Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Prof. coord.:
Masteranzi
Ablalim Camel
Barzu Maria
Ciornei Elena
2014
0
Cuprins
1 - Micela. Definitie. Intrebuintari. Utilizari .. pg. 2
2 - Sisteme cu eliberare controlata . pg. 3
2.1. Definitie . pg. 3
2.2. Clasificarea sistemelor cu eliberare controlata .. pg. 5
3 Sinteza si aplicatiile agarului grefat cu poliacrilamida ca o matrice pentru eliberarea
controlata a medicamentelor din 5-ASA (acid 5-aminosalicilic)... pg. 11
4 Profile pentru eliberarea medicamentului din solutii micelare de PLA-PEO-PLA
pg. 18
Concluzii . pg. 20
Bibliografie . pg. 21
medicament este legata chimic de molecula de polimer). In aceste sisteme, matricea polimerica
are nu numai rol in controlul cineticii de eliberare a PA, dar si in transportul activ sau pasiv al
PA. Astfel se poate vorbi de terapia la tinta. Obiectivele terapiei la tinta constau in cresterea
concentratiei PA la locul de actiune si reducerea concentratiei PA in alte parti ale organismului.
[3]
2.2. Clasificarea sistemelor cu eliberare controlata
Sistemele cu eliberare controlata urmaresc ca un PA si o matrice polimerica, intr-un
mod economic, sa dea un produs care, in contact cu organismul sau mediul inconjurator, sa
conduca la eliberarea in timp a PA dupa un profil cinetic ce corespunde cel mai bine unei situatii
cerute. Cel mai frecvent se doreste o viteza constanta de eliberare a PA, care in analogie cu
cinetica chimica, corespunde unei cinetici de ordin zero.
Un principiu comun de clasificarea a sistemelor cu eliberare controlata are la baza modul
de preparare a acestora. Astfel, ele se clasifica in:
1. sisteme fizice, cand se face incorporarea fizica a unui PA intr-o matrice (polimerica sau
nepolimerica);
2. sisteme chimice, cand PA este legat prin legaturi chimice de polimer.
Sisteme fizice
Sistemele fizice se clasifica la randul lor in:
a) Sisteme erodabile
PA amestecat fizic cu o matrice este eliberat in timp ce suportul este consumat (erodat)
de mediul cu care vine in contact prin procese fizice de dizolvare sau chimice cum ar fi reactiile
de hidroliza a legaturilor covalente sau a puntilor de reticulare dintre laturile din compozitia
matricei. In acest caz, distinctia principala fata de alte preparate este completa disparitie in timp
a preparatului, cu avantaje atat pentru organisme, cat si pentru mediul inconjurator. Eliberarea
PA este controlata in principal de procesul de dizolvare.
b) Sisteme rezervor
Un sistem rezervor consta dintr-o membrana nedegradabila sau biodegrabila polimerica
care limiteaza viteza de eliberare si separa ca un miez principiul activ de mediul biologic.
Sistemele rezervor au fost preparate sub forma de capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu
capetele inchise.
Doua tipuri diferite de membrane, omogene sau microporoase, au fost utilizate in
prepararea de sisteme rezervor. Membranele microporoase au avantajul ca principiul activ
difuzeaza prin porii care contin acelasi mediu ca rezervorul. Difuzia controlata in membrane
omogene, pe de alta parte, depinde de coeficientul de partitie membrana-principiu activ.
Eliberarea transdermala a principiilor active utilizeaza ambele mecanisme.
c) Sisteme matrice
In acest tip de sistem, PA este dispersat uniform intr-o matrice insolubila (faza
polimerica). Ca si sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi preparate in diferite forme,
incluzand nanoparticule si microsfere care pot fi injectate direct. Daca sistemul matrice este
preparat dintr-un polimer biodegradabil, mecanismul de eliberare este, in cele mai multe cazuri,
o combinatie dintre eliberarea controlata de difuzie si eliberarea controlata chimic.
