pulmonary hypertension. A therapeutic
alternative for patients nonresponsive to vasodilator
treatment. J Am Coll Cardiol 1998; 32:297304.
171. Kurzyna M, Dabrowski M, Bielecki D, Fijalkowska
A, Pruszczyk P, Opolski G, Burakowski J, Florczyk M,
Tomkowski WZ, Wawrzynska L, Szturmowicz M,
Torbicki A. Atrial septostomy in treatment of endstage right heart failure in patients with pulmonary
hypertension. Chest 2007; 131:977983.
172. Althoff TF, Knebel F, Panda A, McArdle J, Gliech
V, Franke I, Witt C, Baumann G, Borges AC. Long-term
follow-up of a fenestrated Amplatzer atrial septal
occluder in pulmonary arterial hypertension. Chest
2008; 133:283285.
173. Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, Conte JV, Corris
P, Egan JJ, Egan T, Keshavjee S, Knoop C, Kotloff R,
Martinez FJ, Nathan S, Palmer S, Patterson A, Singer L,
Snell G, Studer S, Vachiery JL, Glanville AR; Pulmonary
Scientific Council of the International Society for Heart
and Lung Transplantation. International guidelines for
the selection of lung transplant candidates: 2006
updatea consensus report from the Pulmonary
Scientific Council of the International Society for Heart
and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant
2006; 25:745755.
174. Trulock EP, Edwards LB, Taylor DO, Boucek MM,
Keck BM, Hertz MI; International Society for Heart and
Lung Transplantation. Registry of the International
Society for Heart and Lung Transplantation: twenty
third official adult lung and heart lung transplantation
report2006. J Heart Lung Transplant 2006; 25:880
892.
175. Waddell TK, Bennett L, Kennedy R, Todd TR,
Keshavjee SH. Heartlung or lung transplantation for
Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Transplant 2002;
21: 731737.
176. Barst RJ, Gibbs JS, Ghofrani HA, Hoeper MM,
McLaughlin VV, Rubin LJ, Sitbon O, Tapson VF, Galie`

68
N. Updated evidence-based treatment algorithm in
pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2009; 54:S78S84.
177. Committee for Practice Guidelines (CPG) of the
European Society of Cardiology. Recommendations for
Task Force Creation and Report Production. A
document for Task Force members and expert panels
responsible for the creation and production of
Guidelines and Expert Consensus Documents
Committee for Practice Guidelines (CPG) of the
European Society of Cardiology. European Society of
Cardiology Website. http://www.escardio.org/scinfo/
Recommendations.pdf
178. Konduri GG. New approaches for persistent
pulmonary hypertension of newborn. Clin Perinatol
2004;31:591611.
179. Rosenzweig EB, Widlitz A, Barst R. Pulmonary
arterial hypertension in children. Pediatr Pulmon
2004; 38:222.
180. National Pulmonary Hypertension Centres of the
UK and Ireland. Consensus statement on the
management of pulmonary hypertension in clinical
practice in the UK and Ireland. Heart 2008; 94:i1i41.
181. Barst R, Ivy D, Widlitz AC, Moore K, Doran A,
Nguyen N, Gaitonde M. Pharmacokinetics, safety, and
efficacy of bosentan in pediatric patients with
pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Ther
2003; 73:372382.
182. Rosenzweig EB, Ivy DD, Widlitz A, Doran A,
Claussen LR, Yung D, Abman SH, Morganti A, Nguyen
N, Barst RJ. Effects of long-term bosentan in children
with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll
Cardiol 2005;46:697704.
183. Humpl T, Reyes JT, Holtby H, Stephens D, Adatia I.
Beneficial effect of oral sildenafil therapy on childhood
pulmonary arterial hypertension: twelve-month
clinical trial of a single-drug, open-label, pilot study.
Circulation 2005; 111: 32743280.
184. Barst RJ, Maislin G, Fishman AP. Vasodilator
therapy for primary pulmonary
hypertension in children. Circulation 1999; 99:1197
1208.
185. Lammers AE, Hislop AA, Flynn Y, Haworth SG.
Epoprostenol treatment in children with severe
pulmonary hypertension. Heart 2007; 93:739743.
186. Ivy DD, Doran AK, Smith KJ, Mallory GB Jr,
Beghetti M, Barst RJ, Brady D, Law Y, Parker D,
Claussen L, Abman SH. Short- and long-term effects of
inhaled iloprost therapy in children with pulmonary
arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2008; 51:161
169.

