Revista Romana Neurologie - 2007 - Nr.1

Cuprins
REFERATE GENERALE
1. Rodica Blaa
Hipotermia controlat n atacul cerebrovascular ......................................................................3
2. Sanda Nica, Irene Davidescu
Monitorizarea terapiei de fond n scleroza multipl ................................................................10
3. D.F. Mureanu, M.R. Buia, D. Pintea, A.D. Stan
Tratamentul farmacologic al bolii Alzheimer ..........................................................................16
4. Carmen-Adella Srbu
Aspecte privind costurile economice ale sclerozei multiple .....................................................22
STUDII CLINICE
5. V. Tomulescu, V. Ion, A. Cmpeanu, C. Vlciu, O. Sgarbur, A. Kosa, C. Stnescu, I. Popescu
Timectomia toracoscopic, veriga important n tratamentul
multimodal al miasteniei gravis ...............................................................................................31
6. Irene Davidescu
Corelaii clinico-paraclinice ale efectelor terapiei cu interferon beta -1b
n scleroza multipl ..................................................................................................................39
PREZENTARE DE CAZ
7. M. Alaicescu, L. Botezatu, E. Ifrim, S. Zrnescu, D. Petrescu, I. Mihi
Schwannom de foramen jugulare dificulti diagnostice i de conduit
terapeutic ................................................................................................................................44
NEUROLOGIE BAZAT PE DOVEZI
8. O. Sgarbur, A. Cmpeanu, C. Vlciu, V. Ion, V. Tomulescu
Standardele de cercetare clinic n abordul multidisciplinar al miasteniei gravis:
o initiaiv bazat pe dovezi .....................................................................................................49
IMAGINI N NEUROLOGIE
9. Florina Antochi, Monica Gudumac, H. Ionescu, O. Bjenaru
Leziune cerebral pseudotumoral la o pacient imunocompetent
cu toxocaroz cerebral ...........................................................................................................55
REFERATE GENERALE
HIPOTERMIA CONTROLAT N ATACUL

CEREBROVASCULAR
Rodica Blaa
Clinica Neurologic I din Tg.-Mure
INTRODUCERE
Hipotermia controlat (HC) a fost introdus
n arsenalul terapeutic uman dup ndelungi observaii empirice i tiinifice. Se cunosc persoane care
au supravieuit dup ce au fost ngropate n avalane
de zpad i care au putut fi readuse la via n
ciuda mediului de asfixie i rcire corporal ndelungat. n plus, pstrarea organelor n vederea transplantrilor chirurgicale se bazeaz pe HC. Evident,
aplicarea HC n diferite specialiti medicochirurgicale implic cunoaterea n profunzime a efectelor
temperaturilor joase la nivel celular. Perfecionarea
metodelor de anestezie i terapie intensiv a permis
ca HC s devin o metod eficient pentru protejarea unor organe vitale (cord, sistem nervos centralSNC etc.). Reducerea programat a temperaturii
corporale atrage dup sine diminuarea metabolismului celular. Odat cu scderea consumului de
oxigen se previne hipoxia i anoxia, principalii factori
care apar n toate strile de agresiune la care poate
fi supus organismul uman (1-13).
Introducerea HC a determinat demararea unor
studii aprofundate cu privire la indicaii, gradul i
posibilitile refrigerrii optime, modalitile de renclzire, complicaii etc. Cu toate c s-au obinut rezultate importante, HC continu s fie o problem
care i ateapt rspunsuri adecvate la un numr
important de ntrebri. Problematica se extinde de
la nelegerea modului de rspuns al organismului
uman la temperaturi joase moderate, medii sau profunde pn la readucerea acestora la valori normale
(14-21).
Datele cu privire la utilizarea HC n chirurgia
cardiotoracic, neurochirurgie i n tratamentul
traumatismelor cranio-cerebrale sunt relativ bine
cunoscute. S-a utilizat HC i n atacul cerebrovascular (ACV) (22-26).
Studiile din ultimii 15 ani cu privire la nelegerea
proceselor ischemice i hemoragice cerebrale i la
mecanismele de reperfuzie sugereaz faptul c
hipotermia poate fi o modalitate terapeutic
important. Dei existena dificultilor de scdere

a temperaturii corpului uman limiteaz aplicarea HC,
totui recentele succese tehnice faciliteaz desfurarea studiilor clinice de hipotermie terapeutic
pentru pacienii cu ACV (27-29).
DEFINIII
Hipotermia este condiia produs de rcirea corpului prin metode externe sau prin pierderea mecanismelor de reglare a temperaturii corporale. Starea
hipotermic poate fi: a) hipotermia moderat (32o35o C); b) hipotermia medie (25 o-31o C); c) hipotermia profund (0o -24oC); d) nghearea (0o-8oC).
Durata hipotermiei poate fi: a) acut (cteva ore);
b) ndelungat (mai multe ore); c) cronic (zile sau
sptmni). Tehnicile de rcire corporal pot fi: a)
externe; b) interne (28,29,29 a).
TERMOREGLAREA
Termoreglarea efectiv implic prezena senzorilor termici (reglarea central i rspunsurile autonome de meninere a temperaturii corpului). Rspunsurile la cldur (transpiraia i vasodilataia activ) sunt declanate la un prag de 0,2o C mai mare
dect pentru aprarea la frig (vasoconstricie). Limitele termoreglrii sunt afectate de vrst, ns nu
de sex (29).
Aprarea mpotriva hipotermiei include vasoconstricie i tremurturi. Vasoconstricia cutanat
apare n unturile arteriovenoase sunt localizate cu
deosebire la nivelul degetelor. Aceste unturi sunt
controlate de receptori a1 adrenergici centrali. Totui,
vasoconstrucia poate fi augmentat n condiiile
hipotermiei locale i prin receptori adrenergici 2.
Tremurturile produc cldur prin contracii repetitive ale muchilor agoniti i antagoniti (29).
Numeroase preparate altereaz controlul termoreglator, inclusiv cele mai multe anestezice i narcotice. Astfel, anestezicele volatile i propofolul inhib
termoreglarea mai mult dect opioidele, care sunt
REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE VOL. VI, NR. 1, AN 2007
REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE V OL. VI, NR. 1, AN 2007
mai active dect sedativele minore. Meperidina este

cel mai relevant anestezic care inhib rspunsurile
termoreglatorii. Pragul antitremorigen la meperidin
scade de dou ori mai repede dect pragul vasoconstrictor. De asemenea, busiprona reduce pragul
tremorigen. Ambele preparate produc o sedare
minim i o depresie respiratorie nesemnificativ.
Mai recent, dexmedetomidina s-a dovedit a determina efecte sedative, hipotensoare i respiratorii
minore, ns inhib semnificativ rspunsurile termoreglatorii (29-37).
EFECTELE GENERALE ALE HC

HC determin o mare varietate de modificri neuroprotectoare cerebrale. Astfel s-au descris: a) reducerea eliberrii de glutamat; b) limitarea influxului ionilor de calciu; c) reducerea rspunsurilor inflamatorii; d) limitarea formrii edemului; e) scderea
ratei metabolismului; f) suspendarea formrii speciilor reactive de oxigen; g) ntreruperea procesului
necroz/apoptoz celular; h) limitarea producerii
de acid lactic; i) reducerea consumului de oxigen
i glucoz; j) ncetinirea prbuirii ATP-ului; k) reducerea transvazrii produilor prin bariera hematoencefalic; l) suprimarea activrii caspazei-3; m) conservarea activitii protein-kinazei C (38-51).
De subliniat faptul important c scderea temperaturii corpului cu maximum 5oC (pn la 32 oC)
produce modificrile neuroprotectoare cerebrale
amintite. Tot n aceste condiii, debitul sanguin cerebral regional nu se modific. La valori ale HC corporale sub 32 oC, efectele neuroprotectoare cerebrale dispar, iar debitul sanguin cerebral regional
diminu foarte mult, cu efecte secundare majore
(52-65).
EFECTELE HC N ATACURILE ISCHEMICE

CEREBRALE FOCALE
Managementul corect al HC n ACV poate
constitui un beneficiu substanial terapeutic i neuroprotector. HC n ACV are dou obiective majore: scderea presiunii intracraniene i neuroprotecia. Studiile HC asupra atacurilor ischemice cerebrale acute att n patologia uman, ct i n patologia experimental prezint rezultate favorabile,
cu unele rezerve (66-68).
Rezultatele experimentale ale HC n ACV sunt
mai bune dect cele clinice. HC dup ocluzia permanent a arterei cerebrale medii (ACM) are efecte
limitate. Volumul infarctului cerebral (IC) s-a redus
dup 6 ore de HC. Aceasta trebuie ns aplicat nu
mai trziu de o or de la debut. Alte studii au
demonstrat ns lipsa neuroproteciei n condiiile

ocluziei permanente a ACM (69-77).
Dup ocluzia temporal a ACM, rezultatele aplicrii HC sunt mult mai bune. Scderea temperaturii
corpului pn la 32oC a determinat reducerea evident a volumului zonei de ischemie cerebral. Experimental, scderea temperaturii corpului pn la
29o C a prevenit instalarea zonei de ischemie cerebral. Rezultatele favorabile au fost obinute chiar
n condiiile ntrzierii HC peste o or de la debutul
experimentului. Autorii au constatat c rezultatele
sunt cu att mai bune, cu ct HC este aplicat mai
mult timp (pn la 24 ore) (78-86).
HC pn la 32o C la 2 ore dup ocluzia ACM a
ameliorat parametrii cerebrali obinui prin rezonan magnetic n sensul reducerii evidente a edemului cerebral i a volumului IC. Rezultatele favorabile nu au mai fost remarcate dac HC a fost aplicat dup 2 ore de la producerea ocluziei ACM. La
pacienii cu IC, aplicarea HC n primele 2 ore de la
debut a determinat meninerea scderii volumului
zonei infarctizate i la 30 zile. n anumite centre s-a
aplicat o terapie combinat (HC+hemicraniectomie)
la pacienii cu infarcte cerebrale maligne, cu rezultate ncurajatoare (87-97).
Cu referire la HC n ACV, datele publicate au
demonstrat faptul c hipotermia de 33o C timp de
48-72 ore aplicat la 147 ore dup debut a determinat reducerea mortalitii i creterea proporiei
pacienilor cu scor neurologic favorabil. S-au constatat totui efecte secundare (trombocitopenie,
pneumonie, pancreatit, hipotensiune, coagulopatie
sever, insuficien cardiac, bradicardie). Muli
pacieni care nu sunt n com suport greu hipotermia, motiv pentru care sunt anesteziai. n plus, HC
poate fi asociat cu administrarea unor preparate
n vederea obinerii celor mai bune rezultate (98-111).
EFECTELE HC N ISCHEMIA CEREBRAL

GLOBAL
Experimental, HC aplicat la o or dup producerea ischemiei cerebrale globale (ICG) a determinat reducerea evident att a sechelelor corticale,
ct i a structurilor cerebrale profunde. Aplicarea
HC nainte de inducerea anoxiei/ischemiei cerebrale
determin rezultate mai bune dect dac se aplic
dup instalarea leziunilor cerebrale. Se consider
faptul c HC are efecte favorabile mai bune dect
alte metode terapeutice aplicate. Astfel, sechelele
cerebrale au fost de mai mic importan dac s-a
aplicat HC dup stop cardiac. Rata de supravieuire
a crescut de la 45% la 59%, iar sechelele neurologice au sczut de la 55% la 39% (112-115).
EFECTELE HC N TROMBOLIZ
n vitro, efectele activatorului de plasminogen
tisular recombinat (AP-tr) sunt dependente de temperatur. Astfel, la o temperatur de 30-33 oC, se
produce o scdere a activitii AP- tr asupra lizei
chiagului de snge. Conform datelor productorului, activitatea AP-tr scade cu 50% dac temperatura chiagului scade de la 40o C la 30oC. Trebuie
ns s inem seama de faptul c HC are efecte
asupra ntregului lan de fenomene ale coagulrii,
context n care notm limitarea agregrii trombocitare n microcirculaie. ntr-un studiu clinic s-a
putut demonstra faptul c HC nu a influenat efectele
AP-tr administrat n primele 3 ore de la debutul ACV
(116-120).
este stnjenitoare pentru pacienii contieni. Administrarea intravenoas de meperidin pare s

limiteze aceste neajunsuri. n plus, se impune s
amintim producerea vasoconstriciei tegumentelor
cu redistribuia sngelui n interiorul corpului i
limitarea schimbului de cldur. Temperaturile
corpului sub 33o C constituie un factor de risc important pentru apariia complicaiilor cardiace sau
de alt natur. Rcirea corporal intern prin infuzii
de soluii reci constituie o metod care ncearc s
nlture inconvenientele rcirii corporale externe.
Aceast metod reuete s reduc rapid temperatura corpului la pacieni anesteziai, ns necesit
cantiti mari de soluii perfuzabile. Ritmul de rcire
este de 1,40,6o C/or. Ambele metode determin
aproximativ aceleai complicaii (130-153).
EFECTELE HC N HEMORAGIILE CEREBRALE
RENCLZIREA CORPORAL
Studii clinice i experimentale au demonstrat

faptul c HC a determinat reducerea edemului cerebral, ct i scderea mortalitii, dup hemoragie
cerebral (121-124).
O problem major a ambelor metode de rcire

este reprezentat de renclzirea corporal. Renclzirea dup HC la pacienii SA reprezint un punct
crucial deoarece n aceast perioad presiunea intracranian poate crete brusc cu efecte dezastruoase. Renclzirea post HC trebuie efectuat lent
progresiv, ntr-un interval de aproximativ 12 ore,
sub un control strict al parametrilor funcionali cerebrali i extracerebrali, cu deosebire presiunea intracranian i complicaiile infecioase (154, 155).
EFECTELE HC N HEMORAGIILE
SUBARAHNOIDIENE
Un numr important de studii clinice i experimentale au artat c HC a avut efecte favorabile
asupra hemoragiilor subarahnoidiene prin reducerea spasmului vascular att la loturi tratai medicamentos, ct i la cei care au fost supui tratamentului neurochirurgical pentru anevrisme cerebrale
rupte. n hemoragiile subarahnoidiene, introducerea
rapid a HC este benefic chiar la pacienii cu stare
clinic grav. Deteriorarea cerebral aprut dup
operaii pentru nlturarea anevrismelor cerebrale
la pacienii cu hemoragii subarahnoidiene este mai
puin sever i mai rar ntlnit n HC, dect n
normatermie (125-129).
ASPECTE TEHNICE ALE HC

n condiiile rcirii corporale la suprafa se utilizeaz urmtoarele metode: a) cuverturi speciale rcite cu aer; b) saltele cu ap rece; c) mbieri n alcool;
d) mpachetri cu ghea. Aceste metode au inconvenientul c: a) realizeaz rciri lente; b) intele de
temperatur nu sunt uor de atins; c) controlul
nesigur al temperaturii propuse; d) administrarea
PROBLEME ALE HC CARE I ATEAPT

REZOLVAREA
Studiile viitoare ale HC trebuie s dea rspunsuri
ct mai precise la urmtoarele ntrebri: a) care este
nivelul optim de rcire n vederea obinerii celor
mai bune efecte ale HC asupra ACV; b) nivelul optim
de rcire este acelai pentru infarctul cerebral ca i
pentru hemoragia cerebral sau hemoragia subarahnoidian; c) care este durata optim de rcire;
d) care este timpul optim de aplicare a HC dup
debutul ACV; e) care sunt metodele cele mai bune
pentru obinerea HC i pentru renclzirea corpului;
f) care este durata optim de renclzire a corpului;
g) poate HC s reduc tendina de transformare hemoragic a infarctului cerebral; h) poate HC s
reduc riscurile trombolizei; i) care sunt combinaiile medicamentoase care se pot asocia HC pentru
obinerea celor mai bune rezultate n tratamentul
ACV (66-68, 156-161).
REFERATE GENERALE
BIBLIOGRAFIE
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Chopp M, Knight R, Tidwell CD et al The methabolic effects

of mild hypothermia in global cerebral ischemia and recirculation in
the cat: comparison to normothermia and hyperthermia. J Cereb
Blood Flow Metab 1989; 9: 141-148.
Mitani A, Kataoka K Critical levels of extracellular glutamate
mediating gerbil hippocampal neuronal death during hypothermia:
brain microdialisis study. Neuroscience 1991; 42: 661-670.
Lo EH, Steinberg GK Effects of hypothermia on evoked
potentials, magnetic resonance imaging, and blood flow in focal
ischemia in rabbits. Stroke 1992; 23: 889-893.
Green EJ, Dietrich WD, Van Dijk F et al Protective effects of
brain hypothermia on behavior and histopathology following global
cerebral ischemia in rats. Brain Res 1992; 580: 197-204.
Carroll M, Beek O Protection against hippocampal CA1 cell loss
by post-ischemic hypothermia is dependent on delay of initiation and
duration. Metab Brain Dis 1992; 7: 45-50.
Kader A, Brisman MH, Maraire N et al The effect of mild
hypothermia on permanent focal ischemia in the rat. Neurosurgery
1992; 31: 1056-1060.
Sano T, Drummond SC, Patel PM et al A comparison of the
cerebral protective effects mild hypothermia in a model of
incomplete forebrain ischemia in the rat. Anesthesiology 1992; 76:
221-228.
Zhang R-L, Chopp M, Chen H et al Postischemic (1 hour)
hypothermia significantly reduces ischemic cell damage in rats
subjected to 2 hours of middle cerebral artery occlusion. Stroke
1993; 24: 1235-1240.
Karibe H, Chen SF, Zarow GJ et al Mild intraischemic
hypothermia suppresses consumption of endogenous antioxidats
after temporary focal ischemia in rats. Brain Res 1994; 649: 12-18.
Illievich UM, Zornow MH, Choi KT et al Effects of
hypothermic metabolic suppression on hippocampal glutamate
concentrations after transient global cerebral ischemia. Anesth Analg
1994; 78: 905-911.
Kader A, Frazzini VI, Baker CJ et al Effect of mild hypothermia
on nitric oxide synthesis during focal cerebral ischemia. Neurosurgery
1994; 35: 272-277.
Baker CJ, Fiore AJ, Frazzini VI et al Intraischemic hypothermia
decreases the release of glutamate in the cores of permanent focal
cerebral infarcts. Neurosurgery 1995; 36: 994-1001.
Busto R, Globus MYT, Dietrich WD Effect of mild hypothermia
on ischemia induced release of neurotransmitters and free faty acids
in rat brain. Stroke 1989; 20: 904-910.
Minamisawa H, Smith ML, Siesjo BK The effect of mild
hypothermia and hypothermia on brain damage following 5,10 and
15 minutes of forebrain ischemia. Ann Neurol 1990; 28: 26-33.
Welsh FA, Sims RE, Harris VA Mild hypothermia prevents
ischemic injury in gerbil hippocampus. J Cereb Blood Flow Metab
1990; 10: 557-563.
Onesti ST, Baker CJ, Sun PP et al Transient hypothermia
reduces focal ischemic brain injury in the rat. Neurosurgery 1991; 29:
369-373.
Baker C, Onesti S, Barth K et al Hypothermic protection
following middle cerebral artery oclusion in the rat. Surg Neurol
1991; 36: 175-180.
Chen H, Chopp M, Welch KMA Effect of mild hypothermia on
the ischemic infarct volume after middle cerebral artery occlusion in
the rat. Neurology 1991; 41: 1133-1135.
Chopp M, Chen H, Dereski MO et al Mild hypothermic intervention
after graded ischemic stress in rats. Stroke 1991; 22: 37-43.
Welsh FA, Harris VA Postischemic hypothermia fails to reduce
ischemic injury in gerbil hippocampus. J Cereb Blood Flow Metab
1991; 11: 617-620.
Baker CJ, Onesti ST, Solomon RA Reduction by delayed
hypothermia of cerebral infarction following middle cerebral artery
occlusion in the rat: a time-course study. J Neurosurg 1992; 77: 438444.
Ridenour TR, Warner DS, Todd MM et al Mild hypothermia
reduces infarct size resulting from temporary but not permanent
focal ischemia in rats. Stroke 1992; 23: 733-738.
Clifton GL, Christensen ML Use of moderate hypothermia
during efective craniectomy. Tex Med 1992; 88: 66-69.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
Goto Y, Kassell NF, Hiramatsu K et al Effects of intraischemic

hypothermia on cerebral damage in a model of reversible focal
ischemia. Neurosurgery 1993; 32: 980-984.
Dietrich WD, Busto R, Alonso O et al Intraischemic but not
postischemic brain hypothermia protects chronically following global
forebrain in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1993; 13: 541-549.
Karibe H, Zarow GJ, Graham SH et al Mild intraischemic
hypothermia reduces postischemic hyperperfusion, delayed
postischemic hypoperfusion, blood-brain barrier disruption, brain
edema, and neuronal damage volume after temporary focal cerebral
ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1994; 14: 620-627.
Karibe H, Chen J, Zarow GJ et al Delayed induction of mild
hypothermia to reduce infarct volume after temporary middle
cerebral artery occlusion in rats. J Neurosurg 1994; 80: 112-119.
Marion DW, Leonov Y, Ginsberg M et al Resuscitative
hypothermia. Crit Care Med 1996; 24 (Suppl 2): S81-S89.
Ciontos I Hipotermia controlat n tratamentul traumatismului
acut al sistemului nervos. Ed Universitaris, Petroani, 2002.
a. Rosomoff HL Historical review of development of brain
hypothermia. In: Hayashi N et al (Eds). Hypothermia for acute
brain damage, Springer Verlag, Tokyo, 2004, 3-16.
Verhaegen M, Iaizzo PA, Todd MM A comparison of the effects
of hypothermia, pentobarbital, and isoflurane on cerebral energy
stores at the time of ischemic depolarization. Anesthesiology 1995;
82: 1209-1215.
Nakashima K, Todd MM Effects of hypothermia, pentobarbital,
and isoflurane on postdepolarization amino acid release during
complete global cerebral ischemia. Anesthesiology 1996; 85: 161168.
Lesser JB, Koorn R, Vloka JD et al The interaction of
temperature with thiopental and etomidate on extracellular
dopamine and glutamate levels in Wistar-Kyoto rats subjected to
forebrain ischemia. Acta Anaesthesiol Scand 1999; 43: 989-998.
Schmid-Elsaesser R, Hungerhuber E, Zausinger S et al
Combination drug therapy and mild hypothermia. Stroke 1999; 30:
1891-1899.
Zausinger S, Westermaier T, Plesnila N et al Neuroprotection
in transient focal cerebral ischemia by combination drug therapy and
mild hypothermia: comparison with customary therapeutic regimen.
Stroke 2003; 34: 1526-1532.
Doufas AG, Lin CM, Suleman MI et al Dexmedetomidine and
meperidine additively reduce the shivering threshald in humans.
Stroke 2003; 34: 1218-1223.
Zausinger S, Schller K, Palesnila N et al Combination drug
therapy and mild hypothermia after transient focal cerebral ischemia
in rats. Stroke 2003; 34: 2246-2251.
Leker RR, Gai N, Mechoulam R et al Drug induced
hypothermia reduces ischemic damage. Effects of the Cannabinoid
HU-210. Stroke 2003; 34: 2000-2006.
Colbourne F, Corbett D Delayed postischemic hypothermia: a
six month survival study using behavioral and histological
assessments of neuroprotection. J Neurosci 1995; 15: 7250-7256.
Nakashima K, Todd MM Effects of hypotermia on the rate of
excitatory amino acid release after ischemic depolarization. Stroke
1996; 27: 913-918.
Winfree CJ, Baker CJ, Connolly ES Jr et al Mild hypothermia
reduces penumbral glutamate levels in the rat permanent focal
cerebral ischemia model. Neurosurgery 1996; 38: 1216-1222.
Toyoda T, Suzuki S, Kassell NF et al Intraischemic hypothermia
attenuates neutrophil infiltration in the rat neocortex after focal
ischemia reperfusion injury. Neurosurgery 1996; 39: 1200-1205.
Si QS, Nakamura Y, Kataoka K Hypothermic suppression of
microglial activation in culture: inhibition of cell proliferation and
production of nitric oxide and superoxide. Neuroscience 1997; 81:
223-229.
Zhao H, Asai S, Kanematsu K et al Real-time monitoring of the
effects of normothermia and hypothermia an extracellular glutamate
re-uptake in the rat following global brain ischemia. Neuroreport
1997; 8: 2389-2393.
Takata T, Nabetani M, Okada Y Effects of hypothermia on the
neuronal activity, [Ca2+]i accumulation and ATP levels during oxygen
and/or glucose deprivation in hippocampal slices of guinea pigs.
Neurosci Lett 1997; 227: 41-44.

45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
Mori K, Maeda M, Miyazaki M et al Effects of mild and

moderate hypothermia on cerebral metabolism and glutamate in an
experimental head injury. Acta Neurochir 1998 (Suppl); 71: 222-224.
Zhao H, Asai S, Kohno T et al Effects of brain temperature on
CBF thresholds for extracellular glutamate release and reuptake in
the striatum in a rat model of graded global ischemia. Neuroreport
1998; 9: 3183-1388.
Asai S, Zhao H, Takahashi Y et al Minimal effect of brain
temperature changes on glutamate release in rat following severe
global brain ischemia: a dialysis electrode study. Neuroreport 1998;
9: 3863-3868.
Kataoka K, Yanase H Mild hypothermia-a revived
countermeasure against ischemic neuronal damages. Neurosci Res
1998; 32: 103-117.
Li PA, He QP, Miyashita H et al Hypothermia ameliorates
ischemic brain damage and suppresses the release of extracellular
amino acids in both normo- and hyperglycemic subjects. Exp Neurol
1999; 158: 242-253.
Sick TJ, Guangpin X, Prez-Pinzn MA Mild hypothermia
improves recovery of cortical extracellular potassium ion activity and
excitability after middle cerebral occlusion in the rat. Stroke 1999;
30: 2416-2422.
Ooboshi H, Ibayashi S, Takano K et al Hypothermia inhibits
ischemia-induced efflux of amino acids and neuronal damage in the
hippocampus of aged rats. Brain Res 2000; 884: 23-30.
Kawamura S, Suzuki A, Hadeishi H et al Cerebral blood flow
and oxygen metabolism during mild hypothermia in patients with
subarachnoid haemorrhage. Acta Neurochir (Wien) 2000; 142: 11171121.
Koinig H, Morimoto Y, Zornow MH The combination of
lamotrigine and mild hypothermia prevents ischemia-induced
increase in hippocampal glutamate. J Neurosurg Anesthesiol 2001;
13: 106-112.
Schbitz WR, Berger C, Schellinger PD et al Neurometabolic
changes during treatment with moderate hypothermia in a patient
suffering from severe middle cerebral artery infarction. Cerebrovasc
Dis 2001; 12: 298-302.
Inamasu J, Suga S, Sato S et al Intra - ischemic hypothermia
attenuates intracellular molecule - 1 (ICAM-1) and migration of
neutrophil. Neurol Res 2001; 1: 105-111.
Kawai N, Nakamura T, Nagao S Effects of brain hypothermia on
brain edema formation after intracerebral hemorrhage in rats. Acta
Neurochir 2002 (Suppl); 81: 233-235.
Han HS, Qiao Y, Karabiyikoglu M et al Influence of mild
hypothermia on inducible nitric oxide synthase expression and
reactive nitrogen production in experimental stroke and
inflammation. J Neurosci 2002; 22: 3921-3928.
Yenari MA, Iwayama S, Cheng D et al Mild hypothermia
attenuates cytochrome C rlease but does not alter Bcl-2 expression
orcapsase activation after experimental stroke. J Cereb Blood Flow
2002; 22: 29-38.
Xu LJ, Yenari MA, Steinberg GK et al Mild hyppothermia
reduces apoptosis of mouse neurons in vitro early in the cascade. J
Cereb Blood Flow Metab 2002; 22: 21-28.
Wang GJ, Deng HY, Maier CM et al Mild hypothermia reduces
(CAM-1) expression, neutrophil infiltration and microglia/monocyte
accumulation following experimental stroke. Neuroscience 2002; 114:
1081-1090.
Ehrlich MP, McCullogh JN, Zhang N et al Effect of
hypothermia on cerebral blood flow and metabolism in the pig. Ann
Thorac Surg 2002; 73: 191-197.
Kawanishi M Effect of hypothermia on brain edema formation
following intracerebral hemorrhage in rats. Acta Neurochir 2003
(Suppl); 86: 453-456.
Han HS, Karabiyikoglu M, Kelly S et al Mild hypothermia
inhibits nuclear factor-kappaB translocation in experimental stroke. J
Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 589-598.
Deng H, Han HS, Cheng D et al Mild hypothermia inhibits
inflamation after experimental stroke and brain inflammation. Stroke
2003; 34: 2495-2501.
Van Hemelrijck A, Vermijlen D, Hachimi-Idrissi S et al Effect
of resuscitative mild hypothermia on glutamate and dopamine
release, apoptosis and ischaemic brain damage in the endothelin-1
rat model for focal cerebral ischaemia. J Neurochem 2003; 87: 6675.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
Georgiadis D, Schwab S Hypothermia in acute stroke. Curr

Treat Options Neurol 2005; 7: 119-127.
Schwab S Therapy of severe ischemic stroke: breaking the
conventional thinking. Cerebrovasc Dis 2005; 20: 169-178.
Lyden PD, Krieger D, Yenari M et al Therapeutic hypothermia
for acute stroke. Int J Stroke 2006; 1: 9-19.
Colbourne F, Corbett D Delayed postischemic hypothermia: a
six month survival study using behavioral and histological
assessments of neuroprotection. J Neurosci 1995; 15: 7250-7256.
Schwab S, Spranger M, Aschoff A et al Brain temperature
monitoring and modulation in patients with severe MCA infarction.
Neurology 1997; 48: 762-767.
Maier CM, Ahern K, Cheng ML et al Optimal depth and
duration of mild hypothermia in a focal model of transient cerebral
ischemia: effects on neurologic outcome, infarct size, apoptosis, and
inflammation. Stroke 1998; 29: 2171-2180.
Schwab S, Schwarz, Spranger M et al Moderate hypothermia
in the treatment of patients with severe middle cerebral artery
infarction. Stroke 1998; 29: 2461-2466.
Colbourne F, Li H, Buchan A Indefatigable CA1 sector
neuroprotection with mild hypothermia induced 6 hours after severe
forebrain ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1999; 19:
742-749.
Mori K, Maeda M, Miyazaki M et al Misery perfusion caused by
cerebral hypothermia improved by vasopressor administration.
Neurol Res 1999; 21: 585-892.
Schwab S, Schwarz S, Bertram M et al Moderate hypothermia
for the treatment of malignant middle cerebral artery infarct.
Nervenarzt 1999; 70: 539-546.
Colbourne F, Corbett D, Zhao Z et al Prolonged but delayed
postischemic hypothermia a long term outcome study in the rat
middle cerebral artery occlusion model. J Cereb Blood Flow Metab
2000; 20: 1702-1708.
Yanamoto H, Nagata I, Niitsu Y et al Prolonged mild
hypothermia therapy protects the brain against permanent focal
ischemia. Stroke 2001; 32: 232-239.
Karibe H, Zarow GJ, Weinstein PR Use of mild intraischemic
hypothermia versus mannitol to reduce infarct size after temporary
middle cerebral artery occlusion in rats. J Neurosurg 1995; 83: 93-98.
Yanamoto H, Hong SC, Soleau S et al Mild postischemic
hypothermia limits cerebral injury following transient focal ischemia
in rat neocortex. Brain Res 1996; 718: 207-211.
Yanamoto H, Nagata I, Nakahara I et al Combination of
intraischemic and postischemic hypothermia provides potent and
persistent neuroprotection against temporary focal ischemia in rats.
Stroke 1999; 30: 2720-2726.
Kawai N, Okauchi M, Morisaki K et al Effects of delayed
intraischemic and postischemic hypothermia on a focal model of
transient cerebral ischemia in rats. Stroke 2000; 31: 1982-1989.
Krafft P, Frietsch T, Lenz C Mild and moderate hypothermia (astat) do not impair the coupling between local cerebral blood flow
and metabolism in rats. Stroke 2000; 30: 1393-1401.
Inamasu J, Suga S, Horiguchi T et al Post-ischemic
hypothermia delayed neutrophil acumulation and microglial activation
following transient focal ischemia in rats. J Neuroimmunol 2000;
109: 66-74.
Corbett D, Hamilton M, Colbourne F Persistent
neuroprotection with prolonged postischemic hypothermia in adult
rats subjected to transient middle cerebral artery occlusion. Exp
Neurol 2000; 163: 200-206.
Maier CM, Sun GH, Kunis D et al Delayed induction and longterm effects of mild hypothermia in a focal model of transient
cerebral ischemia: neurological outcome and infarct size. J
Neurosurg 2001; 94: 90-96.
Pabello NG, Tracy SJ, Keller RW Jr Protective effects of brief
intra- and delayed postischemic hypothermia in a transient focal
ischemia model in the neonatal rat. Brain Res 2004; 995: 29-38.
Doerfler A, Schwab S, Hoffmann TT et al Combination of
decompressive craniectomy and mild hypothermia ameliorates
infarction volume after permanent focal ischemia in rats. Stroke
2001; 32: 2675-2681.
Krieger DW, De Georgia MA, Abou-Chebl A et al Cooling for
acute ischemic brain damage (cool aid): an open pilot study of
induced hypothermia in acute ischemic stroke. Stroke 2001; 32:
1847-1854.
8
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
110.
111.
112.

