Sunteți pe pagina 1din 29

CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE

X. CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
Lucian Miron

Sarcoamele de pri moi


Sarcoamele de pri moi (SPM) sunt un grup de tumori avnd originea n celula
mezenchimal, cu histologie, evoluie clinic i prognostic diferit. Uzual dar nu
ntotdeauna sunt localizate n muchi, esutul adipos sau esutul conjunctiv, la nivelul
extremitilor (50%), trunchiului, retroperitoneului (40%), capului i gtului (10%).
EPIDEMIOLOGIE
SPM ale adultului sunt tumori rare (9.400 cazuri noi i 3.400 decese anual n SUA)
reprezentnd 1% din ansamblul tumorilor maligne ale adultului, cu evoluie variabil n
funcie de subtipul histologic, gradul de difereniere, localizare i mrimea tumorii [1].
Incidena brut a SPM n Uniunea European este de 1-3 cazuri/100.000 locuitori/an.
Pot apare la persoane de orice vrst, dar vrful de inciden este la 50 de ani.
Aproximativ 2/3 din SPM sunt de grad crescut de malignitate. Circa 50% din pacienii
diagnosticai cu SPM decedeaz din cauza acestei boli; tratamentul se asociaz frecvent
cu o morbiditate acut i pe termen lung semnificativ, iar beneficiile sunt limitate.
ETIOLOGIE
Factorii de risc ai SPM sunt:
Sindroamele ereditare: retinoblastom (mutaii Rb1), sindrom Li-Fraumeni (mutaii
p53), neurofibromatoza (mutaii NF1), adenomatoza colic familial (mutaii APC);
Radiaiile: radioterapie, dioxid de thorium (Thorotrast, substan de contrast);
Limfedemul cronic;
Corpii strini;
Virusurile: HIV1 (sarcom Kaposi), citomegalovirus, virus Epstein-Barr (EBV) [2].
HISTOLOGIE
Sarcoamele de pri moi par s se dezvolte din celula stem mezenchimal rezidual n
muchi, esutul adipos i conjunctiv, a crei origine rmne neclar. Progresele recente
n biologia molecular au permis diferenierea a dou grupe de sarcoame:
cu rearanjamente cromosomice reciproce simple i specifice; survin la tineri, rareori
sunt asociate cu mutaii p53 sau alte sindroame genetice;
cu cariotip complex i rearanjamente non-random nereciproce; survin la vrstnici,
prezint frecvent mutaii p53 i se asociaz cu sindroame genetice [3];
SPM sunt tumori maligne, al cror corespondent histologic normal este reprezentat de
diverse diferenieri ale esutului conjunctiv/osos, peretelui vascular i celulei Schwann.
Exist peste 20 de tipuri diferite de sarcoame, clasificate n funcie de linia de difereniere ctre
esutul normal (fibrosarcom, hemangiopericitom, leiomiosarcom, histiocitom fibros malign,
schwanom malign, rabdomiosarcom, sarcom cu celule fusiforme, sarcom sinovial). Uneori,
clasificarea precis a acestor tipuri de tumori este imposibil (sarcoame neclasificate).

448

Sarcoamele de pri moi


Prognosticul nefavorabil al pacienilor cu SPM este datorat tendinei de agresivitate
local i evoluiei precoce spre metastazare pe cale hematogen, n special n plmni,
dar i n ficat i os. ntre 10-25% din pacieni se prezint cu metastaze la momentul
diagnosticului, acestea survenind n aproape 50% din cazuri. Metastazele hepatice sunt
frecvente n sarcoamele intra-abdominale, mai ales cele gastro-intestinale stromale;
metastazele n esuturile moi sunt frecvente n liposarcoamele mixoide. Metastazele la
nivelul SNC sunt foarte rare, cu excepia sarcoamelor alveolare de pri moi [4].
DIAGNOSTIC
Elementele sugestive pentru diagnosticul de SPM sunt:
mas tumoral solid, superficial sau profund, care poate surveni pretutindeni n
prile moi, n general asimptomatic;
prezentare clinic variabil n raport cu sediul anatomic de origine;
histotip recognoscibil de tumor de tip mezenchimal [5].
Spre deosebire de osteosarcoame, SPM prezint o distribuie echilibrat ntre trunchi i
extremiti: circa 50% sunt localizate la nivel abdominal (retroperitoneu i mezenter) i mai rar la
nivelul toracelui, 40% la nivelul membrelor inferioare (dintre care peste 50% intereseaz
coapsele) i numai 10% la nivelul membrelor superioare.

Sarcoamele extremitilor: mas tumoral (>5 cm) nedureroas, sau aspect de


hematom cronic (virtual toate tumorile de pri moi ale extremitilor nou aprute,
>5 cm i care cresc n dimensiuni, sau orice leziune simptomatic care persist mai
mult de 6 sptmni dup un traumatism trebuie biopsiate).
Sarcoamele viscerale: tumori abdominale frecvent asimptomatice (necesit explorare
prin examen CT sau chirurgical).
Sarcoamele retroperitoneale necesit un examen CT spiral abdomino-pelvin i utilizarea selectiv
a examenului IRM pentru a stabili extensia tumorii, localizarea retroperitoneal, gradul de
necroz i prezena metastazelor. Biopsia CT-ghidat reprezint principala modalitate de
diagnostic histologic preoperator.

Sarcoamele de cap i gt: formaiuni tumorale nedureroase, frecvent <5 cm [6].


Evaluarea preterapeutic
Pacienii vor fi evaluai conform planului detaliat n Tabelul 2.
TABEL 10-1. Evaluarea pacienilor cu sarcoame nainte i n cursul chimioterapiei
Istoricul i examinarea fizic
Hemoleucograma complet
Ionograma sangvin
Biochimia uzual
Examenul sumar de urin
Radiografia toracic
Computer tomografia (CT) toracic
Examenul n rezonan magnetic (IRM), sau
Ecografie abdominal
ECG
Ecocardiografie
Biopsie osoas
Scintigrafia osoas
Radiografii osoase

- naintea fiecrui tratament


- de 2 ori/sptmn, n timpul tratamentului
- nainte fiecrui tratament
- naintea fiecrui tratament
- dac este indicat de simptome
- naintea fiecrui tratament
- dac boala este localizat toracic
- preoperator
- dac anamneza sugereaz antecedente cardiace
- pentru aprecierea fraciei de ejecie
- n tumorile cu celule mici, rotunde (PNET)
- n prezena durerilor osoase
- dac sunt indicate de simptomele pacientului

449

CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare al sarcoamelor este complex i necesit un anatomo-patolog cu
experien. Curent este utilizat stadializarea propus de American Joint Comitee on
Cancer (AJCC) i Union Internationale Contre le Cancer (UICC) care modific
sistemul TNM prin asocierea gradului de difereniere (G), inspirat i de sistemul
elaborat de Musculoskeletal Tumor Society [6].
Grading-ul histologic poate fi clasificat, conform sistemului TNM, ca avnd 2 (grad
sczut/nalt), 3 (G1/G2/G3) sau 4 grade (G1/G2/G3/G4) (Tabel 1).
Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) conine urmtoarele
modificri fa de TNM 1997 (ediia a 5-a):
Angiosarcomul i mezenchimomul nu mai sunt incluse n lista tipurilor histologice.
n clasificare au fost incluse:

tumorile stromale gastro-intestinale (TGIS)


sarcomul Ewing
alte tumori neuroectodermale

Termenul de fibrosarcom grad I a fost nlocuit de fibromatoz (tumor desmoid).


Tumorile G1-2 T2b No Mo au fost reclasificate ca stadiu I n loc de stadiul II.
TABEL 10-2. Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediia VI) al SPM [6]
T (tumora primar)
Tx
tumora primar nu poate fi evaluat
To
fr evidena tumorii primare
T1
tumor < 5 cm n dimensiunile maxime
T1a
T1b

T2

tumor superficial fa de fascia muscular


tumor profund sub fascia muscular

tumor > 5 cm n dimensiunile maxime

T2a
tumori superficiale
T2b
tumori profunde
Not: Tumorile superficiale sunt localizate exclusiv deasupra fasciei superficiale, fr invazia fasciei; tumorile
profunde sunt localizate fie exclusiv dedesubtul fasciei superficiale, superficial fasciei cu invazie n afar sau prin
fascie, sau ambele superficial sau traversnd fascia; sarcoamele retroperitoneale, mediastinale i sarcoamele
pelvine sunt clasificate ca tumori profunde.

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
ganglionii regionali nu pot fi evaluai
No
fr prezena ganglionilor regionali
N1
cu prezena ganglionilor regionali
M (metastazele la distan)
Mo
fr prezena metastazelor la distan
M1
cu prezena metastazelor la distan
G (gradul de difereniere histologic tumoral)
Gx
gradul tumoral nu poate fi determinat
G1
bine difereniat
G2
moderat difereniat
G3
slab difereniat
G4
nedifereniat
pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM sunt stabilite postoperator i corespund categoriilor clinice T, N i M.

450

Sarcoamele de pri moi


Gruparea pe stadii
Stadiul I
T1a-2b
Stadiul II
T1a-2a
Stadiul III
T2b
Stadiul IV
orice T
orice T

No
No
No
N1
No

Mo
Mo
Mo
Mo
M1

4 grade
G1-2
G3-4
G3-4
orice G
orice G

3 grade
G1
G2-3
G2-3
orice G
orice G

2 grade
Sczut
Crescut
Crescut
Crescut sau sczut
Crescut sau sczut

Not: Acest sistem de stadializare mparte pacienii n funcie de terapia necesar:


Stadiul I : pacienii care sunt adecvat tratai prin chirurgie singur
Stadiul II : pacienii care necesit radioterapie adjuvant
Stadiul III : pacienii care necesit chimioterapie adjuvant
Stadiul IV : pacienii care sunt tratai cu chimioterapie, cu sau fr alte modaliti terapeutice.

