Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Mihai Marinca
ONCOLOGIE GENERAL
Ediia a II-a
INTRODUCERE
Omenirea se gsete n faa unei probleme critice de sntate public: n
urmtoarele decade, cancerul va deveni cea mai important boal mondial.
Dimensiunea acestei probleme n societatea modern este doar parial reflectat
de statisticile de mortalitate i morbiditate. Cuvntul cancer precipit reacii
emoionale negative i oc, i multe persoane (inclusiv profesionitii din
sntate) l gsesc dificil de utilizat, prefernd s utilizeze eufemisme precum
neoplasm, mas tumoral sau malignitate.
Creterea incidenei globale a cancerelor este datorat att frecvenei crescute a
tumorilor asociate stilului de via n rile srace (ex. cancerele de col uterin i
hepatocarcinoame) dar i n Occident (ex. cancerele mamare, de plmn, colon
i prostat), ct i absenei preveniei primare i secundare, indisponibilitii sau
folosirii inadecvate a resurselor de diagnostic i tratament. Astfel, se estimeaz
c spre anul 2020 incidena cancerelor va crete de 2,5 ori n rile puin
dezvoltate, dei va rmne stabil sau chiar va scdea uor n cele industrializate.
Presupunnd o cretere constant a incidenei i o mortalitate anual de 1% la
nivel global, la momentul respectiv ar putea exista anual 26,4 milioane de noi
pacieni, 17,1 milioane de decese i 80 de milioane de persoane cu cancer n
via dup cinci ani de la diagnostic.
Ctre anul 2020, se estimeaz c mortalitatea prin cancer o va depi pe cea prin
bolile cardio-vasculare, dublndu-se pn n anul 2030. Actual, cancerul omoar
mai multe persoane dect SIDA, tuberculoza i malaria la un loc, fiind
responsabil de 12,5% din toate decesele pretutindeni n lume (7,9 decese la
100.000 locuitori n anul 2007, dintre care 72% n rile mediu i n curs de
dezvoltare, unde ratele de supravieuire sunt adesea cu pn la 50% mai reduse
dect cele nregistrate n rile dezvoltate).
Un concept frecvent enunat, dei nu n totalitate exact, este acela c problema
cancerului ar fi aproape exclusiv legat de costuri. Cancerul este ntr-adevr o
boal scump, care reclam resurse importante pentru depistare, prevenie,
diagnostic, tratament i urmrire, iar acest concept se bazeaz pe diferenele de
inciden, mortalitate, curabilitate i supravieuire ntre rile cu resurse reduse,
medii i foarte crescute. De exemplu, n Europa i Statele Unite, o femeie
prezint 70% anse de supravieuire dup un cancer de col uterin, n timp ce
acestea sunt de numai 58% n Tailanda, 42% n India sau 21% n Africa sudsaharian; n rile cu resurse limitate, doar 41% din femeile diagnosticate cu
cancer de col uterin au ansa accesului la un tratament adecvat.
Cu toate acestea, din ce n ce mai multe persoane sunt vindecate actual de
cancer. De exemplu, n 1940, una din patru persoane supravieuia dup 5 ani de
la tratament, pentru ca n prezent supravieuirea s creasc la 40-50% (cu alte
cuvinte, peste 100.000 de pacieni astzi n via ar fi murit de cancer n mai
puin de 5 ani n anii 40). Cnd sperana de via n populaie este normal, rata
de supravieuire relativ la 5 ani este de circa de 64% pentru toate cancerele
luate mpreun.
INTRODUCERE
Omenirea se gsete n faa unei probleme critice de sntate public: n
urmtoarele decade, cancerul va deveni cea mai important boal mondial.
Dimensiunea acestei probleme n societatea modern este doar parial reflectat
de statisticile de mortalitate i morbiditate. Cuvntul cancer precipit reacii
emoionale negative i oc, i multe persoane (inclusiv profesionitii din
sntate) l gsesc dificil de utilizat, prefernd s utilizeze eufemisme precum
neoplasm, mas tumoral sau malignitate.
Creterea incidenei globale a cancerelor este datorat att frecvenei crescute a
tumorilor asociate stilului de via n rile srace (ex. cancerele de col uterin i
hepatocarcinoame) dar i n Occident (ex. cancerele mamare, de plmn, colon
i prostat), ct i absenei preveniei primare i secundare, indisponibilitii sau
folosirii inadecvate a resurselor de diagnostic i tratament. Astfel, se estimeaz
c spre anul 2020 incidena cancerelor va crete de 2,5 ori n rile puin
dezvoltate, dei va rmne stabil sau chiar va scdea uor n cele industrializate.
Presupunnd o cretere constant a incidenei i o mortalitate anual de 1% la
nivel global, la momentul respectiv ar putea exista anual 26,4 milioane de noi
pacieni, 17,1 milioane de decese i 80 de milioane de persoane cu cancer n
via dup cinci ani de la diagnostic.
Ctre anul 2020, se estimeaz c mortalitatea prin cancer o va depi pe cea prin
bolile cardio-vasculare, dublndu-se pn n anul 2030. Actual, cancerul omoar
mai multe persoane dect SIDA, tuberculoza i malaria la un loc, fiind
responsabil de 12,5% din toate decesele pretutindeni n lume (7,9 decese la
100.000 locuitori n anul 2007, dintre care 72% n rile mediu i n curs de
dezvoltare, unde ratele de supravieuire sunt adesea cu pn la 50% mai reduse
dect cele nregistrate n rile dezvoltate).
Un concept frecvent enunat, dei nu n totalitate exact, este acela c problema
cancerului ar fi aproape exclusiv legat de costuri. Cancerul este ntr-adevr o
boal scump, care reclam resurse importante pentru depistare, prevenie,
diagnostic, tratament i urmrire, iar acest concept se bazeaz pe diferenele de
inciden, mortalitate, curabilitate i supravieuire ntre rile cu resurse reduse,
medii i foarte crescute. De exemplu, n Europa i Statele Unite, o femeie
prezint 70% anse de supravieuire dup un cancer de col uterin, n timp ce
acestea sunt de numai 58% n Tailanda, 42% n India sau 21% n Africa sudsaharian; n rile cu resurse limitate, doar 41% din femeile diagnosticate cu
cancer de col uterin au ansa accesului la un tratament adecvat.
Cu toate acestea, din ce n ce mai multe persoane sunt vindecate actual de
cancer. De exemplu, n 1940, una din patru persoane supravieuia dup 5 ani de
la tratament, pentru ca n prezent supravieuirea s creasc la 40-50% (cu alte
cuvinte, peste 100.000 de pacieni astzi n via ar fi murit de cancer n mai
puin de 5 ani n anii 40). Cnd sperana de via n populaie este normal, rata
de supravieuire relativ la 5 ani este de circa de 64% pentru toate cancerele
luate mpreun.
CAPITOLUL 1
CELULA NEOPLAZIC. FENOTIPUL MALIGN
La nceputul secolului XXI, cancerul continu s rmn o problem global de
sntate. n ntreaga lume, cancerul reprezint principal cauz de deces, dup
bolile cardio-vasculare.
INSERT 1.1. INCIDENA CANCERULUI
O persoan din trei a fost, este sau va fi diagnosticat cu cancer pe parcursul vieii.
n anul 2000 au f ost nregistrate 10,4 milioane de cazuri noi de cancer pe an, 6,5
milioane de decese anuale prin cancer i peste 25 d e milioane de persoane cu
cancer n via. Lund n considerare o cretere anual a incidenei i mortalitii de
1%, se apreciaz c n anul 2030 vor fi 25.4 milioane de cazuri noi, 16.4 milioane
de decese anual i 75 milioane persoane cu cancer n via.
n Romnia, conform datelor ageniei internaionale GLOBOCAN, n 2005 au fost
nregistrate 59.899 de cazuri noi (275,6%ooo) fa de 40.317 (177,37%ooo), i 41.502
decese prin cancer (199,37%ooo) fa de 36.519 (160,66%ooo) n 1994.
Circa 50% dintre cancere survin n rile cu nivel economic mediu i sczut, n
care declararea cazurilor de cancer nu este efectuat cu regularitate. Odat cu
creterea duratei medii de via se estimeaz c peste jumtate din populaie ar
putea fi diagnosticat cu o form de cancer ntr-un anumit moment al vieii [1].
I.
Ce este cancerul ?
ONCOLOGIE GENERAL
Aceste criterii sunt larg utilizate n cercetarea experimental i dezvoltarea
preclinic a terapiilor antineoplazice, fiecare dintre aceste trsturi devenind o
potenial int terapeutic.
Aceste proprieti pot fi dobndite treptat, devenind mai evidente n stadii
variate ale progresiei cancerului. Privite separat, nici una dintre acestea nu este
specific cancerului, i sunt exprimate n proporii diferite n tumori diferite.
Majoritatea acestor procese pot fi de asemenea identificate individual n boli
non-neoplazice, iar unele pot fi exprimate n cursul rspunsurilor normale
(fiziologice) adaptative, avnd un corespondent n esutul normal, cum ar fi:
Alterarea mecanismelor de control al creterii este un fenomen central n
formarea de cicatrici cheloide, sau n tumori benigne (ex. fibrom uterin).
Fenomenul precoce de implantare a embrionului n peretele uterin i
dezvoltarea placentei sunt similare invaziei tumorale locale.