Kurokawa Y, Kano H, Yonemasu Y et al Brain hypothermia
relieves severe brain swelling following acute major cerebral artery
occlusion. Neurol Med Chir (Tokyo) 2001; 41: 53-61.
Steiner T, Ringleb P, Hacke W Treatment options for large
hemispheric stroke. Neurology 2001; 57 (Suppl 2): S61-S68.
Schwab S, Georgiadis D, Berrouschot J et al Feasibility and
safety of moderate hypothermia after massive hemispheric
infarction. Stroke 2001; 32: 2033-2035.
Leker RR, Ovadia H Feasibility and safelty of moderate
hypothermia after massive hemispheric infarction. Stroke 2002; 33:
877 [letter to editor].
Olsen TS, Weber UJ, Kammersgaard LP Therapeutic
hypothermia for acute stroke. Lancet Neurol 2003; 2: 410-416.
Kabon B, Bacher A, Spiss CK Therapeutic hypothermia. Best
Pract Res Clin Anaesthesiol 2003; 17: 551-568.
Su J, Qiu YM, Chen ZH et al Clinical analysis of massive
hemispheric infarction treated with moderate hypothermia. Clin J
Traumatol 2003; 6: 318-320.
Jian S, Yongming Q, Zhihua C et al Feasibility and safety of
moderate hypothermia after acute ischemic stroke. J Dev Neurosci
2003; 21: 353-356.
Els T, Oehm E, Voigt S et al Safety and therapeutical benefit of
hemicraniectomy combined with mild hypothermia in comparison
with hemicraniectomy alone in patients with malignant ischemic
stroke. Cerebrovasc Dis 2006; 21: 79-85.
Mancuso A, Derugin N, Hara K et al Mild hypothermia
decreases the incidence of transient ADC reduction detected with
diffusion MRI and expression of C-fos and hsp 70m RNA acute focal
ischemia in rats. Brain Res 2000; 887: 34-45.
Huh PW, Belayev L, Zhao W et al Comparative neuroprotective
efficacy of prolonged moderate intraischemic hypothermia in focal
cerebral ischemia. J Neurosurg 2000; 92: 91-99.
Yenari MA, Onley D, Hedehus M et al Diffusion - and perfusion
- weighted magnetic resonance imaging of focal cerebral ischemia
and cortical spreading depression under conditions of mild
hypothermia. Brain Res 2000; 885: 208-219.
Rossi S, Zanier ER, Mauri I et al Brain temperature, body core
temperature, and intracranial pressure in acute cerebral damage. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 71: 448-454.
Feigin VL, Anderson CS, Rodgers A et al The emerging role
of induced hypothermia in the management of acute stroke. J Clin
Neurosci 2002; 9: 502-507.
Georgiadis D, Schwarz S, Evans DH et al Cerebral
autoregulation under moderate hypothermia in patients with acute
stoke. Stroke 2002; 33: 3026-3029.
Ren Y, Hashimoto M, Pulsinelli WA et al Hypothermic
protection in rat focal ischemia models: strain differences and
relevance to reperfusion injury. J Cereb Blood Flow Metab 2004;
24: 42-53.
Scholler K, Zausinger S, Baethmann A et al Neuroprotection
in ischemic stroke-combination drug therapy and mild hypothermia in
a rat model of permanent focal cerebral ischemia. Brain Res 2004;
1023: 272-278.
Kollmar R, Henninger N, Bardutzky J et al Combination
therapy of moderate hypothermia and thrombolysis in experimental
thromboembolic stoke-an MRI study. Exp Neurol 2004; 190: 204212.
Berger C, Schbitz WR, Wolf M et al Hypothermia and brainderived neurotrophic factor reduce glutamate synergistically in acute
stroke. Exp Neurol 2004; 185: 305-312.
Hamman GF, Burggraf D, Martens HK et al Mild to moderate
hypothermia prevents microvascular basal lamina antigen loss in
experimental focal cerebral ischemia. Stroke 2004; 35: 764-769.
Milhaud D, Thouvenot E, Heroum C et al Prolonged moderate
hypothermia in massive hemispheric infarction: clinical experience. J
Neurosurg Anesthesiol 2005; 17: 49-53.
Stocchetti N, Protti A, Lattuada M Impact of pyrexia on
neurochemistry and cerebral oxygenation after acute brain injury. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 1135-1139.
Kammersgaard LP, Rasmussen BH, Jorgensen HS et al
Feasibility and safety of inducing modest hypothermia in awake
patients with acute stroke through surface cooling: A case-control
study: the Copenhagen Stroke Study. Stroke 2000; 31: 2251-2256.
Zeiner A, Holzer M, Sterz F et al Mild resusciative hypothermia
to improve neurological outcome after cardiac arrest. Stroke 2000;
31: 86-94.
113. Interbitzen B, Yon S, Lasheros J et al Safety and performance

of a novel intravascular catheter for induction and reversal of
hypothermia in a porcine model. Neurosurgery 2002; 50: 364-370.
114. The hypothermia after cardiac arrest study group: mild
therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after
cardiac arrest. N Engl J Med 2002; 346: 549-556.
115. Sterz F, Holzer M, Roine R et al Hypothermia after cardiac
arrest: a treatment that works. Curr Opin Crit Care 2003; 9: 205210.
116. Yenari MA, Palmer JT, Bracci PM et al Thrombolysis with tissul
plasminogen activator (TPA) is temperature dependent. Thromb Res
1995; 77: 475-481.
117. Kawai N, Kawanishi M, Okauchi M et al Effects of hypothermia
on thrombin-induced brain edema formation. Brain Res 2001; 895:
50-58.
118. Hammer MD, Krieger DW Hypothermia for acute ischemic
stroke: not just another neuroprotectant. Neurologist 2003; 9: 280289.
119. Urrea C, Danton GH, Bramlett HM et al The beneficial effect of
mild hypothermia in a rat model of repeated thromboembolic insults.
Acta Neuropathol (Berl) 2004; 107: 413-420.
120. Meden P, Overgoard K, Pedersen H et al Effect of
hypothermia and delayed thrombolysis in a rat embolic stroke model.
Acta Neurol Scand 1994; 90: 91-98.
121. MacLellan C, Shuaib A, Colbourne F Failure of delayed and
prolonged hypothermia to favorably affect hemorrhagic stroke in rats.
Brain Res 2002; 958: 192-200.
122. MacLellan CL, Girgis J, Colbourne F Delayed onset of
prolonged hypothermia improves outcome after intracerebral
hemorrhage in rats. J Cereb Blood Flow Metab 2004; 24: 432-440.
123. MacLellan CL, Colbourne F Mild to moderate hypothermia
does not worsen outcome after severe intracerebral hemorrhage in
rats. J Cereb Blood Flow Metab 2005; 25: 1020-2029.
124. MacLellan CL, Davies LM, Fingas MS et al The influence of
hypothermia on outcome after intracerebral hemorrhage in rats.
Stroke 2006; 37: 1266-1270.
125. Hindman BJ, Todd MM, Gelb AW, et al Mild hypothermia as a
protective therapy during intracranial aneurysm surgery: a
randomized prospective pilot trial. Neurosurgery 1999; 44: 32-33.
126. Karibe H, Sato K, Shimizu H et al Intraoperative mild
hypothermia ameliorates postoperative cerebral blood flow
impairment in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage.
Neurosurgery 2000; 47: 594-599.
127. Wagner KR, Zuccarello M Local brain hypothermia for
neuroprotection in stroke treatment and aneurysm repair. Neurol Res
2005; 27: 238-245.
128. Todd MM, Hindman BJ, Clarke WR et al Mild intraoperative
hypothermia during surgery for intracranial aneurysm. N Engl J Med
2005; 352: 135-145.
129. Kimme P, Fridrikssen S, Engdahl O et al Moderate
hypothermia for 359 operations to clip cerebral aneurysms. Br J
Anaesth 2004; 93: 343-347.
130. Keller E, Imhof HG, Gasser S et al Endovascular cooling with
heat exchange catheters: a new method to induce and maintain
hypothermia. Intensive Care Med 2003; 29: 939-943.
131. Zweifler R, Voorhees ME, Mahmood MA et al Induction and
maintenance of mild hypothermia by surface cooling in non-intubated
subjects. J Stroke Cerebrovasc Dis 2003; 12: 237-243.
132. Erecinska M, Thoresen M, Silver IA Effects of hypothermia on
energy metabolism in mommalian central nervous system. J Cereb
Blood Flow Metab 2003; 23: 513-530.
133. Dae MW, Gao DW, Ursell PC et al Safety and efficacy of
endovascular cooling and rewarming for induction and reversal of
hypothermia in human-sized pigs. Stroke 2003; 34: 734-738.
134. Mack WJ, Huang J, Winfree C et al Ultrarapid, convectionenhanced intravascular hypothermia; a feasability study in nonhuman
primate stroke. Stroke 2003; 34: 1994-1999.
135. De Georgia MA, Krieger DW, Abou-Chebl A et al Cooling for
acute ischemic brain damage (Cool aid): a feasibility trial of
endovascular cooling. Neurology 2004; 63: 312-317.
136. Abou-Chebl A, DeGeorgia MA, Andrefsky JC et al Technical
refinements and drawbacks of a surface cooling technique for the
tratment of severe acute ischemic stroke. Neurocrit Care 2004; 1:
131-143.

137. Luan X, Li J, McAllister JP 2nd et al Regional brain cooling
induced by vascular saline infusion into ischemic territory reduces
brain inflammation in stroke. Acta Neuropathol (Berl) 2004; 107:
227-234.
138. Slotboom J, Kiefer C, Brekenfeld C et al Locally induced
hypothermia for treatment of acute ischaemic stroke: a physical
feasibility study. Neuroradiology 2004; 46: 923-934.
139. Wang H, Olivero W, Lanzino G et al Rapid and selective
cerebral hypothermia achieved using a cooling helmet. J Neurosurg
2004; 100: 272-277.
140. Mayer SA, Kowalski RG, Prescintti M et al Clinical trial of a
novel surface cooling system for fever control in neurocritical care
patients. Crit Care Med 2004; 32: 2508-2515.
141. Zweifler RM, Voorhees ME, Mahmood MA et al Magnesium
sulfate increases the rate of hypothermia via surface cooling and
improve confort. Stroke 2004; 35: 2331-2334.
142. Mahmood MA, Voorhees ME, Parnell M et al Transcranial
doppler ultrasonographic evaluation of middle cerebral artery
hemodynamics during mild hypothermia. J Neuroimaging 2005; 15:
336.
143. Polderman KH, Rijnsburger ER, Peerdeman SM et al
Induction of hypothermia in patients with various types of neurologic
injury with use of large volumes of ice-cold intravenous fluid. Crit
Care Med 2005; 33: 2744-2751.
144. Yamada K, Moriwaki H, Oe H et al The feasibility and safety of
mild brain hypothermia with local surface cooling in acute stroke.
Stroke 2004; 35: 298A.
145. Takenabu Y, Oe H, Imakita S et al Neuroprotective effect of
local surface cooling in acute ischemic stroke. Stroke 2005; 36:
495A.
146. Gupta R, Jovin TG, Krieger DW Therapeutic hypothermia for
stroke: do new outfits change an old friend ? Expert Rev Neurother
2005; 5: 235-246.
147. Lyden P, Allgren R, Ng N et al Intravascular cooling in the
treatment of stroke (ICTUS): early clinical experience. J Stroke
Cerebrovasc Dis 2005; 14: 107-114.
148. Eberspacher E, Werner C, Engelhard K et al Long-term
effects of hypothermia on neuronal cell death and the concentration
of apoptatic proteins after incomplete cerebral ischemia and
reperfusion in rats. Acta Anaesthesiol Scand 2005; 49: 477-478.
149. Berger C, Schromm P, Scwab S Reduction of diffusion-weighted

after early moderate hypothermia in ischemic stroke. Stroke 2005;
36: 56-58.
150. Takenabu Y, Oe H, Imakita S et al Neuroprotective effect of local
surface cooling in acute ischemic stroke. Stroke 2005; 36: 495A.
151. Holzer M, Mllner M, Sterz F et al Efficacy and safety of
endovascular cooling after cardiac arrest. Stroke 2006; 37: 17921797.
152. Georgiadis D, Schwarz S, Kollmar R et al Endovascular cooling
for moderate hypothermia in patients with acute stroke: first results
of a novel approach. Stroke 2001; 32: 2550-2553.
153. Kawamura S, Suzuki E, Suzuki A et al Hypothermia bed system
for stroke patients. Tehnical note. Neurol Med Chir (Tokyo) 1999; 39:
466-469.
154. Steiner T, Friede T, Aschoff A et al Effect and feasibility of
controled rewarming after moderate hypothermia in stroke patients
with malignant infarction of the middle cerebral artery. Stroke 2001;
32: 2833-2835.
155. Aoki A, Mori K, Maeda M Adequate cerebral perfusion pressure
during rewarming to prevent ischemic deterioration after therapeutic
hypothermia. Neurol Res 2002; 24: 271-280.
156. Krieger DW, Yenari MA Therapeutic hypothermia for acute
ischemic stroke: what do laboratory studies teach us? Stroke 2004;
35: 1482-1489.
157. Krieger PD Stay cool in stroke. Int J Stroke 2006; 1: 36-37.
158. Kollmar R, Schbitz WR, Heiland S et al Neuroprotective effect
of delayed moderate hypothermia after focal cerebral ischemia.
Stroke 2002; 33: 1899-1904.
159. Hayashi N A new concept of brain hypothermia treatment and
pilfalls in intensive care unit hypothermia management. In: Hayashi
N et al (Eds). Hypothermia for acute brain damage, Springer Verlag,
Tokyo, 2004, 49-75.
160. Doppenberg EMR, Bullock R Management of induced
hypothermia in the intensive care unit. In: Hayashi N et al (Eds).
Hypothermia for acute brain damage, Springer Verlag, Tokyo, 2004,
84-89.
161. Steiner T The management of cerebral stroke by brain
hypothermia treatment. In: Hayashi N et al (Eds). Hypothermia for
acute brain damage, Springer Verlag, Tokyo, 2004, 181-185.
REFERATE GENERALE
MONITORIZAREA TERAPIEI DE FOND N

SCLEROZA MULTIPL
Sanda Nica, Irene Davidescu
UMF Carol Davila, Spitalul Clinic Colentina, Bucureti
REZUMAT
Monitorizarea strii neurologice i biologice n scleroza multipl este extrem de important, mai ales n era agenilor modificatori ai
bolii. Pacienii trebuie evaluai clinic i biologic la fiecare trei luni, imagistic n fiecare an, i desigur ori de cte ori este necesar, dac
apar pusee sau reacii adverse ale terapiei. Evaluarea clinic se face utiliznd mai multe scale, cum ar fi EDSS, Neurostatus, Multiple
Sclerosis Functional Composite, Indexul de ambulaie Hauser, Independena funcional i Scalele de evaluare a calitii vieii.
ABSTRACT
Periodical assessment of biological and neurological status in multiple sclerosis is extremelly important, especially now, in the era of
disease-modifying therapies. The patients must be evaluated clinical and biologically every 3 months, imagistically (MRI) every year,
and of course every time they need, if they are experiencing relapses or adverse events of the treatment. The clinical evaluation is
done by using some scales, like EDSS, Neurostatus, Multiple Sclerosis Functional Composite, Hauser Ambulation Index, Functional
Independence Measure, and Multiple Sclerosis Quality of Life Inventory for estimation of quality of life aspects, an important issue of
these patients life.
Monitorizarea pacienilor cu scleroz multipl

n tratament imunomodulator se face:
1. Paraclinic
investigaii hematologice la 3 luni (mai frecvent dac valorile sunt la limit)
hemoleucogram
funcia hepatic
funcia renal
funcia tiroidian
EKG
imagistic: RMN anual, cel puin n primii 2
ani de tratament, cu administrare de substan
de contrast cu urmrirea urmtorilor parametrii:
msurarea volumului lezional T2
aprecierea numrului plcilor active
cuantificarea atrofiei cerebrale
creterea numrului total de leziuni
2. Clinic
examen clinic o dat la 3 luni, sau de cte ori
evoluia bolii o impune.
monitorizarea evoluiei clinice a pacientului
pe baza unor scale standardizate, ce permit
compararea strii pacientului n momente diferite, aprecierea obiectiv a progresivitii
bolii, indiferent de examinator, anual.
Scala de evaluare clinic ideal ar trebui s aib
urmtoarele caliti:
1. Sensibilitate: Capacitatea de a detecta evoluia
unei boli ntr-un interval de timp relativ scurt.
10
2. Fiabilitatea: utilizarea de criterii obiective,

perfect reproductibile ntre momentele observate.
3. Validitatea: msurarea deficitelor cauzate
direct de boal.
4. Pertinena clinic: componentele scalei reflect particularitile principale ale SM.
5. Aplicabilitate posibil indiferent de dimensiunea deficitelor.
6. Utilizare uoar i rapid.
7. Raport optim cost-calitate.
8. Scal numeric i linear.
Principalele scale de apreciere a strii clinice a
pacienilor cu scleroz multipl sunt legate de:
1. Deteriorarea neurologic
Examinarea Neurologic Standard (ENS)
EDSS (Kurtzke Expanded Disability Scale,
1983)
Neurostatus (protocol standardizat bazat pe
EDSS)
MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite)
Ambulation Index (Hauser, 1983); Timed
Ambulation (Schwid, 1997)
2. Invaliditate
EDSS (Kurtzke, 1983)
Nine-Hole-Peg Test (9-HPT); Box-andBlock-Test (BBT)
11
Msurarea Independenei Funcionale (MIF)

Indexul Barthel
Profilul de Limitare Funcional (Hutchinson,
1993)
3. Calitatea vieii
36-Items Short-Form Health Survey (36MSQLI)
MS-Quality of Life-54
Evaluri specifice vizuale pentru SM (VisionSpecific Measures- Visual Function Outcome
Measures for MS)
4. Altele
Oboseala: Scala de Severitate a Oboselii n
SM (Krupp, 1984)
SCALA DE EVALUARE EDSS (KURTZKE EXPANDED DISABILITY STATUS SCALE)

Evalueaz deteriorarea neurologic n SM;
este o scal extins a statusului de disabilitate:
scal clinic, bazat pe istoric i examinare
clinic.
principalul scop: determinarea gradului de
disabilitate neurologic.
efectuat de medici antrenai n folosirea
ei, mai ales neurologi.
timpul necesar efecturii unei scale complete: 20-30 minute.
momentul aprecierii: prezent.
bazat pe combinarea strii ambulaiei, abilitii de autongrijire, i a semnelor clinice
evideniate la examinarea neurologic a sistemelor funcionale ce se regsesc n Disability
Status Scale (DSS).
sub 4,0 scorul EDSS se bazeaz pe evaluarea
celor 8 sisteme funcionale piramidal, cerebelos, trunchi cerebral, senzitiv, sfincterian
(vezical i anal), vizual, mental.
peste 4,0 scorul este dependent n mare msur de posibilitatea de ambulaie; alte aspecte
neurologice (afectarea membrelor superioare,
cogniia, funcia vizual) nu sunt cuprinse n
evaluare, ceea ce reduce sensibilitatea scalei.
reducerea sensibilitii scalei i limiteaz posibilitatea de a evalua obiectiv eficiena diferitelor terapii n SM, mai ales legate de abilitile
membrelor superioare, care pot fi semnificative
clinic n aprecierea beneficiului terapeutic.
n ciuda acestor critici, EDSS rmne cea mai
folosit dintre scalele de evaluare a pacientului cu SM.
Scorul EDSS poate varia de la 0 (examinare
neurologic normal) pn la 10 (deces prin
SM), cu posibilitatea evalurii a 0,5 puncte:
Scor 1,0 1,5 = fr invaliditate i cu semne

neurologice minime.
Scor 2,0 4,5 = invaliditate direct proporional cu mrimea punctajului, dar ambulaie
posibil fr ajutor.
Scor 5,0 7,5 = ambulaie cu dificultate direct
proporional cu creterea punctajului.
Scor 7,5 9,5 = imobilizare la pat sau n crucior rulant, cu creterea invaliditii, mai
ales pentru autongrijire.
Scala de evaluare EDSS este cea mai utilizat
scal de apreciere a statusului neurologic la pacienii
cu scleroz multipl, avnd urmtoarele avantaje:
familiar practic tuturor neurologilor;
ofer este cea mai veche scal de evaluare
(exist de peste 40 de ani);
este date care ne permit efectuarea simpl a
comparrilor n timp i spaiu;
este uor de efectuat, bazndu-se practic pe
efectuarea unui examen neurologic complet.
Din pcate i aceast scal de evaluare are unele
limite, reprezentate de:
necesit totui un antrenament din partea medicului curant;
este o scal de evaluare ordinal (numeric);
are o distribuie bimodal;
se sprijin n mare parte pe aprecierea ambulaiei pacientului examinat;
nu evalueaz practic funcionalitatea membrelor superioare;
nu ia n considerare declinul cognitiv care poate
aprea la aceti pacieni n evoluia bolii.
Ca urmare, avnd n vedere faptul c, pe parcursul evoluiei bolii, apare, din punct de vedere
patologic, degenerescena axonal i n final un grad
de atrofie cortical care se coreleaz cu declinul
cognitiv al acestor pacieni, sunt necesare o serie
de alte scale de evaluare care s ia n considerare i
acest aspect, deloc de neglijat, dac ne gndim la
faptul c majoritatea pacienilor se afl la vrste
tinere.
MULTIPLE SCLEROSIS FUNCTIONAL

COMPOSITE (MSFC)
A fost recent elaborat pentru depirea dificultilor de evaluare din EDSS.
Evalueaz gradul de invaliditate n SM:
scal clinic.
principalul scop: evaluarea gradului de disabilitate n SM.
efectuat de experi antrenai n acest scop,
nu neaprat medici.
12
timpul necesar unei scale complete: 20-30

minute.
momentul apreciat: prezent.
reprezint msurarea complex a afectrii neurologice n SM, bazat pe 3 dimensiuni clinice: funcionalitatea membrelor superioare
(msurat cu testul cu 9 piese i 9 orificii = 9
- Hole Peg), funcia ambulatorie a membrelor
inferioare (cronometrarea timpului necesar
deplasrii pe o distan standard de 7,5 metri,
cu viteza maxim posibil, dar n deplin siguran) i funcia cognitiv (msurat folosind testul auditiv = Paced Auditory Serial
Addition Test = PASAT).
cele trei componente sunt evaluate pe baza
unor teste obiective, cantitative ale funciei
neurologice.
este mai sensibil la modificrile strii neurologice dect scala EDSS (apreciaz i funcia
cognitiv), dar nu evalueaz funcia vizual
(exist ncercri de includere a acestei funcii
n MSFC).
nu necesit aparatur special
Testul cu piese i 9 orificii (Nine Hole Peg Test):
este o testare simpl a coordonrii motorii fine la
nivelul membrelor superioare. Sigurana i validitatea probei au fost evaluate, proba fiind uor de
efectuat, fr a necesita pregtire special: pacientul
trebuie s introduc 9 piese n 9 orificii i apoi s le
scoat, pe rnd cu fiecare mn, de cte 2 ori.
Aprecierea se face prin cronometrarea timpului necesar introducerii i scoaterii celor 9 piese cu fiecare
mn, innd cont de mna dominant.
Testul Auditiv pe Etape de Adunare n Serie
(PASAT= Paced Auditory Serial Addition Test):
pacientului i se prezint auditiv cifre de la 1 la 9 la
interval de 3 secunde i el trebuie s adune fiecare
cifr nou celei imediat precedente auzite. Scorul
testului este numrul de sume efectuate corect (din
60 posibile). Sunt necesare teste pregtitoare naintea celui final.
Testul cu Piese n Cutie
Cutia cu piese este un test de manualitate,
folosit mai ales n terapiile ocupaionale,
pentru evaluarea gradului de handicap fizic.
Iniial, testul a fost folosit pentru evaluarea
manualitii grosiere la pacienii cu paralizii.
Se folosete o cutie mprit n dou pri
egale printr-un perete despritor. Se plaseaz
un numr de piese din lemn ntr-o parte a
cutiei. Pacientul este rugat s ia fiecare pies
pe rnd i s o mute n cealalt jumtate a
cutiei. Sunt numrate piesele transportate de
pacient n 60 de secunde; testul se efectueaz
cu fiecare mn separat.
INDEXUL DE AMBULAIE (AI = HAUSER

AMBULATION INDEX)
Evalueaz mobilitatea prin msurarea timpului i gradului de ajutor necesar
deplasrii pe distana de 7,5 metri. Scorul
poate varia de la 0 (asimptomatic i fr
limitarea activitii) la 10 (imobilizat la pat).
Pacientul este rugat s mearg o distan
marcat de 7,5 metri ct poate de repede, dar
n siguran maxim. Examinatorul nregistreaz timpul necesar deplasrii i tipul de
ajutor necesar (baston, crj).
Timpul necesar: Variaz n raport de deficitele pacientului, dar n general nu depete
1-5 minute.
Metoda de examinare: Este efectuat de o
persoan iniiat pentru acest scop, nu neaprat medic.
Scorul: Dei este nregistrat timpul de deplasare, acesta nu este utilizat direct, ci n corelaie cu ali factori, pentru a plasa pacientul
pe o scal cu 11 gradaii.
Comentarii generale: Viteza de mers s-a dovedit a fi util i sigur n aprecierea abilitii
de deplasare. De aceea Indexul de Ambulaie
este similar i exist tendina de a fi nlocuit
cu timpul necesar deplasrii pe distana de
7,5 metri (Timed 25-Foot Walk=T25-FW).
Examinatorul completeaz o scal ce cuantific modificrile de mers.
Variaia scorului de la 0 la 9, este n funcie
de tulburrile de mers: 0 = asimptomatic,
mers normal; 4 = necesit sprijin unilateral
pentru deplasare (baston sau crj unic), parcurge 7,5 metri n mai puin de 20 de secunde;
9 = imobilizat n scaun cu rotile, cu imposibilitatea de a se transfera singur.
Nu necesit echipament special; este suficient
un cronometru i echipamentul necesar deplasrii pacientului examinat.
0 asimptomatic, cu ambulaie normal
1 merge normal, dar obosete n cazul unor
activiti ce necesit un efort susinut
2 mers anormal sau cu dezechilibrri episodice;
tulburarea de mers este remarcat de familie i
anturaj. Poate parcurge 7,5 m n maximum 10 s.
3 merge fr sprijin, poate parcurge 7,5 m n
11-20 s.
4 necesit sprijin unilateral pentru deplasare
(baston, crj unic); folosete sprijinul peste 80%
din timp. Parcurge 7,5 m n maximum 20 s.
5 necesit sprijin bilateral (bastoane, crje, cadru)
i parcurge 7,5 m n maximum 20 s; sau necesit
sprijin unilateral, dar parcurge 7,5 m n peste 20 s.
13
6 necesit sprijin bilateral i parcurge 7,5 m n

peste 20 s. Poate necesita scaun rulant ocazional.
7 mersul este limitat la civa pai cu sprijin
bilateral; nu poate parcurge 7,5m. Necesit scaun
rulant pentru majoritatea activitilor (n funcie i
de stilul de activitate al pacientului).
8 necesit scaun rulant pentru toate activitile;
se poate transfera independent.
9 necesit scaun rulant pentru toate activitile;
nu se poate transfera singur.
NEUROSTATUS
Este o standardizare recent a scalei EDSS,
pentru a limita variabilitatea de acordare a scorurilor,
n care este apreciat funcionalitatea diferitelor
sisteme piramidal, cerebelos, trunchi cerebral, senzitiv, sfincterian (vezical i anal), vizual, mental
i ulterior este determinat scorul EDSS, care nu va
fi niciodat mai mic dect oricare dintre scorurile
funcionale individuale obinute de pacient, cu
excepia celor de la sistemul vizual i sfincterian.
Protocolul de evaluare n neurostatus este doar
puin modificat fa de EDSS; modificrile sunt
legate de distana parcurs de pacient cu sprijin unisau bilateral.
SCALE DE APRECIERE A INDEPENDENEI

(FIM = FUNCTIONAL INDEPENDENCE MEASURE)
Msoar abilitatea unui pacient de a se descurca
independent.
Este folosit mai ales n serviciile de reabilitare
(la 72 h de la internare, cu 72 h nainte de externare,
la 3 i 6 luni de la prima evaluare).
Scorurile variaz de la 1 (total dependent) la 7
(complet independent):
1 = total dependent; pacientul particip cu mai
puin de 25% din efortul necesar efecturii unei
activiti.
2 = necesit asisten maxim; pacientul particip cu mai puin de 50%, dar mai mult de 25% din
efortul necesar efecturii unei activiti.
3 = asisten medie; pacientul particip cu 50-75%
din energia necesar desfurrii unei activiti i
necesit doar ajutor sau susinere.
4 = asisten minim; pacientul particip cu peste
75% din energia necesar efecturii unei activiti
i nu necesit ajutor, ci doar susinere.
5 = supraveghere; pacientul necesit doar prezena unei persoane alturi pentru sfaturi, fr contact fizic, pentru a desfura activitatea.
6 = autonomie diminuat; pacientul nu necesit
ajutor, dar are nevoie de sfaturi i dispozitive
speciale; pacientul nu necesit ajutor, dar are nevoie

de mai mult timp pentru efectuarea unei activiti,
sau o desfoar n condiii nesigure.
7 = total independent; pacientul nu necesit ajutor
i desfoar activitatea n siguran, ntr-un timp
rezonabil, fr sfaturi, ajutor sau dispozitive speciale.
Autongrijire
A. Alimentaie
B. Pieptnat
C. Baie
D. mbrcare partea superioar a corpului
E. mbrcare partea inferioar a corpului
F. Toalet
Control sfincterian
G. Vezica urinar
H. Tranzitul intestinal
Transfer
I. Pat, scaun, crucior rulant
J. Toalet
K. Du, cad
Locomoie
L. Merge/crucior rulant
M. Trepte
SCORUL MOTOR
Comunicare
N. nelegere
O. Exprimare
Integrarea social
P. Interaciuni sociale
Q. Rezolvarea problemelor
R. Memorie
SCOR COGNITIV
SCOR TOTAL FIM
SCALE DE EVALUARE A CALITII VIEII

(MSQLI = MULTIPLE SCLEROSIS QUALITY OF
LIFE INVENTORY)
SM poate avea un impact major asupra calitii vieii pacientului, care nu este cuprins
n general n scalele de evaluare a disabilitilor neurologice.
Scalele de evaluare a calitii vieii apreciaz
modul n care problemele de sntate ale pacientului i tratamentul pe care l urmeaz i
afecteaz abilitile de a se integra n viaa
social i profesional.
Scalele de evaluare ale calitii vieii sunt singurele care pot aprecia i perspectiva pacientului din prisma bolii sale i a terapiei pe care
o urmeaz.
MSQLI este o baterie de teste constnd din
10 scale individuale ce msoar calitatea vieii
14
STUDII CLINICE
pacienilor, unele cu aplicabilitate general,
altele specifice SM, 5 dintre ele avnd att o
form clasic, ct i una prescurtat.
Timpul de examinare: 45 minute n cazul
folosirii formei standard de examinare; 30 minute n cazul folosirii celor 5 forme scurte de
examinare.
Metoda de examinare: se folosete un set
de 10 ntrebri scrise la care pacientul rspunde singur, fr intervenia examinatorului
sau cu participarea minim a acestuia (cu excepia celor cu deficiene majore de vedere
sau afectarea important a abilitilor de scris,
la care examinarea se va desfura sub form
de interviu). Examinatorul trebuie s fie antrenat
n astfel de teste.
Scorul: fiecare scal genereaz un scor separat. Unele scale au subscale n componen (SF-36, MFIS, PDQ, MSSS), dar nu
exist un scor compus, care s combine valorile obinute la diferitele scale.
Sunt luate n discuie mai multe aspecte ale vieii
sociale, percepiei bolii de ctre pacient i diferitele
tipuri de disfuncii care pot conduce la scderea
calitii vieii:
1. Starea de sntate general Health Status
Questionnaire (SF-36)
2. Prezena fatigabilitii Modified Fatigue
Impact Scale (MFIS)
3. Prezena durerii MOS Pain Effects Scale
(PES)
4. Disfuncia sexual Sexual Satisfaction Scale
(SSS)
5. Disfuncia sfincterian vezical Bladder
Control Scale (BLCS)
6. Disfuncia sfincterian anal Bowel Control
Scale (BWCS)
7. Disfuncia vizual Impact of Visual Impairment Scale (IVIS)
8. Percepia deficitelor Perceived Deficits
Questionnaire (PDQ)
9. Sntatea mental Mental Health Inventory
(MHI)
10. Suportul social necesar MOS Modified Social Support Survey (MSSS)
Chestionarul pentru investigarea calitii vieii:
pacienii sunt rugai de fiecare dat s ia n considerare atunci cnd rspund la acest chestionar,
starea din ultimele 7 zile dinaintea vizitei respective.

