Revista Romana Reumatologie 2007 Nr.4

EDITORIAL
Cuprins
EDITORIAL Ruxandra Ionescu O viziune contemporan asupra reumatologiei ______________________________________ 207 ARTICOLE DE ORIENTARE C Vermeer, L.J. Schurgers Importance of vitamin K for bone health ____________________________________________ 209 C. Silaghi, V. Cristea New insights into chronic inflammation and atherosclerosis ___________________________ 213 Ioana Mircea, Monica Farago, Simona Brsan, Felicia Cioar Tratamentul i reabilitarea n artroza minii ________________________________________ 223 LUCRRI ORIGINALE tefania Marinea, Denisa Predeeanu, Camelia Grancea, C. Cernescu Prevalena infeciei cu virusul citomegalic i corelaia rspunsului imun umoral cu valorile TNF- i IL-6 la bolnavii cu poliartrit reumatoid ________________________ 227 Gabriela Ieremia, M. Raica Expresia imunohistochimic a factorului de cretere a endoteliului vascular n sclerodermie _________________________________________________________________ 232 Denise Cristina Cosmescu, Andra Blnescu, Violeta Bojinc, Denisa Predeeanu Factori de risc n osteoporoza din poliartrita reumatoid _____________________________ 238 Bianca Dumitrescu, Gabriela Udrea, Delia Antipov, A. Purcarea, V. Stoica Aplicarea ghidurilor de tratament n coxartroz de ctre medicii de familie i reumatologi ____ 243 CAZUISTIC INSTRUCTIV Mihaela Marinescu, Irina Vduva, Mihaela Tnase, C. Dasclu, Violeta Bojinc, Denisa Predeeanu Lupus eritematos sistemic bulos asociat cu prolactinom _______________________________ 248 COLUL REZIDENTULUI HD Boloiu, Laura Damian Vasculite sistemice (II) ___________________________________________________________ 253 GHIDURI DE PRACTICA MEDICAL H.D. Boloiu Ghidurile de practic medical i medicina bazat pe dovezi __________________________ 261 LA GRANIELE REUMATOLOGIEI Adriana Sarah Nica, Ana-Magdalena Meil, L. Macovei Speleoterapia __________________________________________________________________ 269
ARTICOLE DE ORIENTARE
EDITORIAL
O VIZIUNE CONTEMPORAN ASUPRA REUMATOLOGIEI

Bolile reumatice au un impact uria asupra pacienilor determinnd frecvent modificri importante ale stilului de via i munc. De aceea, un obiectiv important al medicului reumatolog este reprezentat de meninerea speranei i calitii vieii pacienilor prin prevenirea i tratarea corespunztoare a bolii reumatice. Dei semnele i simptomele bolilor reumatice sunt descrise din timpuri strvechi, reumatologia este ntr-o permant schimbare, beneficiind de progrese remarcabile n domeniul imunologiei, biologiei celulare i geneticii. O alt caracteristic a reumatologiei ultimilor ani este reprezentat de faptul c a devenit extrem de exact, consecinele bolii i tratamentului fiind atent cuantificate. Pentru a avea o viziune contemporan asupra reumatologiei este important s definim ce factori au contribuit la ultimele progrese nregistrate n domeniu i cum a evoluat medicina de la definirea ei ca art i profesie, n jurmntul lui Hipocrate, la art i tiin, n epoca contemporan. Factorii care au contribuit la progresele nregistrate n domeniul reumatologiei se refer att la nelegerea etiopatogeniei bolilor reumatice legat de dezvoltrile nregistrate n domeniul imunologiei, biologiei celulare, geneticii, la posibilitatea stabilirii unui diagnostic precoce prin folosirea de noi teste serologice (anticorpi anti CCP, anticorpi antinucleari etc.) i noi tehnici imagistice (CT, RMN), ct i la lrgirea paletei terapeutice prin posibilitatea utilizrii agenilor biologici i a terapiei genice. Toate acestea au permis dezvoltarea, n ultimii ani, de noi strategii ce vizeaz cele mai eficiente modaliti de a preveni, trata i induce remisiunea n multe boli inflamatoare reumatice. De asemenea, performanele nregistrate n reumatologie n-ar fi fost posibile fr integrarea experienei clinice cu rezultatele studiilor clinice din medicina bazat pe dovezi i fr o cuantificare a activitii bolii i a rspunsului la tratament n termeni matematici. Judecata clinic ine cont att de evalurile tradiionale ce se refer la anamnez (ct de bine se simte pacientul comparativ cu ultima evaluare), examenul fizic (ex. numr articulaii tumefiate i dureroase), teste de laborator (VSH, CRP) i explorri radiografice, ct i de evalurile moderne care iau n calcul aprecierea funciei fizice (capacitatea pacientului de a-i desfsura activitatea zilnic, de a
REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007
munci, de a se relaxa, de a se putea odihni), a funciei psihologice (cognitiv, afectiv, compliana la tratament) i a celei sociale (relaii interpersonale, integrarea social, capacitatea de a ndeplini roluri sociale). Experiena clinic este extrem de important, dar nu i suficient. Ea trebuie obligatoriu s se armonizeze i s in cont de rezultatele studiilor clinice din medicina bazat pe dovezi. Aceasta genereaz noi tipuri de evidene ce permit schimbri majore n tratamentul pacienilor prin evitarea riscului unui tratament necorespunztor cu prelungirea suferinei pacientului sau chiar determinarea unor complicaii severe. Astfel, cea mai bun modalitate de a trata pacienii se bazeaz pe integrarea experienei clinice care are o cot mare de subiectivitate cu obiectivitatea medicinei bazate pe dovezi. Controlul strict al bolii impune o monitorizare atent att a activitii bolii, ct i a toleranei medicamentelor utilizate. Verificnd rezultatului final al tratamentului i al activitii bolii rmn elemente deosebit de importante crora li se acord din ce n ce mai mult atenie att n studiile clinice, ct i n practica zilnic n scopul de a controla boala ct mai adecvat. Acest fapt este deosebit de dificil deoarece nu exist o singur investigaie ce ar putea fi considerat standard de aur pentru monitorizarea activitii bolii n activitatea clinic reumatologic. Dac vechile metode de evaluare a rezultatelor tratamentului se bazau doar pe punctul de vedere al medicului, astzi se ine cont nu doar de aprecierea medicului, ci i de punctul de vedere al pacientului. Acesta trebuie s completeze chestionare prin care i evalueaz funcia fizic, severitatea durerii sau statusul global. Pentru verificarea rezultatului actului medical (outcome assessment) este foarte important s se identifice domeniile i s se selecteze cele mai adecvate instrumente de msurare a acestora. n vederea stabilirii unui consens internaional privind cele mai eficiente instrumente de msurare a rspunsului la tratament i a standardizrii acestora a luat fiin OMERACT, acronim al Outcome Measure for Arthritis in Clinical Trials, n 1992, la Maastricht. Conferinele de lucru ale OMERACT la care particip experi n diverse domenii ale reumatologiei i care au loc din doi n doi ani ncearc s identifice noi instrumente i metode de evaluare a rspunsului la tratament n diverse
207
208
boli reumatice, cum ar fi poliartrita reumatoid, spondilita anchilozant, lupusul eritematos sistemic, artroza, osteoporoza, sclerodermia, guta, artrita psoriazic, fibromialgia, vasculitele. Cu toii suntem martorii faptului c reumatologia a beneficiat de progrese remarcabile n domeniul tiinei i tehnicii, devenind din ce n ce mai exact. n aceste condiii de standardizare i cuantificare a diagnosticului, activitii i rezultatului tratamentului bolii reumatice mai putem discuta de talentul reumatologului n diagnosticarea i tratarea pacientului?
Rspunsul este afirmativ. Reumatologul are nevoie de mult miestrie s neleag problemele pacientului i s-l implice activ n propria-i ngrijire. Este arta fiecrui doctor s transforme pacientul dintr-un caz interesant sau un subiect de cercetare ntr-o persoan implicat activ n actul medical. Medicul va fi astfel sigur c pacientul va nelege i va face ce este mai bine pentru el, ndeplinind i jurmntul Hipocratic pentru binele bolnavului meu. Ruxandra Ionescu
n actualitate Vitamina K n tratamentul i prevenia osteoporozei i a calcificrilor arteriale Vitamina K are un rol esenial n activarea proteinelor dependente de ea, care nu sunt implicate doar n coagulare, ci i n metabolismul osos i n inhibiia calcificrilor arteriale. La om, vitamina K este un cofactor primar n carboxilarea reziduurilor glutamice ale precursorilor proteici i transformarea lor n proteine vitamina K-dependente. O serie de studii au demonstrat c menaquinona i vitamina D au efecte sinergice asupra osului. Alte cteva studii au artat c deficiena vitaminei K determin reducerea densitii minerale osoase i creterea riscului fracturar. Calcificarea arterial, pe de alt parte, este un proces activ, controlat celular, care are mai multe similitudini cu metabolismul osos. Apariia acestora n conjuncie cu osteoporoza, aa-numitul paradox al calcificrii, nu este o raritate la femei dup menopauz. Conform rezultatelor a dou studii de titrare a dozei, cantitatea de vitamin K necesar pentru carboxilarea osteocalcinei este semnificativ mai mare dect cea furnizat prin diet; n consecin, recomandrile actuale de dozare trebuie crescute pentru optimizarea mineralizrii osoase. Vitamina K administrat oral are puine efecte adverse. Fitomenadiona i menadiona, n concluzie, pot fi utile n prevenirea i tratamentul osteoporozei i calcificrilor arteriale.
Sursa: Adams J, Pepping J, Vitamin K in the treatment and prevention of osteoporosis and arterial calcifications, Am J Health Sys Pharm 2005, 62: 1574-1581.
Vizitai site-ul
SOCIETII ROMNE DE REUMATOLOGIE www.srreumatologie.ro
IMPORTANCE OF VITAMIN K FOR BONE HEALTH

Cees Vermeer, Leon J Schurgers Cardiovascular Research Institute, Maastricht University, Maastricht, The Netherlands
Abstract
Vitamin K, which serves as a cofactor for the endoplasmic enzyme gammaglutamate-carboxylase, plays an important role in many biological processes, such as bone and vascular protection. At the bone level, poor vitamin K status leads to the undercarboxylation of osteocalcin. In the elderly, this is an independent risk factor for increased postmenopausal bone loss and osteoporotic fractures. High vitamin K intake has been shown to have a bisphosphonate-like activity, thus improving both bone strength and geometry. Key words: Vitamin K, osteocalcin, bone strength, osteoporosis
Rezumat
Importana vitaminei K pentru sntatea osului
Vitamina K este cofactorul enzimei endoplasmice gamaglutamat-carboxilaza i astfel joac un rol important n numeroase procese biologice, cum ar fi protecia osului i a vaselor. La nivelul osului, nivelul inadecvat de vitamin K produce carboxilarea insuficient a osteocalcinei. La persoane vrstnice acesta este un factor de risc independent pentru pierderea de mas osoas dup menopauz i apariia fracturilor osteoporotice. Aportul sporit de vitamina K are un efect similar cu al bisfosfonailor, putnd ameliora deopotriv rezistena i geometria oaselor. Cuvinte cheie: Vitamina K, osteocalcin, rezistena osului, osteoporoz
BACKGROUND
The function of vitamin K is to serve as a cofactor for the endoplasmic enzyme gammaglutamate carboxylase (GGCX). The vitamin K-dependent step is the conversion of protein-bound glutamate residues into gammacarboxy glutamate (Gla). The energy required for this carboxylation reaction is provided by the oxidation of vitamin K hydroquinone (KH2) into vitamin K 2,3 epoxide (KO). KO can be recycled in two steps to its quinone and subsequently its hydroquinone form by the action of the enzyme vitamin KO reductase (VKORC1) (1). Only a limited number of Gla-containing proteins are known at this time including prothrombin and related clotting factors, as well as osteocalcin and matrix Gla-protein (MGP). In all Gla-proteins presently known the Gla-residues are absolutely required for function. Poor vitamin K status inevitably leads to the production of undercarboxylated or noncarboxylated Glaproteins, which are biologically inactive. Osteocalcin is a small protein exclusively synthesized in bone. At a molecular level its function is not precisely known.
vitamin K status is reflected by poor osteocalcin carboxylation rather than by poor prothrombin carboxylation. We have demonstrated that incomplete osteocalcin carboxylation resulting from vitamin K deficiency of bone is common, especially during episodes of high bone metabolism observed in children and in postmenopausal women. It has been shown that poor osteocalcin carboxylation in the elderly is an independent risk factor for increased postmenopausal bone loss and osteoporotic fractures (2). The function of osteocalcin at a molecular level has remained obscure thus far. Studies in transgenic osteocalcin deficient mice suggest that it is a negative regulator of bone growth, and that it is required for regular deposition of hydroxyapatite crystals in bone. On the other hand it should be kept in mind that bone contains also other Gla-proteins, so that osteocalcin may only serve as a convenient serum marker of bone vitamin K status, whereas other Gla-proteins are equally important (or even more important) for bone strength.
VITAMIN K AND OSTEOCALCIN CARBOXYLATION

Since the liver is capable of extracting vitamin K from the blood stream with high efficacy, sub-optimal
VITAMIN K MAY DECREASE POSTMENOPAUSAL BONE LOSS

We have found that vitamin K may retard bone loss in postmenopausal women (3). The effect, which
209
210
is probably attributed by both K1 and K2, was only found if vitamin K was combined with minerals (calcium, magnesium, zinc) and vitamin D. An example of such study is given in figure 1, and these data were recently confirmed in a British study. Bone loss is defined here as decrease in bone mineral density (BMD) as measured by dual energy X-ray absorptiometry (DXA). BMD may be regarded as a measure for the quality of bone. In this study (known as the Osteo-1 study), the rate of bone loss decreased by about 40% in the group treated with minerals, and the vitamins D and K.
It was found that BMD was not affected by MK-4 alone, but that BMC increased in the vitamin K-treated group during the trial (see figure 2). So although the quality of bone declined in both the placebo group and the MK-4 group at a similar rate, the amount of bone at the site of the femoral neck was larger in the subjects in the vitamin K2 group. This was even more obvious when we measured also the FNW: in the vitamin K2 group we actually found an increase at the narrowest side of the femoral neck (see figure 3). This demonstrates that vitamin K2 mediates in accrual of more bone at critical sites such as the femoral neck.
VITAMIN K2 (AND NOT K1) ALSO IMPROVES BMC AND BONE GEOMETRY
Vitamin K is a group name for a series of related compounds differing in their aliphatic side chain. Hence wide differences are found between various K vitamins with respect to their hydrophobicity, plasma transport, biological half-life time and efficacy. Here we will distinguish between K1 (phylloquinone) and menaquinone-4 (MK-4), which is one of the K2 vitamins. In a second trial, known as the Osteo-2 study, we have monitored the effect of only MK-4 on BMD, bone mineral content (BMC) at the site of the femoral neck, as well as effects on relevant dimensions of the femoral neck, i.e. the hip axis length (HAL) and the femoral neck width (FNW) (4). Whereas BMD may be regarded as a measure for bone quality, BMC rather stands for the amount of bone present. In important difference with the Osteo-1 study is that in the Osteo-2 study no other vitamins or minerals were administered to the participants.
MAINTENANCE OF BONE STRENGTH DURING HIGH K2 INTAKE

From the equations published by Karlamangla et al. (5), we were able to calculate various indices for bone strength at the site of the femoral neck: the compression strength index (CSI), the impact strength index (ISI) and the bending strength index (BSI), the latter being the most important one. The BSI is calculated from the BMD, HAL, FNW and body weight in the following formula: BSI = (BMD * FNW2) / (HAL * weight) As is shown in figure 3, the bone strength at the site of the femoral neck decreased in the placebo group, but remained constant in the vitamin K2 treated one. A similar effect was observed for both other indices for bone strength (data not shown). This effect was independent of age. After obtaining this result, we have checked the DXA data from previous trials with vitamin K1. Remarkably, no effect on FNW was ever observed with vitamin K1, however.
Figure 1 Femoral neck BMD as a function of supplement. 180 postmenopausal women between 55 and 65 years of age participated in this study and were subdivided into three arms of 60 subjects each. The following supplements given were given daily during three years with yearly measurement of the BMD: group I: placebo [ ]; group II: calcium (500 mg), magnesium (150 mg), zinc (10 mg) and vitamin D3 (8 g) [o]; group III: the minerals as above, vitamin D3 (8 g) and vitamin K1 (1 mg) []. Bars represent SEM.
211
Figure 2 Femoral neck BMC as a function of supplement. 325 postmenopausal women between 55 and 75 years of age participated in this study and were randomized in two groups receiving either placebo or vitamin K2 (MK-4, 45 mg/day for three years). Symbols: placebo [o], vitamin K2 []. Bars represent SEM.
Figure 3 Bending strength index as a function of supplement. Data are from the Osteo-2 study. Further details are as described in the legend to figure 2.
VITAMIN K2 (AND NOT K1) HAS BISPHOSPHONATE-LIKE ACTIVITY

To find out differences in the molecular mechanism of vitamin K1 and K2 action, we have compared both vitamins in a well known in vitro system for monitoring the efficacy of bisphosphonates: the induction of apoptosis in J774 cells (6). J774 cells are osteoclast-like cells, and induction of apoptosis strongly in vitro suggests decreased bone resorption and retardation of bone loss in vivo. In the experiment described below we have compared the well known bisphosphonates risedronate with vitamins K1, K2, ubiquinone-4, and a-tocopherol. Obviously, only K1 and K2 have classical vitamin K activity (i.e. they serve as cofactors for gammaglutamate carboxylase via the naphthoquinone group); K1, K2, and ubiquinone-4 all three have a 4-isoprenoid side chain, which is phytol (only one unsaturated bond) in the case of vitamin K1 and geranylgeraniol (four double bonds)
in the case of K2 and ubiquinone-4. a-Tocopherol was taken as a negative control. From table 1 it is clear that only the compounds with a geranylgeraniol side chain had bisphosphonates activity, and that this was independent of the classical vitamin K activity.
POTENTIAL MECHANISM FOR SYNERGISTIC EFFECT OF BISPHOSPHONATES AND VITAMIN K2

N-containing bisphosphonates such as risedronate inhibit the mevalonate pathway at the step at which pyrophosphate is coupled to geranylgeraniol to form geranylgeraniol pyrophosphate, which is an activator of growth factors required for osteoclast activation. The bisphosphonates act as structural analogs and competitive inhibitors for pyrophosphate on the enzyme involved in the coupling of pyrophosphate and geranylgeraniol. Both vitamin K2 (menaquinone-4) and ubiquinone-4 contain the geranylgeraniol side chain, and it seems at least plausible
212
Table 1 Apoptosis induction by various compounds. Mouse osteoblast-like macrophage J774 cells were grown in 12-well plates to a density of 5 x 105 cells/well. At that time the medium was replaced by medium containing one of the test compounds. Apoptotic body formation was quantified by flow cytometry using FITC-labeled annexin-V and propidium iodide followed by off-line calculation of the percentage of events with reduced forward and sideward scatter.
trials have to be initiated to find out whether the efficacy of bisphosphonates may be increased by combining them with vitamin K2 therapy.
CONCLUSIONS
The present recommended intake for vitamin K (all forms) is 90-120 g/day, which is sufficient for optimal carboxylation of all Gla-containing blood clotting factors. Our research demonstrates, however, that at this intake the extra-hepatic Gla-proteins including osteocalcin and MGP are incompletely carboxylated; hence only a fraction of these proteins occurs in a fully active form. Our studies demonstrate that increased vitamin K intake may result in improved bone health, decreased bone loss and increased bone strength after menopause. The data presently available suggest that vitamin K2 has a higher efficacy and may have an extra function, which is not displayed by vitamin K 1 . Therefore, recommendations for dietary vitamin K intake should discriminate between K1 and K2. Until the outcomes of ongoing studies will be available, we recommend for healthy adults a daily intake of 100 g vitamin K1 and 50 g K2, preferably in the form of one of the higher menaquinones: menaquinone-7, -8, or -9.
that these compounds may act as competitive inhibitors in the same reaction. This explains why K2, via its side chain, may have an extra function, which was not found for K1 and it also explains why the dosages required for this effect are at least 100-fold higher than required for full osteocalcin carboxylation. If this will turn out to be true, we may expect to see synergistic effects of bisphosphonates and vitamin K2, since together they may block the entire active site of geranylgeranyl pyrophosphate synthetase. New clinical
REFERENCES
1. Stafford DW The vitamin K cycle. J Thromb Haemost, 2005; 3: 1873-1878. 2. Szulc P, Chapuy M-C, Meunier PJ, Delmas PD Serum undercarboxylated osteocalcin is a marker of the risk of hip fracture: a three year follow-up study. Bone, 1996; 18: 487-488. 3. Braam LAJLM, Knapen MHJ, Geusens P, Brouns F, Hamulyk K, Gerichhausen MJW, Vermeer C Vitamin K 1 supplementation retards bone loss in postmenopausal women between 50 and 60 years of age. Calcif Tissue Int, 2003; 73: 21-26. 4. Knapen MHJ, Schurgers LJ, Vermeer C Vitamin K2 supplementation improves bone geometry and bone strength indices in postmenopausal women. Osteoporosis International, 2007; 18: 963-972. 5. Karlamangla AS, Barrett-Connor E, Young J, Greendale GA Hip fracture risk assessment using composite indices of femur neck strength: the Rancho Bernardo study. Osteopros Int, 2004; 15: 62-70. 6. Schurgers LJ, Knapen MHJ, Vermeer C Vitamin K2 improves bone strength in postmenopausal women. Elsevier International Congress Series 1297, 2007; 179-187.
Vizitai site-ul
NEW INSIGHTS INTO CHRONIC INFLAMMATION AND ATHEROSCLEROSIS

Cristian Silaghi1, Victor Cristea2 of Biochemistry, 2Department of Immunopathology, University of Medicine and Pharmacy I. Haieganu, Cluj-Napoca
1Department
Abstract
The central role of chronic inflammation in atherogenesis is now well documented and there is increasing evidence of immune and inflammatory pathways involved in the pathogenesis of atherosclerosis. The review summarizes the involvement of cytokines in all stages of plaque development, the modulation of innate and adaptative immunity in atherosclerosis, the evaluation of cardiovascular diseases from the point of view of cytokines and some novel therapeutic implications. Key words: Atherosclerosis, immunity, inflammation, cytokines
Rezumat
Noi perspective n legtur cu inflamaia cronic i ateroscleroza
Rolul central al inflamaiei cronice n aterogenez este de acum bine stabilit i exist din ce n ce mai multe dovezi n legtur cu mecanismele prin care reaciile imune conduc la aceast patologie vascular. Prezenta trecere n revist sintetizeaz rolul citokinelor n toate fazele de dezvoltare a plcii ateromatoase i n modularea aterosclerozei prin intermediul imunitii native i adaptative. Sunt prezentate, de asemenea, evaluarea bolii cardiovasculare din perspectiva citokinelor precum i noile implicaii terapeutice ale acestor fapte. Cuvinte cheie: Ateroscleroz, imunitate, inflamaie, citokine
I. INTRODUCTION
1. Inflammatory theory in atherosclerosis Atherosclerosis, reaching an epidemic proportion, is a progressive disease characterized by the formation of a plaque consisting of cholesterol, other lipids, connective-tissue elements and debris of dead cells, in the innermost layer of the artery (the intima) of the medium muscular and large elastic arteries (1, 2). The oxidized LDL and its key role in atherogenesis, together with recombination techniques for obtaining knockout mices with ApoEnull or lacking the LDL receptor were the discoveries of the end of 1990s (3), making possible to clarify the importance of the inflammatory mechanism that will be first revealed by Russel Ross. He first proposed a theory which claims that atheroma formation is a response to injury, based on numerous pathophysiological observations in murines and humans, in which endothelial denudation was the initial step in the pathogenesis of atherosclerosis (4). The hypothesis was that a local injury in the endothelium will be succeeded by the adhesion and gathering of platelets which will secrete PDGF (platelet-derived growth factor) promoting in this way the proliferation of SMCs (smooth muscle cells). Now we know that the SMCs
proliferation is not so impressive in the atheroma and it is believed to contribute to plaque stabilization (5). Michael Gibrone was the first to launch the concept of endothelial dysfunction and Ross embraced this new idea: the endothelial dysfunction induces the endothelium to have procoagulant instead of anticoagulant properties and to form vasoactive molecules, cytokines and growth factors (6). Atherosclerosis is a dynamic process and the artery wall is an active site of affection implicated in chronic inflammation, innate and adaptive immunity and production of cytokines, chemokines and growth factors (7). 2. Structure and development of atherosclerotic lesions Classically 3 types of atherosclerotic lesions are described: fatty streak, fibrous plaque and complicated lesion (2). a. The fatty streak is an accumulation beneath the endothelium of foam cells derived from macrophages, T-lymphocytes and a small number of SMCs. The prevalence of the fatty streak is directly correlated with the LDL level in plasma and indirectly with HDL levels (2). The activated endothelium for example by oxidation of LDL in intima shows an increased adhesiveness
213
214
because of a high expression of adhesion proteins [ICAM-1 (intercellular adhesion molecule), VCAM1 (vascular cell adhesion molecule), E-selectine and P-selectine] present on the EC surface and the secretion of chemokines (1). The recruitment of monocytes and T-lymphocytes and their migration into the intima is modulated by these chemokines and adhesion molecules. Expression of VCAM-1 is induced by oxidized LDL as well as pro-inflammatory cytokines such as IL-1 or TNF- (8). The process of monocytes differentiation to macrophages is characterized by the elevated expression of several scavengers receptors expressed on the surface of macrophages. The uptake of modified LDL particles by these receptors leads to the formation of lipid peroxides and facilitates gathering of cholesterol esters as cytosolic droplets [6]. This way foam cells are born and, once activated, these cells release cytokines, chemokines, hydrolytic enzymes and growth factors, which enhance inflammation. b. The fibrous plaque. As the result of the accumulation of LDL in the intima and further foam cells formation, increased T cell and mast cell infiltration, SMCs proliferation and connective-tissue production, the fatty streak evolves to a fibrous lesion. Unlike scavenger receptors, the toll-like receptors can originate a signal cascade that will activate macrophages and generate inflammatory cytokines, oxygen, nitrogen radicals and proteases (9), so the inflammation can be maintained. c. The complicated lesion is the last stage of atherosclerosis. An advanced lesion contains a dense fibrous plaque which protrudes into the vessel lumen and covers a core of SMCs, macrophages, extracellular matrix, T cells and debris, resulting in a lipid-rich plaque with minimally active SMCs (1, 7). This kind of plaque may become unstable leading to thrombus formation, clinically expressed by acute coronary syndromes (2). When the fibrous cap is straitened and eroded at some sites, there is an abundance of activated immune cells. These cells generate inflammatory cytokines and proteolytic enzymes, coagulation factors, radicals that may destabilize the plaque, weaken the cap by attacking the collagen and finally initiate the thrombus formation. Some representatives of matrix mettalloproteinases (MMP) and cystein proteases may concur in the plaque rupture by a possible degradation of the matrix collagen within the plaque (10). The expression
of MMP genes is induced by inflammatory cytokines [CD40 ligand and IL-1 produced by T-lymphocytes promote the production of MMPs by macrophages; mast cells of the plaque release TNF- which is an inducer of MMPs and also serine proteinases tryptase and chymase, which activate MMP proenzymes (11)]. Cells that are implicated in atherosclerosis development include vascular cells (ECs and SMCs), immune cells (monocytes/macrophage, lymphocytes T, B, and NK), platelets and mast cells. Each of them secretes or is upregulated by cytokines. In the atherosclerotic plaque cytokines are expressed at high levels (i.e. IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IFN-, TNF-, MCP-1, TGF-) (3, 7, 8).
II. CYTOKINES AND IMMUNE MECHANISMS IN ATHEROGENESIS AS A CHRONIC INFLAMMATION