Motilitatea celular permite celulelor neurale s migreze de la nivelul crestei
neurale de origine pentru a forma sistemul nervos.
Migrarea la distan prin circulaia n vasele sangvine i limfatice,
extravazarea i colonizarea neutrofilelor, monocitelor i limfocitelor n
diverse leziuni este unul dintre evenimentele critice ale inflamaiei, oferind
un model de metastazare.
Numai asocierea dintre proliferarea celular necontrolat, alterarea diferenierii
i metabolismelor, instabilitatea genomic i invazivitatea local i eventual
metastazarea definete n ansamblu cancerul.
Fiecare localizare neoplazic prezint istoria sa natural (numit i progresie
biologic), ce depinde de sediul anatomic al tumorii primare, cile anatomice de
rspndire, de viteza cu care celulele canceroase disemineaz n organism, de
mecanismele de aprare ale gazdei i de ali factori coexisteni.
n acelai timp, n lumina progreselor actuale n studiul biologiei tumorale,
cancerul poate fi privit ca o boal rezultat prin dereglarea sistemelor de control
al celulei, care acioneaz la nivelul transduciei, reglrii proliferrii i a
diferenierii. Celulele tumorale prezint numeroase defecte la nivelul cilor de
semnalizare (transducie), ce comand n mod normal ntreruperea proliferrii,
repararea defectelor genetice i iniierea apoptozei atunci cnd alterrile celulare
devin periculoase pentru organism. Celulele neoplazice, considerate imature
funcional, nu mai rspund la semnalele biologice ntr-o manier adaptat la
necesitile i variaiile micromediului n care supravieuiesc, rezultatul fiind
autonomia celular.
O tentativ de definiie complet ar putea fi urmtoarea:
Cancerul este un grup de boli ale organismelor nalt pluricelulare, care
reprezint o cretere anormal de celule cauzat de modificri n expresia a
multiple gene, conducnd la dereglarea balanei dintre proliferarea i moartea
celular, evolund n final spre o populaie de celule cu defecte genetice, care
invadeaz esuturile i metastazeaz n sedii la distan, cauznd o morbiditate
semnificativ i n absena tratamentului moartea gazdei [3].
3
ONCOLOGIE GENERAL
Celulele maligne prezint urmtoarele trsturi:
1. Provin dintr-o singur celul care conin o acumulare de mutaii cu rol
iniiator, cu alte cuvinte cancerul are origine i dezvoltare clonal.
Majoritatea tipurilor celulare maligne par s aib originea ntr-o singur celul anormal, care
a acumulat o serie de mutaii cu rol iniiator; se accept n general c este suficient
transformarea uneia dintre cele 1014 celule ale organismului. Clona neoplazic n formare
continu s acumuleze alterri genetice i epigenetice ce conduc la modificri fenotipice, este
supus seleciei, pentru ca, n final, teritoriul tisular respectiv s devin un cancer.
Unele cancere provin din clone maligne multiple, fie ca efect al aa-numitei cancerizri n
cmp, n care mai multe celule ale esutului sunt expuse la aciunea unui carcinogen (ex.
mucoasa cilor aeriene la fumtori), fie ca rezultat al defectelor motenite la nivelul anumitor
gene [6].
INSERT 1.2. EVALUAREA CLONALITII TUMORILOR MALIGNE
Originea clonal a unei tumori poate fi confirmat prin studiul mutaiilor oncogenelor
specifice, al mutaiilor genelor supresor tumorale, sau al unor markeri genetici
(anomalii cromosomiale).
De exemplu, clonalitatea poate fi evaluat la femeile heterozigote pentru markeri
genetici localizai pe cromosomul X, cum ar fi gena glucozo-6-fosfat-dehidrogenazei
(G6PD), iduronat-2-sulfatazei sau gliceratkinazei.
Cea mai frecvent metod pentru a determina clonalitatea tumoral implic analiza
tipului de metilare adiacent locusului nalt polimorfic al genei receptorului
androgenic (HUMARA). Frecvena polimorfismului HUMARA n populaia general
este mai mare de 90%, astfel nct devine uor de stabilit clonalitatea dac toate
celulele ntr-o tumor exprim aceleai alele.
Pentru neoplaziile cu anomalii cromosomiale specifice (deleii, translocaii), cum ar
fi cromosomul Philadelphia n leucemia mieloid cronic (LMC), analiza cariotipic
poate fi utilizat pentru a investiga clonalitatea. De asemenea, rearanjarea genelor
receptorului imunoglobulinic i a genei receptorului celulei T poate servi ca marker
de clonalitate a limfoamelor maligne B i T.
10. Numrul total i procentul de celule care prolifereaz (fracia sau rata de
proliferare) ntr-o tumor este mult mai crescut dect cel al celulelor
normale cu aceeai origine tisular.
Numrul de celule n mitoz este frecvent mai crescut fa de celulele normale; astfel,
frecvent se pot identifica 20 mitoze la 1000 de celule maligne, n timp ce n esutul benign
sau normal, numrul mitozelor este <1 la 1000 de celule. Volumul tumoral de dedublare n
timp este variabil i reflect tipul tumoral, vascularizaia, pierderile celulare i influenele
hormonale i de micromediu.
ONCOLOGIE GENERAL
TUMORI MALIGNE
Difereniate histologic
Nedifereniate (anaplazice)
Mitoze rare
Mitoze frecvente
Cretere lent
Cretere rapid
Circumscrise i ncapsulate
Infiltrative i nencapsulate
Neinvazive i compresive
Invazive i distructive
Non-metastazante
Metastazante
VI. Istoric
Cancerul nu este o boal modern, cu certitudine exist de mii de ani, dei astzi
este mult mai frecvent dect n trecut.
Cea mai veche descriere a cancerelor umane se refer la opt cazuri de tumori mamare descrise
n papirusul egiptean Edwin Smith (cca. 3000-1500 Hr) iar la mumiile egiptene au fost
diagnosticate cancere ovariene i nazofaringiene.
Cel mai vechi specimen histologic de cancer uman a fost depistat pe cranul unei femei datnd
din epoca bronzului (1900-1600 Hr). Scheletele mumificate ale incailor peruvieni, datnd de
circa 2400 ani, conin leziuni sugestive de melanom malign.
n codul lui Hammurabi (Mesopotamia antic) se specifica: [...] dac un doctor a tratat o ran
grav cu un instrument de bronz i bolnavul a murit, s i se taie minile. [] un doctor d
dovad de nelepciune dac las cancerul n pace.
Cuvntul cancer deriv din grecescul karkinos (rac, crab) menionat n scrierile lui Hippocrate
din Kos (460-375 .Hr.), ca i din latinescul cancrum utilizat de ctre Galen din Pergam (129199), care mprea tumorile n forme ulcerate (karkinos) i forme solide (karkinomas).
Dup cderea Imperiului Roman, concepiile lui Hipocrate i Galen sunt preluate de colile
bizantine, persane i arabe. Aetius din Amideea (medicul mpratului bizantin Iustinian) las
o descriere excelent a carcinomului uterin, considerat incurabil. Rufus din Efes descrie
cancerele cutanate i melanoamele, iar Arhigenes pe cel mamar. Abu-Ali al-Husayn, crturar
persan mai cunoscut sub numele de Avicenna (980-1037) scrie o enciclopedie monumental
numit Al-Qnm (Canon), codificare final a principiilor medicinei greco-arabe care
sumeaz toate cunotinele medicale ale timpului, inclusiv cele oncologice.
Aspecte de anatomie patologic ale cancerelor (esofagiene, gastrice, rectale, pancreatice) sunt
descrise de ctre G. Morgagni, ilustru reprezentant al colii italiene de la Padova (sec. XIV).
Descoperirea microscopului a contribuit decisiv la stabilirea bazelor histologice de ctre M.
Malpighi (1628-1694) deschiznd o perioad nou n cercetarea cancerului.
Primul studiu sistematic despre cancer a fost publicat de ctre Peyriche la Academia din
Lyon, sub titlul Quest-ce que cest le cancer? Cancerul, ca boal degenerativ, este descris
i n lucrarea lui C.Gendron (1663-1750), Recherches sur la nature et guerison des cancers.
n 1851, W. Marsden fondeaz la Londra primul Spital de cancer (Hospice), cu dou
obiective: ngrijirea bolnavilor de cancer i cercetarea cancerului.
Procesul metastazrii este abordat de o pleiad de medici din secolul XIX precum J. Muller,
Th. Schwann i Henle. n 1881, Billroth efectueaz cu succes prima gastrectomie pentru un
cancer de stomac, iar n 1884 Godle extirpa o tumor cerebral.
Secolul XIX se ncheie cu descoperirile lui Rntgen i ale soilor Curie, ce au condus la
naterea radiodiagnosticului i radioterapiei, i cu cercetrile lui Beatson, ce efectueaz prima
ovarectomie ca metod de hormonoterapie n cancerul mamar (1895).
R. Virchow (1821-1902) a formulat concepiile moderne asupra histogenezei cancerului.
ONCOLOGIE GENERAL
Dup 1900 sunt puse bazele reelei sanitare oncologice i este fundamentat sistemul oncologic
modern. Conceptul lui W. Halsted privind radicalitatea interveniilor chirurgicale a dominat
chirurgia n prima jumtate a secolului XX; radioterapia se dezvolt dup 1920, iar
chimioterapia dup 1945.