Toate ntrebrile au 5 tipuri de rspuns posibil, pacientul fiind rugat s bifeze o singur csu la fiecare ntrebare, i anume cea care corespunde cel
mai bine strii sale prezente la momentul respectiv:
deloc, puin, ntr-o oarecare msur, considerabil
sau mult.
Chestionarul este alctuit din seturi de ntrebri
legate de:
Mobilitate
Simptome asociate
Starea psihic
Starea de mulumire sufleteasc
Capacitatea de gndire i de concentrare
Relaiile cu membrii familiei, prietenii i cunoscuii
Ali factori suplimentari
Din cadrul acestui chestionar, aspectele urmrite
n principal:
Capacitatea de a-i exersa activitile profesionale, inclusiv activitile domestice
Meninerea contactelor sociale
Prezena fatigabilitii
Prerea despre boal
Capacitatea de concentrare
Suportul familial
Dependena de alte persoane
Viaa sexual
Disfuncia sfincterian
Timpul de somn i calitatea lui
Scopul evalurii calitii vieii acestor pacieni
este de a gsi modalitatea optim de a-i ajuta s se
integreze ct mai bine n realitatea socio-profesional i s beneficieze de suportul necesar din
partea societii:
Independen i puterea de a depi obstacolele datorate bolii
ngrijiri medicale speciale
ngrijiri permanente (sociale, pe termen lung)
Programe de tratament i prevenie a bolii
Ajutor acordat familiilor
Transport
Activiti desfurate de angajai speciali sau
voluntari
Asisten de specialitate pentru persoanele cu
disabiliti particulare
Educaie
Accesorii pentru locuin sau comunitare
15

BIBLIOGRAFIE
1. Barkhof F, Bruck W, De Groot A, Bergers E, Hulshof S, Geurts
J, Polman CH, van der Valk P Remyelinated Lesions in Multiple
Sclerosis: Magnetic Resonance Image Appearance. Arch Neurol 2003;
60: 1073-1081.
2. Fazekas F, Barkhof F, Filippi M, et al The contribution of
magnetic resonance imaging to the diagnosis of multiple sclerosis.
Neurology 1999 Aug 11; 53(3): 448-56
3. Thorpe JW & contributors Serial gadolinium-enhanced MRI of
the brain and spinal cord in early relapsing-remitting multiple sclerosis;
Neurology 1996;46:373-378
4. Filippi M, Horsfield MA, Morrissey SP, MacManus DG, Rudge
P, McDonald WI, Miller DH Quantitative brain MRI lesion load
predicts the course of clinically isolated syndromes suggestive of
multiple sclerosis. Neurology 1994; 44: 635641.
5. Kurtzke JF Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an
expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983 Nov; 33(11):
1444-52
6.
7.
8.
9.
10.
McDonald W.I. & contributors Recommended diagnosis criteria

for MS: guidelines from the International Panel of the Diagnosis of
MS; 2001, Ann Neurol; 50:121-127
Rudick R. A., Cutter G., Baier M., Fisher E., Dougherty D.,
Mass M. K., Miller D., Simonian N. A. Use of the multiple
sclerosis functional composite to predict disability in relapsing MS;
Neurology, 2001; 56(10):132430.
Bjenaru O, Popescu C.D., Tiu C., Marinescu D., Iana Gh
Ghid de diagnostic i tratament pentru scleroza multipl, Neurologie
Ghiduri de diagnostic i tratament; ed. Medical Amaltea, 2005: 116139
The WHOQOL Group The development of the world health
organisation quality of life assessment instrument. Quality of Life
assessment: international perspective.,1994; pages 4157, Springer
Verlag: Heidelberg.
Tremlett H. L., Wiles C. M., Luscombe D. K. Use of the sf-36 as
a postal quality of life questionnaire in a multiple sclerosis population.
The Pharm. Journal, 1999; 263:7063.
REFERATE GENERALE
TRATAMENTUL FARMACOLOGIC AL BOLII

ALZHEIMER
D.F. Mureanu, M.R. Buia, D. Pintea, A.D. Stan
Clinica de Neurologie Ion Minea Cluj-Napoca
ABSTRACT
One century after the first patient was diagnosed with Alzheimers disease this paper wants to make a very practical review of the
knowledge accumulated in the last years of clinical and experimental research in this field. The main pathogenetical mechanisms are
described as well as the main tratment strategies together with the therapeutic principles guiding to results. Advantages and
disadvantages are carefully put in balance to make possible a quick and yet comprehensible and complete pass towards a better
understanding of this extremely problematic form of dementia.
A trecut un secol de cnd Alois Alzheimer a diagnosticat prima persoan cu o boal ce continu s
ridice probleme serioase medicinei. Faptul c pacienta dr. Alzheimer a dezvoltat o form combinat
de boal Alzheimer i Parkinson a constituit o
predicie a constatrii ulterioare c boala Alzheimer
face parte dintr-un spectru de boli neurodegenerative cu multe forme intermediare i combinate.
Statisticile actuale atribuie urmtoarele valori: boal
Alzheimer 60%; boal Parkinson cu corpi Lewy
23%; demen vascular 7%; demene de alte cauze
10%.
Morfopatologic frapeaz gradul important de atrofie cerebral comparativ cu persoanele sntoase.
Studii imunohistochimice i ultrastructurale au
indicat faptul c, n boala Alzheimer, un eveniment
patogenetic precoce este reprezentat de pierderea
sinaptic n hipocamp urmat de cortexul frontal,
temporal, cingulat i parietal. Aceast pierdere precoce a sinapselor dup acest pattern anatomic a fost
observat i n cazul modelelor experimentale. Pierderea sinaptic duce la pierdere neuronal cu astroglioz i microglioz reactive, apariia plcilor de
amiloid i a depozitelor neurofibrilare fiind un eveniment ulterior. Pierderea sinaptic se coreleaz cu
nivelurile de A42, dar nu i cu plcile de amiloid.
De asemenea, pierderea sinaptic se coreleaz semnificativ cu deficitul cognitiv.
Principalele mecanisme implicate n patogeneza
bolii sunt:
deficitele de pliere ale proteinelor
excitotoxicitatea
inflamaia
procesele apoptotic-like
16
DEFICITELE DE PLIERE ALE PROTEINELOR

Plierea greit a proteinelor este implicat n patogeneza multor tulburri neurologice: boala
Alzheimer, encefalopatii spongiforme transmisibile,
boala Creutzfeld-Jacob, sindromul GertmannStraussler-Sheinker, insomnia familial fatal, boala
Parkinson, boala Huntigton, boli cu deficit de serpin, polineuropatia amiloid, amiloidoza provocat de hemodializ. Toate aceste boli exprim
tablouri clinice diferite, dar au la baz acelai mecanism: structura proteic helicoidal (neagregabil,
solubil n detergeni, sensibil la proteoliz) este
transformat n structur (cu posibilitatea de a
forma structuri fibrilare, parial rezistente la proteoliz, insolubile n detergeni non-denaturani) i
n final n agregate care se acumuleaz n diverse
zone celulare i diverse esuturi.
Consecina este moartea apoptotic-like a celulei,
astfel nct destinul celulei depinde de eficacitatea
mecanismelor celulare de corectare a defectelor de
pliere i degradarea proteinelor greit pliate:
sistemul ubiquitin-proteazomic (cu proteinele
de oc termic i chaperoni)
sistemul reticulului endoplasmatic (cu chaperoni
din Grps Group Of Molecular Chaperones)
Acumularea timpurie de mici agregate intracelulare de A sunt, mai degrab dect plcile de
amiloid, cauza pierderii sinaptice. Monomerii implicai n plasticitatea sinaptic pot fi uor transformai n oligomeri de ctre mutaii, ioni, toxine sau
a-sinucelin cu fosfoserin 129 ducnd la leziuni
sinaptice. Oligoerii trec printr-un proces de formare
a polimerilor ce vor fi inclui n plci.
17
Tabelul 1
Principalele strategii terapeutice n demene
* Trial suspendat, noi opiuni de imunizare cu anticorpi i imunizare cu -amiloid nontoxic/

nonfibrilar sunt n curs de dezvoltare
** Testat pe model experimental animal, imunizare subcronic pasiv utiliznd anticorpi
monoclonali anti-A
La ora actual boala Alzheimer este caracterizat

de pierderea sinaptic i neuronal, iar marca patologic este reprezentat de:
plcile de amiloid
depozitele neurofibrilare
corpii Lewy (22% n formele familiale)
reactivitatea sistemului nervos: activarea microgliei, expresia citokinelor
Patogeneza bolii Alzheimer este complex. Factorii genetici, radicalii liberi, neurotoxinele, suportul
neurotrofic, toate pot contribui la declanarea cascadei patogenetice ce duce la insuficiena neurotransmitorilor i la formarea de plci amiloide i
depozite neurofibrilare. Aceste dou efecte sunt inta
terapiei.
Principala caracteristic clinic a bolii Alzheimer
este retrogeneza: un proces prin care mecanismele
degenerative inverseaz ordinea achiziiilor cognitive din timpul dezvoltrii neuropsihice normale a
individului.
Strategiile terapeutice prezente i viitoare
Strategiile terapeutice au evoluat odat cu elucidarea elementelor de etiopatogenez a bolii i a substratelor neurobiologice (figura 1).
n timp ce terapia simptomatic ncearc s nlocuiasc neurotransmitorii deficitari, noi medicamente sunt dezvoltate pentru a opri depunerea
de amiloid 42.
ANALIZA STRATEGIILOR TERAPEUTICE

Strategiile terapeutice se clasific n funcie de
modul de aciune i de eficacitate n:
simptomatice (mbuntirea funciei cerebrale fr modificarea progresiei bolii);
modificatoare ale cursului bolii (intervenie
n evenimentele patogenetice);
preventive (viznd apariia bolii).
Tratamentul simptomatic
Tratamentele actuale sunt n principal simptomatice, bazate pe substituia deficitului de neurotransmitor (acetilcolina). Eficacitatea inhibitorilor
de acetilcolinesteraz a fost evaluat prin trei simptome cheie din boala Alzeimer: capacitatea cognitiv, comportamentul i scala daily living activities, fiind raportate mbuntiri simptomatice de
scurt durat de pn la 1 an (1).
Pn acum exist cinci medicamente aprobate
de Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul bolii Alzheimer probabile clinic, dar numai
patru din ele sunt utilizate cu regularitate.
INHIBITORII DE ACETILCOLINESTERAZ
Figura 1
Strategii intervenionale n demene
Acetilcolina este implicat n multiple aspecte

ale cogniiei, incluznd memoria i atenia.
Primul compus aprobat a fost tacrine (Cognex)
i fost utilizat ca tratament de prim alegere (avnd
ns toxicitate hepatic i dezavantajul de a fi
administrat de 4x/zi).
Donepezil (Aricept) a fost urmtorul inhibitor
de acetilcolinesteraz aprobat de FDA i a devenit
18
Tabelul 2
Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer
accesibil la mijlocul anilor 1990. Este un medicament ce poate fi administrat n doz unic zilnic
i nu necesit monitorizare de laborator.
Au fost desfurate mai multe studii asupra eficacitii donepezilului i cele mai multe arat o mbuntire modest a funciei cognitive msurat
pe scale cum ar fi Alzheimers Disease Assessment
ScaleCognitive Subscale (ADAS-Cog) i Clinicians Interview-Based Impression of Change
(CIBIC Plus).
Medicamentul a fost aprobat pentru tratamentul
bolii Alzheimer uoare i moderate, iar durata rspunsului la tratament a fost documentat pn la
52 de sptmni. Este incert dac beneficiul persist
mai mult, dar studiile iniiale de 24 de sptmni
au fost extinse la 52 de sptmni.
Studiile au indicat faptul c, dac administrarea
de donepezil este ntrerupt, performana subiectului revine la stadiul dinaintea nceperii tratamentului. Aceasta indic un efect simptomatic al donepezilului asupra bolii, procesele patofiziologice
nefiind afectate (2).
Un alt inhibitor de acetilcolinesteraz, rivastigmina (Exelon), a fost aprobat de ctre FDA. Rivastigmina este un inhibitor pseudo-ireversibil de acetilcolinesteraz i butirilcolinesteraz, disociind lent
de enzime. Efectul rivastigminei asupra ADAS-Cog
i CIBIC Plus este aproximativ acelai ca i al
donepezilului (2).
Al patrulea inhibitor de acetilcolinesteraz, galantamina (Reminyl, Razadyne) este un inhibitor
reversibil avnd i o anumit activitate pe receptorii
nicotinici. Dimensiunea efectului galantaminei
asupra ADAS-Cog i CIBIC Plus este similar cu al
donepezilului i rivastigminei. ntr-un singur studiu,
galantamina a avut efect statistic semnificativ asupra
parametrilor activities of daily living i comportamentului (2).
Vitamina E Cercetri considerabile au indicat

c leziunile oxidative sunt prezente n creierul pacienilor cu boal Alzheimer. n consecin, utilizarea antioxidanilor n tratamentul bolii Alzheimer
a ctigat n popularitate. Exist date epidemiologice
sugernd c antioxidanii ar putea fi asociai cu o
inciden mai sczut a bolii Alzheimer.
Un trial clinic de mare anvergur a fost condus
pe pacieni cu boal Alzheimer moderat, acest
studiu artnd c vitamina E i selegilina au fost
eficiente n ntrzierea progresiei bolii Alzheimer
moderate. Acest unic studiu pozitiv cu vitamina E
trebuie intrepretat n contextul unei metaanalize
recente a vitaminei E, indicnd c dozele zilnice
de 400 UI sau mai mult conduc la un risc crescut
de deces de cauz cardiovascular. Probabil c rezultatele negative pe sistemul cardovascular se datoreaz faptului c preparatele farmaceutice conin
o singur izoform a vitaminei E din cele 8 existente
n natur (3).
ANTAGONITII NMDA
TRATAMENTE VIZND -AMILOIDUL
Memantina (Namenda) a fost recent aprobat de

FDA pentru tratamentul bolii Alzheimer moderate
Exist mai multe posibiliti de a interfera cu producia i clearance-ul -amiloidului:
i severe. Acest medicament poate fi utilizat n adiie

la inhibitorii de colinesteraz, dar nu are efect
asupra proceselor fizipatologice de la baza bolii.
Aceste dou clase de medicamente par a fi la fel
de eficiente n ceea ce privete efectele asupra cogniiei i comportamentului i au un profil similar al
efectelor adverse. Costul zilnic al medicaiei este
aproximativ echivalent. Efectele asupra funciei
cognitive sunt modeste. Oricum ele constituie modul recomandat de tratament pentru boala Alzheimer
uoar i moderat.
Calitatea vieii pacienilor i aparintorilor pare
a fi ns semnificativ influenat (2).
TRATAMENTUL MODIFICATOR AL CURSULUI

BOLII
19
blocarea activitii i secretazelor

terapia de imunizare
terapia neuroprotectoare cu factori neurotrofici mpotriva fosforilrii proteinei precursoare a amiloidului i hiperfosforilrii proteinei tau
INHIBITORII I SECRETAZELOR
Mai muli inhibitori de secretaz au fost identificai i pot fi utilizai n studii clinice. Oricum,
consecinele toxice survin deoarece secretaza este
esenial pentru transducia semnalului Notch
pentru procesarea factorului de cretere epidermal
(ErbB4) i a multor altor substrate.
Eli Lilly and Co. au dezvoltat un inhibitor funcional de secetaz - LY450139. Rezultatele unui
studiu multicentric, dublu-orb, placebo-controlat de
12 sptmni cu aceast molecul (30 mg n doz
unic zilnic) administrat ca terapie adiional la
inhibitorul de acetilcolinesteraz standard al pacientului a produs, la un grup limitat de pacieni, modificri msurabile ale -amiloidului n plasm i
lichid cefalo-rahidian, dar nu a produs nici o modificare a scorului ADAS-Cog. (4)
TERAPIA DE IMUNIZARE
n 1999 Schenk et al. (5) au imunizat mpotriva
-amiloidului un oarece transgenic care supraexprima o form mutant de protein precursoare
a amiloidului, prezentnd multe din caracteristicile
patologice ale bolii Alzheimer. S-a demonstrat reducerea semnificativ a formrii plcilor de amiloid n viaa adult dac imunizarea a avut loc
la natere. oarecii imunizai n decursul vieii au
prezentat o reducere a progresiei bolii sugernd regresia patologiei de la baz.
Un trial clinic randomizat a fost iniiat ntr-un
studiu de faz II multicentric internaional asupra
imunoterapiei active cu vaccin mpotriva amiloidului-42 (AN1792) plus adjuvant (QS-21) n
2001. Studiul a fost oprit n primele luni ale anului
2002 dup ce a fost descoperit o meningoencefalit subacut la aproximativ 5% dintre subiecii imunizai. n timp ce imunizarea activ a fost
ntrerupt, subiecii au fost urmrii clinic i s-a
sugerat c dezvoltarea unui nivel suficient de anticorpi ar putea ncetini progresia bolii. n plus au
fost efectuate cteva autopsii asupra unor pacieni
din studiu, sugernd clearance-ul anumitor plci
amiloide. De asemenea, s-a constatat c subiecii
cu niveluri mai ridicate de anticorpi au prezentat
reduceri mai importante ale volumului cerebral pe
imaginile de rezonan magnetic, indicnd faptul

c unele tipuri de procese de clearance al amiloidului
au afectat volumul cerebral.
TERAPIA DE NEUROPROTECIE CU FACTORI

NEUROTROFICI
Factorii neurotrofici constituie o familie ce cuprinde numeroase molecule avnd diverse structuri.
Clasificarea lor se face n funcie de structur i
efecte:
Familia Neurotrofinelor
Nerve growth factor
Brain-derived neurotrophic factor
Neurotrofine: NT-3, NT-4/5, NT-6
Cytokine neuropoietice (neurokines)
Familia Ciliary neurotrophic factor
Leukemia inhibitory factor i cholinergic
differentiation factor
Cardiotrofina-1
Oncostatina M
Growth promoter activity factor
Tumor necrosis factor
Liganzi pentru familia de receptori ai epidermal growth factor (p185erbB2, p160erbB3,
p180erbB4)
Neureguline
Noul factor de difereniere a heregulinei
Acetylcholine receptor-inducing activity
Glial growth factors
Fibroblast growth factors
Transforming growth factors: (transforming
growth factor-beta)
Glial cell line-derived neurotrophic factor
Neurturin (omolog al glial cell line-derived
neurotrophic factor)
Persephin (identic cu glial cell line-derived
neurotrophic factor i neurturin)
Osteogenic Protein-1
Bone morphogenetic proteins i growth
differentiation factors
Insulin-like growth factors
Platelet-derived growth factor
Hepatocyte growth factor
Neurotransmitori i neuromodulatori
Serine protease inhibitors: protease nexin-1
Familia hedgehog de proteine inductoare
Proteine implicate n sinaptogenez: agrin, laminin 2, and ARIA (ACh-inducing activity)
Neuroimmunophilins
Pigment epithelium-derived factor
Activity-dependent neurotrophic factor
Angiogenesis growth factor
Gangliozide
20
EFECTELE NEUROTROFICE I
NEUROPROTECTOARE ALE CEREBROLYSIN
n practica clinic, singurul produs coninnd
un amestec de fragmente active de diferii factori
neurotrofici (peptide cu greutate molecular mic)
este Cerebrolysin. Trialuri clinice recente au artat
c Cerebrolysin mbuntete statistic semnificativ
simptomatologia la pacienii cu boal Alzheimer
uoar i moderat (6,7,8,9).
Cercetarea experimental susine puternic efectele neuroprotectoare i neurotrofice ale Cerebrolysin
pe modele experimentale de boal Alzheimer
(10,11,12,13). Efectele neuroprotectoare ale Cerebrolysin se datoreaz reducerii produciei de A42.
Aceast reducere este controlat prin scderea
transportului APP la nivelul sinapsei. Se tie c doar
APP fosforilat poate fi transportat n interiorul
celulei. Astfel Cerebrolysin reduce fosforilarea APP
prin scderea activitii CDK5 i a GSK3b. Acest
mecanism a fost elucidat prin studiile efectuate de
ctre Masliah et al. (San Diego University) (12).
NERVE GROWTH FACTOR (NGF)

Dr. Tuszynski i Dr. Irvine au prezentat rezultatele primilor pacieni tratai cu NGF prin instilare
printr-o gaur de trepan cu implantarea NGF ca i
terapie genic ex-vivo direct n creierul pacientului
n nucleul lui Meynert. Investigatorii au utilizat fibroblati primari de la pacieni cu boal Alzheimer
n stadiu timpuriu i au modificat genetic aceste
celule s produc i s secrete NGF pentru a ncerca
s amelioreze pierderea de celule colinergice. Tomografia cu emisie de pozitroni a evideniat un metabolism crescut al glucozei comparativ cu nivelul
de baz, indicnd un efect colinergic al NGF. Testele cognitive la 6 i 18 luni au artat un declin mai
redus dect cel ateptat, ns nici o mbuntire
cognitiv statistic semnificativ.
TERAPIA PROFILACTIC
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)
Studii epidemiologice au indicat c utilizarea antiinflamatoarelor nonsteroidiene ar putea proteja
mpotriva dezvoltrii bolii Alzheimer.
Cu toate acestea nici unul din trialurile clinice
randomizate nu a fost capabil s coroboreze aceste
rezultate. n plus, s-a pus problema siguranei inhibitorilor de ciclooxigenaz 2 i a altor AINS. Aceast
categorie de medicamente nu este la ora actual
recomandat nici pentru tratamentul nici pentru
profilaxia bolii Alzheimer n dezvoltare.
Au existat speculaii conform crora AINS ar

avea proprieti specifice de scdere a -amiloidului
i astfel ar putea fi utile n tratamentul bolii
Alzheimer printr-un mecanism alternativ.
Tratamentul cu estrogeni
Au existat anumite evidene epidemiologice indicnd c femeile post-menopauz care urmeaz
tratament de substituie cu estrogeni ar putea fi protejate de dezvoltarea unei maladii Alzheimer. Este
posibil ca estrogenii s aib un rol neuroprotector
n amnarea debutului bolii, dar datele privind utilizarea estrogenilor ca i tratament pentru boala
Alzheimer nu sunt pozitive.
Un trial clinic randomizat, dublu-orb, placebocontrolat n boala Alzheimer uoar i moderat a
euat n a demonstra beneficiile terapiei de substituie cu estrogeni pe parcursul a 12 luni. Nu au
existat modificri ale rezultatelor n acest studiu i
s-a pus problema trombozei venoase profunde ca
i efect advers posibil.
Un trial clinic adiional mai mic, de 6 sptmni,
a euat de asemenea n a demonstra beneficiile prin
gsirea vreunui efect benefic pentru tratamentul
bolii Alzheimer cu estrogeni. n prezent nu exist
date care s sugereze c estrogenii sunt utili n tratamentul bolii Alzheimer i nu sunt recomandai la
ora actual pentru acest scop. Exist studii longitudinale n desfurare privind un posibil efect profilactic al estrogenilor n reducerea riscului de dezvoltare a demenei, dar aceste date urmeaz s fie
disponibile (14,15).
Terapia de scdere a colesterolului
Dou studii clinice retrospective au indicat c
exist o scdere n prevalena bolii Alzheimer asociat utilizrii de statine n scopul reducerii hipercolesterolemiei.
Wolozin et al. au comparat prevalena bolii
Alzheimer probabile la un grup de pacieni ce au
primit statine cu pacieni ce primeau medicaie
pentru tratamentul hipertensiunii sau al bolilor cardiovasculare. Au descoperit faptul c probabilitatea
de a dezvolta boal Alzheimer a fost cu 60-73%
mai redus la grupul tratat cu statine.
Jick et al. au artat ntr-o analiz caz-control c
riscul demenei era cu 70% mai mic la pacienii ce
utilizau statine comparativ cu pacienii cu hiperlipemie netratat sau pacieni ce primeau alte medicamente hipolipemiante (fibrai, colestiramin, acid
nicotinic).
Studii pe animale au relevat o asociere a produciei de -amiloid i a celei de colesterol. Depleia
21
colesterolului pare s inhibe cile amiloidogenice

( i secretazele) stimulnd n schimb calea nonamiloidogenic ( secretaza).
Un alt studiu randomizat, placebo-controlat,
dublu-orb, a investigat posibilitatea ca statinele s
modifice metaboliii colesterolului i s reduc
nivelurile de A n lichidul cefalorahidian a 44 de
pacieni cu boal Alzheimer (pn la 80 mg de
simvastatin zilnic sau placebo timp de 26 de sptmni). Simvastatina a sczut semnificativ nivelurile
de A 42 n lichidul cefalorahidian al pacienilor cu
boal Alzheimer uoar, reducerea A42 fiind
corelat cu reducerea 24S-hidroxicolesterolului.
Masse et al. a publicat un studiu demonstrnd
c tratamentul cu ageni hipolipemiani este asociat
cu o progresie mai lent a declinului cognitiv la
pacienii cu boal Alzheimer tratai astfel. Populaia
de studiu a cuprins 342 de pacieni cu boal
Alzheimer; 129 tratai cu ageni hipolipemiani; 105
cu hiperlipemie netratat i 108 cu profile lipidice
normale.
Pe parcursul unei perioade de observaie, ratele
anuale de reducere (nrutire) ale Mini Mental
State Examination au fost de 1.5 puncte pentru pacienii tratai cu ageni hipolipemiani, 2.4 puncte
pentru pacienii cu hiperlipemie i 2.6 puncte pentru
pacienii cu profil lipidic normal.
Aceste diferene semnificative statistic sugereaz

c pacienii cu tratament hipolipemiant au beneficiat de un efect pozitiv de ncetinire a declinului
funciei cognitive prin mijloace terapeutice independente de aciunea hipolipemiant. De asemenea
este sugerat c lipidemia nu afecteaz evoluia bolii
Alzheimer atta vreme ct nu exist o component
vascular activ separat (16, 17).
Simptomele noncognitive
Relativ puine date exist despre acest subiect,
dar situaia este pe cale s se schimbe. Simptome
noncognitive cum ar fi anxietatea, depresia i psihoza pot atrna greu pe umerii pacienilor i aparintorilor.
US Department of Health a ncercat realizarea
unei metaanalize care s stabileasc relaia ntre
diversele terapii i ntrzierea debutului sau/i ncetinirea progresiei bolii Alzheimer. Agenii terapeutici au fost clasificai n trei categorii:
ageni modificatori ai neurotransmisiei colinergice cum ar fi inhibitorii de acetilcolinesteraz;
ageni modificatori ai neurotransmitorilor
noncolinergici/neuropeptidelor;
ali ageni farmacologici au fost evaluai n
trialuri clinice i pot fi prescrii pentru utilizarea clinic.
BIBLIOGRAFIE
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Winblad B Maintaining functional and behavioral abilities in

Alzheimer Disease. Alzheimer Disease and Ass Disorders, vol 15,
suppl 1: 34-40, 2001
Santaguida P, Raina P, Booker L, Patterson C, Baldassarre F,
Cowan D, Gauld M, Levine M, Unsal A Pharmacological
Treatment of Dementia, AHRQ Publication No. 04-E018-2 April 2004
Sano M, Salloway S Moving from treatment to prevention in
Alzheimers disease with vitamin E and estrogen. Psychiatric Times 1999;
Siemers E, Quinn J, Kaye J, et al Effect of LY450139, a
functional gamma-secretase inhibitor, on plasma and cerebrospinal
fluid concentrations A-beta and cognitive functioning in patients with
mild to moderate Alzheimers disease. Neurology.
2004;62(suppl5):A174. Abstract S17.001.
Schenk D, Barbour R, Dunn W, et al Immunization with amyloidbeta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP
mouse. Nature 1999;400:173-177
Ruether E, Husmann R, Kinzler E, Diabl E, Klingler D, Spatt J,
Ritter R, Schmidt R, Taneri Z, Winterer W, Koper D, Kasper S,
Rainer M and Moessler H (2001) A 28-week, double-blind,
placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to
moderate Alzheimers disease. Int Clin Psychopharmacol. 16:253-63.
Ruether E, Alvarez XA, Rainer M and Moessler H (2002)
Sustained improvement of cognition and global function in patients
with moderately severe Alzheimers disease: a double-blind,
placebocontrolled study with the neurotrophic agent Cerebrolysin. J
Neural Transm Suppl. 265-75.
Panisset M, Gauthier S, Moessler H and Windisch M (2002)
Cerebrolysin in Alzheimers disease: a randomized, double-blind
placebo-controlled trial with a neurotrophic agent. J Neural Transm.
109:1089-104.
Bae CY, Cho CY, Cho K, Hoon Oh B, Choi KG, Lee HS, Jung
SP, KimDH, Lee S, Choi GD, Cho H and Lee H (2000) A double-
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
blind, placebo-controlled, multicenter study of Cerebrolysin for

Alzheimers disease. J Am Geriatr Soc. 48:1566-71.
Windisch M (2000) Approach towards an integrative drug
treatment of Alzheimers disease. J Neural Transm Suppl. 59:301-13.
Satou T, Itoh T, Tamai Y, Ohde H, Anderson AJ and Hashimoto
S (2000) Neurotrophic effects of FPF-1070 (Cerebrolysin) on
cultured neurons from chicken embryo dorsal root ganglia, ciliary
ganglia, and sympathetic trunks. J Neural Transm. 107:1253-62.
Masliah E, Armasolo F, Veinbergs I, Mallory M and Samuel W
(1999) Cerebrolysin ameliorates performance deficits, and neuronal
damage in apolipoprotein E-deficient mice. Pharmacol Biochem
Behav. 62:239-45.
Francis-Turner L and Valouskova V (1996) Nerve growth factor
and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can
reduce spatial memory impairment elicited by fimbria-fornix
transection: short-term study. Neurosci Lett. 202:193-6.
Mulnard RA, Cotman CW, Kawas C, et al Estrogen replacement
therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer disease: A
randomized controlled trial: Alzheimers Disease Cooperative Study.
JAMA 2000; 283:1007-1015
Paganini-Hill A, Henderson VW Estrogen replacement therapy
and risk of Alzheimer disease. Arch Intern Med 1996;156:2213-2217
Fassbender K, Simons M, Bcrgmann C,Stroick M, Lutjohann
D, Keller P,Runz H, Kuhl S, Bertsch T, von Bergmann K,
Hennerici M, Beyreuther K, Hartmann T Simvastatin strongly
reduces levels of Alzheimers disease beta-amyloid peptides Abeta 42
and Abeta 40 in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2001;
98:5856-5861.
Masse I, Bordet R, Deplanque D, Al Khedr A, Richard F,
Libersa C, Pasquier F Lipid lowering agents are associated with a
slower cognitive decline in Alzheimers disease, Journal of Neurology,
Neurosurgery, and Psychiatry 2005;76:1624-1629
REFERATE GENERALE
ASPECTE PRIVIND COSTURILE ECONOMICE