1. Generalities Cytokines are known as mediators and controllers of innate or adaptive immunity, inflammation, proliferation and differentiation of cell lineage (12), grouped in classes: interleukins (nowadays 33 of them are known), interferons (IFNs), tumour necrosis factors (TNFs), chemokines, colony stimulating factors (CSFs) and transforming grows factors (TGF). There are several types of cytokine classifications: Based on structural homology of their receptors are categorized in (3): Class I and II cytokines in which the majority of interleukins (without IL-1, IL-18, IL-28, IL-29, IL32, IL33), IFNs [type I: IFN-, IFN-, IFN-1 (IL28A), IFN-2 (IL-28B), IFN-3 (IL-29) and type II: IFN-] and CSFs [G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor), M-CSF (macrophage-colony stimulating factor) and GM-CSF (mix colony stimulating factor)] are included and their effects are mediated through the Janus kinase-signal transducers and activators of transcription (JAK-STAT) pathway. TNF superfamily (TNF-, Lymphotoxina, FasL, CD40L (CD154), RANKL-ligand for receptor activator of NF-B) which activates the nuclear factorB (NF-B) and mitogen activated protein (MAP) kinase signalling pathway. IL-1 family (IL-1a, IL-1, IL-1ra and IL-18, IL-32, IL-33) which activates the same nuclear factor-B (NF-B) and mitogen activated protein (MAP) kinase signalling pathway.
215
TGF superfamily over 35 members in vertebrates and invertebrates organisms (TGF- with three isoforms 1, 2, 3 identified in mammals; Activin A and others) activate signalling proteins of the Smad family (Smad2/Smad3). Based on pro- or anti-inflammatory activities (3,12): pro-inflammatory cytokines: IL-1, IL-6, IL-12, IL-18, IFN-, TNF-a and anti-inflammatory cytokines: IL-4, IL-10, IL-13, TGF-. Based on type of cells who secrete them: immune cells [macrophages and lymphocytes (T, B, NK)], endothelial cells (ECs) and SMCs, platelets, mast cells or other cells (3, 12). Based on categorizing T helper cells and pattern of cytokines they can secrete (3): Th1-cell-mediated immune response associated with IL-2, IL-17 and IFN- secretion and Th2- humoral immune response linked with IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 and IL-13 secretion. Chemokines are divided in subfamily a (CXC) and subfamily (CC). Using their structure according to the position of N-terminal cysteines makes this classification, CC means that the 2 cysteines are adjacent and X designates an aminoacid who separates them. CXC subfamily includes IL-8/NAP-1 (neutrophil activating protein), MGSA/GRO/NAP-3 (melanoma growth stimulating factor), IP-10 (IFN-inducible protein 10), platelets bases proteins (PBP, tromboglobulin ), PF-4 (platelet factor), ENA-78 (epithelial cell-derived neutrophil-activating peptide), fractalkine
and CC subfamily includes MCP-1 (monocytes chemoattractant protein-1), 2, 3, 4, MIP-1, 1 3, 3 (monocytes inflammatory protein), RANTES (regulated upon activation, normal T expressed and presumably secreted), eotaxin etc (3, 12). 2. Triggers of cytokines output; effects of cytokines on vessels wall and atherosclerosis plaque Besides the classical risk factors for atherosclerosis development: age, gender, smoking, hypertension, sedentarysm, genetic predisposition, hypercholesterolemia (referring to LDL-cholesterol), other novel risk factors involved in pathogenesis of chronic inflammation in atherosclerosis were discovered [i.e. metabolic syndrome, infectious agents (Herpesvirus, Chlamydia pneumoniae), homocystein, angiotensin II, advanced glycation end-products (AGEs)]. LDL is considered the atherogenic fraction and modified LDL (minimally modified -mm- and oxidized-ox-) is the most likely triggering factor for cytokine production. Table 1 will totalise the initially and secondary triggers (3) (which preserve and amplify cytokine secretion). Systemic and local effects of cytokines in atherosclerosis are (3): modulation of lipid metabolism; oxidation of LDL (induction cell oxidant stress); induction of chemokine release; effects on endothelial permeability (alter the permeability); modulation of endothelial procoagulant activity; induction of SMC migration/
Table 1 Triggers of cytokines output in the formation and developing of atherosclerotic process
216
proliferation; modulation of endothelial of SMC progenitor differentiation; upregulation/downregulation of endothelial-dependent vasorelaxation (through actions of IL-10 and IFN-? on nitric-oxide synthase3); activation of adhesion molecule expression; modulation of scavenger receptor expression; stimulation of MMP expression; stimulation of microparticle release; modulation of extracellular matrix expression; regulation of neovessel formation; promotion of intraplaque neovascularization; modulation of fibrinolysis (PAI-1); induction of apoptosis (but protection of ECs from apoptosis supported by a study in which IL-11 shows protection from T cell mediated EC injury); regulation of immune response (Th1/Th2/Treg); conversion of CD4+ naive T cells into CD4+ regulatory T cells. 3. Cytokines implications in the innate and adaptive immunity of the atherosclerotic process A. Innate immunity in atherosclerosis has to be seen through the mechanisms of leukocytes chemoattraction, adherence, diapedesis and metamorphosis of monocytes in resident macrophages localised in vessels intima, events that are ruled by cytokines, chemokines or growth factors. Chemoattraction of circulating monocytes. Chemokines are capable to recruit leukocytes into arterial intima through mediation of their G protein-coupled receptors, emerging to integrins [7]. For example MCP-1 is induced by hypercholesterolemia (13) and lymphocytes recruitment is also promoted by IFN- induced CXC chemokines (i.e. IP-10). Adherence and diapedesis of monocytes. Some of the triggers activity leads to cytokine secretion in the injured endothelium, which will amplify expression of genes encoding ECs adhesion molecules. Overexpression of ICAM-1, VCAM-1, E- and P-selectin on ECs, SMCs or macrophages is induced by IL-1 and , TNF- and IL-18; endothelium adhesion of monocytes is also induced by IL-8 (14) and modified LDL particles. The involvement of VCAM-1 in the adhesion of monocytes also generates signalling that modulates a modification in endothelial shape, which will facilitate leukocytes emigration. Metamorphosis of monocytes in macrophages and foam cells. Monocytes will undergo a number of changes and will acquire the phenotype of macrophages, which will replicate in the intima of the arteries, finally leading to formation of
foam cells, the prototype cell of atherosclerotic plaque. M-CSF is the stimulator of this metamorphosis, which enhances scavenger receptors expression at the surface of monocytes and increase cytokines and growth factors production by these monocytes. Once foam cells formed, they will produce cytokines, chemokines, growth factors, CSFs and proteolytic enzymes (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18, TNF-, TNF-, IFN-, MCP-1, IL-8, PDGF, TGF- , MCSF, GM-CSF and MMPs) (15), which will augment inflammation in atherosclerosis leading to an unstable plaque. B. Adaptive immunity. When antigens are recognised by TCR (T cell receptors) or BCR (B cell receptors), adaptive immunity develops. A T lymphocytes infiltrate in atherosclerotic plaque is always present and are predominantly CD4+ T cells. T cells respond or interact with oxLDL, MCP-1, ICAM-1, VCAM-1 and they adhere to activated endothelium as well as monocytes [16]. Other cells than CD4+ T Lymphocytes like CD8+, NKT, B cells, dendritic cells or mast cells have important regulatory properties in atherosclerosis. CD8+ T cells restricted by MHC class I antigens are present in atherosclerotic plaque. They recognise viral antigens present in the atheroma plaque, cause death of vascular cells and accelerate atherosclerosis development by producing TNF-, lymphotoxin and IFN-; these roles were studied in ApoE null mice (17). NKT, a minor subpopulation of T cells prevalent in fatty streaks, recognises lipid antigens presented by CD-1 molecules. When they are activated, atherosclerotic plaque has showed an increase in dimensions; IFN- and IL-4 production also increase in ApoE knockout mice (18). Dendritic cells (DC) can activate naive and memory T cells in local lymph nodes, but DCs differentiation to mature APCs requires the presence of cytokines or growth factors (CD40 and IL-1R activate DCs) (19). Signals coming from pro/anti-inflammatory cytokines (TNF, IL-1, IL-6, IL10 and TGF-) affect their maturation (20). Also DCs play an important role in Th cells differentiation: IL-12 induce Th 1 differentiation; IL-6, IL-13 and TNFSF4 (cell surface molecule belonging to TNF superfamily) may have an implication in DC-induced Th2
217
differentiation (21). IL-10 and TGF- (antiinflammatory cytokines) convert DCs from cell inducing Th1 to cell inducing Th2 or regulatory T cell, as we will see in discussion about Th1/Th2 regulation. Antibody-producing B cells contribute to antiatherosclerotic activity, although they are not so numerous in lesions. The confirmation of the protective effect of B cells is sustained by a study in which immunization with oxLDL of ApoE knockout mice lead to production of high levels of anti-oxLDL IgM antibodies and reduces size of atherosclerotic lesions (22). Mast cells accumulation at sites of plaque rupture may play an important role in coronary artery disease, as a result of production of numerous proteases that have roles in degradation of plaque fibrin and matrix (i.e. tryptase and chymase which can activate MMPs or transform angiotensin I in its active form angiotensin II) (11). The predominant immune cells involved in development and progression of atherosclerotic plaque are T cells. Most of the CD4+ T cells are T helper cell type 1 (Th1 subtype) and secret proinflammatory cytokines IL-2, IFN-, and TNF- and , but a small amount of Th2 secreted cytokines can be found in atheroma plaque, such as IL-4, IL-5, IL-10 and IL-13 (23), providing help for antibody production of B cells. Production of IL-5 by Th2 cells is important for protective antibody production by B lymphocytes in response to immunization with oxLDL. IL-4 and IL-10 reduce ICAM-1 and VCAM-1 expression contributing to their antiatherogenic actions (24). Proinflammatory cytokines produced by Th1 cells induce innate immune responses by stimulating macrophages and vascular cells. IL-12 and IL-18 are the stimulatory cytokines for Th1 cells (25), whereas IL-4 is essential
for induction of antigen-specific Th2 cells. IL-18 enhances directly Th1 polarization by increasing IFN production and decreasing levels of Th2 cytokine IL-10 (23). IFN- is secreted by T cells and macrophages, lowering their threshold for TLR-dependent activation. T cells also produce TNF-, with potent NF-B-activating properties. IL-1, TNF-, and IFN- can enhance expression of CD40 ligand (CD40L) and CD40, cell-associated members of the TNF/TNF receptor (TNFR) family. Activated T cells express CD40L (CD154), which binds to its CD40 receptor on macrophages, B cells, ECs, SMCs, and dendritic cells (DCs) (26). This, in turn, induces expression of tissue factor (TF), MMP, and adhesion molecules (27). IFN- influence on atherogenesis continues to be controversial. Regions of atheroma, abundant in T cells that secrete IFN-, show reduction in SR expression with a concomitant decrease in the number of foam cells (28). IFN- has recently been shown to improve the efficiency of antigen presentation and to enhance synthesis of TNF- and IL-1 (29). Th1 and Th2 have an important role in modulation of immune response and their balance is maintained by crossregulation. One model of this modulation is very popular in which Th2 responses were proposed to antagonize proatherogenic Th1 effects and thereby confer atheroprotection. This concept is excessively neatness, therefore a theory that shows an imbalance between pathogenic T cells (Th1/Th2) and a so-called regulatory T cells (Treg cells) which response to altered self-antigens emerging in a reciprocal amplification of innate and adaptive immunity in atherosclerosis, is more reliable. Treg cells actively suppress immune activation and maintain immune homeostasis (3). IL-2 produced by nonregulatory conventional T cells modulates a feedback control mechanism
Figure 1 Implications of cytokines in innate and adaptive imunity. IL-12 and IL-18 produced by macrophages are prime inducers of IFN- and promote the differentiation of naive T cells into proatherogenic Th1 cells. In contrast the antiinflammatory cytokines IL-10 and TGF-b, also produced by macrophages, promote antiatherogenic Treg cell differentiation. Other antiinflammatory mediators with potent anti-atherogenic properties include IL-1 receptor antagonist (IL-1ra) and IL-18 binding protein (IL-18BP). IL-4, produced by Th2 cells, has proinflammatory properties on Ecs [adaptation after (3)].
218
Table 2 Cytokines with proven actions on vascular and immune cells in atherogenesis
between pathogenic and Treg cells. Besides IL-2 produced by peripheral T cells, which is crucial for Treg cells expending, IL-10 and TGF- have been pointed to mediate Treg cells function. Atheroprotection properties of Treg cells are associated both with enhanced IL-10 production by CD4+ T cells and TGF--dependent Treg suppressive function. Secretion of pro-inflammatory cytokines (IL-1, IFN- and TNF- ) by activated immune cell in atherosclerotic plaque will induce the production of IL-6. IL-6 stimulates the production of a large amount of acute-phase reactants in the liver (C-reactive protein, serum amyloid A and fibrinogen). Even if cytokines have an important role in all steps, their amplification at each step of the cascade makes the measurement of downstream mediators (i.e. CRP) useful for clinical diagnosis.
III. CLINICAL OVERVIEW OF CYTOKINES IN THE EVALUATION OF CARDIOVASCULAR DISEASE (CVD) RISK
The number of studies of cytokines involved in atherosclerosis and its complications [coronary artery/ heart disease (CAD/CHD) or/and acute coronary syndrome (ACS): stable/unstable angina pectoris (SAP/UAP), myocardial infarction (MI); and congestive heart failure (CHF)] are overwhelming. Besides cytokines, CRP is the most extensively studied inflammatory marker. The PROVE-IT-TIMI 22 study established that the risk of recurrent MI or death from coronary causes among patients with (ACS) is best predicted by the combination of LDL cholesterol and CRP levels (30). CRP is a stronger predictor than LDL level and that is added to the information provided by the Framinham risk score.
219
Association and Centers for Disease Control and Prevention have issued a statement recommending that CRP be used as a risk marker for CVD in individuals with a Framingham risk score between 10% and 20%. In their recommendations, CRP levels <1 mg/L were considered low-risk, 1 to 3 mg/L as average risk, and > 3 mg/L as high-risk for CVD (31). Elevation of plasma CRP levels were positively correlated with other pro-inflammatory cytokines (i.e.IL-6, IL-12, IL-18, TNF-) or negatively correlated with anti-inflammatory cytokines (for example IL-10) in UAP and CHD (32, 33). Numerous in vitro experiments have showed the effects of CRP in atherosclerosis (i.e. CRP enhances expression of adhesion molecules, MCP-1), but we must be precautious because effects of recombinant CRP previously reported in the literature were artifactual due to the presence of sodium azide or contamination by bacterial products in the commercial CRP (34). Among pro-inflammatory cytokines, IL-1 levels were measured in serum of patients with ACS together with sIL-2R, IL-6, TNF- and IFN-. Serum IL-1 together with sIL-2R, IL-6, TNF- were significantly higher in MI group or UAP group compare with controls (35). So IL-1 may have diagnostic value for ACS and can be useful marker reflecting disease stability. In UAP studies a T cell passing burst has been observed and a link between T cell activation and CAD was tried to find through measuring IL-2 plasma levels. IL-2 and sIL-2R high levels were discovered in patients with SAP but not with UAP (36), in contrast with IL-1. Increased levels IL-6, the major stimulant for hepatic production of CPR, was positively correlated with elevated levels of CRP, IL-12, IL-18, TNF- in UAP and CHD as we mentioned before. IL-6 can be predictive for future CAD based on studies in which IL-6 was found elevated in patients with UAP comparing with SAP patients (37). Moreover IL-6 was pointed to be an independent predictor of mortality in patients with ACS, even if in this FRISC II trial levels of hsCRP were measured too (38). We can suggest that IL-6 can be a marker for risk stratification in CAD patients, in an independent way or correlated with other pro-inflammatory biomarkers. IL-7 plasma levels, produced by activated platelets, were found in high concentrations in UAP patients and also IL-7 augments expression of inflammatory cytokines in circulating mononuclear cells (39). This leads to a conclusion that IL-7 has an important role in promotion of instability in CAD.
IL-8 also shows to be a predictive marker of future CAD. This is sustained by an EPIC-Norfolk population study where elevated levels of IL-8 were correlated with high risk for CAD and, like IL-6, this correlation appear to be independent of other biomarkers of cardiovascular risk, even if CRP levels were measured too (40). IL-12 p40 mRNA and IL-12 p70 protein are abundant in atherosclerotic plaque. The balance between IL-12/IL-10 has a cross-regulatory role and contributes to the level of immune-mediated tissue injury in atherosclerosis (41). Clinical studies have showed elevated plasma levels of IL-12 in UAP and CHD along with CRP, IL-6, IL-18, TNF-a or IL-1, IL-12p70 and RANTES plasma concentrations were significantly elevated in UAP compared to SAP and MI as we mentioned before. Regarding IL-18, clinical studies have revealed high concentration in UAP, MI and heart failure patients (42). IL-18 is considered an independent predictor of death in patients with CAD which had diagnosed with UAP, but, unlike IL-7 and IL-8 levels, with SAP too (43). All these observations lead to consider IL-18 an important biomarker of plaque instability. Among anti-inflammatory cytokines, IL-10 has a strong anti-atherogenic role and it is confirmed by clinical studies. IL-10 serum concentrations were significantly lower in SAP and UAP patients group and the same study has showed a negatively correlation between hsCRP or IL-12 and IL-10 levels (33). High levels of IL-10 were strongly correlated with improved outcome of patients with ACS (44). So, decreased serum IL-10 level is a marker of plaque instability. As we mentioned before, serum TNF- together with IL-1, sIL-2R and IL-6 were significantly higher in MI group or UAP group compare with controls and became significantly lower 4 months later in the followup patients (35). The soluble circulatory receptors of TNF- (sTNF-R1 and sTNF-R2) can be measured with greater sensitivity and reliability than TNF- (45). In a prospective cohort investigation, elevated levels of inflammatory markers measured in plasma of patients (sTNF-R1 and sTNF-R2, IL-6 and particularly CRP) are correlated with increased risk of CHD (32). This study concludes that high levels of sTNF-R1 and sTNFR2 may be also associated with an increased risk and deserve further exploration in other populations. Increased levels of CD40L in apparently health women have an higher risk of MI or stroke, but it is
220
necessary an adjustment with classic cardiovascular risk factors (26). Circulating levels of sCD40L can determine patients with recurrent ischemic events (46). So levels of sCD40L can reflect a predictive value in ACS patients. TGF- have anti-atherogenic effects and limits atherosclerosis by modulating the accumulation of lipids in the vessel wall and the inflammatory response. Serum concentration of active TGF-b1 is severely depressed in advanced atherosclerosis (47) and low expression of TGF-b1 is found in regions of the human aorta that has a high probability of developing atherosclerotic lesions. Elevated M-CSF levels were found in patients with ACS compared with SAP pacients, resulting that M-CSF is a powerful risk factor for adverse outcomes in SAP patients (48). Even if IFN- has a pro-inflammatory activity and promotes Th1 immune responses, serum levels of IFN- showed no significant difference between MI or UAP group and controls, also showed no significant change when measured in follow-up patients (35).
IV. THERAPEUTIC IMPLICATIONS

Atherosclerosis, viewed as a chronic inflammatory disease, opens new windows in the prevention and treatment of cardiovascular complications. As it is known, lipid-lowering statins have general anti-inflammatory properties and inhibit the formation of mevalonic acid by inhibition of HMG-CoA reductase. Their actions are proved in clinical trials by reduction of inflammation (reflected by C-reactive protein levels) and improved clinical outcome independently of the reduction in serum cholesterol levels (49). Novel therapeutic strategies include targeting of inflammatory mediators. We can use anticytokines such as IL-1ra, IL-18BP or sTNF- receptors as natural endogenous inhibitors of IL-1, IL-18 and TNF- and, in this way, we can neutralize their pro-inflammatory effects in atherosclerosis. Promising results are obtained with Etanercept, a soluble TNFR fusion protein, which is effective and safe in rheumatoid arthritis (50) and which can be used in atherosclerotic patients. Another novel strategy is targeting downstream inflammasome. Inflammasome activates caspase-1 and 5 (inflammatory molecules), so inhibitors of caspases will be a promising treatment of autoinflammatory diseases by decreasing IL-1 and IL-18 production, which have a critical role in atherosclerosis too (inhibitor of caspase-1, Pralnacasan, is in clinical trials) (51). It is a
strong immunosuppressant with selectivity for JAK3 and doesnt induce sever contra effects such as suppression of red and white cells lineage. Activation of natural anti-inflammatory intracellular pathways (SOCS) can suppress signals from inflammatory cytokines which use JAK/STAT pathways. SOCS1 is proved to be benefic in controlling inflammation mediated by several cytokines in atherosclerosis and SOCS3 reduces the inflammation in inflammatory arthritis in murines (52) and it is a negative regulator of inflammations in ulcerative colitis and Cohns disease (53). So SOCS3 may have the same anti-inflammatory effects in atherosclerosis too. Targeting the proximal triggers is the most promising strategy for interruption of inflammation in atherogenesis. Immunization using oxLDL can significantly reduce atherosclerosis, so, for long-term, prevention by vaccine therapy with disease related antigen will be attractive (54). Protective immunity induced by vaccination with oxidized epitopes of oxLDL may be related with stimulation of Treg cells and may represent a new therapeutic onset for prevention and treatment of atherosclerosis (3). Another way to preserve immune homeostasis in atherosclerosis is vaccination using peptides, because long term immunization, in this case, can transform T cells in CD4+CD25+ Treg cells which stimulate specific immunological tolerance upon encounter with antigen (55). Also vaccination with bacteria containing modified phospholipids or HSP60 shows promising results (56).
V. CONCLUDING REMARKS
Pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines are ubiquitous in the atherosclerotic plaque and their release produce an autoamplification cascade, therefore it is arduous to point the direct action of a single cytokine, even if its usually known that their production by inflammation or vascular cells is transient and the liberated cytokine act in an autocrine or paracrine mode. Cytokines inflammatory effects are superposable with their atherogenic effects so, we can conclude that proatherogenic cytokines are: IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-12, IL-18, TNF-, CD40L, IFN-, M-CSF, MCP-1, RANTES, MIF and anti-atherogenic cytokines are: natural endogenous antagonist of IL-1 and IL-18 (i.e. IL-1ra and IL-18BP), IL-6, IL-9, IL-10 and TGF-. Clinical implications of inflammatory mechanisms in atherosclerosis lead us to use inflammatory markers for stratification risk and prognosis of cardiovascular
221
complications. Some of cytokines are independent predictors for CVD such as CRP or IL-18, others are independent risk markers for CAD (IL-6 or IL-8) and others are plaque instability markers (elevated levels of IL-1, IL-6, IL-7, IL-12 and IL-18 or decreased level of IL-10). Generally, the value of inflammatory markers as independent predictors is controversial; therefore we have to see their elevations or decreases corroborated. Besides cytokines, chemokines, growth factors and CRP, other biomarkers are extensively studied: LpPLA2 (lipoprotein associated phospholipase A2); myeloperoxidase (MPO); pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A); B-type natriuretic peptide (BNP); MGP (matrix Gla protein) and other biomarkers. Similarities between atherosclerosis and other chronic inflammation diseases (cirrhosis, rheumatoid arthritis, glomerulosclerosis, pulmonary fibrosis and chronic pancreatitis) were observed (6), so inflammatory
response has almost the same pattern in arteries and other tissues. We know that cytokines, once secreted, are bind by high specific receptors of nearby cells. Can we tell that circulating cytokines levels reflect their true activity? (for example TNF-a has a limited half-time and its hard to be measured in large-scale studies) (45). There are a lot of questions to raise such as: which is the cytokine more specific for atherosclerosis? Does the marker independently predict risk beyond conventional tools? Is atherosclerosis a local or a systemic disease? Can we put an equal sign between findings in animal and human atherosclerosis? Are all experimental studies accurate? (we saw before an example for CRP) Do therapies that decrease plasma levels of inflammatory markers also reduce CV risk? etc. Therefore, in future we have to pay attention to implementations of novel therapies and to have biochemical assays widely available and reliable.
REFERENCES
1. Lusis AJ Atherosclerosis. Nature, 2000; 407: 233-241. 2. Gherasim L Medicin Intern. Ed. Medical, 1999; 13: 519-547. 3. Tedgui A, Mallat Z Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways. Physiol Rev, 2006; 85: 515-581. 4. Ross R The pathogenesis of atherosclerosis An update. N Engl J Med, 1986; 314: 488-500. 5. Weissberg PL, Clesham GJ, Bennett MR Is vascular smooth muscle cell proliferation beneficial? Lancet, 1996; 347: 305-307. 6. Ross R Atherosclerosis An inflammatory disease. N Engl J Med, 1999; 340: 115-126. 7. Mehra VC, Ramgolam VS and Bender JR Cytokines and cardiovascular disease. Journal of Leukocyte Biology, 2005; 78: 805-818. 8. Libby P Inflammation and cardiovascular disease mechanism. Am J Clin Nutr, 2006; 83: 4565-4605. 9. Janeway CA Junior, Medzhitov R Innate imune recognition. Annu Rev Immunol, 2002; 20: 197-216. 10. Jones CB, Sane DC, Herrington DM MMPs: a review of their structure and role in acute coronary syndrome. Cardiovasc Res, 2003; 59: 812-823. 11. Kovanen PT, Kaartinen M, Paavonen T Infiltrates of actived mast cells at the site of coronary atheromatous erosion or rupture in myocardial infarction. Circulation, 1995; 92: 1084-1088. 12. Cristea V, Crian M Imunologie fundamental. Ed Med Univ Iuliu Haieganu, 2004; 9: 176-204. 13. Cushing SD, Berliner JA, Valente AJ, Territo MC, Navab M, Parhami F, Gerrity R, Schwartz CJ, Fogelman AM Minimally modified low density lipoprotein induces monocyte chemotactic protein 1 in human endothelial cells and smooth muscle cells. Proc Natl Acad Sci, USA 1990; 87: 5134-5138. 14. Gerszten RE, Garcia-Zepeda EA, Lim YC, Yoshida M, Ding HA, Gimbrone Jr. MA, Luster AD, Luscinskas FW, Rosenzweig A MCP-1 and IL-8 trigger firm adhesion of monocytes to vascular endothelium under flow conditions. Nature, 1999; 398: 718-723. 15. Janabi M, Yamashita S, Hirano K, Sakai N, Hiraoka H, Matsumoto K et al Y. ox LDL induced NF-B activation and subsequent expression of proinflammatory genes are defective in monocyte-derived macrophages from CD36-deficient patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol , 2000; 20: 1953-1960. 16. Hansson GK, Holm J, Jonasson L Detection of activated T lymphocytes in the human atherosclerotic plaque. Am J Pathol, 1989; 135: 169-175. 17. Ludewig B, Frieggang S, Jaggi M et al Linking immunemediated arterial inflammation and cholesterol-induced atherosclerosis in a transgenic mouse model. Proc Natl Acad Sci USA, 2000; 97: 12752-12757. 18. Tupin E, Nicoletti A, Elhage R et al CD1d-dependent activation of NKT cells aggravates atherosclerosis. J Exp Med, 2004; 199: 417-422. 19. Banchereau J, Briere F, Caux C, Davoust J, Lebecque S, Liu YJ, Pulendran B, and Palucka K Immunobiology of dendritic cells. Annu Rev Immunol, 2000; 18: 767-811. 20. Forster BA, Javed Q, Leake DS, and Weinberg PD Highresolution mapping of the frequency of lipid deposits in thoracic aortae from cholesterol-fed and heritable hyperlipidaemic rabbits. Atherosclerosis, 1996; 120: 249-253. 21. Wang X, Ria M, Kelmenson PM, Eriksson P, Higgins DC, Samnegard A, Petros C, Rollins J, Bennet AM, Wiman B, de Faire U, Wennberg C, Olsson PG et al Positional identification of TNFSF4, encoding OX40 ligand, as a gene that influences atherosclerosis susceptibility. Nat Genet, 2005; 37: 365-372. 22. Ameli S, Hultgardhnilsson A, Regnstrom J, Calara F, Yano J, Cercek B, Shah PK, and Nilsson J Effect of immunization with homologous LDL and oxidized LDL on early atherosclerosis in hypercholesterolemic rabbits. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1996; 16: 1074-1079. 23. Frostegard J, Ulfgren AK, Nyberg P, Hedin U, Swedenborg J, Andersson U, Hansson GK Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Th1) and macrophage-stimulating cytokines. Atherosclerosis, 1999; 145: 33-43. 24. Chatelain R, Wollenberg A, Martin C, Panhans-Gross A, Bieber T, Degitz K, Heckmann M IL-10 inhibits ICAM-1 expression on human Langerhans cells but not on keratinocytes, dermal endothelial cells or fibroblasts. Arch Dermatol Res, 1998; 290: 477-482. 25. Hansson GK, Libby P, Schonbeck U, Yan ZQ Innate and adaptive immunity in the pathogenesis of atherosclerosis. Circ Res, 2002; 91: 281-291. 26. Schonbeck U, Libby P The CD 40/CD 154 receptor/ligand dyad. Cell Mol Life Sci, 2001; 58: 4-43.
222
27. Young JL, Libby P, Schonbeck U Cytokines in the pathogenesis of atherosclerosis. Thromb Haemost, 2002; 88: 554-567. 28. Geng Y, Holm J, Nygren S, Hansson GK Expression of the macrophage scavenger receptor in atheroma. Relationship to immune activation and the T cell cytokine interferon-. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1995; 15: 1995-2002. 29. Szabo SJ, Sullivan BM, Peng SL, Glimcher LH Molecular mechanisms regulating Th1 immune responses. Annu Rev Immunol, 2003; 21: 713-758. 30. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, Rifai N, Rose LM, McCabe CH, Pfeffer MA, and Braunwald E C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med, 2005; 352: 20-28. 31. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, Anderson JL, Cannon RO, Criqui M, Fadl Y, Fortmann SP, Hong Y, Myers GL, Rifai N, Smith SC, Taubert K, Tracy RP, Vinicor F Markers of inflammation and cardiovascular disease-application to clinical and public health practice. Circulation, 2003; 107: 499-511. 32. Pai JK, Pischon T, Ma J, Manson JE, Hankinson SE, Stampfer MJ et al Inflammatory markers and the risk of coronary heat disease in men and women. N Engl J Med, 2004; 351: 2599-2610. 33. Yamashita H, Shimada K, Seki E et al Concentrations of ILs, IFN, and CRP in stable and unstable angina pectoris. Am J Cardiol, 2003; 91(2): 133-136. 34. Pepys MB, Hawkins PN, Kahan MC, Tennent GA, Gallimore JR, Graham D, Sabin CA, Zychlinsky A, and de Diego J Proinflammatory effects of bacterial recombinant human C-reactive protein are caused by contamination with bacterial products, not by C-reactive protein itself. Circ Res, 2005; 97: e97-e103. 35. Wang YN, Che SM, MA AQ Clinical significance of serum cytokines IL-1, sIL-2R, IL-6, TNF- and IFN- in acte coronary syndrome. Chi Med Sci J, 2004; 19(2): 120-124. 36. Simon AD, Yazdani S, Wang W et al Elevated plasma levels of IL-2 and sIL-2 R in ischemic heart disease. Clin Cardiol, 2001, 24: 253-256. 37. Biasucci LM, Vitelli A, Liuzzo G, Altamura S, Caligiuri G, Monaco C, Rebuzzi AG, Ciliberto G, and Maseri A Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina. Circulation, 1996; 94: 874-877. 38. Lindmark E, Diderholm E, Wallentin L, and Siegbahn A Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease: effects of an early invasive or noninvasive strategy. JAMA, 2001; 286: 2107-2113. 39. Damas JK, Waehre T, Yndestad A, Otterdal K, Hognestad A, Solum NO, Gullestad L, Froland SS, and Aukrust P Interleukin-7-mediated inflammation in unstable angina: possible role of chemokines and platelets. Circulation, 2003; 107: 2670-2676. 40. Romuk E, Skrzep-Poloczek B, Wojciechowska C, Tomasik A, Birkner E, Wodniecki J, Gabrylewicz B, Ochala A, and Tendera M Selectin-P and interleukin-8 plasma levels in coronary heart disease patients. Eur J Clin Invest, 2002; 32: 657-661. 41. Uyemura K, Demer LL, Castle SC, Jullien D, Berliner JA, Gately MK, Warrier RR, Pham N, Fogelman AM, and Modlin RL Cross-regulatory roles of IL-12 and IL-10 in atherosclerosis. J Clin Invest, 1996; 97(9): 2130-2138.

42. Mallat Z, Heymes C, Corbaz A, Logeart D, Alouani S, CohenSolal A, Seidler T, Hasenfuss G, Chvatchko Y, Shah AM, and Tedgui A Evidence for altered interleukin 18 (IL)-18 pathway in human heart failure. FASEB J, 2004, 18: 1752-1754. 43. Blankenberg S, Tiret L, Bickel C, Peetz D, Cambien F, Meyer J, and Rupprecht HJ Interleukin-18 is a strong predictor of cardiovascular death in stable and unstable angina. Circulation, 2002; 106: 24-30. 44. Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, Fichtlscherer S, Boersma E, Simoons ML, and Zeiher AM Serum level of the antiinflammatory cytokine interleukin-10 is an important prognostic determinant in patients with acute coronary syndromes. Circulation, 2003; 107: 2109-2114. 45. Diez-Ruiz A, Tilz GP, Zangerle R, Baier-Bitterlich G, Wachter H, Fuchs D sTNFR in clinical laboratory diagnosis. Eur J Haematol , 1995; 54: 1-8. 46. Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, van den Brand MJ, Boersma E, Zeiher AM, and Simoons ML Soluble CD40 ligand in acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2003; 348: 1104-1111. 47. Grainger DJ, Kemp PR, Metcalfe JC, Liu AC, Lawn RM, Williams NR et al The serum concentration of active transforming growth factor-b is severely depressed in advanced atherosclerosis. Nat Med 1995; 1: 74-79. 48. Saitoh T, Kishida H, Tsukada Y, Fukuma Y, Sano J, Yasutake M, Fukuma N, Kusama Y, and Hayakawa H Clinical significance of increased plasma concentration of macrophage colony-stimulating factor in patients with angina pectoris. J Am Coll Cardiol, 2000; 35: 655-665. 49. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al Statin therapy, LDL cholesterol, CRP, and coronary artery disease. N Engl J Med, 2005; 352: 29-38. 50. Olsen NJ and Stein CM New drugs for rheumatoid arthritis. N Engl J Med , 2004, 350: 2167-2179. 51. Randle JC, Harding MW, Ku G et al R. ICE/caspase-1 inhibitors as novel anti-inflammatory drugs. Exp Opin Invest Drugs, 2001; 10: 1207-1209. 52. Shouda T, Yoshida T, Hanada T, Wakioka T, Oishi M, Miyoshi K, Komiya S, Kosai K, Hanakawa Y, Hashimoto K, Nagata K, and Yoshimura A Induction of the cytokine signal regulator SOCS3/CIS3 as a therapeutic strategy for treating inflammatory arthritis. J Clin Invest, 2001; 108: 1781-1788. 53. Lovato P, Brender C, Agnholt J, Kelsen J, Kaltoft K, Svejgaard A, Eriksen KW, Woetmann A, and Odum N Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patients with Crohns disease. J Biol Chem, 2003; 278: 16777-16781. 54. Nilsson J, Hansson GK, Shah PK Immunomodulation of atherosclerosis: implications for vaccine development. Arterioscler Thromb Vasc Biol , 2005; 25: 18-28. 55. Larche M and Wraith DC Peptide-based therapeutic vaccines for allergic and autoimmune diseases. Nat Med, 2005; 11: S69-S76. 56. Maron R, Sukhova G, Faria AM et al Mucosal administration of heat shock protein- 65 decreases atherosclerosis and inflammation in aortic arch of low-density lipoprotein receptor-deficient mice. Circulation , 2002; 106: 1708-1715.
Vizitai site-ul
TRATAMENTUL I REABILITAREA N ARTROZA MINII

Ioana Mircea, Monica Farago, Simona Brsan, Felicia Cioar Facultatea de Medicin i Farmacie, Universitatea Oradea
Rezumat
Mna constituie o localizare predilect pentru artroz, articulaiile ei fiind printre cele mai afectate de aceast patologie degenerativ, cu implicaii directe asupra prehensiunii i independenei funcionale n viaa cotidian. Artroza digital este mult timp asimptomatic i deci subdiagnosticat. Totui, prin trecerea timpului, boala devine manifest clinic i poate evolua spre disabilitate major. n acest sens, rizartroza policelui constituie una dintre cele mai invalidante forme clinice. Se recomand o atent evaluare a minii n cadrul bolii artrozice, urmat de implementarea complexului terapeutic farmacologic i/sau chirurgical, ambele fiind asociate unui program reabilitativ absolut necesar pentru reeducarea funcionalitii minii. n acest sens ne propunem o actualizare a celor mai importante modaliti terapeutice utilizate pentru conservarea sau ameliorarea prehensiunii la pacientul cu artroza minii, precum i prezentarea principiilor de tratament reabilitativ n rizartroza policelui. Cuvinte cheie: Artroz digital, rizartroz, prehensiune, disabilitate, recuperare
Abstract
Treatment and rehabilitation in hand osteoarthritis
Osteoarthritis represents a chronic degenerative condition, sometimes associated with inflammation, which may affect in various degrees all the articular sites. Initially this pathological process attacks the articular cartilage, which is progressively destroyed, so that along with the diseases progression the affected bone reacts by formation of new bone tissue around the articulation (osteophytosis). These modify the articular profile and consequently the patient experiences pain and alteration of normal range of motion. Hand represents a preferential site for osteoarthritis, its joints being among the most affected by this degenerative disease, with direct implications in decreasing of functional independency in daily life. For a long period of time hand osteoarthritis may be asymptomatic and therefore underdiagnosed. However, the progression of the degenerative process leads to the clinically manifested disease evolving to major disability. Thumb base osteoarthritis (rizoarthritis) represents a pathological condition which mostly causes various degrees of invalidity. It is advisable a careful evaluation of the hand affected by osteoarthritis, followed by a complex pharmacological and/or surgical treatment, both being associated with a rehabilitation program. In this respect we present an update of the most important modalities for preserving or improving prehension in hand osteoarthritis and the principles of rehabilitation treatment in thumb base osteoarthritis. Key words: Osteoarthritis of the hand, rhizarthrosis, prehension, disability, rehabilitation
INTRODUCERE
Mna reprezint un complex anatomo-funcional att de complicat din punct de vedere structural i biomecanic, nct bioingineria nu a reuit nc s creeze un model perfect similar. Complexitatea anatomic se refer la o multitudine de oase unite prin numeroase articulaii (intercarpiene, carpometacarpiene, intermetacarpiene, metacarpofalangiene, interfalangiene), cu capsulele articulare aferente, ligamente i muchi (intrinseci i extrinseci). Complexitatea funcional se refer n primul rnd la prehensiune, care reprezint unul dintre cele mai evoluate acte motorii pe scara filogenetic. Din punct de vedere funcional, exist dou categorii de pens prin care omul este capabil s prind i s manipuleze obiectele: de for (grasp) i de precizie (pinch), care permit adaptarea prehensiunii att la dimensiunile, volumul i greutatea obiectelor, ct i la parametrii micrii ce urmeaz s fie executat (1).
Pe lng funcia senzitivo-motorie corelat cu prehensiunea, mna are i un rol important n comunicarea non-verbal (ex. gestualitatea manual utilizat ca form de limbaj la indivizii surdomui), precum i ca instrument de aprare sau atac, sau pentru explorarea mediului nconjurtor. Aadar, s-ar putea afirma c funciile mnii sunt multiple, iar gesturile infinite, o dovad n acest sens fiind aria extins de la nivelul scoarei cerebrale arondat reprezentrii minii n homunculus-ul motor i senzitiv (2). Dintre cele expuse mai sus deriv dou consecine cu impact major asupra interveniei reabilitative n patologia minii: elementele asupra crora se intervine n recuperarea minii fac parte dintr-un complex cu component mecanic, cortical i uneori psihologic i recuperarea se poate realiza numai prin colaborarea unei echipe formate din medic, fiziokinetoterapeut i ergoterapeut, la care se asociaz dup caz
223
224
psihologul, asistenta social sau chirurgul specializat n chirurgia reparatorie a minii. n plus, intervenia reabilitativ este mai problematic datorit accesului mai dificil la suprafeele restrnse de la nivelul articulaiilor minii. O particularitate n reeducarea prehensiunii este faptul c diferitele disfuncionaliti ale penselor de for sau de precizie sunt n corelaie strns cu o anumit localizare anatomic a procesului patologic. Obiectivele generale ale recuperrii minii, eligibile n funcie de patologia curent, sunt: ameliorarea durerii, prevenirea sau reducerea inflamaiei/edemului, combaterea redorii articulare, decontracturarea muscular, evitarea utilizrii disfuncionale sau suprasolicitrii musculo-articulare, reeducarea sensibilitii i reeducarea funciilor senzoriale i motorii. Un alt obiectiv, deloc de neglijat n cadrul procesului reabilitativ, l reprezint conservarea unui aspect estetic satisfctor al minii.
TRATAMENTUL N ARTROZA MINII