Dup anul 2000, odat cu descifrarea codului genetic uman, se deschide o nou er n
cercetarea cancerului prin descoperirea metodelor de msurare a expresiei a mii de gene
tumorale i normale. Printre acestea, determinarea nivelelor de ARN prin metoda microarray
este cunoscut ca semntura expresiei genice sau profilul molecular al tumorii respective.
n ultima decad, progresele majore n genetica, biologia i capacitatea de a caracteriza
cancerele la nivel molecular au creat numeroase oportuniti pentru ameliorarea tratamentelor
i accelerarea dezvoltrii noilor terapii moleculare intite mult mai selective i mai puin
toxice dect chimioterapia convenional deschiznd drumul medicinei individualizate [13].
Rezumat
Bibliografie
1. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2009:
3-16.
2. Schultz AW. Molecular biology of human cancers An advanced students textbook. New
York: Springer, 2007: 1-23.
3. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007:3-16.
4. Weber GF. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer, 2007: 45-214.
5. Tannock IF, Hill PR, Bristow RG, Harrington F. The basic science of oncology, 4th edition.
New York: McGraw Hill Medical Division Publishing, 2005: 1-249.
6. Pecorino L. Molecular biology of cancer mechanisms, targets and therapeutics. New York:
Oxford University Press, 2005: 1-20.
7. Melstedt H, Schrijvers D, Bafaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of Principles of
translational research. Geneva: Informa Healthcare, 2007: 1-22.
8. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita,
Hellman, and Rosenbergs Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition.
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 3-12.
9. Miron L, ed. Oncologie general. Bacu: Editura Egal, 2000: 9-15.
10. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloffs
Clinical Oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 3-20.
11. Nagy V, ed. Principii de cancerologie general. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura
Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 37-47.
12. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancrologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext,
2005: 293-303.
13. Nery R. Cancer: An enigma in biology and society. London-Sydney: Croom Helm, 1986: 1-5.
CAPITOLUL 2
PRINCIPII DE BIOLOGIE TUMORAL
Cauzele care conduc la apariia cancerelor sunt numeroase i variate, incluznd
factori de mediu (factori exogeni, 75% din cazuri) pe de o parte, i vrsta,
predispoziia genic, statusul hormonal i imunologic (factori endogeni, 25%
din cazuri), pe de alt parte. Prin perturbarea unui spectru larg de ci de semnal
fiziologice, aceti factori determin, sau contribuie la, transformarea celulelor
normale n celule maligne.
I.
ONCOLOGIE GENERAL
Majoritatea cancerelor sunt monoclonale (o tumor este format de expansiunea
clonal a unui singur precursor celular care a suferit mutaii la nivelul acestor
gene-cheie, care pot fi separate n cel puin dou categorii majore: oncogenele
i genele supresoare ale creterii tumorale [2].
A. Oncogenele
Oncogenele celulare (c-onc) codific factori de cretere, de difereniere i de
transcripie. Aceste gene joac un rol esenial n stimularea proliferrii celulare
necontrolate, promovnd creterea autonom, continu, a celulelor maligne (n
absena semnalelor mitogenice normale).
Oncogenele apar prin activarea protooncogenelor (corespondentele lor celulare
normale), ca rezultat al unor mutaii cu ctig de funcie. Produii de sintez ai
oncogenelor (oncoproteine) sunt asemntori ca structur i funcie cu cei
normali (protooncoproteine), care pot funciona ca liganzi sau receptori pentru
factorii de cretere, molecule de semnal al transduciei, factori de transcripie
i/sau componente ale ciclului celular.
Activarea protooncogenelor se poate realiza prin mai multe mecanisme:
mutaii punctiforme (ex. genele familiei Ras)
Protooncogena Ras codific o protein G membranar responsabil pentru transducia
semnalului celular. Produii genei Ras rmn activai n absena unui semnal adecvat din
partea factorului de cretere corespunztor; mutaiile genei Ras sunt implicate n 30% dintre
cancere (inclusiv melanomul malign, cancerul bronho-pulmonar sau de pancreas).
inserie viral
Acest proces (denumit i mutagenez inserional) este implicat n cazul carcinogenezei
biologice, prin retrovirusuri oncogene (ex. HTLV1).
n prezent, sunt cunoscute peste 100 oncogene, clasificate n mai multe categorii
n funcie de nivelul celular la care acioneaz proteinele pe care le codific:
factori de cretere celulari (ex. PDGF);
receptori ai factorilor de cretere (ex. EGFR, Ret);
componente ale cilor de semnalizare intracelular (ex. Ras, Abl);
proteine nucleare (n special factori de transcripie) (ex. Myc);
proteine implicate n controlul ciclului celular (ex. MDM2).
Oncogenele se transmit autosomal dominant, ca atare mutaia (activarea) unei
singure alele a protooncogenei respective este suficient pentru a modifica
fenotipul celular.
ntruct sunt gene dominante, majoritatea mutaiilor responsabile de activitatea
oncogenelor survin la nivelul celulelor somatice, mutaiile germinale fiind
probabil incompatibile cu dezvoltarea embrionului [3,4].
11
ONCOLOGIE GENERAL
14
ONCOLOGIE GENERAL
15
16
ONCOLOGIE GENERAL
Cnd apare o leziune a ADN, celula nu poate depi punctul de control, iar
ciclul celular este blocat pn la corectarea defectului respectiv, sau eliminarea
celulei deficiente nainte ca mutaia s fie transmis la descendenii acesteia.
Punctele de control ale ciclului celular sunt deci proteine care acioneaz ca
senzori la leziunile ADN, ca semnale de transducie sau ca efectori. Perturbarea
funciei lor n special pierderea cel puin unuia din mecanismele eseniale de
reglare a ciclului celular (p16INK4a, ciclina D, cdk4, Rb) va propaga mutaii
ce pot induce carcinogeneza, reprezentnd paradigma transformrii maligne [9].
n majoritatea cancerelor, dei sunt implicate mutaii la nivelul a numeroase gene, sunt
activate sau inactivate inadecvat relativ puine ci de semnal biologic. Studii recente pe
celulele maligne n cultur, asociate cu analiza genetic, au demonstrat n cancerele umane
survin modificri la nivelul a cel puin cinci ci de semnal care controleaz n principal:
funcia proteinfosfatazei 2A (PP2A); meninerea lungimii telomerelor; activarea oncogenei
Ras; inactivarea genei supresor Rb; inactivarea genei supresor p53 [6].
17
A. Instabilitatea genomic
Repararea mutaiilor ADN, rspunsul celular la lezarea ADN i calea p53 sunt
critice n meninerea stabilitii genice. Defectele acestor mecanisme determin
o cretere a ratelor de mutaii genice, care va conduce la dezvoltarea cancerului.
Capacitatea de a suferi mutaii spontane joac un rol esenial att n iniierea,
dar i n desfurarea carcinogenezei, deoarece elimin progresiv mecanismele
de reparare a agresiunilor genetice (prezente n celula normal) i, implicit,
determin modificri ale funciilor oncogenelor i GST. Mai mult, instabilitatea
genomic va determina ulterior achiziionarea altor proprieti ale fenotipului
malign, i de asemenea va permite adaptarea celulei neoplazice la mecanismele
de aprare ale gazdei, i rezistena ei la tratament.
Instabilitatea genomic poate avea loc la dou nivele:
macrosomal (modificri ale cariotipului, desemnate generic ca aneuploidie);
microsomal (secvena ADN, copiere, fidelitatea reparrii).
La nivelul unei tumori maligne pot fi identificate diferite categorii de anomalii:
modificarea secvenei nucleotidelor
amplificare genic regiuni care conin mai multe gene (frecvent oncogene)
pot fi multiplicate, ajungnd s conin mii de cpii ale acelor gene
Amplificarea genic este identificat n numeroase cancere i se poate constitui n adevrate
semnturi genetice pentru unele dintre acestea (ex. amplificarea N-myc n neuroblastoame);
n unele cazuri, are semnificaie prognostic. Amplificarea poate apare ca eveniment tardiv n
cadrul dezvoltrii fenotipului de instabilitate a microsateliilor (MSI) sau de instabilitate
cromozomial (CIN). n funcie de mrime, poate sau nu s fie vizualizat prin tehnici
citogenetice, cu aspect variabil: fragmente de ADN extracromozomial (double minute, DM),
colorare omogen a unor poriuni cromozomiale (homogeously stained regions, HSR) etc.
ONCOLOGIE GENERAL
Alterrile n secvena ADN (mutaiile) scurtcircuiteaz cile normale de cretere
conducnd la creterea necontrolat; celulele maligne sunt independente de
semnalele mediate de factorii de cretere normali, i produc propriile semnale
stimulatorii i/sau le eludeaz pe cele inhibitorii, i deregleaz mecanismele
moleculare care proceseaz aceste semnale n interiorul celulei nsi.
Aceste strategii sunt orchestrate de numeroase oncogene n celula malign, care:
poate sintetiza factori de cretere (stimulare autocrin) ex. PDGF, TGF
poate supraexprima receptori pentru factorii de cretere etc. ex. EGFR
poate prezenta activri ale creterii independente de ligand sau receptor
poate conine ci intracelulare de semnal activate intrinsec [10].