ALE SCLEROZEI MULTIPLE
Carmen-Adella Srbu
Spitalul Clinic de Urgen Militar Central-Neurologie-Bucureti
REZUMAT
Tratamentul sclerozei multiple s-a modificat substanial n ultima decad ca urmare a introducerii medicamentelor imunomodulatoare.
Acestea sunt mult mai scumpe, costul pentru un pacient fiind estimat la 8-12.000 de dolari pe an. Astfel, o parte din costurile totale
reprezentate de medicamentele utilizate n terapia bolii vor crete fa de cele din anii 90 (2-5%). Studiile privind costurile economice
ale MS efectuate n ri europene demonstreaz c tratamentul medical reprezint totui o mic parte din costurile totale. Datele
despre SM sunt tot mai numeroase i ca atare criteriile patologice i terapeutice au fost modificate. Diagnosticul se pune mai precoce,
crescnd numrul pacienilor eligibili pentru tratament i implicit costurile. De aceea interesul pentru evaluarea costurilor economice
ale sclerozei multiple a crescut.
Cuvinte cheie: costuri, scleroz multipl, tratament
ABSTRACT
Treatment of multiple sclerosis (MS) has changed substantially during the past decade, as new biological disease-modifying treatments
have been introduced. The new treatments come at a high cost, between $ 8-12,000 per patient and year. Consequently, it must be
expected that the part of total costs represented by drugs has increased, from essentially a very minor part in the 90s (2-5%) to a
much larger proportion. The study on the cost of MS performed in several European countries demonstrated that medical treatment
constitutes only a small part of the total cost of MS. The knowledge of MS has improved, pathological and therapeutic criteria have
been modified. The diagnosis often occurs earlier, increasing the patient population that is eligible for treatment, increasing treatment
costs. As a consequence, the interest in economic evaluation of MS has intensified.
Key words: costs, multiple sclerosis, treatment
GENERALITI
Ca orice servicii, cele de sntate au un cost i
un rezultat. Pentru a putea aprecia eficiena lor trebuie msurate att costurile, ct i rezultatele produse. Aceasta se numete evaluare economic.
Evaluarea economic se refer att la serviciile diagnostice, ct i la cele terapeutice i de prevenire.
Tehnicile de evaluare folosite n prezent sunt: analiza cost-eficacitate, analiza cost-beneficiu, analiza
cost-utilitate. Analiza cost-eficacitate raporteaz
costurile serviciilor la eficacitatea acestora msurat
n termeni de eveniment (ani de supravieuire, grad
de recuperare, etc.). Comparaiile sunt greu de fcut,
mai ales cnd este vorba de proceduri terapeutice
diferite pentru acelai tip de afeciune. Analiza costeficien compar beneficiile obinute cu un nou
tratament prin diferena ntre costurile suplimentare
prin introducerea lui i reducerea altor resurse. Aceste
analize stau la baza implementrii noilor strategii
terapeutice. Analiza cost-beneficiu compar mai
bine interveniile din domenii diferite ale serviciilor
medico-sanitare, pentru c att costurile, ct i rezultatele se exprim n bani. Fezabilitatea metodei este
ns redus din cauza numrului restrns de produse
22
ale serviciilor medico-sanitare care se pot transforma

n bani. nceputurile tehnicilor de analiz cost-utilitate
au reprezentat o evoluie n abordarea economic
a serviciilor de sntate. Ea a generat multe controverse, mai ales n domeniul etic, pentru c, n principiu, aceasta permite societii s aleag, dintre serviciile medico-sanitare pe care le ofer, pe cele care
se dovedesc a avea un impact mai mare asupra
duratei medii de via ajustat n funcie de calitatea
vieii membrilor acesteia. Esena metodei const n
msurarea rezultatelor serviciilor medico-sanitare
ca utilitate, adic, exprimndu-le n ani de via
ctigai i ponderndu-i pe acetia cu un indicator
ce reprezint valoarea subiectiv a respectivilor ani
la nivel social. Valoarea ia n considerare vrsta la
care aceti ani se adaug vieii, precum i nivelul
de recuperare funcional a individului, care beneficiaz de un anumit serviciu medical. Rezult c
aceti ani de via ajustai calitativ (QALY), raportai
la costurile serviciilor care i produc, permit compararea ntre diferite servicii medico-sanitare din
punctul de vedere al eficienei economice. Raportnd fiecare beneficiu la costul pe care-l implic,
devine posibil ca dou intervenii, dei n domenii
foarte diferite, s poat fi comparate. Institutul
britanic NICE consider c o valoare de 30.000 lire

sterline pe QALY constitue o limit acceptabil
pentru utilizarea unor noi tratamente.
DATE ACTUALE PRIVIND COSTURILE

ECONOMICE ALE SCLEROZEI MULTIPLE
Pentru a aprecia mai exact dimensiunile problemei se impune a face cteva referiri asupra prevalenei i incidenei sclerozei multiple. Prevalena
reprezint numrul total de bolnavi prezeni ntr-o
populaie considerat la un moment dat. Se apreciaz c la nivelul anului 2004 n Europa erau
380.000 cazuri de SM, din totalul de 127 milioane
cazuri boli neurologice i psihiatrice, ocupnd
penultimul loc ca prevalen, dar al 2-lea loc n privina costurilor pe pacient. Conform informaiilor
prevalena pentru Europa este:
Malta 0-34/100.000,
Cipru, Estonia, Frana, Grecia, Ungaria, Irlanda, Letonia, Lituania, Polonia, Portugalia,
Spania, 35-69/100.000
Austria, Belgia, Cehia, Germania, Italia, Norvegia, Slovenia, Olanda, 70-104/100.000
Danemarca, Irlanda, Elveia, Marea Britanie
105-139/100.000
Finlanda, Suedia 140/100.000
Se observ c prevalena este mai mare n rile
nordice, unde este o mai mare acuratee n supravegherea epidemiologic i nregistrarea datelor n
registrele naionale. De asemenea, prevalena difer
i n interiorul unor ri precum Italia, Marea Britanie sau Norvegia, din cauza interaciunii factorilor
de mediu cu susceptibilitatea genetic individual.
Prevalena medie n Europa este de 79 cazuri la
100.000 locuitori.
Prevalena n funcie de severitatea bolii reiese
din datele furnizate de Austria, Belgia, Cipru, Ungaria, Irlanda, Italia, Luxemburg, Slovenia, Spania
i este de 57%, 22% i 21% pentru cazurile uoare,
medii i respectiv severe (scor EDSS 0.5-3.5 = cazuri
uoare cu mobilitate conservat i semne neurologice minime, 4,0-6,5 = cazuri moderate cu afectare
motorie ce necesit asisten constant, bilateral,
7,0-9,5 = cazuri grave cu imobilizare la pat i dependen total).
Prevalena pe grupe de vrst:
0-17 ani: 2/100.000, F/B = 1,5
18-34: 64/100.000, F/B = 2,0
35-49: 161/100.000, F/B = 2,1
50-64: 142/100.000, F/B =1,7
65-74: 87/100.000, F/B =1,6
>75:44/100.000 F/B =1,6
23
Pentru toate rile analizate (Belgia, Estonia,

Finlanda, Grecia, Irlanda, Italia, Malta, Norvegia,
Polonia, Spania, Suedia, Elvetia, Marea Britanie)
prevalena cea mai mare s-a nregistrat la grupa de
vrst ntre 35-64 ani, cu excepia Elveiei, unde i
grupa 65-74 a avut prevalen foarte mare.
Prevalena bolii n funcie de forma clinic este
dificil de evaluat din cauza nedelimitrii nete ntre
forma SM progresiv cu recderi i SM secundar
progresiv. Totui din datele prelucrate de la rile
ce au oferit informaii utile n aceast privin
(Austria, Bulgaria, Cipru, Finlanda, Germania,
Grecia, Ungaria, Italia, Norvegia, Serbia, Muntenegru, Spania, Suedia, Olanda, Turcia, Ucraina,
Marea Britanie) distribuia medie a fost de 57%
pentru SM-RR, 28% pentru SM-RP i SM-SP i 15%
pentru SM-PP.
Incidena msoar cazurile noi de SM. Incidena
medie n Europa se estimeaz a fi de 4,2 cazuri la
100.000/an. Rata medie a incidenei este mai mare
n Finlanda i Marea Britanie i mai mic n Grecia,
Malta, Polonia, Ucraina (1).
Referindu-ne la costurile economice ale SM,
putem spune c avantajele economice se contureaz
pe termen lung, caracteristic specific n general
bolilor cronice. Tratamentul SM i propune evitarea
incapacitii temporare survenit n urma puseelor
i ncetinirea progresiei ctre un handicap permanent. Se discut mult despre rolul noilor i costisitoarelor medicamente n tratamentul SM, n raport
cu utilizarea eficient a resurselor i procesul decizional. n cazul bolilor cronice cum este i SM,
beneficiile pentru pacient i avantajele economice
se contureaz pe termen lung.
Consecinele economice sunt n principal pierderea precoce a capacitii de munc din cauza invalidrii fizice, a fatigabilitii (prezent la 70% din
pacieni), necesitatea spitalizrii n timpul puseelor
i necesitatea asistrii pentru activitile cotidiene.
Introducerea noilor tratamente modificatoare ale
cursului bolii cresc costurile directe, dar ofer un
management mai bun al pacienilor din punct de
vedere medical. n ciuda multor studii efectuate
naintea i dup introducerea acestor noi medicamente, costul real i implicaiile economice nu se
cunosc cu exactitate.
ncercarea de a evalua costurile SM n Europa
are la baz mai multe studii care au vizat acest
aspect, dar care sunt heterogene n privina:
tipului resurselor incluse,
evalurii resurselor,
tipului pacienilor implicai,
calitii analizelor,
24
diferenelor existente ntre ari n privina costurilor relative i absolute i a organizrii serviciilor sociale i de ngrijire medical (2).
Costurile directe medicale: sunt cele imputabile
n mod direct patologiei, privind tratamentul bolii
ct i profilaxia primar i secundar. Aici sunt
incluse costurile referitoare la spitalizare, transport,
ngrijiri. Se aproximeaz pentru anii 90 c 5-10%
din costurile directe erau reprezentate de medicamente folosite n SM (3).
Costurile directe nonmedicale: se refer la
preul accesului la serviciile medicale, supravegherea copiilor pe timpul spitalizrii prinilor, sau
al invaliditii acestora, timpul vizitelor familiei pe
perioada spitalizrii pacientului, timpul asistenei
menajere pe perioada de incapacitate a pacientului,
nevoile necesare reamenajrii locuinei pentru a
suporta mai uor handicapul, costurile materialelor
necesare pentru pacient, altele dect medicamentele
(orteze, scaun cu rotile, etc).
Costurile indirecte: sunt compuse n principal
din pierderea productivitii, a produciei i a vieilor
omeneti. Aprecierea productivitii se face de
exemplu prin cuantificarea orelor sau a zilelor de
munc pierdute din cauza bolii sau handicapului.
O societate a crei populaie are o stare precar de
sntate, cu o mortalitate precoce (raportat la standardele actuale ale societilor dezvoltate), este una
n care copiii ncep s lucreze la vrste fragede, fr
a acumula capital educativ, iar adulii nu fac economii i nu constitue baza acumulrii de capital care
ar crea o viitoare bogie.
Costurile i beneficiile intangibile: se traduc prin
pierderea strii de bine a pacienilor i a anturajului
din cauza bolii, deci sunt costuri umane, psihologice, greu cuantificabile.
Studiile economice pot fi descriptive sau evaluative. Cele descriptive evalueaz toate costurile referitoare la boal ntr-un mediu dat. Ele reprezint
o radiografie a statusului la un moment dat i o baz
de plecare n evaluarea unor schimbri cum ar fi
introducerea unor noi terapii de exemplu.
Modelele pentru evaluarea economic n SM
sunt diverse, cu rezultate diferite n funcie de datele
utilizate. Ele folosesc pe de o parte datele despre
evoluia natural a bolii i rezultatele studiilor clinice. Progresia bolii este un bun exemplu. Dei intensitatea i frecvena puseelor influeneaz prognosticul bolii, nu sunt suficiente date pentru a estima
riscul funcional, aa cum ar fi necesar ntr-un model
(4). Modul de selectare al pacienilor poate duce la
rezultate diferite. Cele mai multe modele folosesc
pacieni cu forme de boal moderate sau foarte
active. Pornind de la ipoteza c aceti pacieni cu
forme foarte active de boal vor avea un potenial

mai mare de ameliorare sub tratament, att pe termen scurt prin reducerea puseelor ct i pe termen
lung prin ntrzierea invalidrii motorii, evaluarea
economic pe acest subgrup va fi mai cost-eficien
(5). Rezultatele difer i n funcie de alegerea modului de evaluare, a msurii (costul pe ceva ctigat cu tratament). Majoritatea bolilor cronice afecteaz funcionalitatea organismului, dar produc i
simptome diferite. Acestea pot fi prezente n momente diferite ale evoluiei bolii, putnd fi tranzitorii
sau persistente, ciclice sau neregulate ca i apariie.
Cum se poate exprima statusul unui pacient suferind
de SM la un moment dat innd cont att de simptome ct i de progresia bolii!?
Calitatea vieii conform OMS reprezint percepia indivizilor asupra vieii lor n contextul cultural i al sistemului de valori n care triete, raportat la speranele, standardele i interesele lor.
Calitatea vieii n legtur cu starea de sntate
(Health Related Quality of Life) poate fi msurat
prin metode psihometrice sau economice. Msurarea calitii vieii printr-o abordare psihometric presupune asocierea unei valori numerice calitative
strii de sntate. Un astfel de instrument trebuie
s fie valid, fiabil i sensibil. Pentru msurarea calitii vieii exist instrumente generice i specifice.
Rezultatele unei strategii terapeutice pot fi descrise
innd cont de mai multe dimensiuni: economic,
eficacitate terapeutic, impact asupra calitii vieii.
Scorul EDSS este considerat un bun instrument
de msur pentru progresia bolii n astfel de modele, avnd avantajul utilizrii de rutin n toate studiile despre SM i, pe de alt parte, este cel mai
puternic predictor al costurilor, dominnd alte variabile
precum vrsta, tipul clinic al bolii sau durata ei.
Autoritile din lumea ntreag prefer QALY
(quality-adjusted life-year) ca unitate de msur
indiferent de boal sau tratament utilizat, fiind cea
mai eficient pentru evaluarea economic, propunnd o agregare ntre un criteriu de eficacitate numrul de ani de via ctigai i un criteriu ce msoar calitatea vieii pe parcursul acestor ani trii.
Concluziile privitoare la costurile economice ale
SM, valabile indiferent de studiul efectuat, de metodele utilizate n estimarea lor existente pn n
prezent sunt:
Costurile dominante pentru SM sunt cele referitoare la costurile din afara sistemului de
ngrijiri medicale (scderea productivitii,
pensionarea precoce), la care se adaug costurile nonmedicale i informale.
Costurile indirecte sunt predominante pentru
pacienii cu invaliditate uoar, permanent,
iar costurile directe sunt reduse (corelate cu

scoruri mici EDSS). Brbaii cost mai mult
dect femeile, printr-o productivitate mai
mare a lor, cu o implicare mai mare n procesul muncii, avnd salarii mai mari i lucrnd
mai mult full time dect part time. Costurile cresc odat cu progresia bolii i accentuarea handicapului. Mai multe studii au
artat cu ajutorul analizelor de regresie binar
c durata bolii, vrsta, severitatea bolii se
coreleaz pozitiv cu capacitatea de munc i
consumul de resurse (6). Scorul EDSS se
coreleaz semnificativ cu costurile. Astfel,
costul pentru pacienii cu boal sever, caracterizai de un scor EDSS > 7 este de 4-5 ori
mai ridicat dect cel pentru pacienii cu invalidare mai mic, cu scor EDSS < 3.5.
40-50% din costurile de ngrijire medical
sunt consumate de pacienii spitalizai; din
aceste costuri medicaia reprezint 5-10%,
dar s nu uitm c majoritatea studiilor sunt
fcute spre sfritul anilor 90. Astfel, procentul crete odat cu introducerea DMT.
Astfel n 2004 n SUA medicamentele reprezentau peste 20% din costurile totale.
Costurile sunt n general mai mari pentru pacienii cu forme secundar progresive dect
pentru cei cu forma recurent remisiv. Totui,
conversia de la forma RR la SP nu se poate
defini clar n timp, putnd apare la scoruri
EDSS diferite, de la 1 la 6, cu o medie de 3.
De aceea pentru scorurile ntre 3 i 5 vom
avea ambele forme de boal. i de aceea ar
fi nesemnificativ diferena de costuri ntre
cele 2 forme de boal pentru acelai scor
EDSS, n absena puseelor.
Estimarea costurilor intangibile se abordeaz
n mic msur n studiile dedicate costurilor
SM, deoarece nu exist nc o metodologie
unanim acceptat pentru calcularea acestora.
n analizele cost-eficien ele sunt ncorporate automat n msurarea QALY. Se estimeaz ca aceste costuri intangibile reprezint
1/4-1/3 din costurile totale.
La nivel european, costul mediu anual pe
pacient a fost estimat la nivelul anului 2004,
folosindu-se indexul de preuri al consumatorilor, paritatea puterii de cumprare (PPP =
purchasing power parity) i indicatori macroeconomici pentru rile care nu au furnizat
datele necesare. Media costurilor anuale pe
caz de SM este de 23.695 euro. Numai tumorile cerebrale care au i cea mai mic prevalen au cele mai mari costuri. Costul total
25
al SM n Europa a fost estimat pentru 2004 la

8.769 milioane euro n timp ce costul afeciunilor creierului a fost de 386 bilioane dolari
SUA (7). n SUA costurile totale, directe i
indirecte pentru un pacient cu SM/an sunt
estimate la 50.000 euro sau 62.000 dolari
SUA. Jumtate din costurile directe sunt atribuite pacienilor celor mai afectai de boal,
care reprezint 17% dintre toi cei diagnosticai (8).
Dei SM nu are o prevalen mare comparativ
cu celelalte boli neurologice (se afl pe penultimul loc), are costuri foarte ridicate. Se apreciaz c pe termen scurt costurile cresc i mai
mult odat cu introducerea DMT care sunt
foarte scumpe, dar pe termen lung vor fi compensate prin reducerea exarcerbrilor i prin
ncetinirea progresiei bolii i a handicapului
funcional.
STRATEGII PRIVIND MANAGEMENTUL OPTIM AL

SM N VEDEREA REDUCERII COSTURILOR
Dei aa cum am mai afirmat nu exist tratament
curativ pentru SM, noile tratamente modificatoare
ale evoluiei bolii (DMT) pot influena cursul ei,
diminund activitatea i ncetinind progresia. Totui
unii pacieni tratai continu s se deterioreze. De
aceea neurologul curant trebuie s cuantifice rspunsul
individual la tratament. Se propune un model analog
elaborat de grupul de lucru canadian condus de
Freedman pentru managementul optim al pacienilor
cu SM.
Recderile clinice (exacerbrile sau puseele) reprezint caracteristica dominant a formelor SMRR,
dar se ntlnesc i la pacienii cu SMSP. Un puseu
este definit conform criteriilor McDonald din 2001
ca un episod de deficit neurologic care s persiste
peste 24 ore i s fie cauzat de o leziune demielinizant i inflamatorie. Trebuie difereniate de
pseudopusee determinate de creterea temperaturii
sau infecii. Chiar i paroxismele repetate mai mult
de 24 ore precum spasmele tonice sau nevralgia
trigeminal pot constitui un puseu. ntrebrile care
se ridic privind tratamentul puseelor sunt: dac
acesta grbete remisiunea, favorizeaz revenirea
la statusul anterior, fr sechele, influeneaz progresia bolii i care este atitudinea n cazul gravidelor. Corticoterapia este alegerea de prim linie n
tratarea puseelor, grbind recuperarea funcional
a pacienilor prin scderea duratei i severitii puseului i numrul de leziuni active evideniate prin
RM. Grupul de experi al EFNS a ajuns la urmtoarele concluzii publicate n 2005 (11):
26
Metilprednisolonul (MP) i.v. sau per os n

doze de min. 500 mg/zi, timp de 5 zile, poate
fi considerat pentru tratamentul puseelor (recomandare de nivel A)
Tratamentul cu MP i.v. 1 g/zi pentru 3 zile,
poate fi considerat ca alternativ de tratament.
Tratamentul cu MP 1 g/zi, 3 zile urmat de
administrare oral cu reducerea dozelor poate
fi considerat pentru tratamentul nevritei optice
(nivel B)
Nu exist diferene majore ntre MP administrat iv sau per os, n privina efectelor adverse
i a eficacitii (dar numrul de pacieni inclui n astfel de studii este destul de mic).
Totui administrarea prelungit per os se
poate asocia cu mai multe reacii adverse.
Sunt necesare studii viitoare randomizate care
s lmureasc tipul de corticoid, doza optim
a acestuia i dac e necesar continuarea corticoterapiei dup adm. n bolus, cu reducerea
dozei progresiv.
Tratamentul cu MP este mai eficient la pacienii cu un grad ridicat de activitate a bolii,
evideniat clinic, imagistic i prin determinri
ale LCR (creterea MBP) (nivel C).
Puseele care nu rspund la tratamentul cu MP
n dozele indicate, pot fi tratate cu doze mai
mari pn la 2 g/zi, timp de 5 zile (nivel C).
Pacienii cu demielinizri inflamatorii, incluznd pacienii cu SM, ce nu au rspuns la
MP, beneficiaz de schimburi plasmatice, dar
se pare c numai 1/3 din ei rspund. Acest
tratament ar trebui rezervat pentru pacienii
cu pusee severe (nivel B).
Pacienii ar trebui s fie integrai ntr-un program de reabilitare dup tratarea puseului,
ceea ce ar mbunti recuperarea (nivel B).
Nu exist date suficiente care s ateste folosirea IG i.v. ca monoterapie n pusee. Tratamentul cu IG i.v ca terapie de asociere la
tratamentul cu MP al puseului, sau ca monoterapie pentru nevrita optic nu este eficient
(recomandare nivel A).
Natalizumabul nu este eficient ca monoterapie
n tratarea puseului.
Treisprezece experi mondiali n domeniul SM
au pus bazele unei abordri optime n tratamentul
SM cu recderi (12):
1. Candidaii pentru iniierea terapiei cu DMT
ar trebui s ndeplineasc noile criterii McDonald
pentru SM care cresc sensibilitatea i specificitatea
diagn. Acest grup de lucru este de acord totui c
unii pacieni care nu ndeplinesc n totalitate criteriile
McDonalds s fie considerai pentru tratamentul cu
DMT, referindu-se n special la pacienii cu CIS.

Studiile au artat c iniierea precoce a DMT n
aceste cazuri cu CIS asigur un beneficiu pe termen
lung n ntrzierea progresului bolii i conversia
ctre SM clinic definit.
2. Se cunosc anumii factori asociai cu un
prognostic prost pe termen lung (debut > 40 ani,
simptome motorii, cerebeloase, sfincteriene sau
polifocale la debut, pusee frecvente la nceputul bolii,
intervale mici ntre primele dou pusee, remisiune
incomplet, progresia rapid a invaliditii). Totui
absena lor nu implic o form moderat de boal,
cursul SM fiind imprevizibil. Aprecierea cursului
bolii ca benign este fcut de obicei retrospectiv.
3. Pentru moment, SM benign nu poate fi previzibil. Termenul de benign se refer la forma de
scleroz multipl a pacienilor care au un istoric
lung de inactivitate clinic i imagistic. Experii
sunt de acord c astfel de pacieni nu necesit iniierea tratamentului DMT. innd cont totui c,
aa cum am mai afirmat SM are o evoluie imprevizibil, aceti pacieni trebuie monitorizai atent la
intervale regulate pentru a detecta activarea bolii i
a introduce DMT. n acest scop este util modelul
analog introdus de Freedman i colab. (tabelul 1).
4. Tratamentul actual pentru SM este cel aprobat
n urma studiilor clinice de faz III. Nu pot fi recomandate ca prim linie tratamentele experimentale
sau off-label. Eficacitatea celor 3 DMT pentru SMRR
(Interferon beta 1a, beta1b i glatiramer acetat) e
suportat de dovezi de clas I. De aceea ele sunt
considerate tratamente de prima linie. Mitoxantronul
este considerat medicament de a 2-a linie.
5. Toate medicamentele de prim linie pot fi considerate a fi utilizate dup un prim eveniment demielinizant mai ales la pacienii cu risc mare de conversie ctre SM, conform consensului experilor.
6. Optimizarea tratamentului se face pentru pacienii a cror boal continu s fie activ n ciuda
tratamentului DMT. Pentru a monitoriza rezultatele
tratamentului este util acelai model analog canadian.
7. Intervalul minim necesar pentru a valida un
medicament ca fiind eficace/ineficace este de 6-12
luni. O activitate msurabil apare dup 3 luni la
Inteferonul beta i la 6 luni pentru glatiramer acetat.
Schimbarea terapiei se poate face cnd apar reacii
adverse importante. ntr-un studiu de faz III, n
SMRR, ntreruperea tratamentului din cauza reaciilor adverse n primii 2 ani a fost de sub 5% pentru
Interferon beta 1a, de 8,1% pentru Interferon beta
1b i de 8% pentru glatiramer acetat.
8. Majoritatea reaciilor secundare ale DMT sunt
uoare, apar precoce n timpul terapiei i dispar n
timp. Simptomele pseudogripale (cefalee, febr,
fatigabilitate, mialgii) apar n 50-60% din cazurile

tratate cu IFN-. Pot fi evitate prin medicamente
de tipul acetaminofenului sau prin injectarea nainte
de culcare. Pentru glatiramer acetat (GLAT) reaciile
sistemice apar n aproximativ 10% dintre cazuri i
constau n dureri precordiale, palpitaii, anxietate,
eritem. Sunt n general tranzitorii, autolimitante i
nu necesit tratament specific. Reaciile adverse locale sunt frecvente pentru pacienii tratai cu IFN-
i GLAT, ele putnd fi reduse printr-o tehnic de
autoinjectare corect i prin dispozitive speciale de
administrare. Reaciile locale importante precum
necrozele cutanate sunt rare, aprnd rar de mai
multe ori la acelai pacient i de obicei nu impun
oprirea tratamentului. n schimb, lipoatrofia dup
injectarea GLAT este relativ frecvent, ireversibil,
impunnd schimbarea locului de administrare sau
oprirea tratamentului. Tratamentul cu GLAT se asociaz mai frecvent cu reacii alergice. Reducerea
reaciilor adverse (RA) se poate realiza prin diverse
tactici n administrarea medicamentelor. Astfel pentru
pacienii care necesit doze mari de IFN- dozele
se cresc gradual timp de o lun. Dac la un moment
dat apare o intoleran, se reduc dozele pentru o
scurt perioad de timp, apoi se rencepe titrarea
spre doze mai mari. Experii consider c titrarea
se poate face pe o durat de 3 luni. Dac dup
aceast perioad pacientul nu s-a acomodat cu dozele mari indicate de IFN-, acestea se vor reduce
la doza mic recomandat de experi i dac intolerana persist, se poate administra GLAT, dei nu
27
exist dovezi care s ateste aceast conversie. RA

se pot dezvolta ns pe parcursul tratamentului.
Astfel, enzimele hepatice pot crete de cteva ori
fa de normal mai ales n cazul tratamentului cu
IFN-. Experii recomand ca n cazul creterilor
de gradul 1 (sub 2,5 ori fa de normal), s nu se ia
msuri speciale deoarece acestea sunt asimptomatice i se remit spontan n timp. n schimb, pentru
creteri mai importante, de gradul 2 (ntre 2,5-5 ori
fa de normal) i gradul 3 (peste 5 ori normalul)
este necesar reducerea dozelor i dup normalizarea enzimelor, creterea dozelor treptat. Dup
unii autori ntreruperea tratamentului cu IFN- din
cauza reaciilor hepatice are loc la 0,4% dintre pacienii tratai. Se recomand ca pacienii cu efecte
intolerabile la IFN- i GLAT s nu fie trecui pe
Mitoxantrone din cauza toxicitii ridicate a acestuia.
9. DMT se folosesc ca prim linie de tratament n
SMRR datorit unui profil risc/beneficiu favorabil,
comparative cu imunosupresoarele. innd seama de
efectele adverse ale Mitoxantronului (cardiotoxicitate,
infertilitate), acesta se va administra numai pentru
formele agresive de boal ce nu rspund la DMT.
10. Beneficiul unui tratament se apreciaz prin
parametrii clinici (numrul de pusee sau lipsa de
progresie a bolii). Nu sunt studii care s compare
ntre ele DMT i ca atare nu se pot ierarhiza n
ordinea eficienei. Studiile head-to-head sunt rare
i comparaiile se fac de obicei prin obiectivele finale urmrite (tabelul 1). Din analiza acestor date
experii au concluzionat:
Tabelul 1
Rolul DMT * n SMRR (criterii de evaluare: frecvena puseelor, progresia confirmat a bolii, modificri RMN)
Karussis D et al., for the International Working Group for Treatment Optimization in MS, 2006 EFNS European
Journal of Neurology 13, 6171.
*DMT Disease-modifying drugs (medicamente modificatoare de boal)

semnificativ ameliorat (P < 0.01); puin ameliorat (P = 0.01-0.05); ns neameliorat; nr neconsemnat
Durata studiului: a 2 ani; b9 luni; c6 luni; d1 an
Informaiile furnizate de studiile clinice sunt clasificate conform unei scheme de evaluare, n care I reprezint cel
mai ridicat nivel de evaluare (studiu prospectiv, randomizat, controlat, simplu-orb), iar IV cel mai sczut nivel de
evaluare (studii necontrolate, bazate pe cazuri clinice raportate sau pe opinii ale experilor).
28
Dac nu apare rspuns la dozele mici de