PROGNOSTIC
Numeroase studii au ncercat s identifice factorii prognostici utili n selectarea celui
mai bun tratament la anumite subgrupe de pacieni cu SPM. n tumorile local avansate
rezecabile, factorii independeni de prognostic pentru supravieuire sunt:
gradul histologic (cel mai important);
mrimea i profunzimea tumorii;
rezecia complet (marginile tumorale);
prezena recidivei;
markerii moleculari: ras, c-myc, Ki-67, Rb1 i p53, aspectul murine double minute
(MDM) sunt asociai cu prognostic nefavorabil.
n boala metastatic, puinele studii efectuate au evideniat ca factori de prognostic:
favorabil: vrst tnr, histologie de liposarcom ;
nefavorabil: vrst avansat, metastaze hepatice, status de performan depreciat [8].
TABEL 10-3. Factorii prognostici negativi n sarcoamele de pri moi
Obiectiv relativ
Recidiva local

Factor prognostic negativ


fibrosarcom
recidiva local la momentul prezentrii
margini de rezecie microscopic pozitive
tumor malign de teac a nervului periferic (MPNST)
vrsta > 50 ani

Risc
2.5
2.0
1.8
1.8
1.6

Recidiva la distan

grad crescut (G3-4)


localizare profund
mrime 5-10 cm
leiomiosarcom
non-liposarcom
mrime > 10 cm
recidiva local la momentul prezentrii

4.3
2.5
1.9
1.7
1.6
1.5
1.5

Supravieuirea specific bolii localizare profund


dimensiuni > 10 cm
lemiosarcom
tumor malign de teac a nervului periferic (MPNST)
margini de rezecie microscopic pozitive
localizare la extremitatea inferioar a corpului
recidiva local la momentul diagnosticului

2.8
2.1
1.9
1.8
1.7
1.6
1.5

451

CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
PRINCIPII DE TRATAMENT
Abordul terapeutic pluridisciplinar este esenial pentru succesul tratamentului SPM,
procedurile variind foarte mult n funcie de sediul, dimensiunile, gradul de difereniere
ca i de tendina la metastazare a tumorii.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Obiectivul central al strategiei terapeutice privind SPM este obinerea controlului local,
principala modalitate utilizat n acest scop fiind chirurgia. Toi pacienii diagnosticai
cu SPM trebuie evaluai n vederea rezeciei tumorii [8].
Tipurile de intervenie chirurgical n cazul sarcoamelor vor urma definiiile i criteriile
descrise de Enneking. Marginile de rezecie sunt un factor prognostic i condiioneaz
calitatea interveniei chirurgicale. n funcie de acestea, chirurgia poate fi clasificat ca:
intralezional margini de rezecie n interiorul tumorii (restan macroscopic);
marginal seciune chirurgical n imediata vecintate a pseudocapsulei (n zona
reactiv peritumoral, unde posibilitatea existenei unui reziduu microscopic este
foarte crescut), de aici riscul crescut de recidiv;
lrgit seciune chirurgical la distan mare de pseudocapsula sarcomatoas i
deci n afara zonei de risc; totui, riscul de recidiv nu este redus, deoarece n
sarcoamele de grad intermediar/crescut este posibil prezena metastazelor la distan
(skip metastases), motiv pentru care postoperator trebuie asociat radioterapia (RT);
radical (compartimental) nlturarea ntregului compartiment anatomic de
origine a sarcomului [9].
Rezecia chirurgical ct mai larg, cu margini negative probate histologic, este
modalitatea cea mai eficace de tratament. Procedurile conservative (limb sparing
surgery), precedate de iradiere, pot evita amputaiile n 80% din cazuri, n absena
contraindicaiilor.
Limfadenectomia regional
Datorit prevalenei reduse (2-3%) a metastazelor ganglionare, nu exist nici o indicaie
pentru limfadenectomia regional de rutin.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia primar (exclusiv, definitiv)
Radioterapia (RT) definitiv este rezervat pacienilor ce refuz intervenia chirurgical,
celor cu forme local avansate de boal inoperabile sau recidivante, i pentru anumite
localizri metastatice.
O indicaie special pentru RT primar singular o reprezint tumorile desmoide care nu
pot fi rezecate chirurgical.
Poate determina un control local bun al tumorii, n 30-90% din cazuri (inferior totui
chirurgiei radicale), ns necesit doze mari de RT ce provoac efecte importante
secundare imediate i sechele la distan.
Unele studii au artat c, la DT > 65 Gy, ratele de recidiv sunt corelate invers
proporional cu mrimea tumorii. Astfel, pentru tumorile < 5 cm, controlul local este
obinut n 88% din cazuri, pentru cele ntre 5-10 cm, n 53% din cazuri, iar pentru
cele > 10 cm, n numai 33% cazuri.

452

Sarcoamele de pri moi


Radioterapia postoperatorie
Este indicat n urmtoarele situaii:
actul chirurgical a fost conservator, necompartimental, sau nu s-a putut realiza o
intervenie local sigur radical;
examenul histologic pune n eviden forme cu grad crescut de malignitate (G3-4),
sau prezena de esut tumoral rezidual la nivelul marginii de rezecie;
marginile de rezecie n esutul sntos din jurul tumorii sunt < 2 cm;
a fost preconizat o a doua intervenie chirurgical pentru recidiv local sau pentru
radicalizarea (totalizarea) unei intervenii prealabile; dac a doua intervenie
presupune o amputaie, nu este necesar planificarea unei RT postoperatorii [1,2].
Dozele de RT utilizate cel mai frecvent sunt de 50 Gy pe ntregul compartiment
anatomic, la care se adaug o suplimentare (boost) de 12-26 Gy pe patul tumoral care
poate fi administrat prin RT extern/ intraoperatorie sau prin brahiterapie, doza variind
n funcie de statusul marginilor de rezecie.
Radioterapia preoperatorie
RT preoperatorie prezint o serie de avantaje teoretice n tratamentul SPM: inactivarea
celulelor tumorale i descreterea riscului de diseminare local i la distan n timpul
actului chirurgical, utilizarea unor cmpuri de iradiere mai reduse, extinderea
tratamentului chirurgical conservator n cazul unui rspuns tumoral favorabil i
conversia la operabilitate a tumorilor voluminoase.
Mai multe studii actuale au demonstrat posibilitatea de conservare a membrelor afectate
n 80% cazuri dup RT prealabil, la pacienii cu tumori voluminoase sau distale, pentru
care amputaia era preconizat iniial, dar rezultatele RT preoperatorii n SPM nu au fost
nc demonstrate de studii randomizate [9].
Dezavantajele RT preoperatorii ar putea fi: ntrzierea rezeciei chirurgicale, absena
informaiilor privind extensia exact a tumorii, dificultile la nivelul vindecrii plgii
operatorii (dehiscena marginilor plgii, infecii, necroz).
Dozele de RT preconizate n iradierea preoperatorie sunt de aproximativ 50 Gy n 5
sptmni. Dup 3-4 sptmni se poate discuta eventualitatea unei rezecii
conservatorii, i se pot administra ulterior nc 16-26 Gy (boost sau implant de
curieterapie), n funcie de statusul marginilor de rezecie.
Anumite studii au asociat radioterapiei chimioterapia preoperatorie cu doxorubicin,
dar rezultatele acestora sunt neconcludente.
Complicaiile RT n SPM sunt considerate acceptabile i variaz ntre 15 i 45%.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) sistemic n SPM metastatice ale adultului trebuie considerat un
tratament paliativ; rspunsurile complete durabile survin la mai puin de 5% dintre
pacieni.
Nu se cunoate, actual, influena CHT asupra calitii vieii pacienilor cu SPM, dar
terapia agresiv poate determina efecte toxice secundare care o influeneaz la pacienii
asimptomatici; pacienilor tineri cu SPM avansate/metastatice, cu status bun de
performan, precum i celor ce doresc s-i maximalizeze rspunsul la tratament li se
pot propune tratamente chirurgicale i combinaii citostatice mai agresive [8].

453

CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
Monoterapia
n ciuda cercetrii clinice intense, numai dou citostatice s-au dovedit active n SPM ale
adultului: doxorubicin i ifosfamid. Epirubicin prezint aparent o activitate comparabil
cu doxorubicin n SPM (rate de rspuns > 20%) [14].
Doxorubicin rmne cel mai activ citostatic n tratamentul chimioterapic al SPM.
Ratele de rspuns (RR) cumulative la aceti pacieni sunt de circa 25%. Dintre
pacienii tratai cu doxorubicin, 8% supravieuiesc la 5 ani.
Monoterapia cu doxorubicin 75 mg/m2 I.V. la fiecare 3 sptmni este considerat tratamentul
standard al SPM metastatice (nivel I de eviden) [1,3,8].

Doxorubicin liposomal (Caelyx, Doxil) 50 mg/m2 I.V. (perfuzie 1h) la fiecare 4


sptmni reprezint o nou modalitate de administrare ce crete efectul anti-tumoral,
cu toxicitate mai redus (particular mielotoxicitatea).
Ifosfamid determin RR de 25%. Totui, n prezent, doza optim de ifosfamid nu este
stabilit; se pare c o doz total de 9 g/m2 I.V. (bolus) n 3-4 zile consecutiv asigur
echilibrul optim dintre eficacitate i toxicitate. n general, se consider c ifosfamid
este mai toxic dect doxorubicin, i din acest motiv reprezint a doua opiune [15].
Dacarbazina a fost reinut ca al treilea citostatic oarecum activ (RR 10-20%) [1,8].
Ciclofosfamid adaug efecte marginale, dar este inclus n unele protocoale.
Vincristin nu este eficace n SPM ale adultului, dar este utilizat n sarcoamele
Ewing i rabdomiosarcomul embrionar; poate aduga un efect neurotoxic.
Ecteinascidina-743 (ET-743), citostatic experimental n studii de faz II (obinut din
alge marine), determin RR de 7-18% n doze de 1650 g/m2 I.V. la fiecare 3
sptmni, n linia a doua de tratament n SPM.
Polichimioterapia
Cele mai eficace asociaii de citostatice n SPM includ: doxorubicin-ifosfamid
(protocol AI standard) sau doxorubicin-dacarbazin (protocol ADIC) cu sau fr
ifosfamid (protocol MAI) sau ciclofosfamid (protocol CyVADIC) (Tabel 2).
Actualul CyVADIC este o modificare a standardului CYVADIC care include i
vincristin, a crei asociere, ce nu a demonstrat efecte notabile, este recomandat
numai n sarcoamele Ewing i rabdomiosarcoame, n doz maxim de 2 mg.
Asocierea gemcitabin-docetaxel s-a dovedit eficace n leiomiosarcomul metastatic i
alte SPM, determinnd rezultate superioare fa de gemcitabina singur ca timp pn
la progresia bolii i supravieuire general, dar cu toxicitate crescut. Gemcitabina
prezint o activitate superioar cnd este administrat n doze fixe (perfuzie continu
10 mg/m2/min) fa de administrarea convenional (perfuzie n 30 minute) [22].
Intensitatea dozei (chimioterapia high-dose)
Rezultatele terapiei sistemice rmn nesatisfctoare pentru majoritatea pacienilor cu
SPM nerezecabile sau metastatice. Inevitabil, au fost cercetri care s determine dac
intensificarea tratamentului aduce un beneficiu semnificativ.
Eficacitatea CHT n SPM este legat de efectul doz-rspuns la doxorubicin (45
mg/m2 RR <20%, vs. 75 mg/m2 RR 37%). O relaie similar exist i pentru
asocierile chimioterapice, cele mai bune rezultate fiind raportate dup dozele cele
mai mari tolerate [1,7,8].

