Este o boal autoimun, inflamatorie cronic

Evoluie potenial letal

Patogenia implic aberaii ale multiplelor
componente ale sistemului imunitar:

celule B
celule T
citokine
factori de cretere

 Sanciunea terapeutic a acestor

inte patogenice (ly B, ly T, citokine
etc) a ameliorat prognosticul n LES
Unele
opiuni
terapeutice
dezamgit ateptrile prin:
control suboptimal al bolii
toxicitate inacceptabil

au

 Joac un rol central n patogeneza LES

Celulele
B
hiperreactive
autoanticorpi patogenici

produc

AutoATC duc la leziuni tisulare prin:

formare de complexe imune
activarea complementului
efect direct asupra celulelor

Celulele B -> dereglare imunologic

prin:
producerea de citokine
prezentarea ANT
reglarea funciei celulelor T

1. Depleia ATC CD20 RTX

2. Modularea fr depleie ATC CD22:
EPRATUZUMAB
3. Blocarea factorului de cretere a
limfocitului B (Blys)
4. Blocada costimularii B-T

 2 studii randomizate, dublu orb placebo

controlate: EXPLORER i LUNAR au
explorat eficiena i sigurana RTX
RCM (rspunsul clinic major)
RCP (rspunsul clinic parial)

Au fost apropiate de
placebo (azathioprin,
mycophenolat,
cortizon)

Ameliorri biologice: Atc ADN2S ,

complement = semnificative
Ameliorri mai importante
americani i hispanici

la

afro-

 Durata (52 de sptmni) probabil

insuficient ntr-o boal cronic
Considerente imunologice:
1) RTX -> depleie -> celulele B refcute
sunt mai receptive la inducia toleranei
-> redepleie inoportun
2) RTX
->
depleie
insuficient
->
reconstituirea celulelor B cu memorie ->
redepleie oportun

 Studii open label, 188 pacieni

LES cu suferin multisistemic grav,
risc vital major
Cazuri
refractare
la
imunosuoresoare uzual
Eficiena RTX este 90%

terapia

 Nu poate fi considerat un tratament de

prim intenie n cazuri uoare sau
moderate de LES
Este indicat n cazuri grave cu risc vital,
refractare la imunosupresoarele uzuale
Este indicat n cazuri severe de LES cu
sindrom antifosfolipidic secundar

 Riscul leucoencefalopatiei multifocale

progresive (LEMP)
Studiile EXPLORER i LUNAR nu au
raportat nici un caz de LEMP i nici alte
efecte adverse serioase
Dup 72 de sptamni de tratament au
fost consemnate cazuri frecvente de
neutropenii i/sau infecii herpetice

 Este un anticorp monoclonal anti-CD22

Moduleaz funcia celulelor B fr depleie
2 studii clinice randomizate (90 pacieni
cu LES moderat sau sever) au evaluat
eficiena Epratuzumab
Scorul BILAG: ameliorat
Tratamentul cu Epratuzumab permite
reducerea dozelor de cortocosteroizi
Profil de siguran bun

 Descoperit n 1999
Este o citokin esenial n creterea i
supravieuirea celulei B
Se leag de unul din cei trei receptori ai
celulei B
Face parte din superfamilia liganzilor TNF
Este o molecul cu rol important n
maturarea celulelor B, proliferarea lor i
schimbul ntre clasele de imunoglobuline

 Rol
important
autoanticorpilor

dezvoltarea

Rol n dezvoltarea leziunilor renale din

bolile autoimune
Rol n nmulirea celulelor B i creterea
nivelului seric de imunoglobuline n
absena imunizrii antigenice
Corelaie liniar ntre nivelele BlyS, titrul
AtcADN2S i scorul SLEDAI (Petra i
colab)
BlyS: poate fi considerat:

Un marker de activitate
n LES
O molecul de
semnalizare

 Anticorp monoclonal uman care se leag de

BlyS, inhib activitatea biologic a BlyS
Date
tiinifice
pe
animal
i
om
consemneaz o supraexpresie a BlyS n LES
Eficiena, tolerana i sigurana Belimumab
au fost evaluate ntr-un studiu multicentric
faza a II-a la pacieni cu LES aflai pe
terapie cortizonic i imunosupresoare
Dozele de Belimumab folosite au fost de 1 ;
4 i 10 mg/kg
Evalurile primare au inclus: SELENA
versiunea SLEDAI i SELENA-SLEDAI FLARE
INDEX nu s-a consemnat nici o diferen

 n subgrupul de pacieni serologic activi

rspunsul a fost mai bun dect la placebo:
s-a redus:
cantitatea de celule B
nivelul imunoglobulinelor
nivelul ATC ADN2S

a crescut nivelul complementului

limita studiului: nu s-a impus o limitare a

dozelor
de
corticosteroizi
i/sau
imunosupresoare
extensia open-label pe 4 ani a studiului (237
pacieni) relev o ameliorare susinut n
toate cazurile i recderile severe inclusiv
ameliorri serologice (Atc ADN2S i ACL)