IFN-, se va trece la protoculul cu doze mari
i frecven mare de administrare de IFN-.
Studiile care sunt acum n desfurare vor
aduce informaii despre eficacitatea comparat
a IFN- i GLAT.
Pacienii care nu rspund la tratamentul cu
GLAT pot fi tratai cu IFN-.
11. nainte de a trece la imunosupresor, se va
ncerca eficientizarea tratamentului prin creterea
dozele de IFN-.
12. Dei nu exist trialuri care s urmreasc
tratamentul cu DMT mai mult de 5 ani, s-a demonstrat c rspunsul la DMT este susinut.
13. SMRR i SMSP trebuiesc considerate ca un
continuum al aceleiai boli, iar decizia de schimbare
a tratamentului e indicat s se fac n funcie de
progresia bolii sau pusee i nu de tipul bolii.
14. Rspunsul suboptimal la terapia imunosupresiv implic renunarea la aceasta i trecerea
la terapii experimentale n centre specializate n SM.
15. Combinaiile terapeutice sunt considerate
terapii experimentale, ele nefiind aprobate pn n
prezent. Exist un numr de medicamente care ar
putea fi benefice n SM, dar pentru care exist
dovezi de clas II sau III, precum tratamentul cronic
cu steroizi, azatioprina, ciclofosfamida, plasmafereza
i Ig i.v., precum i combinaiile terapeutice.
Acestea sunt formal neaprobate i pot fi luate n
considerare numai n cazul eecului celor de prim
linie.
16. Fiecare caz trebuie individualizat, decizia
privind cnd i cum vom trata pacientul lundu-se
dup informarea pacientului asupra opiunilor existente. De asemenea pacientul va fi implicat i n
cazul deciziei de modificare a terapiei. n primul
rnd va trebui decis de care doz de IFN- are
nevoie pacientul, sau dac are nevoie de GLAT.
Pacienii cu rspuns suboptimal la doze mici de
IFN- dup 6-12 luni de tratament vor fi trecui pe
doze mari. Pacienii cu rspuns suboptimal la GLAT
vor fi trecui pe IFN-. Dac exist rspuns suboptimal la doze mari de IFN-, atunci vor fi trecui
pe Mitoxantron, ideal sub ndrumarea unui medic
dintr-un centru specializat. n cazul eecului la
imunosupresor, vor fi supravegheai n centre specializate pentru administrarea unor terapii experimentale, neaprobate.
Un grup de experi n SM au elaborat cu ocazia
Congresului Societii Germane de Neurologie inut
n septembrie 2005 la Wiesbaden, un ghid de abordare practic a SM, pe baza datelor acumulate pn
la momentul respectiv n legtur cu aceast afeciune. Am selectat cteva recomandri pe baza crora
s-ar putea realiza un management optim al

pacienilor cu SM (13):
Diseminarea n timp poate fi dovedit n urmtoarele 30 zile prin apariia unei noi leziuni
n T2 la examinarea RM, dei nu este practic
i cu att mai puin economic s repetm RM
cerebral n prima lun de la instalarea primului simptom clinic. Foarte important este ca
examinarea s se efectueze la acelai aparat,
cu acelai program, acelai examinator, pentru
a nltura rezultatele fals pozitive sau fals negative. Conteaz mult i puterea aparatului,
cu ct aceasta este mai mare, cu att posibilitatea de a detecta leziunile este mai mare. De
altfel exist un ghid practic de diagnostic imagistic n SM elaborat n cadrul ghidurilor de
diagnostic i tratament n neurologie, pe baza
experienei internaionale i adaptat la realitile rii noastre (15,16).
Leziune spinal poate substitui o leziune infratentorial.
Pentru formele primar progresive de SM nu
este obligatorie examinarea lichidului cefalorahidian (LCR), modificrile nefiind specifice
bolii. n schimb se recomand examinarea
lui de rutin n cazul SM clinic suspecte pentru
susinerea diagnosticului i efectuarea diagnosticului diferenial.
Nu exist un protocol unanim acceptat
pentru diagnosticul diferenial, acesta
fcndu-se individualizat n funcie de
semnele i simptomele pacientului.
Numrul de leziuni RM la primul episod clinic
este marker de prognostic. Se apreciaz c
85% din pacienii cu CIS i fr tratament
vor dezvolta SM clinic definit n urmtorii
2 ani. ntrebarea practic este care dintre pacieni trebuie tratai imediat i ce consecine
decurg n cazul ntrzierii tratamentului. Iniierea precoce a acestuia n CIS are argumente
pro i contra. Argumentele pro constau n:
ntrzierea dezvoltrii formei clinice definite
de SM aa cum o dovedesc studiile clinice,
apariia atingerii axonale precoce n evoluia
bolii, puseele care determin simptome reziduale, leziunile RM care sunt mai exprimate
dect clinica. Argumentele contra ar fi: inexistena unui diagnostic definit, tratamentul nu
este necesar ntotdeauna (formele benigne de
SM) i nu oprete evoluia bolii, beneficiul
pe termen lung nu este dovedit, pacientul poate
avea efecte adverse ale medicaiei, scznd
compliana mai ales la debutul bolii cnd pacienii sunt asimptomatici. Decizia se face
individual innd cont de gravitatea primului
29
citii acumulate n timp. Dac pacientul se

stabilizeaz avem 3 opiuni: fie reducem dozele astfel nct pacientul va beneficia un timp
mai ndelungat de aceast terapie, fie cretem
intervalele de administrare, fie pentru formele
recurent remisive putem ncerca tratarea cu
interferon beta sau glatiramer acetat. Totui,
nu exist date n acest sens i nici nu se cunoate ct poate beneficia pacientul n timp
de efectele mitoxantronului dup oprirea lui.
Puseele majore care nu rspund la administrarea de steroizi i.v. vor fi tratate prin schimb
plasmatic, cu condiia ca acesta s fie iniiat
ct mai precoce de la debutul puseului i nu
mai trziu de 6 sptmni.
La pacientele n perioada fertil care doresc
o sarcin, acestea trebuie informate cu privire
la riscul de amenoree secundar i infertilitate
asociat cu Mitoxantrone i Ciclofosfamid.
n general, tratamentul imunomodulator trebuie oprit cu 6 luni naintea concepiei. Date
recente sugereaz c expunerea ftului in
utero la interferon beta se asociaz cu o frecven mai mare a avorturilor i a greutii reduse la natere. Dac pacienta rmne nsrcinat n timpul tratamentului, l va opri imediat ce afl c este gravid. Pe perioada lactaiei nu se vor administra medicamente imunomodulatoare de tipul interferonilor beta sau
glatiramerului acetat. Totui riscul de pusee
n postpartum este mare i teoretic exist 2
opiuni pentru prevenirea lor: steroizi administrai lunar n doz mare sau Ig i.v., dei
nu sunt date suficiente n acest sens. Un
puseu n postpartum se trateaz cu steroizi n
doz mare. Pe perioada tratamentului se suspend alptatul i se reia imediat dup ncetarea tratamentului puseului.
puseu, de numrul de leziuni evideniate de

RM, de opinia pacientului, de experiena personal, de datele privind evoluia natural a
bolii i trialurile clinice privind riscul individual al pacientului. Dac decizia este dificil se poate apela la un centru specializat
sau la un medic cu experien mai mare.
Pentru a identifica pacienii care nu rspund
la tratament, DMT trebuie administrate pe
o perioad de cel puin 6 luni, bineneles dac
nu apar alte evenimente ce ar impune oprirea
lui mai repede (intoleran, deteriorare rapid).
Pentru a evalua eficacitatea tratamentului i
bineneles pentru un management optim al
pacienilor se recomand ca acetia s fie
evaluai la fiecare 3 luni n primul an de tratament i apoi din 6 n 6 luni dac sunt stabili.
Aprecierea eficacitii tratamentului se face
pe baza progresiei bolii, a numrului de pusee
i pe plan secundar pe baza datelor imagistice. Cea mai mare experien n acest sens o
are grupul canadian condus de Freedman,
care propune i un algoritm de schimbare a
tratamentului cnd situaia o impune (14).
Nu sunt deocamdat date certe cu privire la
terapia de asociere n cazul unui rspuns
inadecvat la un tratament imunomodulator
dat. Teoretic exist mai multe posibiliti de
combinaii terapeutice care vizeaz
azatioprina, imunoglobulinele i.v., statinele,
steroizii, ciclofosfamida, natalizumab, dar din
raiuni de siguran a pacientului, trebuie
privite cu circumspecie pn la apariia unor
date concrete avnd la baz rezultatele unor
studii clinice.
n privina formelor agresive de SM se va
utiliza Mitoxantronul conform ghidurilor
actuale pn la 100 mg/m 2 din cauza toxi-
BIBLIOGRAFIE
1.
2.
3.
4.
5.
Kobelt G, Pugliatti M Cost of multiple sclerosis in Europe,

European Journal of Neurologz 2005, 12(suppl.1):63-67.
Kobelt G Economic evidence in multiple sclerosis: A review. Eur J
Health Econ 2004; 5: 5462
Kobelt G, Lindgren P, Parkin D, Jnsson B Costs and quality
of life in MS. A crosssectional observational study in the United
Kingdom. Stockholm: Stockholm School of Economics (EFI Report
399), 2000. Available at: ttp://swopec. hhs. se/hastef/abs/
hastef0398.htm
Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P Early clinical predictors
and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an
amnesic process. Brain 2003; 126: 770782.
Chilcott J, McCabe C, Tappenden P, OHagan A, Cooper NJ,
Abrams K et al Cost Effectiveness of Multiple Sclerosis Therapies
Study Group. Modelling the cost effectiveness of interferon beta and
glatiramer acetate in the management of multiplesclerosis.
6.
7.
8.
9.
10.
Commentary: evaluating disease modifying treatments in multiple

sclerosis. BMJ 2003; 326: 522
Henriksson F, Fredrikson S, Masterman T, Jonsson B Costs,
quality of life and disease severity in multiple sclerosis: a crosssectional study in Sweden. Eur J Neurol 2001; 8: 2735.
Kobelt G, Jonsson L, Fredrikson, S Cost-utility of interferon beta 1b
in the treatment of patients with active relapsing-remitting or secondary
progressive multiple sclerosis. Eur J Health Econ 2003; 4: 5059.
Kobelt G, Berg J, Atherley D,Hadjimichael O, Jnsson B Cost
and quality of life in multiple sclerosis. A crosssectional study in the
USA. Stockholm: Stockholm School of Economics; EFI Research
Report 594, 2005.
Kobelt G Health economic issues in MS, 2006, The International
MS Journal, vol 13, nr. 1,17-26
Kesselring J.,Beer S Symptomatic therapy and neuroreabilitation
in multiple sclerosis, Lancet Neurol 2005;4:643-52.
30
11. Sellebjerg F, Barnes D, Filippini G, Midgard R, Montalban X,
Rieckmann P, et al EFNS guideline on treatment of multiple
sclerosis relapses: report of an EFNS task force on treatment of
multiple sclerosis relapses, European Journal of Neurology 2005,
12:939-946
12. Karussis D., Biermann LD, Bohlega S, Boiko A. Chofflon M.,
Fazekas F., Freedman M., Gebeilz S., Gouider R., Havrdova E.,
Jakab G.,Karabudak R., Miller A for the International Working Group
for Treatment Optimization in MS, A recommended treatment algorithm
in relapsing multiple sclerosis: report of an international consensus
meeting, 2006 EFNS European Journal of Neurology 13, 6171.

13. Stangel M, Gold R, Gass A, Haas J, Jung S, Elias W, Zettl UK
Current issue in immunomodulatory treatment of multiple sclerosis, a
practical approach, J Neurol 2006, 253(supl 1):32-36
14. Freedman MS, Partz DG, Grand Maison F, Mzles ML, Partz DW,
Selchen DH Canadian MS Working Group 2004, Treatment
optimization in multiple sclerosis. Can J Neurol Sci 31:157-168.
15. Bjenaru O., Popescu CD, Tiu C, Marinescu D, Iana Gh Ghid
de diagnostic i tratament pentru scleroza multipl, Ghiduri de
diagnostic i tratament n neurologie, Bucureti, ed. Amaltea 2004
16. Iana G, Pavel A Ghid practic de diagnostic imagistic n SM Ghiduri
de diagnostic i tratament n neurologie, Bucureti, ed. Amaltea 2004
STUDII CLINICE
TIMECTOMIA TORACOSCOPIC, VERIGA

IMPORTANT N TRATAMENTUL
MULTIMODAL AL MIASTENIEI GRAVIS
V. Tomulescu1, V. Ion2, A. Cmpeanu2, C. Vlciu2, O. Sgarbur1,3, A. Kosa1,
C. Stnescu1, I. Popescu 1
1Centrul de Chirurgie General i Transplant Hepatic, Institutul Clinic Fundeni
2Clinica de Neurologie, Institutul Clinic Fundeni
3Catedra de Psihologie Medical, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila
Coresponden: victor.tomulescu@icfundeni.ro
REZUMAT
Introducere: Miastenia gravis este o boal autoimun n care rolul patogenic al timusului a fost demonstrat. Timectomia reprezint
o opiune terapeutic al crei beneficiu a fost evideniat prin numeroase studii, dar i ndelung discutat ntre chirurgi i neurologi,
tocmai din cauza apariiei progresive a rezultatelor n timp.
Material i metod: Au fost analizai pacienii supui timectomiei toracoscopice n perioada aprilie 1999 - aprilie 2006 n Centrul de
Chirurgie General i Transplant Hepatic, Institutul Clinic Fundeni. Cei 216 pacieni au fost investigai conform Standardelor de
Cercetare Clinic recomandate de Myasthenia Gravis Foundation of America, iar rezultatele au fost comparate cu cele obinute n alte
centre.
Rezultate: Pacienilor operai li s-au aplicat criteriile de eligibilitate, rezultnd un lot final de 128 de pacieni dintre care 91 au fost
operai prin abord toracoscopic stng i 37 prin abord toracoscopic drept. End-pointul studiului a fost obinerea remisiei complete i
stabile care a fost observat ntr-o proporie de 59,5% dintre pacieni la 6 ani i 65% la 7 ani. Factorii de prognostic observai au fost
vrsta sub 40 de ani i durata sub 12 luni a simptomatologiei.
Concluzii: Timectomia toracoscopic reprezint o verig important n tratamentul multimodal al miasteniei gravis, aducnd n plus
fa de abordul clasic toate beneficiile chirurgiei minim-invazive. Abordul toracoscopic ridic gradul de acceptabilitate a procedurii
datorit preponderenei femeilor tinere printre pacieni.
Cuvinte cheie: timectomie toracoscopic, miastenia gravis
ABSTRACT
Introduction: Myastenia gravis is an auto-immune disease in which the pathogenic role of the thymus was demonstrated. Thymectomy
is a therapeutical option with a proved benefit that was long discussed by surgeons and neurologists due to the progressive
appearance of results.
Method and material: All the patients that underwent thoracoscopic thymectomy between april 1999-april 2006 in our center were
analyzed in conformity with the Clinical Research Standards proposed by the Myasthenia Gravis Foundation of America. There were
216 patients to whom we applied the elligibility criteria, obtaining a final group of 128 patients. Our results were compared with other
published results.
Results: They were 91 patients with a left-side approach and 37 with a right-side approach. Our end-point was complete stable
remission that was obtained for 59,5% of our patients at 6 years of follow-up and for 65% at 7 years. The prognostic factors were age
<40 years and duration of the disease <12 months.
Conclusions: Thoracoscopic thymectomy is an important step in the treatment of myasthenia gravis, adding to the open approach
all the benefits of mini-invasive surgery. The videoscopic approach improves the acceptability rate due to the high rate of young
women among our patients.
Key-words: thoracoscopic thymectomy, myasthenia gravis
Miastenia gravis (1), boal a sinapsei neuromusculare, se caracterizeaz printr-o oboseal excesiv
i deficit al musculaturii striate ce apare la efort i
se recupereaz parial sau total n repaus sau sub
aciunea unor substane anticolinesterazice.
Anomaliile neuromusculare ale MG sunt induse
de un rspuns autoimun mediat de anticorpii antiAchR specifici. Aceti anticorpi reduc numrul de
AchR disponibili n jonciunile neuromusculare
(figura 1) prin trei mecanisme diferite:
1. AchR pot fi degradai mai rapid dect n mod

normal printr-un mecanism ce presupune cuplajul lor ncruciat urmat de o endocitoz
accelerat.
2. Siturile active ale AchR pot fi blocate de anticorpi.
3. Deteriorarea membranei postsinaptice musculare are loc sub aciunea complexelor anticorpi-complement.
31
32
Figura 1
MG ntrunete criteriile stricte care definesc o

afeciune autoimun mediat de anticorpi:
anticorpi mpotriva AChr pot fi detectai n
80 pn la 90% dintre pacieni (2);
imunoglobuline G (IgG) sunt depozitate la
nivelul jonciunii neuromusculare, practic locul afectrii patologice (3);
administratrea de IgG de la pacienii cu MG
la animalele de experien reproduce n totalitate caracteristicile clinice ale afeciunii (4);
modalitile terapeutice care reduc concentraiile serice de anticorpi anti-AChR amelioreaz simptomatologia clinic (5);
MG poate fi indus la animale prin administrarea de AchR purificat, demonstrnd astfel
c rspunsul imun ndreptat direct ctre AchR
este reponsabil pentru apariia afeciunii (6).
Timusul joac un rol cheie n introducerea toleranei la autoantigene i la rspunsul limfocitelor
la antigene strine (7). n timpul dezvoltrii, celulele
stem ale mduvei osoase apar n epiteliul subcapsular timic, loc n care un proces aleator de rearanjament al genelor are loc n situsurile ce vor
determina receptorii antigen mediai de celule T.
Celulele T imature trec prin corticala timusului i
acelea care recunosc antigenele proprii MHC trec
spre medular. Marea majoritate a celulelor T imature care nu recunosc antigenele proprii MHC sunt
eliminate. n cursul acestei etape, la nivelul corticalei
timusului sunt eliminate i celulele T care vor reaciona la auto-anticorpi; mecanismul prin care are
loc acest fenomen nc nu este cunoscut. Ajunse la
nivelul medularei, celulele T sunt difereniate n celule helper i supresor i sunt eventual eliberate spre
periferie.
Exist cteva descoperiri care indic faptul c
timusul este implicat n patogenia MG. Modificrile
anatomopatologice, respectiv hiperplazie folicular
limfoid precum i apariia timoamele sunt frecvente la pacienii cu MG (8).

esutul timic al pacienilor cu MG conine cantiti impresionante de celule T mature. Att timoamele ct i timusul miastenicilor este mbogit
cu celule T AchR-reactive (9). Cnd fragmente de
timus miastenic sunt transplantate la oareci cu
imunodeficien sever combinat, acetia produc
anticorpi umani, care se fixeaz de receptorul AchR
(10).
Marea majoritate a timusurilor miastenice conin
celule B capabile s produc anticorpi AchR, n
special timusurile hiperplastice cu centrii germinali.
Timusul uman normal i miastenic exprim
transcriptoare genice i epitopi pentru toate subunitile AchR (11). Exprimarea de proteine similare
cu AchR la nivelul timusului determin apariia unei
surse de antigene pentru autosesizarea i sintetizarea
de celule T mpotriva AchR din muchii scheletici.
Astfel, timectomia pare s mbunteasc clar
cursul clinic al pacienilor cu MG.
O recenzie publicat de Gronseth i Baronh n
2000 (12), analiza a 8490 de pacieni cu MG prezentai n 21 de serii de timectomii publicate ntre
1953 i 1998, arat c pacienii timectomizai au o
ans mai mare s obin o remisiune complet
stabil, s devin asimptomatici sau cel puin s
prezinte o ameliorare clinic, n comparaie cu cei
fr timectomie.
Rezultatele timectomiei se observ la un timp
de la intervenia chirurgical. Remisiunea complet
stabil fiind observat ntre 5% i 22% dintre
pacieni n primul an i ajunge pn la 82% la 7,5
ani (13).
Din aceste motive exist o atitudine rezervat n
cadrul neurologilor legat de beneficiul timectomiei
n abordarea terapeutic a MG. ntr-o analiz prezentat n 1990, din 56 de experi, doar 3 considerau
timectomia ca indicaie fr echivoc n tratamentul
MG (14).
Punctul de vedere afirmat de Keesey, supranumit i algoritmul lui Keesey (15), este la acest
moment poziia susinut de majoritatea cercettorilor n domeniul chirurgiei miasteniei gravis.
Timectomia este recomandat pentru acei pacieni, relativ sntoi, ale cror simptome miastenice interfer cu viaa personal suficient de mult
pentru ca ei s accepte o intervenie chirurgical
major. Cu toate c este un tratament scump i invaziv, la ora actual timectomia este singura modalitate de tratament care ofer ansa unei eventuale
remisii fr medicaie. Beneficiul potenial al timectomiei se diminueaz odat cu naintarea n vrst
a pacientului i cu involuia natural a timusului.
n plus, riscul chirugical crete cu vrsta. Vrsta

la care riscul depete beneficiul potenial trebuie
individualizat pentru fiecare pacient.
Bazndu-se pe rezultatele publicate n ultimii ani
(16-18), rezultate analizate conform recomandrilor
MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America)
(19), Saperstein i Barohn n 2004 n Semin. Neurologic (20) recomand n managementul terapeutic al MG timectomia la toi pacienii cu forma
generalizat de MG, la care, sub pyridostigmina i
terapie imunomodulatoare, rspunsurile sunt mediocre, iar dozele de ntreinere nu pot fi sczute.
n Centrul de Chirurgie General i Transplant
Hepatic (CCGTH) al Institutului Clinic Fundeni,
timectomia ca modalitate de tratament a miasteniei
gravis a fost efectuat iniial prin abord transternal
n perioada 1995-1999 experien de altfel comunicat (21).
Prima timectomie toracoscopic a fost efectuat
n CCGTH n aprilie 1999. Rezultatele ncurajatoare
(22) au fcut ca ulterior toate timectomiile pentru
miastenia gravis fr timom precum i pentru
timoamele stadiul I (tumora sub 4 cm, fr semne
de invazivitate pe computer tomograf) s fie executate pe cale toracoscopic.
Scopul acestei lucrri este de a prezenta experiena acumulat n aceti 7 ani aprilie 1999 - aprilie
2006 i de a ncerca analiza concret a rezultatelor
conform recomandrilor pentru studii clinice ale
Fundaiei Americane pentru Cercetarea Miasteniei
Gravis (Myasthenia Gravis Task Force Foundation
MGTFF) (19), singura modalitate ce ar putea permite compararea diferitelor tehnici de timectomie
ct i a rezultatelor personale cu cele din literatur.
MATERIAL I METOD
n perioada aprilie 1999 - aprilie 2006 au fost
efectuate n clinic un numr de 216 timectomii
toracoscopice la pacienii cu MG. Pacienii inclui
n studiu au fost informai despre natura inovatoare
a procedurii, alternativele existente, riscurile i complicaiile posibile i au fost de acord cu aceast modalitate de abord. Cele 216 timectomii toracoscopice
reprezint 89,81% din totalul de timectomii efectuate n clinic n aceast perioad. n aceeai perioad au fost efectuate n clinic 22 sternotomii
pentru tumori timice n stadii avansate (cel puin
stadiul II Masaoka) i n 5 cazuri evidri toracoscopice de mediastin anterior (n bloc cu timusul)
pentru limfom cu determinare unic la 4 pacieni i
pentru metastaza de carcinom tiroidian la 3 ani de
la tioidectomie total radical la un alt pacient.
33
Toi pacienii cu MG au fost investigai i tratai

n prealabil n Clinica de Neurologie a Institutului
Clinic Fundeni. Diagnosticul de MG a fost bazat
pe examenul clinic neurologic, testul la edrophonium chloride (Tensilon), rezultatele tipice electromiografice sau demonstrarea de anticorpi mpotriva
receptorului acetilcholinergic. De comun acord cu
medicul neurolog am stabilit c tratamentul chirurgical va fi aplicat doar pacienilor cu miastenie
gravis forma generalizat cu o vrst sub 70 de ani.
Evaluarea preoperatorie a constat n radiografie
toracic fa i profil, computer tomografie pulmonar, precum i probe funcionale respiratorii, respectiv capacitatea vital i fora maxim expiratorie
nainte i dup administrarea de inhibitor de acetilcholinesteraz. Iniial, modalitatea de abord folosit
a fost pe partea stng. Dup primele 30 de cazuri
am trecut i la abordul toracoscopic drept. La ora
actual alegem ntre partea dreapt sau cea stng
n funcie de aspectul timusului pe CT.
Din grupul iniial de 216 de pacieni la care a
fost practicat timectomia toracoscopic pentru
acest studiu am exclus:
pacienii la care rezultatul histopatologic a
fost de timom (30 pacieni);
pacienii la care datele preoperatorii furnizate
de departamentul de neurologie au fost incomplete (14 pacieni);
pacienii a cror supraveghere nu a fost posibil (17 pacieni);
pacienii operai recent, la care urmrirea postoperatorie este sub 12 luni (27 pacieni).
n final, din lotul iniial de 216 de pacieni am
putut evalua rezultatele postoperatorii pentru 128
pacieni cu miastenia gravis fr timom urmrii postoperator mai mult de 12 luni.
Am exclus din acest studiu pacienii cu timom
pentru ca rezultatele la distan n aceste cazuri sunt
legate i de ali factori n afara acurateii tehnicii
chirurgicale, factori cum ar fi histologia tumorii,
gradul de invazivitate evaluat postoperator, tratamentele complementare radio sau chimioterapice
absolut necesare. Cum lucrarea de fa se dorete o
pledoarie n favoarea abordului miniminvaziv am
considerat oportun excluderea acelor cazuri care
ar fi putut aduce erori n evaluarea statistic final.
Pacienii operai recent, sub 12 luni, au fost exclui
datorit modalitii de evaluare impus de MGFA
n care factorul cel mai important de evaluare clinic CSR (remisia complet stabil fr medicaie)
se calculeaz la 12 luni de la momentul interveniei
chirurgicale.
Toi pacienii au fost evaluai din punct de vedere al afeciunii neurologice i tratai pe o perioad
34
de cel puin 3 luni n Centrul pentru Studiul

Miastenia Gravis din cadrul Clinicii de Neurologie
a Institutului Clinic Fundeni. Pn n anul 2000 pacienii au fost evaluai conform scorului de deficit
miastenic propus de Ion i Cinca. Pentru a putea
evalua rezultatele proprii i ale putea compara cu
cele aparute n alte studii, mpreun cu colegii din
Clinica de Neurologie a Institutului Clinic Fundeni
am trecut la reevaluarea cazurilor operate pn n
anul 2000, precum i la evaluarea cazurilor care
urmeaz s fie operate, i a controalelor postoperatorii repetate conform ambelor scoruri. Evaluarea
conform scorului romnesc, mai detaliat, a fcut
foarte simpl reevaluarea utiliznd scorul recomandat de MGFA. Toate controalele au fost efectuate
n medie la ase luni interval, prin examen fizic sau
telefonic n cazul n care pacienii erau bine clinic
i aveau cel puin PR (remisie farmacologic) la
evaluarea anterioar. Ceea ce trebuie menionat este
c att evaluarea preoperatorie ct i urmrirea postoperatorie a fost fcut cu concursul unui medic
neurolog devotat i implicat n studiul MG, fapt de
o importan deosebit n acurateea datelor obinute. Tratamentul, morbiditatea, mortalitatea i statusul clinic pe perioada urmrit au fost analizate
conform recomandrilor pentru studii clinice ale
MGFA.
Din punct de vedere a clasificrii clinice, pacienii
au fost evaluai n funcie de stadiul clinic al puseului de intensitate maxim, toi pacienii ajungnd
la intervenia chirurgical atunci cnd sub tratament
medicamentos prezentau un scor de severitate cantitativ QMG de maxim 10 puncte.
Tratamentul medical a constat n medicaie anticholinesterazic, corticoterapie i medicaie imunomodulatoare. Pacienii cu simptomatologie sever,
cu risc crescut de insuficien respiratorie postoperatorie au fost supui plasmaferezei (3 pacieni).
Momentul interveniei chirurgicale este ales mpreun cu medicul neurolog curant, timectomia
fiind doar o verig n tratamentul multimodal al
miasteniei gravis, tratament coordonat de medicul
neurolog.
Pacienii sunt transferai n serviciul de chirurgie
general n ziua interveniei chirurgicale primind
n dimineaa zilei interveniei o ultim doz de dexamethazon la ora 6.00 am.
Bazele de date au fost concepute i analizate utiliznd programele Excel 2002, SPSS 10.0
(Statistical Package for the Social Science), EpiInfo
2002 i EpiInfo 6.0. Toate variabilele continue au
fost exprimate ca medie +/- deviaia standard. Distribuia normal a grupului a fost evaluat utiliznd
testul Kolmogorov Smirnov. Impactul procedeelor
chirurgicale i al celorlalte variabile clinice sau histologice care afecteaz prognosticul au fost estimate
folosind tabelele de congruen i curbele de supravieuire Kaplan Meier. Pentru compararea curbelor
a fost folosit testul log-rank. Am utilizat analiza unii multivariat, regresia logistic i testele chi-ptrat
pentru calcularea riscului relativ (RR) n cadrul intervalului de confiden de 95%. De asemenea,
pentru comparaii au fost utilizate Z-test i T-student
test. O valoare a p-ului mai mic de 0,05 a fost
considerat ca fiind semnificativ.
REZULTATE
Lotul analizat a constat n 20 brbai (15,6%) i
108 femei (84,4%), cu vrsta ntre 8 i 60 de ani.
Media de vrst la momentul operaiei a fost de
28,06 (+/- 9,97) cu o diferen fr semnificaie
statistic (p = 0,2) ntre brbai i femei. Distribuia
normal a populaiei a fost evaluat prin testul
Kolmogorov Smirnov, iar rezultatul a fost nesemnificativ statistic (K-S Z = 1,284, p-value = 0,07),
dovedind distribuia normal a datelor. Durata medie a afeciunii pn la momentul operator a fost
de 21,20 luni, variind mult n cadrul grupului, dar
fr o diferen semnificativ statistic legat de sex.
Conform clasificrii clinice MGFA din cei 107
pacieni:
22 pacieni (17,2%) se aflau n stadiul IIa,
40 pacieni (31,2%) se aflau n stadiul IIb,
20 pacieni (15,6%) se aflau n stadiul IIIa,
22 pacieni (17,2%) se aflau n stadiul IIIa,
20 pacieni (15,6%) se aflau n stadiul IV,
4 pacieni (3,2%) se aflau n stadiul V.
Toi pacienii au fost sub tratament cu corticosteroizi. Pe lng acesta, 39,84% din pacieni au
necesitat i un tratament cu anticholinesterazice i
25% i un tratament imunosupresor de completare.
91 de pacieni au fost operai prin abord toracoscopic stng i 37 prin abord toracoscopic drept. Nu a
existat nici un caz de conversie de la chirurgia toracoscopic la cea deschis.
Mortalitatea a fost nul, iar morbiditatea 7,81%
(10 pacieni):
1 caz de criz miastenic postoperatorie cu
un necesar de 5 zile de ventilaie mecanic,
4 cazuri de pleurezie prelungit postoperator,
2 cazuri pneumotorax contralateral dup retragerea tuburilor,
3 cazuri de hemotorax ce au necesitat reintervenie de urgen.
Durata medie a interveniei chirurgicale a fost
de 90 45 minute.
Examenul histopatologic al pieselor de exerez

a artat timus hiperplastic n 77,35% dintre cazuri,
timus involuat sau degenerat lipomatos n 15,62%
i timus normal n 7,03% dintre pacienii operai.
Durata medie a spitalizrii a fost de 2,28 zile
(cu un interval ntre 2 i 6 zile).
Tratamentul preoperator al miasteniei este reluat
per os n serviciul de terapie intensiv i continuat
n serviciul de chirurgie general. n mod constant
pacienii stau 2 zile n departamentul de chirugie
dup care sunt transferai pentru o alt zi n departamentul de neurologie. Durata medie a urmririi
postoperatorii a fost de 36,4 luni (ntre 6 i 84 luni).
Remisia complet stabil (CSR), definit ca
absena oricror semne sau simptome ale MG cel
puin un an de la ntreruperea oricrui tratament
reprezint inta evalurilor n orice studiu ce vizeaz
pacieni cu MG. Pacienii din studiul nostru au fost
evaluai la fiecare 6 luni conform recomandrilor
pentru Cercetare i Studii Clinice ale MGFA. Procentul de CSR la sfritul primului an dup intervenia chirurgical a fost de 5%, dar a crescut la
15% la sfritul celui de al doilea an. Pentru pacienii
care au fost operai la nceputul studiului nostru i
au putut fi astfel urmrii pe o perioad mai lung
de timp a fost calculat o probabilitate de a obine
CSR de 32,87% la sfritul celui de al treilea an
(pentru 50 de pacieni), de 42% la sfritul celui de
al patrulea an (pentru 50 de pacieni) i de 42,85%
la sfritul celui de al cincilea an (pentru 42 pacieni). Procentul de CSR crete apoi brusc la sfritul celui de al aselea an la 59,5%, i ajunge la
65% la 7 ani.
Folosind ecuaiile de corelaie ale lui Pearson
am calculat coeficientul de corelaie ntre media
scorurilor QMG i media dozelor de corticosteroizi
pe durata primilor 2 ani postoperator, lund n
considerare valorile estimate la fiecare 6 luni. Am
obinut o corelaie puternic semnificativ ntre cele
2 variabile (r = 0,95, p = 0,022)
Am efectuat o analiza statistic uni- i multivariat pentru a vedea care dintre factorii clinici,
histologici sau ce in de tehnica chirurgical ar putea
avea un rol semnificativ n obinerea de CSR i apoi
n CSR i PR. Sexul pacienilor nu se dovedete a
avea un impact semnificativ asupra ratei de remisie
(p1 = 0,6, p2 = 0,66). Debutul afeciunii la o vrst
mai tnr a fost semnificativ statistic asociat cu
CSR, precum i cu oricare alt fel de remisie (p =
0,04), dac pragul de vrst este considerat la 40
de ani. Dac pragul de vrst este considerat la 35
de ani diferena nu mai este semnificativ statistic.
Durata mai mic dect 12 luni a simptomelor se
asociaz semnificativ cu remisia i sunt aproape de
35
2 ori mai multe anse pentru ca pacienii care se