Mna este o localizare predilect pentru procesul degenerativ din artroz, cu implicaii directe asupra independenei funcionale n viaa cotidian. Corelaia ntre modificrile radiologice i manifestrile clinice este chiar mai redus dect n cazul artrozei localizate la old i genunchi. Astfel, se apreciaz c majoritatea indivizilor n vrst de peste 50 ani prezint modificri radiografice de tip artrozic afectnd cel puin o articulaie de la nivelul unei mini i aproximativ 20% dintre acetia au artroz simptomatic (3). Cercetri recente au evideniat o legtur ntre artroza minii i lungimea mai redus a telomerelor leucocitare, sugernd faptul c aceast localizare artrozic ar putea fi un indicator pentru o mai rapid mbtrnire biologic. De asemenea, s-a observat c scderea n lungime a telomerelor se accentueaz odat cu progresia artrozei pe msura naintrii n vrst, mecanismele implicate n artroz i mbtrnire fiind probabil comune i asociate cu inflamaia cronic i stress-ul oxidativ (4). Din punct de vedere etiopatogenetic, un rol important l au factorii genetici exprimai, printre altele, de agregarea familial (5), tulburrile vasculare, metabo-lice i endocrine (menopauza) precum i unele profesiuni manuale (spltorese, croitorese, pianiti, violoniti).
Cele mai frecvent diagnosticate forme clinice de artroz la nivelul minii sunt: artroza articulaiilor interfalangiene caracterizat prin formarea unor noduli la nivel interfalangian distal (Heberden) i interfalangian proximal (Bouchard) i artroza bazei policelui (rizartroza), incidena ambelor forme fiind mai mare la femei. Exist principii general valabile pentru tratamentul artrozei, care cuprind o combinaie de intervenii farmacologice i nonfarmacologice, conservative sau chirurgicale, dar ele se aplic difereniat n funcie de localizarea procesului degenerativ, deoarece acesta determin particulariti legate de elementele anatomice afectate i rolul funcional al articulaiei, factorii de risc pentru artroz, evoluia i prognosticul bolii, accesibilitatea pentru anumite intervenii, rspunsul diferit la acelai tratament. innd cont de cele de mai sus, experii EULAR au elaborat un ghid terapeutic pentru artroza minii, publicat n anul 2006, diferit de cel elaborat anterior pentru artroza oldului i genunchiului, care cuprinde 17 modaliti de intervenie terapeutic. Conform ghidului EULAR, tratamentul artrozei minii trebuie individualizat n funcie de: localizare (carp, metacarp, falange), factori de risc (vrst, sex, factori mecanici), tipul afectrii artrozice (nodul, eroziune, traumatism), prezena inflamaiei, severitatea modificrilor structurale, intensitatea durerii, gradul de disabilitate i limitare a calitii vieii cotidiene, co-morbiditatea (inclusiv osteoartroza cu alte localizri), co-medicaia i dorinele i ateptrile pacientului. Tratamentul non-farmacologic cuprinde educaia pacientului cu referire la msuri de protecie articular, mai ales mpotriva factorilor mecanici (ex. vibraii), precum i exerciii att pentru for/rezisten, ct i pentru amplitudinea de micare. Pe lng programul kinetic, n cadrul interveniei reabilitative intr i aplicaiile locale de cldur (parafin, nmoluri), mai ales nainte de mobilizarea articular, ultrasonoterapia, ortezele aplicate n scop profilactic sau corectiv. n ceea ce privete terapia farmacologic, EULAR recomand n primul rnd tratamentul local i nu cel sistemic, mai ales atunci cnd sunt implicate mai puine articulaii, iar durerea este de intensitate redus sau moderat. Medicaia utilizat cuprinde un spectru larg,
225
dar cu indicaii clare, mergnd de la antialgice, antiinflamatoare nesteroidiene neselective sau inhibitori selectivi cox2, pn la corticosteriozi depot injectai local. Un mijloc de tratament adjuvant sau alternativ l reprezint o nou clas denumit symptomatic slowacting drugs for osteoarthritis (SYSADOA), care include sulfatul de glucozamin i/sau condroitin, diacereina, hyaluronatul etc. i ofer posibilitatea de a ameliora simptomatologia i chiar de a influena evoluia bolii (6), avnd avantajul unui nivel redus de toxicitate. Dac modalitile de tratament conservativ prezentate mai sus s-au dovedit ineficiente, iar durerea i/sau disabilitatea pacientului sunt severe, se pot indica diverse tipuri de intervenie chirurgical (artroplastie, osteotomie, artrodez), mai ales n artroza invalidant a policelui, urmate la rndul lor de un proces reabilitativ care s faciliteze optimizarea funcionalitii minii. Menionm rolul benefic al curei balneare de recuperare n boala artrozic indiferent de localizare, att n cadrul tratamentului conservativ, ct i postchirurgical. n alegerea staiunii balneare trebuie inut cont de stadiul bolii, reactivitatea bolnavului i comorbiditate. Se pot recomanda urmtoarele staiuni: Bile Felix: ap termal, slab mineralizat, oligometalic i radioionic, Bile Herculane, Pucioasa, Vulcana, ape termale i sulfuroase, Govora, ap sulfuroas, iodat i srat, Bazna, ap iodat i srat sau Sovata, Amara, Litoral (Eforie i Techirghiol), ape srate i nmol.
atrofia musculaturii eminenei tenare i deformri (primul metacarpian subluxat i fixat n adducie i antepoziie) cu alterarea consecutiv a prehensiunii (7). Tratamentul reabilitativ se desfoar sub dou aspecte: conservativ sau post-chirurgical.
TRATAMENTUL CONSERVATIV
Acesta cuprinde terapia analgezic i antiinflamatoare, repausul articular, exerciii funcionale, educarea pacientului privind desfurarea corect a micrii, utilizarea obiectelor ergonomice i ortezelor. nainte de a ncepe tratamentul reabilitativ este necesar o atent evaluare a pacientului, att n ceea ce privete disfuncionalitile i limitrile, ct i n ceea ce privete expectativele i necesitile lui. nc de la nceputul interveniei recuperatorii pacientul trebuie nvat cum s efectueze micarea n mod economic i s exclud din gestualitatea uzual acele micri care produc durere sau pot accentua deformrile n articulaii. Aadar, reeducarea minii se poate realiza numai cu ajutorul ergoterapiei care s faciliteze gsirea unui echilibru ntre o bun mobilitate articular i muscular pe de-o parte i protejarea articulaiei fa de o posibil suprasolicitare pe de alt parte. n acest sens, exerciiile pentru mobilitatea articular se execut cu pauze de cca 20 de minute. Din punct de vedere ergonomic, este benefic pensa realizat opunnd pulpa policelui celorlalte degete extinse, cu primul metacarpian aflat ntr-o abducie accentuat care stabilizeaz articulaia trapezo-metacarpian. Este necesar modificarea schemelor de prehensiune utilizate n activitile din viaa cotidian, recurgnd la prehensiune bi-manual, folosind mai mult articulaiile mai mari i mai proximale, ncercnd astfel protejarea articulaiilor mici, care sunt primele afectate de deformri. n acest sens, pacientul trebuie antrenat s utilizeze n mod curent diverse tipuri de ustensile necesare n activitile domestice, principiul fiind acela c fora de prehensiune scade odat cu creterea volumului unui obiect. De asemenea, este important ca pacientul s nvee cum s-i desfoare activitatea cotidian folosind articulaiile dureroase i mai ales cum s-i protejeze articulaiile lucrnd n limitele fiziologice ale mobilitii permise de pragul durerii. O alt component a tratamentului conservativ se refer la repausul i protecia articular cu ajutorul ortezelor. Acestea pot fi de repaus sau funcionale. Ortezele de repaus au ca scop poziionarea articulaiei fr
TRATAMENTUL REABILITATIV AL ARTROZEI MINII

n sens general, rizartroza definete procesul degenerativ articular localizat la rdcina unui deget sau a unui membru, dar n practic termenul este rezervat artrozei policelui la nivelul articulaiei trapezo-metacarpiene. Aceast articulaie n form de a permite micri de flexie-extensie i abducie-adducie. Odat cu instalarea procesului degenerativ articular este afectat mobilitatea policelui cu repercursiuni directe asupra funcionalitii penselor. Boala apare mai frecvent la sexul feminin i n post-menopauz, localizarea fiind uni-sau bilateral. Exist o form primar idiopatic i o form secundar datorat mai ales suprasolicitrii articulare. Rizartroza se manifest prin dureri i redoare cu evoluie progresiv, iar n stadiu avansat se instaleaz
226
ncrcare i n axul fiziologic. Pot ngloba una sau mai multe articulaii, dar menin policele n opoziie. Se poart n timpul repausului nocturn, durata utilizrii fiind variabil, maxim 1-3 luni dup care se recomand numai n cazul reacutizrii algice. Efectul favorabil const n ameliorarea simptomatologiei dureroase concomitent cu reducerea utilizrii medicaiei antialgice i/sau antiinflamatorii. Este de preferat confecionarea ortezei pe msura pacientului, din materiale termosensibile care pot respecta conturul deformrilor i zonele dureroase ale minii (8). Ortezele funcionale permit desfurarea activitilor domestice, profesionale sau sportive, evitnd stresul articular i meninnd articulaia n poziie corect i stabil. Cuprind numai articulaia afectat de boal, celelalte avnd libertate deplin de micare. Exerciiile funcionale sunt necesare pentru prevenirea contracturilor, conservnd amplitudinea de micare, ameliornd echilibrul musculo-tendinos i stabiliznd articulaiile. Aceste exerciii sunt simple mobilizri active fr rezisten, care se pot executa zilnic la domiciliu. Terapia antialgic-antiinflamatoare poate utiliza att mijloace fizicale (TENS, ionoforez, ultrasunete, termoterapie-crioterapie), ct i mijloace farmacologice (ncepnd cu antiinflamatoare nesteroidiene topice pn la infiltraii cu corticoizi) recomandabile mai ales n perioadele de acutizare.
TRATAMENTUL CHIRURGICAL I REABILITAREA POST-CHIRURGICAL

Intervenia chirurgical se poate realiza n dou moduri: artroplastie (de elecie) sau artrodez. Intervenia reabilitativ post-chirurgical urmeaz indicaii precise i se desfoar n zece etape. Articulaia trapezo-metacarpian se imobilizeaz n sala de operaie ntr-un aparat gipsat cu valv, fixnd-o n opoziie, cu articulaiile interfalangiene distale i proximale libere. Durata imobilizrii este de 3 sptmni, dup care pacientul va ncepe fizioterapia pentru recuperarea articular i muscular a policelui i consecutiv a minii n totalitate. Procesul reabilitativ va avea o durat total de 35 de zile, ncepnd cu prima zi a operaiei (2), timp n care se va antrena reluarea progresiv a activitilor din viaa cotidian, cu accent asupra urmtoarelor aspecte: reducerea durerii, creterea stabilitii articulare, utilizarea corect a penselor, refacerea progresiv a forei musculare i reeducarea preciziei i rapiditii gestualitii specifice vieii cotidiene. Rezultatele finale ale tratamentului reabilitativ se apreciaz n mod obiectiv cu ajutorul unor scale de evaluare care urmresc mai muli parametrii (nregistrai la nceputul terapiei i la o lun dup finalizarea acesteia): durerea, funcionalitatea minii n desfurarea activitilor cotidiene, starea general de sntate i satisfacia pacientului.
BIBLIOGRAFIE
1. Merkow RL, Pellicci P Hand disorders. In: Paget S, Pellicci P, Beary IIIJ.F. Manual of Rheumatology and Outpatient Orthopedic Disorders/Diagnosis and Therapy , Third Edition, Little Brown and Company, Boston/Toronto/London, 1993; 110-119. 2. Galimberti G, Colombo V, Pezzotta S Rizoartrosi: aspetti riabilitativi. Il Fisioterapista 2002, 1: 31-35. 3. Zhang W New EULAR guidelines for treating hand osteoarthritis. Ann Rheum Dis Published online, 2006. 4. Guangju Z Osteoarthritis may indicate faster ageing. Ann Rheum Dis, Published online, 2006. 5. Riyazi N, Meulenbelt I, Kroon HM et al Evidence for familial aggregation of hand, hip, and spine but not knee osteoarthritis in siblings with multiple joint involvement: the GARP study. Ann Rheum Dis, 2005, 64: 438-443. 6. Leeb BF Diacerein effective for Treating Osteoarthritis. Arch Intern Med, 2006, 166:1899-1906. 7. Stroescu I Artrozele minii. In: Pun R, Tratat de Medicin Intern. Reumatologie vol. II, Editura Medical Bucureti, 1999; 1110-1114. 8. Rehart S, Furst M Orthoses for rheumatic hand diseases. Z Rheumatol 2007, 66: 376-381.
LUCRRI ORIGINALE
PREVALENA INFECIEI CU VIRUSUL CITOMEGALIC I CORELAIA RSPUNSULUI IMUN UMORAL CU VALORILE TNF- I IL-6 LA BOLNAVII CU POLIARTRIT REUMATOID
tefania Marinea1, Denisa Predeeanu2, Camelia Grancea3, C. Cernescu3 1Centrul Medical Vademecum; 2Clinica de Medicin Intern i Reumatologie, Spitalul Clinic Sf. Maria; 3Institutul de Virusologie t. S. Nicolau, Bucureti
Infecia citomegalic apare n cursul vieii umane ca o eventualitate aproape inevitabil. (Prol, 1977)
Rezumat
Premise: Virusul citomegalic (CMV) nu este considerat un agent infecios implicat n etiologia poliartritei reumatoide (PR), dar are proprietatea de a modula rspunsul imun. Scopurile acestui studiu caz-control au fost s investigheze prevalena infeciei cu CMV n PR i corelarea titrurilor IgG anti-CMV cu valorile TNF- i IL-6 aflai sub diferite terapii. Pacieni i metode: Lotul PR a fost format din 78 de pacieni consecutivi, care au ndeplinit criteriile ACR, iar lotul control a fost format din 72 de pacieni cu artroz, cu diferite localizri. Prevalena infeciei cu CMV a fost investigat prin determinarea titrurilor de anticorpi IgG anti-CMV prin tehnica ELISA. Nivelurile serice ale TNF- i IL-6 au fost, de asemenea, determinate prin ELISA. Activitatea PR a fost evaluat prin calcularea DAS-28. Analiza statistic a fost fcut prin programul GraphPad Prism versiunea 3. Rezultate i discuii: Calcularea coeficienilor de corelaie ntre titrul anticorpilor IgG anti-CMV i valorile TNF- i IL-6 a artat o corelaie semnificativ att ntre titrul IgG anti-CMV i TNF-: Spearman r = 0,39, 95% CI: 0,002-0,688, p = 0,04, ct i ntre IgG anti CMV i IL-6: Spearman r = 0,46, 95% CI: 0,06-0,73, p = 0,02. Prevalena infeciei CMV a fost mare n ambele loturi studiate: 92% n lotul PR i 83% n lotul A (70-100% pentru aduli n populaia general), fr diferene semnificative statistic ntre cele dou loturi (p = 0,13). Analiza cantitativ a titrului de anticorpi anti CMV arat c, n lotul PR predomin pacienii cu titruri IgG anti CMV crescute semnificativ (> 10 x N), (p < 0,0001), ceea ce sugereaz c la aceti pacieni exist o reactivare a infeciei latente. n lotul de bolnavi PR, majoritatea cu forme moderate i intens active de boal (96%), exist un procent la fel de mare (79%) de bolnavi cu titruri mari i foarte mari ale IgG anti-CMV. Corelaia ntre titrul IgG anti CMV i valorile TNF-, IL-6 a fost semnificativ statistic (p = 0,04, respectiv p = 0,02). Aceasta poate sugera complexitatea patogenic a evenimentelor care au loc n PR: reactivarea unor virusuri latente. De remarcat este faptul c, dintre pacienii tratai cu medicamente remisive sau glucocorticoizi, peste 50% au avut titruri ale IgG anti-CMV crescute semnificativ, ceea ce sugereaz o reactivare viral la pacienii PR, cu boal activ. Concluzii: Nu exist o prevalen a infeciei CMV semnificativ mai mare la bolnavii PR fa de bolnavii artrozici sau populaia general. Numrul de pacieni cu titruri foarte mari IgG anti CMV (>10 x N) a fost semnificativ mai mare n lotul PR fa de lotul A, sugernd o reactivare a infeciei virale la bolnavii PR. Corelaia semnificativ ntre valorile TNF-, IL-6 i titrurile IgG anti-CMV nu poate susine un rol patogenic al acestor anticorpi n PR, dar creterea semnificativ a acestora la bolnavii PR cu boal moderat sau intens activ poate avea o semnificaie patogenic.
Abstract
The prevalence of the infection with the cytomegalic virus and the correlation of the immune humoral answer with the values TNF- and IL-6 at the patients with rheumatoid polyarthritis
The cytomegalic virus (CMV) isnt considered an infectious agent relied to the etiology of the rheumatoid polyarthritis (PR), but it has the property to modulate the immune response. The aim of this case-control study was to investigate the prevalence of the infection with CMV in PR and to correlate IgG anti-CMV titres with the TNF-alfa and IL-6 values. There is no prevalence of the CMV infection over the PR patients more than over the arthrosic ones or the general population. The number of patients with very high IgG anti-CMV titres (>10 x N) was visibly higher in the PR group than in the A group, meaning that a reactivation of the viral infection had taken place to the PR patients. The semnificative correlation between the TNF-, IL-6 values and the IgG anti CMV titres cannot sustain a pathogenic role of these antibodies in PR, but their important growth at the PR patients in a moderate or intense state of illness may have a pathogenic relevance.
INTRODUCERE
Bolile reumatice inflamatorii sunt considerate a fi rezultatul interaciunii dintre factorii de mediu i un teren genetic susceptibil. Herpesvirusurile i retrovirusurile reprezint posibili ageni etiologici pentru bolile autoimune, cum sunt vasculitele, poliartrita
reumatoid (PR) i sindromul Sjgren. Dovezi convingtoare ale implicrii unor virusuri ca virusul Epstein-Barr (EBV), citomegalovirusul (CMV), herpesvirusul uman-6 (HHV-6) i herpesvirusul uman-8 (HHV-8), n etiologia acestor boli, nu au fost gsite. Artritele asociate cu infecia cu CMV sunt rare, dei poliartrite severe dup infecie cu CMV au fost
227
228
observate la pacieni dup transplantul de mduv osoas (1). CMV are proprieti imunosupresoare. Rspunsul imun umoral la infecia cu CMV este reprezentat de anticorpi specifici, de tip IgM, apoi IgG, detectabili ntreaga via, dar care nu previn recderile. Rspunsul imun celular pare s fie cel dominant protector, limfocitele T CD8 avnd activitate citotoxic specific anti CMV (2, 3). CMV nu este considerat un agent infecios implicat n etiologia PR, dar relaia dintre acesta i fenomenele imunopatologice caracteristice acestei boli au fost studiate la pacienii PR. Astfel, seropozitivitatea pentru CMV a fost asociat cu particulariti fenotipice ale limfocitelor T (4), investigaiile serologice au artat la bolnavii cu PR o reactivare a infeciei latente cu CMV (5), iar infecia latent cu CMV a esutului sinovial de la pacienii PR a fost evideniat prin hibridizare in situ (6). Leflunomidul, un agent imunosupresor eficient n PR, a dovedit a avea proprieti antivirale pentru CMV (7). n acest studiu am avut ca scop investigarea prevalenei infeciei cu CMV la un grup de pacieni PR comparativ cu un grup de pacieni artrozici, corespunztor ca vrst i distribuie pe sexe. Titrurile anticorpilor IgG anti CMV au fost corelate cu valorile TNF- i IL-6 la pacienii PR. De asemenea, am cutat particulariti ale rspunsului imun umoral la CMV la pacienii PR aflai sub diferite terapii.
Prevalena infeciei cu CMV a fost investigat la cele dou grupuri de pacieni prin determinarea titrurilor de anticorpi IgG anti-CMV printr-o metod imunoenzimatic de determinare calitativ i cantitativ a acestora n serul uman (Enzywell Cytomegalovirus IgG, Diesse, Italy). O cretere semnificativ a titrului IgG anti CMV indic o infecie recent sau reactivarea unei infecii latente. Titrul anticorpilor IgG anti-CMV poate fi exprimat n EU/ml (uniti arbitrare) sau n UI/ml (standardul OMS propus pentru anticorpii IgG anti-CMV). Rezultate sunt interpretate astfel: > 12 EU/ml sau 1,2 UI/ml imun; < 8 EU/ml sau 0,8 UI/ ml nonimun; 8-12 EU/ml sau 0,8-1,2 UI/ml neprecizat i se repet. Testul are o sensibilitate i o specificitate de 100%. Sngele necesar dozrii TNF- i IL-6 a fost recoltat de la 45 de pacieni consecutivi cu PR pe tuburi separatoare de ser i dup cel puin 30 de minute a fost centrifugat 15 minute la 1000 x g. Serul a fost pstrat la o temperatur = -20 grade Celsius, pn cnd a fost realizat determinarea. Tehnica folosit pentru determinarea TNF- i IL-6 a fost ELISA sandwich cantitativ (TNF SF1 A, Quantikine, R&D Systems, respectiv Quantikine, R&D Systems, USA). Activitatea PR a fost evaluat prin calcularea DAS-28. Analiza statistic a datelor a cuprins calcularea de medii, deviaii standard, intervale de ncredere 95%, testul t Student i testul exact Fisher. O valoare p < 0,05 a fost considerat semnificativ statistic (programul GraphPad Prism versiunea 3).
MATERIAL I METOD
Lotul PR a fost format din 78 de pacieni consecutivi, care au ndeplinit criteriile ACR pentru PR, revizuite n 1987. Un numr de 72 de pacieni cu artroz (AR), cu afectare vertebral i/sau a articulaiilor periferice, corespunztor ca vrst i distribuie pe sexe, a reprezentat lotul control. Bolnavilor din ambele grupuri li s-au completat fie cuprinznd datele personale, antecedentele eredo-colaterale, antecedentele personale fiziologice i patologice, datele despre stilul de via, examenul clinic general, datele despre activitatea bolii i medicaia prezent.
REZULTATE
n tabelul 1 sunt prezentate distribuia pe sexe, vrsta medie, durata medie a bolii, valorile medii ale principalelor elemente ce caracterizeaz sindromul inflamator (VSH, proteina C-reactiv i fibrinogen), ca i prezena factorului reumatoid pentru cele dou loturi. Din punctul de vedere al activitii bolii, evaluat prin DAS28, n lotul PR (n = 78) au fost 3 pacieni (4%) cu PR inactiv sau slab activ (DAS28 < 3,2), 26 de pacieni (33%) au avut o form de PR moderat activ (3,2 = DAS28 = 5,2) i 49 de pacieni (63%) aveau forme intens active de PR (DAS28 > 5,2) (figura 1).
Tabelul 1 Principalele caracteristicile clinice i imuno-biologice ale loturilor studiate
Valori medii DS, ns = nesemnificativ, AR = artroz, DS = deviaie standard
229
Figura 1 Distribuia pacienilor poliartritici (n = 78) n funcie de activitatea bolii (DAS28)
Figura 2 Numrul de pacieni din lotul PR (n = 78) i din lotul AR (n = 72) cu seruri nonimune, repectiv imune pentru CMV
La introducerea n studiu nici un pacient din ambele loturi nu prezenta semnele unei infecii cu CMV la adult: stare febril inexplicabil (simulnd o stare gripal) sau tablou de mononucleoz infecioas atipic. n grupul de pacieni cu PR (n = 78) au fost gsii 72 (92%) cu titruri ale anticorpilor IgG anti-CMV > 1,2 UI/ml, iar n grupul celor cu AR (n = 72) au fost gsii 60 de pacieni (83%) cu seruri imune. Din punct de vedere statistic diferena dintre cele dou grupuri este nesemnificativ (p = 0,13) (figura 2). Titrul IgG anti-CMV a avut n lotul PR limita minim de 0,1 UI/ ml i limita maxim de 15,02 UI/ml, iar n lotul AR limita minim a fost de 0,1 UI/ml i limita maxim de 13,7 UI/ml. Pacienii cu seruri imune din ambele loturi (72 de pacieni n lotul PR i 60 de pacieni n lotul cu artroze) au fost mprii din punct de vedere al creterii titrului de anticorpi IgG anti-CMV fa de valoarea de referin de 1,2 UI/ml (notat N) n: pacieni cu creteri ale titrului < 5 x N, pacieni cu creteri ale titrului ntre 5 x N i 10 x N i pacieni cu creteri ale titrului > 10 x N. Cu titruri imune i < de 5 x N am gsit 10 pacieni (14%) n lotul PR i 34 de pacieni (57%) n lotul AR, cu titruri imune cuprinse ntre 5 x N i 10 x N au fost 23 de pacieni (32%) n lotul PR i 18 pacieni (29%) n lotul cu AR, iar cu titruri > 10 x N au fost 39 de pacieni (54%) n lotul PR i 8 pacieni (14%) n lotul AR (figura 3). O cretere de peste 10 ori a titrului de referin IgG anti-CMV a fost considerat o cretere semnificativ i a fost interpretat pentru acest studiu ca reactivarea unei infecii latente. Aceast cretere semnificativ a fost observat la 39 de pacieni din lotul PR i doar la 8 pacieni din lotul AR (p < 0,0001). Dozarea citokinelor TNF- i IL-6 a fost realizat pentru 45 dintre pacienii cosecutivi PR. Raportul femei/brbai a fost de 14/1, iar vrsta medie a fost de 53,36 ani ( 13,63). Durata medie a bolii a fost de 7,78 ani ( 769). Valorile pentru TNF- au avut o limit inferioar de 0 pg/ml i o limit superioar de 38 de pg/ml, cu o medie de 7,08 ( 12,03), 95% CI: 2,42-11,75. Valorile pentru IL-6 au variat ntre 0 i
Figura 3 Numrul de pacieni din lotul PR (n = 72) i din lotul AR (n = 60) cu seruri imune, corespunztor celor trei categorii de titruri: < 5 x N, 5 x N = i = 10 x N i > 10 x N
153,8 pg/ml, cu o medie de 22.07 ( 45,48), 95% CI: 4,43-39,71. Calcularea coeficienilor de corelaie ntre titrul anticorpilor IgG anti-CMV (UI/ml) i valorile TNF- (pg/ml) i IL-6 (pg/ml) a artat o corelaie semnificativ, att ntre titrul IgG anti-CMV i TNF- (Spearman r = 0,39, 95% CI: 0,002-0,688, p = 0,04), ct i ntre IgG anti-CMV i IL-6 (Spearman r = 0,46, 95% CI: 0,06-0,73, p = 0,02). Dintre cei 78 de pacieni din lotul PR, 67 de pacieni se aflau n tratament cu medicamente remisive (DMARDs), monoterapie sau terapie combinat (4 pacieni aveau asociat terapie biologic cu infliximab, INF), iar 11 pacieni uramau tratament doar cu antiinflamatoare steroidiene (AIS), n medie 7,5 mg de Prednison sau echivalentul acestuia, unii dintre acetia asociind i terapie cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Patruzeci i trei dintre pacienii tratai cu DMARDs primeau terapie i cu AIS. Particularitile rspunsului imun umoral al pacienilor PR aflai sub diferite terapii imunosupresoare, la infecia cu CMV sunt prezentate n tabelul 2.
DISCUII
Lotul PR a fost format n majoritate din pacieni cu forme moderate i intens active de boal 96% dintre pacienii PR.
230
Tabelul 2 Terapiile folosite de pacienii cu PR (n = 78) i titrurile corespunztoare de anticorpi IgG anti-CMV
MTX = metotrexat, LF = leflunomid, SZ = sulfasalazin, INF = infliximab, HQ = hidroxicloroqin, AIS = antiinflamatoare steroidiene
CMV are o rspndire global, infecia avnd caracter pandemic, anticorpii anti- CMV fiind prezeni la 70-100% dintre aduli, n funcie de zona geografic i n funcie de condiiile socio-economice. Nu sunt semnalate diferene semnificative ca prevalen a infeciei ntre sexe. Caracteristic pentru CMV este infecia asimptomatic. n diverse studii s-a constatat c, la vrsta de 2 ani, peste 25% dintre copii prezint anticorpi anti-CMV, iar la 10 ani 33%, ceea ce demonstreaz achiziia timpurie a infeciei cu CMV (3, 8). n prezent, infecia citomegalic este considerat o important problem de sntate public pentru urmtoarele motive: CMV este un agent major al malformaiilor congenitale, infecia CMV este persistent, cu posibiliti de reactivare n stri de imunodepresie, CMV particip frecvent la patologia post transfuzional i la patologia dup transplantul de organe. CMV persist n organism n stare latent ani de zile i se elimin intermitent prin urin i saliv. Cnd apare o scdere a rezistenei organismului (de exemplu, terapia imunosupresoare pereungit, boli caectizante) infecia latent cu CMV se poate manifesta clinic. Infecia CMV nu confer imunitate solid, virusul continund sa fie eliminat din organism i n prezena anticorpilor. Orice deficien a imunitii generale poate duce ns la reactivarea infeciei (8). Prevalena infeciei CMV a fost mare n ambele loturi studiate 92% n lotul PR i 83% n lotul AR i nu au existat diferene semnificative statistic ntre cele dou (p = 0,13). Aceast prevalen este una ateptat pentru vrsta medie a bolnavilor din ambele loturi. O atenie deosebit am acordat titrurilor IgG antiCMV la pacienii PR aflai sub diferite terapii imunosupresoare: DMARDs, terapie biologic i AIS. Dei prevalea infeciei este comparabil la cele dou loturi, analiza cantitativ a titrului de anticorpi anti-CMV arat clar c n lotul PR predomin pacienii cu titruri IgG anti-CMV cu o cretere semnificativ a acestor titruri (> 10 x titrul de referin), (p < 0,0001), ceea ce sugereaz c la aceti pacieni exist o reactivare a infeciei latente. De asemenea, este de remarcat faptul c n acest lot de bolnavi PR, majoritatea cu forme moderate i intens active de boal (96%), exist un procent la fel de mare (79%)
de bolnavi cu titruri mari i foarte mari ale IgG antiCMV 62 de bolnavi cu PR. Limfocitele B, care sunt inta unei noi terapii folosite n PR (Rituximab), arat o activitate puternic la pacienii PR. Astfel, pe lng autoanticorpii produi n PR (cum sunt FR, anticorpii anti-CCP), limfocitul B produce i titruri crescute de anticorpi antivirali, ce caracterizeaz un rspuns imun susinut, iar importana patogenic a acestor anticorpi rmne s fie demonstrat. CMV are proprietatea de a modula rspunsul imun prin inducerea sintezei de citokine, cum este TNF-, care stimuleaz multiplicarea CMV (3). CMV induce producerea de citokine proinflamatorii, cum sunt IL-6 i IL-8, via CD14 i TLR2 (9). Investigarea corelaiei ntre titrul IgG anti-CMV i valorile TNF- i valorile altei citokine proinflamatorii cu rol patogenic important n PR, dar i n rspunsul imun la infecii: IL-6 a reprezentat un alt element al acestui studiu. Coeficienii de corelaie ntre titrul IgG anti-CMV i valorile celor dou citokine au fost semnificativi statistic (p = 0,04, respectiv p = 0,02). Aceasta poate sugera complexitatea patogenic a evenimentelor care au loc n PR: reactivarea unor virusuri latente, cum sunt CMV i EBV, n paralel cu sau pe fondul unor elemente ce caracterizeaz o boal activ, creteri ale reactanilor de faz acut, apariia citokinelor proinflamatorii, elemente clinice de activitate a bolii, toate acestea n prezena unui tratament imunosupresor (DMARDs, AIS). CMV inhib cile de semnalizare pentru IL-1 i TNF- la nivelul celulelor infectate, ceea ce determin o scdere a activrii NF-B. Aceste aspecte pot fi importante pentru biologia virusului i pot avea importan n eludarea rspunsului imun, ca i n persistena viral (10, 11). CMV este cunoscut a avea multiple strategii pentru a suprima rspunsul antiviral al celulelor infectate. Tehnicile DNA au artat clar c CMV regleaz exprimarea genelor celulelor gazd n timpul infeciei productive prin creterea, susinerea sau scderea nivelului de transcripi celulari. Acest lucru a fost observat i n legtur cu expresia IL-6 la nivelul celulelor infectate cu CMV. Datorit unei supresii post-transcripionale mediat printr-o destabilizare a
231
IL-6 mRNA se observ la nivelul acestor celule o scdere a producerii de IL-6, independent de IL-10 omolog viral, cmvIL-10 (12). Toate acestea dovedesc o relaie complex i bidirecional ntre infecia viral cu CMV i unele citokine. Rolul pe care l joac aceast relaie n patogenia PR este greu de apreciat. Analizarea valorilor titrurilor IgG anti-CMV la pacienii PR, n funcie de terapiile pe care le primeau, a artat un rspuns imun umoral puternic la infecia CMV la aceti pacieni aflai sub diferite DMARDs i terapie biologic. De remarcat este faptul c, la pacienii tratai cu LF, MTX plus alte DMARD (LF, SZ), SZ i AIS, peste 50% dintre pacieni au avut titruri ale IgG anti-CMV crescute semnificativ, ceea ce sugereaz o reactivare viral la pacienii PR, cu boal activ. Yamashita i colab afirm c, pe baza evalurii antigenemiei pp65 CMV, infecia CMV nu este rar n timpul administrrii de doze mari de preparate cortizonice n bolile de colagen, iar vrsta naintat este considerat un factor de risc suplimentar. Exist o serie de simptome uoare i probe de laborator nespecifice acestei infecii i care nu sunt interpretate ca semne clinice ale infeciei CMV (bolile de colagen avnd ele nsele un tablou clinic foarte complex), chiar la pacienii cu prognostic rezervat. De aceea, n condiiile unei astfel de terapii trebuie avut n vedere i reactivarea CMV (13). Folosirea sistemic a preparatelor cortizonice la pacienii HIV/SIDA crete riscul apariiei retinitei CMV i a fost gsit ca singurul factor de risc iatrogen
predictiv pentru aceast complicaie (14). Ideea investigrii anticorpilor anti virusuri herpetice (CMV, HSV1 i HSV2, EBV) la pacienii cu boli reumatice este necesar, afirm Egorova i colab, deoarece exist corelaii ntre titrul crescut al acestor anticorpi i tabloul clinic al bolii, iar prezena unor anticorpi poate sugera necesitatea prescrierii unor medicamente antivirale (15).
CONCLUZII
1. Nu exist o prevalen a infeciei CMV semnificativ mai mare la bolnavii PR fa de bolnavii artrozici. 2. Numrul de pacieni cu titruri foarte mari ale anticorpilor IgG anti-CMV (> 10 x N) a fost semnificativ mai mare n lotul PR fa de lotul control, sugernd o reactivare a infeciei virale la bolnavii PR, aflai sub diferite terapii imunosupresoare. 3. Corelaia semnificativ ntre cele dou citokine proinflamatorii importante n patogenia PR, TNF- i IL-6, i titrurile IgG anti-CMV nu poate susine un rol patogenic al acestor anticorpi n PR, dar creterea semnificativ a acestor titruri la bolnavii PR cu boal moderat sau intens activ poate avea o semnificaie patogenic. 4. Clinicienii ar putea avea n vedere la bolnavii PR cu reactivare viral folosirea unui DMARD, cum este leflunomidul, ce pare s aib i o activitate antiviral fa de mai multe herpesvirusuri, printre care i CMV.
BIBLIOGRAFIE
1. Burns LJ, Gingrich RD Cytomegalovirus infection presenting as polyarticular arthritis following autologous BMT. Bone Marrow Transplant , 1993; 11: 77-79. 2. Ciufecu CS Virusologie Medical. Editura Medical Naional, Bucureti, 2003. 3. Cernescu C Virusologie medical. Ediia a II-a, Editura Medical, Bucureti, 2000. 4. Hooper M, Kallas EG, Coffin D et al Cytomegalovirus seropositivity is associated with the expansion of CD4+CD28- and CD8+CD28- T cells in rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 1999, 26: 1452-1457. 5. Musiani M, M Zerbini, S Ferriet al Comparison of the immune response to Epstein-Barr virus and cytomegalovirus in sera and synovial fluids of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 1987, 46: 837-842. 6. Mehraein Y, Lennerz C, Ehlhardt S et al Latent Epstein-Barr virus (EBV) infection and cytomegalovirus (CMV) infection in synovial tissue of autoimmune chronic arthritis determined by RNA- and DNAin situ hybridization. Mod Pathol, 2004, 17: 781-789. 7. Waldman WJ, Knight DA, Lurain NS et al Novel mechanism of inhibition of cytomegalovirus by the experimental immunosuppressive agent leflunomide. Transplantation, 1999, 68: 814-825. 8. Voiculescu MG Boli Infecioase. Vol. II, Ed. Medical, Bucureti, 1990. 9. Compton TEA, Kurt-Jones KW Boehme J et al Human cytomegalovirus activates inflammatory cytokine responses via CD14 and Toll-like receptor 2. J Virol, 2003, 77: 4588-4596. 10. Jarvis MA, Borton JA, Keech AM et al Human cytomegalovirus attenuates interleukin-1beta and tumor necrosis factor alpha proinflammatory signaling by inhibition of NF-kappaB activation. J Virol, 2006, 80: 5588-5598. 11. Montag C, Wagner J, Gruska I, Hagemeier C Human cytomegalovirus blocks tumor necrosis factor alpha- and interleukin1beta-mediated NF-kappaB signaling. J Virol , 2006, 80: 1686-1698. 12. Denson GCM, Humphreys C, McSharry B et al Posttranscriptional suppression of interleukin-6 production by human cytomegalovirus. J Virol , 2005, 79: 472-485. 13. Yamashita M, Ishii T, Iwama N, Takahashi H Incidence and clinical features of cytomegalovirus infection diagnosed by cytomegalovirus pp65 antigenemia assay during high dose corticosteroid therapy for collagen vascular diseases. Clin Exp Rheumatol , 2006, 24: 649-655. 14. Hodge WG, Boivin JF, Shapiro SH et al Iatrogenic risk factors for cytomegalovirus retinitis. Can J Ophthalmol, 2005, 40: 701-710. 15. Egorova ON, Balabanova RM, Chuvirov GN The significance of determining antibodies to viruses of the Herpesviridae family in rheumatic diseases. Ter Arkh, 1999, 71: 57-61.
LUCRRI ORIGINALE
EXPRESIA IMUNOHISTOCHIMIC A FACTORULUI DE CRETERE A ENDOTELIULUI VASCULAR N SCLERODERMIE