454

Sarcoamele de pri moi


Recent, s-a demonstrat c ifosfamid prezint o relaie doz-rspuns mai bine definit
la 9 g/m2 fracionate n 3 zile, repetate la 3-4 sptmni, aceasta fiind clar superioar
dozei de 5g/m2 n perfuzie de 24h. Totui, nici una din dozele intensive testate nu a
demonstrat un avantaj de supravieuire comparativ cu monoterapia cu doxorubicin.
Actual, sunt disponibile doar cteva studii care au evaluat efectul CHT high-dose cu
susinere de celule stem n SPM. Mai mult, majoritatea au inclus un numr redus de
pacieni i au fost efectuate pentru sarcoamele Ewing i rabdomiosarcoame.
Cnd se utilizeaz CHT high-dose la pacienii responsivi la protocoale convenionale de
CHT, se pare c o singur cur este capabil s induc rate crescute de rspuns i un
numr din aceti pacieni ating o supravieuire pe termen lung, dar aceste date nu au fost
obinute din studii randomizate, controlate; ca urmare sunt necesare date din studii de
faz III. Pn n prezent, tratamentul intensificat rmne o strategie experimental.
Modificarea dozelor
Dozele de doxorubicin, ifosfamid, ciclofosfamid i mesna pot fi crescute cu 25% sau
sczute cu 20% pentru fiecare ciclu de CHT, pn se atinge nivelul cel mai sczut al
valorii absolute a neutrofilelor (500 GA/L, dac nu se utilizeaz factori de cretere).
n sarcoamele Ewing i rabdomiosarcoame, terapia poate fi continuat (chimioterapie
de ntreinere) iar doxorubicin ar putea fi substituit cu dactinomicin (actinomicin D)
n doz unic de 2 mg/m2, sau 0.5 mg/m2, 5 zile consecutiv.
TABEL 10-4. Protocoale de chimioterapie n sarcoamele de pri moi
Doxorubicin monoterapie
2
Doxorubicin
75 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.

I.V.

ziua 1

AI
2
Doxorubicin
50 mg/m
2
Ifosfamid
5 g/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.

I.V.
I.V. (perfuzie continu 24h)

ziua 1
ziua 1

IVA
2
Ifosfamid
3 g/m
2
Actinomicin D
1.5 mg/m
2
Vincristin
1.5 mg/m (Dmax 2 mg)
Se repet la fiecare 3 sptmni.

I.V.
I.V.
I.V.

zilele 1-2 (cu mesna)


ziua 1
zilele 1,8,15

VAIA
2
Vincristin
1.5 mg/m (Dmax 2 mg)
2
Actinomicin D
1.5 mg/m (Dmax 2 mg)
2
Ifosfamid
3 g/m
2
Doxorubicin
40 mg/m
Se repet la fiecare 6 sptmni.

I.V.
I.V.
I.V.
I.V. (perfuzie 3h)

zilele 1,22
ziua 1
zilele 12,22-23
zilele 22-23

MAID
2
Doxorubicin
15 mg/m
2
Dacarbazin
250 mg/m /zi
2
Ifosfamid
2-2.5 g/m
Se repet la fiecare 3 sptmni.

I.V. (perfuzie continu)


I.V.
I.V. (perfuzie continu)

zilele 1-4
zilele 1-4
zilele 1-3 (cu mesna)

455

CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
EIM
2
Epirubicin
60 mg/m (Dmax 120 mg) I.V.
2
Ifosfamid
1.8 g/m /zi (Dmax 9 g/ciclu) I.V.
2
I.V.
Mesna
360 mg/m
G-CSF
300 g
S.C.
Se repet la fiecare 3 sptmni (5 cicluri).

zilele 1-2
zilele 1-5
zilele 8-15
zilele 8-15

GemDoc
2
Gemcitabin
900 mg/m
2
Docetaxel
100 mg/m
G-CSF
300 g
Se repet la fiecare 3 sptmni.

zilele 1,8
ziua 8
zilele 9-15

I.V. (perfuzie 90)


I.V.
S.C.

Chimioterapia adjuvant
Efectul chimioterapiei (CHT) adjuvante dup chirurgia adecvat a fost evaluat n cel
puin 14 studii randomizate ce au comparat CHT bazat pe doxorubicin high-dose sau
ifosfamid, fa de supraveghere. Unele date pledeaz pentru faptul c pe anumite
subgrupe de pacieni, CHT adjuvant ar putea determina beneficii, dei reduse, n
termenii controlului local, timpului pn la progresie i supravieuirii generale:
SPM ale extremitilor;
SPM de cap i gt (margini de rezecie chirurgical adesea invadate microscopic);
tumorile cu grad de redus de difereniere (G3);
tumorile cu dimensiuni >5 cm, localizate profund, sau cu invazie limfo-vascular.
Nu exist un consens asupra chimioterapiei adjuvante ca practic standard n SPM (cu
excepia rabdomiosarcoamelor pediatrice), dar opiunea rmne n discuie [8,10,11].
Recomandri ESMO 2005/2007:

CHT postoperatorie nu este un standard de practic, chiar dac poate ameliora


controlul la distan i local. Impactul asupra supravieuirii generale rmne subiect de
dezbatere (II,A). Poate fi luat n considerare la pacieni tineri, cu tumori high grade (II,C).
n tumorile cu risc crescut (>5 cm, G2-3, cu rezecie extracompartimental, localizare
profund), chimioterapia cu sau fr hipertermie poate oferi o alternativ la chirurgia
radical, n special n sarcoamele viscerale sau retroperitoneale (II,C) [18,23].
Pacienii cu vrste < 60 de ani care nu au primit tratament preoperator pot primi CHT
postoperatorie cu un regim ce include doxorubicin sau epirubicin plus ifosfamid (5
cicluri). CHT adjuvant amelioreaz supravieuirea fr boal la pacienii atent
selecionai. Chimio-radioterapia concomitent trebuie evitat pe ct posibil! [21].
Chimioterapia neoadjuvant
CHT neoadjuvant a fost propus n cazul SPM avnd ca model rezultatele favorabile
din osteosarcoame, dar sunt necesare mai multe date din studii clinice randomizate
pentru a putea intra n practic. Obiectivele acestei strategii terapeutice sunt:
diminuarea volumului tumoral;
creterea supravieuirii prin aciunea asupra eventualelor metastaze infraclinice;
evaluarea chimiosensibilitii pe piesa de rezecie [1,2,3].
Sunt posibile i unele dezavantaje, cum ar fi amnarea chirurgiei i compromiterea
vindecrii plgii operatorii.

456

Sarcoamele de pri moi


Dei s-au utilizat mai multe metode pentru a evalua eficacitatea CHT neoadjuvante,
doar necroza histologic s-a dovedit a fi un factor predictiv independent, att pentru
recidiva local ct i pentru supravieuirea general.
Recomandare ESMO 2005: CHT preoperatorie nu este un standard de practic actual la
pacienii cu tumori operabile (III, B). Poate fi luat n considerare, mpreun cu RT, la
pacienii cu tumori operabile la limit [18].

CHT preoperatorie se poate recomanda individual, la unii pacieni la care se prevd


dificulti chirurgicale, dar aceste situaii trebuie s fie foarte rare n practic [12].
CHT preoperatorie poate fi recomandat la pacienii high risk, cu stare general bun,
dup discutarea riscului i beneficiilor; pacienii vrstnici, mai ales cei cu probleme
cardiace sau renale nu sunt candidai pentru acest tratament [21].
Pe baza datelor disponibile actual se poate concluziona:
- CHT adjuvant/neoadjuvant poate fi propus pacienilor cu SPM n stadiul III,
beneficiul maxim obinndu-se la cei cu tumori ale extremitilor i trunchiului;
- chimio- i radioterapia se pot integra n secvena terapeutic, dar cu toxicitate crescut;
- chimio-(radio)terapia poate ameliora controlul local i amna apariia metastazelor, dar
creterea supravieuirii este marginal; acest tratament se va utiliza cu precauie i nu la
pacienii cu vrste de > 65 de ani sau cu comorbiditi;
- CHT va include o antraciclin i ifosfamid; exist date despre efecte specifice din
punct de vedere histologic ale ifosfamid;
- momentul terapiei (neoadjuvant, adjuvant) nu pare a juca un rol critic, dar trebuie
elaborat un plan terapeutic [20].
Chimioterapia paliativ
CHT sistemic poate fi preconizat la pacienii cu metastaze la distan i/sau cu boal
complet inoperabil. Dei exist numeroase tipuri de SPM, diferenele n termenii
rspunsului la asociaiile standard de chimioterapie sunt puine. De altfel,
chimiosensibilitatea SPM ale adultului poate fi considerat de grad intermediar
(frecvena rspunsurilor la protocoalele cele mai active la adult este de 30-40%, cu
rspunsuri complete n numai 5% din cazuri). Mai sensibile sunt osteosarcoamele i
sarcoamele cu celule mici (sarcoamele Ewing extrascheletice, tumorile PNET,
rabdomiosarcoamele embrionare i alveolare). Tumorile gastro-intestinale stromale
(TGIS), SPM alveolare, sarcoamele epitelioide i cele cu celule clare rspund mai puin
frecvent la regimurile cu doxorubicin i ifosfamid [13].
Scopul chimioterapiei la pacienii cu sarcoame n stadii avansate este n primul rnd
paliativ. 10-30% dintre pacienii care ating un rspuns complet dup chirurgie, CHT sau
ambele vor fi n via la 5 ani.
La pacienii vrstnici, strategia terapeutic adecvat implic utilizarea secvenial a
monochimioterapiei la momentul fiecrei recidive.
Administrarea de asocieri chimioterapice trebuie judecat cu precauie; cea mai activ
este ifosfamid-doxorubicin. Alte citostatice active n monoterapie sunt: dacarbazin,
etoposid, actinomicin D, cisplatin, carboplatin, derivaii de Vinca, camptotecin.