prezint pentru tratament operator devreme n istoria
bolii s ating CSR sau PR (RR = 1,56, p = 0,03).
Tratamentul la care era supus pacientul nainte de
momentul operator nu s-a dovedit a avea un impact
asupra ratei de remisie.
Analiza univariat nu a artat diferene statistic
semnificative ntre rezultatele histologice n ceea
ce privete impactul lor asupra ratelor de remisie
(p = 0,23 pentru CSR i p = 0,25 pentru PR i CSR).
De asemenea, am analizat datele plasnd de aceeai
parte timusul normal i cel involuat i, de parte
opus, timusul hiperplastic care a fost prezentat n
unele lucrri ca avnd cel mai bun prognostic
asupra ratelor de remisie. Am obinut RR = 0,46,
95% CI = 0,19-1,12 (intervalul de ncredere de 95%),
p = 0,09 aadar nesemnificativ.
Selecia pacienilor i momentul operaie sunt
lucruri importante care trebuie decise mpreun cu
medicul neurolog. mpreun cu departamentul de
neurologie din Institutul Clinic Fundeni am decis
s operm doar pacienii cu MG forma generalizat.
Nu operm pacieni cu miastenie ocular, Clasa I
din Statusul de clasificare clinic MGFA, dei este
binecunoscut c peste 30% dintre aceti pacieni vor
dezvolta o form generalizat de MG (23). Considerm c nu este oportun s supunem unei intervenii chirurgicale ceilali 70% din pacieni care nu
au nici un beneficiu. Urmrirea atent i constant
a acestor pacieni poate releva rapid acei pacieni
care vor dezvolta o form generalizat de MG. Este
greu de spus dac este cu adevrat o generalizare a
formei oculare sau o alt form de MG. Din cei
280 de pacieni operai n clinica noastr (deschis
sau toracoscopic) n 2 cazuri la paciente la care
diagnosticul iniial a fost de miastenie ocular i
ulterior afeciunea a evoluat sub forma unei MG
generalizate, intervenia chirurgical a fcut ca
simptomele generalizate s se remit complet,
miastenia ocular persistnd postoperator. De asemenea, n conformitate cu datele din literatur (24;
25) am decis s nu operm paceni cu un debut
tardiv al miasteniei dect dac au o stare general
bun, au o vrst sub 70 de ani sau prezint asociat
un timom.
Considerm c tratamentul chirurgical trebuie
efectuat ct mai devreme n evoluia acestei afeciuni, dar numai dup o pregtire prealabil.
Timectomia reprezint doar o verig n tratamentul
complex al MG, rezultate bune putndu-se obine
doar din coordonarea tratamentului medical cu cel
chirurgical. Astfel, toi pacienii sunt evaluai i tratai
n departamentul de neurologie pentru o perioad
de cel puin 3 luni. Modalitatea de tratament este
36
individualizat n funcie de gravitatea afeciunii i

de rspunsul acesteia la tratamentul aplicat. Tratamentul const n anticholinesteraze i imunoterapie din care corticoterapia este cea mai uzitat.
Toi pacienii sunt evaluai conform recomandrilor
MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America).
Pacienii nu sunt ndrumai spre intervenia chirurgical pn cnd scorul de deficit miastenic sau mai
nou QMG nu ajunge sub 10 puncte. Astfel practic
toi pacienii sunt bine, din punct de vedere al
bolii miastenice, la momentul interveniei chirurgicale. Credem c acest tratament intens preoperator
este strns legat cu rezultatele bune nregistrate i
n special cu rata deosebit de sczut de crize miastenice postoperatorii i n consecin a nevoii de
ventilaie mecanic, nregistrat de noi (sub 1%).
Exereza complet a oricrui focar de esut timic
reprezint scopul oricrei intervenii n tratamentul
chirurgical al MG. Pe lng cei 2 lobi clasic cunoscui n anatomie, cuiburi de celule timice sau
chiar lobuli neincapsulai se pot gsi n grsimea
pretraheal sau a mediastinului anterior distribuite
de la nivelul tiroidei pn la diafragm, n spatele
tiroidei pn aproape de cartilajul tiroid, precum i
lateral de cei 2 nervi frenici sau ocazional n grsimea subcarinal (26; 27). Astfel, orice tehnic
chirurgical de timectomie trebuie s pun n
balan beneficiul exerezei complete (posibile?) cu
riscurile unor accidente sau ale unei morbiditi redutabile leziunile de nerv frenic sau recurent. Considerm ca timectomia standard nu varianta
clasic descris de Blalock sau Keynes, ci varianta
extins promovat de Mulder (28), n care diferena de timectomia maximal este dat de absena
diseciei complete a gtului, reprezint nivelul la
care btlia pentru o exerez complet a esutului
timic trebuie s se limiteze. Chiar i dup timectomia
maximal sau exenteraia cervicomediastinal
asociat cu o morbiditate ce poate ajunge pn la
33% (29), exist zone care teoretic nu pot fi abordabile, respectiv grsimea subcarinal.
Aceast abordare a timectomiei n MG fr
timom, respectiv timectomia standard extins, am
ncercat s o facem att n chirurgia deschis ct i
n chirurgia toracoscopic (21; 30). Ceea ce trebuie
subliniat de la nceput este faptul c o abordare miniminvaziv nu nsemn o expunere inferioar i o
vizibilitate sczut ci dimpotriv. Timectomia toracoscopic permite o vizualizare crescut a ntregului mediastin anterior i a zonei cervicale datorit
magnificaiei i iluminrii specifice tehnicii videoendoscopice. Considerm c, prin tehnica prezentat,
putem s practicm o exerez a esutului timograsos
din mediastinul anterior similar chirurgiei deschise.
n lotul nostru, durata spitalizrii a fost de 2,28

zile (cu un interval ntre 2 i 6 zile) ce se compar
favorabil cu experiena n chirugia deschis anterior
publicat (21) la care durata medie a spitalizrii a
fost de 16 zile (cu un interval ntre 10 i 74 de zile)
Dac inem cont c marea majoritate a pacienilor
sunt femei tinere, pentru care impactul cosmetic este
foarte important, vom putea nelege de ce gradul
de acceptabilitate pe aceeai perioad de timp (7
ani) practic s-a cvadriplicat (33 versus 128) pentru
pacienii cu MG fr timom operai deschis versus
toracoscopic n clinica noastr.
n cutarea unei modaliti de atingere a scopului
primar al chirurgiei n tratamentul miasteniei gravis,
respectiv exereza ct mai complet a timusului i a
esutului grsos din mediastinul anterior, cu riscuri
minime i cu morbiditate ct mai mic, chirurgii din
toat lumea au imaginat diferite variante ale timectomiei toracoscopice. Plecnd de la experiena acumulat n chirurgia laparoscopic noi am ncercat
utilizarea pneumotoraxului i n timectomia toracoscopic. Am observat c un capnotorax de 7-10 mmHg
mrete spaiul de lucru ntre pericard i stern cu
2-3 cm, fr a avea un impact hemodinamic. Aceast
mrire a spaiului de lucru apare prin compresia
pericardului i marilor vase i nu prin ridicarea sternului. Echipa italian condus de Mineo (31) arta
c utilizarea pneumomediastinului instituit cu 24 h
preoperator faciliteaz disecia timusului. Nu am
folosit pn acum aceast tehnic, dar putem spune
c utilizarea capnotoraxului nu numai c mrete
spaiul de lucru, dar ajut i la colabarea pulmonului
la nceputul interveniei i, similar celor observate
n disecia retroperitoneal abdominal, faciliteaz
disecia timusului dup incizia pleurei mediastinale.
Vizibilitatea n zona cervical i contralateral este
mult mbuntit. Trebuie s avem grij ca pleura
mediastinal contralateral s nu fie secionat
imediat, n special n abordul toracoscopic drept,
existnd pacieni care nu tolereaz capnotoraxul
bilateral.
Studiul de la Columbia-Presbyterian Medical
Center prezentat de Jaretzki din 1988 (32) este
primul care a utilizat analiza statistic (life table
analysis) pentru a evalua remisiunea n pacienii
timectomizai. Ei prezentau o rat de remisie de
81% la 89 de luni pentru pacienii cu MG fr
timom, fr o semnificaie statistic legat de aspectul histologic al specimenelor rezecate (timus hiperplastic, involuat sau normal).
Experiena general n abordul videoasistat al
timectomiei este destul de redus, iar loturile prezentate sunt urmrite pe intervale destul de mici de timp.
Cel mai lung interval de timp de urmrire este cel
al echipei din Dallas (MJ Mack fiind printre promotori acestei tehnici (33)) prezentat de M Savcenko,
ce analizeaz rezultatele a 10 ani de timectomie
toracoscopic 38 de pacieni operai ntr-un singur
centru (18) cu o perioad de urmrire medie de
53,24 luni (ntre 4 i 124 luni) cu o mbuntire
general de 83% i o rat de remisie stabil de 14%.
Mineo i col (17) raporteaz o rat de ameliorare
a afeciunii la 48 de luni de 96% i o rat de remisie
de 36% pentru 31 de pacieni operai prin abord
toracoscopic stng.
Singurul lot apropiat ca dimensiuni i ca durat
a studiului analizat n literatur este un studiu multicentric italian (3 centre - Milano, Cremona i Bergamo) prezentat de Renato Mantegazza (16) care
compar rezultatele obinute prin timectomia extensiv transternal la 47 pacieni cu cele obinute prin
timectomia extensiv toracoscopic la 159 pacieni
operai ntr-un interval de 6 ani. Rezultatele sunt
analizare conform recomandrilor pentru studii
clinice ale Fundaiei Americane pentru Cercetarea
Miasteniei Gravis (Myasthenia Gravis Task Force
Foundation MGTFF), i arat o rat de remisiune
stabil complet de 9,5% la sfritul primului an i
de 53,9% la ase ani.
Considerm c rezultatele noastre cu 65% CSR
i cu o rat de ameliorare (CSR+PR) de 96% la 6
ani sunt cel puin comparabile cu cele prezentate
mai sus.
Atunci cnd am comparat rezultatele noastre cu
cele publicate n literatur i sintetizate ntr-un singur
grafic de Jaretzky i col. (34) am constatat c graficul nostru intersecteaz curbele de remisie publicate la 3 ani. ntre 3 i 4 ani am obinut rate de
remisie ceva mai mari, dar o perioad mai lung de
urmrire este necesar pentru a putea compara
rezultatele noastre cu cele analizate de Jaretzky a
cror durat se ntinde ntre 6 i 10 ani
Figura 2
Comparaia ratelor de remisii pentru diferitele modaliti
de abord al timectomiei; experiena noastr a fost
adaugat la graficul original al lui Jaretzki (35)
37
Ratele noastre de remisie sunt inferioare n primii

doi ani de urmrire. Putem explica acest fapt prin
utilizarea tratamentului corticosteroid la toi pacienii. Corticoterapia trebuie redus gradual, astfel
ca excluderea total a oricarei terapii i atingerea
CSR necesit mai mult timp, cu o rat crescut de
PR aa cum arat i graficul nostru. Curba remisiei
crete brusc ntre cel de al cincilea i al aselea an,
sugernd c urmrirea ar trebui fcut pe mai muli
ani i pe loturi cu un numr mai mare de pacieni,
urmrirea noastr n cel de al aptelea an a cuprins
doar 37 pacieni, puterea statistic fiind relativ
limitat.
Analiza multivariat efectuat de noi pentru a
determina factorii ce pot avea un impact n remisia
complet stabil ne-a artat n primul rnd c nu
exist o diferen semnificativ statistic legat de
sex.
Pentru pacienii cu un debut la o vrst tnr a
afeciunii exist de dou ori mai multe anse de
apariie a unei remisii postoperatorii fa de ceilali
pacieni (p = 0,04, dar RR intervalul de confiden
variaz de la 0,8 la 10,8). Acesta poate fi unul dintre
aspectele importante n selcia pacienilor i un lucru
care contravine oarecum datelor publicate n 2005
de Huang CS (36) i care arat c debutul sub 35
de ani este corelat cu un rspuns favorabil postoperator, noi obinnd o valoare semnificativ statistic doar la debutul sub 40 de ani, n studiul nostru
debutul sub 35 de ani nefiind corelat statistic cu
ratele de remisie. De asemenea, s-a dovedit ca pacienii cu o evoluie a afeciunii de la debut pn la
intervenia chirurgical redus ca durat sub 12 luni
au o ans de 2 ori mai mare de a obine CSR sau
PR postoperator (p = 0,03, RR = 1,56, 95% CI =
0,94 - 1,59).
Referitor la semnificaia statistic a histologiei
specimenelor rezecate asupra ratelor de remisie am
obinut rezultate similare cu cele ale grupului CMPC
pe care l prezenta Jaretzki (32). Astfel, chiar dac
analiza multivariat a artat diferene statistice ntre
impactul pe care diferitele tipuri histologice l au
asupra obinerii de remisiune, comparnd ntre ele
fiecare dintre aceste tipuri analiza nu a artat o
semnificaie statistic. Considerm c importana
histologiei timusului rezecat n prognosticul MG
operate va trebui investigat n continuare i poate
anumii factori cum sunt prezena focarelor ectopice
de esut timic i-ar putea dovedi importana prognostic.
Prin acceptabilitatea crescut, morbiditatea sczut, rezultatele precoce i la distan excelente,
timectomia toracoscopic poate fi considerat modalitatea optim de tratament chirurgical al miasteniei gravis netumorale.
38
BIBLIOGRAFIE
1. Ion V; Cinca I. MIASTENIA. Arseni C Tratat de Neurologie.
Bucureti: Editura Medical; 1981. pp.1109-88.
2. Lindstrom, J. M., Seybold, M. E., Lennon, V. A., Whittingham,
S., and Duane, D. D Antibody to Acetylcholine Receptor in
Myasthenia Gravis. Prevalence, Clinical Correlates, and Diagnostic
Value. Neurology 1976;26(11):1054-9.
3. Hughes, B. W., Moro De Casillas, M. L., and Kaminski, H. J
Pathophysiology of Myasthenia Gravis. Semin.Neurol. 2004;24(1):2130.
4. Toyka, K. V., Drachman, D. B., Griffin, D. E., Pestronk, A.,
Winkelstein, J. A., Fishbeck, K. H., and Kao, I Myasthenia
Gravis. Study of Humoral Immune Mechanisms by Passive Transfer to
Mice. N.Engl. J.Med. 1-20-1977;296(3):125-31.
5. Pinching, A. J. and Peters, D. K Remission of Myasthenia Gravis
Following Plasma-Exchange. Lancet 12-25-1976;2(8000):1373-6.
6. Patrick, J. and Lindstrom, J Autoimmune Response to
Acetylcholine Receptor. Science 5-25-1973;180(88):871-2.
7. Vincent, A., Palace, J., and Hilton-Jones, D Myasthenia Gravis.
Lancet 6-30-2001;357(9274):2122-8.
8. Hohlfeld, R. and Wekerle, H The Thymus in Myasthenia Gravis.
Neurol.Clin. 1994;12(2):331-42.
9. Sommer, N., Willcox, N., Harcourt, G. C., and Newsom-Davis, J
Myasthenic Thymus and Thymoma Are Selectively Enriched in
Acetylcholine Receptor-Reactive T Cells. Ann.Neurol. 1990;28(3):3129.
10. Schonbeck, S., Padberg, F., Hohlfeld, R., and Wekerle, H
Transplantation of Thymic Autoimmune Microenvironment to Severe
Combined Immunodeficiency Mice. A New Model of Myasthenia
Gravis. J.Clin.Invest 1992;90(1):245-50.
11. Navaneetham, D., Penn, A. S., Howard, J. F., Jr., and ContiFine, B. M Human Thymuses Express Incomplete Sets of Muscle
Acetylcholine Receptor Subunit Transcripts That Seldom Include the
Delta Subunit. Muscle Nerve 2001;24(2):203-10.
12. Gronseth, G. S. and Barohn, R. J Practice Parameter:
Thymectomy for Autoimmune Myasthenia Gravis (an Evidence-Based
Review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the
American Academy of Neurology. Neurology 7-12-2000;55(1):7-15.
13. Jaretzki, A., III Video-Assisted Thoracoscopic Extended
Thymectomy and Extended Transsternal Thymectomy in NonThymomatous Myasthenia Gravis Patients. J.Neurol.Sci. 2-152004;217(2):233-4.
14. Lanska, D. J Indications for Thymectomy in Myasthenia Gravis.
Neurology 1990;40(12):1828-9.
15. Keesey, J A Treatment Algorithm for Autoimmune Myasthenia in
Adults. Ann.N.Y.Acad.Sci. 5-13-1998;841:753-68.
16. Mantegazza, R., Baggi, F., Bernasconi, P., Antozzi, C.,
Confalonieri, P., Novellino, L., Spinelli, L., Ferro, M. T., Beghi,
E., and Cornelio, F Video-Assisted Thoracoscopic Extended
Thymectomy and Extended Transsternal Thymectomy (T-3b) in NonThymomatous Myasthenia Gravis Patients: Remission After 6 Years of
Follow-Up. J.Neurol.Sci. 8-15-2003;212(1-2):31-6.
17. Mineo, T. C., Pompeo, E., Lerut, T. E., Bernardi, G.,
Coosemans, W., and Nofroni, I Thoracoscopic Thymectomy in
Autoimmune Myasthesia: Results of Left-Sided Approach.
Ann.Thorac.Surg. 2000;69(5):1537-41.
18. Savcenko, M., Wendt, G. K., Prince, S. L., and Mack, M. J
Video-Assisted Thymectomy for Myasthenia Gravis: an Update of a
Single Institution Experience. Eur.J.Cardiothorac.Surg.
2002;22(6):978-83.
19. Jaretzki, A., III, Barohn, R. J., Ernstoff, R. M., Kaminski, H. J.,
Keesey, J. C., Penn, A. S., and Sanders, D. B Myasthenia
Gravis: Recommendations for Clinical Research Standards. Task
Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia
Gravis Foundation of America. Ann.Thorac.Surg. 2000;70(1):327-34.
20. Saperstein, D. S. and Barohn, R. J Management of Myasthenia
Gravis. Semin.Neurol. 2004;24(1):41-8.
21. Popescu, I., Ion, V., Tulbure, D., Brasoveanu, V., Hrehoret, D.,
and Popescu, C Rolul Timectomiei n Tratamentul Miasteniei
Gravis - Experien pe 42 de cazuri. Jurnalul de Chirurgie Toracic
2005;(3):131-5.
22. Popescu, I., Tomulescu, V., Ion, V., and Tulbure, D
Thymectomy by Thoracoscopic Approach in Myasthenia Gravis.
Surg.Endosc. 2002;16(4):679-84.
23. Evoli, A., Batocchi, A. P., Palmisani, M. T., Lo, Monaco M., and
Tonali, P Long-Term Results of Corticosteroid Therapy in Patients
With Myasthenia Gravis. Eur.Neurol. 1992;32(1):37-43.
24. Yim, A. P Thoracoscopic Surgery in the Elderly Population.
Surg.Endosc. 1996;10(9):880-2.
25. Keesey, J Myasthenia Gravis. Arch.Neurol. 1998;55(5):745-6.
26. Jaretzki, A., III and Wolff, M Maximal Thymectomy for
Myasthenia Gravis. Surgical Anatomy and Operative Technique.
J.Thorac. Cardiovasc.Surg. 1988;96(5):711-6.
27. Fukai, I., Funato, Y., Mizuno, T., Hashimoto, T., and Masaoka,
A Distribution of Thymic Tissue in the Mediastinal Adipose Tissue.
J.Thorac.Cardiovasc.Surg. 1991;101(6):1099-102.
28. Mulder, D. G., Graves, M., and Herrmann, C Thymectomy for
Myasthenia Gravis: Recent Observations and Comparisons With Past
Experience. Ann.Thorac.Surg. 1989;48(4):551-5.
29. Bulkley, G. B., Bass, K. N., Stephenson, G. R., Diener-West,
M., George, S., Reilly, P. A., Baker, R. R., and Drachman, D. B
Extended Cervicomediastinal Thymectomy in the Integrated
Management of Myasthenia Gravis. Ann.Surg. 1997;226(3):324-34.
30. Tomulescu, V., Ion, V., Kosa, A., and Popescu, I
[Thoracoscopic Thymectomy in the Treatment of Myasthenia Gravis].
Chirurgia.(Bucur.) 2005;100(3):215-22.
31. Mineo, T. C., Pompeo, E., Ambrogi, V., Sabato, A. F., Bernardi,
G., and Casciani, C. U Adjuvant Pneumomediastinum in
Thoracoscopic Thymectomy for Myasthenia Gravis. Ann.Thorac.Surg.
1996;62(4):1210-2.
32. Jaretzki, A., III, Penn, A. S., Younger, D. S., Wolff, M., Olarte,
M. R., Lovelace, R. E., and Rowland, L. P Maximal
Thymectomy for Myasthenia Gravis. Results. J.Thorac. Cardiovasc.
Surg. 1988;95(5):747-57.
33. Mack, M. and Landreneau, R Thoracoscopy for the Diseases of
the Mediastinum Including Thymectomy for Myasthenia Gravis.
Semin. Laparosc. Surg. 1996;3(4):245-52.
34. Jaretzki, A., III Video-Assisted Thoracoscopic Extended
Thymectomy and Extended Transsternal Thymectomy in NonThymomatous Myasthenia Gravis Patients. J.Neurol.Sci. 2-152004;217(2):233-4.
35. Jaretzki, A., III Thymectomy for Myasthenia Gravis: Analysis of
ControversiesPatient Management. Neurologist. 2003;9(2):77-92.
36. Huang, C. S., Hsu, H. S., Huang, B. S., Lee, H. C., Kao, K. P.,
Hsu, W. H., and Huang, M. H Factors Influencing the Outcome of
Transsternal Thymectomy for Myasthenia Gravis. Acta Neurol.Scand.
2005;112(2):108-14.
STUDII CLINICE
CORELAII CLINICO-PARACLINICE ALE

EFECTELOR TERAPIEI CU INTERFERON
BETA-1B N SCLEROZA MULTIPL
Irene Davidescu
UMF Carol Davila, Spitalul Clinic Colentina, Bucureti
REZUMAT
Prezentm rezultatele terapiei cu interferon beta-1b la un lot de 38 de pacieni tratai timp de 3 ani, avnd o vrst medie de 32,61 ani
i o vechime medie a bolii la iniierea terapiei de 3,68 ani, cu EDSS iniial de 2,31 i o rat medie iniial a puseelor de 4 pe an. Evoluia
clinic per ansamblu a fost favorabil la peste 75% dintre pacieni. Dup cum era de ateptat, evoluia cea mai bun au avut-o pacienii
cu vrst medie iniial mai mic i scor EDSS iniial sub 3,0 la iniierea terapiei. Efectele adverse pe calea hematologic au fost minore
i nu au determinat ntreruperea terapiei. Aspectele imagistice au artat ameliorri mai puin nete comparativ cu evoluia clinic
cuantificat prin scorul EDSS.
ABSTRACT
We present the results of therapy with interferon beta-1b in a lot of 38 patients with multiple sclerosis, treated during 3 years, having
a mean age of 32.61 years and a mean time of evolution of the disease of 3.68 years at the beginning of the treatment, with a mean
EDSS score of 2.31 and a mean number of relapses of 4/year. The clinical outcome was favorable for more than 75% of the patients.
The best evolution was, as expected in patients with a lower age and EDSS score at the initiation of therapy. The haemathological
adverse events were not very important and didnt cause the drug interruption. The imagistic aspects showed lesser improvement
comparatively with the clinical assessment by EDSS score.
Lotul de pacieni aflai n tratament cu Betaferon,

a fost alctuit din 38 de pacieni cu scleroz multipl, care au fost urmrii timp de 3 ani, din anul
2000 pn n anul 2003, avnd urmtoarele caracteristici iniiale, deci la instituirea terapiei:
Din punct de vedere al repartiiei pe sexe:
28 de femei
10 brbai
Din punct de vedere al formei de boal:
5 pacieni cu form SP
33 de pacieni cu form RR
Din punct de vedere al vrstei medii a pacienilor:
32,61 ani la ntreg lotul
32,68 ani la lotul de femei
32,40 la lotul de brbai
Din punct de vedere al vechimii bolii:
o medie de 3,68 ani de boal
Din punct de vedere al numrului de pusee
anuale avute nainte de iniierea tratamentului:
o medie de 4 pusee/an
Din punct de vedere al strii clinice, evaluate
prin scorul EDSS iniial:
o medie a EDSS de 2.31
Din punct de vedere al afectrii funcionale
stabilite la examinarea clinic i cuantificat
prin scorurilor funcionale utilizate la stabilirea final a scorului EDSS:

Funciile piramidale: afectate la toi pacienii (100%)
Funciile cerebeloase: afectate la 16 pacieni (42,10%)
Figura 1
Repartiia lotului n funcie de evoluia clinic
39
40
Funciile trunchiului cerebral: afectate la

9 pacieni (23,68%)
Funciile senzitive: afectate la 2 pacieni
(5,26%)
Funciile sfincteriene: afectate la 12 pacieni (31,57%)
Funciile vizuale: afectate la 5 pacieni
(13,15%)
Funciile mentale: afectate la 1 pacient
(2,63%)
Alte funcii afectate: prezena fatigabilitii
la 13 pacieni (34,21%)
Remarcm c, majoritatea pacienilor din lotul
cu Betaferon a rspuns foarte bine (52,63%) sau
bine (23,68%) la administrarea terapiei timp de 3
ani, iar grupul celor care au prezentat progresivitate
sau au avut evoluie staionar a fost sub 25% din
totalul pacienilor.
forme ct mai precoce diagnosticate, deci cu timp

de evoluie mai scurt. Remarcm faptul destul de
surprinztor al similitudinii ntre cele dou grupuri
care au rspuns bine, respectiv cel care a fost alctuit din pacieni care au prezentat o progresivitate a
bolii n ciuda terapiei imunomodulatoare, i anume
o vrst medie de 34-35 ani la iniierea terapiei i o
vechime a bolii de circa 4 ani. Aici se pune problema care au fost diferenele clinice dintre cele dou
subgrupuri i dac pot fi identificai factori care s
indice posibila neresponsivitate la tratament. Diferena de un singur an n ceea ce privete vechimea
bolii, fa de grupul care a rspuns cel mai bine la
tratament, dar de 5 ani n ceea ce privete vrsta la
iniierea terapiei ne face s ne gndim la faptul c,
n lotul studiat, a fost mai important vrsta iniial
a pacienilor i mai puin vechimea bolii.
Figura 2
Evoluia clinic n funcie de vrsta iniial i vechimea
bolii
Figura 3
Evoluia clinic n funcie de EDSS
Se observ c, pe parcursul celor trei ani de tratament cu Betaferon, pacienii care au rspuns cel
mai bine la tratament, avnd o evoluie clinic foarte
bun, au fost cei cu vrsta cea mai mic la iniierea
terapiei i cu o vechime a bolii de circa 3 ani (cea
mai mic comparativ cu celelalte grupuri care au
rspuns bine, cu progresivitate a bolii, sau cu evoluie staionar), fapt concordant cu datele din literatur, care au demonstrat prin studii multicentrice
c eficacitatea maxim a tratamentului imunomodulator se nregistreaz la vrste mai tinere i la
n ceea ce privete evoluia clinic nregistrat

pe parcursul celor trei ani de tratament, corelat cu
scorurile EDSS evaluate anual, se poate observa
faptul c, grupul care a rspuns cel mai bine la tratament a fost cel la care EDSS iniial a fost cel mai
mic (o medie de 2,1), iar mbuntirea strii clinice
apreciat prin scderea valorii scorului EDSS a fost
cel mai vizibil (scderea EDSS n anul 2001 la
1,4, n anul 2002 la 1,3 i n anul 2003 la 1,2),
remarcnd faptul c efectul maxim al terapiei a fost
nregistrat n primul an de tratament, cu efect
favorabil prezent i n urmtorii ani de urmrire

clinic.
Grupul de pacieni care a rspuns bine la terapia
cu Betaferon, a pornit de la o medie EDSS de 2,3
(similar cu cea a grupului care a rspuns foarte
bine), dar responsivitatea la terapie a fost obinut
practic pe parcursul a trei ani de tratament, cu o
scdere a EDSS la 1,8 n anul 2003.
n ceea ce privete grupul care a prezentat o progresivitate a bolii n ciuda terapiei, acesta a fost
alctuit din pacieni care au pornit de la un EDSS
mediu iniial de 2,5, care n anul 2001 a fost de
2,6, n anul 2002 de 2,9, iar n 2003 a ajuns la 3,3,
ceea ce ne arat practic faptul c, aa cum este descris dealtfel i n literatura de specialitate, dup un
an de tratament imunomodulator, se pot identifica
pacienii neresponsivi la terapie i se poate lua decizia sistrii tratamentului i ncercrii unor alte
opiuni terapeutice, cum ar fi imunosupresia. Acelai
aspect s-a nregistrat i la pacienii care au prezentat
o evoluie staionar din punct de vedere clinic pe
parcursul tratamentului cu Betaferon, acest grup
pornind de la un EDSS mediu de 3,5, cu o valoare
identic n anul 2001, dup care s-a nregistrat o
cretere a EDSS, la 3,8 n anul 2002 i la 4 n anul
2003. n ceea ce privete practic acest ultim grup,
trebuie s ne gndim i prin prisma structurii grupului (dup cum am vzut era alctuit din pacieni
cu o vrst medie la iniierea terapiei de 43 de ani
i cu o vechime medie a bolii de 7 ani), c la aceti
pacieni nu existau motive temeinice de iniiere a
terapiei imunomodulatoare chiar dac au fost respectate criteriile de includere, i practic era de
ateptat s nu se nregistreze rezultate favorabile
nici mcar din punctul de vedere al opririi n evoluie a bolii, desigur considerndu-se c nu este etic
s nu oferi posibilitatea ncercrii unui astfel de tratament, dar n condiiile n care numrul pacienilor
care pot beneficia de aceste tratamente extrem de
scumpe este limitat, ct de etic este s privezi de
tratament un pacient potenial responsiv (din punct
de vedere statistic) fa de unul potenial neresponsiv, cel puin intuitiv? Totui dac stm s analizm
acest aspect n lotul studiat observm c numrul
pacienilor din acest ultim grup a fost doar de 2
pacieni.
n ceea ce privete aprecierea evoluiei clinice
funcie de numrul de pusee nregistrat iniial i
ulterior, pe parcursul tratamentului, remarcm n
mod clar faptul c, la toate cele patru subtipuri de
evoluie clinic s-a nregistrat o scdere a numrului
mediu de pusee pe parcursul tratamentului imunomodulator. Subgrupul de pacieni care a rspuns
cel mai bine la terapie a fost cel care a pornit de la
41
Figura 4
Evoluia clinic n funcie de numrul de pusee
nregistrat pe parcursul terapiei
cel mai mic numr mediu iniial de pusee (n medie,