Gabriela Ieremia1, M. Raica2 1Spitalul Judeean de Urgen, Baia-Mare 2Universitatea de Medicin, Timioara
Rezumat
Introducere: Sclerodermia este o afeciune a esutului conjunctiv caracterizat prin angiogenez insuficient. Factorul de cretere a endoteliului vascular (VEGF) este o glicoprotein specific endotelial ce promoveaz angiogeneza. Obiective: Identificarea expresiei imunohistochimice a VEGF i a receptorilor si R1 i R2 n pielea sclerodermic. Material i metode: Au fost prelevate 31 de biopsii cutanate de la pacieni cu leziune tipic sclerodermic i 9 cazuri control. Analiza imunohistochimic s-a efectuat folosind anticorpul policlonal anti-VEGF clona VG1 (Dako, Danemarca), dup prelucrarea primar. Rezultate: Imunoreacia pentru VEGF a fost pozitiv n toate cazurile cu sclerodermie, la nivelul epidermului, cu dou aspecte: omogen i eterogen. n derm au fost pozitive celulele epiteliale ale foliculului pilos, glandele sebacee, glandele sudoripare i celule izolate de tip mastocitar i/sau macrofagic din dermul papilar. Expresia imunohistochimic a receptorilor VEGF a fost negativ n toate cazurile de sclerodermie. Concluzii: Analiza imunohistochimic a VEGF n pielea sclerodermic relev supraexpresia factorului de cretere a endoteliului vascular la nivelul epidermului, foliculului pilos, glandelor sebacee i sudoripare i izolat la nivelul unor celule din dermul papilar, cu aspect de mastocite i/sau macrofage i imunoreacie negativ pentru receptorii VEGFR1 i R2. Cuvinte cheie: Sclerodermie, imunohistochimie, VEGF, receptori VEGF.
Abstract
Immunohistochemical expression of vascular endothelial growth factor in scleroderma
Background: Scleroderma is a connective tissue disease characterised by insufficient angiogenesis. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is a endothelial cell-specific mitogen glycoprotein that promotes angiogenesis. Objective: The aim of this study is to identify immunohistochemical expression of VEGF and their receptors R1 and R2 in sclerodermic skin. Patients and methods: Cutaneous biopsies were prelevated from 31 patients with scleroderma and 9 controls. Immunohistochemical analysis was performed using policlonal antibody anti-VEGF, VG1 clone (Dako, Denmark), after primary processing. Results: Immunoreaction for VEGF was positive in all scleroderma cases in epidermis, with two aspects: homogeneous and heterogenous. In dermis, the epithelial cells of hair follicles, sebaceous glands, sweat glands and isolated mast-cells/macrophages in papillary dermis were positives. Immunohistochemical expression of VEGF receptors R1 and R2 was negative in all cases. Conclusions: Immunohistochemical analysis for VEGF in scleroderma skin revealed overexpression in epidermis, hair follicles, sebaceous glands, sweat glands and isolated cells in papillary dermis and negative reaction for VEGF receptors R1 and R2. Key words: Scleroderma, immunohistochemistry, VEGF, VEGF receptors.
INTRODUCERE
Angiogeneza este procesul de formare de noi vase sanguine din vase preexistente. De la demonstrarea caracterului angiogen-dependent a numeroase leziuni din patologia uman i pn n prezent, asupra mecanismelor valorii prognostice i implicaiilor poteniale terapeutice au fost publicate numeroase studii. Majoritatea publicaiilor din literatura de specialitate s-a axat asupra angiogenezei excesive, asupra factorilor proangiogenici i a inhibitorilor specifici n condiiile proliferrilor de tip tumoral. Mult mai puine sunt studiile care se refer la angiogeneza insuficient, poate excepie fcnd aici
232
afeciunile vasculare ischemice (de la nivelul cordului i arteriopatiile periferice). Datele referitoare la sclerodermie sunt foarte rare n literatura de specialitate, dei aceast afeciune este inclus de muli ani pe lista celor caracterizate prin angiogenez insuficient. Datele disponibile n legtur cu expresia imunohistochimic a VEGF (factorul de cretere a endoteliului vascular) n pielea pacienilor cu sclerodermie sunt foarte srace i semnificaia lui clinic este practic necunoscut. Au fost identificate cinci gene care codific VEGF (VEGF-A, B, C, D i E) i au fost caracterizate cinci izoforme ale VEGF-A, n
233
funcie de numrul de aminoacizi. Aceste izoforme interacioneaz diferit cu cei trei receptori tirozinkinazici (VEGFR-1/Flt-1, -2/Flk-1 i -3/Flt-4). Expresia VEGFR-1 i 2 este limitat la endoteliul vaselor sanguine, iar VEGFR-3 este restricionat la endoteliul vaselor limfatice. Modificarea unei singure alele ale genei VEGF la oarece are ca rezultat moartea embrionilor, semnalnd rolul esenial al VEGF n dezvoltarea vascular. VEGF este o glicoprotein homodimeric cu greutate molecular relativ de 45.000 i este singurul mitogen cunoscut pn n prezent care acioneaz specific asupra celulelor endoteliale. Reglarea expresiei VEGF depinde de hipoxie i de expresia receptorului de suprafa, Flk1, exprimat exclusiv n celulele endoteliale. De asemenea, VEGF poate stimula formarea reelei vasculare prin elongare i ramificare a celulelor endoteliale n cultur, n condiii de hipoxie i deprivare de substane nutritive (1).
MATERIAL I METODE
Studiul a fost efectuat pe 31 de pacieni cu leziuni macroscopice cutanate caracteristice pentru sclerodermie. Datorit raritii cazurilor, pacienii au fost selecionai pe baza criteriilor de diagnostic clinic, de la Spitalul Judeean Baia Mare (Secia de Reumatologie), Spitalul Municipal Timioara (Clinica de Dermatologie) i Spitalul Municipal Arad (Clinica de Dermatologie). Au fost inclui n studiu doar bolnavii care au acceptat efectuarea biopsiei cutanate. Materialul de studiu a fost reprezentat de biopsii cutanate de la nivelul leziunilor tipice de la nivelul antebraului. Biopsiile au fost prelevate sub anestezie local, avnd dimensiunile medii de 1,5 x 1 x 1 cm, au fost splate n ser fiziologic i introduse imediat n soluia fixatoare. Prelucrarea primar Biopsiile au fost fixate n formalin tamponat pH7.2 compatibil cu aplicarea ulterioar a metodelor imunohistochimice. Durata fixrii a fost de 24-48 de ore. Tehnicile de colorare imunohistochimic permit vizualizarea antigenelor tisulare/celulare. Se bazeaz pe imunoreactivitatea anticorpilor i proprietile chimice ale enzimelor sau complexelor enzimatice care reacioneaz cu substraturi cromogenice necolorate, pentru a produce compui finali colorai. Sistemul DAKO LSAB2/HRP este o tehnic n care un anticorp secundar biotinilat formeaz un
complex cu molecule de streptavidin conjugate cu peroxidaz i este de patru pn la opt ori mai sensibil dect tehnica ce folosete doar complexul avidin-biotin, datorit dimensiunii reduse a complexului streptavidin-enzim marcat. Am apelat la anticorpul policlonal anti-VEGF clona VG1 (Dako, Danemarca) deoarece pune n eviden toate subtipurile de VEGF, rezultatele fiind reproductibile i metoda are mare sensibilitate i specificitate. Controlul pozitiv extern al reaciei pozitive a fost reprezentat de esut renal normal, n care reacia pozitiv cu maxim intensitate este observat la nivelul sistemului tubular, i un caz de carcinom convenional cu celule renale cu secreie intens de VEGF (figura 1). Pentru interpretare a fost luat n considerare reacia cu produsul final colorat n brun, cu pattern difuz citoplasmatic i granular. Cuantificarea reaciei s-a efectuat conform scorului de interpretare pentru VEGF publicat de Terris i colab n 1998 (2), adaptat la studiul microscopic al pielii (tabelul 1).
REZULTATE I DISCUII
La cele 9 cazuri control, imunoreacia pentru VEGF a fost negativ n majoritatea structurilor tisulare. Epidermul i dermul papilar au fost notate cu scor 0 la 7 dintre cele 9 cazuri (figura 2a), iar la
Tabelul 1 Schema scorului de interpretare pentru VEGF (dup Terris i colab, 1998, modificat)
Figura 1 Preparate control pozitiv extern pentru imunoreacia anti-VEGF. Carcinom convenional cu celule renale Anti-VEGF, LSAB+, DAB, x 400.
234
dou cazuri am remarcat reacie slab sau moderat pozitiv, heterogen, de intensitate medie, restricionat la nivelul stratului bazal, asociat cu reacie negativ n dermul papilar (figura 2b). Prezena reaciei pozitive poate fi asociat cu angiogeneza minim deja bine caracterizat pentru pielea normal. Singurele elemente pozitive pentru VEGF din derm au fost reprezentate de ctre celulele secretorii ale glandelor sudoripare, cu reacie negativ la nivelul componentei excretorii. Pattern-ul reaciei a fost citoplasmatic, cu granule de dimensiuni mari, dar relativ rare, ns reacia a avut intensitate semnificativ mai mare dect cea observat n celulele bazale ale epidermului (figura 2c). Prezena
reaciei pozitive poate fi explicat nu prin efectul proliferativ asupra celulelor endoteliale, ci prin efectul hiperpermeabilizant, primul demonstrat n biologia VEGF. Nu am observat reacie pozitiv n celulele musculare din peretele vascular, aa cum semnaleaz ali autori. Imunoreacia pentru VEGF a fost pozitiv la nivelul epidermului la toate cazurile cu sclerodermie, avnd dou modele de distribuie: omogen i eterogen. n modelul omogen reacia a avut intensitate mare, n special n jumtatea bazal (figura 3a). Au fost colorate fin granular i difuz keratinocitele din stratul internediar i au fost negative celulele straturilor granular i cornos
a.
a.
b.
b.
c. Figura 2 Piele, cazuri control. Reacie negativ (scor 0) n epidermul i dermul papilar (a). Reacie pozitiv cu intensitate redus n stratul bazal al epidermului (b). Reacie pozitiv cu pattern granular n citoplasma celulelor secretorii ale glandelor sudoripare (c). Imunoreacie pentru VEGF, x 400.
c. Figura 3 Sclerodermie. Epiderm pozitiv cu intensitate mai mare n jumtatea bazal (a). Epiderm pozitiv pe toat nlimea, cu excepia stratului granular (b). Modelul eterogen de distribuie al produsului final de reacie (c). Imunoreacie pentru VEGF, x 400.
235
(figura 3b). Modelul eterogen de distribuie a fost observat la 9 dintre cazuri, produsul final de reacie fiind notat cu +1 (figura 3c). n derm, la cazurile cu sclerodermie au fost pozitive: celulele epiteliale ale foliculului pilos, glandele sebacee, glandele sudoripare i celule izolate din dermul papilar. n foliculul pilos au fost pozitive celulele epiteliale ale tecii cu intensitate similar cu cea observat la nivelul epidermului i au fost negative tija i componentele conjunctive (figura 4a). Cele dou tipuri celulare ale glandelor sebacee au fost colorate diferit. Celulele principale au prezentat pattern reticular, la nivelul citoplasmei remanente dintre incluziunile lipidice, iar celulele de rezerv au fost colorate intens i difuz (figura 4b). Glandele sudoripare au fost colorate semnificativ mai intens dect la cazurile control, cu pattern omogen (figura 4c). Spre deosebire de cazurile control, n dermul papilar am remarcat prezena de celule izolate, alungite sau ovalare, cu reacie intens pozitiv omogen la nivel citoplasmatic (figura 4d). Pe baza morfologiei, presupunem c aceste celule sunt mastocite, macrofage sau ambele, aspect care concord cu rezultatele obinute la coloraia cu albastru alcian safranin. Analiznd rezultatele obinute la imunoreacia pentru VEGF, putem afirma c exist supraexpresie a acestui factor de cretere n elementele epidermice i dermice descrise mai sus. Expresia imunohistochimic a receptorilor pentru VEGF (VEGFR1 i 2). Preparatele control extern au fost reprezentate de esut provenit din carcinoame convenionale cu celule renale, la care reacia pentru VEGFR1 i VEGFR2 a fost intens pozitiv la nivelul endoteliului vaselor de neoformaie (figura 5). Adiional, au fost pozitive, dar cu intensitate redus, celulele tumorale, aspect pus pe seama reglrii autocrine a seciei de VEGF/VEGFR. La cele 9 cazuri cu biopsii cutanate control, imunoreacia pentru VEGFR1 (figura 6a) i VEGFR2 (figura 6b) a fost pozitiv strict la nivelul endoteliului vaselor dermice. Produsul final de reacie a fost observat att n vasele cu lumen identificabil microscopic, ct i n celule izolate care reprezint muguri vasculari. Aspectele sunt concordante cu datele din literatur i cu rezultatele obinute de noi n ceea ce privete densitatea microvascular i expresia VEGF. Imunoreaciile pentru VEGFR1 i VEGFR2 au fost negative la toate cazurile cu sclerodermie. Studii efectuate n ultimii ani au evaluat expresia VEGF, receptorilor VEGF i GLUT-1 (molecula de transport a glucozei asociat hipoxiei) n biopsiile cutanate ale pacienilor cu diferite subseturi de
a.
b.
c.
d. Figura 4 Sclerodermie. Imunoreacie intens n toate celulele epiteliale ale foliculului pilos (a). Gland sebacee cu reacie de tip reticular la nivelul celulelor principale i omogen, intens, la nivelul celulelor de rezerv (b). Glande sudoripare, poriune secretorie, cu reacie intens i difuz (c). Celule pozitive izolate din dermul papilar (d). Imunoreacie pentru VEGF, LSAB+, x 400.
236
Figura 5 Control pozitiv extern, carcinom renal cu celule clare. Endoteliul vasului sanguin intens pozitiv (sgeat), celule tumorale moderat pozitive la nivel citoplasmatic (asterix). Imunoreacie pentru VEGFR1, CSA, DAB, x 400.
a.
b. Figura 6 Expresia imunohistochimic a VEGFR1 la caz control, cu reacie pozitiv restricionat la endoteliu i la celule izolate din strom (a). Expresia imunohistochimic a VEGFR2 (b). CSA, DAB, x 400.
pericite i un procent redus de microvase cu celule endoteliale VEGF-pozitive (3). Autorii sugereaz c la aceti pacieni exist i valori serice crescute ale VEGF. i alte studii sunt concordante cu datele consemnate de noi. Astfel, Distler i colaboratorii au remarcat o expresie crescut a VEGF n specimenele de piele sclerodermic n diferite stadii de boal, cu meniunea c expresia VEGF nu este mediat prin HIF-1(factorul indus de hipoxie). Autorii consider c PDGF (factorul de cretere derivat din plachete) i IL-1beta (interleukina 1 beta) costimuleaz VEGF i sugereaz c expresia cronic i necontrolat a VEGF e mediat de o expresie orchestrat a citokinelor i ea este cauza dezordinilor morfologice vasculare n piele (4). n discordan cu rezultatele noastre, autorii au gsit expresie crescut i pentru receptorii VEGF n pielea sclerodermic. i alte studii comunic o uoar supraexpresie a VEGF n biopsiile de piele sclerodermic i n contrast cu studiul nostru, receptorii R1 i R2 sunt clar supraexprimai, ca de altfel i VEGFR3 (receptor limfatic) n pielea afectat i ectopic n vasele sanguine (5). Se consider astfel c stimulii angiogenici microvasculari induc normal expresia VEGF i apoi VEGFR, cascada angiogenic este declanat, dar exist un defect n finalizarea efectelor. Exist publicate mai multe studii referitoare la valorile crescute serice ale VEGF la pacienii cu sclerodermie, corelate cu gradul de afectare a pielii sau determinrile viscerale (6, 7, 8). Cel mai interesant este acela care sugereaz c nivelurile serice cele mai crescute ale VEGF se regsesc la pacieni cu sclerodermie difuz, fr necroze digitale, c angiogeneza deficitar ar putea fi explicat fie prin blocada VEGF de ctre anumii factori angiostatici, fie prin absena receptorilor VEGF (8).
CONCLUZII
1. Evaluarea imunohistochimic a VEGF la cei 31 de pacieni cu sclerodermie relev supraexpresia acestei glicoproteine n epiderm, foliculul pilos, glande sebacee, sudoripare i n celule izolate din dermul papilar. 2. Imunoreaciile pentru VEGFR1 i VEGFR2 au fost negative la toate cazurile cu sclerodermie.
sclerodermie. Imunohistochimia efectuat cu anticorpi anti-VEGF, VEGFR2 i GLUT-1 a relevat localizarea VEGF n epiderm, celulele endoteliale dermale, pericite, fibroblaste i celule imflamatorii. n forma difuz, autorii au gsit o reacie intens a VEGF n keratinocite,
237
BIBLIOGRAFIE
1. Helmlinger G, Endo M, Ferrara N, Hlatky L et al Formation of endothelial cell networks. Nature, 2000, 405: 139-141. 2. Terris B, Scoazec JY, Rubbia L et al Expression of vascular endothelial growth factor in digestive neuroendocrine tumors. Histopathol, 1998, 32: 133-138. 3. Davies CA, Jeziorska M, Freemont AJ, Herrick AL The differential expression of VEGF, VEGFR-2 and GLUT-1 proteins in disease subtypes of systemic sclerosis. Hum Pathol, 2006; 37: 190-197. 4. Distler O, Distler JH, Scheid A et al Uncontroled expression of vascular endothelial growth factor and its receptors leads to insufficient skin angiogenesis in patiens with systemic sclerosis. Circ Res, 2004, 95: 109-116. 5. Mackiewicz Z, Sukura A, Povilenaite O et al Increased but imbalanced expression of VEGF and its receptors has no positive effect on angiogenesis in systemic sclerosis skin. Clin Exp Rheumatol, 2002, 20: 641-646. 6. Sysa-Jedrzejowska A, Zalewska A, Dziankowska-Bartkowiak B, Waszczykowska E Evaluation of serum VEGF and endostatin in systemic sclerosis patients-correlation with lung and cardiovascular system involvement. Centr Eur J Immunol, 2004, 29: 15-22. 7. Choi Jin-Jung, Min Do-June, Cho Mi-La et al Elevated vascular endothelial growth factor in systemic sclerosis. J Rheumatol, 2003, 30: 1529-1533. 8. Distler O, Del Rosso A, Giacomelli R et al Angiogenic and angiostatic factors in systemic sclerosis. Arthr Res, 2002, 4: 11.
n actualitate Alendronatul influeneaz progresiunea osteofitelor spinale Osteofitele, care se dezvolt prin osificare encondral la sediile adiacente pierderii de cartilaj, sunt manifestri principale ale artrozei. Autorii unui studiu de analiz secundar a FIT (Fracture Intervention Trial), care a utilizat alendronatul fa de placebo pentru 6.463 femei aflate n perioada de postmenopauz, pe dutrata a 3-4 ani, au urmrit la un eantion-prob de 200 de participante alese aleator pentru prezena osteofitelor spinale, iniial i la finele studiului. Pe baza unui scor radiologic calculat la nivelul vertebrelor toracice i lombare T4-L5 i ajustarea acestuia n funcie de vrst, indicele de mas coorporal, prezena fracturilor vertebrale, a diabetului zaharat i a scorului iniial al cifozei, autorii au observat c progresiunea osteofitelor a fost mai redus la grupul tratrat cu alendronat fa de grupul placebo. Datele studiului au sugerat i c prezena fracturilor vertebrale nu protejeaz cnd vine vorba de dezvoltarea osteofitelor spinale. Aceste constatri par s sugereze un rol favorabil al bisfosfonailor n inhibiia formrii osteofitelor, probabil prin efectul direct al acestui bisfosfonat asupra osificrii encondrale.
Neogi T, Nevitt M et al: The effect of alendronate on progression of spinal osteophytes. Arthritis Rheum 2006; 54(9): S 823.
Vizitai site-ul
LUCRRI ORIGINALE
FACTORI DE RISC N OSTEOPOROZA DIN POLIARTRITA REUMATOID

Denise Cristina Cosmescu, Andra Blnescu, Violeta Bojinc, Denisa Predeeanu Centrul de Cercetare n Patologia i Tratamentul Bolilor Sistemice Reumatice, Clinica de Medicin Intern i Reumatologie Sf. Maria, UMF Carol Davila, Bucureti
Rezumat
Premise: Osteoporoza (OP) este mult mai frecvent i mai precoce n rndul pacienilor cu poliartrit reumatoid (PR), factorilor de risc obinuii adugndu-li-se numeroi alii legai de mecanimele celulare ale bolii, imobilizarea prelungit sau terapia folosit. Obiective: Evaluarea densitii minerale osoase (DMO) i a factorilor de risc ai OP la pacienii cu PR. Material i metod: S-a realizat un studiu retrospectiv pe un lot de 153 de pacieni diagnosticai cu PR, la care s-a urmrit un set de parametrii clinici i biologici i s-a evaluat DMO prin ultrasonografie ahillean. DMO a fost corelat cu mai muli poteniali factori de risc: durata bolii, stadiul clinico-funcional, activitatea bolii (evaluat prin DAS28), anii de menopauz, terapia utilizat (corticoterapia, metotrexatul). Analiza statistic a fost realizat cu programele: Statisti XL, Statcrunch R 2.0.1., utilizndu-se statistica descriptiv, Ttest i Pearsons product moment correlation. Rezultate: 83% dintre pacienii cu PR inclui n studiu aveau DMO sczut (scor T < 1,5), iar dintre acetia 63% aveau un scor T < -2,5. Conform analizei statistice, scderea DMO s-a corelat pozitiv cu vechimea bolii, stadiul functional al acesteia, corticoterapia, tratamentul cu metotrexat, prezena menopauzei. Nu am putut stabili o corelaie cu semnificaie statistic pentru activitatea bolii, titrul factorilor reumatoizi sau vechimea menopauzei. Concluzii: Rezultatele obinute confirm cunotinele n domeniu conform crora pacienii cu PR sunt expui unui risc crescut de OP, din cauza unor factori de risc suplimentari. Din acest motiv, terapia antiosteoporotic, nc insuficient utilizat, i msurile profilactice legate de unii factori de risc sunt extrem de importante n tratamentul pacienilor cu PR, prevenind complicaii cu consecine negative importante asupra calitii vieii pacientului.
Abstract
Risk factors for osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis
Background: Osteoporosis (OP) is more common and premature associated with rheumatoid arthritis (RA). Excessive release of cytokines and growth factors due to inflammation associated with the effect of antirheumatic therapy (mainly corticosteroids) and immobilization significantly influence total bone mass. Purpose: To evaluate the bone mineral density (BMD) and some of the risk factors for osteoporosis in RA. Methods: We evaluated BMD using quantitative ultrasound technique in 153 patients with RA and we assessed the correlation between BMD and some risk factors: disease duration and activity (scored with DAS28), functional status, menopause, therapy (corticosteroids, methotrexate). For statistical analysis we used Statisti XL, Statcrunch R 2.0.1., T-test and Pearsons product moment correlation. Results: 83% of pts had a decrease in BMD (T score < -1,5), and 63% had a T score < -2,5. Statistical analysis revealed a significant correlation between the decrease in BMD and the disease duration, functional status, corticosteroid and methotrexate therapy as well as menopause. We couldnt find any correlation with the disease activity, rheumatoid factors concentration or menopause duration in our patients. Conclusion: RA pts have an increase incidence of OP, because they associate several risk factors. OP is a major source of both disability and costs in these patients, therefore an appropriate therapy must be associated.
INTRODUCERE
Bolnavii ce sufer de poliartrit reumatoid (PR) reprezint o categorie de pacieni supui unui risc crescut de osteoporoz (OP), ce rezult prin cumularea mai multor factori: pierderea de mas osoas ce caracterizeaz evoluia PR prin riscul conferit de boala nsi (mecanisme inflamatorii proprii bolii cu activarea diverselor citokine i alterarea balanei RANKL/ OPG, imobilizarea prelungit, efectele terapiei corticosteroide i ale altor ageni terapeutici), ponderea dominant a populaiei feminine, ceea ce implica un risc crescut de pierdere de mas osoas prin apariia OP de menopauz, creterea speranei de via ce duce la creterea numeric a populaiei vrstnice, segment
238
avnd, de asemenea, un risc sporit de diminuare a masei osoase (1, 2). Pornind de la aceste premise, studiului de fa i-a propus mai multe obiective: determinarea prevalenei OP n rndurile pacienilor cu PR, evaluarea relaiei dintre OP i variabilele clinice, biologice i terapeutice ale bolii de baz i determinarea factorilor de risc care concur la apariia unei densiti minerale osoase (DMO) sczute.
MATERIAL I METOD
Lucrarea de fa reprezint un studiu retrospectiv ce a inclus pacieni diagnosticai cu PR, conform criteriilor ACR ( American College of Rheumatology),
239
revizuite n 1987 i care au fost internai n cursul anului 2004 n Clinica de Medicin Intern i Reumatologie Sfnta Maria. Lotul a cuprins 153 de pacieni, dintre care 146 de femei i 7 brbai. Vrsta medie calculat a fost de 56,17 (29-81) ani. Categoriile de pacieni pe grupe de vrst sunt reprezentate n figura 1. Pentru fiecare pacient s-au nregistrat date anamnestice, clinice i paraclinice. Evaluarea activitii bolii s-a fcut prin DAS28 cu trei variabile, iar DMO a fost msurata prin ultrasonometrie calcanean cu un aparat Achilles Express. Au fost evaluai urmtorii factori de risc: durata bolii, stadiul clinico-funcional, activitatea bolii, prezena i anii de menopauz, terapia utilizat (corticoterapie, metotrexat), prezena i tipul terapiei anti-osteoporotice. Prelucrarea statistic a datelor s-a fcut cu ajutorul programelor statistiXL, statcrunch i R 2.0.1, n cadrul crora am utilizat teste de tipul Pearsons product moment correlation, analiza descriptiv, corelaii simple i multiple, testul T, precum i grafice de tipul histogram i dotplot.
Figura 1 Distribuia pacienilor pe grupe de vrst
REZULTATE
Evaluarea densitii minerale osoase Evaluarea osteodensitometric a pacienilor inclui n studiul de fa a identificat faptul c mai mult de jumtate (52%) din acetia prezint o diminuare accentuat a DMO scor T = -2,5, sugestiv pentru OP, iar majoritatea 83% prezint o scdere a DMO (figura 2). Stadiul poliartritei reumatoide Aa cum se observ din figura 3, majoritatea pacienilor inclui n studiu au fost diagnosticai cu PR stadiul II. Astfel, 20% (n = 30) se gsesc n stadiul I de boal, 63% dintre pacieni (n = 96) n stadiul II, 14% (n = 22) n stadiul III i numai 3% din pacieni (n = 5) se afl n stadiul terminal al bolii. Analiza statistic demonstreaz corelaia semnificativ statistic ntre stadiul bolii i DMO (p < 0,0001). Activitatea bolii Repartiia pacienilor pe categorii, n funcie de valoarea DAS28(3v), este reprezentat n figura 4. Se observ c aproape jumtate dintre componenii lotului luat n studiu 48% (n = 74) au PR cu un grad nalt de activitate (DAS28 > 5,1) i peste trei sferturi 78% (n = 120) au PR cu grad de activitate moderat i nalt. ntruct PR determin apariia OP prin propriul mecanism etiopatogenic, ne-am atepta s existe o
Figura 2 Categorii de pacieni n funcie de DMO
Figura 3 Categorii de pacieni n funcie de stadiul PR
Figura 4 Gradul de activitate al bolii n cazul pacienilor luai n studiu (scorul DAS28 cu 3 variabile)
corelaie pozitiv ntre gradul de activitate al bolii i scderea DMO. Dintre pacienii cu PR activ, 80% (n = 96) prezint diminuarea DMO (figura 5). Totui, analizele statistice efectuate asupra lotului studiat infirm existena unei corelaii statistice ntre
240
activitatea bolii (DAS28) i modificrile osteodensitometrice (p > 0,05), aa cum se poate observa n figura 6. Vechimea poliartritei reumatoide Durata evoluiei bolii (figura 7) este cuprins n cele mai multe cazuri 32% (n = 48) ntre 1 i 3 ani, urmnd n ordine descresctoare pacienii cu o evoluie a bolii cuprins ntre 4 i 10 ani 22% (n = 34), apoi cei cu diagnostic relativ recent cu evoluie mai scurt de 6 luni 20% (n = 31), categoria de pacieni cu o durat lung a PR, de peste 10 ani 18% i, n final, categoria cu cei mai puini pacieni, cei cu durata PR ntre 6 i 11 luni 8% (n = 13). Din figura 8 se poate observa un aspect interesant, i anume: cu ct durata bolii depete perioada de 1 an, cu att procentul pacienilor cu diminuare sever a DMO este mai mare. Astfel, pentru o durat a bolii cuprins ntre 1 i 3 ani procentul este de 50%, pentru o durat de 4 pn la 10 ani 64%, iar n cazul n care boala a evoluat pe o perioad mai lung de 10 ani 77,7%. Analiza statistic a acestor determinri a demonstrat c durata PR se coreleaz pozitiv cu apariia scderii DMO, aa cum se poate observa din figura 9 (p < 0,05). Prezena i vechimea menopauzei n figura 10 este reprezentat distribuia pacientelor n funcie de vechimea menopauzei. Se poate observa faptul c 80% (n = 117) dintre pacientele incluse n studiu se afl la menopauz. Grupul cel mai mare l reprezint femeile la care menopauza s-a instalat de mai mult de 10 ani 42% (n = 61). De asemenea, prin centralizarea informaiilor am realizat i stratificarea pacientelor n funcie de vechimea menopauzei i valorile DMO (figura 11). Prelucrarea statistic a acestor date nu a oferit ns semnificaie statistic relaiei osteoporoz vechimea menopauzei (p > 0.05). Exist ns corelaie statistic ntre prezena menopauzei i diminuarea DMO (p < 0,05). Corticoterapia 76% dintre pacieni (n = 116) au beneficiat la un moment dat, pentru o anumit perioad, pe parcursul evoluiei PR de tratament corticosteroid, iar celorlali 24% (n = 37) nu li s-a administrat niciodat corticoterapie pentru boala de baz. Dintre pacienii beneficiari ai unui tratament cu corticosteroizi, 85% (n = 98 de pacieni) prezint DMO sczut (figura 12).
Figura 6 Distribuia pacienilor n funcie de valoarea DAS28 i scorul T msurat prin ultrasonometrie ahilean
Figura 7 Categorii de pacieni n funcie de durata bolii
Figura 8 Modificri ale DMO n funcie de durata bolii
Figura 9 Distribuia pacienilor n funcie de durata bolii i ultarsonometria osoas (scorul T)
241
Figura 10 Categorii de paciente n funcie de vechimea menopauzei
Aplicnd teste statistice (testul T) care iau n calcul prezena/absena corticoterapiei i valorile nregistrate prin ultrasonometrie, am gsit o corelaie pozitiv ntre aceast terapie i diminuarae DMO (p = 0,0035). De asemenea, s-a pus problema ca nu cumva aceste interpretri s fie eronate, deoarece cu ct durata bolii este mai lung, cu att timpul n care pacientul este expus corticoterapiei este mai mare, aciunea acestor doi factori de risc putnd fi intrincat, iar corelaia individual a fiecruia dintre aceti factori cu OP sau diminuarea DMO s nu existe. Utiliznd din nou testele statistice (Pearsons product-moment correlation) am putut demonstra c fiecare dintre aceti doi factori acioneaz individual i se coreleaz pozitiv cu riscul de OP, bineneles riscul fiind mai mare n cadrul grupelor de pacieni ce sunt expui ambilor factori (p = 0,0033). Terapia cu metotrexat n studiul de fa mai mult de jumtate dintre pacieni se afl sub terapie cu metotrexat (80 de pacieni, reprezentnd 52% din lotul total), fa de 73 de pacieni, adic 48%, crora nu li se administreaz acest tratament. n figura 13 este reprezentat distribuia pacienilor n funcie de prezena/absena terapiei cu metotrexat (MTX) i DMO. Testele statistice (one sample T-statistics) au artat c ntre scderea DMO i terapia cu metotrexat exist o corelaie semnificativ statistic. Am aplicat testele statistice pe dou grupuri de pacieni unul care cuprinde pacienii ce primesc acest medicament i unul care cuprinde pacienii crora nu li se administreaz metotrexat. Astfel, am obinut o corelaie semnificativ statistic ntre terapia cu metotrexat i apariia scderii DMO (p < 0,0006). Aceast corelaie este susinut i de rezultatele analizei statistice a celuilalalt grup de pacieni cei crora nu li se administreaz medicamentul, n acest caz p > 0,05. A fost analizat i relaia dintre titrul factorii reumatoizi (prezeni la 54% dintre pacienii inclui n studiu) i scderea DMO, dar nu s-a evideniat o corelaie semnificativ statistic (p > 0,05).
Figura 11 Modificri ale DMO n funcie de vechimea menopauzei
Figura 12 Distribuia pacienilor ce au beneficiat de corticoterapie n funcie de DMO
DISCUII
Dincolo de faptul unanim acceptat c OP acompaniaz constant PR, contribuind semnificativ la handicapul fizic ce complic boala, identificarea factorilor ce sporesc riscul de OP i permit selectarea pacienilor la care sunt indicate investigaii suplimentare i iniierea tratamentului antiosteoporotic este deosebit de util. Cu ajutorul analizei statistice am
Figura 13 Distribuia pacienilor n funcie de prezena/absena terapiei cu metotrexat
242
evaluat corelaia dintre diveri factori de risc i prezena OP n PR. Dintre pacienii cu PR activ, 80% prezint diminuarea DMO. Datele statistice nu confirm ns asocierea ntre diminuarea DMO i gradul nalt de activitate al PR, aa cum ne-am atepta i cum au artat unele studii (3, 4) innd cont de rolul pe care mecanismele inflamatoare ale bolii l joac n rezorbia osoas din PR (5). n schimb, riscul crescut de osteoporoz este corelat statistic cu durata bolii i cu stadiul PR, date concordante cu cele din literatur (5-8). n ceea ce privete pacientele incluse n studiu, 80% sunt la menopauz. Dintre acestea, 88% prezint scderea DMO. Nu am putut stabili ns o relaie statistic ntre vechimea menopauzei i importana diminurii DMO. Totui, exist o corelaie semnificativ statistic ntre diminuarea DMO i prezena menopauzei. Trebuie s inem seama de faptul c i vrsta este cu att mai mare cu ct vechimea menopauzei este mai mare, adaugnd-se astfel un nou factor de risc osteoporoza senil i susinnd necesitatea investigrii suplimentare i a instituirii precoce a terapiei la aceste boolnave, fapt supliniat i de alte studii (9-11). Majoritatea pacienilor 76% au beneficiat la un moment dat, pentru o anumit perioad, pe parcursul evoluiei PR de tratament corticosteroid, al crui rol n apariia OP este binecunoscut (12, 13). Dintre acetia, aproape 85% au DMO sczut, iar analizele statistice confirm existena unei corelaii semnificative statistic intre terapia corticosteroid i diminuarea DMO.
n studiul de fa, mai mult de jumtate dintre pacieni se aflau sub terapie cu metotrexat (52% din lotul investigat), rolul metotrexatului n distrucia osoas constituind un subiect controversat (14, 15). Studiul nostru a demonstrat o corelaie semnificativ statistic ntre terapia cu metotrexat i scderea DMO. Bineneles c n analizarea acestor rezultate trebuie inut seama i de impactul cumulat al factorilor de risc. n ciuda numrului mare de pacieni la risc sau chiar diagnosticai cu OP, numai 20% din totalul pacienilor beneficiau de protecie antiosteoporotic. De asemenea, nici unul dintre pacienii cu DMO n limite normale, dar expui la variai factori de risc pentru OP (corticoterapie sau administrare de metotrexat, menopauz, vrstnici) nu beneficiau de terapii de prevenire a diminurii DMO. Datele obinute din acest studiu, alturi de cele oferite de alte studii similare din literatur, ridic problema administrrii terapiei antiosteoporotice ct mai precoce la pacienii cu PR care asociaz factori de risc suplimentari (16).
CONCLUZII
Sintetiznd informaiile analizate n cadrul acestui studiu am putut desprinde urmtoarele concluzii: majoritatea pacienilor cu PR (83%) prezint DMO sczut, iar corelaiile ntre acest fenomen i stadiul anatomic, durata de evoluie a PR, prezena menopauzei (n rndul pacienilor de sex feminin), terapia cu corticosteroizi sau metotrexat sunt semnificative statistic.
BIBLIOGRAFIE
1. Masud MI Osteoporosis: epidemiology, diagnosis and treatment. South Med J, 2000, 93: 2-18. 2. Goldring SR, Gravallese EM Mechanisms of bone loss in inflammatory arthritis: diagnosis and therapeutic implications. Arthr Res, 2000, 2: 33-37. 3. Celiker R, Gokce-Kutsal Y, Cindas A et al Osteoporosis in rheumatoid arthritis: effect of disease activity. Clin Rheumatol, 1995, 14: 429-433. 4. Shenstone BD, Mahmoud A, Woodward R et al Longitudinal bone mineral density changes in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 1998, 58: 762-765. 5. Cortet B Factors influencing bone loss in rheumatoid arthritis: a longitudinal study. Clin Exp Rheumatol, 2000, 18: 683-690. 6. Goldring SR, Gravallese EM Mechanism of bone loss in inflammatory arthritis: diagnosis and therapeutic implications. Arthr Res, 2000, 2: 33-37. 7. Green MJ, Deodhar AA Bone change in early rheumatoid arthritis. Best Pract Clin Rheumatol, 2001, 15: 105-123. 8. Kroot EJ, Nieuwenhuizen MG Change in bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis during the first decade of the disease. Arthr Rheum, 2001, 44: 1254-1260. 9. Keller C Bone mineral density in women and men with early rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol, 2001, 30: 213-220. 10. Nolla JM Value of clinical factors in selecting postmenopausal womwn with rheumatoid arthritis for bone densitometry. Ann Rheum Dis, 2001, 60: 799-801. 11. Solomon DH, Kuntz KM Should postmenopausal women with rheumatoid arthritis who are starting corticosteroid treatment be screend for osteoporosis? Arthr Rheum, 2000, 43: 1967-1975. 12. Leong GM, Center JR, Henderson NK, Eisman JA Glucocorticoid-induced steoporosis. In: Osteoporosis, 2nd Ed, vol 2, Academic Press, 2001. 13. van Schaardenburg D, Valkema R, Dijkmans BA et al Prednisone treatment of elderly-onset rheumatoid arthritis. Disease activity and bone mass in comparison with chloroquine treatment. Arthr Rheum, 1995, 38: 334-342. 14. Schwartz AM, Leonidas J Methotrexate osteopathy. Skel Radiol, 1984, 11: 13-16. 15. Preston SJ, Diamond T, Scott A, Laurent MR Methotrexate ostheopathy in rheumatic disease. Ann Rheum Dis, 1993, 52: 582-585. 16. Rehman Q, Lane NE Bone loss: Therapeutic approaches for preventing bone loss in inflammatory arthritis. Arthr Research, 2001, 3: 221-227.
LUCRRI ORIGINALE
APLICAREA GHIDURILOR DE TRATAMENT N COXARTROZ DE CTRE MEDICII DE FAMILIE I REUMATOLOGI