457

CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
Chimioterapia de linia a doua
Nu exist un consens cu privire la regimul de CHT ideal n linia II de tratament la
pacienii cu SPM metastatice, refractare la CHT cu doxorubicin-ifosfamid.
Chimioterapia de salvare la pacienii cu sarcoame este relativ iluzorie, cu RR
<10% pentru toate citostaticele convenionale sau protocoalele testate n prima linie.
Cel mai bun citostatic disponibil rmne ifosfamida, dac nu a fost utilizat n prima
linie de tratament (la circa 20% din pacieni). Dozele mari de ifosfamid (12-14 g/m2)
pot obine rspunsuri la pacieni rezisteni la dozele mai reduse, dar toxicitatea
reclam o selecie atent a pacienilor i exclude o mare parte din pacienii vrstnici.
Gemcitabina a determinat RR de 18% (tratament standard de salvare).
Asocierea gemcitabin-docetaxel a determinat rate crescute de rspuns chiar i la
pacienii tratai anterior cu doxorubicin i ifosfamid (acest regim este particular
eficace n leiomiosarcoame, dar i n alte subtipuri histologice) [8].
Paclitaxel n doze reduse a fost utilizat n angiosarcoame, iar metotrexat (RR 15%) i
vinblastin n tumorile desmoide.
Pacienii care nu rspund la tratamentele cu doxorubicin, ifosfamid sau gemcitabin
trebuie ncurajai s participe n studiile de faz II cu noi ageni experimentali,
deoarece alte alternative rezonabile nu exist !
Tratamentul individualizat
Dei date substaniale atest sensibilitatea particular a diferitelor subtipuri de SPM la
anumite chimioterapice, evalurile prospective ale unor regimuri specifice pentru un
anumit subtip sunt limitate.
Leiomiosarcoamele rspund variabil la chimioterapia convenional n funcie de
sediu i grad de difereniere, fiind mai ales rezistente la ifosfamid. Topotecan sau
gemcitabina au nregistrat unele rezultate n leiomiosarcoame, ceea ce implic
necesitatea unei evaluri ulterioare n alte tipuri histologice. De altfel, sarcoamele
pediatrice au deschis calea utilizrii i altor citostatice (topotecan, etoposid).
Leiomiosarcoamele uterine sunt forme particular agresive, ce nu rspund la
ifosfamid, dar au fost raportate rspunsuri dup gemcitabin high-dose cu docetaxel,
cu susinere de G-CSF (RR 53%, inclusiv 3 RC). Toxicitatea a fost important, dar
cu o rat de sepsis neutropenic acceptabil, de 6%.
Angiosarcoamele pot fi considerate un alt subtip care ar trebui tratat difereniat.
Angiosarcoamele scalpului i feei au fost responsive la doze reduse de paclitaxel
administrate cronic; experiena recent sugereaz c taxanii ar prezenta o activitate n
angioarcoamele cu alte localizri, chiar dac durata rspunsurilor este mai redus
dect cea din localizrile faciale. Forma pegilat de doxorubicin liposomal (Caelyx,
Doxil) pare activ n angiosarcoamele cutanate radiorezistente ale scalpului.
n tumorile desmoide au fost administrate doze reduse (low-dose) de metotrexat i
vinblastin, cu unele rspunsuri obiective.
Sarcoamele sinoviale sunt cunoscute ca exprimnd receptorul factorului de cretere
epidermal (EGFR), gefitinib fiind testat actual n acest subgrup (EORTC-STBSG).
Imatinib a demonstrat eficacitate n dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP,
asociat cu translocaia genelor COLIA1 i PDGF-B, i supraexpresia PDGF-B.
Studiile actuale vor determina RR ale DFSP la imatinib, att n formele localizate
recidivate, inoperabile ct i n cele mai agresive, cu diseminare metastatic.

458

Sarcoamele de pri moi


Tumorile gastro-intestinale stromale (TGIS) reprezint o individualitate recent
izolat de tumori mezenchimale care survin din esutul conjunctiv al tractusului
digestiv sarcoame, care iniial au fost clasificate ca leiomiosarcoame. Prin consens,
s-a stabilit recent c TGIS constituie o entitate separat, caracterizat prin expresia
CD34+ i CD117+. TGIS prezint mutaii la nivelul genelor c-Kit, ce codific un
receptor tirozinkinazic implicat n transducerea semnalului extracelular. Kit
(CD117) este receptorul factorului de cretere al celulei stem, responsabil pentru
promoia creterii tumorale i prevenirea morii celulare la numeroase din aceste
tumori. Inhibarea acestei gene ar fi capabil s controleze boala, fapt devenit posibil
prin utilizarea imatinib mesilat [15,16].
Sarcoamele retroperitoneale reprezint 15% din toate SPM i 50% din toate tumorile
retroperitoneale. Rezecia complet chirurgical este dezideratul major cu limite n
esutul sntos care se realizeaz frecvent cu sacrificiul organelor adiacente.
Probabilitatea de supravieuire la 5 ani este de circa 50%. Rolul terapiei adjuvante
este n curs de evaluare dar n prezent aceasta nu trebuie utilizat de rutin [19].
TABEL 10-5. Individualizarea terapiei n sarcoamele de pri moi metastatice
Subtip histologic

Medicaie

Tumori gastro-intestinale stromale


Angiosarcom
Sinovialosarcom
Leiomiosarcom
Leiomiosarcom uterin
Liposarcom
Liposarcom abdominal

imatinib mesilat
taxani, vinorelbin
ifosfamid
ecteinascidina-743 (ET-743), dacarbazin
gemcitabin, cisplatin
doxorubicin
rosiglitazon

Chimioterapia regional (perfuzia de membru izolat)


Studiile clinice recente au evaluat rolul perfuziei hipertermice de membru izolat n
tratamentul sarcoamelor extremitilor. Aceste studii au fost n general extrapolate din
cele iniial efectuate n tratamentul melanoamelor maligne local avansate.
Cel mai frecvent folosii ageni pentru perfuzia de membru izolat au fost melfalan,
actinomicin D i cisplatin. Asocierea TNF- i a IFN- la melfalan n perfuzia de
membru izolat a determinat o cretere remarcabil a ratelor de rspuns local, att
pentru melanoame ct i pentru sarcoame.
Ratele de supravieuire pe termen lung, intervalele libere de recidiv, supravieuirea fr
metastaze sunt similare cu acelea comunicate cu CHT sistemic postoperatorie.
Pn n prezent, nu exist studii care s compare direct CHT preoperatorie cu cea
postoperatorie n sistemul perfuziei de membru izolat. Dovezile actuale susin un posibil
rol pentru perfuzia de membru izolat cu TNF- la pacienii cu SPM local avansate sau
multifocale, pentru care amputaia este singura alternativ chirurgical posibil [8].
Recomandare ESMO 2005: n tumorile nerezecabile limitate la o extremitate,

chimioterapia cu sau fr RT, sau perfuzia de membru izolat cu hipertermie i/sau


citokine ofer o alternativ la amputaie (III,B) [18].

459

CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiile I-IIA (localizate), cu grad redus de malignitate
SPM de grad 1-2 (redus, low-grade) prezint un potenial metastatic sczut, dar pot
recidiva local dac nu sunt corect tratate.
Excizia chirurgical cu obinerea unei margini de rezecie de cel puin 1 cm n toate
direciile (rezecie larg sau compartimental) constituie conduita optim, de elecie
n tumorile localizate.
RT preoperatorie este recomandat la pacienii cu tumori iniial nerezecabile.
RT postoperatorie dup intervenii conservatoare, la pacieni cu tumori rezecate dar
la care probabilitatea de boal rezidual este crescut (margini de rezecie < 2 cm, n
special SPM ale capului i gtului) i cnd excizia larg necesit fie amputaia fie
nlturarea de organe vitale.
Se prefer RT cu energii nalte pe cmpuri multiple, n doze mari.
Deoarece aceste tumori prezint natural un potenial redus de metastazare nu se
recomand CHT adjuvant.
Stadiile IIB i III (localizate), cu grad crescut de malignitate
n cazul sarcoamelor extremitilor, controlul local se obine prin amputaie sau prin
chirurgia conservatoare (excizie larg, cu margini de esut sntos de mai muli
centimetri).
Pentru sarcoamele retroperitoneale, excizia chirurgical complet este adesea
dificil datorit dimensiunii masei tumorale sau localizrii anatomice (necesit
rezecia viscerelor adiacente); spre deosebire de SPM ale extremitilor, recidiva
local este principala cauz de deces.
RT preoperatorie CHT neoadjuvant pot converti chirurgical unele tumori, aflate la
limita rezecabilitii.
RT postoperatorie (DT 60-65 Gy, shrinking field), n special dac diametrul tumorii
depete 5 cm.
Dei sarcoamele n stadiile II i III cu grad crescut de malignitate prezint un
potenial crescut de diseminare metastatic, CHT adjuvant (doxorubicin) nu
reprezint o indicaie de rutin, deoarece datele actuale nu au confirmat un avantaj n
termenii supravieuirii generale sau ai intervalului liber de boal.
Stadiul IV (boala metastatic)
Invazia exclusiv ganglionar
SPM disemineaz spre ganglionii limfatici mult mai rar dect sarcoamele sinoviale,
epitelioide i rabdomiosarcoamele.
Modalitatea optim de a obine controlul local al tumorii primare este probabil
rezecia chirurgical cu limite largi n esutul sntos, asociat cu limfadenectomie
(cnd este posibil).
RT extern postoperatorie a tumorii primare.
RT poate fi utilizat naintea extirprii chirurgicale.
CHT adjuvant poate aduga unele beneficii.