Viteza de difuzie scade in timp in cazul eliberarii dintr-un sistem cu matrice
nedegradabila si, din aceasta cauza, este dificil sa se obtina un sistem matrice care sa conduca
la o viteza constanta de eliberare si reproductibila pentru perioade mai lungi de timp. 0 solutie
posibila o reprezinta sistemele matrice cu geometrie speciala (preparate semisferice) care pot
compensa scaderea vitezei de difuzie in timp. Sistemele matrice au fost utilizate pentru
eliberarea diferitelor principii active; astfel preparatele Nitro Dur si Nitro Dur II au la baza
polimeri nedegradabili.
Sisteme chimice
Aceste sisteme se bazeaza pe sinteza de polimeri ce contin in compozitia lor PA.
Legaturile chimice dintre polimer si PA pot fi de tip ionic sau covalent. In primul caz legatura
se face pe baza schimbului ionic dintre polimeri incarcati pozitiv, de tip cationit sau negativ, de
tip anionit, cu PA de tip bazic respectiv de tip acid. Factorii care influenteaza viteza de eliberare
a PA dintr-o astfel de matrice schimbatoare de ioni sunt competitia dintre ioni, taria ionica si
pH-ul. Aceste produse sunt utilizate, in principal, in administrarea orala.
PA poate fi legal covalent de un lant polimeric. In astfel de sisteme, PA este eliberat
treptat prin ruperea legaturii chimice in urma reactiilor de hidroliza sau a reactiilor enzimatice.
Un avantaj semnificativ pentru sistemele chimice este acela ca 70-90% din masa
preparatului il reprezinta PA. La lantul polimeric se poate atasa un anticorp care se distribuie la
un anumit organ obtinandu-se astfel un preparat tinta. O cerinta importanta pentru sistemele
chimice este necesitatea ca polimerii utilizati sa fie biocompatibili in organism si biodegradabili
in mediul unde sunt utilizati. [4]
Mecanismele de eliberare a principiilor active
In ceea ce priveste mecanismele de eliberare a principiului activ, acestea sunt clasificate
in sisteme controlate de solvent, sisteme cu difuzie controlala si sisteme controlate chimic.
Aceste clasificari reprezinta situatii teoretice, unde viteza de eliberare a principiului activ este
controlata predominant de interactiunile cu solventul, cum ar fi umflarea polimerului, de difuzia
printr-o matrice polimerica sau membrana, sau printr-un proces chimic cum ar fi degradarea
polimerului, eroziunea sa sau ruperea legaturii chimice dintre principiul activ si suportul
polimeric. Mecanismele de eliberare sunt legate de modul de preparare a sistemelor.
a) Sisteme cu eliberare controlata de solvent
Aceste sisteme includ doua mecanisme: umflarea polimerului si osmoza. In prima
categorie intra hidrogelurile (polimeri initial solubili in apa care au fost insolubilizati prin
reticulare). In aceste sisteme, viteza de umflare (si astfel viteza de eliberare a PA) depinde de
balanta hidrofil/hidrofoba a matricei polimerice si de gradul de reticulare.
Osmoza reprezinta al doilea mecanism al eliberarii controlate de solvent. Sistemele
osmotice sunt compuse dintr-un rezervor ce contine PA care este inclus intr-o membrana
selectiva pentru apa. Membrana permite trecerea apei dar nu permite trecerea PA. Membrana
polimerica are o mica deschidere prin care PA este eliberat ca rezultat al modificarii presiunii
hidrostatice din sistem.
metabolizarii la trecerea prin ficat - unul din cele mai importante dezavantaje ale caii de
administrare orale. Sistemele transdermale constau in mod obisnuit dintr-un rezervor de PA, o
membrana care limiteaza difuzia si un strat adeziv pentru atasare pe piele. Aceste sisteme sunt
aplicabile numai PA cu potenta mare, deoarece viteza de difuzie prin piele si suprafata de
aplicare sunt in general mici. In plus, pot aparea iritatii locale ale pielii la concentratii mari de
medicament.