Bianca Dumitrescu, Gabriela Udrea, Delia Antipov, A. Purcarea, V . Stoica Clinica de Medicin Intern i Reumatologie, Centrul de Cercetare al Artritei Precoce, Spitalul Clinic Dr. I. Cantacuzino, Bucureti
Rezumat
Obiectiv: S evalueze modul n care ghidul EULAR de tratament al coxartrozei este aplicat de ctre medicii de familie i reumatologi. Material i metod: Un numr de 42 de medici de familie i 45 de reumatologi din Bucureti au fost intervievai pe baza unui chestionar care a cuprins 32 de ntrebri (la care rspunsul se oferea n termeni categorici de da sau nu) referitoare la recomandrile terapeutice oferite pacienilor cu coxartroz, n raport cu indicaiile fcute de EULAR. Din 42 de medici de familie au refuzat s rspund 4, iar din 45 de reumatologi 3. Rezultate: Vrsta medie a medicilor de familie era de 45,5 ani, iar a reumatologilor de 42,5 ani. 94% dintre medicii de familie aveau informaii n legtur cu ghidurile de tratament de la reprezentanii medicali, 98% dintre reumatologi de la congrese, iar 65% din lectura literaturii de specialitate. Exerciiul fizic este recomandat de majoritatea reumatologilor i de 70,5% dintre medicii de familie, recuperarea medical este recomandat de 94,7% dintre medicii de familie i de 92,8% dintre reumatologi. 94,7% dintre medicii de familie nu vorbesc pacienilor de mijloacele de susinere (baston, cadru, carje), n vreme ce reumatologii le recomand n proporie de 61,9%. Majoritatea reumatologilor prescriu paracetamolul ca prim intenie, n timp ce 55,2% dintre medicii de familie nu. Coxibii sunt prescrii n situaiile cu risc gastrointestinal de majoritatea reumatologilor, n vreme ce doar 52,6% din medicii de familie fac recomandarea n aceast situaie. Condroprotectoarele sunt prescrise de 85,7% dintre reumatologi i de 63,1% dintre medicii de familie. Majoritatea reumatologilor recomand protezarea de old n coxartrozele severe invalidante i, surprinztor, 52,6% dintre medicii de familie le vorbesc pacienilor despre aceast posibilitate. Concluzii: Ghidul de tratament recomandat de EULAR pentru coxartroz este aplicat de ctre majoritatea reumatologilor intervievai i mai puin de ctre medicii de familie a cror informare medical se bazeaz n principal pe reprezentanii medicali.
Abstract
Usage of EULAR guidelines for management of hip osteosrthritis by general practitioners and rhumatologists
Objective: To evaluate how EULAR guidelines for the treatment of hip osteoarthritis (OA) are applied by general practitioners (GPs) and rheumatologists (RHs). Materials and methods: A number of 42 GPs and 45 RHs from Bucharest were interviewed with a questionnaire consisting of 32 questions (yes or no answers). The questions were derived from the EULAR recommendations for the management of hip OA. Four GPs and 3 RHS refused to fill n the questionnaire. Results: The mean age for GPs was of 45, 5 years and for of RHs 42.5 years. Ninety-four percent of the GPs had information about the guidelines from medical representatives and 98% of the RHs from medical literature. Physical exercise was recommended by the majority of RHs and by 70.5% from the GPs. Physical rehabilitation in specialized institutions was recommended by 94.7% of GPs and 92,8% of RHs. Ninety-four percent of the GPs did not inform patients about walking aids whereas 61,9% of RHs recommended them. The majority of RHs prescribed acetaminophen as first choice analgesic, while 55, 2% of GPs didnt. Coxibs were prescribed to patients with high gastrointestinal risk by the majority of RHs and only by 52,6% of the GPs. SYSADOA (glucosamine and chondroitin sulphates, diacerhein, avocado soybean unsaponificable extract and hyaluronic acid) were prescribed by 85,7% of RHs and 63,1 of GPs. Most of the RHs recommended joint replacement n severe hip OA with invalidity and, unexpectedly, 52, 6% of GP mentioned this possibility to patients. Conclusions: The EULAR guidelines for hip OA are correctly applied by the majority of the interviewed RHs and less frequently by the GPs, who obtained most of their medical information from medical representatives. `
INTRODUCERE
Coxartroza este o boal frecvent ntlnit n practica medical, oldul fiind a doua mare articulaie, dup genunchi, afectat de artroz. Date de epidemiologie indic o inciden de i o prevalen de 3-11% n populaia de peste 35 ani, cu o tendin la cretere n ultimii ani. Durerea, incapacitatea funcional sunt mari n aceast afeciune, iar calitatea vieii
pacientului poate fi grav afectat ca urmare a limitrii locomoiei. Conform tendinei actuale de a standardiza calitatea actului i ngrijirii medicale, au fost elaborate ghiduri de tratament cu scopul de a oferi pacientului o via ct mai aproape de normalitate. Pentru ca aceste ghiduri s-i ating obiectivele este nevoie de informarea medicilor, de acceptarea ghidurilor i punerea lor n practic de ctre acetia. Avnd n vedere aceste
243
244
considerente ne-am gndit s evalum modul n care medicii de familie i reumatologii din Romnia se aliniaz la standardele europene de tratament impuse de Liga European mpotriva Reumatismului (EULAR) (1, 2).
MATERIAL I METOD
n perioada iunie-iulie 2005 au fost abordai aleatoriu 42 de medici de familie (MF) i 45 de reumatologi (R) din ambulatorii i spitale bucuretene, care au fost rugai s completeze un chestionar cu 28 de ntrebri. Chestionarul coninea ntrebri formulate pe baza recomandrilor EULAR despre tratamentul coxartrozei (tabelul 1), la care s-au adugat ntrebri legate de aspectele demografice i de modalitatea de informare medical. S-a dorit aflarea unor date exacte despre compliana medicilor din Romnia la ghidul internaional de tratament pentru coxartroz, despre proporia de rspunsuri care concord cu recomandrile ghidului i evidenierea unor posibile corelaii ntre rspunsurile exacte i vrst, mod de informare medical, comparndu-se ntre ele ambele categorii de medici. ntrebrile derivate din aceste recomandri au fost redactate ct mai concis pentru ca durata de completare s nu fie mare i pentru a nu perturba activitatea medical. Rspunsurile cerute erau univoce: da sau nu (tabelul 2).
Datele au fost culese prin deplasarea unei echipe de interviu. Rspunsurile au fost centralizate ntr-o baz de date care a fost prelucrat folosind soft-ul de calcul statistic SPSS 11.01 i Microsoft Excel 1998. Medicii care au refuzat s completeze chestionarul nu au intrat n baza de date. S-a fcut analiza descriptiv i comparaii ntre rspunsurile celor dou categorii de medici intervievai. S-a calculat pentru fiecare ntrebare proporia de rspunsuri afirmative, s-au stabilit eventualele corelaii i procentajul de rspunsuri n conformitate cu recomandrile EULAR. De asemenea, au fost calculate: scorul total (suma rspunsurilor afirmative pentru fiecare medic), repartiia pe sexe i grupe de vrst a medicilor care au completat chestionarul, media de vrst pentru cele dou grupe mari de medici, reumatologi i medici de familie. S-a utilizat metoda corelaiilor bivariabilePearson pentru evaluarea posibilelor corelaii ntre vrst, sex, modul de receptare al informrii medicale. Pentru corelaiile scorurilor totale la chestionar i celelalte variabile (vrst, sex etc.) s-a aplicat metoda regresiei lineare pentru a evalua care este factorul predictiv cel mai important de care depinde scorul total.
REZULTATE
Din 42 de MF au refuzat s rspund 4, iar din 45 de R 3, rata de rspuns fiind de 90,47% pentru MF i de 93,33% pentru R. Repartiia pe sexe a fost de 86,8%
Tabelul 1 Propunerile experilor dezvoltate dup trei runde Delphi aranjate dup teme (general, non-farmacologic, farmacologic, invaziv i chirurgical). 1. Combinarea tratamentului non-farmacologic, farmacologic, invaziv, chirurgical pentru un management optim. 2. Tratamentul trebuie adaptat n funcie de factorii de risc pentru coxartroz (obezitate, factori mecanici, activitatea fizic, displazie de old), factori de risc general (vrst, sex, comorbiditate, comedicaie), intensitatea durerii, disabilitate i handicap, localizare i gradul afectare articulare, dorinele i ateptrile pacientului. 3. Tratamentul non-farmacologic al coxartrozei include educaia medical, exerciiul fizic regulat, mijloacele ajuttoare (crj, baston, talonete) i scderea n greutate acolo unde este cazul. 4. Datorit eficienei i siguranei, paracetamolul pn la 4 g/zi este analgezicul oral de prim intenie pentru durerea uoar pn la moderat i dac are succes este de preferat pe termen lung. 5. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) n cea mai mic doz posibil trebuie s fie adugate sau utilizate singure la pacienii care rspund inadecvat la paracetamol. La pacienii cu risc gastrointestinal crescut, AINS trebuie asociate cu un agent gastroprotector sau sunt preferai coxibii. 6. Analgezicele opioide, cu sau fr paracetamol, sunt utile la pacienii care au contraindicaie de AINS sau coxibi, sau la care acetia din urm sunt ineficieni sau puin tolerai. 7. SYSADOA* (sulfatul de glucosamin i/sau chondroitin, diacerein, extrasul nesaponificabil din avocado i soia, acidul hialuronic) au efect simptomatic i toxicitate redus, dar efectul este de intensitate mic, nu exist indicaii clare pentru grupele de pacieni, iar aspectele relevante de structur i farmacoeconomie nu sunt bine definite. 8. Injeciile intraarticulare de steroizi, ghidate de radiografie sau ultrasonografie, pot fi luate n considerare la pacienii non-responsivi la AINS sau analgetice. 9. Osteotomia i procedeele chirurgicale de meninere a articulaiei trebuie considerate la pacienii tineri, mai ales n prezena displaziei sau a deformrilor n varus/valgum. 10. Protezarea articular trebuie considerat la pacienii cu dovezi radiologice de coxartroz, cu durere refractar i incapacitate funcional. *SYSADOA Symptomatic Slow Acting Drugs for OstheoArthritis
245
Tabelul 2 Chestionar despre tratamentul coxartrozei 1. Considerai c un tratament optimal al coxartrozei necesit combinarea mijloacelor farmacologice i non-farmacologice? 2. Considerai c tratamentul coxartrozei trebuie adaptat n funcie de factorii de risc pentru coxartroz (obezitate, factori mecanici, activitatea fizic, displazie de old), factori de risc general (vrst, sex, comorbiditate, comedicaie, intensitatea durerii, disabilitate i handicap, localizarea i gradul afectrii articulare, dorinele i ateptrile pacientului? 3. Recomandai exerciiu fizic regulat? 4. Recomandai scderea n greutate acolo unde este cazul? 5. Recomandai recuperare medical n clinic de specialitate? 6. Recomandai mijloace ajuttoare de mers, precum: crj, baston, talonete? 7. Recomandai paracetamol ca prim intenie pentru controlul durerii uoare sau moderate? 8. Recomandai AINS ca prim intenie pentru controlul durerii? 9. Recomandai ageni gastroprotecori la toi pacienii? 10. Recomandai coxibi n toate cazurile? 11. Recomandati coxibi numai la pacienii cu risc gastrointestinal crescut? 12. Adugai analgezice opioide la pacienii cu rspuns slab la AINS? 13. Recomandai analgezice opioide la pacienii cu contraindicaie de AINS? 14. Recomandai preparate cu glucosamin, chondroitin, diacerein, extrase din avocado i soia sau acid hialuronic? Le recomandai n formele: 15. Uoare? 16. Medii? 17. Severe? 18. Recomadai injectii intraarticulare cu corticosteroizi n toate cazurile? 19. Recomandai injecii intraarticulare cu corticosteroizi n cazurile neresponsive la analgazice i AINS? 20. Recomandai procedeele chirurgicale la persoanele n vrst? 21. Recomandai procedeele chirurgicale la persoanele tinere? 22. Recomandai protezele de old pentru artroza sever? 23. Vrst 24. Sex De unde avei informaiile medicale? 25. De la reprezentani medicali 26. De la congrese i manifestri tiinifice 27. Din literatura medical 28. Scor pentru fiecare medic
femei pentru MF i 95,2% pentru R, cu o medie de vrst de 45,5 +/- 5,9 ani pentru MF i 42,5 +/- 7,48 pentru R. La ntrebarea dac asociaz tratamentul farmacologic cu cel non-farmacologic, 94,7% din MF au rspuns da i 95,2% din R au rspuns da. Adaptarea tratamentului n funcie de factorii de risc, localizare i gradul de afectare articular, dorinele i ateptrile pacientului au avut rspuns afirmativ din partea a 92,1% MF i 97,6% din R. Au bifat c recomand exerciiul fizic majoritatea R i 70,5% din MF. Scderea n greutate a fost recomandat de 89,47% din MF i 95,23% din R. Recuperarea medical a fost recomandat ca posibilitate de tratament non-farmacologic de 94,7% din MF i 92,8% din R. n contrast, mjloacele ajuttoare (crj, baston, talonete) au fost recomandate de 5,7% din MF i 61,9% din R (figurile 1, 2). Paracetamolul, ca tratament de linia nti pentru controlul durerii, este recomandat de majoritatea R (95,23%), iar MF n proporie de 55,26%. Dintre MF, 73,6% recomand AINS ca prim intenie pentru controlul durerii. Agenii gastroprotectori sunt recomandai la toi pacienii de 31,57% din MF i 52,3% dintre R (figurile 3, 4).
Figura 1
Figura 2
Analgezice opioide sunt adugate la pacienii cu rspuns slab la AINS de 36,84% din MF i de ctre toi R. La pacienii cu contraindicaie de AINS este adugat un analgezic opioid de 50% din MF i 95,2% din R.
246
Figura 3
respectiv 0,10), i mai mic cu ct informarea era fcut pe calea reprezentanilor medicali. Mijloacele ajuttoare, paracetamol ca prim intenie pentru controlul durerii i coxibii la pacieni cu risc gastrointestinal crescut erau recomandate mai frecvent cu ct vrsta medicilor era mai mare. Prin metoda regresiei lineare s-a determinat c scorul total depinde n cea mai mare msur de vrsta mai mic pentru MF i R i n mai mic msur de lectura medical, participare la congrese.
DISCUII
Studiul de fa a analizat compliana medicilor de familie i reumatologi la ghidul de tratament pentru coxartroz cu comparaii ntre cele dou categorii de medici. n total, s-a gsit o complian bun la ghidul de tratament, mai mare n rndul reumatologilor. Un procent nsemnat de doctori din ambele categorii a asociat tratamentul farmacologic cu cel nonfarmacologic i a inut cont de factorii de risc pentru coxartroz sau factorii de risc generali, de intensitatea durerii, de localizare i grad de afectare articular, de dorinele i ateptrile pacientului. Exerciiul fizic, scderea n greutate i recuperarea medical au fost recomandate n procente mari, dar mijloacele ajuttoare au fost recomandate de extrem de puini MF i nu de toi R. Aproximativ jumtate din MF folosesc paracetamol ca tratament de prim intenie pentru controlul durerii, majoritatea optnd pentru AINS. Puini MF adaug opioid la tratament i ambele categorii de medici evit injeciile intraarticulare cu corticosteroizi. n plus, MF au reticene n a consilia mai ales persoanelor tinere procedeele chirurgicale, care ar avea astfel un beneficiu considerabil, prefernd protezarea articular pentru artroza sever. Pentru ambele categorii de medici s-a constatat c vrsta mai mic se corela cu rspunsuri bune la ntrebri i cu un scor total mai mare. Lectura medical i participarea la congrese s-a corelat cu un scor mai bun, n contrast cu informarea prin reprezentani medicali. Corelaiile nu au fost n totalitate semnificative statistic, dar subiecii inclui au fost n numr mic, urmare a lipsei de fonduri n derularea studiului. n toate rile chestionarele de evaluare sunt trimise de societile profesionale de specialitate i cuprind un numr mai mare de subieci, exprimnd imaginea complet a complianei la ghidurile de tratament propuse de ctre instituiile profesionale locale i internaionale (3). De asemenea, pentru o evaluare ct mai corect ar fi fost necesar evaluarea prin chestionare a tuturor medicilor
Figura 4
Preparatele de tip SYSADOA sunt recomandate de 63,15% din MF i 85,7% din R, astfel: formele uoare 89,4% din MF, 69% din R, formele medii 55,2% din MF, 85,33% din R, formele severe 7,89% din MF, 45,2% din R. Injeciile intrarticulare cu corticosteroid nu sunt recomandate n toate cazurile de nici un MF sau R, ci doar n cazurile neresponsive la AINS, respectiv de 60,52% din MF i 52,38% din R. Procedeele chirurgicale sunt recomandate la persoanele n vrst de 28,94% din MF i de 78,57% din R, la cele tinere de 5,26% din MF i de 76,1% din R. Proteza de old pentru artroz sever este recomandat de 52,63% din MF i de toi R. Scorul total a fost de 10 puncte din maxim 18 posibile pentru MF i de 14,9 din 18 pentru R. S-au gsit corelaii negative semnificative statistic ntre vrst i asocierea tratamentului farmacologic cu cel nefarmacologic pentru MF (Pearson = 0,36, p = 0,02). Corelaie negativ a fost i n cazul R, dar nesemnificativ statistic. ntre vrst i scorul total corelaia a fost negativ, semnificativ statistic (Pearson = 0,32, p = 0,03) pentru R. Pentru MF aceast corelaie a fost negativ, dar nesemnificativ statistic. S-au gsit asocieri nesemnificative statistic astfel: scorul total la MF era cu att mai mic cu ct informarea medical era fcut pe calea reprezentanilor medicali (Pearson = 0,06, p = 0,6) i mai mare cnd lectura medical i participarea la congrese erau mai frecvente. La R scorul era mai mare cu ct lectura medical sau participarea la congrese era mai frecvent (Pearson = 0,12,
247
din Romnia care trateaz pacieni cu coxartroz, inclusiv medicii ortopezi i medicii specialiti n recuperare medical. Ar fi fost, de asemenea, mai util aprecierea gradului de acceptare al ghidului prin oferirea rspunsurilor pe scar analog vizual, ceea ce ar fi crescut gradul de discriminare, ns ar fi consumat i mai mult timp de completare (4).
CONCLUZII
Ghidul de tratament recomandat de EULAR pentru coxartroz este aplicat de ctre majoritatea R inter-
vievai i mai puin de ctre MF, a cror informare medical se bazeaz n principal pe reprezentanii medicali. Actualul studiu atrage atenia asupra faptului c pentru creterea calitii actului medical se impune evaluarea periodic a aderenei la ghidurile de tratament i realizarea de studii controlate la nivel naional cu implicarea tuturor societilor profesionale medicale, aa cum reiese i din studii efectuate n alte ri (5). n plus, ar fi nevoie de strategii care s ncurajeze diseminarea mai uoar i implementarea pe scar mai larg a ghidurilor n Romnia.
BIBLIOGRAFIE
1. Zhang W, Doherty M, Arden N, Bannwarth B EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis, 2005, 64: 669-681. 2. Bouvenot J, Gentile S, Ousset S, Tardieu S Factors influencing the appropriation of clinical guidelines by physicians. Presse Med, 2002, 23: 1831-1835. 3. Mazires B, Scmidely N, Hauselmann HJ, Martin-Mola E Level of acceptability of EULAR recommendations for the management of knee osteoarthritis by practitioners in different European countries. Ann Rheum Dis, 2005, 64: 1158-1164. 4. Chevalier X, Marre JP, Hercek A Questionnaire survey of management and prescription of general practitioners in knee osteoarthritis: a comparison with 2000 EULAR recommendations. Clin Exp Rheumatol, 2004, 22: 205-212. 5. Bero LA, Grili R, Grimshaw J, Harvey E Closing the gap between research and practice: an overview of systematic reviews of interventions to promote the implementation of research findings. Br Med J, 1998, 317: 465-468.
n actualitate Poteniali factori declanatori ai artritelor reactive Posibilele infecii urogenitale, ca trigger pentru artrita reactiv (AR), au fost investigate lund n studiu 120 de pacieni cu AR, precum i dou grupuri de control: 85 cu alte tipuri de artrit i respectiv 52 de subieci clinic sntoi. Prezena unei inflamaii urogenitale a fost decelat la majoritatea pacienilor cu AR activ. Uretrita la brbai i respectiv cervicita la femei au fost diagnosticate la 95% dintre pacienii cu AR, agenii etiologici putnd fi identificai la 58% dintre acetia. Chlamydia trachomatis (CT) a fost decelat la 29% dintre pacieni, Ureaplasma urealyticum la 21% i Mycoplasma hominis la 8% dintre pacienii cu AR. CT a fost semnificativ asociat cu prezena HLA-B27. Dei CT a fost principalul microorganism asociat cu infeciile urogenitale, ali factori etiologici ai AR par s fie mycoplasmele, n special din genul Ureaplasma.
Butrimiene I, Ranceva J, Griskevicius A, Potential triggering infections of reactive arthritis, Scand J Rheumatol 2006, 35: 459-462
CAZUISTIC INSTRUCTIV
LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC BULOS ASOCIAT CU PROLACTINOM