 2 studii ample randomizate dublu orb

placebo controlate de faza III: BLISS-52 i
BLISS-76 incluznd 865 i 826 pacieni
seropozitivi (ANA i/sau ADN2S) cu doze de
10mg/kg, 1mg/kgc Belimumab i placebo.
Administrarea s-a fcut IV n zilele 0 ; 14 ;
28 i apoi la fiecare 28 de zile
Toi pacienii
au beneficiat de terapia
standard non-biologic

 Criterii
de
eficien
primare:
SLE
RESPONDER INDEX n sptmna 52
(reducere cu cel puin 4 puncte SELENASLEDAI,
fara
agravarea
bolii
prin
aprecierea global a medicului)
Rata de rspuns:
BLISS-52:
51,7% pt 1mg/kgc
57,6% pt 10mg/kgc
43,6% pt placebo

BLISS-76:
43,2% pt 10mg/kgc
40,6% pt 1mg/kgc
33.8% pt placebo

+ntrzierea recderii
+reducerea dozelor de cortizon

 A fost bine tolerat

Rata de

Efecte adverse generale

Efecte adverse serioase
Infecii
Decese

Comparabil cu grupul placebo

Rezultate pozitive semnificative

Belimumab = terapia nou, eficient,
de mult ateptat n LES (?)

reglatoare

Posed funcii:

importante

efectoare

Ambele funcii sunt aberante n LES

Alterri n
celulare

activarea

semnalizarea

morii

Disfuncia mitocondrial (creterea potenialului

transmembranar mitocondrial) duce la creterea
metaboliilor reactivi de oxigen -> depleie de ATP
i reducerea glutationului -> predispoziia spre
moarte celular necrotic cu potenial intens
proinflamator
Stressul oxidativ/nitrosativ (peroxidaia lipidelor)
are un rol important n autoantigenitate i/sau
progresia i severitatea LES
Wang A. Arthritis and Rheum 62 (7) 2010:2064-2072; Amuro 2073-2085

 Administrarea de N-ACETIL CISTEIN

(NAC) ca precursor al glutationului
amelioreaz rezultatele terapeutice n
LES

Studiu de faza I/II n LES se deruleaz

pentru a evalua eficiena i sigurana
NAC n LES
Wang Arthritis and Rheum 62 (7) 2010 : 2064-2072

 mTOR are multiple funcii reglatorii n

semnalizarea intracelular a celulelor T
i B activarea aberant a mTOR n LES
RAPAMICINA interacioneaz cu TOR
influennd transcripia genelor i
diverse etape metabolice celulare
Studiu de faza II de evaluare a
aeficienei rapamicinei n LES n curs de
derulare

 Este
implicat
n
dezvoltarea
celulelor
imunocompetente incluznd celulele T i B,
scade expresia mTOR
Are rol important n funcionarea aberant a
celulelor T n LES
R788
Este un inhibitor de Syk cu biodisponibilitate oral
Previne dezvoltarea bolii renale
Trateaz nefrita i afectarea cutanat (pe modelul
murin)
La om: inhibiia Syk este util n poliartrita
reumatoid refratar i posibil n LES

 Studii pe modelul murin de LES sugereaz un efect

benefic al blocrii costimulrii celulelor T cu
imunoglobuline CTLA-4
Studiu de faza a II-a n LES nonrenal cu ABATACEPT
(CTLA-4 + Ig) incluznd 175 pacieni, cu doze de
10mg/kgc Abatacept n zilele 1, 15, 29 i apoi la 4
sptmni versus placebo
Nu s-a descris diferen semnificativ n grupul cu
Abatacept (79,7%) versus placebo (82.5%) prin analiz
post hoc
n nefrita lupic dou studii randomizate multicentrice
placebo controlate sunt pe cale s se deruleze
Vor evalua eficiena Abataceptului n combinaie cu

 Tipul I de IFN (IFN alfa) este implicat n patogeneza LES

Nivelul seric de IFN se coreleaz cu activitatea bolii lupice
Excesul de IFN duce la scderea toleranei imune i a
imunitii adaptative (celule dendritice, celule T i B)
Tratamentul cu IFN n hepatita C sau cancer poate duce la
LES
Studiu de faza I: doz-rspuns: 1 doz de ATC monoclonali
anti-IFN:
neutralizarea doz-dependent a genelor inductibile de IFN
efecte benefice n scorul SLEDAI