Ghidurile ESC
187. Micheletti A, Hislop AA, Lammers A, Bonhoeffer
P, Derrick G, Rees P, Haworth SG. Role of atrial
septostomy in the treatment of children with
pulmonary arterial hypertension. Heart 2006; 92:969
972.
188. Blanc J, Vouhe P, Bonnet D. Potts shunt in
patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med
2004;350:623.
189. Engelfriet PM, Duffels MGJ, Moller T, Boersma E,
Tijssen JGP, Thaulow E, Gatzoulis MA, Mulder BJM.
Pulmonary arterial hypertension in adults born with a
heart septal defect: the Euro Heart Survey on adult
congenital heart disease. Heart 2007; 93:682687.
190. Beghetti M, Galie` N. Eisenmenger syndrome: a
clinical perspective in a new therapeutic era of
pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2009;53: 733740.
191. Daliento L, Somerville J, Presbitero P, Menti L,
Brach-Prever S, Rizzoli G, Stone S. Eisenmenger
syndrome. Factors relating to deterioration and death.
Eur Heart J 1998; 19:18451855.
192. Hopkins WE, Ochoa LL, Richardson GW, Trulock
EP. Comparison of the hemodynamics and survival of
adults with severe primary pulmonary hypertension or
Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Transplant
1996;15:100 105.
193. Diller GP, Gatzoulis MA. Pulmonary vascular
disease in adults with congenital heart disease.
Circulation 2007; 115:10391050.
194. Hopkins WE. The remarkable right ventricle of
patients with Eisenmenger syndrome. Coron Artery
Dis 2005; 16:1925.
195. Broberg CS, Ujita M, Prasad S, Li W, Rubens M,
Bax BE, Davidson SJ, Bouzas B, Gibbs JS, Burman J,
Gatzoulis MA. Pulmonary arterial thrombosis in
Eisenmenger
syndrome
is
associated
with
biventricular dysfunction and decreased pulmonary
flow velocity. J Am Coll Cardiol 2007; 50:634642.
196. Gatzoulis MA, Beghetti M, Galie N, Granton J,
Berger RMF, Lauer A, Chiossi E, Landzberg M. Longerterm bosentan therapy improves functional capacity
in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5
open-label extensionstudy. Int J Cardiol 2007; 127:27
32.
197. Palazzini M, Manes A, Romanazzi S, Gambetti S,
Leci E, Grossi M, Negro L, Ionico T, Branzi A, Galie N.
Effects of sildenafil treatment in patients with
pulmonary hypertension associated with congenital
cardiac shunts. Eur Heart J 2007; 28:308.
198. Mukhopadhyay S, Sharma M, Ramakrishnan S,
Yusuf J, Gupta MD, Bhamri N, Trehan V, Tyagi S.

69
Phosphodiesterase-5 inhibitor in Eisenmenger
syndrome: a preliminary observational study.
Circulation 2006; 114:18071810.
199. Dorfmuller P, Humbert M, Perros F, Sanchez O,
Simonneau G, Muller KM, Capron F. Fibrous
remodeling of the pulmonary venous system in
pulmonary arterial hypertension associated with
connective tissue diseases. Hum Pathol 2007; 38:893
902.
200. Kawut SM, Taichman DB, Archer-Chicko CL,
Palevsky HI, Kimmel SE. Hemodynamics and survival in
patients with pulmonary arterial hypertension related
to systemic sclerosis. Chest 2003; 123:344350.
201. Jais X, Launay D, Yaici A, Le PJ, Tcherakian C,
Sitbon
O,
Simonneau
G,
Humbert
M.
Immunosuppressive therapy in lupus- and mixed
connective tissue disease-associated pulmonary
arterial hypertension: a retrospective analysis of
twenty-three cases. Arthritis Rheum 2008; 58:521
531.
202. Girgis RE, Frost AE, Hill NS, Horn EM, Langleben
D, McLaughlin VV, Oudiz RJ, Robbins IM, Seibold JR,
Shapiro S, Tapson VF, Barst RJ. Selective endothelinA
receptor antagonism with sitaxsentan for pulmonary
arterial hypertension associated with connective
tissue disease. Ann Rheum Dis 2007; 66:14671472.
203. Oudiz RJ, Schilz RJ, Barst RJ, Galie N, Rich S, Rubin
LJ, Simonneau G. Treprostinil, a prostacyclin analogue,
in pulmonary arterial hypertension associated with
connective tissue disease. Chest 2004; 126:420427.
204. Herve P, Lebrec D, Brenot F, Simonneau G,
Humbert M, Sitbon O, Duroux P. Pulmonary vascular
disorders in portal hypertension. Eur Respir J 1998; 11:
11531166.
205. Hoeper MM, Krowka MJ, Strassburg CP.
Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary
syndrome. Lancet 2004; 363:14611468.
206. Krowka MJ, Swanson KL, Frantz RP, McGoon MD,
Wiesner RH. Portopulmonary hypertension: results
from a 10-year screening algorithm. Hepatology 2006;
44:15021510.
207. Provencher S, Herve P, Jais X, Lebrec D, Humbert
M, Simonneau G, Sitbon O. Deleterious effects of
beta-blockers on exercise capacity and hemodynamics
in patients with portopulmonary hypertension.
Gastroenterology 2006; 130: 120126.
208. Hoeper MM, Halank M, Marx C, Hoeffken G,
Seyfarth HJ, Schauer J, Niedermeyer J, Winkler J.
Bosentan therapy for portopulmonary hypertension.
Eur Respir J 2005; 25:502508.
209. Reichenberger F, Voswinckel R, Steveling E, Enke