3 pusee pe an nainte de iniierea terapiei), ajungndu-se la final, dup trei ani de imunomodulare
cu Betaferon, ca numai 2 pacieni din 20 (adic
doar 10%) s mai prezinte cte un puseu n al treilea
an de tratament.
Subgrupul de pacieni care a rspuns bine la terapie a pornit de la o medie iniial a puseelor de
aproximativ 5 pusee pe an, pentru ca dup trei ani
de tratament numai 3 pacieni din 9 (adic 33,33%)
s mai prezinte cte un puseu clinic. Desigur, numrul de pacieni luat n considerare iniial nu este
semnificativ statistic i datele nu pot fi extrapolate,
dar nu poate fi negat numrul mare al pacienilor
responsivi la terapie din punctul de vedere al scderii
ratei anuale a puseelor clinice de recdere.
Subgrupul de pacieni care au prezentat progresivitate clinic pe parcursul terapiei, a pornit de
la o medie iniial a puseelor de aproximativ 4 pusee
pe an, i din 7 pacieni, 5 au prezentat pusee n al
treilea an de terapie, progresivitatea bolii remarcndu-se i din acest punct de vedere, chiar dac
mai puin comparativ cu evoluia clinic apreciat
prin scorul EDSS.
n ceea ce privete pacienii care au prezentat o
evoluie staionar sub tratament, i acetia au nregistrat o scdere la jumtate a numrului mediu de
pusee, dar analiza lor statistic nu este concludent,
42
deoarece acest subgrup a fost alctuit practic doar

din 2 pacieni.
Din punct de vedere al parametrilor biologici
au fost efectuate controale periodice, la 3 luni, cu
recoltare de hemoleucogram complet i probe
biochimice (transaminaze, uree, creatinin, glicemie, lipidogram). Valorile normale ale parametrilor
biologici au fost:
Hemoglobina: ntre 11,7-15 g/dl la femei i
ntre 12,3-17,7 g/dl la brbai
Leucocite: ntre 4000-11000/mm2
Trombocite: ntre 150000-450000/mm2
Transaminaze: TGO ntre 10-38UI/dl i TGP
ntre 10-41UI/dl
Pe parcursul primului an de terapie cu Betaferon,
35 de pacieni (92,11%) au prezentat probe biologice fr modificri patologice, doar 2 pacieni
(5,26%) au prezentat frust sindrom anemic i un
pacient (2,63%) a avut trombocitopenie moderat.
n ceea ce privete repartiia funcie de sex, la
sfritul primului an de urmrire sub tratament cu
Betaferon, toi pacienii de sex masculin au prezentat probe biologice n limite normale, pe cnd n
sublotul de femei, doar 89% nu au prezentat modificri ale probelor biologice, 2 paciente (7%) au
avut anemie i o pacient a prezentat trombocitopenie.
Corelaiile legate de vrsta medie la iniierea tratamentului i vechimea bolii, precum i funcie de
scorul EDSS iniial i cel cuantificat la finalul primului an de tratament cu Betaferon, arat faptul
c, valorile normale ale probelor biologice dup
primul an de tratament s-au nregistrat la pacienii
cu o vrst medie iniial de 33 de ani i cu o vechime a bolii de circa 4 ani, iar grupul celor care au
prezentat modificri ale parametrilor biologici,
anemie, respectiv trombocitopenie, au avut vrste
medii iniiale mai mici i vechimi ale bolii de asemenea mai sczute. Este vorba de 2 paciente de
26, respectiv 30 de ani, cu o vechime a bolii de 3,
respectiv 1 an, i de o pacient de 23 de ani cu
scleroz multipl de 1 an, care a prezentat trombocitopenia; desigur c nu se pot trage concluzii
semnificative statistic, dar este vorba de paciente
la vrste mai tinere, i la debutul bolii, tiind faptul
c apariia bolii la vrste mai mici se asociaz
frecvent cu tipuri de evoluie mai grave i poate cu
o reactivitate mai aparte a organismului fa de
intervenia terapeutic a imunomodulatoarelor la
debutul formei recurent remisive cnd procesele
imune sunt maxime.
Dup doi ani de tratament cu Betaferon, 33 de
pacieni (86,84%) au prezentat probe biologice normale, 2 pacieni (5,26%) au prezentat anemie
uoar i 3 pacieni au avut trombocitopenie moderat (7,89%). n ceea ce privete repartiia pe sexe,
anemia a survenit la 7% dintre femei, adic 2 paciente, respectiv cele care au avut i dup primul
an de tratament modificri ale valorilor hemoglobinei (de 26, respectiv de 30 de ani), iar trombocitopenia la 11% dintre femei, adic la 3 paciente,
una fiind cea de 23 de ani care a avut aceast modificare patologic chiar din primul an de tratament,
i nc 2 paciente de 50, respectiv 31 de ani i cu o
vechime a bolii de 16, respectiv 4 ani la iniierea
terapiei cu Betaferon. Nu s-au nregistrat tulburri
ale funciilor hematologice la pacienii de sex masculin nici n cel de-al doilea an de tratament.
n cel de-al treilea an de tratament cu Betaferon,
29 de pacieni (76,31%) nu au prezentat n continuare tulburri hematologice, n schimb au aprut
cteva cazuri de asociere a anemiei i trombocitopeniei, la pacienta de 31 de ani care a avut anemie
sub tratament chiar din primul an i la cea de 31 de
ani care a prezentat trombocitopenie din al doilea
an de tratament. Anemia simpl a fost prezent la
pacienta de 26 de ani care a avut chiar din primul
an aceast modificare patologic, i a mai aprut
un caz nou la o pacient de 24 de ani cu un an de
evoluie la iniierea terapiei. Trombocitopenia izolat a fost prezent n 5 cazuri, 2 fiind cele cu modificri din primul an de tratament (pacienta de 23 de
ani), respectiv din cel de-al doilea an de terapie
(pacienta de 50 de ani), iar celelalte cazuri fiind
nou aprute dup trei ani de tratament cu Betaferon,
la paciente de 20, 39, respectiv 41 de ani i o
evoluie a bolii de 2, 7, respectiv 5 ani la iniierea
terapiei.
Investigaia imagistic a fost efectuat anual, cu
administrare de substan de contrast la toi pacienii
lotului tratat cu Betaferon.
Dup primul an de terapie nu au aprut nici un
fel de modificri la nici un pacient.
Abia la efectuarea celei de-a doua explorri imagistice, s-a constatat c, la 4 pacieni (10,52%) a
aprut o ameliorare a aspectelor imagistice, restul
de 34 de pacieni pstrnd aceleai imagini, fr
modificri notabile.
n ceea ce privete repartiia funcie de sex, ameliorarea aspectelor imagistice s-a observat la sublotul
de brbai, fiind vorba de 4 pacieni. Trei dintre ei
au fost iniial cu form recurent remisiv de boal
(avnd 24, 32, respectiv 40 de ani i 4, 3, respectiv
1 an de evoluie a bolii la instituirea terapiei imunomodulatoare), dar la finalul urmririi trecuser deja
n faza de progresivitate a bolii, iar un pacient era
de la debut n faza secundar progresiv de boal
(avnd 53 de ani i 5 ani de evoluie a bolii la iniierea terapiei).
43
La finalul celui de-al treilea an de tratament cu

Betaferon, investigaia imagistic a relevat faptul
c, 30 de pacieni (78,96%) au prezentat n continuare aspecte nemodificate ale evalurii imagistice,
4 pacieni (10,52%) au avut ameliorri ale leziunilor, iar 4 (10,52%) au prezentat o agravare lezional la nivel cerebral.
Din punct de vedere al repartiiei pe sexe, 50%
din sublotul de brbai a prezentat aspecte nemodificate din punct de vedere imagistic, 20% au avut
o ameliorare lezional (este vorba de un pacient de
23 de ani i unul de 44 de ani, cu o evoluie a bolii
de 3, respectiv 1 an la iniierea terapiei), iar 30% au
prezentat o agravare a aspectelor imagistice (este
vorba de 3 din cei 4 bolnavi care n anul 2 de urmrire au prezentat o ameliorare imagistic: pacienii
de 32, 40 i 53 de ani). Pacientul de 24 de ani care
a avut o ameliorare a leziunilor n anul al doilea de
tratament a prezentat aspecte nemodificate la urmrirea imagistic din al treilea an.
n sublotul de femei, aspectele nemodificate sau meninut la 89% dintre paciente, 7% au prezentat
ameliorare a leziunilor (este vorba de o pacient de
27 de ani i una de 41 de ani, cu un timp de evoluie
a bolii de 2, respectiv 1 an la iniierea terapiei). O
pacient a prezentat o agravare lezional din punct

de vedere imagistic, avnd 25 de ani i 3 ani de
evoluie a bolii la nceperea tratamentului.
CONCLUZII
Terapia imunomodulatoare cu Betaferon a
fost bine tolerat pe o perioad de 3 ani, ct
a durat urmrirea pacienilor.
Efectele benefice au fost n mod cert mai
bune la pacienii cu o vrst iniial medie i
cu o vechime mai mic a bolii la instituirea
terapiei.
Cel puin n mod teoretic, dup primul an de
tratament au putut fi identificai pacienii neresponsivi la terapie.
Efectele adverse aprute pe calea hematologic au fost minore i nu au condus la ntreruperea tratamentului, fiind ntlnite numai
la femei.
Aspectele imagistice au artat ameliorri mai
puin nete dect evoluia clinic evaluat prin
scorul EDSS, aprnd abia dup cel de-al
doilea an de tratament.
BIBLIOGRAFIE
1. Bjenaru O, Popescu C.D., Tiu C., Marinescu D., Iana Gh
Ghid de diagnostic i tratament pentru scleroza multipl, Neurologie
Ghiduri de diagnostic i tratament; ed. Medical Amaltea, 2005:
116-139
2. Bjenaru O Tratamentul imunomodulator n scleroza multiplindicaii, beneficii i limite; Rev. Soc Rom de Neurol, vol1, Nr. 1, 17
3. Calabresi P. A Considerations in the treatment of relapsingremmiting multiple sclerosis; Neurology 2002;58:S10-S22
4. Ford CC Long-term experience with current disease-modifying
drugs in multiple sclerosis; J Neurol 2006 Nov; 253 Suppl 6:vi37-vi44.
5. Frank J.A. & contributors Interferon beta-1b slows progression
of atrophy in RRMS; Neurology, 2003;62:719
6. Kappos L, Polman CH, Freedman MS, Edan G, Hartung HP,
Miller DH, Montalban X, Barkhof F, Bauer L, Jakobs P, Pohl
7.
8.
9.
10.
C, Sandbrink R Treatment with interferon beta-1b delays

conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with
clinically isolated syndromes; Neurology 2006 Oct 10;67(7):1242-9.
Montalban Xavier The pros and cons of early treatment of
relapsing forms of multiple sclerosis; Journal of Neurology Volume
251, Supplement 4, September 2004, Pages: iv30 - iv34
Montalban X The importance of long-term data in multiple
sclerosis; J Neurol 2006 Nov; 253(Supplement 6):vi9-vi15
Rudick A Richard The Case for Early Diagnosis and Treatment In
Relapsing Remitting Multiple Sclerosis. Int J MS Care sept 1999; 1:
1-6.
The Interferon Beta Dose Reduction Study High-dose,
frequently administrated interferon beta therapy for relapsing-remitting
multiple sclerosis must be maintained over the long term. Journal of
Neurological Sciences Jul. 2004; 222: 1-2.
PREZENTARE DE CAZ
SCHWANNOM DE FORAMEN JUGULARE

DIFICULTI DIAGNOSTICE I DE
CONDUIT TERAPEUTIC
M. Alaicescu1, L. Botezatu1, E. Ifrim1, S. Zrnescu1, D. Petrescu2, I. Mihi3
Institutul de Boli Cerebro-vasculare Prof. Dr. Vlad Voiculescu, Clinicile de
1Neurologie i 2Neurochirurgie, Bucureti
3Centrul de Diagnostic Imagistic Medinst, Bucureti
REZUMAT
Prezentm cazul unei paciente, n vrst de 64 de ani, diagnosticat cu schwannom de foramen jugular stng al crui debut i
evoluie clinic ulterioar au impus diagnosticul diferenial cu afeciuni din sfera ORL (oto-rino-laringologie) i leziuni primar intranevraxiale
de fos cerebral posterioar. Examenul IRM cerebral i de baz de craniu a fost decisiv pentru diagnosticul pozitiv, aducnd date
care au fost confirmate ulterior de aspectul lezional intraoperator i de examenul anatomopatologic.
Cuvinte cheie: schwannom, foramen jugular, tumori
ABSTRACT
We report the case of a 64-year old female found to have a left jugular foramen schwannoma; the differential diagnosis with E.N.T.
(ear-nose-throat) diseases and primary intraaxial posterior cerebral fossa lesions was unequivocally required by the clinical onset
and course of the patients condition. Brain and skull base MRI coupled with intraoperatory and pathologic findings proved ultimately
decisive for the diagnosis of the tumor.
Key words: schwannoma, jugular foramen, tumors
PREZENTAREA CAZULUI
Debutul afeciunii pacientei C.S. n vrst de 64
de ani pare a se situa n luna ianuarie 2006 cnd
aceasta remarc voce rguit, cu agravare progresiv, la care se adaug ulterior tulburri de deglutiie
intermitente pentru lichide, de asemenea cu evoluie
progredient.
Pentru simptomatologia descris, pacienta este
internat la nceputul lunii septembrie 2006 la
Spitalul O.R.L. Prof. Dr. D. Hociot, unde examenul clinic i fibroscopia au relevat: parez de
coard vocal stng n poziie paramedian, insuficien glotic n fonaie i parez de nerv hipoglos
stng; audiograma a evideniat hipoacuzie neurosenzorial bilateral moderat. Dup excluderea
cauzelor O.R.L. ale afeciunii, pacienta este ndrumat ctre Clinica de Neurologie a Institutului
de Boli Cerebrovasculare Prof. Dr. V. Voiculescu
(IBCV), unde aceasta se interneaz pe data de
15.09.2006.
La internarea la IBCV examenul somatovisceral
a adus relaii normale, iar cel neurologic a relevat:
tulburri de deglutiie pentru lichide, dar cu
reflexe de fund de gt pstrate;
disfonie marcat;
44
umr stng cobort, hipotrofia marcat a

fasciculului descendent al muchiului trapez
stng, cu adncirea fosei supraspinoase stngi;
coarda muchiului sternocleidomastoidian stng
foarte mult subiat, att n repaus ct i la probele
dinamice. S-a evideniat, de asemenea, scderea
marcat a forei musculare segmentare la nivelul
muchilor sternocleidomastoidian i trapez de
partea stng (figura 1);
Figura 1 (a)
45
Figura 1 (b)
limba deviaz la stnga n protruzie, uoar

hemiatrofie lingual stng (figura 2);
Examenul de rezonan magnetic (IRM)

cerebral nativ i cu substan de contrast paramagnetic a fost decisiv (figura 3) evideniind n regiunea foramenului jugular stng o formaiune ovalar, hipointens n secvenele T1, hiperintens n
T2 i captant cu dimensiuni maxime de 14/15/25
mm. Formaiunea este situat posterior de artera
carotid stng care este deplasat spre anterior,
dar care i pstreaz fluxul normal. Aspectul fusiform al leziunii precum i priza sa de contrast ar fi
compatibile cu un schwannom de foramen jugular.
Pe angiografia efectuat nu se depisteaz vase malformative, totui rezoluia angio-IRM este limitat.
Lipsa traiectelor vasculare ar exclude un paragangliom. Tumora este bine delimitat i nu se constat
modificri infiltrative n jur. Spaiile lichidiene peribulbare, bulbul i puntea sunt normale i de asemenea, sinusul transvers stng aflat n vecintate.
Nu s-au evideniat alte modificri imagistice patologice n particular n fosa posterioar.
Figura 2
uoar ataxie stng;

probele de parez au fost negative i nu s-au
evideniat tulburri de sensibilitate sau reflexe
patologice;
examenul obiectiv al celorlali nervi cranieni
a fost n limite normale;
Examenele de laborator au fost n limite normale
cu excepia hipercolesterolemiei. Relaii normale
au furnizat i examenele electrocardiografic, electroencefalografic i radiografia pulmonar.
Puncia lombar a evideniat lichid cefalorahidian (LCR) macroscopic, biochimic i citologic n
limite normale.
Potenialele evocate auditive au artat latene de
trunchi cerebral normale.
Figura 3
Pacienta este transferat la Clinica de Neurochirurgie a IBCV n vederea interveniei chirurgicale. Se practic un abord n cros occipital
stng cu extensie n regiunea cervical, se evideniaz foramenul jugular stng unde se descoper o
mic formaiune tumoral ovalar glbuie, cu dimensiuni de 14/15 mm cu aspect macroscopic de
schwannom aparinnd de nervul spinal accesor.
Formaiunea este bine delimitat i nu invadeaz
structurile vecine. Tumora a fost extirpat n totalitate, iar examenul anatomopatologic a confirmat
diagnosticul de schwannom. Evoluia post-operatorie a fost favorabil cu ameliorarea n principal a
ataxiei i n mai mic msur a semnelor de afectare
46
a nervilor cranieni inferiori, fr deficite neurologice

suplimentare, dar cu persistena amiotrofiilor menionate mai sus.
DISCUII
Tumorile de foramen jugular se situeaz, ca frecven, printre cele mai rare formaiuni intracraniene
prezentnd particulariti diagnostice i terapeutice
legate n primul rnd de localizarea anatomic.
Diagnosticul lor diferenial include att leziuni
locale primare (neoplazice dar i non-neoplazice),
ct i determinri secundare ale unor boli sistemice.
Paraganglioamele, tumori benigne, lent-evolutive i hipervascularizate, dezvoltate din celule noncromafine paraganglionare reprezint circa jumtate (1,7) din neoplasmele cu aceast localizare,
fiind urmate ca frecven de schwannoamele nervilor
cranieni inferiori (IX, X i XI) cu 16-17% i de
meningioame cu 10%. (1). Se citeaz, mai rar, i
alte leziuni tumorale primare sau secundare: condroame, condrosarcoame, plasmocitoame, colesteatoame, chisturi epidermoide, metastaze carcinomatoase sau limfomatoase, carcinomatoza sau
limfomatoza meningeal; n practica clinic este
necesar, de asemenea, cunoaterea patologiei nontumorale a regiunii: ectazia bulbului jugular, tromboza venei jugulare interne, anevrismul carotidian,
abcese i alte procese infecioase locale, sarcoidoza,
traumatismele. De multe ori, procese patologice din
regiunile nvecinate pot afecta prin extindere contigu, structurile anatomice de la nivelul foramenului
jugular, cum se ntmpl frecvent n cazul tumorilor
de unghi ponto-cerebelos sau n schwannoamele
de hipoglos (2).
Schwannoamele intracraniene afecteaz n mod
inegal nervii cranieni: de departe, cel mai frecvent
este neurinomul de acustic (90%), urmat de cel
trigeminal i de cel facial; la polul opus se afl nervii
cranieni III, IV, VI i XII, practic excepional purttoare ale unei astfel de tumori. Schwannoamele
non-acustice reprezint abia 10% din totalul neurinoamelor intracraniene, iar schwannoamele de
foramen jugular doar 2-4% (3). Neurinoame multiple (ca de exemplu combinaii de schwannoame
acustice bilaterale cu neurinoame de foramen jugular) se pot ntlni n neurofibromatoza de tip 2 i
se pot asocia unor alte tipuri tumorale ca meningioamele sau ependimoamele (4).
Schwannoamele de foramen jugulare au o frecven crescut n decadele 4-5 de via (2), fr
difereniere net ntre sexe sau grupuri rasiale. Ele
pot avea ca punct de plecare oricare dintre nervii
cranieni IX, X sau XI, dei se citeaz cu o frecven
uor crescut patologia de nerv accesor. Ca i n

cazul celorlalte schwannoame, se descriu 2 tipuri
histopatologice: tipul Antoni A cu o structur mai
compact i tipul Antoni B cu o structur mai
lax, frecvent cu spaii chistice; probabilitatea apariiei zonelor chistice este mai mare pe msura creterii dimensiunilor masei tumorale (4).
n mod caracteristic, schwannoamele de foramen
jugular au un aspect fusiform, dar pot mbrca
uneori un aspect sferic i alteori n halter cu o
poriune intra i cealalt extracranian. Au o cretere
lent i se extind de-a lungul traiectului nervului
din care au luat natere: intracranian evolueaz n
direcie supero-medial ctre faa lateral a trunchiului i ctre cerebel, dar i ctre unghiul pontocerebelos sau canalul hipoglosului dnd semne de
compresie a acestor structuri nevraxiale sau a nervilor cranieni nvecinai, iar caudal se pot extinde
extracranial la nivelul spaiului carotidian nazofaringian putnd comprima sau deforma artera carotid intern sau bulbul venei jugulare, rareori ns
cu semne de alterare a fluxului sanguin intravascular (5).
Neurinoamele nu au tendina la invazia sau infiltrarea structurilor vecine i pot lrgi foramenul
jugular prin compresie tumoral pstrnd ns intact
conturul osos deoarece nu au tendina la distrucie
osoas (ca n cazul paraganglioamelor) sau la hiperostoz (caracteristic meningioamelor).
Tabloul clinic al tumorii este variabil i poate
orienta greit ctre o afeciune din sfera ORL, dac
debuteaz prin disfonie (cum este cazul pacientei
C.S.) sau hipoacuzie unilateral (extindere precoce
la nervul acustico-vestibular ipsilateral). Ulterior,
la semnele i simptomele de debut se asociaz, de
regul, elementele unui sindrom Vernet clasic
cunoscut i ca sindromul de gaur rupt posterioar,
facilitnd astfel diagnosticul de localizare anatomic
(disfonie, tulburri de deglutiie, semnul cortinei,
diminuarea sau abolirea reflexelor de fund de gt,
hipoestezie la nivelul limbii i palatului moale, scderea forei musculare i tardiv amiotrofii ale muchilor sternocleidomastoidian i trapez); aspectul
clinic se poate complica ns cu semne de afectare
cerebeloas sau a cilor lungi senzitivo-motorii
intranevraxiale i poate sugera eronat o patologie
de trunchi cerebral sau cu paralizie i fasciculaii
de hemilimb, uneori cu un sindrom Claude-Bernard-Horner prin afectarea simpaticului pericarotidian i atunci ne aflm n faa unor sindroame
Collet-Sicard-like sau chiar Villaret-like care lrgesc
considerabil spectrul afeciunilor etiopatogenice ce
trebuie luate n considerare.
47
Subliniem, de asemenea, c aspectul clinic al

pacientei descrise, prin prezena ataxiei asociat la
parezele multiple de nervi cranieni inferiori, ne-ar
fi putut orienta greit ctre o leziune de trunchi
cerebral, i n particular laterobulbar, dar considerm c n acest caz afectarea cerebeloas este
consecina direct a compresiunii (i nu a invaziei)
exercitate de tumor, cu valoare fals de localizare
anatomic.
Examenele imagistice, i n special examenul de
rezonan magnetic cerebral (IRM) sunt deci
obligatorii n demersul diagnostic dat fiind c tabloul
clinic este deseori nespecific i poate fi neltor.
Examenul IRM este de elecie schwannoamele
de foramen jugular apar ca mase tumorale n general
omogene, bine delimitate, sferice sau fusiforme, rareori n form de halter (dumbbell) cu o poriune intra i cealalt extracranian; apar izo- sau
hipointense fa de parenchimul cerebral n secvenele T1-ponderate, hiperintense n secvenele
T2-ponderate (dar uor hipointense n comparaie
cu LCR-ul), cele cu dimensiuni mai mici capteaz
omogen substana de contrast paramagnetic, iar
cele mai mari pot capta heterogen datorit prezenei
zonelor chistice (cu histopatologie de tip Antoni B)
(4); fiind tumori de regul hipovascularizate, nu
prezint aspecte de tip flow void ca paraganglioamele (care sunt tumori hipervascularizate).
Lipsete, de asemenea, semnul cozii dural tail
caracteristic meningioamelor. Pot comprima i disloca structurile vasculare vecine (vena jugular intern sau artera carotid intern), dar de regul nu
le invadeaz i nu le altereaz fluxul sanguin normal, dect atunci cnd ating dimensiuni apreciabile.
Un diagnostic IRM fals pozitiv poate fi pus n condiiile unui flux sanguin ncetinit la nivelul bulbului
jugular, n timp ce examenul cu seciuni anatomice
prea groase poate fi fals-negativ n cazul tumorilor
de mici dimensiuni (4).
Examenul computer-tomografic (CT) cerebral
aduce date puine pentru diagnostic: majoritatea
schwannoamelor sunt izodense fa de parenchimul
cerebral i pot trece neobservate i datorit artefactelor de fos posterioar, astfel c pot fi vizualizate
cu grad sczut de definiie anatomic doar tumorile
mari sau hiperdense sau cele care prezint (n mod
excepional) zone de calcificare sau de hemoragie
intratumoral (4).
Examinarea CT (prin fereastra osoas) este ns
superioar IRM-ului cerebral n definirea modificrilor osoase induse de tumor la nivelul bazei
craniului, artnd o lrgire a foramenului jugular
cu pstrarea intact a corticalei osoase. Angiografia
cu substracie digital (DSA) arat aspecte diferite
n paraganglioame (hipervascularizaie tumoral)

unde poate fi util n evaluarea preoperatorie a
acestora fa de schwannoame care apar de regul
hipovascularizate la aceast explorare (4).
Neurinoamele de foramen jugular au un ritm de
cretere sczut i o evoluie clinic lent-progresiv,
majoritatea studiilor demonstrnd c exist un interval de timp destul de lung de la debutul simptomatologiei i pn la instituirea msurilor terapeutice. Tratamentul de elecie este ablaia chirurgical a tumorii care, n majoritatea cazurilor, este
pretabil la excizie complet datorit delimitrii nete
fa de structurile nvecinate (6). Riscul de recuren
postoperatorie este sczut. Este recomandabil
abordarea multidisciplinar, din echipa operatorie
fcnd parte obligatoriu un neurochirurg i un specialist ORL.
n majoritatea situaiilor este preferabil abordul
combinat occipital cu mastoidectomie i laterocervical pentru a avea un acces ct mai bun la masa
tumoral intraforaminal i la extensiile sale intra
i extracraniene. Complicaiile post-operatorii cele
mai frecvente sunt deficitele nervilor cranieni inferiori (nou aprute) i fistula LCR (ce predispune
la meningit bacterian), iar mortalitatea perioperatorie este de circa 4,2%.(2).
Alternativa terapeutic este radioterapia care,
spre deosebire de intervenia chirurgical are un
risc mult mai redus de afectare a nervilor cranieni
inferiori dar n acelai timp i un grad crescut de
recuren tumoral post-procedural; n ultimul timp
se practic cu succes radiochirurgia stereotactic
(Leksell gamma knife) ale crei principale indicaii sunt tumorile mici fr semne de afectare a
nervilor cranieni inferiori, la pacienii cu tumori reziduale sau n recurenele post-operatorii i la pacienii
cu contraindicaii medicale generale pentru tratamentul chirurgical (3).
CONCLUZII
Tumorile de foramen jugular sunt printre cele
mai rare tumori intracraniene. Ca frecven, n
aceast localizare, schwannoamele nervilor cranieni
inferiori vin abia pe locul secund, dup paraganglioame. Aa cum am ilustrat prin cazul prezentat n
articol, modul de prezentare clinic a tumorii poate
preta la confuzii diagnostice putnd mima afeciuni din sfera ORL sau leziuni ale SNC primar intranevraxiale, n special de trunchi cerebral. Aportul
imagisticii i n special al examenului IRM cerebral
este decisiv i orienteaz ctre o conduit diagnostic i terapeutic corect n cele mai multe cazuri.
48
BIBLIOGRAFIE
1. Ramina R, Maniglia JJ, Fernandes YB Jugular foramen tumors:
diagnosis and treatment, Neurosurg. Focus 17(2): E5, 2004
2. Mattos JP, Ramina R, Borges W Intradural jugular foramen
tumors, Arq. Neuropsiquiatr. 2004 ; 62(4) : 997 1003
3. Muthukumar N, Kondziolka D Stereotactic radiosurgey for jugular
foramen schwannomas, Surgical Neurology 1999 Aug; 52 (2): 172 - 179
4. Mahesh J, Davis LM Cranial nerve schwannomas,
www.emedicine.com, Jul 19, 2002
5.
McDonald AJ, Selzman KL Primary jugular foramen

meningiomas: imaging appearance and differentiating features, Am.
J. of Roentgenology 2004; 182 : 373 377
6. Youmans Neurological Surgery, 4th Edition, Chapter 139:
Neurosurgical Aspects of Tumors of the Base of the Skull, Saunders,
1997
7. Danaila L, Adam D Sinteze neurochirurgicale, Editura Ceres,
Bucureti, 111 130, 2001
NEUROLOGIE BAZAT PE DOVEZI
STANDARDELE DE CERCETARE CLINIC N