460

Sarcoamele de pri moi


Metastazele viscerale
Metastazele (n special pulmonare) pot surveni la 2-3 ani de la diagnosticul iniial. Dac
metastazele au putut fi rezecate, se poate obine o supravieuire de 30% la 3 ani.
Chirurgia este recomandat mai ales la pacienii cu metastaze pulmonare limitate,
care pot suporta iniial o rezecie complet a tumorii primare (i eventual RT
postoperatorie) i ulterior metastazectomie.
Rolul terapiei adjuvante pentru metastazele pulmonare este n continuare n studiu.
Valoarea rezeciei metastazelor hepatice este neclar.
Dac tumora primar este nerezecabil, poate fi utilizat adesea RT cu doze mari
(high-dose irradiation) n asociere cu CHT.
Se poate propune CHT cu urmtoarele citostatice: doxorubicin monoterapie,
doxorubicin cu ifosfamid sau dacarbazin sau ambele (protocolul MAID).
CHT high-dose (ifosfamid) cu sau fr transplant de celule stem hematopoietice nu a
influenat supravieuirea fr semne de boal sau supravieuirea general n studiile
clinice, ca urmare rmne n curs de evaluare la pacienii cu SPM aflai n RC, dup
rezecarea metastazelor pulmonare, sau n tumorile mari primare.
Recomandri ESMO 2005/2007:

Chirurgia metastazelor izolate este recomandat dac acestea sunt complet rezecabile.
Chimioterapia este standardul de tratament al bolii metastatice incomplet rezecabil.
Doxorubicin cu sau fr ifosfamid este frecvent utilizat. Doxorubicin singur este
echivalent n termenii supravieuirii cu asocierea sa cu ali ageni, n ciuda unor rate mai
reduse de rspuns (II,B). Asocierea gemcitabin-docetaxel pare s fie eficace n
leiomiosarcoame.
Trabectedin (ET-743, Yondelis) este un nou agent care, dei determin rate reduse de
rspuns, pare eficace n inducerea aspectului de boal stabil n liposarcoame (mixoide
sau cu celule rotunde) i leiomiosarcoame.
Imatinib (inhibitor de receptor tirozinkinazic c-Kit sau PDGFR) este tratamentul
recomandat n tumorile gastro-intestinale stromale (TGIS). n TGIS recidivat, sunitinib
este actual recunoscut ca tratament de linia II [18,23].
TABEL 10-6. Strategia tratamentului n SPM la aduli: standarde actuale [12]
Boal local operabil
Grad redus / tumori superficiale:
- chirurgie
Grad crescut:
- chirurgie RT
CHT adjuvant nu este standard !

Metastaze pulmonare izolate


- metastazectomie
- rezecie concomitent a bolii locale (dac este posibil)

CHT adjuvant nu este standard !

Boal local inoperabil

Boal avansat i metastatic

- citoreducie: CHT / RT / perfuzie


membru izolat (pacieni selectai)
- chirurgie (dac este posibil)

- CHT linia I: doxorubicin 75 mg/m la 21 zile


asociaii citostatice (pacieni selectai)
- CHT linia II: noi ageni n studiu (pacieni selectai)

461

CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
Boala recidivat
n ciuda unor modaliti primare de tratament optime, recidivele locale pot surveni la 050% din pacienii cu SPM, la un interval mediu fr recidiv de aproximativ 24 luni.
Incidena recidivelor locale este n funcie de sediul tumorii primare, fiind mai crescut
n sarcoamele retroperitoneale (40%) i ale sferei ORL (>50%). Pacienii cu SPM
recidivate pot fi tratai n funcie de sediul recidivei i prezentarea iniial.
Pacienii cu recidive locale pot fi salvai printr-un tratament local agresiv:
excizie local i RT (dup terapie prealabil minim);
amputaie (dup un tratament anterior agresiv).
Monochimioterapia cu doxorubicin sau ifosfamid poate determina RR >20% n
recidivele locale/ la distan. Mai puin active, dar utilizate n recidivele SPM sunt
dacarbazina, cisplatin, metotrexat i vinorelbina.
URMRIRE
Ghidul de supraveghere a SPM ale extremitilor elaborat de NCCN (2006) prevede:
Stadiul I
Anamnez i examen fizic la fiecare 3-6 luni, timp de 2-3 ani, ulterior anual;
Studii imagistice (examene CT sau IRM) la nivelul sediului tumoral iniial, n funcie
de riscul de recidiv loco-regional;
Radiografii toracice la fiecare 6-12 luni.
Stadiile II-III
Anamneza simptomelor recente i examenul clinic la fiecare 3-4 luni, timp de 3 ani,
ulterior la fiecare 6 luni n urmtorii 2 ani, ulterior anual;
Examen CT sau IRM la nivelul sediului tumorii la fiecare 6 luni, 2-3 ani, apoi anual;
Imagistic toracic (radiografii, CT, IRM) la fiecare 3-6 luni, 5 ani, apoi anual.
Ghidul de supraveghere a sarcoamelor de pri moi ale retroperitoneului al NCCN
conine urmtoarele recomandri, n funcie de gradul histologic de malignitate:
Grad redus
Examen fizic i explorri imagistice (examene CT toraco-abdomino-pelvin) la fiecare
3-6 luni timp de 2-3 ani, i ulterior anual.
Grad crescut
Examen fizic i explorri imagistice (examene CT toraco-abdomino-pelvin) la fiecare
3-4 luni timp de 3 ani, la fiecare 6 luni urmtorii 2 ani, ulterior anual [17].
Recomandri ESMO 2007:

Depistarea precoce a bolii locale sau metastatice prezint un impact major n


prognosticul pe termen lung.
Pacienii trebuie urmrii la fiecare 3-4 luni prin examen clinic fizic. Examenul IRM
trebuie efectuat o dat pe an. La pacienii cu tumori high grade se recomand un examen
radiologic la fiecare 3-4 luni n primii 2-3 ani, de 2 ori pe an pn la 5 ani i odat pe an,
ulterior (IV,B). Examenul CT poate detecta leziunile mici i trebuie efectuat n
sarcoamele retroperitoneale sau cu alte sedii dificil de urmrit prin examen clinic [23].

462

Sarcoamele de pri moi


Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.

Brennan AF, Singer S, Maki RG, et al. Soft tissue sarcoma. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:1581-1637.
Casali P, Gronchi A, Olmi P, et al. Sarcomi delle parti molli nelladulto. In: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1261-1274.
Forsher CA, Casciato DA. Sarcomas. In: Casciato D, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004: 370 382.
Piester PWT, Casper ES, Mann GN, et al. Soft-tissue sarcomas. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds.
Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. CMP Oncology 2004: 561- 590.
Benjamin RS. Soft tissue sarcomas. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:389-399
Piester PWT, Bramwell VHC, Rubin P, et al. Sarcomas of soft tissue. In: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2573-2626.
Robin LH, Wittekind L. Soft tissue sarcoma. In: Robin LH, Wittekind L, eds. AJCC Cancer staging
manual. 6th ed. New York: Springer-Verlag, 2002:221-230.
Christopher T, Sondak VK. Soft tissue sarcoma. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based
approach. New York: Springer, 2006:1039-1073.
Verma S. Soft tissue sarcoma. In: Williams Ch, ed. Evidence-based oncology. Londra: BMJ Books
2003:539-559.
Suit HD, van Groeningen GJ, Mankin HJ, et al. Sarcoma of soft tissues. In: Peckman M, Pinedo H,
Veronesi U, eds. Oxford Textbook of oncology. Oxford: Oxford Universitary Press, 1995:1917-1939.
Judson I. Systemic therapy of soft tissue sarcoma: an improvement in outcome. Ann Oncol 2004;
14(suppl.4):iv193-iv196.
Nielsen OS. Role of systemic treatment in adult soft tissue sarcomas. Eur J Cancer 2003;1(6):299-306.
Nielsen OS, Blay JY, Judson IR, et al. Metastatic soft tissue sarcoma in adults. Prognosis and treatment
options. Am J Cancer 2003;2(5):223-234.
OByrne K, Steward WP. The role of chemotherapy in the treatment of adult soft tissue sarcoma.
Oncology 1999;56:13-23.
Miron L. Sarcoamele de pri moi. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i
practic. Iai: Editura Kalos, 2005:481-494.
Joensu H, Fletcher C, Dimitrijevic S, et al. Management of malignant gastro-intestinal stromal tumours.
Lancet Oncol 2002;4:655-664
National Comprehensive Cancer Network. Soft tissue sarcomas. In: NCCN Clinical practice guidelines in
oncology, 2006. Available at www.nccn.org
Leyvray S, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of
osteosarcoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i69-i71.
Bonvalot S. Clinical symposium on advances in the biology, evaluation and multidisciplinary
management of soft tissue sarcomas. In: Abstract book of the 18th International Congress on Anti-Cancer
Treatment. Paris: ICACT, 2007:69-71.
Bramwell V. When to consider adjuvant/neoadjuvant therapy for adult soft-tissue sarcoma. Oncology
2007;21(4):511-514.
Pisters TWP, Weiss, M, Maki R, et al. Soft-tissue sarcomas. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds.
Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:
577- 607.
Malki RG, Wathen K, Shreyaskumar RP, et al. Randomised phase II study of gemcitabine and docetaxel
compared with gemcitabine alone in patients with metastatic soft tissue sarcomas. J Clin Oncol
2007;25(19):2755-2763.
Leyvraz S et al. Soft tissue sarcomas: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii74-ii76.

463

CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE

Osteosarcoamele
Sarcoamele osului sunt neoplazii care, dei rare, reprezint cele mai frecvente tumori
maligne primare ale osului (excluznd mielomul multiplu), reprezentnd circa 20% din
totalitatea malignitilor.
Majoritatea sarcoamelor scheletului se mpart n trei tipuri histologice: osteosarcoamele,
sarcoamele Ewing i condrosarcoamele [1]
EPIDEMIOLOGIE
OS este o neoplazie primar a osului cu incidena maxim la pubertate (15-19 ani,
vrsta median la diagnostic 16 ani) cu debut n metafiza osoas, cu cretere rapid.
65% dintre tumori sunt localizate la extremiti, celelalte fiind mult mai frecvente la
persoanele vrstnice. Incidena brut a osteosarcoamelor (OS) n Uniunea European
este de 0,3/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de circa 0,15/100.000 locuitori/an [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc cunoscui pentru OS sunt:
factorul genetic: sindrom Li-Fraumeni, retinoblastom bilateral (independent de
terapie), pierderea genelor supresoare p53 i Rb neasociat cu alte tumori maligne;
iradierea osoas (osteosarcomul secundar) [3].
HISTOLOGIE
OS sunt tumori maligne primare ale scheletului extremitilor, caracterizate prin
formarea de esut osos sau osteoid de ctre celulele tumorale. Clasificarea histologic a
OMS mparte tumorile n:
centrale (medulare):
osteosarcomul central clasic
osteosarcomul telangiectatic
osteosarcomul intraosos bine difereniat (low grade)
osteosarcomul cu celule mici

superficiale (periferice):

osteosarcomul paraosos bine difereniat (low grade)


osteosarcomul periosos (low grade i intermediate grade)
osteosarcomul superficial (high grade) [3]

OS central clasic este cel mai frecvent subtip, fiecare dintre celelalte survenind cu o
frecven < 5%; este caracterizat prin arii de necroz, mitoze atipice i esut osteoid
i/sau cartilaginos malign. OS telangiectatic poate fi confundat radiologic cu un chist
osos anevrismal sau o tumor cu celule gigante; va fi tratat la fel ca i OS clasic.
Diagnosticarea OS intraosos bine difereniat i a OS paraosos este important, aceste
subtipuri avnd cel mai favorabil prognostic i putnd fi vindecate doar prin excizie
radical. OS periosos are un prognostic intermediar, iar tratamentul va fi ales n funcie
de gradul histologic.
Histiocitomul fibros malign al osului (HFM) necesit diagnostic diferenial cu
histiocitomul fibros angiomatos (tumor low grade, de obicei non-invaziv). HFM va fi
tratat cu aceleai protocoale ca i OS, obinndu-se rate de supravieuire similare.