Ghidurile ESC
B, Kreckel A, Olschewski H, Grimminger F, SeegerW,
Ghofrani HA. Sildenafil treatment for portopulmonary
hypertension. Eur Respir J 2006; 28:563567.
210. Kuo PC, Johnson LB, Plotkin JS, Howell CD,
Bartlett ST, Rubin LJ. Continuous intravenous infusion
of epoprostenol for the treatment of portopulmonary
hypertension. Transplantation 1997; 63:604606.
211. Hoeper MM, Seyfarth HJ, Hoeffken G, Wirtz H,
Spiekerkoetter E, Pletz MW, Welte T, Halank M.
Experience with inhaled iloprost and bosentan in
portopulmonary hypertension. Eur Respir J
2007;30:10961102.
212. Krowka MJ, Plevak DJ, Findlay JY, Rosen CB,
Wiesner RH, Krom RA. Pulmonary hemodynamics and
perioperative cardiopulmonary-related mortality in
patients
with
portopulmonary
hypertension
undergoing liver transplantation. Liver Transpl 2000;
6:443450.
213. Grannas G, Neipp M, Hoeper MM, Gottlieb J,
Luck R, Becker T, Simon A, Strassburg CP, Manns MP,
Welte T, Haverich A, Klempnauer J, Nashan B,
Strueber M. Indications for and outcomes after
combined lung and liver transplantation: a singlecenter experience on 13 consecutive cases.
Transplantation 2008;85:524531.
214. Opravil M, Peche`re M, Speich R, Joller Jemelka
HI, Jenni R, Russi EW, Hirschel B, Luthy R. HIVassociated primary pulmonary hypertension. A case
control study. Swiss HIV Cohort Study. Am J Respir Crit
Care Med 1997; 155:990995.
215. Cea-Calvo L, Escribano Subias P, Tello de
Menesses R, Lazaro Salvador M, Gomez Sanchez MA,
Delgado Jimenez JF, Pindado Rodriguez C, Ruiz Cano
MJ, Saenz de la Calzada C. Treatment of HIVassociated pulmonary hypertension with treprostinil.
Rev Esp Cardiol 2003; 56:421425.
216. Ghofrani HA, Friese G, Discher T, Olschewski H,
Schermuly RT, Weissmann N, SeegerW, Grimminger F,
Lohmeyer J. Inhaled iloprost is a potent acute
pulmonary vasodilator in HIV-related severe
pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004; 23:321
326.
217. Sitbon O, Gressin V, Speich R, Macdonald PS,
Opravil M, Cooper DA, Fourme T, Humbert M,
Delfraissy JF, Simonneau G. Bosentan for the
treatment of human immunodeficiency virusassociated pulmonary arterial hypertension. Am J
Respir Crit Care Med 2004; 170:12121217.
218. Barbaro G, Lucchini A, Pellicelli AM, Grisorio B,
Giancaspro G, Barbarini G. Highly active antiretroviral
therapy compared with HAART and bosentan in