b) Eliberarea bucala
Sistemele de eliberare de acest tip pot fi atasate si indepartate usor. PA absorbite pe cale
bucala vor evita bariera hepatica, constituind un avantaj pentru eliberarea peptidelor si
proteinelor. Preparatele cu eliberare bucala sunt eficiente pentru ca ele urmaresc timpul de
retentie in mucoasa printr-un mecanism de bioadeziune. Cresterea timpului de stationare in
mucoasa bucala se poate face utilizand polimeri sau combinatii polimerice cum ar fi
hidroxipropil celuloza, etilceluloza, polimetacrilatul si poliacrilatul de sodiu care au proprietati
adezive in contact cu saliva. Preparatele de acest tip includ tablete adezive, geluri adezive si
plasturi adezivi.
c) Eliberarea in tractul gastrointestinal
Administrarea orala a PA este cea mai populara cale de administrare a medicamentelor.
PA este absorbit de diferite membrane in lungul tractului gastrointestinal, astfel incat forma
dozata sa migreze in circulatia sanguina. PA pot fi susceptible degradarilor in diferite moduri,
prin hidroliza in stomac, prin reactie enzimatica in intestinul subtire, sau metabolizare pe peretii
intestinului, cauzata de microorganismele din colon. Astfel, eforturile in eliberarea controlata
orala sunt indreptate in urmatoarele directii:
1. preparate care sa dea un profil cinetic de eliberare bine definit,
2. cresterea timpului de tranzit a PA,
3. imbunatatirea absorbtiei peptidelor,
4. eliberare numai la nivelul intestinului sau colonului.
d) Eliberarea nazala
Aceste sisteme sunt utilizate in primul rand pentru administrarea peptidelor, deoarce se
evita bariera hepatica. Transportul PA administrat nazal se face in functie de solubilitatea si
9
masa molara. Proteinele cu masa molara ridicata nu pot trece prin mucoasa nazala. Proteinele
cu masa mai mica cum ar fi oxitocina si somatostatina au o biodisponibilitate comparabila cu
cele administrate intravenos. PA pot fi administrate intranazal sub forma de aerosoli, pulberi
sau particule mici. Sterilitatea, stabilitatea, toxicitatea si efectele adjuvantilor trebuie luate in
consideratie alaturi de alti excipienti utilizati in procesul de preparare a acestor sisteme.
e) Eliberarea oculara
PA aplicate la nivel ocular sunt permanent drenate de catre secretia lacrimala. In plus,
multe PA au o permeabilitate scazuta prin cornee. Astfel, PA administrate cu ajutorul picaturilor
au o biodisponibilitate mica. Sistemele cu eliberare controlata pot produce o crestere a
absorbtiei PA in structurile oculare, fie prin cresterea permeabilitatii prin cornee sau prin
scaderea pierderilor de transport a PA prin cornee.
f) Eliberarea cardiovasculara
Majoritatea sistemelor de eliberare controlata pentru sistemul cardiovascular consista in
stenturi cardiace care au un invelis de medicament. Functia principala a stentului consta in
deschiderea vaselor sanguine blocate. Medicamentul din invelis este eliberat controlat pentru a
previne reblocarea vasului sanguin.
10
11
12
Copolimerii grefati sunt utilizati eficient ca agent de floculare pentru tratarea apelor
uzate, ca o matrice de eliberare controlata de medicamentelor, vascozifiant, agent de chelare,
bioadeziv si agent reducator a medicamentelor.
Acest studiu a fost realizat prin altoirea asistata de microunde, a PAM pe catena agar.
S-a studiat eliberarea de medicament in vitro a acidului 5-aminosalicilic (un medicament utilizat
in tratamentul colitei inflamatorii) inclus in diferite grade de Ag-g-PAM, folosind metoda de
dizolvare de medicamentului denumita metoda USP (United States Pharmacopeia)
Ulterior, profilul de eliberare a medicamentului a fost reprezentat grafic. Studiul a fost
efectuat in mediu de dizolvare acid (cu pH 2,0) si neutru (cu pH 7,0). Viteza de eliberare a
medicamentului inclus in aceasta matrice este inerent independenta de procentajul de
altoire/grefare (%G).