Cile cancerului
Proliferarea, diferenierea i supravieuirea celulelor normale sunt reglate de un
numr relativ limitat de ci de semnal biologic, parial interconectate. Acestea
transmit i integreaz semnale de la factorii de cretere, hormoni, interaciuni
intercelulare i celul-matrice extracelular, i se pot transforma prin dereglare
(activare inadecvat / inactivare) n ci ale cancerului (generice, sau specifice
anumitor localizri). S-a demonstrat implicarea cauzal a mai mult de 250 gene
diferite n cancerul uman (dar mult mai multe gene regleaz o mare varietate de
mecanisme conexe).
O cale a cancerului poate fi definit ca un sistem reglator a crui activare
sau inactivare printr-o mutaie genetic sau fenomen epigenetic este esenial
pentru dezvoltarea unui cancer uman. Exemple de astfel de ci sunt:
1. calea MAPK: Ras, Raf, MEK, ERK i MAPK (oncogene)
Calea Ras-Raf-kinaza mitogenic extracelular (MEK)-kinaza extracelular de semnal (ERK)
este supraactivat ntr-o multitudine de cancere (tiroid, ficat, pancreas, colo-rectal, ovar, sn,
prostat, rinichi, bronho-pulmonar, LAM, melanom). Odat ce ligandul extracelular (TGF,
EGF, VEGF, PDGF) se leag de receptor, calea de semnal este activat prin autofosforilare
i regleaz proliferarea, diferenierea, supravieuirea, angiogeneza, metastazarea, aderarea.
4. calea Rb1: ciclina D1, cdk4 (MYC) (oncogene) i p16, p15, p57 (GST)
Este implicat n majoritatea cancerelor umane.
19
Factorii de cretere
Factorii de cretere sunt obinuit definii ca substane biochimice ce stimuleaz
proliferarea celular i, frecvent, promoveaz diferenierea celulelor-int.
Receptorii factorilor de cretere sunt proteine codificate de ctre diverse protooncogene, cu 3 domenii: unul de legare (extern), unul lipofil (transmembranar),
i unul tirozinkinazic (citoplasmatic). n mod normal, tirozinkinaza este activat
tranzitor prin legarea de liganzii specifici, fenomen urmat de dimerizarea rapid
i autofosforilarea receptorului, i apoi recrutarea i/sau activarea a numeroase
enzime care sunt o parte component a cascadei de semnal biologic.
Proliferarea celulelor normale parcurge urmtoarele etape:
legarea unui ligand (factor de cretere, component a matricei extracelulare,
molecul de adeziune, sau molecul de interaciune) de un receptor specific
localizat la nivelul membranei celulare (obligatorie doar n celula normal)
activarea limitat i tranzitorie a complexului ligand-receptor, ce activeaz
la rndul su un semnal biologic, prin sinteza unei proteine la nivelul feei
interne a membranei celulare
transducia semnalului n citosol, prin intermediul mesagerilor secunzi sau a
moleculelor de semnal ce activeaz direct transcripia
Transducia semnalului la nivel celular se face pe calea: (a) micrii ionilor (canale ionice), cu
conversia ulterioar a modificrii de potenial n semnal biologic; (b) cuplrii ligand-receptor,
care determin fosforilarea proteinelor (cu modificri subsecvente n conformaia i/sau
activitatea enzimatic) prin intermediul tirozinkinazelor i/sau serin-tirozinkinazelor.
ONCOLOGIE GENERAL
21
22
ONCOLOGIE GENERAL
n contrast cu celulele difereniate normale, telomerele celulelor stem (dar i ale
celor maligne!) sunt nlocuite de enzima numit telomeraz, a crei producie
este conservat sau activat.
Telomeraza este o reverstranscriptaz (ADN-polimeraz) specializat care poate promova
carcinogeneza printr-un mecanism independent de lungimea telomerelor: utilizeaz
configuraia ARN (AAUCCC) pentru a aduga noi secvene repetitive TTAGGG la captul 3
cromozomial, meninnd astfel lungimea telomerelor. Activitatea telomerazei este inhibat n
celulele normale, ns a fost detectat n mai mult de 90% din tumorile umane.
F. Creterea tumoral
La eucariote se pot identifica 4 populaii distincte de celule normale, o parte
dintre acestea alctuind un compartiment (redus) de celule nemuritoare:
1. celulele germinale sunt capabile de autoreproducere indefinit, posibil ca
rezultat a trecerii prin meioz.
2. celulele stem prezint dou funcii eseniale: producerea de celule
destinate diferenierii i de celule care se autorennoiesc; spre deosebire
de celulele maligne, acestea prezint un potenial replicativ limitat, cu un
numr mare, ns finit, de cicluri reproductive.
3. celulele parial difereniate au o capacitate replicativ limitat; toi
descendenii lor devin celule deplin difereniate, non-reproductive, cu
anumite funcii specializate.
4. celulele specializate mature (provenite din proliferarea celor parial
difreniate) nu se pot reproduce [13].
Rata de cretere (timpul de dedublare, TD) a unei tumori depinde de:
componenta proliferativ (growth fraction) fracia de celule care au suferit
diviziunea, sau se divid activ; dac fracia de cretere se apropie de 1 i rata
morii celulare este redus, TD se apropie de timpul de ciclu celular (24h).
numrul total de celule tumorale determinat arbitrar prin msurarea
tumorii; este important deoarece este un indicator al stadiului tumoral.
timpul ciclului celular intervalul mediu necesar unei celule ce a completat
mitoza ca s creasc, s se redivid i s treac din nou prin mitoz.
rata intrinsec a pierderii celulare (cell loss) dificil de msurat in vivo.
23
Tipul tumorii
Cancer bronho-pulmonar
- adenocarcinom
- carcinom epidermoid
12
14
- metastaze pulmonare
11
4
Cancer testicular
Limfoame
Cancer colo-rectal
- tumor primar
- tumor primar
90
- metastaze pulmonare
14
Aceasta conduce la falsa impresie c rata de cretere tumoral este tot mai mare n timp; o
cretere a diametrului unei tumori de la 0,5 la 1 cm este dificil de detectat, n timp ce una de la
5 la 10 cm este mult mai evident. Ambele exemple necesit ns 3 timpi de dedublare i, n
cazul n care creterea este exponenial, acetia se vor realiza n aceeai perioad de timp.
Studiul creterii tumorilor umane este limitat de mai multe considerente tehnice,
medicale i etice (cum ar fi necesitatea iniierii ct mai precoce a terapiei sau
dificultatea msurrii precise a dimensiunilor tumorale), ns sunt disponibile
date consistente (din studiul a peste 780 de tumori umane) din care rezult c:
exist o larg variaie n rata de cretere tumoral, chiar ntre tumorile de
acelai tip histologic i cu aceeai origine;
tumorile pediatrice i cele chimiosensibile ale adultului (limfoame, tumori
germinale) au tendina s creasc mai repede dect tumorile non-responsive
(colo-rectale, pulmonare);
TD mediu pentru metastazele pulmonare este cuprins ntre 2 i 3 luni;
la acelai pacient, metastazele de cancer bronho-pulmonar, colo-rectal sau
renal tind s creasc mai repede dect tumorile primare [14].
n faza de dorman (carcinom in situ) ce dureaz mai muli ani, creterea este lent, tumora
atinge un diametru de doar civa milimetri (1 milion [106] celule, corespunznd unei mase de
1 mg). Odat ce apare neovascularizaia, creterea este mult mai rapid, iar dup cteva luni
sau ani, n funcie de tipul tumoral, se atinge pragul de detecie clinic i imagistic, de circa 1
cm diametru (1 miliard [109] celule, corespunznd unei mase de 1 g). n decursul urmtorilor
ani, o tumor netratat poate atinge pragul letal, adic 1012 celule sau 1 kg greutate. n
condiiile n care se presupune c tumorile provin dintr-o singur celul (teoria monoclonal),
rezult c tumora de 1 g este rezultatul a aproximativ 30 de timpi de dedublare, n timp ce
aceeai tumor va cntri circa 1 kg dup ali aproximativ 10-15 timpi de dedublare.
24
ONCOLOGIE GENERAL
Din aceste motive perioada n care tumora poate fi detectat (perioada clinic),
reprezint numai un interval scurt i tardiv din ntreaga evoluie a tumorii.
Acesta variaz n funcie de mai muli factori, inclusiv localizarea cancerului:
tumorile superficiale (sn, adenopatii periferice) pot fi detectate clinic ncepnd
de la dimensiuni mici (1 cm); tumorile organelor interne sunt ns susceptibile
s rmn nediagnosticate pn la atingerea unor dimensiuni notabile. Perioada
preclinic lung din evoluia tumorii permite (uneori) celulelor tumorale s
metastazeze naintea stabilirii diagnosticului clinic al tumorii primare, astfel
nct detecia precoce poate determina reducerea metastazrii, dar nu o previne.
Curbele de cretere tumoral sunt reprezentri grafice ale creterii tumorale n
funcie de timp, a cror origine sunt studiile experimentale i clinice, i sunt
clasificate n dou tipuri:
1. curbele exponeniale (caracteristice leucemiilor i limfoamelor) ritmul
de cretere este constant n unitatea de timp, indiferent de numrul total al
celulelor (proporia celulelor din compartimentul proliferativ este aceeai
indiferent de volumul tumorii);
2. curbele gompertziene (caracteristice tumorilor solide) prezint o prim
poriune exponenial, urmat de o aplatizare (platou) ce corespunde
scderii ritmului de cretere pe msura creterii volumului tumoral.