70
combination in patients with HIV-associated
pulmonary hypertension. Heart 2006; 92:11641166.
219. Holcomb BW Jr, Loyd JE, Ely EW, Johnson J,
Robbins IM. Pulmonary veno-occlusive disease: a case
series and new observations. Chest 2000; 118: 1671
1679.
220. Runo JR, Vnencak-Jones CL, Prince M, Loyd JE,
Wheeler L, Robbins IM, Lane KB, Newman JH, Johnson
J, Nichols WC, Phillips JA. Pulmonary veno-occlusive
disease caused by an inherited mutation in bone
morphogenetic protein receptor II. Am J Respir Crit
Care Med 2003; 167:889894.
221. Mandel J, Mark EJ, Hales CA. Pulmonary venoocclusive disease. Am J Respir Crit Care Med
2000;162:19641973.
222. Rabiller A, Jais X, Hamid A, Resten A, Parent F,
Haque R, Capron F, Sitbon O, Simonneau G, Humbert
M. Occult alveolar haemorrhage in pulmonary venoocclusive disease. Eur Respir J 2006;27:108113.
223. Montani D, Price LC, Dorfmuller P, Achouh L, Jas
X, Yaci A, Sitbon O, Musset D, Simonneau G,
Humbert M. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur
Respir J 2009; 33:189200.
224. Humbert M, Matre S, Capron F, Rain B, Musset
D, Simonneau G. Pulmonary edema complicating
continuous intravenous prostacyclin in pulmonary
capillary hemangiomatosis. Am J Respir Crit Care Med
1998;157:16811685.
225. Grigioni F, Potena L, Galie N, Fallani F, Bigliardi M,
Coccolo F, Magnani G, Manes A, Barbieri A, Fucili A,
Magelli C, Branzi A. Prognostic implications of serial
assessments of pulmonary hypertension in severe
chronic heart failure. J Heart Lung Transplant 2006;
25:12411246.
226. Task Force for Diagnosis and Treatment of Acute
and Chronic Heart Failure
2008 of European Society of Cardiology, Dickstein K,
Cohen-Solal A,
Filippatos G, McMurray JJV, Ponikowski P, PooleWilson PA, Stromberg A, van Veldhuisen DJ, Atar D,
Hoes AW, Keren A, Mebazaa A, Nieminen M, Priori SG,
Swedberg K, ESC Committee for Practice Guidelines
(CPG), Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V,
Dickstein K, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hellemans
I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S,
Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL. ESC Guidelines
for the diagnosis and treatment of acute and chronic
heart failure 2008: The Task Force for the Diagnosis
and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure
2008 of the European Society of Cardiology.
Developed in collaboration with the Heart Failure

Ghidurile ESC
Association of the ESC (HFA) and endorsed by the
European Society of Intensive Care Medicine (ESICM).
Eur Heart J 2008;29:23882442.
227. Hoeper M, Barbera JA, Channick R, Hassoun PM,
Lang I, Manes A, Martinez F, Naeije R, Olschewski H,
Pepke-Zaba J, Redfield M, Robbins I, Souza R, Torbicki
A, McGoon M. Diagnosis, assessment, and treatment
of non-PAH pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol
2009; 54:S85S96.
228. Aurigemma GP, Gaasch WH. Clinical practice.
Diastolic heart failure. N Engl J Med 2004; 351:1097
1105.
229. Costanzo MR, Augustine S, Bourge R, Bristow M,
OConnell JB, Driscoll D, Rose E. Selection and
treatment of candidates for heart transplantation. A
statement for health professionals from the
Committee on Heart Failure and Cardiac
Transplantation of the Council on Clinical Cardiology,
American Heart Association. Circulation 1995;
92:35933612.
230. Chang PP, Longenecker JC, Wang NY, Baughman
KL, Conte JV, Hare JM, Kasper EK. Mild vs severe
pulmonary hypertension before heart transplantation:
different effects on posttransplantation pulmonary
hypertension and mortality. J Heart Lung Transplant
2005; 24:9981007.
231. Costard-Jackle A, Fowler MB. Influence of
preoperative pulmonary artery pressure on mortality
after heart transplantation: testing of potential
reversibility of pulmonary hypertension with
nitroprusside is useful in defining a high risk group. J
Am Coll Cardiol 1992; 19:4854.
232. Califf RM, Adams KF, McKenna WJ, Gheorghiade
M, Uretsky BF, McNulty SE, Darius H, Schulman K,
Zannad F, Handberg-Thurmond E, Harrell FE Jr,
Wheeler W, Soler-Soler J, Swedberg K. A randomized
controlled trial of epoprostenol therapy for severe
congestive heart failure: The Flolan International
Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1997;
134:4454.
233. Packer M, McMurray J, Massie BM, Caspi A,
Charlon V, Cohen-Solal A, Kiowski W, Kostuk W, Krum
H, Levine B, Rizzon P, Soler J, Swedberg K, Anderson S,
Demets DL. Clinical effects of endothelin receptor
antagonism with bosentan in patients with severe
chronic heart failure: results of a pilot study. J Card
Fail 2005;11:1220.
234. Kalra PR, Moon JC, Coats AJ. Do results of the
ENABLE (Endothelin Antagonist Bosentan for Lowering
Cardiac Events in Heart Failure) study spell the end for
non-selective endothelin antagonism in heart failure?