Mihaela Marinescu, Irina Vduva, Mihaela Tnase, C. Dasclu, Violeta Bojinc, Denisa Predeeanu Clinica de Medicin Intern i Reumatologie Sf. Maria, Centrul de Cercetare n Patologia i Tratamentul Bolilor Sistemice Reumatismale U.M.F. Carol Davila, Bucureti
Rezumat
Lupusul eritematos sistemic (LES) reprezint o boal autoimun cu multiple implicaii clinice. Manifestrile cutanate sunt polimorfe: specifice sau nespecifice. Dintre acestea, LES bulos reprezint o entitate clinic distinct, rar ntlnit (3%), caracterizat prin prezenta de anticorpi anti colagen VII la interfaa dermo-epidermic. Prezentm cazul unei paciente de 29 ani cunoscut cu un adenom hipofizar secretor de prolactin care se interneaz cu tabloul clinic de LES cu manifestri cutanate de tip veziculo-bulos. Lum n discuie, de asemenea, i relaia patogenic bidirecionala ntre LES i hiperprolactinemie.
Abstract
Systmic lupus erythematosus associated with prolactinoma
Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease with a wide spectrum of clinical involvments. Skin manifestations are polymorph: specific or non-specific. Among them bullous system lupus erythematosus is a rare, distructive blistering disorder associated with autoimmunity to type VII colagen, an anchoring fibrile between derm and epiderm. We report on a female patient 29years-old with SLE and pituitary adenoma who developed vesiculobullous eruption. We also discuss the relation between SLE and hyperprolactinaemia.
PREZENTAREA CAZULUI
Prezentm cazul unei paciente de 29 de ani, internat n clinica noastr n septembrie 2007 pentru poliadenopatie difuz nedureroas, stare febril prelungit (38,3C), artralgii la nivelul genunchilor i gleznelor, nsoite de astenie fizic i scdere ponderal (15 kg n ultimul an). Dintre antecedentele personale patologice menionm un adenom hipofizar, secretor de prolactin, diagnosticat n anul 2002, documentat clinic, paraclinic i imagistic, pentru care a urmat tratament cu bromocriptin, ntrerupt n urm cu 3 luni din proprie iniiativ. Din luna martie a anului 2006, prezint poliadenopatie nedureroas difuz, alterarea strii generale i scdere n greutate. Investigat hematologic, se deceleaz anemie hiposideremic i sindrom inflamator moderat. Biopsia unui ganglion laterocervical evideniaz limfadenit reactiv nespecific. Din octombrie 2006, menioneaz o erupie maculoeritematoas diseminat, fugace, pruriginoas, accentuat de expunerea la soare, stare febril prelungit (38-39C) i odinofagie, simptomatologie care persist pn n momentul internrii. Examenul obiectiv evideniaz stare general relativ bun, subfebrilitate (37,3C), tegumente i mucoase palide, discrete edeme palpebrale, poliadenopatie
248
nedureroas bilateral (laterocervical, supraclavicular, inguinal i axilar), erupie maculo-eritematoas diseminat n curs de remisiune, secreie mamar bilateral la exprimarea mameloanelor. Examinrile paraclinice evideniaz anemie hiposideremic (Hb = 8,9 g/dl, sideremie = 32 g/dl), uoar leucopenie (4200/ul), sindrom inflamator intens (VSH = 74 mm/h), hipocomplementemie (C3 = 0,266 g/l, C4 = 0,0235g/l), crioglobulinemie, factor reumatoid negativ. Rezultatele imunologice arat prezena anticorpilor anti-ADNdc (240 ui/ml; VN < 20 ui/ml), antiSm i lipsa anticorpilor anti-Ro. Pacienta a primit tratament cu dexametazon injectabil, sub care dezvolt puseuri repetitive de erupie maculoeritematoas cu elemente de alergodermie. Asociaz, de asemenea, edem facial (palpebral i al buzei superioare), enantem bucal, odinofagie cu aspectul unui edem Quinke. S-a recoltat C1q-inhibitor seric, prob al crui rezultat cantitativ a fost normal, fr a se putea ns exclude un deficit calitativ. Sub tratament cu Solu-medrol pev se remite edemul facial, ns apar tumefacii articulare dureroase la nivelul genunchiului stng, coatelor i articulaiei interfalangiene proximale II drepte, exantem maculoeritematos pe faa dorsal a minilor pe fondul cruia se constituie leziuni buloase multiple (figurile 1-3).
249
Biopsia unei leziuni maculo-eritematoase a artat vasculit leucocitoclazic, cu extravazare de hematii, infiltrat cu polimorfonucleare neutrofile i praf nuclear (figura 4). Biopsia unei leziuni buloase a evideniat formarea de vezicule la interfaa dermo-epidermic, cu infiltrat neutrofilic la nivelul dermului (figura 5). Considernd aceste date, pacienta ntrunete 4 dintre criteriile ACR pentru lupusul eritematos sistemic (LES): rash malar, fotosensibilitate, artrit i prezena anticorpilor anti-ADNdc (tabelul 1). Diagnostic pozitiv: Lupus eritematos sistemic intens activ, cu afectare articular, ganglionar i cutanat vasculitic i buloas. Studiind literatura de specialitate, am hotart introducerea n terapie a dapsonei. Sub o doz iniial de 50 mg/24 h i Medrol 40 mg/24 h, cu scderea treptat ulterioar pn la 16 mg/24 h, leziunile buloase s-au remis n aproximativ 7 zile. S-a nregistrat o cretere tranzitorie a transaminazelor i, de asemenea, reapariia leziunilor buloase la ncercarea de scdere a dozei de dapson. La dou luni de la iniierea terapiei, pacienta prezint o stare general bun, afebril, cu discrete micropoliadenopatii laterocervicale, cu exantem pe faa dorsal a minii n remisie (figura 6), cu semne de impregnare cortizonic. Se constat creterea valorilor hemoglobinei (10,8 g/dl), cu sideremia n limite normale, ameliorarea sindromului inflamator (VSH = 20 mm/h), persistena hipocomplementemiei, scderea valorilor anticorpilor anti-ADNdc i anti-Sm.
Figura 3 Leziuni eritematobuloase fa dorsal antepicior
Figura 4 Vasculit leucocitoclazic (extravazare de hematii, PMN-uri, praf nuclear) biopsie de la nivelul unei leziuni papuloeritematoase
Figura 1 Leziuni eritematobuloase fa dorsal mna dreapt
Figura 5 Vezicul la interfaa dermo-epidermic cu infiltrat neutrofilic la nivelul papilelor dermice biopsie de la nivelul unei leziuni buloase
Figura 2 Leziuni eritematobuloase fa dorsal mna stng
Figura 6 Leziuni eritemato-buloase n remisie
250
Tabelul 1 Criteriile ACR revizuite n 1997 pentru diagnosticul LES
Rash malar: eritem facial fix Lupus discoid: plci eritematoase cu cruste cheratozice aderente Fotosensibilitate: rash cutanat Ulceraii orale: ulceraii orale sau nazofaringiene nedureroase Artrit: artrit neeroziv, afectnd dou sau mai multe articulaii periferice caracterizate prin durere, tumefacie, exudat Serozit: a. pleurit, istoric de durere pleural, frectur pleural ascultat de medic sau revrsat pleural b. pericardit, afirmat pe EKG sau pe frectur pericardic sau pe identificarea lichidului pericardic 7. Afectarea renal a. proteinurie persistent peste 0,5 g/zi sau > 3+ dac nu se poate determina cantitativ b. cilindri celulari hematici, granuloi sau micti 8. Afectare neurologic: a. convulsii b. psihoz n absena unor medicamente responsabile sau a dezordinilor metabolice ca uremia, acidoacetoza sau perturbri electrolitice 9. Afectare hematologic: a. anemie hemolitic cu reticulocitoz b. leucopenie < 4000/mmc la dou sau mai multe determinri c. limfopenie < 1500/mmc la 2 sau mai multe determinri d. trombocitopenie < 100.000/mmc n absena medicamentelor ce o pot induce 10. Anomalii imunologice: a. anticorpi anti-ADNdc b. prezena de anticorpi anti Sm c. anticorpi antifosfolipide evideniai prin: nivel anormal Ac anticardiolipin IgG sau IgM test pozitiv anticoagulant lupic test fals pozitiv pentru lupes de cel puin 6 luni confirmat prin imobilizare sau fluorescen Treponema pallidum 11. Anticorpi antinucleari: titru anormal de anticorpi antinucleari determinai prin imunofluorescen sau orice alt tehnic echivalent n absena medicamentelor cunoscute a induce lupus.
1. 2. 3. 4. 5. 6.
De asemenea, se deceleaz valori crescute ale prolactinei (dublul valorilor normale maxime) i se reiniiaz terapia cu bromocriptin 5 mg/zi. Ca particulariti ale cazului menionm: afectarea cutanat sever, dei anticorpii antiRo sunt negativi, asocierea cu prolactinomul i prezena lupusului bulos rar ntlnit n practica medical.
DISCUIA CAZULUI
Cazul prezentat a ridicat multiple probleme de diagnostic diferenial. Febra, artralgiile, erupia, poliadenopatia se pot ntlni i n boala Still a adultului, dar aceasta reprezint doar un diagnostic de excludere. Orientativ s-a recoltat feritin seric, cu rezultat ulterior n limite normale. Dei biopsia ganglionar a artat limfadenit reactiv nespecific, acest lucru nu exclude n totalitate existena unei boli hematologice. Leziunile buloase pot fi asociate LES acut sau pot reprezenta o form distinct i rar ntlnit a bolii cutanate, respectiv LES bulos. Pot fi, de asemenea, exprimri ale altor boli buloase autoimune: pemfigus foliaceu, pemfigus vulgar (cu localizare intraepidermic), pemfigoid bulos, epidermoliz buloas aquisita, dermatoz cu depozite lineare de IgA, dermatit herpetiform, eritem multiform
(cu localizare subepidermic), difereniate ntre ele pe baza manifestrilor clinice i imunohistologice. LES bulos reprezint o form cutanat distinct i rar a bolii sistemice (sub 3%). Se caracterizeaz prin apariia unei erupii diseminate, veziculo-buloase nsoit i de alte simptome asociate lupusului: astenie, fotosensibilitate, artralgii-artrite, manifestri renale, pulmonare, cardiace sau nervos centrale. Bulele apar n general pe un fond eritematos i pot fi precedate de papule urticariene. Conin lichid clar sau hemoragic, au o distribuie simetric n special la nivelul trunchiului i extremitii superioare, nefiind asociate obligatoriu cu expunerea la soare (1). Veziculele pot afecta mucoasa oral, faringian sau nazal. LES bulos apare pe o predispoziie genetic de tipul HLA DR 2. Histologic, LES bulos este caracterizat printr-o separare a dermului de epiderm cu infiltrat inflamator neutrofilic la acest nivel (sub forma unei benzi continue sau localizat n papilele dermului), cu formare de vezicule (2). Imunuflorescena direct arat depozite de IgG (cu sau fr IgM sau IgA) i complement ntr-o dispunere liniar sau granular la nivelul membranei bazale (3). Prin tehnici de imunoblot sau imunoprecipitare se detecteaz anticorpi anti-colagen VII. Colagenul VII se gsete la nivelul membranei bazale ancornd dermul de epiderm. Tipul VII de colagen reprezint
251
substratul antigenic i n epidermoliza buloas aquisita. Diferena const n greutatea molecular a anticorpilor (4). Diagnosticul de lupus eritematos sistemic bulos necesit aadar urmtoarele 5 criterii (5): criteriile ACR pentru LES, prezena erupiilor veziculo-buloase, vezicule la interfaa dermo-epidermic cu infiltrat neutrofilic la nivelul dermului pe seciuni histologice, IgG (cu sau fr IgM i IgA) n membrana bazal dermo-epidermic n imunofluorescen direct, +/-evidenierea anticorpilor anticolagen VII. Apariia de vezicule la pacienii cu LES ridic dou probleme de diagnostic diferenial: LES bulos sau LES clasic cu vezicule (4). LES clasic are o fotodistribuie a veziculelor i bulelor, acestea se sparg repede (semnul Nikolski). Histologic se observ vacuolizarea keratinocitelor bazale, edem al dermului cu infiltrat limfocitar i necroza epidermului n stadii avansate. Imunologic se ntlnesc anticorpi anti-Ro, anti-La i anticorpi mpotriva unor componente ale membranei bazale demo-epidermice determinnd depozite granulare la acest nivel (4). n LES bulos nu exist, de obicei, asociere ntre expunerea la soare i localizarea bulelor. La pacienii cu LES bulos anticorpii anti-colagen VII interfereaz cu fibrilele de ancorare dermo-epidermice declannd la acest nivel o inflamaie mediat de complement ce determin injurie tisular i separare dermo-epidermic. Depozitele de imunoglobuline sunt sub form linear sau granular situate, de obicei, pe planeul dermic al veziculei (4). LES bulos rspunde rapid la dapson (25-150 mg/24 h) asociat corticoterapiei, necesar celorlalte manifestri ale bolii (6). Alte opiuni terapeutice sunt metotrexatul, azatioprina i micofenolatul mofetil (7). Asocierea LES cu adenomul hipofizar secretor de prolactin este semnalat n literatur, dar insuficient studiat. ntre LES i secreia de prolactin exist o relaie bidirecional. Hiperprolactinemia contribuie la rspunsul imunologic crescut din lupus, iar, pe de alt parte, lupusul determin o secreie crescut de prolactin (8). Prolactina este secretat extrapituitar de limfocitele T (9). Este un important imunomodulator, acioneaz asemntor unei citokine i determin creterea produciei de anticorpi i semnale pentru inhibarea celulelor NK (10). Hiperprolactinemia indus la oarece determin serologie lupus-like (11). La 21% dintre pacienii cu hiperprolactinemie sunt crescui A anticorpii antimicrozomiali, anti-tireoglobulin i anti-ADNdc (12). Apoptoza limfocitelor T autoreactive n timus este crucial pentru prevenirea bolilor autoimune. Prolactina, cu rol de factor de cretere limfocitar,
are capacitatea de a suprima apoptoza n timocite declannd astfel reacii autoimune (13). Rezecia prolactinomului sau terapia cu bromocriptin poate determina scderea markerilor inflamatori, scderea nivelului anticorpilor antiADNdc, creterea complementului i ameliorarea manifestrilor clinice (14). S-a constatat c 20-30% dintre pacienii cu LES prezint serologic hiperprolactinemie (15). La 40% dintre acetia s-au identificat i anticorpi anti-prolactin, ns nu este clar ce rol joac acetia din urma. La aceti pacieni simptomele clinice ale bolii i ale hiperprolactinemiei sunt atenuate (16). Exist, de asemenea, o relaie invers ntre nivelurile de prolactin i nivelul anticorpilor anti-Ro. Niveluri crescute de prolactin determin scderea anti-Ro (17). Est posibil ca aceast interrelaie s stea la baza situaiei aparent contrastante constatate n cazul de fa cnd anticorpii anti-Ro au fost negativi, n ciuda erupiei cutanate persistente i diseminate. Bulele pot s apar n LES i n contextul altor boli autoimune: pemfigus foliaceu, pemfigus vulgar (cu localizare intraepidermic), pemfigoid bulos, epidermoliz buloas aquisita, dermatoz cu depozite lineare de IgA, dermatit herpetiform, eritemul multiform (cu localizare subepidermic) toate acestea fiind raportate n asociere cu LES (4). Diferenierea lor se face prin aspecte clinice, histologice i imunopatologice (18) (tabelele 2 i 3).
CONCLUZII
1. LES bulos reprezint o entitate clinic distinct fa de LES clasic cu leziuni veziculo-buloase. 2. Anticorpii anti colagen VII au rol patogenic important n inducerea LES bulos. 3. Dapsona reprezint opiunea terapeutic util n tratamentul LES bulos. 4. Adenomul hipofizar secretor de prolactin poate favoriza exprimarea bolii lupice.
Tabelul 2 Diagnosticul diferenial al rash-ului bulos Infecii virale: HSV, Coxackie, Herpes zoster Infecii bacteriene: stafilococ- impetigo bulos Reacii adverse la medicamente: sulfamide, barbiturice, aspirin Dermatit de contact nepturi de insecte Porfirie cutanat tarda Boli buloase autoimune: intradermice: pemfigus vulgar, pemfigus foliaceu, pemfigus paraneoplazic subepidermice: pemfigoid bulos, epidermoliza buloas aquisita, dermatit herpetiform, boal cu depozite de IgA
252
Tabelul 3 Caracteristici clinice i imunohistochimice ale bolilor buloase autoimune subepidermice
BIBLIOGRAFIE
1. Crowson N, Cynthia M The cutaneous pathology of lupus erythematosus: a review. J Cutan Pathol, 2001, 28, 1-23. 2. Wiebke K, Katharina L, Matthias G Subacute cutaneous lupus erythematosus with bullae associated with porphyria cutanea tarda. JDDG , 2007, 5, 220-222. 3. Alahlafi A, Wordsworth P The lupus band: do the autoantibodies target collagen VII? Br J Dermatol, 2004, 150, 504510. 4. Yung A, Oakley A Bullous systemic lupus erythematosus. Aust J Dermatol , 2000, 41: 234-237. 5. Karen C Parviainen, Jack L Lesher Bullous systemic lupus erythematosus. Internet J Dermatol, 2003, 2: 25-32. 6. Callen PJ Cutaneous lupus erythematosus: A personal approach to management. Austral J Dermatol, 2004, 47: 13-27. 7. Snejina V Bullous systemic lupus erythematosus. Clin Dermatol J , 2004, 22: 129-138. 8. Ben-Jonathan N, Mershon JL Extrapituitary prolactin: distribution, regulation, functions, and clinical aspects. Endocr Rev, 1996, 17: 639-669. 9. Chavez-Rueda K, Legorreta-Haquet VM Effect of prolactin on lymphocyte activation from systemic lupus erythematosus patients. Ann NY Acad Sci, 2007, 1108: 157-165. 10. Peeva E, Michael D Prolactin modulates the naive B cell repertoire. Clin Invest, 2003, 111: 275-283. 11. Elena P, Juana G Cutting edge: Lupus susceptibility interval Sle3/ 5 confers responsiveness to prolactin in C57BL/6 mice. J Immunol, 2006, 177: 1401-1405. 12. Mndez I, Cario C, Daz L Prolactin in the immunological system: synthesis and biological effects. Rev Invest Clin, 2005, 57: 447-456. 13. Orbach H, Shoenfeld Y Hyperprolactinemia and autoimmune diseases. Autoimmun Rev, 2007, 6: 537-542. 14. Reuman PD First reported pediatric case of systemic lupus erythematosus associated with prolactinoma. Arthr Rheum, 2004, 50: 3616-3618. 15. Rezaieyazdi Z, Hesamifard A Correlation between serum prolactin levels and lupus activity. Rheumatol Int, 2006, 26: 1036-1039. 16. Leaos A, Pascoe D Anti-prolactin autoantibodies in systemic lupus erythematosus patients with associated hyperprolactinemia. Lupus, 1998, 7: 398-403. 17. Kozkov D, Rovensk J Prolactin levels and autoantibodies in female patients with systemic lupus erythematosus. Z Rheumatol, 2000, 59 Suppl 2: 80-84. 18. Huilgol SC, Bhogal BS, Black MM Immunofluorescence of the immunobullous disorders: The clinical disorders. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 1995, 61: 255-264.
Vizitai site-ul
COLUL REZIDENTULUI
VASCULITE SISTEMICE (II)

H.D. Boloiu, Laura Damian Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca
`
SINDROMUL COGAN
Sindromul Cogan (SC) este o vasculit de vase mari i mijlocii cu predilecie pentru persoanele tinere. Boala evolueaz cu manifestri oculare (keratit interstiial granular, uveit anterioar, fotofobie), audiovestibulare (vertij, acufene, tinnitus, hipoacuzie, ataxie, nistagmus), artralgii, mialgii i simptome constituionale. Complicaiile redutabile sunt surditatea neuro-senzorial (peste 50%) i cecitatea (10%). Mortalitatea de 10% se datoreaz n principal afectrii cardiace. Tratamentul const n administrarea de glucocorticoizi n doze mari i eventual imunosupresoare. Dup ce s-a realizat controlul inflamaiei, poate fi necesar tratamentul chirurgical (valvuloplastie aortic, by-pass arterial).
BOALA BEHCET
Boala Behcet (BB) este o suferin cronic recurent, caracterizat prin afectare mucoas i cutanat, ocular, vascular, articular, intestinal i neurologic. BB poate debuta la orice vrst, n medie la vrsta de 20-35 de ani. Distribuia pe sexe este egal, dar la brbai boala este mai sever. Prevalena este variabil, de la 10-15 cazuri/100.000 n Japonia la 80-300/ 100.000 n Turcia, iar distribuia sa geografic respect drumul mtsii. Mecanismele implicate n producerea BB sunt necunoscute. Se discut un defect al imunoreglrii, declanat de un agent infecios (sugerndu-se implicarea virusului Herpes simplex 1 i a unor streptococi). n puseurile de activitate ale bolii s-au descris anticorpi anti-mucoas oral, limfocitotoxine serice, scderea raportului ntre subpopulaiile limfocitare CD4/CD8 i creterea nivelului receptorului solubil al IL-2. La producerea bolii par s contribuie i defecte ale fibrinolizei, hormonii androgeni i antigenul HLA-B51. Originalitatea BB const n creterea chemotaxiei neutrofilelor, care realizeaz fenomenul de patergie: la 24-48 ore dup injectarea tegumentului cu ser
fiziologic sau la simpla nepare pentru recoltare de snge se dezvolt pustule aseptice, nconjurate de edem i tumefiere. Fenomenul caracterizeaz fazele active ale bolii la populaiile orientale purttoare de Ag HLA-B51 i apare mai rar la europeni. Patergia se poate manifesta i la alte sedii (ochi, articulaii etc). Substratul BB este o vasculit sistemic cu tendin la tromboze, afectnd artere i vene de orice calibru, att din circulaia sistemic, ct i pulmonar. Histologic, ulceraiile mucoase au ca substrat o vasculit limfocitar n stadiile precoce, cu infiltrare secundar cu neutrofile. Secvena este inversat n reacia de patergie, unde neutrofilele apar n primele 6 ore, urmate de mononucleare dup 24 de ore. Vasele mari sunt sediul unei panarterite sau panflebite, care obstrueaz lumenului. n sistemul nervos central exist o venulit necrozant focal, cu tromboze intraluminale. Pseudoeritemul nodos are un aspect histologic similar cu al nodulilor reumatoizi. Tabloul clinic al BB este foarte polimof (tabelul 1). Manifestrile cele mai comune ale BB sunt cele cutaneo-mucoase. Aftele bucale apar precoce, sunt recurente, dureroase, pot conflua i se vindec n 1012 zile, n general fr cicatrici. Ulceraiile genitale la brbai se dezvolt mai frecvent pe scrot i se vindec greu, lsnd cicatrici revelatoare. La femei, ulceraiile labiale sunt mai frecvente dect cele vaginale i cervicale, care pot evolua ocult. Pseudoeritemul nodos se localizeaz pe gambe, se vindec cu hiperpigmentaie i poate fi cu greu deosebit de tromboflebita superficial nodular, cu care uneori coexist. Leziunile acneiforme, de pseudofoliculit necrotic, sunt pustule amicrobiene, necentrate de firul de pr, dispuse simetric pe fa i torace. n BB apare o oligoartrit periferic nedeformant i neeroziv, rareori cu evoluie cronic, nsoit de miozit localizat sau generalizat. Afectarea ocular realizeaz uveit anterioar cu hipopion (n care exudatul inflamator n camera anterioar formeaz un depozit floconos) sau uveit posterioar bilateral cu evoluie cronic sau recurent,
253
254
Tabelul 1 Criterii de diagnostic ale bolii Behcet propuse de Grupul Internaional de Studiu al Bolii Behcet (1989)
*Nu sunt incluse ca i criterii de clasificare pentru diagnostic. Pentru diagnostic sunt necesare un criteriu major i dou criterii minore.
keratit ulcerativ, episclerit, leziuni retiniene, atrofia nervului optic etc. Afectarea sistemului nervos central are predominan masculin i este polimorf: se descriu semne piramidale, cerebeloase, de trunchi cerebral, meningit aseptic i atrofie cerebral cu demen. Spre deosebire de alte vasculite, afectarea nervilor periferici este rar. Tromboza venelor cerebrale realizeaz hipertensiune intracranian, cu vrsturi de tip central, bradicardie i edem papilar. Afectarea cardiac este sporadic. BB este una dintre puinele vasculite care poate afecta venele mari i mici. Trombozele au potenial orice sediu, superficial sau visceral (sindrom Budd-Chiari, ocluzii ale venelor cave). Leziunile arteriale duc la formarea de anevrisme i ocluzii cu orice localizare i se prezint cu manifestri polimorfe: hipertensiune renovascular, accidente vasculare cerebrale, rupturi anevrismale etc. Manifestrile pulmonare de natur vascular sunt rare. Hemoptizia are ca substrat infarctul pulmonar. Ulceraiile mucoase digestive, mai ales ileale i colice, se manifest prin dureri abdominale colicative i diaree. Manifestrile renale sunt rare. Uretrita nu este caracteristic BB. Testele de laborator sunt nespecifice. VSH i proteina C-reactiv sunt inconstant elevate i nu se coreleaz cu activitatea bolii. Uneori, apar leucocitoz, anemie i creterea nivelului IgA serice. Alte explorri se efectueaz pentru localizrile de organ: Doppler i eco-Doppler pentru tromboze, tomografie computerizat (care relev mase hipodense), sau rezonan magnetic nuclear pentru vasculita cerebral, examen fundoscopic etc.
Diagnosticul diferenial poate fi dificil. Tablouri clinice similare pot fi realizate de sindromul Reiter (unde exist uretrit i leziunile genitale sunt mai degrab localizate pe gland), eritemul multiform i sindromul StevensJohnson (unde apar conjunctivita i keratita, nu uveita), spondilartropatiile enterale (unde exist eritem nodos, dermatoze neutrofilice, episclerit sau uveit, care mimeaz BB, dar aspectul rectocolonoscopiei este caracteristic). Boala cerebral se difereniaz greu de scleroza multipl i de trombozele cerebrale din sindromul antifosfolipidic. Evoluia BB este ondulant, cu exacerbri i remisiuni. Prognosticul este n general bun, exceptnd afectarea ocular, care conduce la 20% dintre pacieni la pierderea sever a vederii, n special la brbaii tineri. Mortalitatea se situeaz ntre 1-4% i se datoreaz complicaiilor gastro-intestinale, rupturii unor anevrisme periferice sau pulmonare i rareori sindromului Budd-Chiari. Tratamentul complicaiilor oculare se face cu imunosupresoare (ciclofosfamid, azatioprin sau ciclosporin A) i midriatice locale. Vasculita sever, indiferent de organul afectat, necesit administrare de ciclofosfamid i corticoizi (1 mg/kg). Uneori, manifestrile gastro-intestinale rspund la sulfasalazin. n cazul tromboflebitelor se administreaz anticoagulante. n aftoza bucal, levamisolul, colchicina, badijonarea local cu xilin 5% sau tetraciclina 250 mg aplicat topic cu 2-5 minute naintea meselor, sunt mijloace terapeutice indicate.
255
ANGIITA PRIMAR A SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

Angiita primar a sistemului nervos central (APSNC) este o boal rar, cu manifestri exclusiv neurologice nespecifice. APSNC poate reprezenta un grup heterogen de sindroame, avnd mai multe subseturi (tabelul 2). Modul de prezentare al acestora este similar, dar tratamentul i prognosticul difer. Pe de alt parte, exist o lung list de boli care pot s mimeze APSNC: VS, infecii, neoplazii, mixomul atrial, medicamente i droguri (amfetamine, cocain, allopurinol), displazia fibromuscular, ateroscleroza, sindromul antifosfolipidic, purpura trombotic trombocitopenic, siclemia, neurofibromatoza etc. Diagnosticul de APSNC se bazeaz pe prezena unor semne de disfuncie neurologic difuz i focal n contextul unor anomalii evideniate la examenul lichidului spinal, arteriografic sau, dac este posibil, n biopsii. Angiopatia benign a SNC se bazeaz pe o disfuncie neurologice focal instalat acut, de regul la femei tinere, n prezena unui lichid normal i a modificrilor angiografice compatibile cu vasculita. n inducerea acestei boli pare a fi implicat infecia oftalmic cu virusul herpetic. APSNC se trateaz cu corticoizi n doze mari (1-2 mg/kg corp), administrate pentru cel puin 3 sptmni i sczute ulterior pe durata ctorva luni, n combinaie cu ciclofosfamid oral (2 mg/kg corp), continuat cel puin 12 luni dup cedarea tuturor semnelor de activitate a bolii. Angiopatia post partum i angiopatia benign a SNC se trateaz cu corticoizi n doze mari, timp de cteva sptmni, urmate de reducerea dozei pe un interval de 4-6 luni. Pentru prevenirea vasospasmului se adaug blocante ale canalelor de calciu. Persistena simptomelor sub terapie impune efectuarea biopsiei; dac vasculita se confirm bioptic se adaug la acest regim i ciclofosfamid.
vasculitelor propriu-zise, se clasific tradiional mpreun cu acestea. Pe criterii histopatologice, acestea se clasific n patru categorii: septale, lobulare, mixte (cu component septal i lobular) i paniculitele cu vasculit (tabelul 3). Ele pot aprea la orice vrst i sunt mai frecvente la femei. Histologic, paniculita este un proces dinamic n care infiltratul inflamator, iniial neutrofilic, progreseaz spre unul cu limfocite, histiocite i ulterior spre fibroz. Dintre vasculitele asociate paniculitelor, PAN i vasculitele de vase mici pot afecta vasele subcutanate. Eritemul indurat este o form de vasculit nodular determinat de tuberculoz. Prototipul paniculitelor septale este eritemul nodos, o boal relativ comun i autolimitat, mai frecvent la femei de vrst medie. Leziunile apar brusc, sub forma unor noduli dispui pe suprafeele extensoare ale extremitilor, care se vindec n circa 4-6 sptmni fr a lsa cicatrici. Exist i forme cu evoluie cronic. Eritemul nodos se asociaz cu infecii (streptococice, tuberculoas, cu Histoplasma sau Yersinia etc.), medicamente (penicilin, sulfonamide, contraceptive orale), sarcin, boli sistemice (colagenoze, sarcoidoz, boli inflamatorii ale colonului, boala Takayasu etc.). Tratamentul este etiologic; n absena identificrii unei cauze se administreaz aspirin, antiinflamatoare, iodur de potasiu, corticoizi orali, colchicin sau chiar imunosupresoare.
TROMBANGIITA OBLITERANT
Trombangiita obliterant (TO) determin inflamaia i tromboza arterelor i venelor mici i mijlocii ale
Tabelul 3 Clasificarea paniculitelor (dup Callen)
PANICULITELE
Paniculitele sunt inflamaii ale esutului celular subcutanat, care se manifest prin prezena unor noduli subcutanai sensibili. Dei paniculitele nu aparin
Tabelul 2 Subseturi ale angiitei primare a sistemului nervos central (dup Keystone) Angiita primar a SNC Angiopatia benign a SNC Angiopatia cerebral post-partum Angiopatia amiloidic cerebral cu angiit granulomatoas a SNC Angiita primar a SNC asociat imunosupresiei
256
extremitilor. Dei nu este clar n ce msur este mai aproape de ateroscleroz dect de vasculite, boala va fi tratat totui n acest capitol. TO apare mai ales la brbai (80%), fumtori, sub 40 de ani, fiind mai frecvent la populaiile din Asia i din Orientul Mijlociu. Etiopatogeneza TO nu este cunoscut. Se discut intervenia predispoziiei genetice, expunerii toxice la fumul de igar, hipercoagulabilitii i autoimunitii. Asociaia cu fumatul este foarte documentat, dar acesta pare a fi un factor sinergic mai degrab dect o cauz n sine. Intervenia autoimunitii este demonstrat de detectarea unor rspunsuri imune celulare i umorale la colagen la unii pacieni cu TO. Totui i acesta poate fi un epifenomen secundar leziunii vasculare. Arterele membrelor inferioare (tibial, femural, poplitee, peronier) sunt cel mai adesea afectate, dar pot fi interesate i cele ale membrelor superioare. Leziunea histologic tipic este ocluzia trombotic, n mod caracteristic segmentar, iniial acompaniat de infiltrarea neutrofilic att a vasului, ct i a trombului, cu formare de microabcese. Ulterior, infiltratul devine predominant mononuclear, coninnd uneori cteva celule gigante multinucleate. n evoluie, tunica medie i reia aspectul normal, iar la nivelul intimei i al trombului prolifereaz fibroblati, care ocluzioneaz practic lumenul vascular. Manifestrile clinice cele mai frecvente sunt tromboflebitele superficiale migratorii (inaugurale) claudicaia i cangrenele distale. Spre deosebire de vasculitele sistemice, manifestrile constituionale lipsesc. TO trebuie distins de arterioscleroz, ateroscleroz i arteritele care afecteaz vasele mijlocii. Toate aceste boli pot determina tromboze arteriale segmentare. Histologic, distincia se face pe baza numeroaselor neutrofile infiltrante n stadiile precoce i a conservrii laminei elastice i a mediei n leziunile mature din TO. Spre deosebire de ateroscleroz, n TO nu apar calcificri sau acumulare de lipide n leziuni. Tratamentul const n primul rnd n oprirea fumatului. Se administreaz antiagregante plachetare, anticoagulante, blocante ale canalelor de calciu, derivai de prostaglandine intravenos. Se poate tenta blocarea ganglionar, totui n multe cazuri se impune amputaia segmentelor de membre afectate.
VASCULITE SISTEMICE SECUNDARE

Vasculitele sistemice asociate neoplaziilor se prezint adeseori cu tabloul unei vasculite leucocitoclastice. Sindroamele mielo- i limfoproliferative, i
n special leucemia cu celule proase pot s determine PAN. n leziuni s-a demonstrat prezena celulelor neoplazice, dar nu se tie dac ele au rol patogenetic sau sunt spectatori inoceni. Totui, unele studii au demonstrat c anticorpii anti-celule proase reacioneaz ncruciat cu endoteliul vascular. Granulomatoza limfomatoid (GL) este un sindrom limfoproliferativ angiocentric i angiodestructiv. Considerat iniial ca o neoplazie post-timic a limfocitelor T, boala este astzi vzut mai degrab ca una determinat de virusul Epstein-Barr, care iniiaz un rspuns exuberant al limfocitelor T i care poate progresa spre limfom. GL debuteaz mai frecvent n decada a 5-a a vieii, fiind mai frecvent la femei (1,7:1). Marca bolii este infiltratul limfoplasmocitoid pulmonar de aspect nodular, care imit metastazele. Histologic, arterele i venele din esuturile afectate sunt invadate de un infiltrat polimorf cu limfocite, celule limfoide mari atipice, plasmocite i histiocite. Exist i o expansiune clonal a limfocitelor B infectate cu virus Epstein-Barr, nconjurate de limfocite T. n viziunea actual, procesul patologic este similar cu cel din reticuloza polimorf i reticuloza malign a liniei mediane (granulomul median), aceste boli reprezentnd probabil manifestri ale aceleiai entiti patologice. Ultimele ns au predilecie pentru regiunile feei, nas, sinusuri paranazale, nasofaringe i palat. n tropismul su vascular, GL este similar altor boli limfoproliferative denumite limfoame angiocentrice. Unii bolnavi prezint manifestri cutanate sub forma unor plci indurate care se pot ulcera, iar alii procese cerebrale nlocuitoare de spaiu i nefropatie interstiial. n stadiile iniiale boala este extraganglionar, pe cnd n cele avansate exist diseminare splenic, hepatic, limfoganglionar sau medular. Diagnosticul diferenial se face cu granulomatoza Wegener, sindromul Churg-Strauss, sarcoidoza i limfoamele maligne. Supravieuirea este redus, mortalitatea la 4 ani fiind de 65-90%. Prognosticul depinde de compoziia infiltratului celular i de terapia instituit. Formele cu predominana limfocitelor mature mici i cu afectare exclusiv pulmonar i cutanat au n general o evoluie favorabil sub ciclofosfamid i prednison, iar cele sistemice i cu caractere nete de malignitate se trateaz cu polichimioterapie, n schemele utilizate pentru limfoame. Vasculitele din bolile autoimune Vasculitele secundare din bolile autoimune sunt produse prin depozitare de complexe imune i au
257
drept caracteristici prezena frecvent a crioglobulinelor i consumul complementului seric (n special C4, mai rar C3). Tabloul clinic este mai puin dramatic, iar prognosticul n general mai bun dect cel al unei VS primare. Leziunile sunt n general reversibile sub tratamentul aplicat bolii de baz. Vasculita reumatoid (VR) poate afecta vase de orice calibru (artere mari, mijlocii, mici, arteriole, venule) i la sedii diferite, localizarea pulmonar fiind ns rar. Manifestrile clinice i biologice sunt nespecifice. Frecvent exist semne constituionale (febr, pierdere ponderal), mononeuritis multiplex, afectare ocular (sclerit sau episclerit). Histologia leziunilor este variabil: cel mai frecvent se descriu vasculita leucocitoclastic i vasculita necrozant a arterelor mijlocii similar PAN, dar fr formare de anevrisme, la extremele spectrului afectrii vasculare situndu-se aortita granulomatoas i endarterita obliterant a vaselor mici. n ser se deceleaz prezena factorilor reumatoizi uori, de tip IgG, i hipocomplementemie C3 i, mai ales, C4. Formele minore, manifestate prin infarcturi periunghiale, necesit urmrire intensiv pentru evidenierea unei complicaii viscerale. n lipsa acesteia, tratamentul de fond i un antiagregant plachetar pot fi suficiente. Formele majore, cu afectare visceral sever, se trateaz cu ciclofosfamid i metilprednisolon, avnd o evoluie similar cu cea a PAN. Vasculita lupic se poate manifesta sub mai multe forme, de la cele strict cutanate pn la unele sistemice severe. Vasculita poate avea orice sediu: renal, cerebral, digestiv etc. Este important distincia dintre vasculit i infiltrarea perivascular cu celule inflamatoare, care este frecvent n boal i nu are semnificaie de vasculit. n lupus se ntlnesc relativ frecvent vasculita urticarian hipocomplementemic i vasculita leucocitoclastic, n care se descriu fotosensibilitate, sindrom sicca i anticorpi anti-Ro/SSA sau La/SSB. Prezena mononeuritis multiplex indic necesitatea unei terapii agresive citotoxice, cu ciclofosfamid sau azatioprin. n sindromul Sjgren frecvena vasculitei este de 5%. Se descriu trei tipuri de vasculit: de vase mici (neutrofilic i limfocitar), de vase mijlocii (similar PAN, dar fr anevrisme i endarterit obliterant. Vasculita neutrofilic se asociaz cu hipergamaglobulinemie, anticorpi anti-Ro/SSA, factor reumatoid n titru mare, hipocomplementemie, fotosensibilitate i purpur palpabil. Purpura vasculitic se distinge de purpura hiperglobulinemic neelevat, denumit i purpura benign Waldenstrom, determinat de
extravazarea hematiilor. n formele asociate cu gamapatii monoclonale sau crioglobuline, terapia poate s necesite plasmaferez i citotoxice. Formele cu afectarea vaselor mijlocii impun tratamentul cu prednison i ciclofosfamid. Sclerodermia se nsoete rareori de vasculit secundar. Este important separarea acestei complicaii de criza sclerodermic renal, manifestare sever care apare dup administrarea de glucocorticoizi n doze mari (peste 30 mg/zi) la pacieni cu sclerodermie. Criza sclerodermic renal reproduce tabloul unei coagulri intravasculare localizate (cu aspect de anemie hemolitic microangiopatic i schizocite n frotiul sanguin, creterea produilor de degradare ai fibrinei, trombocitopenie etc.). Dei polimiozita se asociaz rar cu vasculit, n dermatomiozita juvenil vasculita este o cauz major de deces. La aduli, vasculita cutanat apare mai ales la cei care au dermatomiozit n cadrul unor sindroame intricate i n formele paraneoplazice. Semnele biologice sunt reducerea C4 i creterea complexelor imune circulante. Spondilartropatiile seronegative, n special spondilita anchilozant, pot s determine, uneori dup zeci de ani de evoluie, o aortit. Spondilatropatiile enterale se pot nsoi de vasculite leucocitoclastice cutanate, eritem nodos i dermatoze neutrofilice ca pyoderma gangrenosum sau sindromul Sweet, care imit vasculitele cutanate. Vasculitele infecioase Vasculitele infecioase (VI) sunt inflamaii vasculare realizate de ageni patogeni cu tropism vascular. Inflamaia este att consecina invaziei cu ageni patogeni, cu eliberarea de produi litici, ct i a rspunsului imun la acetia. Astfel, unele VI realizeaz un tablou identic cu cel al vasculitelor de hipersensibilitate. Bacteriile cu tropism vascular, cum ar fi Neisseria gonorrheae i meningitidis, pneumococul, speciile de Pseudomonas i Klebsiella, la care se adaug ricketsiile, produc VI prin invadare direct a peretelui. n cazul pneumococului, fenomenul apare mai ales la subieci cu asplenie anatomic sau funcional. n septicemii i endocardita infecioas, emboliile septice determin formarea anevrismelor micotice la orice sediu, dar cu predilecie pentru aort i arterele mici, inclusiv cerebrale. Participarea mecanismelor imune poate duce la formarea petelor lui Janeway i a nodulilor Osler, ca i la vasculit leucocitoclastic cu purpur. Datorit acestor fenomene autoimune, terapia antimicrobian poate s necesite suplimentarea cu corticoizi.
258
Mycobacteriile determin n special flebit granulomatoas, dar i aortit i arterite. Aspectul histologic al leziunilor este similar cu cel al leziunilor tuberculoase cu alte sedii, cu mai puin necroz cazeoas, iar n peretele vascular se pot detecta mycobacterii. Acestea determin uneori vasculit acut i cronic a SNC prin invazie direct n meningoencefalita tuberculoas, cele mai susceptibile vase fiind cele din poligonul lui Willis. n sifilisul primar i secundar exist o vasculit nespecific, iar n stadiul teriar apare o aortit cu anevrisme ale aortei ascendente, dilatarea inelului aortic, valvulit aortic i coronarit ostial. Vasculitele fungice apar la imunodeprimai, prin extensie direct din esuturile lezate. Mucormicoza rinocerebral, care apare la diabetici, se caracterizeaz prin ptoz palpebral, exoftalmie, oftalmoplegie, cefalee i rinoree brun negricioas. Vasculitele asociate infeciilor cu virusurile hepatitice sunt descrise clasic de mult vreme, cele mai frecvente asocieri fiind cea a antigenemiei HBs cu PAN i a virusului hepatitic C cu crioglobulinemia. Tratamentul n aceste situaii este controversat, terapia de prim intenie fiind cea antiviral (interferon alfa) i/sau plasmafereza. Imunosupresia poate fi necesar ns pentru controlul manifestrilor vasculitice, ideal sub monitorizarea viremiei i a funciei hepatice. n infecia cu HIV, 25 % dintre pacieni au la un moment dat semne clinice i histologice de vasculit, de la PAN la vasculite predominent cutanate ca PSH sau erythema elevatum diutinum.
SINDROAME PSEUDOVASCULITICE
Vasculitele pot fi maimate de o multitudine de boli, dintre cele mai diferite (tabelul 4). Mixomul atrial determin complicaii embolice, obstructive i constituionale: febr, pierdere ponderal, mialgii, artralgii/artrite, fenomen Raynaud, neuropatii
craniene, mialgii, erupii cutanate peteiale etc. Datele de laborator pot arta reacie de faz acut, semne de coagulopatie, proteinurie, hematurie, elevarea enzimelor hepatice i musculare i chiar sindrom disimunitar, cu hipocomplementemie, anticorpi antiAND dublu catenar etc. Ecografia cardiac traneaz diagnosticul. Sindromul emboliilor de colesterol se produce prin eliberarea de cristale de colesterol de la nivelul plcilor ateromatoase ulcerate, mai ales dup intervenii chirurgicale, instituirea anticoagulantelor, sevrajul cortizonic etc. Embolii mari pot produce obstrucia unor vase mari cu ischemii critice ale membrelor, iar cei mici, formate din cristale de colesterol, multiple obstrucii ale arterelor mici. Tabloul clinic mimeaz o vasculit sistemic, cu excepia raritii neuropatiei periferice, neuropatiile centrale fiind n schimb frecvente. Tabloul biologic poate s releve reacie de faz acut, cu leucocitoz i eozinofilie, elevarea enzimelor hepatice i musculare, proteinurie. La fundul de ochi apar leziuni galben-oranj, denumite plcile lui Hollenhorst, constnd din cristale de colesterol aglomerate la bifurcarea arteriolelor retiniene. Biopsia tisular (muscular, cutanat) arat prezena unor crpturi formate prin dizolvarea cristalelor de colesterol n cursul fixrii i care sunt patognomonice. Anumite structuri ale pielii pot fi inta procesului patologic, mimnd vasculitele cutanate. Dermatozele neutrofilice angiocentrice prezint, pe lng leziuni cutanate, alterarea strii generale, febr, leucocitoz i artralgii sau artrite i uneori anticorpi ANCA. Pyoderma gangrenosum este o afeciune cutanat ulcerativ dureroas, de regul asociat unei boli sistemice. Leziunile se localizeaz pe mebrele inferioare i debuteaz printr-o pustul care evolueaz spre ulceraie escavat. Dermatoza neutrofilic reumatoid este o manifestare rar a poliartritei reumatoide manifest prin plci i noduli eritematoi dispui simetric la nivelul
Tabelul 4 Mecanismele principale de producere a pseudovasculitelor
259
suprafeelor extensoare articulare, n special la mini i la coate. Se impune diagnosticul diferenial cu vasculita reumatoid, care necesit tratament mai energic. Sindromul artrit-dermatit asociat rezeciei intestinale a fost observat ulterior i n alte sindroame digestive. Manifestrile clinice constau dintr-o erupie cutanat pustular extins, nsoit de febr, mialgii, artralgii sau artrit simetric a minilor i gleznelor. Tratamentul const n antiinflamatoare, antibiotice i eventual reintroducerea n circuit a ansei oarbe. Vasculopatiile neinflamatoare ocluzive i trombotice includ sindromul antifosfolipidic, vasculita livedoid (atrophie blanche), sindromul Sneddon i boala Degos. Toate acestea au ca numitor comun ocluzia lumenului vascular prin tromboze i proliferarea intimal. Terapia lor este reologic, antiagregant sau anticoagulant; imunosupresia fiind n general ineficient. Sindromul antifosfolipidic (SAPL) se caracterizeaz prin tromboze arteriale i/sau venoase, trombocitopenie, avorturi spontane i prezena serologiei falspozitive pentru sifilis sau a anticorpilor antifosfolipidici (anticardiolipin sau anticoagulant lupic) n cel puin doua ocazii la interval de 3 luni. SAPL poate fi primar sau secundar unor boli autoimune, infecii, neoplazii, medicamente etc. Marca prezenei acestuia o constituie livedo reticularis. n varianta sa catastrofic apar ocluzii vasculare multiple, cu afectare visceral major i evoluie frecvent letal. Diagnosticul diferenial al acestor cazuri se impune cu vasculita lupic, coagularea intravascular diseminat i purpura trombotic trombocitopenic. n SAPL catastrofic pot fi necesare pe lng anticoagularea masiv, pulse-uri de ciclofosfamid i metilprednisolon (n special n cel
secundar), plasmaferez i fibrinolitice. Vasculita livedoid apare mai frecvent la femei de vrst medie, cu aspectul unui livedo reticularis diseminat, uneori fenomen Raynaud, noduli ulcerai care se vindec dificil, cu cicatrici albe atrofice denumite atrophie blanche. n patogenez sunt implicai uneori anticorpii fosfolipidici. Sindromul Sneddon asociaz livedo reticularis cu cianoza extremitilor, hipertensiune arterial i manifestri neurologice (accidente vasculare ischemice, demen multiinfarct etc.). Prognosticul acestei boli este rezervat. Boala Degos (papuloza atrofic malign) se caracterizeaz printr-o triad de manifestri: cutanate (papule sidefii deprimate), neurologice (accidente vasculare) i digestive (perforaii viscerale multiple). i aici prognosticul este infaust. Medicamente, cum ar fi derivaii de ergotamin, metisergidul, betablocantele, bleomicina, vinblastina sau cisplatina pot determina uneori, n special n caz de supradozare, fenomen Raynaud, i chiar necroze ale extremitilor. La pacienii cu sindrom de defileu toracic, fenomenul Raynaud sau mai rar ischemia membrului respectiv, se datoreaz scderii presiunii intravasculare i/sau stimulrii simpaticului la nivelul plexului brahial. Fenomenul Raynaud asociat hipertensiunii arteriale pulmonare primitive nu reflect prezena unei vasculite. Paraprotenemiile (ex. criofibrinogenemia), purpura trombotic trombocitopenic i coagularea intravascular diseminat pot imita sindroame vasculitice. Recunoaterea acestor boli se bazeaz pe manifestrile lor hematologice caracteristice.
BIBLIOGRAFIE
1. Adar R, Papa MY, Halpern Z et al Cellular sensitivity to collagen in thrombangiitis obliterans. N Engl J Med, 1983, 308: 1113. 2. Alloway JA, Cupps T Lymphomatoid granulomatosis. In: Klippel JH, Dieppe PA Rheumatology, 2nd Ed., Mosby Yearbook Ltd., London, 1998: 7.23.1-5. 3. Andersson R Immunological studies in giant cell arteritis. Bailleres Clin Rheumatol, 1991, 5: 405. 4. Asherson RA, Sontheimer R Urticarial vasculitis and syndromes in association with connective tissue diseases. Ann Rheum Dis, 1991, 50: 743-744. 5. Bacon PA Therapy of vasculitis. J Rheumatol, 1994, 21: 788-790. 6. Bates-Allen N, Studenski SA Polymyalgia rheumatica and temporal arteritis. Med Clin N Am, 1986, 70: 369-384. 7. Bell DM, Brink EW, Nitzkin JL et al Kawasaki syndrome: description of two outbreaks in the United States. N Engl J Med, 1981, 304: 1568. 8. Boloiu HD Vasculitele Sistemice, Ed. Eta, Cluj-Napoca, 1992. 9. Calabrese LH, Michel B, Bloch DA et al The ACR 1990 criteria for the classification of hypersensitivity vasculitis. Arthr Rheum, 1990, 33: 1108-1113. 10. Chumbley LC, Harrison EG, De Remee RA Alergic granulomatosis and angiitis (Churg-Strauss syndrome): Report and analysis of 30 cases. Mayo Clin Proc, 1977, 52: 477-484. 11. Cid MC, Ercilla G, Villaseca J et al Polymyalgia rheumatica: a syndrome associated with HLA-DR4 antigen. Arthr Rheum, 1988, 31: 678-682. 12. Conn DL Polyarteritis. Rheum Dis Clin N Am , 1990, 7: 341-362. 13. Cream JJ Cutaneous vasculitides, Rheumatol Europe 1994; 23 (Suppl. 2):14. 14. DCruz D, Cervera R, Navarro M et al Systemic lupus erythematosus evolving into systemic vasculitis: a report of five cases. Br J Rheumatol, 1993, 32: 154-157. 15. De Remee RA, Mc Donald TJ, Harrison EG, Coles DT Wegeners granulomatosis. Mayo Clin Proc, 1976, 51: 7717-7781. 16. Feldman D, Hochberg M, Zizic T et al Cutaneous vasculitis in adult polymyositis/ dermatomyositis. J Rheumatol, 1983, 10: 85-89. 17. Gross WL Immunopathogenesis of vasculitis. In: Klippel J H, Dieppe PA Rheumatology, 2 nd Ed., Mosby Yearbook Ltd., London, 1998: 7. 19.1-8.
260
18. Guillevin L, Lhotte F, Gayraud M et al Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome: a prospective study in 342 patients. Medicine, 1996, 75: 17-28. 19. Hall S, Buchbinder S Takayasus arteritis. Rheum Dis Clin N Am, 1990, 16: 411-422. 20. Haynes BF, Kupper KM, Mason P, Fauci AS Cogans syndrome. Medicine, 1980, 59: 426-441. 21. Hoffman G Vasculitis syndromes. Curr Opin Rheumatol, 1997, 9: 1-2. 22. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY et al Wegeners granulomatosis: An analysis of 158 patients, Ann Intern Med, 1992, 116: 488-498. 23. Jennette JC, Falk RJ Clinical and pathological classification of ANCA-associated vasculitis: what are the controversies? Clin Exp Immunol, 1995, 1010 (suppl.1): 18-22. 24. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K et al Nomenclature of systemic vasculitides. Proposals of an international consensus conference. Arthr Rheum, 1994, 37:187-192. 25. Kerr G.S, Hallahan CW, Giordano J et al Takayasus arteritis. Ann Intern Med, 1994, 91: 99-29. 26. Lanham JG, Elkon KB, Pusey CD, Hughes GR Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia: A clinical approach to the Churg-Strauss syndrome. Medicine, 1984, 63: 65-81.