Reducerea vitezei de cretere n cazul tumorilor mari este datorat probabil intensificrii
morii celulare i atenurii multiplicrii celulare pe msur ce aportul nutriional tumoral se
deterioreaz, i crete toxicitatea cumulativ a produilor de catabolism. De asemenea, tumora
conine o proporie important de celule non-maligne (macrofage, limfocite, fibroblati), a
cror proliferare i migrare vor influena modificrile volumului tumoral. Creterea tumoral
poate fi mai lent n etapele iniiale ale dezvoltrii i datorit faptului c populaia redus
numeric a celulelor tumorale trebuie s depeasc mecanismele (imune etc.) de aprare ale
gazdei, i va lua amploare numai o dat cu intervenia neoangiogenezei.
Figura 2. Caracteristica creterii tumorale:
cinetica exponenial (leucemii i limfoame)
i cinetica de tip Gompertz (tumori solide).
25
26
ONCOLOGIE GENERAL
Rezumat
Bibliografie
1. Lyman GH, ed. Oxford American Handbook of oncology. New York: Oxford University
Press, 2009: 10-17.
2. Lacave R et al, ed. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext, 2005: 30-41.
3. Schultz AW, ed. Molecular biology of human cancers - An advanced students textbook. New
York: Springer 2007: 71-192.
4. Covic M et al, ed. Genetica medical, ed. II. Iai: Polirom, 2011: 585-618.
5. Weber GF. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer 2007: 285 -354.
6. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, eds. Robbins and Cotrans Pathologic basis of disease. 7th
edition. New York: Elsevier Saunders, 2004: 269-343.
7. Stephens FO et al, ed. Basics of oncology. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2009: 3-16.
8. Ruddon RW, ed. Cancer biology. 4th ed. New York: Oxford University Press, 2007: 257-278.
9. Tannock IF, Hill PR, Bristow RG, Harrington F. The basic science of oncology, 4th edition.
New York: McGraw Hill Medical Division Publishing, 2005: 1-249.
10. Mellstedt H, Schrijvers D, Bafaloukaos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of Principles of
translational research. Geneva: Informa Healthcare, 2007: 1-75.
11. DeVita VT Jr, et al, ed. DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer: Principles and practice
of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008:
103-116.
12. Pecorino L. Molecular biology of cancer mechanisms, targets, and therapeutics. New York:
Oxford University Press, 2005: 21-156.
13. Abeloff MD et al., ed. Abeloffs Clinical oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill
Livingstone Elsevier, 2008: 3-20.
14. Nagy V, ed. Principii de cancerologie general. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura
Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 37-47.
15. Miron L. Oncologie general. Bacu: Editura Egal, 2000: 9-132.
16. Samuels Z, Bardelli A, Lopez-Otin C. The cancer genome. In: DeVita VT Jr, et al, ed.
DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer: Principles and practice of oncology. 9th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2011:2-22.
27
Carcinogeneza
CAPITOLUL 3
CARCINOGENEZA
Cancerul poate fi considerat o alterare a sistemelor care controleaz i regleaz
diviziunea celular, determinnd apariia unor generaii de celule cu modificri
fenotipice progresive, care se multiplic continuu i anarhic. Ca urmare, una
dintre problemele eseniale ale oncologiei este elucidarea mecanismelor prin
care celula normal este transformat n celul malign, scpat de sub controlul
proliferrii normale i a limitrii teritoriale.
Carcinogeneza este definit ca procesul multistadial prin care o celul normal
dobndete proprieti ce permit dezvoltarea fenotipului malign, ca rezultat al
interaciunilor multiple ntre factori exogeni i endogeni (genetici, hormonali,
imunologici, metabolici). Carcinogeneza este cascada de evenimente ce conduc
la transformarea unei celule normale, adesea clonogen (stem), n malign.
Carcinogenul poate fi definit ca un agent a crui administrare la animalele de
experien determin o inciden semnificativ crescut statistic a neoplaziilor,
de unul sau mai multe tipuri histologice, fa de animalele neexpuse.
Studiile epidemiologice au demonstrat c apariia neoplaziilor este rezultatul
agresiunii unor ageni carcinogeni extrinseci (chimici, fizici sau virali), asociai
n msur mai mare sau mai mic cu aciunea factorilor endogeni.
Principiile carcinogenezei
carcinogeneza este un proces multistadial, n fiecare etap a sa avnd loc
numeroase evenimente genetice
exist o larg variaie ntre indivizi n rspunsul la expunerea de carcinogeni
expunerea la carcinogeni este difuz, afectnd suprafee (epitelii) mari care
vor fi predispuse la carcinogenez n sedii multiple, avnd ca rezultat
posibilitatea apariiei unor cancere multiple (teoria carcinogenezei n cmp
descris iniial n 1950, pentru cancerele sferei ORL) [1].
I.
Carcinogeneza fizic
A. Radiaiile ionizante
Dup natura lor, radiaiile ionizante se clasific n:
electromagnetice: radiaiile X i
corpusculare ncrcate electric: protoni, particule alfa () i beta ()
Radiaiile sunt electroni cu vitez mare, comparabil cu a radiaiei electromagnetice.
Prin interaciunea cu nucleii atomilor crora le cedeaz energia, aceste radiaii produc protoni
de recul, particule alfa i fragmente nucleare grele ce vor ioniza materia.
28
ONCOLOGIE GENERAL
Mecanismele carcinogenezei radice
Cancerele umane apar ca urmare a activrii unor protooncogene, transformate
astfel n oncogene (mutaii punctiforme, translocaii cromosomiale, amplificare
genic) sau prin deleia unor gene supresor tumorale (GST).
Radiaiile sunt eficace n a determina deleii i translocaii cromosomiale (mai
puin mutaii punctiforme). Aceste mecanisme, dei promitoare ca posibilitate
de explicare a cancerelor induse de radiaii, nu a fost demonstrat n malignitile
umane radioinduse.
Printre mecanismele de aprare mpotriva aciunii carcinogenice a radiaiilor se
numr i cele ale reparrii leziunilor ADN, cel mai bine cunoscut fiind excizia
nucleotidelor lezate (Nucleotide Excision Repair, NER).
Absorbia energiei radiaiilor ionizante n materie se face prin intermediul
electronilor pui n micare de fotonii fasciculului incident prin 3 mecanisme:
efect fotoelectric, efect Compton i generarea de perechi de baze. Electronii
rezultai pot provoca leziuni ale ADN printr-o interaciune direct i/sau una
indirect (producia aberant a radicalilor de O2, prin hidroliza apei). Leziunile
ADN sunt rupturi simple sau duble ale catenelor (simple/ double strand break,
SSB/ DSB). Rupturile situate fa n fa sau cele separate de numai cteva baze
perechi nu sunt reparabile, astfel nct DSB devin cauza principal a efectelor
biologice ale radiaiilor.
Leziunile directe ale ADN induse de radiaiile ionizante sunt: deleia primar, translocaia,
inversiunea secvenelor ADN, rupturi cromozomiale cu defecte de reparare, sau amplificarea
secvenelor de ADN (mecanisme de activare a oncogenelor). Aceste mutaii pot afecta gene
de control al sintezei sau reparrii ADN, inducnd instabilitate genic, iar aceasta, la rndul
su la creterea probabilitii erorilor n replicarea ADN n cursul ciclurilor subsecvente.
Aceasta are ca finalitate modificri n expresia oncogenelor sau activarea genelor supresoare
tumoral. Evenimentele finale sunt activarea protoncogenelor i/sau inactivarea GST [2].
Carcinogeneza
B. Radiaiile ultraviolete
Tumorile maligne cutanate sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiaiilor
ultraviolete (RUV), care determin leziuni ale ADN. La gruprile etnice cu
pigmentare melanic crescut, incidena cancerului cutanat este redus datorit
efectului protector al melaninei fa de RUV.
Studiile epidemiologice evideniaz o relaie puternic de cauzalitate ntre
expunerea la RUV (n special de tip B) i incidena crescut a epitelioamelor
cutanate, n special pentru carcinoamele bazocelulare (inciden de 5-6 ori mai
crescut comparativ cu cele spinocelulare). Spre deosebire de carcinogeneza
indus de radiaii ionizante, cea indus de RUV necesit expuneri multiple.
Efectele cancerigene ale RUV depind de lungimea de und (risc maxim pentru
=190-320nm), doza administrat, durata i intensitatea expunerii, i de anumii
factori genetici: grosimea tegumentelor, pigmentarea cutanat care filtreaz
radiaiile. RUV nu au energie suficient pentru a produce ionizarea esuturilor.
Mecanismul carcinogenic invocat este unul direct, prin procesele de fotoreacie,
sub forma dimerizrii pirimidinelor (tip CC-TT); mutaiile la nivelul genei p53,
prezente n numeroase tumori cutanate, au ca i consecin deficitul de reparare
a acestor dimeri. De asemenea, se recunoate i un efect imunosupresor al RUV
prin distrugerea celulelor Langerhans (celule prezentatoare de antigen [APC]
din stratul dermic profund) [3].
ONCOLOGIE GENERAL
Majoritatea acestor efecte sunt datorate proceselor oxido-reductive (avnd ca
suport ionii de fier din structura chimic a fibrelor de azbest), care elibereaz
radicali liberi de oxigen (RLO) reactivi. Pe lng efectul direct al acestora
(stresul oxidativ), exist i unul indirect, ca rezultat a fagocitozei fibrelor de
azbest i eliberrii de citokine, cu inducerea unui rspuns inflamator. Inflamaia
poate la rndul su facilita creterea, selecia clonal i expansiunea celulelor cu
mutaii, precum i angiogeneza [4].