Studiu s-a efectuat pentru toate gradele (clasele) de Ag-g-PAM in doua seturi, si anume:
la pH 2,0 reprezentat de stomac si, respectiv, la pH 7,0 reprezentand tractul gastrointestinal
inferior. In figura nr. 3.1 se observa reprezentarea grafica a profilelor de eliberare a
medicamentului (eliberarea medicamentului cumulativ vs. timpul scurs).
In figura 3.2 s-a descris mecanismul propus de eliberare a medicamentului din matricea
de tablete, la diferite pH-uri, 2 respectiv 7.
14
proces s-a finalizat, vasul si continutul sau, a fost in final racit si pastrat netulburat pentru a
completa reactia de grefare.
Mai tarziu, gelul ca masa lasat in vas se toarna intr-un exces de acetona pentru a
indeparta impuritatile cerice si homopolimerii. Precipitatul rezultat de copolimer grefat a fost
colectat si uscat in cuptorul cu aer cald. Ulterior, a fost pulverizat, cernut si purificat. Altoirea
(grefarea) la suta de varsta din acest cuptor cu microunde asistat sintetizat Ag-g-PAM a fost
evaluat ca:
% Altoire =
100
Ag-g-PAM 1
Ag-g-PAM 2
Ag-g-PAM 3
Ag-g-PAM 4
Ag-g-PAM 5
Agar (Ag)
Masa agar
(g)
Masa acrilamida
(g)
Masa CAN
(g)
Timpul de
iradiere (pana la
formarea
gelului) (s)
18
32
125
54
30
-
Grefiere %
(altoire %)
Vascozitate
intrinseca
(dl/g)
1
10
0.1
864
1
10
0.2
1144
1
10
0.3
1114
1
5
0.2
487
1
15
0.2
1563
greutatea copolimerului grefat greutatea polizaharidei
% Altoire =
100
greutatea polizaharidei
4.36
9.74
9.00
3.15
10.82
2.96
Este evident din tabelul 3.1 ca viscozitatile intrinseci ale tuturor claselor de Ag-g-PAM
sunt mai mari decat cea de agar. Acest lucru se explica prin cresterea volumului hidrodinamic
datorita altoirii lanturilor de PAM la catena principala polimerica (agar).
Iradierea cu microunde a amestecului de reactie a fost continuata pana cand se stabileste
un gel de masa vascoas. Detaliile de sinteza sunt prezente in Tabelul 3.1.
Gradul optimizat a fost determinat prin procentul sau de grefare ridicat
si prin
viscozitatea intrinseca (care este proportionala cu masa moleculara). Din tabelul 3.1, este
evident ca grefarea este optimizata la concentratie de 15 g acrilamida si de 0,2 g concentratie
de CAN din amestecul de reactie (~ 50 ml), cand puterea de microunde este mentinuta la 800
W. Mecanismul propus de grefare asistata cu microunde a fost descris in figura 3.3. Au fost
sintetizate e serie de cinci clase ale copolimerilor grefati.
15
Concluzii
O matrice bazata pe agar grefat cu poliacrilamida (Ag-g-PAM) a fost sintetizata prin
metoda asistata de microunde. Procesul este mult mai potrivit pentru productia la masa
comerciala, deoarece aceasta duce la un control mai bun si reproductibilitate ridicata a
procentului de altoire in produsul final. S-a constatat ca in procentul de altoire inferioara rata
de eliberare a medicamentului este mai mare. Prin urmare, am ajuns la o relatie empirica de
"crestere exponentiala" intre procentul de altoire (de diferite grade de Ag-g-PAM) si valoarea
t50 corespunzatoare.