27. Lie JT Takayasu arteritis. In: Churg A, Churg J Systemic Vasculitides, Igaku-Shoin New York-Tokio, 1991. 28. Luqmani RA, Watts RA. Scott DI, Bacon PA Treatment of vasculitis in systemic rheumatoid arthritis. Ann Med Int, 1994, 145: 566-576. 29. Mehregan DR, Hall MJ, Gibson CE Urticarial vasculitis; a histopathological and clinical review of 72 cases. J Am Acad Dermatol, 1992, 26: 441-448. 30. Mertz LE, Conn DL Vasculitis associated with malignancy. Curr Opin Rheumatol, 1992, 4: 39-46. 31. Moreland L, Ball GV Cutaneous polyarteritis nodosa. Am J Med, 1990, 88: 426-430. 32. Salvarani C, Macchioni P, Borardi L Polymyalgia rheumatica. Lancet, 1997, 350: 43-49. 33. Sigal LH Pseudovasculitis syndromes. In: McCarty DJ, Koopman WJ Arthritis and Allied Conditions, vol. II, 12th Ed., Lea & Febiger, Philadelphia, 1993: 1323-1329. 34. Somer T, Vinegold SM Vasculitides associated with infections, immunizations and antimicrobial drugs. Clin Inf Dis, 1995; 20: 1010-1036. 35. Weyand C, Goronzy J Multisistem interactions in the pathogenesis of vasculitis. Curr Opin Rheumatol, 1997, 9: 3-11.
GHIDURI DE PRACTIC MEDICAL
GHIDURILE DE PRACTIC MEDICAL I MEDICINA BAZAT PE DOVEZI

H.D. Boloiu Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca
Rezumat
Medicina este una dintre cele mai diversificate profesiuni sub aspectul serviciilor pe care le ofer populaiei. Nevoia unei atitudini unitare n activitatea medicilor din asistena medical primar sau de specialitate impune dezvoltarea unor recomandri care s corespund normelor naionale i internaionale. Instrumentul care le poate promova este ghidul de practic medical, a crui necesitate se face simit din ce n ce mai mult. Acest articol prezint filosofia, coninutul i mijloacele de realizare a ghidurilor n conformitate cu noua paradigm a practicii, care este medicina bazat pe dovezi. Cuvinte cheie: Ghiduri de practic medical, medicina bazat pe dovezi, sntate public, decizie medical
Abstract
Evidence-based medicine and clinical practice guidelines
Doctors belong to one of the most complex profession with respect of the recommendation given to the population. There is an increasing demand for developing standards in the activity of primary care physicians as well as specialists. The answer seems to be the clinical practice guidance. The paper deals with the philosophy, content, development and implementation of the clinical practice guidelines according to the new paradigm of medical practice which is the evidence-based medicine. Key words: Clinical practice guidelines, evidence-based medicine, medical practice, medical decision `
DOU PARADIGME ALE PRACTICII MEDICALE

Medicii reprezint corpul profesional poate cel mai diversificat i cu siguran cel mai rspndit. Aceast situaie, ca i extraordinara diversitate a fenomenului morbid i a mijloacelor puse n oper pentru a-l combate, au generat o multitudine de atitudini i aciuni n diagnostic i tratament, care se nscriu ntr-un continuum ce are la extremiti dou paradigme ale practicii: arta medicinii i medicina bazat pe dovezi (MBD) (23). Dei medicina clinic nu este o tiin n adevratul sens al termenului, tinde s evolueze spre cea de-a doua atitudine, n ncercarea de fundamentare a deciziilor sale mai degrab pe fapte dect pe deducii din tiinele biologice fundamentale sau pe experiena personal. MBD nu este altceva dect faeta modern a ceea ce se nelegea prin principiul deciziei informate sau al bunei practici i urmrete s scoat practica din amestecul su neverificabil de art i tiin, pentru a o conduce spre utilizarea raional a datelor msurabile (Cochrane) (2, 7). Cu toate acestea, arta medicinii nu dispare i va continua s joace un rol important n activitatea clinic de zi cu zi, schimbndu-i ns punctul de greutate de la aplicarea experienei mai degrab anecdotice pentru soluionarea problemelor... spre cntrirea critic a dovezilor pe care le avem n fa i legarea acestora de scopul nostru principal
binele pacientului individual (26). O soluie practic n acest sens o reprezint ghidurile de practic medical (GPM).
NEVOIA DE GHIDURI
GPM sunt recomandri elaborate sistematic i destinate s ajute practicienii i pacienii n procesul lurii deciziilor de sntate, n circumstane clinice specifice (13). Prin instruciuni concise, acestea acoper o larg varietate a practicii clinice, de la alegerea celor mai potrivite metode de diagnostic i tratament, pn la activiti conexe, cum ar fi dirijarea bolnavilor spre diferite servicii sau durata spitalizrii. Aceste ndrumri au o structur diferit de a tratatelor de medicin i nu doresc s li se substituie, pornind de la ideea c, de fapt, cel care le utilizeaz este deja familiarizat cu informaia profesional general. Pe msur ce GPM prolifereaz n literatur, i fenomenul este spectaculos, ct vreme astfel de realizri se tripleaz la 3-4 ani, iar din 71 de ghiduri ale OMS disponibile n anul 2003, 73% au fost realizate n ultimii 6 ani (2), avem de nvat din experiena de prim mn a celor care le dezvolt, evalueaz i aplic. Orice ghid care i propune s promoveze cea mai bun practic i s utilizeze datele din MBD se bazeaz pe dou presupuneri:
261
262
a. c rezultatele identificate prin studii clinice controlate sunt reproductibile n practica normal i b. c adoptarea rapid i general a unor tratamente eficiente va duce neaprat la optimizarea tratamentului n ntreaga populaie (16). n realitate ns, lucrurile nu stau ntocmai aa, pentru c n clinic, spre deosebire de mediul sintetic al cercetrii, resursele sunt mai limitate, bolnavii mai puin compliani i tratamentul nu poate fi restrns la un numr de pacieni strict limitat prin criterii predeterminate. Cu toate acestea, este limpede c GPM sunt (potenial) benefice pentru pacieni, medici i sistemul sanitar (28). Cel mai mare beneficiu pe care l pot aduce GPM pentru bolnavi este mbuntirea strii lor de sntate. Promovarea celor mai bune intervenii i descurajarea celor ineficiente sau cu rezultat incert este n msur s reduc morbiditatea i mortalitatea i s amelioreze calitatea vieii. Pacienii cu probleme de sntate identice ar putea s beneficieze de aceleai intervenii indiferent de domiciliu sau de medicul care le furnizeaz (6). mbuntirea consistenei actului medical este un deziderat al oricrui sistem sanitar naional i, de ce nu, una dintre speranele globalizrii n medicin. GPM, mai ales cele nsoite de materiale educaionale, creeaz ceea ce numete un pacient (sau public) informat n legtur cu aspecte care l privesc direct, cum ar fi ce trebuie s se atepte de la medic, care sunt beneficiile i riscurile opiunilor disponibile, probabilitatea instalrii i magnitudinea rezultatului etc. Un astfel de pacient este partener n sntate i, evident, mai compliant. Acest alt dat beneficiar pasiv al prestaiilor medicale ctig o viziune nou asupra problemelor de sntate public servicii, grupuri la risc sau neglijate, distribuirea resurselor etc. pe care astfel le poate influena. Printre beneficiarii GPM se numr i membrii corpului medical, deopotriv practicieni sau cercettori. Prin furnizarea unor recomandri explicite, medicii ajung s-i optimizeze decizia clinic i s se orienteze corect n situaii incerte. Acolo unde ghidurile includ mai mult datele MBD, furnizorii de servicii medicale ctig atitudini critice, care i ndeamn s resping aciunile ce nu se bazeaz pe dovezi certe, din rndul celor lipsite de eficien (purttoare de costuri inutile) sau periculoase. Nu este deloc neglijabil contribuia ghidurilor la mbuntirea paletei de servicii rambursate prin sistemele de asigurri de sntate ctre practicieni, dar i mprejurarea proteciei acestora n situaii de malpractic. Evaluarea serviciilor i audit-ul instituiilor sanitare se pot baza pe standardele
oferite de GPM. n sfrit, cercettorii din domeniul medical beneficiaz de aportul acestor instrumente pentru a identifica probleme-cheie sau aspecte neglijate n activitatea lor i chiar s obin fonduri pentru aceasta (9). Sistemul sanitar i politicile de sntate sunt printre beneficiarele certe ale implementrii GPM i unii chiar cred c motivele economice sunt principalele care stau la baza aciunii. Independent de aceast presupunere, este clar c guvernele i asiguratorii, care pltesc serviciile medicale, sunt interesate de rezultatele previzibile, cum ar fi reducerea cheltuielilor prin structurarea activitilor, diminuarea ncrcturii bugetare reprezentat de spitalizare, tratamentul medicamentos i interveniile chirurgicale (25), dar nu n ultimul rnd de ameliorarea imaginii publice care rezult din voina i politica de a promova calitatea i excelena.
DEZVOLTAREA GHIDURILOR DE PRACTIC MEDICAL

Shekelle i colab. (24) au identificat 5 etape n realizarea GPM conforme MBD: Alegerea subiectului Ghidurile de bun practic pot fi elaborate pe o gam larg de subiecte, de la epidemiologie la metode de tratament generale (ex. antibioterapia n medicin) sau intite (ex. modificatorii reaciilor biologice n bolile imunoinflamatoare), numitorul comun ramnnd ns problemele importante de sntate. Prioritile de identificare n recomandrile Comitetului de Minitri al Consiliului Europei sunt: epidemiologia problemelor de sntate, variaiile i inegalitile n furnizarea i calitatea serviciilor i noile tehnologii (30). O viziune asemntoare, generat de ideea c guvernele trebuie s se concentreze pe sntatea populaiei, mai degrab dect pe bolile individului, o are i OMS, care recomand ca teme de elecie: interveniile care necesit schimbri de sistem, bolile cu impact major asupra sntii (mai ales n rile subdezvoltate), noile boli aprute, cele pentru care nu exist ghiduri i cele care presupun un conflict de opiune ntre perspectivele individuale i ale societii (32). GPM trebuie s se axeze pe boli sau situaii clinice specifice (ex. metroragia, febra de origine necunoscut) sau pe procedee (ex. tomografia computerizat, by-pass-ul coronarian). n cazul celor dinti, dac subiectul nu este restrns n mod deliberat, va rezulta poate un ghid bun, dar acesta va consuma timp i bani pentru a fi realizat.
263
La un atelier recent organizat la noi (31), participanilor, care au reprezentat o larg arie de preocupri n sntate, li s-a cerut s numeasc subiectele pe care le consider prioritare pentru a fi tratate n ghidurile care urmeaz s fie dezvoltate n Romnia. Acetia au identificat n ordine, urmtoarele tipuri de boli: frecvente, cu impact socioeconomic ridicat, grave, relevante (exemplare pentru un capitol de patologie), pentru care exist un nucleu dur de MBD sau fac obiectul de preocupare a mai multor specialiti. Organizarea grupului de elaborare Grupul, sau mai bine spus grupurile, care se implic n elaborarea GPM trebuie s fie multidisciplinare i s includ neaprat consumatorii. Este dovedit c atunci cnd o dovad este analizat de un grup compus din membri aparinnd mai multor specialiti, concluzia va fi aproape totdeauna diferit de cea obinut n alctuirile mixte. Un specialist va acorda sistematic prioritate unui procedeu pe care l practic i de care este interesat (19). Dimensiunea ideal a grupului de lucru este de 6-15 membri, eventual mai muli, atunci cnd tema este una clinic mai larg. Printre acetia trebuie s se numere medici de familie i specialiti, cadre medii, experi n metodologie i administratori. Liderul va fi de preferin un clinician familiarizat cu practica deciziei informate i cu experien n studierea literaturii tiinifice, capabil s coordoneze i s stimuleze discuiile n grup. Astfel de caliti sunt reunite, de regul, n persoana unui cadru didactic universitar. Grupul de elaborare lucreaz ntr-o manier sistematic, transparent i independent, utiliznd criterii de calitate potrivite. Metodologia implementat de lider este facilitarea discuiilor, fr a ncerca s-i impun opinia, dar rezervndu-i rolul de a realiza consensul. Identificarea i evaluarea dovezilor Aceasta este etapa cea mai dificil n alctuirea unuii GPM conform cu principiile MBD i principala
activitate de care depinde calitatea acestuia. Cutarea i ierarhizarea dovezilor se bazeaz pe revista sistematic a literaturii relevante. Sursele pentru obinerea informaiilor sunt: a. Cochrane Library (Cochrane Systematic Reviews, inclusiv cele aflate n lucru, i Cochrane Controlled Trials Register) (www.cochrane.org) b. bazele de date Pub-Med, Embase i eventual altele i c. listele bibliografice ale articolelor deja obinute din sursele primare. Pentru resursele accesibile prin Internet, strategia de cutare trebuie s fie adaptat scopului. Membrii grupului de lucru caut dovezile potrivite i relevante. Astfel, pentru aspecte de eficien a unor intervenii sunt preferate studiile randomizate controlate (SRC), n vreme ce ntrebrilor despre riscuri le rspund mai bine studiile prospective i de cohort. Adesea relevana unei surse poate fi ntrevzut din simpla consultare a rezumatului unui articol, ceea ce ar opera o preselecie capabil s economiseasc timpul i energiile. Datele extrase din studiile relevante sunt clasificate dup beneficiu, riscuri i eventual costuri, pentru a fi tabulate ntr-o form care s permit compararea. Ierarhizarea dovezilor n funcie de puterea lor este dificil i supus interpretrilor. Tabelele 1 i 2 prezint dou sisteme, oarecum asemntoare, de a evalua credibilitatea studiilor desprinse din literatur (30). Transferul dovezilor n ghidul de practic medical Autorii de GPM se gsesc acum n posesia unor date teoretice pe care trebuie s le transpun n recomandri practice. Sarcina lor este dificil, mai nti pentru c nu toate interveniile sunt susinute de dovezi la fel de ferme, iar n al doilea rnd pentru c intervin factori noi, de care trebuie s se in seama: aplicabilitatea unei dovezi n populaia de interes (generalizabilitatea), costurile, particularitile sistemului
Tabelul 1 Criteriile medicinei bazate pe dovezi n raport cu ghidurile de practic clinic (US Agency for Healthcare Research and Quality)
264
Tabelul 2 Criteriile medicinei bazate pe dovezi n raport cu ghidurile de practic clinic (Scotish Intercollegiate Guidelines Network) (15)
sanitar, interferene de ordin social, legal, etic etc. i, nu n ultimul rnd, valorile i convingerile membrilor grupului de lucru. Ca atare, nu ntotdeauna dovezile cele mai pertinente vor produce recomandrile cele mai ferme (figura 1). Pentru a transpune nivelul dovezilor n gradarea recomandrilor, regula este consensul asupra fiecrui punct din ghid. Evaluarea i actualizarea ghidurilor Odat ncheiat redactarea unui GPM, acesta va fi supus evalurii de ctre un comitet de experi, independent fa de grupul de elaborare. Printre evaluatori se numr: a. clinicieni experi n subiectul tratat, care s verifice ct de complet a fost revista literaturii i n ce msur ghidul acoper nevoile practicii,
b. specialiti n metodologia cercetrii bibliografice i eleborarea de ghiduri i neaprat c. utilizatori, care vor judeca utilitatea i aplicabilitatea ghidului. n cadrul unui program de cercetare finanat de Uniunea European a fost dezvoltat un instrument de evaluare pentru GPM, cunoscut sub acronimul AGREE (Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation) (www.agreecollaboration.org). Acesta se bazeaz pe analiza a 23 de teme, grupate pe 6 domenii: scop, grupul de lucru, rigurozitatea realizrii, claritatea prezentrii, aplicabilitatea i independena editorial (1). Ar fi ideal ca un GPM s fie revizuit i completat de ndat ce a fost publicat o nou experien relevant, ceea ce presupune o poziie de ateptare a cel puin unei pri din grupul de lucru. n realitate, funcie de dinamica problematicii, ghidurile prevd revizuiri care de regul au loc o dat la 3-5 ani. Implementarea ghidurilor de practic medical Existena unui GPM nu asigur n mod automat utilizarea sa n practic, pentru c acest fapt presupune schimbarea comportamentului profesional. Odat ce medicina a decis s furnizeze servciile pe baza unor ghiduri, o poziie ncurajat de OMS i de guverne, se ridic problema modului n care acestea vor ajunge s opereze n minile beneficiarilor finali medici i pacieni. Ghidare sau decizie liber?
Factorii modulatori Figura 1 Relaia ntre nivelul dovezilor i puterea recomandrilor (dup 30, aplicabil la 15)
Probabil c rspunsul cel mai sintetic la aceast ntrebare ar putea fi dat de nlocuirea conjunciei sau cu i. Clincienii se tem c proliferarea GPM le va restrnge libertatea de deczie, cu toate consecinele
265
profesionale, administrative, etice, legale i chiar pecuniare care decurg din aceasta. Lucrurile se aaz n cadrul lor firesc dac vom ine seama de dou declaraii provenite de la instituii care promoveaz GPM. OMS spune explicit c ghidurile trebuie s furnizeze informaii extensive, bine echilibrate i critice despre beneficiile i limitele diferitelor intervenii de diagnostic i tratament, astfel nct medicul s-i poat exercita judecata cea mai potrivit n faa cazurilor individale, iar Comitetul Executiv al National Health System din Marea Britanie precizeaz c ghidurile clinice pot numai s ajute practicianul i acestea pot fi folosite pentru a mandata, autoriza sau proscrie opiunile de tratament i indiferent ct de puternic ar fi dovada, rmne responsabilitatea practicianului s interpreteze aplicare acesteia (21). i, ntr-adevr, judecata clinic excede adesea sursele explicite de informaie, adugnd considerente de bun sim, atitudine i valoare (18), nct temerea unora c GPM le-ar putea eroda aptitudinile clinice i compromite raionamentul, impunnd o medicin de carte de bucate (10), nu se susine. Orict s-ar baza pe dovezi medicina, smburele su de art rmne prezent. Aspecte etice, legale i politice Unele ri cu tradiie n elaborarea i utilizarea GPM au nceput prin a impune cel puin unele recomandri sub ameninarea pedepselor, care puteau merge pn la retragerea dreptului de liber practic. Consecin a unei abordri mai permisive i a mai multor soluii date n justiie pentru litigii privind noiunea de standard n ngrijirea medical, care au recunoscut n mod explicit c pot exista dou sau mai multe coli de gndire cu privire la bunul tratament medical (18), s-a produs o schimbare de atitudine n sensul transferrii responsabilitilor mai degrab ctre corpurile profesionale i/sau agenii independente, cum ar fi SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) i NICE (National Institute for Clinical Excellence) din Marea Britanie. Exist temerea, parial justificat, c utilizarea GPM ar expune clinicianul rigorilor medicolegale sau c, dimpotriv, l-ar putea exonera de responsabilitate. Dei lucrurile nu sunt prea clare i atitudinea justiiei difer de la o ar la alta, ideea este c nimeni nu se ateapt ca autorul unui document, cu mii de poteniali cititori, s prevad ce vor face acetia ntr-un caz dat. Altfel, ar fi ca i cum informaiile din Agenda Medical ar fi automat transferate n practic. Medicul rmne suveran n liberatea de a dispune, definit ca disponibilitatea de a trata fiecare caz aa cum se
cuvine (5), acceptnd totui ghidurile ca acte normative. Aproape toate GPM includ reglementri pentru aplicarea medicamentelor mai vechi sau mai noi. Unele dintre acestea vor fi menionate ca justificate i utile, altele ca lipsite de eficien i deci nerecomandate, ceea ce aduce n discuie relaia membrilor grupului de elaborare cu firmele productoare i implicaiile economice pentru acestea, precum i grija societii pentru considerentele etice ale acestei relaii. Ghidul ghidurilor OMS (32) stabilete n mod explicit ntr-o anex ce este conflictul de interese (inclusiv cel aparent sau potenial) n acest domeniu. O oarecare ngrijorare, care privete nu numai GPM, ci i MBD, este aceea c marile firme de medicamente i pot permite s finaneze studii RCS multicentrice, obinnd astfel dovezi de prim ordin, n vreme ce altele nu o pot face, dei produsele acestora din urm ar putea fi la fel de bune. Aceast form de imperialism este evident n cazul noilor substane terapeutice i cercetarea se reflect n pre. O analiz cost/beneficiu este redat n figura 2 (16). n regiunea A noul tratament nu are efect, n regiunea B acesta aduce beneficiu cu reducerea costurilor, n vreme ce n regiunea E o face, dar cu creterea costurilor. n C, D i F impactul noului medicament asupra practicii este incert, iar n A i B interesele practicienilor i ale finanatorilor coincid. Situaiile descrise n regiunile C i D, unde exist incertitudini n legtur cu impactul tratamentului, vor domina punctul de vedere cel mai puternic. n practic, foarte multe discuii se poart asupra situaiei E, unde beneficiul nu poate fi obinut dect cu preul cheltuielilor mari. Diseminarea i utilizarea ghidurilor Existena unui GPM nu asigur automat operabilitatea acestuia. Experiena internaional arat c diseminarea pasiv a acestor documente, prin metode cum ar fi publicarea sau expedierea prin pot, are anse reduse s modifice comportamentul profesional al medicilor. Pentru ca aciunea s fie ncununat de
Figura 2 Regiuni de interes n cazul introducerii unui nou tratament (dup 16). Explicaii n text.
266
succes este necesar s intervin un alt actor organizatorul de sntate care s utilizeze strategii coerente de diseminare i implementare. Acestea se bazeaz pe demersuri educaionale (seminarii, ateliere) i de influenare social (liderii de opinie, aciuni de consens, marketing, militantism etc.), campanii mediatice, audit i feedback. Cum utilizeaz medicii GPM? Recomandrile coninute n aceste documente ajut practicienii n trei direcii principale: a. gsirea rspunsurilor specifice la ntrebrile pe care le ridic practica de zi cu zi, b. identificarea lacunelor n pregtirea profesional i c. educaia medical continu. Este dovedit faptul c medicii ader mai uor la ghidurile care se bazeaz pe dovezi clare (14) i mai degrab la cele care recomand medicamente dect alte intervenii terapeutice (2). Rezistena la ghidare MBD i GPM nu sunt ntotdeauna bine primite. Teama fa de limitarea, totui acceptabil, a libertii medicului de a decide singur, care i are originea n Jurmntul lui Hippocrate (...dup capacitile i judecata mea...) i-a fcut pe unii s vorbeasc despre autoritarism, o nou ortodoxie, secularizarea medicinei etc, calificnu-i pe susintori ca arogani, seductori i controversai (12). De fapt, acceptarea ghidurilor n practica medical nu depinde att de tipul de medic cruia li se adreseaz, ci mai degrab de tipul de fiin uman care ar putea beneficia de pe urma acestora. Rogers (22) a observat mai demult c oamenii pot fi mprii dup entuziasmul cu care adopt noile tehnologii, principiu care se aplic oricrui domeniu. Tipologiile, n numr de cinci, ar fi: a. inovatorii (aventuroi) b. adoptatorii precoce (respectabili!) c. majoritarii precoce (deliberai) d. majoritarii tardivi (sceptici) i e. leneii (tradiionaliti) Cei din urm, adepi ai conservatorismului profesiei medicale se conformeaz ideii c, de fapt, ceea ce a funcionat va mai funciona i trebuie pstrat (4) ar beneficia de strategiile de modificare a comportamentului, bazate pe ndemnuri i stimulare, sau pe ncurajarea de a cuta singuri deciziile potrivite. Primele dou categorii ar putea avea nevoie, n schimb, de un grad de restricie nainte de a mbria tehnologiile noi cu beneficii nc neconfirmate.
Lynch i Kordis (20) consider c oamenii adopt trei strategii pentru a se adapta la schimbare: a. strategia crapului, utilizat de persoanele care sufer de incapacitatea de a nelege i de a accepta nevoia schimbrii b. stategia rechinului, percepe schimbarea ca o aren n care se vor numra numai nvingtori (agreai de structurile instituionale i adesea oportuniti) i nvini (incapabili de adaptare), fr nici un beneficiu pentru sistem i c. strategia delfinului, care presupune angajarea rapid i flexibil spre nou, cu o viziune de ansamblu i grija fa de detalii i consecine. Cea din urm, printre care s-ar numra adoptatorii precoce din clasificarea precedent, este dezirabil pentru implementarea unui GPM deoarece c aduce un ocean de idei, un vrtej de posibiliti (4). Nu este mai puin adevrat c GPM pot asacunde i consecine negative pentru pacieni, medici i sistemul sanitar. Cele mau multe dintre acestea sunt evitabile prin rigurozitate metodologic i, oricum, beneficiile ntrec riscurile. Principalul risc previzibil pentru pacient provine din ghiduri cu recomandri inflexibile, care nu las loc planificrii acinilor n cicumstanele date, pentru c ceea ce este bun pentru bolnavi, n general, aa cum rezult dintr-un ghid, poate fi nepotrivit pentru unul anume (27) i acesta trebuie s fie prta la decizie. Alte inconveniente ar fi ruperea relaiei pacient-medic, derivarea resurselor pentru intervenii costisitoare n dauna altora mai populare. Medicii devin realmente confuzi, frustrai i afectai profesional atunci cnd utilizeaz GPM crora nu le neleg filosofia i utilitatea. Aceste efecte negative provin din cteva defecte ale ghidurilor: utilizarea neglijent a cuvintelor (ex. trebuie n loc de ar fi potrivit s), ntroducerea arbitrar a unor cifre (ex. durata unui tratament, numrul zilelor de spitalizare), utilizarea algoritmurilor simplisate care impun decizia n termeni binari (da/nu) etc. Astfel de situaii ndeprteaz medicii de ideea de ghid i i pot face s piard pacieni n favoarea altor specialiti, cu diminuarea n consecin a veniturilor. Recomandrile care susuin c un procedeu este de beneficiu ndoielnic pot aduce confuzie n finanarea cercetrii tiinifice i nerambursarea unor activiti. Ce este de fcut n Romnia? ara noastr nu este n posesia unor ghiduri naionale coerente, judicios diseminate i larg aplicate,
267
Tabelul 3 Schema de ntocmire a unui protocol de practic medical (adaptare dup 31) 1. Introducere Cadru nosologic, nomenclatur, clasificare Epidemiologie Impact socioeconomic Factori de risc Riscurile bolii 2. Evaluarea bolii Screening-ul bolii i al factorilor de risc Diagnostic Screening-ul complicaiilor i comorbiditii Evaluarea global a riscului 3. Managementul clinic Obiective terapeutice i criteriile succesului, planificare Metode terapeutice Aciuni Non-farmacologice Medicamentoase Educaie Monitorizare Evaluarea eficienei Criterii pentru Tratamentul complicaiilor Schimbarea tratamentului 4. Abordare practic Aplicarea managementului clinic la nivelul asistenei medicale primare, secundare i teriare (figura 3) Criteriile circuitului bolnavilor Eviden i monitorizare (registru clasic sau informatizat) Evaluare cost/beneficiu i a resurselor Succese, insuccese i erori n managementul clinic 5. Profilaxie Primar Secundar Bibliografie, anexe Tabelul 4 Planul de desfurare a unui protocol terapeutic 1. Introducere 1.1. Definiie 1.2. Importan medico-social 2. Criterii de diagnostic 2.1. Simptome i semne clinice eseniale 2.2. Explorri diagnostice 2.2.1. Minimale 2.1.1. Opionale 2.3. Forme clinice i complicaii 3. Atitudini terapeutice 3.1. Principii generale 3.2. Tratament prespitalicesc 3.2.1. Msuri generale 3.2.2. Tratament medicamentos 3.3. Criterii de dirijare i internare 3.4. Tratament n spital 3.5. Dispensarizare (sarcinile medicului de familie)
n ciuda existenei unora preluate i publicate i a altora editate sub egida Colegiului Medicilor (8) sau elaborate n cadrul unor specialiti (ex. bolile de nutriie) (29). Principalul defect al mai multora este c au fost realizate fr ca grupurile de lucru s utilizeze o metodologie unitar i tiinific, aa cum ncearc s schieze acest eseu. S-a ajuns astfel ca unele ghiduri s se prezinte ca i capitole de tratat, violnd principiile MBD i dezideratul de a ghida ghidurile. Recenta iniiativ a Biroului pentru Romnia al OMS mpreun cu Centrul pentru Politici i Servicii de Sntate din Ministerul Sntii, de a reuni experi, specialiti i organizaii interesate ntr-un astfel de demers (Casa Naional a Asigurrile de Sntate, Colegiul Medicilor) a dorit s compenseze aceste deficiene. Ca urmare, exist un comitet care va elabora n scurt timp un ghid al ghidurilor i pe baza acestuia se va trece la constituirea grupurilor de lucru. S-a czut de acord c momentul este propice mai degrab adaptrii unor ghiduri internaionale dect elaborrii unora proprii cu acoperire naional, din considerente de timp, costuri i efort. Adoptarea unui GPM presupune mai nti adaptarea acestuia situaiei reale din teritoriul pe care l administreaz. Procesul nu este att de simplu cum pare la prima vedere i cade n sarcina unui grup multidisciplinar de experi. Acesta are avantajul de a nu trebui s revad literatura, dar este liber s schimbe recomandrile care se bazeaz pe dovezi slabe i chiar pe cele bine susinute de MBD. n cazul din urm, echipa trebuie s explice motivele pentru care o face (11). Pn atunci sunt ncurajate iniiativele de a elabora protocoale de practic medical (PPM) sau recomandri punctiforme cu valabilitate naional sau de utilitate local. Modelul propus pentru PPM este redat succint n tabelul 3 i n figura 3. Un altul, mult simplificat, este cel adoptat de Comisia mixt a Direciei de Sntate Public i a Universitii de Medicin i Farmacie Cluj-Napoca (tabelul 4).
Figura 3 Colaborarea ntre cele trei niveluri de asisten medical n managementul clinic al bolii. Pentru fiecare dintre circuitele numerotate 1-6 se vor face precizri pentru responsabiliti (n diagnostic i prescripii terapeutice, ndrumare i monitorizare) (dup 31)
268
BIBLIOGRAFIE
1. AGREE Collaboration, AGREE Instrument and Training Manual, 2003. 2. Barnett AG, Underwood MR, Vickers MR Efect of UK Nntional guidelines on services to treat patients. Brit Med J, 1999, 318: 919-920. 3. Boloiu HD Medicina bazat pe dovezi: o paradigm modern a practicii medicale. Clujul Med, 1998, 71: 279-282. 4. Boloiu HD Educaie Medical, Editura UMF I. Haieganu, Cluj-Napoca, 2003. 5. Cane P An Introduction to Administrative Law, Charendon, Oxford, 1992. 6. Chassin MR, Brook RH, Park R E et al Variation in the use of medical and surgical services by the medicare population. N Engl J Med, 1986, 314: 285-290. 7. Cochrane AL Effectiveness and Efficacy, NPTH Ed., London, 1997. 8. Colegiul Medicilor din Romnia, Ghiduri de Practic Medical, vol. I, InfoMedica, Bucureti, 1999. 9. Cook DJ, Marlow CD, Haynes RB Synthesis of best evidence for clinical practice. Ann Int Med, 1997, 126: 376-380. 10. Ellwood PM Outcomes management, a technology of patients experience. N Engl J Med, 1988, 318: 1549-1556. 11. Feder G, Eccles M, Grol R et al Using clinical guidelines. Brit Med J. 1999, 318: 728-730. 12. Feinstein AR, Horwitz RT Problems in the evidence of evidence-based medicine. Amer J Med, 1997, 51: 529-535. 13. Field MJ, Lohr KN Clinical Practice Guidelines, National Academy Press, Washington, 1990. 14. Grol R, Dalhuisjen J, Thjomas S et al Attributes of clinical guidelines that inflence use of guidelines in general practice. Brit Med J, 1998, 317: 858-861. 15. Harbor R, Miller J A new system of grading recommendations in evidence based guidelines. Brit Med J, 2001, 323: 334-336. 16. Haycox A, Bagust A, Walley T Clinical guidelines: The hidden costs. Brit Med J, 1999, 318: 391-393. 17. Hart J What evidence do we need for evidence-based medicine? Amer J Med, 1997, 51: 623-629. 18. Hurwitz B Legal and political considerations of clinical practice guidelines. Brit Med J, 1999, 318: 661-664. 19. Kahan JP, Park RE, Leape LL et al Variation by specialty in physicians ratings of the appropriateness and necesity of indications for procedures. Med Care, 1996, 34: 512-523. 20. Lynch D, Kordis PL Strategy of Dolphins, Hutchinson Business Books, London, 1988. 21. National Health System Executive, Clinical Guidelines, NHSE, Leeds, 1996. 22. Rogers EM Diffusion of Innovations, 3rd Ed., Free Press, New York, 1983. 23. Saad ED, Grunspun H Evidence-based medicine. Rev Hosp Clin, 1996, 51: 34-36. 24. Schekelle PG, Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J Developing guidelines, Brit Med J, 1999, 318: 593-661. 25. Shapiro DW, Lasker RD, Bindman AD, Lee PR Containing costs when improving quality of care. Ann Rev Publ Health, 1993, 14: 219-241. 26. Suarez-Almazor ME, Russell AS The art versus the science of medicine. Are clinical practice guidelines the answer? Ann Rheum Dis, 1998, 57: 67-69. 27. Woolf SM Shared decision-making. J Fam Pract, 1997, 45: 205-208. 28. Woolf SM, Grol R, Hutchinson A et al Potential benefits, limitations and harm of clinical guidelines. Brit Med J, 1999, 318: 527-530. 29. xxx Recomandri pentru managementul clinic al persoanelopr cu diabet zaharat de tip 2. J Rom Diabet Nutr Boli Metab, 2001, Supl. 2: 2-65. 30. xxx Developing Methodology for Drawing-Up Guidelines on Best Medical Practice, Council of Europe Rec, 2001. 31. xxx Atelierul Ghiduri Terapeutice, Sinaia, 28-29 august 2003. 32. xxx Guideline for WHO Guidelines, Doc. WHO EIP/GPE/EQC/2003.l.
Vizitai site-ul
LA GRANIELE REUMATOLOGIEI
SPELEOTERAPIA
Adriana Sarah Nica1 , Ana-Magdalena Meil1, L. Macovei2 1Clinica Universitar III de Recuperare, Institutul Naional de Recuperare, Medicin Fizic i Balneologie 2Clinica de Medicin Intern i Reumatologie, Centrul de Cercetare al Artritei Precoce, Spitalul Clinic Dr. I. Cantacuzino, Bucureti
Rezumat
Speleoterapia (Gr speleo = petera) se refer la tratamentul subteran folosind anumite condiii din peteri i minele de sare pentru a vindeca n special boli respiratorii cronice, dar i boli dermato-alergice. Beneficiile acestei terapii sunt cunoscute din cele mai vechi timpuri i au fost dovedite de numeroase studii clinice. Metoda este mai puin cunoscut n SUA i Europa de Vest, dar foarte folosit n Europa de Est, Rusia i Asia. Speleoterapia se caracterizeaz prin facilitate n aplicarea metodei, costurile i riscurile sczute. Sanatoriile din minele de sare din multe ri beneficiaz de condiii deosebite de tratament i de un numeros personal medical calificat. Scopul acestui articol este de a atrage atenia asupra speleoterapiei, o metod de terapie balnear pe ct de veche, pe att de eficient n dinamica medicinei moderne. Cuvinte cheie: Speleoterapie, haloterapie, peteri i mine de sare
Abstract Speleotherapy
The term of speleotherapy (Gr speleo = cave) is reffering to treatment made in underground gallerys, using local caves and salt mines conditions for curring especially chronic respiratory diseases, but also deramatologic and allergic conditions. The benefits of this therapy are known from oldest times and prooved by many clinical studies. The method is less known in USA and Western Europe, but is usually used in Russia, Eastern Europe and Asia. Speleotherapy is characterized by easiness, low costs and risks. In many countries, sanatoria from salt mine benefits of special treatment conditions and large qualified staff. The purpose of this review is to attract attention on speleotherapy, a very old but efficient and still actual way of treatment. Key words: Speleotherapy, halotherapy, caves, salt mines
SCURT ISTORIC
Impactul pozitiv al medicului din peterile cu sare asupra sntii omului este cunoscut din cele mai vechi timpuri. De mult, oamenii au observat c animalele rnite intrau n peteri unde i vindecau rnile. Womer (1999) a artat n lucrarea sa de istorie a medicinei c terapia cu sare era recomandat chiar i de Hippocrat pentru tratarea afeciunile respiratorii. Din Evul Mediu exist scrieri medicale care amintesc de mbuntirea dispneei la minerii care lucrau n subteranul din minele de sare ale Slovaciei. n timpul celui de-al doilea rzboi mondial, muli rani s-au ascuns de dumanii lor n mine de sare sau peteri timp de sptmni. Profesorul Doctor Spannagel (Germania) a observat c pacienii si care se ascunseser de bombardamente n petera Kluttert aveau o mbuntire substanial a problemelor respiratorii existente nainte; astfel, profesorul a stabilit o baz a cercetrii speleoterapiei n astmul bronic la aduli. Acesta este nceputul speleoterapiei moderne (1).
n perioada imediat urmtoare, n Slovacia, apreau primele rezultate favorabile la copiii cu astm bronic i wheezing, cercetri realizate n petera din Gombaek. Speleoterapia s-a rspndit n multe ri i, n anii 60, a fost fondat Comisia de Speleoterapie ca ramur a Societii Internaionale de Speleologie. La Congresul Mondial de Pediatrie de la Jerusalim, din iulie 1997, speleoterapia a fost prezentat ca o metod curativ a bolilor respiratorii cronice i alergice. Astzi, speleoterapia este n mod definitiv considerat ca o metod balneo-climatologic de tratament a afeciunilor respiratorii (2, 3).
CE ESTE SPELEOTERAPIA?
Speleoterapia se refer la tratamentul subteran, folosind anumite condiii din peteri i mine de sare pentru a vindeca, n special, boli respiratorii cronice. Aerul peterii este foarte srac n praf (acesta putnd cauza reacii alergice sau crize de astm bronic deoarece praful are un efect iritativ la nivelul cilor respiratorii), dar este bogat n microni i ioni de sare (aer ionizat). Microparticulele de sare ajung n alveolele
269
270
pulmonare, bronhii i bronhiole; ele cur cile respiratorii superioare i inferioare. Efectele biologice sunt: mucokinetic, bactericid, hidrofil i anti-inflamator, ceea ce ajut la reducerea edemului din cile respiratorii, distrugerea bacteriilor i restabilirea transportului normal al aerului n cile respiratorii. Efectul de reducere a edemului la nivelul mucoasei nazale i palatului moale mbuntete drenajul sinusurilor i amelioreaz sforitul. Scade, de asemenea edemul trompei lui Eustachio cu efect favorabil n otite. Indicaiile speleoterapiei sunt reprezentate de bolile respiratorii, ca: astmul bronic alergic i non-alergic, bronitele cronice obstructive i non-obstructive, fibroz chistic, sinuzitele cronice, rinitele alergice, otite, infeciile repetate ale cilor respiratorii (creterea imunitii, mai ales la organismele tinere), efecte benefice la fumtori, n sforit, dar i de bolile dermatologice: dermatita alergic, probleme ale tenului, sechele ale arsurilor, rnilor, precum i disfuncii ale sistemului nervos. Precauiile sunt necesare n cazul pacienilor care sufer de tuberculoz, stri neoplazice, insuficien respiratorie medie-sever, afeciuni cardiovasculare i metabolice nestabilizate, status post infarct miocardic, status post-operator, risc major de hemoragie, epilepsie. n ceea ce privete sarcina se recomand, de asemenea, precauii, dei unii cercettori afirm c terapia cu sare ar putea fi una dintre puinele metode terapeutice la femeile nsrcinate cu astm bronic. Pentru a fi eficient, speleoterapia presupune petrecerea a 2-4 ore zilnic n mina de sare, timp de 2-3 luni, dar efectele sunt impresionante i remanente. n timpul petrecut n subteran se recomand gimnastic i plimbri. rile Europei de Est folosesc speleoterapia de foarte muli ani, n unele dintre aceste ri, tratamentul fiind pltit de sistemul public al asigurrilor de sntate. Speleoterapia este mai puin cunoscut n SUA sau Europa de Vest, dar foarte folosit n Europa de Est (Ucraina, Polonia, Cehia, Slovacia, Armenia), Rusia i Estul Germaniei, dar i n Asia (Turcia, Coreea de Sud). Acest lucru ar putea fi explicat prin faptul c medicii din aceste ri, neavnd la ndemn resurse financiare prea mari, au cutat metode tradiionale, cu un cost mai sczut, pentru tratarea diferitelor afeciuni respiratorii. Un alt motiv ar fi c, regiunile montane din Europa i Asia sunt binecunoscute ca avnd cele mai bune mine de sare, care au o vechime foarte mare (s-au format cu milenii n urm). Totui i n Vest, autori precum Sadoul (1981) afirm c speleoterapia are efecte benefice la peste 90% dintre astmaticii care au apelat i la aceast alternativ terapeutic (4, 5).
PARTICULARITILE MEDIULUI DIN PETERILE I MINELE DE SARE