71
Int J Cardiol 2002; 85: 195197.
235. Lewis GD, Shah R, Shahzad K, Camuso JM,
Pappagianopoulos PP, Hung J, Tawakol A, Gerszten RE,
Systrom DM, Bloch KD, Semigran MJ. Sildenafil
improves exercise capacity and quality of life in
patients with systolic heart failure and secondary
pulmonary hypertension. Circulation 2007;116:1555
1562.
236. Roques F, Nashef SA, Michel P, Gauducheau E, de
Vincentiis C, Baudet E,
Cortina J, David M, Faichney A, Gabrielle F, Gams E,
Harjula A, Jones MT, Pintor PP, Salamon R, Thulin L.
Risk factors and outcome in European cardiac surgery:
analysis of the EuroSCORE multinational database of
19030 patients. Eur J Cardiothorac Surg 1999; 15:816
822.
237. Oswald-Mammosser M, Weitzenblum E, Quoix E,
Moser G, Chaouat A, Charpentier C, Kessler R.
Prognostic factors in COPD patients receiving
longterm oxygen therapy. Importance of pulmonary
artery pressure. Chest 1995;
107:11931198.
238. Kessler R, Faller M, Fourgaut G, Mennecier B,
Weitzenblum E. Predictive factors of hospitalization
for acute exacerbation in a series of 64 patients with
chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir
Crit Care Med 1999; 159:158164.
239. Arcasoy SM, Christie JD, Ferrari VA, St John SM,
Zisman DA, Blumenthal NP, Pochettino A, Kotloff RM.
Echocardiographic
assessment
of
pulmonary
hypertension in patients with advance lung disease.
Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:735740.
240. Fisher MR, Criner GJ, Fishman AP, Hassoun PM,
Minai OA, Scharf SM, Fessler AH. Estimating
pulmonary artery pressures by echocardiography in
patients with emphysema. Eur Respir J 2007; 30:914
921.
241. Agusti AG, Barbera JA, Roca J, Wagner PD, Guitart
R,
Rodriguez-Roisin
R.
Hypoxic
pulmonary
vasoconstriction and gas exchange during exercise in
chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1990;
97:268275.
242. Barbera JA, Roger N, Roca J, Rovira I,
Higenbottam TW, Rodriguez-Roisin R. Worsening of
pulmonary gas exchange with nitric oxide inhalation in
chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1996;
347:436440.
243. Morrell NW, Higham MA, Phillips PG, Shakur BH,
Robinson PJ, Beddoes RJ. Pilot study of losartan for
pulmonary hypertension in chronic obstructive
pulmonary disease. Respir Res 2005; 6:8895.