Viteza de eliberare a medicamentului inchis la aceasta matrice de agar grefat este
scazuta in mediu acid si este mult mai mare in mediu neutru. Acest lucru duce la punerea in
aplicare a acestei matrice de agar grefat ca un potential candidat pentru tractul gastro-intestinal
scazut vizat de transport de medicamente.
17
dovedit a fi mult mai rapida pentru polimeri cu blocuri PLA cristaline in comparatie cu blocuri
PLA amorfe. Viteza de eliberare a medicamentului depinde de asemenea semnificativ de durata
blocului PLA.
Eliberarea continua a medicamentului 1 a fost observata pe o durata de pana la 20 de
zile iar pt medicam 2 pe o durata de pana la 10 zile. Prin comparare, eliberarea acestor
meicamente fara transportatori polimerici se produce in peste 4-6 ore. Rezultatul obtinut
impreuna cu mecanismul propus pentru eliberarea medicamentelor sugereaza ca, interactiunile
polimer-medicament au profile de eliberare cu impact semnificativ cauzand eliberarea lenta si
continua a medicamentelor.
Transportori de medicamente polimerice au fost in mod traditional considerate
importante pentru intensificarea stabilitatii medicamentelor, cresterea solubilitatii acestora
precum si imbunatatirea proprietatilor de transport a moleculelor farmaceutice. [7]
Am studiat schimbarile de comportament a medicamentelor fata de doi parametri:
greutatea moleculara si cristalinitatea blocului PLA hidrofobic. Pe masura ce concentratia
polimerului creste in solutie, fragmentele finale hidrofobe se asociaza cu vecini micelei pentru
a forma o retea de micele reticulate sau de agregate mari.
Toate unitatile de L-lactida din blocul PLA, pe care le-am notat cu seriile lactide L,
formeaza agregate cu nuclee cristaline, in timp ce triblocurile cu amestec racemic cu unitati de
d- si l lactide in nucleul PLA, care este notat cu Rserii lactidice de la micela cu nuclee
amorfe.
Medicamentele folosite in acest studiu (sulindac si tetracaina) sunt hidrofobe, cu
solubilitate foarte scazuta in apa (Fig 4.1 si Fig. 4.2) si, deci , vor prefera faza separata in
nucleele hidrofobe ale micelelor.
18
Figura 4.1 - Stuctura micelelor (sub forma de floare) formate din copolimeri tribloc in
solutie apoasa. Polimerii seriilor R-lactida formeaza micele cu nuclee amorfe (stanga), iar
polimerii seriei L-lactide formeaza micelle cu nuclee cristaline (dreapta)
In figura 4.2 este reprezentata distributia medicamentelor in nucleul PLA pentru seriile
polimerice de L-lactida (figura a) si seriile polimerice de R-lactida (figura b). Eliberarea
medicamentelor cu seriile L-lactide este mult mai rapida deoarece medicamentul este localizat
la periferia nucleului din cauza gradului ridicat de incorporare in interiorul nucleului. Pentru
seriile polimerice R-lactide medicamentul poate patrunde in interiorul nucleului si, prin urmare,
eliberarea lui este mai lenta. [9]
Figura 4.2 - Distributia medicamentelor in nucleul PLA pentru seriile polimerice de Llactida (figura a) si seriile polimerice de R-lactida (figura b)
In figura 4.3 este reprezentata eliberarea medicamentului din nucleul micelei. Regiunea
umbrita reprezinta nucleul care contine medicamentul. Medicamentul este eliberat la limita
regiunii umbrite si apoi difuzeaza din matricea de polimer in apa. Se presupune ca
19
medicamentul este dispersat uniform in nucleul PLA (a) pentru polimerii seriei R-lactida, in
timp pentru polimerii seriei L-lactida, acesta se afla la limita a nucleului (b).
Concluzii
In acest studiu s-a aratat comportamentul la eliberarea medicamentelor: sulindac
(medicament anti-inflamator) si tetracaina (anestezic local) din agregate de copolimeri tribloc
PLA-PEO-PLA in solutie. Pentru aceste medicamente au fost obtinute viteze de eliberare de
ordinul zero extinse pe o perioada de 4-20 zile.