Sunt n derulare dou trialuri de faza a II-a privind eficiena

anticorpilor monoclonali anti IFN n LES

 Ageni hipocolesterolemiani (inhib 3 hidroxi-3metilglutaril coenzima A reductaza)

Studii
recente
certific
efecte
pleiotrope
antiinflamatorii i imunomodulatorii ale statinelor
Efecte benefice ale statinelor n:
Rejetul grefei transplantate (cord)
Encefalopatia autoimun
Scleroz multipl
Psoriaz

Statinele scad recrutarea leucocitelor i formarea

edemului pe modelul experimental de inflamaie
acut
Incetinesc progresia LES murin
Amuro Arthritis and Rheum 62 (7) 2010 : 2073-2085

 Altereaz funcia celulelor T i a celulelor

prezentatoare de antigen (APC) prin
inhibiia mediatorilor proinflamatori TNF
alfa, IL-1b, IL-6, IL-8, RANTES, proteina
chemotactic monocitar 1, ciclooxigenaza
2, oxidul nitric
Reduce expresia MHC II
Scade expresia moleculelor de costimulare
i de adeziune
Suprim diferenierea TH1 mediat de APC
Suprim
direct
secreia
de
citokine
inflamatorii IL17 prin celulele
Amuro Arthritis Th17
and Rheum 62 (7) 2010 : 2073-2085

 Sunt mediate prin inhibiia sintezei

intermediarilor IZOPRENOICI cum sunt:
ataamente lipidice pentru
Farnesil pirofosfat (FPP)
moleculele de semnalizare
Geranil geranil pirofosfat (GGPP) intracelulare pentru calea
mevalonatului

Astfel se explic efectul antiinflamator i

imunomodulator al statinelor la nivelul
macrofagelor i a celulelor dendritice
monocitare
Amuro Arthritis and Rheum 62 (7) 2010 : 2073-2085

 Premise:
Importana IFN n dezvoltarea autoimunitii
Rolul celulelor dendritice plasmocitoide (PDC)
n producerea unor mari cantiti de IFN n
LES

Studii recente au demonstrat:

1. rolul sanciunii terapeutice a acestui control
dereglat de producere a IFN n LES
2. statinele sunt capabile s inhibe producia de
IFN tip I de ctre PDC pe diferite ci
moleculare i translocaii nucleare prin
inhibiia Rho / Rho kinazei i a unor MAPK n
producerea IFN tip I
Amuro Arthritis and Rheum 62 (7) 2010 : 2073-2085

1) au rol special prin efectul inhibitor al

produciei patologice de IFN alfa
2) funcioneaz
ca
un
supresor
al
multiplelor
ci
de
transducie
a
semnalului care mediaz rspunsul cu
IFN in vivo prin reglarea funciei PDC
3) inhib secreia de IL-17 n celulele umane
TCD4+ implicate n rspunsul autoimun
din PR, colit cronic i scleroz multipl
Amuro Arthritis and Rheum 62 (7) 2010 : 2073-2085

IL-6 este o citokin proinflamatoare cheie

IL-6 crete producia de autoATC
IL-6 favorizeaz progresia glomerulonefritei lupice
n nefrita lupic crete excreia de IL-6
Studiu de faza I cu TOCILIZUMAB n LES moderat (16 cazuri) cu
scor SELENA, SLEDAI ntre 3 i 10 sau glomerulonefrit lupic.
Dozele: 2; 4; 8 mg/kgc de 2 ori pe sptmn timp de 12
sptmni
Rezultate:

Scderea markerilor de inflamaie

Scderea nivelului de autoATC
Scderea semnificativ a activitii bolii (SELENA
SLEDAI: de la 9,5 la 5,5 n 20 de sptmni)
Efecte adverse:
Neutropenie legat de doz
Rate ridicate de infecii
Aceste date sunt preliminarii
Sunt necesare alte studii ample n viitor

proinflamatoare

TNF este o citokin

reglatoare
n exces n LES

Inhibiia TNF n LES => rezultate (n

studii
mici)
contradictorii,
efecte
secundare grave
Deficiena de TNF agraveaz nefrita

 Terapia biologic n LES n acest moment nu

ofer nici o opiune de prim intenie fiind
necesare mai multe studii
Depleia limfocitului B este util n cazuri grave
refractare cu risc vital major de LES sau SAFL
BELIMUMABUL s-a dovedit eficient, bine tolerat
i sigur n cele dou studii BLISS
Explorarea cii patogenetice din LES prin exces
de IFN precum i a stressului oxidativ/nitrosativ
recomand sanciuni terapeutice (antioxidante,
statine) accesibile, utile, sigure i cost eficiente
care pot completa protocolul terapeutic al LES