464

Osteosarcoamele
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Elementele sugestive pentru diagnosticul de OS sunt:
durerile continue, intense;
tumora (tumefacia) osoas.
Investigaii paraclinice
Semne radiodiagnostice:

distrucia osoas sau pierderea structurii trabeculare;


zone de liz (radiotransparente) sau scleroz;
formare de os nou;
semnul arsurii solare (supradenivelarea periostului de ctre tumora ce penetreaz n
corticala osoas) [6].

Pacienii cu imagini radiologice sugestive de OS trebuie propui pentru biopsie


osoas chirurgical, unui centru cu experien n tratamentul OS [2].
IRM pentru evaluarea limitelor tumorale de-a lungul osului (timp T1) cu identificarea
leziunilor n tranzit (skip).
Scintigrafia osoas cu 99Tc.
Examenul CT toracic/ abdominal.
Dei metastazele sunt tipic pulmonare, pot surveni ocazional metastaze osoase unice
(skip metastases) n acelai os / n alte oase, sau alte metastaze viscerale (15-20%) [5].
Investigaiile de laborator de rutin vor evalua funcia renal (creatinina i rata de
filtrare glomerular), electroliii, transaminazele, fosfataza alcalin i LDH (element
prognostic puternic, poate fi crescut la 30% dintre pacienii fr metastaze).
STADIALIZARE
Stadializarea este frecvent efectuat dup sistemul Enneking, bazat pe gradul de
malignitate, extensia n suprafaa osului i prezena metastazelor detectabile.
TABEL 10-7. Stadializarea TNM AJCC/UICC a OS
T (tumora primar)
Tx
tumora primar nu poate fi evaluat
To
fr evidena tumorii primare
T1
tumor 8 cm
T2
tumor > 8 cm
T3
tumori discontinue la nivelul localizrii osoase primare
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx
ganglionii regionali nu pot fi evaluai
No
fr prezena ganglionilor regionali
N1
cu prezena ganglionilor regionali
M (metastazele la distan)
Mx
metastazele la distan nu pot fi determinate
Mo
fr prezena metastazelor la distan
M1
cu prezena metastazelor la distan
M1a
M1b

metastaze pulmonare
alte metastaze viscerale

465

CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
Gruparea pe stadii
Stadiul IA
T1
Stadiul IB
T2
Stadiul IIA
T1
Stadiul IIB
T2
Stadiul III
T3
Stadiul IVA
orice T
Stadiul IVB
orice T
orice T

No
No
No
No
No
No
N1
orice N

Mo
Mo
Mo
Mo
Mo
M1a
orice M
M1b

G1-2
G1-2
G3-4
G3-4
orice G
orice G
orice G
orice G

PROGNOSTIC
Factorii prognostici nefavorabili includ:
vrsta > 40 ani;
volum mare tumoral, localizarea n afara extremitilor (pelvin, coloan vertebral);
metastaze detectabile la momentul diagnosticului sau recidiva local;
valori crescute ale fosfatazei alcaline i LDH;
rspuns redus la chimioterapia preoperatorie [2].
Fractura pe os patologic nu este asociat cu un prognostic nefavorabil i nu mai
reprezint o indicaie absolut de amputaie.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Teoretic, toi pacienii cu OS prezint boal micrometastatic subclinic. Din acest
motiv, strategia terapeutic reclam ablaia tumorii primare (amputaie sau chirurgie
conservatorie) ori de cte ori este posibil, i chimioterapie pre- i postoperatorie.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul chirurgical reprezint mijlocul terapeutic esenial n tratamentul OS.
Procedurile chirurgicale principale sunt amputaia sau chirurgia conservatorie, pe
principiul exciziei n bloc a tumorii (margini de rezecie negative) i traseului bioptic
n esutul sntos.
Att amputaia ct i interveniile conservatorii determin rezultate echivalente n
termenii ratelor de supravieuire i recidivei locale, chirurgia conservatoare fiind
preferate actual datorit capacitii de salvare funcional a extremitilor. Invazia
direct a arterei i a structurilor nervoase este rar, dar reprezint o contraindicaie
major pentru chirurgia conservatorie [6].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) este utilizat n sfera paliaiei i n cazurile parial inoperabile (ex.
invazia craniului visceral), deoarece OS sunt nalt radiorezistente [7].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
n cadrul tratamentului multidisciplinar, chimioterapia (CHT) contribuie semnificativ la
creterea supravieuirii la 5 ani la pacienii cu OS localizate (de la 20% la 60%). Pentru
pacienii care prezint un rspuns complet la CHT preoperatorie, cu distrucie tumoral
> 90%, supravieuirea este semnificativ ameliorat; ratele de rspuns (RR) n tumorile
evaluabile variaz ntre 30-80%. Vindecarea dup intervenia chirurgical i CHT
adjuvant se obine la 50-80% din cazuri.

466

Osteosarcoamele
Chimioterapia trebuie s fie intensiv, cu o durat total de 7-12 luni, i se bazeaz pe
asociaii de doxorubicin i cisplatin (supravieuire fr boal la 5 ani 57%), ifosfamid,
metotrexat high-dose (MTX-HD) cu leucovorin rescue, etoposid.
TABEL 10-8. Protocoale de chimioterapie n osteosarcoame
EDI (pre- i postoperator) - protocol EORTC 80931
Regim 1
2
I.V. (perfuzie 4h)
zilele 1-3
Doxorubicin
25 mg/m
2
Cisplatin
100 mg/m
I.V. (perfuzie 24h)
ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni (2-3 cicluri preoperator, chirurgie n sptmna 6 sau 9, urmat
dup 2 sptmni de alte 3-4 cicluri postoperator).
Regim 2
2
Doxorubicin
25 mg/m
2
Cisplatin
100 mg/m
G-CSF
5 g/kg/zi
Fluconazol
50 mg/zi
Se repet la fiecare 2 sptmni.

I.V. (perfuzie 4h)


I.V. (perfuzie 24h)
S.C.
P.O.

zilele 1-3
ziua 1
zilele 4-13
zilele 4-13

AP
2
Doxorubicin
90 mg/m
I.V. (perfuzie continu 96h)
zilele 1-4
2
I.A. sau I.V.
ziua 6
Cisplatin
120 mg/m
Se repet la fiecare 3 sptmni (3-4 cicluri preoperator; terapia postoperatorie depinde de
rspunsul tumorii primare).
MTX-HD
Metotrexat
Leucovorin

7.5 g/m
15 mg x 4/zi

I.V. (perfuzie 6h)


ziua 1
I.V., cu ncepere la 24h dup iniierea MTX, 6 doze

MCA
2
Metotrexat
8 g/m
I.V. (perfuzie 6-8h)
ziua 1
Leucovorin
15 mg x 4/zi
I.V., cu ncepere la 2h dup iniierea MTX, 11 doze
2
I.A. (perfuzie 72h)
zilele 7-9
Cisplatin
120 mg/m
2
I.V. (perfuzie 8h)
ziua 11
Doxorubicin
60 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni (2 cicluri).
Protocol alternativ postoperator (la pacienii cu rspuns terapeutic grad III-IV)
2
Metotrexat
12 g/m
I.V.
ziua 1
Leucovorin
15 mg x 4/zi
I.V., cu ncepere la 2h dup iniierea MTX, 11 doze
Se repet la fiecare 2 sptmni (4 cicluri).
- 3 sptmni mai trziu:
2
I.V. (perfuzie 3h)
Ifosfamid
2 g/m
2
I.V. (la 4h x 3 / perfuzie continu)
Mesna
1200 mg/m /zi
Se repet la fiecare 3 sptmni (4 cicluri).
- 3 sptmni mai trziu:
ADIC
2
I.V. (perfuzie continu 72h)
Doxorubicin
75 mg/m
2
I.V. (perfuzie continu 72h)
Dacarbazin
750 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni (2 cicluri).

zilele 1-5
zilele 1-5

zilele 1-3
zilele 1-3

La 4 sptmni se repet ntregul protocol: 4 cure de metotrexat high-dose, 4 cicluri de ifosfamid i 2


cicluri ADIC; se termin cu 4 cicluri de MTX high-dose

467

CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
Protocoale de salvare
EC
2
Carboplatin
350 mg/m
I.V. (perfuzie 1h)
2
I.V. (perfuzie 1h)
Etoposid
150 mg/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni (maximum 5-6 cicluri).

zilele 1-4
zilele 1-4

EI
2
Ifosfamid
3 g/m
I.V. (perfuzie 3h)
2
I.V. (perfuzie 1h)
Etoposid
75 mg/m
Se repet la fiecare 3-4 sptmni (2 cicluri).

zilele1-4
zilele 1-4

Chimioterapia neoadjuvant
Iniiere ct mai precoce dup biopsia osoas, investigaiile de stadializare i
evaluarea statusului mduvei osoase, a funciei cardiace, hepatice i renale;
Durata: 9-12 sptmni (naintea chirurgiei definitive a tumorii primare);
Dup 4-6 cure de CHT se face evalarea rspunsului histologic (valoare prognostic
important).
TABEL 10-9. Gradul histologic de rspuns terapeutic al OS dup CHT primar
Grad I

- nici un rspuns
- necroz 0%

Grad II

- rspuns slab: arii de neoplazie viabil


- necroz > 50% din componenta tumoral

Grad III

- rspuns favorabil: rare focare de celule tumorale viabile


- necroz > 90% din componenta tumoral

Grad IV

- rspuns complet: fr celule tumorale reziduale


- necroz 100%

Chimioterapia adjuvant
Iniiere imediat dup chirurgia definitiv a tumorii primare i evaluarea statusului
mduvei osoase, a funciei cardiace, hepatice i renale.
Durata: 35-45 sptmni.
Evaluarea extensiei necrozei tumorale (postchimioterapie neoadjuvant) pe piesa
chirurgical este un element prognostic important pentru supravieuirea fr boal i
supravieuirea general).
Pacienii cu necroz tumoral 90% din componenta tumoral trebuie s continue
postoperator CHT cu acelai protocol, nc 3-6 cicluri sau pn la atingerea dozei
cumulative maxime de doxorubicin (800 mg/m2). Dac cisplatin trebuie ntrerupt, doza
de doxorubicin va fi redus la 75 mg/m2 I.V. (perfuzie de 72h) i se asociaz ifosfamid
2500 mg/m2 I.V. (perfuzie 72h) (protocolul AI menionat la sarcoamele de pri moi).
Ca alternativ, se poate administra protocolul cu MTX-HD, ifosfamid, doxorubicin i
cisplatin (Tabel 7).
Asociaia BCD (bleomicin, ciclofosfamid, doxorubicin) nu mai este recomandat!