Vitezele de eliberare ale medicamentelor s-au dovedit a fi direct dependente de
cristalinitatea si greutatea moleculara a blocului hidrofob de PLA. Se observa ca viteza de
eliberare a fost mult mai rapida la polimerii cu blocuri cristaline PLA, comparativ cu cei cu
blocuri amorfe PLA.
Prin schimbarea dimensiunii blocului hidrofob, viteza de eliberare poate fi modificata
in mod semnificativ. Diferenta in vitezele de eliberare a medicamentelor cu structuri chimice
diferite si un model simplificat utilizat pentru a potrivi datele de eliberare sugereaza ca
interactiunea puternica a medicamentelor cu polimer este un motiv major pentru eliberarea lenta
a medicamentelor din solutia de polimer.
Degradarea PLA juca un rol important; acest lucru va fi explorat in studii viitoare. Prin
utilizarea acestor informatii putem obtine viteza de eliberare a medicamentelor in functie de
aplicatia specifica. [10]
20
Concluzii
In urma studiilor efectuate se observa ca viteza de eliberare a medicamentului inchis la
matricea de agar grefat este sczut n mediu acid i mult mai ridicata n mediu neutru, si de
aceea putem spune ca utilizarea matricei de agar grefat este eficienta pentru tractul gastrointestinal scazut (pH-ul neutru).
Aceasta viteza de eliberare este dependenta de cristalinitatea si greutatea moleculara a
polimerilor cu blocuri de polilactid (PLA). Eliberarea medicamentului s-a dovedit a fi mult mai
rapida pentru polimeri cu blocuri PLA cristaline in comparatie cu blocuri PLA amorfe.
In concluzie, eliberarea controlata a medicamentelor este cel mai indicat sistem
farmaceutic, deoarece acesta incadreaza fluxul intre limita minima terapeutica si cea toxica, iar
efectele sunt pozitive si de durata.
21
Bibliografie
1. K.K. Jain (2008) Drug Delivery Systems ISBN 978-1-58829-891-1 page 1
2. A.S. Hoffman (2008) The origins and evolution of controlled drug delivery systems Journal
of Controlled Release 132, page 153
3. A.S. Hoffman (2008) The origins and evolution of controlled drug delivery systems Journal
of Controlled Release 132, pages 154-156
4. W. Mark Saltzman, Drug Delivery: Engineering Principles for Drug Therapy (Topics in
Chemical Engineering), Oxford University Press, 2001, ISBN 0-19-508589-2
S. Satyanarayan, K. Babu, in: N.K. Jain (Ed.), Advances in Controlled and NovelDrug Delivery,
CBS Publishers & Distributors, New Delhi, 2001, pp. 89119.
6. M.A. Peppercorn, Ann. Intern. Med. 3 (1984) 377386.
7. K. Kataoka, M. Yokoyama, G.S. Kwon, T. Okano, Y. Sakurai, Block copolymer micelles as
vehicles for drug delivery, J. Control. Release 24 (1993) 119132.
8. N. Sanabria-DeLong, S.K. Agrawal, S.R. Bhatia, G.N. Tew, Controlling hydrogel properties
by crystallization of hydrophobic domains, Macromolecules 39 (2006) 13081310.
9. R.J.E. Grouls, E.W. Ackerman, H.H.M. Korsten, L.J. Hellebrekers, D.D. Breimer, Partition
coefficients (n-octanol/water) of N-butyl-p-aminobenzoate and other local anesthetics
measured by reversed-phase high pressure liquid chromatography, J. Chromatogr. B, Biomed.
Sci. Appl. 694 (1997) 421425.
10. G. Caron, P. Gaillard, P. Carrupt, B. Testa, Lipophilicity behavior of model and medicinal
compounds containing a sulfide, sulfoxide or sulfone moiety, Helv. Chim. Acta 80 (1997) 449
462.
22