Virus Epstein-Barr
(EBV)
Virusul hepatitei B
(HBV)
CHC
Colangiocarcinom;
LMNH
Virus hepatitei C
(HCV)
CHC;
LMNH
Colangiocarcinom
Virusul herpetic al
sarcomului Kaposi
(KSHV)
Virusul
imunodeficienei
umane tip 1 (HIV1)
SK
LMNH
Boala Castelman
multicentric
Carcinoame de
vulv, vagin, penis,
cancere cutanate
non-melanice, CHC
Virusul uman
papiloma tip 16
(HPV16)
Virusul uman
limfotropic pentru
celulele T (HTLV1)
Leucemia i limfoame cu
celule T
Imortalizare, inhibiia
apoptozei i a rspunsului
la lezarea ADN, instabilitate
genomic
Imortalizare i transformare
a celulelor T
Helicobacter pylori
Carcinom gastric;
Limfom gastric tip MALT
(mucosa-associated
lymphoid tissue)
Carcinom de vezic
urinar
Alte cancere
(dovezi incerte)
Mecanisme / evenimente
LMNH, limfom malign non-Hodgkin; BH, boal Hodgkin; SK, sarcom Kaposi; CHC, carcinom hepatocelular; limfom
MALT, limfom cu celule B de joas malignitate al esutului limfoid asociat mucoaselor
31
Carcinogeneza
Propus ca i concept de ctre Amedee Borell, i demonstrat nc din 1909 de
W. Ellerman i O. Bang (transmiterea leucemiei aviare prin filtrate acelulare),
carcinogeneza viral a fost ulterior confirmat epidemiologic ca mecanism
valabil att n cazul neoplaziilor hematologice, ct i al tumorilor solide.
Virusurile umane cu proprieti oncogene alctuiesc un grup foarte heterogen,
cu cteva trsturi comune precum prezena n structura lor a unui acid nucleic
(ADN sau ARN), producerea unor infecii permanente n form latent clinic,
capacitatea de a imortaliza celulele-gazd prin integrarea n genomul acestora.
Virusurile oncogenice se pot clasifica n dou mari categorii: virusuri ADN
(sau oncodnavirusuri) i virusuri ARN (numite iniial oncornavirusuri, iar
actual retrovirusuri oncogene) [5].
ONCOLOGIE GENERAL
INSERT 3.1. CARCINOGENEZA: ROLUL INFECIEI CU HPV
Genomul HPV const ntr-un lan ADN circular bicatenar, alctuit din circa 8000 de
perechi de baze (40-50% guanin/citozin), putnd fi mprit n 2 regiuni distincte:
- Regiunea activ ORF (Open Reading Frame) are la rndul su 2 subuniti:
- iniial, de unde ncepe transcripia (E, early) - conine 7 gene numerotate E1E7, ce codific proteinele virale necesare replicrii ADN, reglrii transcripiei i
transformrii celulare.
- tardiv, a replicrii (L, late) - conine 2 gene numerotate L1 i L2, care codific
proteinele capsidei virale.
- Regiunea reglatoare LCR (Long Central Region) sau URR (Upstream Regulatory
Region) se gsete ntre ORF-E i ORF-L i conine originea replicrii ADN (ori),
promotorul genelor E6/E7, i importante elemente reglatoare ale transcripiei.
Principalele gene transformante ale HPV-16 sunt E6 i E7, care joac un rol central
n imortalizarea keratinocitelor:
- proteina E6 se combin cu o proteinligaz celular, ubiquitina E6AP, complexul
rezultat (E6/E6AP) acionnd ca o ubiquitin-ligaz specific ce mediaz degradarea
genei supresor p53; astfel, semiviaa biologic a proteinei p53 este redus in vitro
de la cteva ore la 20 de minute, n celulele imortalizate de ctre E6.
- proteina E7 acioneaz prin intermediul genei supresor Rb; n mod normal, forma
hipofosforilat (activ) a Rb previne iniierea fazei S a ciclului celular, ns legarea
E7 de aceasta o inactiveaz, permind intrarea celulei n faza S i oncogeneza.
De asemenea, gena E5 este incorporat n genomul celular i pare s acioneze n
cooperare cu factorul de cretere derivat din plachete, subtip beta (PDGF-) pentru
a scdea necesarul de factori de cretere al keratinocitelor infectate.
Virusul Epstein-Barr
Virusul Epstein-Barr (EBV) este un membru al subfamiliei herpes virusurilor
numit Gammaherpesviridae, cu un ADN viral dublu catenar, cu un genom de
172 kilobaze (Kb) coninnd peste 100 gene. Este unul dintre primele virusuri
cancerigene umane descoperite, descris iniial de ctre chirurgul D. P. Burkitt
(1958) la copiii cu limfoame din Africa de Est.
Exist unele argumente puternice pentru asocierea EBV cu carcinomul nazofaringian, ns infecia cu EBV nu determin direct cancerul. n ntreaga lume,
peste 90% din populaie poate fi infectat cu EBV naintea vrstei adulte, iar n
unele ri endemice ratele de inciden se apropie de 100%. n rile n curs de
dezvoltare, infecia cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei. n perioada
infeciei latente, EBV exprim ase gene localizate n nucleu (EBNA), care
contribuie la dereglarea creterii celulare i oncogenez. Induce proliferarea i
imortalizarea limfocitelor B, care i pierd capacitatea de difereniere terminal,
i o stare de imunodeficien ce este n relaie cu transformarea malign i
progresia tumoral. Este descris i o alterare cromosomial constant, care
implic genele imunoglobulinelor localizate pe crs. 14; acestea sunt translocate
la nivelul secvenelor adiacente sau n interiorul locusului c-myc de pe crs. 8.
Dovezi similare sugereaz o asociere ntre infecia EBV i inducerea unor
limfoame B (ex. limfom Burkitt) sau unor subtipuri de boal Hodgkin la indivizi
imunodeprimai, dei rolul exact al EBV rmne s fie precizat.
33
Carcinogeneza
Virusurile hepatitice B i C
Virusul hepatitei B (HBV) i virusul hepatitei C (HVC) infecteaz peste 300 de
milioane i respectiv 170 de milioane de persoane pretutindeni n lume, mai ales
n Asia i Africa. Dovezi epidemiologice susin legtura ntre infecia cronic cu
HBV, ciroza hepatic i carcinomul hepatocelular (hepatocarcinomul, CHC):
Genomul HBV poate fi identificat n majoritatea CHC la pacienii din zonele
geografice endemice (Taiwan, Senegal, Africa de Sud, Hong Kong, China i
Filipine); geografic, ratele crescute de purttori HBV (Ag HBs) coincid cu
incidena crescut a CHC.
CHC survine obinuit dup decade de la infecia cronic hepatic cu HBV
care induce leziuni hepatice urmate de regenerare.
Carcinogeneza prin HBV are att un mecanism direct, ct i unul indirect.
Mecanismul direct este n relaie cu integrarea genomului HBV n ADN celular
i potenialul funciilor oncogenice exprimate de unele gene virale. Efectul
direct relevant este n relaie cu expresia unei gene a HBV, numit gena X, ce
codific o protein mic cu rol reglator implicat n transducerea semnalului i
activarea transcripiei.
Gena X poate activa transcripional un spectru larg de alte gene incluznd EGF i
protooncogenele celulare c-myc, c-fos i c-jun. Proteina X HBV se leag de gena supresor p53
i inhib transcripia acesteia i, consecutiv, apoptoza; de asemenea, se leag de componentele
complexului de reparare a ADN.
34
ONCOLOGIE GENERAL
2. indirecte (cis), la virusurile lent transformante, cu perioad de laten
mare (ani) clasa a II-a (ex. HIV, HTLV) care se inser aproape de o
protooncogen celular pe care o activeaz; stimularea segmentului LTR
(Long Terminal Repeats) viral promoveaz transcrierea oncogenei c-onc
corespunztoare, ceea ce face ca expresia direct a acestei gene la
persoanele infectate s fie de 15-100 ori mai mare dect nivelul su
normal. Acest mecanism oncogenic, numit i mutagenez inserional
(promotor/enhancer insertion), nu afecteaz celulele din culturi tisulare.
3. de transactivare, valabil pentru infecia celulelor T cu Human T-cell
Leukemia Virus (HTLV-1, 2). Activarea transcripiei virale este realizat
de proteina Tax, care concomitent interfereaz transcripia unor factori
celulari i determin supresia genei IL-2 i a receptorilor pentru IL-2,
ducnd la o stimulare autocrin, necontrolat a celulei.
Singurele retrovirusuri cu aciune carcinogen cert la om cunoscute sunt:
HTLV-1, identificat n limfocitele T (LyT) CD4+ stimulate cu interleukin-2
(IL-2) i la pacienii cu leucemii i limfoame T ale adultului.
Virusul se transmite vertical i orizontal prin alptare, transfuzii de snge i contact sexual.
Leucemia acut cu celule T a adultului (ATL) este endemic n sudul Japoniei, insulele Fuji i
Caraibe, unde infecia intereseaz 5-10% din populaie, ns numai 25-30% din indivizii
infectai fac leucemie, perioada de laten fiind de 10-40 de ani de la infecia primar.
toate acestea, chiar i n cazurile n care infecia viral pare s fie un factor
predispozant, aceasta este de obicei insuficient pentru a determina apariia unui
cancer prin ea nsi.