468

Osteosarcoamele
STRATEGIE TERAPEUTIC
Boala localizat
Recomandri ESMO 2005:

Dei aproape toate protocoalele actuale de tratament includ chimioterapia (CHT) pre-i
postoperatorie, aceasta nu a probat un beneficiu de supravieuire fa de CHT
postoperatorie singur.
Evaluarea rspunsului histologic dup 4-6 cicluri de CHT constituie o important
informaie prognostic, dar modificarea CHT postoperatorii la pacienii ce nu rspund
nu a probat ameliorarea rezultatelor.
n centrele specializate, procedurile chirurgicale conservatorii sunt ntreprinse n 80%
din cazurile cu OS ale extremitilor. Intervenia chirurgical trebuie s asigure margini
largi de rezecie n esut sntos pentru a diminua riscul de recidiv local, indiferent de
rspunsul tumoral [2].
Boala metastatic i recidivat
Recomandri ESMO 2005:

Boala metastatic trebuie tratat cu asociaii de chimioterapice, ulterior intervenie


chirurgical pentru tumora primar i metastazele rezecabile; adesea sunt indicate
toracotomiile i/sau metastazectomiile repetate.
Dac este posibil, rezecia complet a tuturor metastazelor pulmonare poate asigura o
supravieuire la 5 ani de 40%.
Opiunile pentru chimioterapia de linia a II-a depind de tratamentul iniial, dar cel mai
frecvent se bazeaz pe metotrexat high-dose, ifosfamid i etoposid; se mai pot utiliza
doxorubicin, cisplatin, carboplatin, ciclofosfamid, dac nu au fost utilizate anterior [2].
URMRIRE
Recomandri ESMO 2005:
Pacienii cu OS trebuie urmrii la fiecare 3 luni pn la 3 ani de la terminarea

tratamentului, apoi la 6 luni pn la 5 ani i ulterior la 8-12 luni pn la 10 ani.


Pacienii de vrste pediatrice ar trebui, ideal, urmrii o perioad mai lung, datorit
efectelor secundare tardive ale CHT.
Pacienii cu OS trebuie monitorizai frecvent pentru riscul de metastaze pulmonare
(radiografii toracice), cel puin 5 ani de la terminarea terapiei. Majoritatea recidivelor
survin la nivelul plmnilor i sunt asimptomatice [2].
Bibliografie
1.
2.
3.
4.

Malawer MM, Link PM, Donaldson SS. Sarcomas of bone. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2001:1891-1937.
Saeter G, Klote O, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of bone sarcomas. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i71-i73.
Mansky PJ, Helman L. Sarcomas and malignancies of the bone. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:
265-279.
Bridge JA, Schwartz SH, Neff JR. Sarcomas of bone. In: Abeloff MD, eds. Clinical oncology. 2nd ed.
NewYork: Churchill-Livingstone, 2000:2160-2257.

469

CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
5.

Malawer MM, Helman LJ, OSullivan B. Sarcomas of bone. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:1683-1687.
6. Neff JR. Sarcoma of bone. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill
Livingstone, 2004: 2471-2573.
7. Yasko PW, Chow W. Bone sarcomas. In: Pazdur R, Coia LR, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology 2004: 549-560.
8. Rosier RN, Bukata S. Sarcomas of bone. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach.
New York: Springer, 2006:1025-1038.
9. Benjamin RS. Soft tissue sarcomas. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003: 89-399.
10. Miron L. Osteosarcoamele. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i practic.
Iai: Editura Kolos, 2005:495-504.
11. Saeter G et al. Osteosarcoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii77-ii78.

470

Sarcomul Ewing

Sarcomul Ewing
Sarcoamele Ewing (SE) pot surveni n os i/sau prile moi, adesea exprimnd trsturi
de tumori periferice neuroectodermice (PNET); nu s-a demonstrat c prezena acestui
tip de difereniere ar afecta evoluia.
EPIDEMIOLOGIE
Sarcoamele Ewing reprezint cele mai frecvente tumori osoase, dup osteosarcoame, la
copil i adultul tnr. Incidena este de 0,1-0,15 cazuri/100.000 locuitori/an.
Mortalitatea este de 0,05 cazuri/100.000 locuitori/an [3].
50% dintre tumori sunt localizate la extremiti i 20% prezint localizri pelvine.
Vrsta medie de apariie este de 14 ani; 70-90% dintre pacieni au vrste sub 20 ani.
Vrful de inciden este ntre 11-12 ani la fete i ntre 15-16 ani la biei. Raportul
brbai / femei este de 2:1 [4].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru SE includ:
factori genetici (anomaliile genelor supresoare Rb i p53);
radiaiile ionizante.
HISTOLOGIE
Aceast familie de tumori include:
sarcoamele Ewing osoase (60%);
sarcoamele Ewing extraosoase (SEE);
tumorile periferice primitive ectodermale (PNET) [2,3].
Majoritatea SE sunt caracterizate de prezena unei translocaii specifice (11:22) ce
implic gena EWS (crs 22q12) i un membru al familiei ETS (factori de transcripie):
FLI (crs 11q24, 83%), ERG (crs 21q22, 13%) sau ETS (mai rar). Rezult un factor de
transcripie anormal (ex. EWS-FLI-1) care contribuie la patogenez [4].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
tumefacie;
durere localizat: pelvis (25%), oasele lungi (27% extremitile inferioare), coaste
(13%), craniu (13%); SEE i PNET afecteaz cu predilecie zonele capului i gtului
(18%) sau toracelui (44%) [5];
simptome generale cu evoluie de luni.
Diagnosticul diferenial se face (posibil) cu osteomielita.
15-20% din metastazele primare apar n plmni i oase [6].
Investigaii paraclinice
radiografia osoas (aspecte de exostoz periostic);
examenele CT i IRM sunt facultative, pentru evaluarea leziunilor corticale;
biopsia cu histologie este esenial [7].

471

CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
STADIALIZARE
Pn la momentul actual, nu exist o clasificare pe stadii clinice unanim acceptat
pentru planificarea terapiei, care s aib i semnificaie prognostic.
Se utilizeaz stadializarea osteosarcoamelor (diferen: mrimea de discriminare a
tumorii > 5 cm!); o clasificare frecvent utilizat este aceea propus de Musculoskeletal
Tumor Society.
TABEL 10-10. Stadializarea sarcoamelor Ewing [2,7,8,9]
a. Numrul roman reflect gradul tumoral
Stadiul I
grad redus
Stadiul II
grad crescut
Stadiul III
orice grad tumoral, dar cu prezena metastazelor la distan
b. Literele mari reflect compartimentalizarea tumoral
Stadiul A
tumor limitat la os
Stadiul B
tumor extins la esutul moale adiacent
Clasificare stadial
Boala localizat:
Tumora Ewing osoas - investigaiile clinico-imagistice nu identific diseminare la distan n afara
sediului primar sau ganglionilor regionali; poate surveni extensia contigu n esuturile adiacente.
Tumora Ewing extraosoas (conform sistemului de stadializare a rabdomiosarcoamelor pediatrice)
Grup I: complet excizabile
Grup II: cu restan (reziduu) microscopic
Grup III: cu restan voluminoas
Boala metastatic:
Stadiul IV sau grupul IV: diseminri la distan (plmn, os i/sau mduv osoas);
metastazele ganglionare, i mai ales cele la nivelul SNC, sunt puin frecvente.

PROGNOSTIC
Tratamentul chirurgical al leziunii primare este asociat cu un prognostic mai bun
dect radioterapia singur.
Rspunsul la chimioterapia neoadjuvant este nalt corelat cu prognosticul.
Localizarea spinal sau pelvin confer un prognostic nefavorabil fa de cea la
nivelul extremitilor.
Prezena metastazelor la diagnostic reprezint un factor de prognostic negativ.
Volumul tumoral este invers corelat cu prognosticul.
Fractura patologic nu se asociaz cu un prognostic nefavorabil i nu justific
amputaia.
Prognosticul pacienilor cu SE osoase recidivate dup terapia primar este
nefavorabil, dei prognosticul pacienilor cu recidiv dup tratament este mai bun ca
al celor ce recidiveaz n timpul chimioterapiei.
Rspunsurile secundare sunt extrem de reduse i supravieuirea la pacientul cu
sarcom Ewing recidivat se msoar n sptmni [6, 12].