Ghidurile ESC
244. Saadjian AY, Philip-Joet FF, Vestri R, Arnaud AG.
Long-term treatment of chronic obstructive lung
disease by nifedipine: an 18-month haemodynamic
study. Eur Respir J 1988; 1:716720.
245. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, Schermuly
RT, Olschewski H, Weissmann N, Gunther A, Walmrath
D, Seeger W, Grimminger F. Sildenafil for treatment of
lung fibrosis and pulmonary hypertension: a
randomised controlled trial. Lancet 2002; 360:895
900.
246. Olschewski H, Ghofrani HA, Walmrath D,
Schermuly R, Temmesfeld-Wollbruck B, Grimminger F,
Seeger W. Inhaled prostacyclin an iloprost in severe
pulmonary hypertension secondary to lung fibrosis.
Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:600607.
247. Alp S, Skrygan M, Schmidt WE, Bastian A.
Sildenafil improves hemodynamic parameters in
COPDan investigation of six patients. Pulm
Pharmacol Ther 2006; 19:386390.
248. Collard HR, Anstrom KJ, Schwarz MI, Zisman DA.
Sildenafil improves walk distance in idiopathic
pulmonary fibrosis. Chest 2007; 131:897899.
249. Gunther A, Enke B, Markart P, Hammerl P, Morr
H, Behr J, Stahler G, SeegerW, Grimminger F, Leconte
I, Roux S, Ghofrani HA. Safety and tolerability of
bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis: an open
label study. Eur Respir J 2007; 29: 713719.
250. Madden BP, Allenby M, Loke TK, Sheth A. A
potential role for sildenafil in the management of
pulmonary hypertension in patients with parenchymal
lung disease. Vascul Pharmacol 2006; 44:372376.
251. Rietema H, Holverda S, Bogaard HJ, Marcus JT,
Smit HJ, Westerhof N, Postmus PE, Boonstra A, VonkNoordegraaf A. Sildenafil treatment in COPD does not
affect stroke volume or exercise capacity. Eur Respir J
2008; 31: 759764.
252. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, Agnelli G,
Galie N, Pruszczyk P, Bengel F, Brady AJB, Ferreira D,
Janssens U, Klepetko W, Mayer E, Remy-Jardin M,
Bassand JP, Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean
V, Dickstein K,Filippatos G, Funck-Brentano C,
Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U,
Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL,
Document Review, Zamorano JL, Andreotti F,
Ascherman M, Athanassopoulos G, De Sutter J,
Fitzmaurice D, Forster T, Heras M, Jondeau G, Kjeldsen
K, Knuuti J, Lang I, Lenzen M, Lopez-Sendon J,
Nihoyannopoulos P, Perez Isla L, Schwehr U, Torraca L,
Vachiery JL. Guidelines on the diagnosis and
management of acute pulmonary embolism: The Task
Force for the Diagnosis and Management of Acute

72
Pulmonary Embolism of the European Society of
Cardiology (ESC). Eur Heart J 2008; 29:22762315.
253. Rubin LJ, Hoeper MM, Klepetko W, Galie N, Lang
IM, Simonneau G. Current and future management of
chronic thromboembolic pulmonary hypertension:
from diagnosis to treatment responses. Proc Am
Thorac Soc 2006; 3:601607.
254. Bonderman D, Wilkens H,Wakounig S, Schafers
HJ, Jansa P, Lindner J, Simkova I, Martischnig AM,
Dudczak J, Sadushi R, Skoro-Sajer N, KlepetkoW, Lang
IM. Risk factors for chronic thromboembolic
pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33:325
331.
255. Bresser P, Fedullo PF, Auger WR, Channick RN,
Robbins IM, Kerr KM, Jamieson SW, Rubin LJ.
Continuous intravenous epoprostenol for chronic
thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J
2004; 23:595600.
256. Nagaya N, Sasaki N, Ando M, Ogino H, Sakamaki
F, Kyotani S, Nakanishi N. Prostacyclin therapy before
pulmonary thromboendarterectomy in patients with
chronic thromboembolic pulmonary hypertension.
Chest 2003;123: 338343.
257. Hoeper MM, Kramm T, Wilkens H, Schulze C,
Schafers HJ, Welte T, MayerE. Bosentan therapy for
inoperable chronic thromboembolic pulmonary

Ghidurile ESC
hypertension. Chest 2005;128:23632367.
258. Hughes R, George P, Parameshwar J, Cafferty F,
Dunning J, Morrell NW, Pepke-Zaba J. Bosentan in
inoperable chronic thromboembolic pulmonary
hypertension. Thorax 2005;60:707.
259. Bonderman D, Nowotny R, Skoro-Sajer N,
Jakowitsch J, Adlbrecht C, KlepetkoW, Lang IM.
Bosentan therapy for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2005;128:
25992603.
260. Reichenberger F, Voswinckel R, Enke B, Rutsch M,
Fechtali EE, Schmehl T, Olschewski H, Schermuly R,
Weissmann N, Ghofrani HA, Grimminger F, Mayer E,
Seeger W. Long-term treatment with sildenafil in
chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur
Respir J 2007;30:922927.
261. Jais X, DArmini AM, Jansa P, Torbicki A, Delcroix
M, Ghofrani HA, Hoeper MM, Lang IM, Mayer E,
Pepke-Zaba J, Perchenet L, Morganti A, Simonneau G,
Rubin LJ. Bosentan for treatment of inoperable
chronic thromboembolic pulmonary hypertension:
BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of
chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a
randomized, placebo controlled trial. J Am Coll Cardiol
2008; 52:21272134.

Traducere coordonat de Profesor Dr. Carmen Ginghin, realizat de dr. Mihnea Cristescu, dr. Ana-Maria Daraban, dr. Sorin
Giuc i dr. Aneida Hodo.