Ali factori ce contribuie la apariia cancerului includ stimularea mitogenic
specific a celulei, supresia rspunsului imun i posibil factori genetici.
35
Carcinogeneza
36
ONCOLOGIE GENERAL
2. Etapa de metabolizare (conjugare). Compuii rezultai din transformarea
substanelor oxidate anterior n derivai glucuronid i sulfat, sau din
conjugarea cu acid mercaptopuric, sunt apoi rapid eliminai. Nivelul
tisular al enzimelor implicate este controlat prin mecanisme genetice,
distribuia cancerelor la nivelul diferitelor organe reflectnd att aceste
nivele, ct i ce al expunerii la carcinogenii chimici. La om exist o
puternic variabilitate individual a activitii acestor enzime, ceea ce
indic un polimorfism genetic al metabolismului manifestat prin faptul c
numai o anumit proporie a indivizilor expui la agresiunea xenobiotic
vor dezvolta o neoplazie.
Susceptibilitatea individual pentru diverse cancere a fost corelat cu unele particulariti
metabolice. Un bun exemplu n acest sens este relaia dintre degradarea debrisoquinei
medicament utilizat n anii 60 n SUA ca antihipertensiv i riscul de cancer bronhopulmonar. Indivizii cu o metabolizare lent a debrisoquinei (proces controlat de enzimele
sistemului CYP450) prezint o predispoziie de 6 ori mai redus fa de cei cu metabolizare
rapid. Un exemplu asemntor a fost descris i n cancerele de sn i colo-rectale, la care
apare un exces de tumori printre indivizii cu o metabolizare rapid a arilaminei.
INSERT 3.2. CARCINOGENEZA: ROLUL FUMATULUI
Fumatul reprezint un model de carcinogenez chimic (dar i fizic). Epidemiologii
atribuie mai mult de 25 -40% din totalitatea deceselor prin cancer fumatului, i n
principal fumatului de igarete. Acesta se coreleaz n special cu neoplasmul
bronho-pulmonar (NBP), dar i cu alte tipuri de cancer (de cavitate bucal, faringe,
laringe, esofag, vezic urinar).
Mai mult de 3000 de substane chimice au fost identificate n fumul de igar, dintre
care cel puin 30 sunt cunoscute ca i carcinogene pe animale, mai mult de 20 fiind
foarte puternic asociate cu dezvoltarea NBP. De exemplu, nitrozaminele tabacospecifice ([4-metil-nitrozamino]-1-[3-piridil]-1-butanon) i HAP determin mutaii
prin formarea de legturi covalente (adduci) cu ADN, prin intermediul a 2 sisteme
enzimatice: CYP450 i glutation-S-transferaza (GST). Enzimele CYP450 activeaz
sau sintetizeaz carcinogeni, n timp ce GST detoxific carcinogenii intermediari
care protejeaz mpotriva formrii de adduci. n mod normal, aceti adduci sunt
reparai, sau dac mutaiile ADN sunt severe determin declanarea apoptozei.
Expunerea cronic la componentele fumului de igar induce mutaii critice la nivelul
p53 sau RAS, ce conduc la iniierea sau promoia bolii neoplazice. Fumul de igar
induce leziuni oxidative i polimorfism al 8-oxoguanin-ADN-N-glicozilazei-1 (OGG1);
reducerea activitii enzimatice a OGG1 este asociat cu creterea riscului de NBP.
Dei se accept c fumul de igar determin NBP, nu toi fumtorii dezvolt
aceast neoplazie. Studiile epidemiologice au demonstrat c fumtorii prezint un
risc de 14 ori mai crescut fa de nefumtori, dar numai circa 11% din marii fumtori
vor dezvolta NBP n decursul vieii. Ca rezultat, unii cercettori au sugerat existena
unei predispoziii genetice ce implic relaia dintre riscul de cancer i variantele
polimorfice ale genelor implicate n metabolizarea componentelor fumului de igar
i n cile de reparare a leziunilor ADN (inclusiv CYP450, GST i OGG1), dar
rezultatele acestor studii nu sunt concludente.
Carcinogeneza
Dei carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN, sau acelai agent poate
produce mai multe tipuri de legturi, tipul leziunilor ADN este n general destul
de caracteristic pentru a identifica carcinogenii implicai. Natura mutaiilor
reflect specificitatea chimic a carcinogenilor i, n acelai timp, o anumit
gen poate prezenta mutaii diferite n funcie de carcinogenii implicai n
producerea unor tumori specifice.
Principalul sediu de legare al xenobioticelor se afl la nivelul poziiei O6 al guaninei, situs
implicat n mperecherea bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare n momentul replicrii
ADN. Un alt situs de legare preferenial este cel al aminelor aromatice la nivelul C8 al
guaninei, ceea ce determin distorsiuni n orientarea spaial a catenelor ADN [6].
ONCOLOGIE GENERAL
Dat fiind abundena agenilor iniiatori din mediul extern (chimici, fizici) sau
intern (hormoni, particulariti metabolice), apariia uneia sau mai multor celule
iniiate devine o posibilitate evident n toate esuturile cu rat crescut de
proliferare, pentru fixarea leziunii fiind necesar ns minim o mitoz. Agenii
iniiatori nu pot determina de unii singuri malignizarea, ns unii pot juca i rol
de promotor, fiind considerai carcinogeni complei (ex. fumul de igar).
Dei procesul este ireversibil, nu toate celulele iniiate vor evolua spre formarea
unei neoplazii, i multe vor intra n apoptoz. O celul iniiat nu este o celul
tumoral deoarece nu a dobndit, nc, autonomie n ceea ce privete creterea.
Alterarea ADN poate rmne n stare dormant toat viaa, dac nu va fi
promovat de evenimentele ulterioare (Fig. 1).
Promoia (stadiul II) este procesul prin care o celul deja iniiat dobndete
capacitatea de diviziune selectiv i de expansiune clonal, prin dereglarea
creterii i diferenierii, sau, cu alte cuvinte, procesul prin care este stimulat
apariia de celule tumorale n esuturile ce au fost expuse n prealabil la un agent
iniiator. n general, promoia poate fi privit ca o expansiune clonal a celulei
iniiate; prin promovarea genelor alterate, celula dobndete un avantaj selectiv
de cretere. Spre deosebire de iniiere, promoia implic o serie de modificri
celulare i tisulare ce au loc n cursul perioadei de laten tumoral i care au ca
rezultat apariia unei celule autonome.
Agenii promotori sunt complet lipsii de activitate cancerigen sau mutagen,
dar cnd sunt administrai n asociere cu co-carcinogenii efectul este sinergic.
Promotorii tumorali determin creterea, dar nu i diferenierea celular,
rezultnd proliferri preneoplazice (papiloame, polipi etc.). Multe dintre aceste
leziuni vor regresa, dar cteva celule pot dobndi mutaii adiionale critice i vor
evolua ctre malignitate. Spre deosebire de iniiatori, majoritatea promotorilor
nu realizeaz legturi covalente cu ADN i, n general, nu determin mutaii i
nu manifest genotoxicitate n administrarea pe termen scurt. Trebuie amintit c
hormonii, i n special estrogenii, exercit aciuni promotoare i nu de iniiere.
Promotorii celulari:
nu sunt mutageni i nu sunt per se carcinogeni (determin geneza tumoral i
reducerea perioadei de laten a acesteia, dar numai dup expunerea celulei
la un agent iniiator)
cresc numrul tumorilor (benigne, premaligne sau maligne) formate
i mediaz efectele biologice fr a necesita activare metabolic
Progresia (stadiul III) este procesul n decursul cruia celulele iniiate i
promovate achiziioneaz proprietile fenotipului malign (invazivitate local,
angiogenez, metastazare, responsivitate hormonal i la citostatice etc.), apar
secvenial subpopulaii celulare care exprim n grade diferite aceste trsturi
i ncepe expansiunea clonelor maligne agresive.
Dei majoritatea tumorilor umane sunt monoclonale ca origine, n aceast etap
a dezvoltrii lor pot deveni extrem de heterogene la nivel molecular, prin
acumularea independent a unor mutaii multiple n diferite celule.
39
Carcinogeneza
Accentuarea instabilitii genomice i alterarea cariotipului celular reprezint
emblemele progresiei, ns neoangiogeneza, modificrile stromei (micromediul
tumoral) i cele epigenetice sunt de asemenea componente importante, ntruct
moduleaz extensia proliferrii celulare, invazivitatea i potenialul metastatic.
Instabilitatea poate surveni att la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) ct i
microsomal (secvenierea ADN, copierea, fidelitatea reparrii).
Motenirea sau dobndirea de mutaii ale genelor p53, Rb sau genelor de reparare a ADN pot
crete rata mutaiilor altor gene (rezultnd un fenotip mutator), deci pot accelera acumularea
de mutaii eseniale. Substanele chimice care lezeaz ADN i acioneaz ca iniiatori pot
accelera progresia tumoral prin creterea probabilitii de apariie a acestor mutaii-cheie.
Unele modificri oncogenice contribuie la instalarea creterii necontrolate i pierderea
apoptozei i senescenei. Alte modificri genetice (n afara celor enumerate mai sus) sunt
necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv, angiogenic i/sau metastazant; aceste procese
(precis controlate cnd survin n mod fiziologic) includ cascade multifazice ce implic
dereglarea unor ci de reglare pozitive i negative [7,8].