ABORDUL MULTIDISCIPLINAR AL
MIASTENIEI GRAVIS: O INIIATIV BAZAT
PE DOVEZI
O. Sgarbur1, A. Cmpeanu 2, C. Vlciu 2, V. Ion2, V. Tomulescu 3
de Psihologie Medical, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol
Davila Bucureti
2Clinica de Neurologie, Institutul Clinic Fundeni
3Centrul de Chirurgie General i Transplant Hepatic, Institutul Clinic Fundeni
1Catedra
Coresponden: victor.tomulescu@icfundeni.ro
REZUMAT
Rezultatele cercetrilor privind tratamentul miasteniei gravis au fost disparate pn n ultimii ani. Introducerea standardelor de
cercetare clinic a uniformizat limbajul specialitilor care se ocup cu aceast boal i a permis dezvoltarea unor studii ample privind
tratamentul medical, dar, n special, chirurgical. Conceptele propuse ar trebui utilizate de ctre orice medic n activitatea clinic, ceea
ce ar putea aduce beneficii semnificative pacienilor cu aceast boal.
Cuvinte cheie: miastenia gravis, timectomie, toracoscopie, abord multidisciplinar
ABSTRACT
The results of the research concerning the treatment of myasthenia gravis varied a lot until the last decade. The recommendations
for the clinical research standards built a common ground for all the specialists treating this disease. Also they offered regulations for
the development of good trials concerning the surgical treatment. The stated concepts should be used by any doctor in his/her clinical
practice so they could become a common language for all specialists in the benefit of the patient.
Key-words: myasthenia gravis, thymectomy, thoracoscopy, multidisciplinary approach
INTRODUCERE
Studiul bolilor cu mecanism autoimun a cunoscut o dezvoltare remarcabil n ultimele decenii.
Motivele sunt uor de intuit: pe de-o parte, tehnicile
de dozare biochimic i imunologic au avansat
foarte mult, pe de alt parte, la nivel internaional,
s-au reformulat principiile metodologice necesare
cercetrii i s-au creat structuri i infrastructuri ce
stimuleaz colaborarea multidisciplinar i integrarea datelor de cercetare.
Miastenia gravis (MG) face parte din grupul
bolilor autoimune i, dei nu este o boal frecvent
avnd prevalena (1, 2, 3) ntre 2 i 20 de cazuri la
100.000 persoane, ea reprezint totui o preocupare
constant pentru medici i cercettori prin segmentul
de vrst afectat adesea femei tinere ntre 20-30
de ani. Specialitii preocupai de aceast patologie
sunt: neurologul care o diagnosticheaz, evalueaz
i trateaz farmacologic, specialistul n terapie intensiv care ofer suportul terapeutic necesar crizelor
miastenice, chirurgul care ofer o intervenie chirurgical cu beneficiu demonstrat i anatomopatologul
care ncadreaz morfologia piesei de rezecie ntr-un

cadru tumoral (timom de diferite clase) sau nontumoral (hiperplazie/atrofie timic).
Dei boala a fost descris pentru prima dat n
1877 de ctre Wilks, n 1932-1934 Reman i Walker
au demonstrat valoarea terapeutic a fiziostigminei,
n 1948 Osserman a introdus neostigmina, iar n
1939 a fost comunicat prima dat beneficiul oferit
bolii prin timectomie, cercetarea n domeniul miasteniei gravis a fost lipsit de consecvena i entuziasmul altor domenii. Pn n prezent s-au realizat
doar cteva studii valoroase din punct de vedere
metodologic, iar majoritatea dovezilor privind tratamentul acestei boli sunt de nivel 2b sau 3 cu grad
B de recomandare (studii clinice randomizate de
calitate slab, studii caz-control i recenzii ale lor
cu grad de recomandare B, adic poi aplica acest
tratament).
STANDARDE CLINICE I DE CERCETARE

n contextul descris anterior, grupul de specialiti adunai n jurul Myasthenia Gravis Foundation
49
50
of America (MGFA) a venit cu propuneri inovatoare

menite s reduc dificultile de comunicare prezente ntre specialitii implicai n tratamentul bolii
i s uniformizeze studiile din domeniu. Aceste
reguli au fost denumite recomandri pentru standardele clinice de cercetare (4), dar ele pot fi folosite
nu numai n cercetare, ci i n interaciunea clinic
din cadrul echipei medicale.
A. Evaluarea bolii
O prim condiie pentru prescrierea unui tratament eficient este reprezentat de o bun evaluare
a stadiului i gravitii bolii. Clasificarea clinic a
MG are rolul de a distinge ntre clase de boal cu
prognostic diferit, ntre afectri uoare, moderate
sau severe. n acest scop, a fost modificat clasificarea Osserman iar rezultatul denumit clasificarea
MGFA este prezentat n tabelul 1. Majoritatea studiilor publicate dup anul 2000 folosesc aceast
clasificare pentru stadializarea bolii.
Pe de alt parte, o cuantificare sub form de scor
a deficitului miastenic este util pentru a urmri
dinamica bolii n funcie de tratamentul administrat.
MGFA a propus Quantitative Myasthenia Gravis
score (QMG) pe care l reproducem n tabelul 2.
Scorul utilizat la noi n ar pn la apariia acestor
recomandri este cel propus de Ion Cinc i Virginia
Ion n 1974 (5) denumit scorul de deficit miastenic
(MDS). Scorul romnesc este mult mai detaliat
oferind informaii complete asupra musculaturii
striate: funcia orbicularului buzelor (uneori singur
Tabelul 1
Clasificarea MGFA
afectat), a crui disfuncie ocluziv a cavitii bucale

produce deficit n masticaie i n pronunarea
corect a sunetelor labiale, funcia muchilor cefei
care pot fi afectai i n extensie, nu numai n flexie
cum sugereaz QMG, funcia muchilor trunchiului
(se ridic uor din poziia de decubit sau o face cu
ajutorul altei persoane). Punctajul maxim QMG este
de 39 de puncte, punctajul maxim MDS este de 50
de puncte. Datorit similitudinilor ntre cele dou
scoruri trecerea de la MDS la QMG este uoar i
pentru specilitii romni. MGFA recomand utilizarea QMG n toate studiile prospective i ncurajeaz realizarea unor sub-scoruri care s deceleze
deficitul pe grupe musculare dat fiind c n acest
moment este posibil ca, la evaluare, scorul global
QMG al unui pacient s scad, dar scorul pe anumite
grupe (muchi faciali, muchi ai membrelor superioare etc.) s fie n cretere.
B. Terapia i statusul post-intervenie
Dup evaluarea pacientului, trebuie menionat
statusul su terapeutic: dac i se administreaz un
tratament pentru MG i de ce tip este acest tratament.
Autorii propun atribuirea uneia dintre cele opt
etichete din tabelul 3, cu condiia ca n cazul
utilizrii plasmaferezei sau imunoglobulinelor s se
specifice adugnd a sau c dac este vorba
despre un tratament de stadiu acut, utilizat n
exacerbri sau preoperator sau despre un tratament
cronic, utilizat n mod obinuit de pacientul
respectiv. n cazul n care se utilizeaz o combinaie
51
Tabelul 2
Scorul QMG
de dou tratamente, ambele specificaii trebuie trecute n dreptul pacientului respectiv (spre exemplu, CH i PR pentru un pacient cruia i se administreaz Miostin i Prednison).
Tabelul 3
Statusul terapeutic al pacienilor cu MG
n cazul n care pentru un pacient s-a trecut indicativul SPT este de preferat s se precizeze mai
clar situaia n care se afl pacientul respectiv. De
aceea au fost concepute o serie de categorii care
definesc statusuri posibile dup intervenia chirurgical i care pornesc de la cel mai ru caz decesul
ca urmare a bolii dar ajung pn la remisia complet stabil post-timectomie (tabelul 4).
Clasele de intervenii chirurgicale practicabile
n cazul pacienilor miastenici au fost definite de
ctre Jaretzki i introduse n recomandrile MGFA
n forma urmtoare:
T1 Timectomie transcervical
(a) Standard
(b) Extins
T2 Timectomie videoscopic
(a) Clasic VATS
(b) Extins VATET
T3 Timectomie transsternal
(a) Standard
(b) Extins
T4 Timectomie transcervical i transsternal
(maximal)
Dup analiza histopatologic a piesei de rezecie,
n cazul miasteniei gravis non-tumorale trebuie specificat aspectul timusului, acesta putnd fi normal,
atrofic sau hipertrofic. Nu exist deocamdat criterii
standardizate de clasificare sau de caracterizare a
modificrilor imunocitochimice (6), ns lucrri
recente caut s pun n eviden modificrile timice
ce apar la pacieni cu anticorpi antireceptor de
acetilcolin fa de cei cu anticorpi anti MuSK
(muscle specific kinase) (7).
C. Date suplimentare
Dac toate informaiile prezentate pn n acest
moment sunt utile att clinicianului ct i cercettorului, trebuie menionat c o serie de informaii
suplimentare sunt interesante n mod special pentru
cercettor: ele se refer la date personale ale pacientului (vrst, sex, apartenen geografic, ras,
vrst de apariie a bolii, durata bolii pn la momentul operator) ct i la morbiditatea legat de
boal. Variabilele privind intervenia cuprind:
52
Tabelul 4
Statusul pacienilor dup timectomie
tipul interveniei dup clasificarea propus de

Jaretzki;
durata operaiei;
durata spitalizrii;
durata spitalizrii n ATI post-operator;
durata ventilaiei mecanice;
transfuzii postoperatorii;
infecii (localizare, tip i severitate);
alte complicaii (injurie nervoas, durere persistent, chilotorax);
moartea (pn la 30 de zile postoperator oricare ar fi cauza, peste 30 de zile postoperator
dac este legat de procedura chirurgical).
De asemenea pot fi utilizate variabilele legate
de boal precum:
numrul de spitalizri pe an i durata acestora
n zile;
durata spitalizrii n ATI;
ventilaie mecanic;
existena unei traheostomii;
infecii (pulmonare, de la un cateter intravenos, altele);
efecte adverse ale medicaiei.
TIMECTOMIA N LANUL TERAPEUTIC AL MG

Majoritatea datelor propuse de ctre experii americani i publicate n anul 2000 simultan n dou
jurnale de interes pentru specialiti Neurology i
Annals of Thoracic Surgery privesc evaluarea
pacienilor miastenici ca o procedur ce necesit
colaborarea unei echipe multidisciplinare. Conceptele, clasele i categoriile propuse vizeaz tocmai
facilitarea comunicrii ntre specialiti. Premisa de
la care pleac recomandrile MGFA este tocmai
concluzia demonstrat de ctre Gronseth i Barohn
pentru Academia American de Neurologie (AAN)
ntr-o recenzie sistematic din acelai an (8) i anume
c pentru pacienii cu miastenia gravis autoimun
neasociat cu timom, timectomia este recomandat
ca o opiune ce poate crete probabilitatea de remisie
sau de ameliorare. AAN plaseaz aceast recomandare n cadrul clasei II (studii observaionale bine
realizate) i formuleaz urmtoarele comentarii pe
baza lucrrilor disponibile pn n acel moment:
1. exist o asociere pozitiv, n mai multe studii,
ntre timectomie i remisia sau ameliorarea
miasteniei gravis
2. exist diferene generatoare de erori ntre caracteristicile lotului caz i cel martor, n mai
multe lucrri
3. dup eliminarea unei diferene generatoare
de erori sau dup potrivirea loturilor n funcie
de o variabil generatoare de erori (precum
sex, vrst, durata sau severitatea bolii), persist asocierea pozitiv ntre timectomie i
evoluia bun a bolii
4. dup eliminarea mai multor diferene generatoare de erori, apar asocieri variabile n
unele studii pozitive, n altele negative, iar n
altele nu apar asocieri.
Mineo (9) i Drachman (10) citeaz aceleai indicaii absolute pentru timectomie: toi pacienii ntre
pubertate i 55 de ani cu miastenia gravis generalizat. n timp ce Drachman este prudent n ceea
ce privete vrstnicii, copiii i pacienii cu forma
ocular a MG, Mineo citeaz aceste categorii drept
indicaii relative. Yim et al. (11) sprijin realizarea
timectomiei i la pacieni mai n vrst. In Prince of
Wales Hospital din Hong-Kong, se practic timectomia la toi pacieni cu miastenia gravis n vrst de
pn la 70 ani. Contraindicaiile timectomiei sunt:
miastenia gravis congenital, vrsta mare a pacienilor i tarele multiple asociate astfel nct riscul
anestezic s fie crescut, depind potenialul beneficiu, criza miastenica i refuzul bolnavului de a fi
operat (10). Trebuie menionat c intervenia chirurgical asupra timusului este o intervenie electiv,
ea se realizeaz n mod programat, dup un tratament corespunztor n prealabil, aadar nu se practic n urgen i nici n timpul crizelor miastenice
care pot periclita evoluia ulterioar a pacientului
(12). Exist, n plus, o serie de indicaii i contraindicaii specifice fiecrei ci de abord.
Rezultatele obinute n urma timectomiei sunt
promitoare n seriile dinaintea publicrii recoman-
53
drilor MGFA (tabelul 5) i foarte bune dup ce

studiile au nceput s in cont de criteriile menionate mai sus. Se poate observa c studiile observaionale publicate ntre 1953 i 1998 indic anse
de 2-3 ori mai bune de a obine remisia complet
n absena tratamentului medicamentos la pacienii
timectomizai fa de cei netimectomizai.
Remisia complet stabil (CSR) este end-pointul
majoritii studiilor iar procentul de pacieni timectomizai care atinge acest status este semnificativ fa de pacienii neoperai (13). Din 1995,
de la comunicarea primelor serii de cazuri timectomizate videoscopic (11, 14, 15), cercettorii comunic rezultate foarte bune n termeni de obinere
a ameliorrii i a CSR la distan dup timectomie:
33,3% prin VATET la 6 ani dup Mantegazza (16),
44,4% la 8,3 ani prin abord cervical dup Bril (17),
59,5% prin VATS la 6 ani dup Tomulescu (18).
DIFICULTI LEGATE DE ANALIZA TIMECTOMIEI

N MG
Pn recent, analiza datelor obinute pe serii de
pacieni timectomizai a fost incorect (19). Majoritatea studiilor din tabelul 5 pn la Papatestas et al.
au utilizat metode inadecvate din punct de vedere
statistic. Studiul remisiei se face corect utiliznd
analiza life-table ce genereaz o curb Kaplan Meier.
Curba Kaplan Meier are particularitatea c reprezint
remisia raportat la timp: ea ia n consideraie toi
pacienii care au atins un anumit interval de urmrire
i calculeaz procentul care a atins CSR, corectnd
ratele de remisie pentru pacienii pierdui din studiu.
Spre exemplu, 30 de pacieni au atins 6 ani de urmrire, 20 dintre ei fiind cu CSR (66,6%), 5 ani de
urmrire au atins cei 30 pacieni care atinseser 6
ani i nc 20 de pacieni care au doar 5 ani, 25 dintre
ei fiind cu CSR (50%) etc.
Tabelul 5
Riscurile relative i intervalul lor de ncredere de obinere a remisiei fr medicaie la pacienii
timectomizai fa de cei netimectomizai
54
Calcularea ratei brute de remisie este incorect:

ex. n studiu avem 100 de pacieni, 30 dintre ei
sunt CSR. Concluzia c rata de remisie ar fi 30%
este incorect pentru c nu ni se d nicio informaie
despre ct de rapid sau de trziu fa de operaie au
atins acest status. Cei 30% nu reprezint o valoare
interesant pentru studiu. Acest calcul este cu att
mai incorect cu ct sunt exclui pacienii pierdui
din urmrire: ex. dac dintre cei 100 pacieni, 10 s-au
pierdut i calculm rata de remisie numai din pacienii rmai n studiu 30/(100-10) = 33,3%, obinem un rezultat incorect i irelevant n acelai timp.
Utilizarea curbei Kaplan Meier este obligatorie n
studiul rezultatelor la distan ale oricrui tratament.
Dup Jaretzki (19), exist apte factori generatori
de erori n studiile de urmrire a timectomiei pentru
MG:
1. nu se ia n consideraie durata bolii nainte
de operaie;
2. nu se menioneaz durata urmririi dup operaie (calculndu-se o rat brut irelevant);
3. lipsete analiza recderilor;
4. pacienii cu timom sunt inclui laolalt cu
pacienii cu MG non-tumoral;
5. sunt inclui n acelai lot pacieni care au suferit intervenii chirurgicale diferite;
6. sunt inclui n acelai grup pacieni aflai la
prima intervenie i pacieni la care se rein-
tervine fr a lua n considerare c la acetia

din urm durata bolii este extrem de lung,
simptomatologia este de obicei sever, iar
prima timectomie a euat din motive neprecizate;
7. se realizeaz meta-analize fr a selecta studiile similare i fr a ncerca o omogenizare
a datelor.
Studiile care evit aceste erori pot aduce informaii importante legate de rolul timectomiei n tratamentul miasteniei gravis i au ansa de a fi publicate
i meta-analizate n viitor.
CONCLUZII
Rezultatele prezentate confirm faptul c timectomia reprezint o verig important n tratamentul
miasteniei gravis. De aceea, chirurgul trebuie inclus
n echipa terapeutic, iar adoptarea criteriilor de
evaluare clinic n conformitate cu recomandrile
MGFA reprezint o necesitate. Astfel se poate realiza o standardizare a diagnosticului i tratamentului
oferit miastenicului, se faciliteaz comunicarea n
cadrul echipei terapeutice i se deschide calea unor
colaborri n domeniul cercetrii ntre medicii
implicai n tratamentul acestei boli. Efectele unui
astfel de demers sunt numai n beneficiul pacientului.
BIBLIOGRAFIE
1. Wirtz PW, Nijnuis MG, Sotodeh M et al The epidemiology of
myasthenia gravis, Lambert-Eaton myasthenic syndrome and their
associated tumours in the northern part of the province of South
Holland. J Neurol. 2003; 250(6):698-701.
2. Kalb B, Matell G, Pirskanen R, Lambe M Epidemiology of
myasthenia gravis: a population-based study in Stockholm, Sweden.
Neuroepidemiology. 2002;21(5):221-5.
3. Casetta I, Fallica E, Govoni V, Azzini C, Tola M, Granieri E
Incidence of myasthenia gravis in the province of Ferrara: a
community-based study. Neuroepidemiology. 2004; 23(6):281-4.
4. Jaretzki A, Barohn RJ, Erntstoff RM, et al Myasthenia gravis:
recommendation for clinical research standards. Neurology
2000;55:1823.
5. Ion V, Cinc I. Miastenia n Arseni C Tratat de Neurologie,
Editura Medical, 1981, Bucureti
6. Bertho X Phenotype and immunohistochemical analyses of the
human thymus: evidence for an active thymus during adult life. Cell
Immunol 1997; 179:30-40.
7. Lauriola L, Ranelletti F, Maggiano N et al Thymus changes in
anti-MuSK-positive and negative myasthenia gravis. Neurology
2005; 64:536-538.
8. Gronseth GS, Barohn RJ Practice parameter: thymectomy for
auto-immune myasthenia gravis (an evidence-based review).
Neurology 2000; 55: 7-15
9. Mineo TC, Pompeo E, Lerut TE, Bernardi G, Coosemans W,
Nofroni I Thoracoscopic thymectomy in autoimmune myasthenia:
results of left side approach. Ann Thorac Surg 2000; 70:327334
10. Drachman DB. Myasthenia gravis and other diseases of the

neuromuscular junction n Kasper DL, Braumwald E, Fauci AS
et al Harrisons principles of internal medicine (16 th edition),
McGraw-Hill, New York, 2005
11. Yim AP, Kay RLC, Ho JKS Video-assisted thoracoscopic
thymectomy for myasthenia gravis. Chest 1995; 108:1440-1443
12. Tomulescu V, Ion V, Kosa A, Popescu I Timectomia toracoscopic
n tratamentul miasteniei gravis. Chirurgia 2005; 100(3): 215-222
13. Jaretzki, A., III Thymectomy for Myasthenia Gravis: Analysis of
ControversiesPatient Management. Neurologist. 2003;9(2):77-92
14. Mack JM, Landrenau RJ, Yim AP, Hazelrigg SR, Scrugs GR
Results of video-assisted thymectomy in patients with myasthenia
gravis. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 112: 13521360
15. Mineo TC, Pompeo E., Ambrogi V., Sabato AF, Bernardi G,
Casciani CU Adjuvant pneumomediastinum in thoracoscopic
thymectomy for myasthenia gravis. Ann Thorac Surg 1996;62:12101212
16. Mantegazza R, Baggi F, Bernasconi P et al Video-assisted
thoracoscopic extended thymectomy and extended transsternal
thymectomy (T-3b) in non-thymomatous myasthenia gravis patients:
remission after 6 years of follow-up. J of Neurol Sci 2003; 212:31-36
17. Bril V, Kojic J, Ilse WK et al Long-term clinical outcome after
transcervical thymectomy for myasthenia gravis. Ann Thorac Surg
1998; 1520-1522.
18. Tomulescu V, Ion V, Kosa A, Sgarbur O, Popescu I
Thoracoscopic thymectomy mid-term results. Ann Thorac Surg 2006;
82:1003-1007
19. Jaretzki A, Steinglass KM, Sonett JR Thymectomy in the
Management of Myasthenia Gravis. Semin Neurol 2004; 24:49-62.
IMAGINI N NEUROLOGIE
LEZIUNE CEREBRAL PSEUDOTUMORAL

LA O PACIENT IMUNOCOMPETENT CU
TOXOCAROZ CEREBRAL
Florina Antochi1, Monica Gudumac1, Horaiu Ionescu2, Ovidiu Bjenaru 1
1Clinica de Neurologie, Spitalul Universitar de Urgen Bucureti
2Clinica de Radiologie i Imagistic, Spitalul Universitar de Urgen Bucureti
REZUMAT
Prezentm cazul unei paciente imunocompetente cu toxocaroz cerebral, care a prezentat n evoluie un aspect pseudotumoral al
leziunii cerebrale, iar la o examinare imagistic ulterioar s-a evideniat larva nchistat intralezional.
ABSTRACT
We report the case of a woman without any immunosuppressive condition, diagnosed with cerebral toxocariosis, who presented un
unusual pseudotumoral cerebral lesion during the imagistic assesment. After 3 months, a new MRI examination showed the larva
encysted into the lesion.
Pacienta F.C., n vrst de 36 ani, fr antecedente personale patologice semnificative, dar cu

contact casnic cu feline i canine, se interneaz
pentru prima dat n Clinica de Neurologie a Spitalului Universitar n august 2004, pentru dou crize
de pierdere a contienei cu aspect tonico-clonic
generalizat. Atunci pacienta prezenta clinic un sindrom meningeal cu afebrilitate, iar analiza LCR i
tomografia computerizat cerebral au fost de aspect normal. Eletroencefalograma a evideniat unde
lente teta difuz bilateral. S-a externat cu recomandarea de tratament anticonvulsivant, valproat de
sodiu 500 mg/zi.
n mai 2005, pacienta ntrerupe tratamentul anticonvulsivant din proprie iniiativ, fr s prezinte
n acest interval crize de pierdere a contienei. n
iulie 2005, prezint ase crize de pierdere a contienei n 48 ore, fiind reinternat n clinica noastr.
La internare(18.07.2005): pacient cu stare general alterat, febril (390 C), TA-100/70 mmHg,
AV-75b/min, cu somn indus medicamentos n urma
administrrii de diazepam iv la camera de gard,
fr sindrom meningeal, fr semne neurologice
de lateralizare.
n primele 24 ore de la internare, sub tratament
anticonvulsivant (valproat de sodiu 1000mg/zi),
antibiotic (ceftriaxona 2g/zi) i depletiv cerebral
(manitol i dexametazon), bolnava a avut o evoluie iniial favorabil cu recptarea strii de contien, dar ulterior a prezentat o nou criz de
pierdere a contienei cu debut focal stng, cu generalizare secundar, urmat de crize subintrante (7
crize la intervale de aproximativ 10 minute), ce nu
au putut fi cupate de administrarea de diazepam i
fenitoin iv i a fost necesar transferul n secia ATI.
Investigaiile efectuate n primele 24 ore au fost:
probe biologice, care au evideniat leucocitoz
21.100/mmc, cu granulocite 92%; radiografia cardio-pulmonar fr leziuni evolutive pleuro-pulmonare; consult ginecologic: n limite normale (pacienta suferise n urm cu 6 sptmni o ntrerupere
de sarcin); ecografie abdomino-pelvin i cardiac: fr modificri; examen fund de ochi: papile
plane, cu contur normal, vase de aspect normal.
Puncia lombar a evideniat lichid cefalorahidian
limpede, incolor, reacie Pandy negativ, leucocite
20/mmc, proteinorahie n limite normale (24 mg/dl),
glicorahie normal (64 mg/dl). Tomografia cerebral a evideniat calcificri dispuse nodular i liniar
frontal de partea dreapt, fr edem perilezional.
Traseul EEG a fost lent difuz, hipovoltat sever, fr
anomalii electrice focale.
n 20.07.2005, pacienta se retransfer n clinica
de neurologie, fiind contient, febril, cu somnolen marcat, fr semne neurologice de lateralitate
i fr a mai repeta crize de pierdere a contienei,
administrndu-se o doz zilnic de 2000 mg de
valproat (Depakine Chrono 500mg x 4/zi) i antibiotic iv- cefalosporin i fluorochinolon, precum
i metronidazol p.o. Evoluia a fost favorabil, cu
55
56
afebrilitate la 7 zile de la internare, cnd pacienta a

devenit contient, orientat temporo-spaial, fr
semne neurologice de focar. Se decide suplimentarea investigaiilor pentru stabilirea etiologiei leziunilor evideniate la examinarea tomografic, cu
examen de rezonan magnetic cerebral
(22.07.2005), care evideniaz dou leziuni situate
frontal drept, corticosubcortical: una centimetric
rotund, n hipersemnal T1, cu periferia n hipersemnal T2 i centrul n hiposemnal T2 i o alta infracentimetric la nivelul creia predomin hipersemnal T1 i T2, sugestiv pentru material cu susceptibilitate magnetic (calcificri); fr priz a substanei de contrast la nivelul leziunilor. Aspectul este
sugestiv pentru leziuni parazitare (figura 1).
Figura 1
Secvene: axial T2, axial FLAIR, coronal T1 - se
evideniaz leziune centimetric frontal dreapt
intracerebral, cortico-subcortical (n girul frontal superior)
ce apare n hipersemnal pe secvena ponderat T1, T2,
FLAIR, sugestiv pentru material cu susceptibilitate
magnetic (calcificri).
Pe secvena ponderat T1 postGadolinium, nu se
evideniaz priz postcontrast hipersemnal sugestiv
pentru calcificri; prezena artefactelor de micare.
Aspectul sugereaz leziune de tip parazitar. (Iulie 2005)
Pentru stabilirea diagnosticului pozitiv s-au efectuat i alte analize de laborator, probe imunologice
i consult boli parazitare, evideniindu-se:
sindrom inflamator biologic cu fibrinogen
627 mg/dl (normal sub 400mg/dl), proteina C
reactiv pozitiv, VSH normal;
hemoculturi negative;
culturi din LCR negative;
formula leucocitar cu eozinofile n limite
normale;
imunogram cu IgM peste limita superioar
a normalului (360UI/ml, fa de 330UI/ml);
teste hepatice normale;
IgG pozitiv pentru Toxocara canis n LCR i
ser (metoda ELISA), cu valori de 0,422 n
ser i 0,453 n LCR (rezultatul este considerat
pozitiv la valori peste 0,270);
IgG prin metoda ELISA pentru toxoplasma,
trichinella spiralis, cisticerc- negative;
serologie negativ pentru HIV i Treponema
pallidum.
n urma consultului de boli infecioase i parazitare, se stabilete diagnosticul de: toxocaroz cerebral, confirmat serologic i se recomand tratament cu albendazol 10 mg/kg, cu controlul sptmnal al hemogramei i al probelor hepatice.
n urma investigaiilor s-au exclus alte boli parazitare cerebrale (toxoplasmoz, cisticercoz, trichineloz), meningoencefalit bacterian, viral sau
fungic, infecia HIV, abcesul cerebral.
Pacienta se externeaz n august 2005 i revine
n septembrie 2005 pentru reevaluare imagistic i
biologic. n acest interval, pacienta a urmat tratament cu albendazol 800mg/zi i valproat de sodiu
2000mg/zi, i a mai prezentat dou crize de pierdere
a strii de contien cu aspect tonico-clonic generalizat. S-au evideniat:
sindrom inflamator, cu VSH 58mm/1h;
uoar anemie cu Hb-11,3g/dl, cu indici eritrocitari la limita inferioar a normalului;
probe hepatice normale;
rezonan magnetic cerebral leziune
unic, rotund-ovalar, cu diametrul de 9 mm,
frontal dreapt, cortical, avnd centrul cu
semnal hemoragic sau hiperproteic, cu inel
periferic cu priz neomogen a substanei de
contrast, fr edem perilezional;
EEG traseu alfa de fond, mediu voltat, intricat spontan i la hiperventilaie cu frecvente
descrcri de complexe vrf-und bilateral
i unde ascuite centro-temporo-parietal;
consult boli parazitare recomand continuarea tratamentului cu albendazol n cure de 2-3
sptmni, cu pauz 2 sptmni ntre cure;
se repet serologie pentru Toxocara canis

(IgG pozitiv), Trichinella spiralis (negativ) i
Cisticerc (negativ)
Pacienta s-a reinternat dup 3 luni (ianuarie
2006) pentru reevaluare imagistic. n acest interval
nu a mai prezentat crize convulsive i a urmat tratament cu valproat de sodiu 2g/zi i albendazol n
cure de 2 sptmni cu pauz 2 sptmni ntre
cure. Examenul de rezonan magnetic
(18.01.2006) a evideniat aceeai leziune unic
frontal dreapt parasagital, dar cu diametru crescut, de 24 mm n plan transvers i 29 mm n plan
sagital, cu contur neregulat, semnal neomogen mixt,
Figura 2
Secvene: axial T2, coronal FLAIR, coronal T1 Formaiune nlocuitoare de spaiu situat parasagital
dreapta n girul frontal superior, de dimensiuni crescute
fa de examinarea precedent, de form neregulat, cu
semnal heterogen, cu component hemoragic
subacut, cu edem perilezional i minim efect de mas
asupra ventriculului lateral de aceeai parte; priz de
contrast heterogen la nivelul leziunii cu tendina de
ncrcare periferic. Aspectul complexului lezional din
secvenaT2/FLAR poate sugera prezena larvei.
(Ianuarie 2006)
57
cu component hemoragic important n stadiu

subacut, cu priz inelar periferic a substanei de
contrast, cu edem perilezional, cu moderat efect de
mas asupra ventriculului lateral drept (figura 2). Se
solicit i consult neurochirurgical, care recomand
tratament conservator. Se externeaz cu tratament
cu albendazol 800mg/zi, valproat de sodiu 2g/zi si
dexametazon 2mg/zi p.o.
Ultima examinare rezonan magnetic cerebral
a avut loc n martie 2006, evideniind reducerea
dimensiunilor leziunii parazitare (15 mm diametru),
fr edem perilezional, cu periferia n asemnal (calcificare) i centrul n hipersemnal T1, T2 i FLAIR
(figura 3). Electroencefalograma nu a mai
Figura 3
Secvene: axial T2, axial FLAIR, sagital T1 - Formaiune
nlocuitoare de spaiu situat n girul superior frontal
drept paramedian, cu prezena de asemnal periferic
(calcificri) i centru n hipersemnal n toate ponderaiile
T1, T2 i FLAIR (lichid impur cu proteine/detitrus celular).
Formaiunea nu este nconjurat de edem (aspect
sechelar) i nu prezint priz de contrast
postGadolinium. (Martie 2006)
58
evideniat grafoelemente patologice. Biologic VSH

50 mm/1h, fibrinogen n limite normale. Serologia
pentru toxocara canis arat IgG prin ELISA slab
pozitiv- ISR=1,12 (considerat pozitiv peste 1,1).
Evoluia este favorabil, pacienta primind n continuare tratament cu albendazol 800 mg/zi n cure
de 2 sptmni i cu valproat de sodiu 2g/zi. Pacienta urmeaz s fie monitorizat imagistic anual.

Revista Romana Neurologie - 2007 - Nr.1

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Revista Romana Neurologie - 2007 - Nr.1

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Cuprins

HIPOTERMIA CONTROLAT N ATACUL

important. Dei existena dificultilor de scdere

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE VOL. VI, NR. 1, AN 2007

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE V OL. VI, NR. 1, AN 2007

mai active dect sedativele minore. Meperidina este

EFECTELE GENERALE ALE HC

EFECTELE HC N ATACURILE ISCHEMICE

demonstrat ns lipsa neuroproteciei n condiiile

EFECTELE HC N ISCHEMIA CEREBRAL

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE VOL. VI, NR. 1, AN 2007

este stnjenitoare pentru pacienii contieni. Administrarea intravenoas de meperidin pare s

EFECTELE HC N HEMORAGIILE CEREBRALE

Studii clinice i experimentale au demonstrat

O problem major a ambelor metode de rcire

ASPECTE TEHNICE ALE HC

PROBLEME ALE HC CARE I ATEAPT

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE V OL. VI, NR. 1, AN 2007

Chopp M, Knight R, Tidwell CD et al The methabolic effects

Goto Y, Kassell NF, Hiramatsu K et al Effects of intraischemic

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE VOL. VI, NR. 1, AN 2007

Mori K, Maeda M, Miyazaki M et al Effects of mild and

Georgiadis D, Schwab S Hypothermia in acute stroke. Curr

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE V OL. VI, NR. 1, AN 2007

113. Interbitzen B, Yon S, Lasheros J et al Safety and performance

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE VOL. VI, NR. 1, AN 2007

149. Berger C, Schromm P, Scwab S Reduction of diffusion-weighted

MONITORIZAREA TERAPIEI DE FOND N

Monitorizarea pacienilor cu scleroz multipl

2. Fiabilitatea: utilizarea de criterii obiective,

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE V OL. VI, NR. 1, AN 2007

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE VOL. VI, NR. 1, AN 2007

Msurarea Independenei Funcionale (MIF)

SCALA DE EVALUARE EDSS (KURTZKE EXPANDED DISABILITY STATUS SCALE)

Scor 1,0 1,5 = fr invaliditate i cu semne

MULTIPLE SCLEROSIS FUNCTIONAL

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE V OL. VI, NR. 1, AN 2007

timpul necesar unei scale complete: 20-30

INDEXUL DE AMBULAIE (AI = HAUSER

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE VOL. VI, NR. 1, AN 2007

6 necesit sprijin bilateral i parcurge 7,5 m n

SCALE DE APRECIERE A INDEPENDENEI

speciale; pacientul nu necesit ajutor, dar are nevoie

SCALE DE EVALUARE A CALITII VIEII

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE V OL. VI, NR. 1, AN 2007

starea din ultimele 7 zile dinaintea vizitei respective.

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE VOL. VI, NR. 1, AN 2007

McDonald W.I. & contributors Recommended diagnosis criteria

TRATAMENTUL FARMACOLOGIC AL BOLII

DEFICITELE DE PLIERE ALE PROTEINELOR

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE V OL. VI, NR. 1, AN 2007

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE VOL. VI, NR. 1, AN 2007

* Trial suspendat, noi opiuni de imunizare cu anticorpi i imunizare cu -amiloid nontoxic/

La ora actual boala Alzheimer este caracterizat

ANALIZA STRATEGIILOR TERAPEUTICE

Acetilcolina este implicat n multiple aspecte

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE V OL. VI, NR. 1, AN 2007

Vitamina E Cercetri considerabile au indicat

TRATAMENTE VIZND -AMILOIDUL

Memantina (Namenda) a fost recent aprobat de

Exist mai multe posibiliti de a interfera cu producia i clearance-ul -amiloidului:

i severe. Acest medicament poate fi utilizat n adiie

TRATAMENTUL MODIFICATOR AL CURSULUI

REVISTA ROMN DE NEUROLOGIE VOL. VI, NR. 1, AN 2007