472

Sarcomul Ewing
PRINCIPII DE TRATAMENT
Sarcoamele Ewing (SE) i tumorile PNET sunt neoplazii radio- i chimiosensibile.
Obiectivul principal al tratamentului este obinerea unui control local complet i
definitiv (conservnd la maxim funcionalitatea segmentului corporal afectat) i evitarea
diseminrii metastatice. Strategia general include asocierea chimioterapiei (CHT) i
radioterapiei (RT) iniiale (pentru citoreducie i prevenirea metastazelor) cu chirurgia
radical ulterioar i CHT postoperatorie [7].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Rolul chirurgiei n terapia SE este n continu evoluie. Iniial, a constituit singura
modalitate terapeutic la pacienii cu SE, ns cu posibiliti limitate de vindecare.
Rezecabilitatea chirurgical a tumorii depinde de rspunsul la chimioterapia sistemic,
vrsta pacientului, localizarea tumorii i gradul de mutilare indus.
Chirurgia va fi utilizat pentru asigurarea controlului local dac intervenia
presupune o morbiditate redus i pierderea minim a funciei.
Principiul general al chirurgiei este excizia radical a neoplaziei/ segmentului osos,
cu limite largi de rezecie n esutul sntos.
Pentru unele localizri tumorale (clavicul, peroneu, omoplat) se poate efectua o
intervenie chirurgical nemutilant [1,2,6].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) cu energii nalte (preferabil cu accelerator liniar) reprezint un
tratament eficace cnd poate s includ n cmpul de iradiere tumora n ntregime i
margini de minim 2 cm de esut nconjurtor. RT implic riscuri poteniale (pierderea
funciei i leziuni n toate organele incluse n cmpul de iradiere), care pot fi ns
diminuate prin utilizarea tehnologiilor moderne de planning terapeutic.
Iradierea (DT 40-45 Gy, 2 Gy/fr.) va fi administrat postoperator pe cmpuri opuse
paralele, urmate de suplimentare (boost) de 10-15 Gy pe eventuala restana tumoral.
n unele cazuri, RT poate fi administrat preoperator, dup CHT primar.
RT poate fi asociat cu CHT n faza metastatic a bolii, pentru localizrile care
necesit un rspuns rapid (ex. leziuni vertebrale cu risc de compresiune epidural,
leziuni cerebrale), DT de 30-40 Gy determinnd paliaia rapid a simptomelor [2,6].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Sarcoamele Ewing sunt extrem de sensibile la numeroase citostatice: actinomicin D,
ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin i, mai recent, ifosfamid i etoposid [12].
Circa 50-70% din pacieni ar putea fi vindecai cu CHT neoadjuvant i rezecia
chirurgical a tumorii primare.
Modificarea dozelor
Ciclurile de chimioterapie se repet la fiecare 3-4 sptmni (cu condiia ca valorile
neutrofilelor i ale trombocitelor s depeasc 1.500/mm3, i respectiv 100.000/mm3),
cu posibilitatea de cretere sau reducere a dozelor de ciclofosfamid i doxorubicin n
funcie de morbiditate. Terapia trebuie oprit cnd doza cumulativ de doxorubicin
atinge 800 mg/m2.
CHT high-dose cu suport de celule stem nu a demonstrat ameliorarea supravieuirii [11]

473

CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
TABEL 10-11. Protocoale de chimioterapie n sarcomul Ewing
VAIA
2
Vincristin
1.5 mg/m
2
Doxorubicin
20 mg/m
2
Ifosfamid
2 g/m
MESNA
60% din doza de ifosfamid
2
Actinomicin D
0.5 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.

I.V. (bolus)
I.V. (perfuzie 4h)
I.V. (perfuzie 1h)
I.V. (bolus)

zilele 1,21
zilele 1-3
zilele 1-3,21-23
zilele 1-3,21-23
zilele 21-23

VACA
2
Vincristin
1.5 mg/m
2
Doxorubicin
20 mg/m
Ciclofosfamid
1200 mg/m
2
Actinomicin D
0.5 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.

I.V. (bolus)
I.V. (perfuzie 4h)
I.V. (perfuzie 1h)
I.V. (bolus)

zilele 1,21
zilele 1-3
zilele 17-21
zilele 21-23

EVAIA
2
Etoposid
150 mg/m
2
Vincristin
1.5 mg/m
2
Doxorubicin
20 mg/m
2
Ifosfamid
2 g/m
2
Actinomicin D
0.5 mg/m
Se repet la fiecare 4 sptmni.

I.V. (perfuzie 1h)


I.V. (bolus)
I.V. (perfuzie 4h)
I.V. (perfuzie 1h)
I.V. (bolus)

zilele 1-3,21-23
zilele 1-2
zilele 1-3
zilele 1-3,21-23
zilele 21-23

CyVADIC perfuzie continu


2
Ciclofosfamid
600 mg/m
2
Vincristin
1.4 mg/m (Dmax 2 mg)
2
2
Doxorubicin
60 mg/m (15 mg/m /zi)
2
2
Dacarbazin
1000 mg/m (250 mg/m /zi)
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

I.V.
ziua 1
I.V. sptmnal x 6, apoi doar n ziua 1
I.V. (perfuzie continu 96h)
zlele 1-4
I.V. (perfuzie continu 96h)
zilele 1-4

VadCA la pacienii pediatrici


Regim de inducie:
2
I.V.
zilele 1-5
Ifosfamid
1800 mg/m /zi
MESNA
60% din doza de ifosfamid
zilele 1-5
2
I.V.
zilele 1-5
Etoposid
100 mg/m /zi
Dup 3 sptmni:
2
I.V.
ziua 1
Vincristin
1.5 mg/m
2
I.V.
ziua 1
Doxorubicin
75 mg/m
2
I.V.
ziua 1
Ciclofosfamid
1200 mg/m
Dup alte 3 sptmni:
Acelai protocol ca n inducie etc.
Chimioterapia continu timp de circa 1 an.
2
2
La doza cumulativ de 375 mg/m , doxorubicin se substituie cu actinomicin D 1.25 mg/m I.V.

STRATEGIE TERAPEUTIC
Boala localizat
Recomandri ESMO 2005:

Asocierile de chimioterapie (CHT) ca parte a tratamentului multidisciplinar determin


o cretere a ratelor de supravieuire la 5 ani de la < 10% la aproximativ 60%, actual.
Se vor administra 12-15 cicluri de CHT, cu o durat total a tratamentului de 8-12 luni.

474

Sarcomul Ewing
Unele protocoale difereniaz intensitatea tratamentului i durata n funcie de grupele
de risc. Tratamentul este mprit n CHT de inducie (3-6 cure), urmat de terapia
local i CHT de consolidare (8-10 cure). Terapia local este reprezentat de chirurgie,
radioterapie (RT) sau o asociere a celor dou.
Dei sarcomul Ewing este o tumor radiosensibil, chirurgia este tratamentul de elecie
pentru controlul local; trebuie asigurate margini largi de rezecie chirurgical.
Utilizarea RT trebuie limitat la situaiile cnd chirurgia presupune o morbiditate
exagerat, cnd intervenia nu a asigurat limite de siguran tumoral, sau n tumorile
inoperabile.
Dozele de RT depind de sediul tumorii i trebuie s fie de 40-50 Gy pentru boala
rezidual microscopic i de 50-60 Gy pentru boala macroscopic [12].
Boala metastatic i recidivat
Recomandri ESMO 2005:

Pacienii cu boala metastatic la diagnostic trebuie s beneficieze de aceeai


chimioterapie standardizat ca i cei cu boal localizat.
La pacienii cu metastaze pulmonare la care s-a obinut remisiunea complet (RC), se va
lua n consideraie iradierea pulmonar total; toracotomia trebuie practicat la pacienii
cu boal rezidual macroscopic limitat.
Iradierea suplimentar a metastazelor osoase este uzual recomandat.
Cu posibila excepia a cazurilor cu recidiv dup un interval lung fr boal, la pacienii
cu recidive sistemice se recomand tratament paliativ [12].
Selecia pacienilor dup tratamentele ulterioare depinde de numeroi factori, incluznd
sediul recidivei i tratamentul prealabil.
Asocierea citostaticelor ifosfamid i etoposid este relativ eficace n tratamentul SE
recidivate local sau la distan, mai ales cnd aceste citostatice nu au fost utilizate n
terapia iniial.
De asemenea, rspunsuri ocazionale i de scurt durat au fost observate cu
nitrozuree, dacarbazin, doxorubicin i cisplatin.
Administrarea de doze nalte de citostatice nu se recomand n SE recidivat.
RT administrat pe leziunile osoase izolate dureroase / cu risc de fractur patologic
determin efecte paliative eficace.
Metastazele pulmonare izolate reziduale dup CHT au indicaie de rezecie
chirurgical.
URMRIRE
Pacienii cu sarcoame Ewing trebuie urmrii la intervale de 3 luni pn la 3 ani dup
terminarea tratamentului, apoi la intervale de 6 luni pn la 5 ani i la interval de 812 luni pn la 10 ani.
Ideal, pacienii trebuie urmrii perioade mai lungi de timp, datorit:
riscului de toxicitate pe termen lung;
riscului de 5% de apariie al celui de-al doilea cancer (n special leucemia acut
mieloid sau sarcoamele secundare RT) [13].

475

CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.

6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.

Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. Ewings sarcoma and peripheral
primitive neuroectodermal tumor. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles &
practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 1919-1922.
Coffin CM, Dehner LP. Neurogenic tumors of soft tissue. In: Coffin CM, Dehner LP, O'Shea PA, eds.
Pediatric soft tissue tumors: a clinical, pathological, and therapeutic approach. Baltimore: Williams &
Wilkins, 1997:80-132.
Delattre O, Zucman J, Melot T, et al. The Ewing family of tumors a subgroup of small-round-cell
tumors defined by specific chimeric transcripts. N Engl J Med 1994; 331(5):294-299.
Parham DM, Hijazi Y, Steinberg SM, et al. Neuroectodermal differentiation in Ewing's sarcoma family of
tumors does not predict tumor behavior. Hum Pathol 1999;30(8):911-918.
Bernstein M, Kovar H, Paulssen M, et al. Ewing sarcoma family of tumors: Ewing sarcoma of bone and
soft tissue an peripheral primitive neuroectodermal tumors. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles
and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006:10021032.
Herzog CE, Mahajan A, Lewis VO. Ewings sarcoma. In: Chan WK, Rainey RB, eds. MD Anderson
Cancer care series. Pediatric oncology. New York: Springer Science 2005:121-141.
Ahmad R, Mayol BR, Davis M, et al. Extraskeletal Ewings sarcoma. Cancer 1999;85(3):725-731.
Raney RB, Asmar L, Newton WA Jr, et al. Ewing's sarcoma of soft tissues in childhood: a report from the
Intergroup Rhabdomyosarcoma Study, 1972 to 1991. J Clin Oncol 1997;15(2):574-582.
Paulussen M, Ahrens S, Burdach S, et al. Primary metastatic (stage IV) Ewing tumor: survival analysis of
171 patients from the EICESS studies. European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma Studies. Ann
Oncol 1998;9(3):275-281.
Aparicio J, Munarriz B, Pastor M, et al. Long-term follow-up and prognostic factors in Ewings sarcoma:
a multivariate analysis of 116 patients from a single institution. Oncology 1998;55(1):20-26.
Whelan J, Morland B. Bone tumours. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric oncology.
3rd ed. Londra: Arnold, 2004:380-385.
Benjamin RS. Soft tissue sarcomas. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:389-399.
Saeter G, Oliveira & Bergh J. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of Ewing sarcoma of bone. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i73-i75.
Rosier RN, Bukata S. Sarcomas of bone. In: Chang AE, eds. Oncology - an evidence based approach.
New York: Springer, 2006:1028-1031.
Saeter G et al. Ewings sarcoma of bone: Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann
Oncol 2007; 18(suppl.2):ii77-ii78.

476