Concentraia de bioxid de carbon este mai mare n aerul peterii fa de aerul atmosferic. Atmosfera are un nivel foarte sczut de CO2 (0,03 %), iar procentul din aerul peterii este de 5 pn la 10 ori mai mare, totui nepericulos pentru organismul uman. Acest procent relativ nalt influeneaz sistemul nervos autonom i induce o respiraie mai ampl i mai intens, care ajut la vindecarea astmului bronic, prin exersarea respiraiei. n ceea ce privete presiunea parial a O2, aceasta este cu 2,07% mai mare dect la suprafa. Climatul din peterile i minele de sare este confortabil pentru organism: temperatura aerului este constant, n jurul valorii de 10C, umiditatea relativ mare, de 80-100%, iar viteza curenilor de aer sczut, de 0,072 m/s; exist un coninut mare n calciu i magneziu al mediului din peterile i minele de sare (figura 1). Concentraia sczut de ozon din peteri scade spasmul muscular neted al bronhiolelor. Prezena unei radioactiviti crescute crete eliminarea bacteriilor i a pneumoalergenilor din cile respiratorii. PH-ul aerului este sczut (4,2-4,5) i are astfel un efect bactericid (Chernova O, Matiushina S, 1996) de unde rezult absena bacteriilor i fungilor n aerul peterii. Rolul de distrugere a germenilor la nivelul organismului s-ar explica prin imunomodularea complex pe care o induce terapia: creterea numrului i a activrii limfocitelor T, normalizarea numrului de limfocite B, creterea nivelului IgA (Simionka I, Chonka I 1989). Exploatarea minier continu asigur o concentraie crescut de NaCl. Exist o rat mare de ionizare i o ncrctur mare de sarcini electornegative n aerul din galeriile de sare. Unii susintori ai speleoterapiei afirm chiar c, simpla eliminare a factorilor iritani permite corpului s se vindece singur (absena alergenilor i poluanilor
Figura 1 Tratament n mina de sare
271
organici i anorganici). La toate acestea s-ar putea aduga i factori nc neelucidai: factorii geomagnetici, geoaerosolii etc. Bolile respiratorii sunt o cauz major de morbiditate i mortalitate n lumea ntreag. Cea mai mare parte a medicamentelor folosite pentru a trata aceste afeciuni au, mai mult, efecte simptomatice i numeroase efecte adverse (vezi corticoterapia). De aceea, o terapie natural i cu un numr sczut de reacii adverse este binevenit pentru tratarea acestor afeciuni (6, 7).
Figura 2 Speleoterapie n Eisensteinstollen, Bad Grund, Harz, Germania
SPELEOTERAPIA I MEDICINA BAZAT PE DOVEZI

Folosind bine-cunoscutul principiu al medicinei bazate pe dovezi, au fost finalizate mai multe cercetri tiinifice a cror menire a fost de a dovedi eficacitatea speleoterapiei. Studiul realizat de Skulimowsci n 1965 a inclus o terapie n mina de sare de 4 ore pe zi, timp de 6-8 sptmni, pentru 100 de persoane cu astm bronic; concluziile studiului au fost: mbuntirea strii de sntate a pacienilor, care a durat ulterior de la 6 luni pn la 7 ani. Hovarts, n 1986 conduce o cercetare medical ce a artat succesul acestei terapii ntr-un sanatoriu aflat ntr-o min de sare din Talpoca, Ungaria. Cercetarea s-a desfurat pe o perioad de 10 ani i a inclus un numr de peste 4.000 de pacieni. mbuntiri ale strii de sntate sub speleoterapie au artat i studii efectuate la pacieni cu fibroz chistic pulmonar, rinit alergic sau otit medie. Abdullaev A i Gadzhiev K (1993), ntr-un studiu efectuat n Rusia, ntr-o min de sare din apropierea oraului Nakhichevan pe 216 copii cu astm bronic, a artat c a diminuat semnificativ sindromul de obstrucie bronic i s-a mbuntit ventilaia pulmonar la majoritatea pacienilor. Concluziile studiului au fost c trebuie inclus speleoterapia din minele de sare n tratamentul de recuperare al copiilor astmatici. n Germania (figura 2) speleoterapia a prezentat o nflorire n ultimii ani, dar tratamentul nefiind aprobat de sistemul public de sntate, trialurile clinice controlate pentru a studia eficacitatea metodei au fost iniiate cu ntrziere aici (Studiul Teufelshhle, 2002) (1, 2, 7). Activitatea de cercetare n acest domeniu este srac n Romnia, n special din cauza fondurilor precare din balneologie n general, dei sunt numeroi specialiti romni cu o mare experien clinic ce ar putea fi angrenai n astfel de proiecte.
Exemple cunoscute de spitale-sanatorii din lume sunt: sanatoriul din mina de sare Wielikzka (funcionabil din secolul al XII-lea, este cea mai veche din Polonia i este unul dintre cele mai vizitate obiective turistice n aceast ar), Spitalul Alergologic din Ucraina Solotvino i sanatoriul din petera Bystra, Slovacia, unde sunt n desfurare i o serie de cercetri tiinifice, n Germania Teufelshhle, n Austria Hallen, Solzbad-Salzeman. De la noi din ar putem aminti aici: Salina Praid (atestat documentar nc din epoca roman, a devenit o min funcional la nceputul secolului al XIII-lea, iar din 1960 gzduiete i o baz de tratament aflat la o adncime de 120 de metri (figura 3). Mina de sare de la Ocnele Mari, localitate din jud Valcea; Mina de sare de la Trgul-Ocna (figura 4), lng Slnic-Moldova; staiunea balneoclimateric Slnic-Prahova, centru al srii incluznd Muntele de Sare (figura 5) unic n lume i cea mai mare salin din Europa; Salina Cacica, din apropierea oraului Suceava (figura 6) (8).
Figura 3 Salina Praid
Figura 4 Acces ctre mina de sare de la Trgu-Ocna
272
Figura 5 Muntele de Sare (Foto: Cristian Lascu)
Figura 6 Salina Cacica
Timioara, Clinica de Pneumologie a artat efecte benefice ale aeroionizrii forate a aerului cu un astfel de dispozitiv salin. n ara noastr exist un dispozitiv numit chiar Salin, inovaie a unui romn pentru care s-au primit i dou medalii de recunoatere internaional: Gold Medal Award la 51 World Exhibition of Innovation, Research and New Technology, Brussels Eureka 2002 i Silver Medal Award la Salon International des Inventions, Geneva 2002. Acest dispozitiv utilizeaz un procedeu de trecere forat a aerului printr-un bloc filtrant cu granule de sruri, n principal clorura de sodiu. (9) Dispozitivele de ionizare emit sarcini electrice negative n aer, care determin gruparea alergenilor i cderea acestora pe sol. Aceste dispozitive se pare c ar trata febra i astmul bronic prin scderea ncrcturii cu alergeni la nivelul mucoasei nazale i al plmnilor.
SPELEOTERAPIA: EXIST ALTERNATIVE?

Se spune c este imposibil s creezi artificial mediul unic din peterile i minele de sare, cu aerosolii i proprietile lor specifice, dar mai ales cu stabilitatea i puterea lor continu de regenerare. Pentru a nelege beneficiile speleoterapiei i pentru c nu dein resursele naturale necesare, clinicile medicale din rile Europei de Vest, SUA i Canada au simulat mediul peterilor de mare adncime oferind haloterapia (Gr halos = sare) prin construirea de halocamere a cror suprafa a fost mbrcat n sare medicinal. Ionizarea natural a aerului este suplimentat cu aerosoli uscai de Na Cl (figura 7). Haloterapia este o alternativ a speleoterapiei cu rezultate benefice n tratamentul bolilor respiratorii, dovedite de studii clinice (Chervinskaya i Zilber 1995). rile din Europa de Vest propun chiar crearea unei mici halocamere acas sau la serviciu (4, 5, 7). Din cristalele de sare obinute din minele din Himalaya, Polonia sau Persia s-au confecionat i lmpi de sare care elimin n timpul funcionrii ioni negativi cu proprieti curative unice. Alte metode sunt dispozitivul salin sau pipa cu sare (fcut din porelan ceramic, foarte la mod n ultima vreme n Europa). Recent, un studiu realizat la UMF
CONCLUZII
Avnd n vedere c suntem expui din ce n ce mai mult la poluanii din aer pe care i respirm i din apa pe care o folosim, bolile respiratorii i dermato-alergice (astm bronic, alergii non-sezoniere, dispnee respiratorie, erupii cutanate urticariene, etc.) sunt n cretere, plmnii i pielea fiind cele mai importante bariere organism uman-mediu de via. Medicina tradiional ncearc prin medicamente/ droguri s vindece problemele de sntate, reuind uneori doar s mascheze simptomele acestora. Medicamentele sunt produi chimici i pot face i ru (au efecte adverse), de aceea oamenii sunt interesai din ce n ce mai mult de soluii naturale pentru vindecarea diferitelor afeciuni. Putem considera speleoterapia ca o metoda complementar a tratamentului convenional i sfatul nostru este c terapia cu sare s nu fie folosit ca un substituent al terapiei medicamentoase clasice, mai ales n afeciunile medicale serioase. Este de dorit a fi folosit ca adjuvant, avnd n vedere c determin reducerea numrului de cure i a dozelor de corticosteroizi i antibiotice, scderea numrului de crize de astm bronic, creterea calitii vieii la bolnavii respiratori cronici (care consum o cantitate apreciabil din fondul asigurrilor de sntate anual) precum i reducerea numrului de spitalizri pe an. Cele mai bune dovezi ale eficienei metodei sunt satisfacia pacienilor care descriu o mbuntire a strii de sntate i dorina lor de a merge ct mai des n aceste sanatorii.
Figura 7 Imagine dintr-o halocamer
273
Alte argumente economice ale metodei sunt facilitatea aplicrii, fiind necesar doar o oarecare amenajare i ulterior ntreinere a spaiilor din peterile i minele de sare att de numeroase la noi
n ar, ct i costurile sczute ale acestei terapii aeroionizarea se produce n mod spontan, natural. Sub ndrumarea unui personal medical specializat riscurile tratamentului sunt neglijabile.
BIBILIOGRAFIE
1. www.salinetherapy.com 2. www.speleoterapia.sk 3. MINING FOR HEALTH, Richard Conant, Speleotherapy for asthma, Beamon S, Falkenbach A, Fainburg G, Linde K, Cochrane Database Syst Rev. 2001. 4. Speleotherapy and asthma, allergy and other respiratory diseases, Livia Tiba, Medical Point Rev, 2005. 5. Salt Therapy and its European well-known beneficial effects n respiratory diseases Livia Tiba, Medical Point Rev, 2005. 6. Gone to the Salt mines Whatever for?, Sylvia P. Beamon, MA. Proceedings of the 10th International Symposium of Speleotherapy, Bad Bleiberg, 1992, publ. Wien, 1994. Commission de Speleotherapie de lUnion internationale de Speleologie (UNESCO). 7. Speleotherapy: Salt of the Earth helps asthma patients breath easy; Julia Hakobyan, ArmeniaNOW.com, 2001. 8. www.salina praid.ro 9. Aeroionizarea forat a aerului din ncpere ca i alternativ adjuvant n terapia astmului i a bronitei cronice, studiu clinic, Prof. Dr. V Tudorache, t. Mihicu, Rodica Petre, Anca Kigyosi, Clinica de Pneumoftiziologie; U.M.F. Timioara.
Vizitai site-ul
Instruciuni pentru autori

Structura revistei
Revista Romn de Reumatologie public urmtoarele tipuri de materiale: editoriale, articole de orientare, lucrri originale, cazuri clinice, subiecte pentru rezideniat, vignete terapeutice sau imagistice, chestionare de autoevaluare, quiz-uri, actualiti i articole de sociomedicin i educaie medical, coresponden (ntrebri, comentarii, puncte de vedere etc.), recenzii. Principalele seciuni cu format impus sunt: Articole de orientare Coninut: informaie general de actualitate axat pe probleme teoretice i/sau practice (revista literaturii). Dimensiuni: maximum 12 pagini (la nevoie, articolul poate fi mprit pentru a fi publicat n numere consecutive). Format: text compact (nu schematizat), fr sau cu puine subcapitole. Bibliografie: recent (75% titluri din ultimii 5 ani), cu prioritate pentru articole publicate in extenso, citnd puine rezumate, capitole de manual sau cri n ntregime, introdus n text. Lucrri originale Coninut: cercetri fundamentale sau clinice (diagnostic sau tratament). Dimensiuni: 6-8 pagini, cu 4-5 materiale ilustrative (texte, grafice sau figuri). Format: introducere (starea actual a problemei, premisele i scopul cercetrii), material i metode, rezultate, discuii, concluzii (numerotate, redactate sintetic i strict referitoare la constatrile personale). Bibliografia introdus n text (vezi mai jos). Cazuri clinice Coninut: observaii clinice de excepie sau care pun/clarific o problem, din categoria celor care se ncheie cu o confirmare (morfologic, terapeutic, evolutiv etc.). Dimensiuni: 3-5 pagini, cu 1-2 ilustraii originale (clinice, imagistice, morfologice etc.). Format: prezentarea cazului, comentarii. Bibliografie n text (la comentarii). Instruciuni pentru redactare Autorii sunt rugai s respecte cu strictee toate recomandrile care urmeaz, pentru a facilita munca de (tehno)redactare. Materialele trimise pentru publicare vor fi culese n programul Word cu caractere Arial de 12, la un rnd i jumtate, n trei exemplare, tiprite pe o singur parte a filei i salvate pe dischet (pstrai i dvs un exemplar!). Pentru a evita ntrzierile i corespondena inutil, v rugm s avei n vedere urmtoarele: Titlul cu font 14 bold. Numele autorilor precedat de iniiala prenumelui pentru brbai i de prenumele n ntregime pentru femei. Denumirea complet a instituiei/instituiilor crora le aparin autorii indicnd prin cifre apartenena (dac este cazul) i localitatea, culese cu corp italic (cursive). Adresa complet a primului autor sau a celui din colectivul de autori, care este abilitat s poarte corespunden n numele acestuia (cu redacia, pentru cerere de extrase etc.), cu numerele de telefon/ fax i, dac exist, adresa de e-mail. Rezumat n limbile romn i englez, redactat sintetic, de preferin structurat pe scop, material i metode, rezultate, discuii i concluzii (pentru lucrrile originale). Rezumatul trebuie ntocmit i pentru articolele de orientare. Nu utilizai prescurtri. Folosii acronime, sub form de caractere capitale, numai dac un termen revine de mai multe ori n text i avei grij s le explicai la prima utilizare. Evitai termenii mprumutai din alte limbi prefernd traducerea romnesc acceptat n literatur. Dac acest lucru nu este posibil, culegei-i cu italice. Folosii unitile sistemului metric i prescurtrile acceptate.
Bibliografia va fi alctuit n sistemul Oxford (adaptat ca mai jos). Indicai n text numrul titlului bibliografic de pe lista citrilor, acolo unde ideea a fost preluat, ntre paranteze. Lista bibliografic va fi ntocmit n ordinea citrilor n text, nu dup alfabet. Componentele surselor, care trebuie redactate strict ca n exemplele de mai jos, pot fi: Cri n ntregime: Autori/editori, cu numele i iniiala prenumelui Titlul ntre ghilimele i cu majuscule iniiale Ediia (dac este cazul) Editura Locul publicrii Anul apariiei Exemplu: Iagru N., Reumatologie Pediatric, Editura Medical Amaltea, Bucureti, 2003 Capitole din cri sau tratate, semnate de autori distinci: Autorul capitolului, cu numele i iniiala prenumelui Titlul capitolului Autorii sau editorii volumului, cu nume i iniiala prenumelui, urmai de Titlul volumului, ntre ghilimele i cu majuscule iniiale, introdui prin particula n: Ediia (dac este cazul) Editura Locul publicrii Anul apariiei urmat de dou puncte Paginile ntre care este cuprins capitolul Exemplu: Boloiu H.D., Man L., Rednic S., The effect of methylprednisolone pulse therapy in polymyositis/ dermatomyositis, in: Mallia C., Uitto J. Current Issues in Rheumatology and Dermatology, Kulver Academic and Plenum Press, New York, 1999: 349-358 Articole: Autori, cu numele i iniiala prenumelui (numai primii trei, urmai de etc, n cazul n care sunt mai muli de patru) Titlul articolului Titlul revistei n prescurtare internaional, n italice Anul, urmat de virgul Volumul, urmat de dou puncte Paginile ntre care este cuprins articolul Not: Dac articolul citat este publicat n rezumat (ex. revist, volum cu rezumatele unor manifestri tiinifice), sursa va fi indicat precedat de Rez. n: sau Abstr. in: Exemplu: Lems W.F., Ader H.J., Lodder M.C. etc, Reproductibility of bone mineral density measurements in daily practice, Ann Rheum Dis 2004, 63: 285-289 Exemplu: Blnescu A., Nat R., Predeeanu D. etc, Influena tratamentului imunosupresor asupra imunofenotipului celulelor dentritice din sinoviala reumatoid, Rez. n: Rev Reumatol 2003, 11 (Supliment): 56 Coresponden Orice coresponden adresat revistei va fi expediat la urmtoarea adres: Dr. Laura Damian, Secretar de redacie, Revista Romn de Reumatologie, Clinica Reumatologic, Str. Clinicilor nr. 4, 400006 ClujNapoca, tel 0264 598443 sau 0264 591942 int 464, fax 0264 431040, e-mail: meddoi@cluj.astral.ro Abonamente Membrii Societii Romne de Reumatologie sunt abonai de drept la Revista Romn de Reumatologie, prin efectul plii cotizaiei. Persoanele din afar se pot abona adresndu-se secretariatului redaciei, la adresa de mai sus. Reclame Angajarea activitilor de reclam i plata pentru aceste servicii se face prin negociere cu editorul (Editura Medical AMALTEA, Bucureti, Str. Sptarului nr. 31, tel. 021/210.45.55; Persoan de contact: Dr. M.C. Popescu). Societatea Romn de Reumatologie i rezerv dreptul de a aviza includerea oricrui material promoional n revista sa i percepe o cot parte din beneficii, n condiiile contractului cu acesta.

Revista Romana Reumatologie 2007 Nr.4

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Revista Romana Reumatologie 2007 Nr.4

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

EDITORIAL

O VIZIUNE CONTEMPORAN ASUPRA REUMATOLOGIEI

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

SOCIETII ROMNE DE REUMATOLOGIE www.srreumatologie.ro

IMPORTANCE OF VITAMIN K FOR BONE HEALTH

VITAMIN K AND OSTEOCALCIN CARBOXYLATION

VITAMIN K MAY DECREASE POSTMENOPAUSAL BONE LOSS

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

MAINTENANCE OF BONE STRENGTH DURING HIGH K2 INTAKE

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

VITAMIN K2 (AND NOT K1) HAS BISPHOSPHONATE-LIKE ACTIVITY

POTENTIAL MECHANISM FOR SYNERGISTIC EFFECT OF BISPHOSPHONATES AND VITAMIN K2

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

SOCIETII ROMNE DE REUMATOLOGIE www.srreumatologie.ro

NEW INSIGHTS INTO CHRONIC INFLAMMATION AND ATHEROSCLEROSIS

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

II. CYTOKINES AND IMMUNE MECHANISMS IN ATHEROGENESIS AS A CHRONIC INFLAMMATION

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

IV. THERAPEUTIC IMPLICATIONS

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

SOCIETII ROMNE DE REUMATOLOGIE www.srreumatologie.ro

TRATAMENTUL I REABILITAREA N ARTROZA MINII

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

TRATAMENTUL N ARTROZA MINII

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

TRATAMENTUL REABILITATIV AL ARTROZEI MINII

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

TRATAMENTUL CHIRURGICAL I REABILITAREA POST-CHIRURGICAL

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

Tabelul 1 Principalele caracteristicile clinice i imuno-biologice ale loturilor studiate

Valori medii DS, ns = nesemnificativ, AR = artroz, DS = deviaie standard

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

Figura 1 Distribuia pacienilor poliartritici (n = 78) n funcie de activitatea bolii (DAS28)

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

EXPRESIA IMUNOHISTOCHIMIC A FACTORULUI DE CRETERE A ENDOTELIULUI VASCULAR N SCLERODERMIE

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

SOCIETII ROMNE DE REUMATOLOGIE www.srreumatologie.ro

FACTORI DE RISC N OSTEOPOROZA DIN POLIARTRITA REUMATOID

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

Figura 1 Distribuia pacienilor pe grupe de vrst

Figura 2 Categorii de pacieni n funcie de DMO

Figura 3 Categorii de pacieni n funcie de stadiul PR

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

Figura 7 Categorii de pacieni n funcie de durata bolii

Figura 8 Modificri ale DMO n funcie de durata bolii

Figura 9 Distribuia pacienilor n funcie de durata bolii i ultarsonometria osoas (scorul T)

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

Figura 10 Categorii de paciente n funcie de vechimea menopauzei

Figura 11 Modificri ale DMO n funcie de vechimea menopauzei

Figura 12 Distribuia pacienilor ce au beneficiat de corticoterapie n funcie de DMO

Figura 13 Distribuia pacienilor n funcie de prezena/absena terapiei cu metotrexat

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XVI NR. 4 - 2007

APLICAREA GHIDURILOR DE TRATAMENT N COXARTROZ DE CTRE MEDICII DE FAMILIE I REUMATOLOGI