Tabel 3.4. Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei
INIIEREA
PROMOIA
PROGRESIA
Ireversibil, aditiv
(cu memorie)
Originea ntr-o celul stem
Necesit diviziune celular
pentru fixarea leziunilor
Apariie spontan posibil
Reversibil, non-aditiv
Dependent de administrarea
substanei promotor
Dependent de factori promotori
exo-/endogeni
Prag msurabil, dar efect
dependent de doza agenilor
iniiatori i/sau promotori
Leziunea promovat este
identificabil
40
ONCOLOGIE GENERAL
2. Tumora poate lua natere prin expansiunea clonal a unei singure celule
precursoare care prezint leziuni genetice incurabile (monoclonalitate).
Recent, studierea celulei stem a adus contribuii importante la nelegerea carcinogenezei.
Celulele stem normale sunt nedifereniate i prezint capacitate de autorennoire, producnd
n acelai timp progenitori difereniai. Continu s prolifereze perioade lungi de timp i pot
reprezenta punctul de plecare a procesului de carcinogenez pentru unele cancere, dac att
celula malign ct i cea stem utilizeaz acelai program molecular de autorennoire. Se
presupune c celulele stem ale unui organ ar putea fi implicate n dirijarea procesului de
carcinogenez n organul respectiv. De altfel, cancerul este mai susceptibil s se dezvolte n
celulele cu potenial replicativ (capacitate de diviziune) mai crescut, avnd o ans mai mare
de acumulare a mutaiilor [9,10].
Corpul uman prezint circa 1016 celule n diviziune de-a lungul vieii, iar riscul
de a suferi transformarea malign apare la 1 din 1017 diviziuni celulare; riscul
individual de cancer este deci de circa 10%, iar tumorile maligne ar fi derivate
mai ales din celulele cu diviziune rapid.
Teoriile biochimice
nainte de descoperirea oncogenelor, n carcinogenez au fost incriminate
modificrile cilor metabolice.
O. H. Warburg (1930) a sugerat c metabolismul oxidativ al celulelor canceroase este nlocuit
de glicoliz, proliferarea excesiv reflectnd capacitatea acestora de a metaboliza independent
de oxigen. Ulterior, s-a demonstrat c oxigenul i glucoza sunt de fapt substratul limitativ al
creterii celulare, deci glicoliza anaerob nu este cauza, ci consecina proliferrii accelerate,
care nu poate fi susinut prin reorganizarea microvascularizaiei. Teoria metabolismului
anaerob a lui Warburg s-a relansat odat cu demonstrarea declanrii precoce a conversiei la
glicoliza anaerob, care crete pe msur ce celulele se malignizeaz i devin mai agresive.
Carcinogeneza
Teoria noxelor
Unele cancere sunt rezultatul agresiunii factorilor de mediu, prin mecanisme
descrise n cadrul carcinogenezei fizice i chimice. Metabolismul oxidativ
conduce invariabil la leziuni ADN (prin oxidarea direct a bazelor, inducerea
rupturilor dublu-catenare sau prin medierea configuraiei microsateliilor ADN).
Teoriile somatice
Cancerele ar reprezenta o categorie larg de boli genetice ale celulelor somatice.
Iniierea dezvoltrii i progresiei tumorale apare prin acumularea mutaiilor
genice cnd o celul normal sufer leziuni genetice permanente.
Teoria viral
Este exemplificat de declanarea cancerogenezei prin integrarea unui genom
viral n ADN-ul gazdei (inserie mutaional), determinnd fie supresia genelor
proprii, fie activarea anormal a unor protooncogene. Astfel, tumorile ar putea
surveni independent de virusuri ca rezultat a mutaiei n genele lor celulare.
Dei important ca mecanism, exprimarea oncogenelor virale nu poate explica
toate aspectele cancerogenezei.
Teoria mutaiei genice
Presupune c un cancer s-ar datora anomaliilor genelor ce regleaz creterea i
diferenierea celular, sau cile de semnal coordonatoare ale proliferrii i
supravieuirii celulare. Modificrile pot fi ereditare, sau apar n timpul vieii sub
aciunea factorilor cancerigeni exo-/endogeni.
Argumente n favoarea acestei teorii sunt:
prezena constant a multiple anomalii cromozomiale n celulele maligne din
anumite tipuri de tumori, cu intensitate i frecven proporional cu stadiul
bolii neoplazice;
asocierea frecvent a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale
(ex. sindromul Down, sindromul Klinefelter, hemopatii maligne cu anomalii
cromosomiale);
corelaia direct dintre intensitatea aciunii factorilor mutageni i capacitatea
lor de a induce carcinogeneza (ex. radiaiile ionizante) [11].
Teoriile reglatorii
La nivel celular, cancerul reprezint mai nti o pierdere a funciilor de reglare;
celulele tumorale nu mai rspund de manier adaptat la necesitile i variaiile
mediului n care supravieuiesc.
Teoria diferenierii aberante
Originea cancerului este secundar unor tulburri funcionale, fr modificri
genetice i structurale (teoria epigenetic).
Teoria seleciei clonale
Cancerizarea rezult prin selecia darwinian a unei populaii celulare autonome
i agresive, care devine preponderent n timp. Cancerul este o boal poligenic,
progresia tumoral fiind rezultatul unor combinaii infinite i continui de alterri
genetice i epigenetice care converg spre instalarea fenotipului malign.
42
ONCOLOGIE GENERAL
Astfel s-ar explica multe aspecte ale evoluiei cancerelor, dar este ignorat rolul
important al mutaiilor. Selecia clonal este n realitate un proces evolutiv care
promoveaz creterea celulelor (pre)canceroase cele mai potente ca proliferare
i supravieuire, conferite de mutaiile i modificrile n expresia genelor.
Este unanim acceptat c 85-95% dintre cancere sunt datorate unor factori
exogeni, ns nu se poate afirma c un singur factor ar putea determina cancerul.
Carcinogeneza este iniiat de una sau mai multe leziuni ale genomului (3-12
mutaii, n funcie de tipul tumoral). Astfel, cauzalitatea cancerului este
multifactorial, iar transformrile ulterioare multiple i complexe.
Concluzii
Procesul transformrii maligne a celulei poate fi rezumat prin dou mari teorii:
cea mutagenic i cea non-mutagenic (epigenetic).
Teoria mutagenic
Aceast teorie consider mutaia somatic ca modalitate primordial de alterare
a informaiei genetice. Rolul modificrilor mutagenice n carcinogenez este
confirmat prin numeroase observaii, descoperirea oncogenelor i mecanismelor
de activare ale acestora ilustrnd cel mai bine aceast teorie.
Teoria non-mutagenic (epigenetic)
Transformarea malign poate fi o consecin a diferenierii anormale a celulei,
datorat modificrii expresiei unor gene, ns fr modificarea structurii ADN.
n prezent, pentru explicarea mecanismelor de transformare malign sunt
admise ambele teorii: teoria mutagenic explic n mod satisfctor fenomenele
biologice caracteristice etapei de iniiere, n timp ce teoria non-mutagenic
concord cel mai bine cu etapa de promoie [12].
Rezumat
43
Carcinogeneza
Bibliografie
1. Tannock IF, Hill PR, Bristow RG, Harrington F. The basic science of oncology, 4th edition.
New York: McGraw Hill Medical Division Publishing, 2005: 123-142.
2. Nagy V, ed. Principii de cancerologie general. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura
Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 1-24.
3. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita,
Hellman, and Rosenbergs Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition.
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 147-244.
4. Chang AE, ed. Oncology An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 214-32.
5. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloffs
Clinical Oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 139-152.
6. Miron L, ed. Oncologie general. Bacu: Editura Egal, 2000: 226-236.
7. Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M, eds. Oxford Handbook of oncology, 2nd edition.
Oxford University Press, 2006: 37-54.
8. Meestedt H, Schrijvers D, Bafaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of principles of
translational research. Geneva: Informa Healthcare, 2007: 31-45.
9. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext,
2005: 384-394.
10. Schultz AW. Molecular biology of human cancers An advanced students textbook. New
York: Springer, 2007: 71-112.
11. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 3-16.
12. Weber GF. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer, 2007: 7-28.
44
CAPITOLUL 4
INVAZIA LOCAL I METASTAZAREA
Invazia local, dar mai ales metastazarea, sunt trsturile biologice eseniale ale
fenotipului malign, responsabile pentru majoritatea eecurilor terapeutice i
90% dintre decesele prin cancer.
I.
Invazia local
A. Adeziunea
Celulele maligne trebuie s interacioneze cu componentele MEC (colagen,
glicoproteine i proteoglicani) n diferite etape ale cascadei metastatice.
Fenomenele de ataare se manifest n principal la nivelul MB, dar i n timpul
circulaiei celulelor tumorale n vasele de snge i al extravazrii acestora.
Interaciunile intercelulare alctuiesc reele care mediaz funciile intracelulare.
Adeziunea celulei maligne la structurile MB se produce prin intermediul unor
structuri numite molecule de adeziune (cell adhesion molecules, CAM), familie
de proteine care mediaz recunoaterea homeotipic (celule de acelai tip) i
heterotipic (diferite tipuri celulare). Dintre CAM exprimate la suprafaa celulei
normale, ce se regsesc i pe suprafaa celulei maligne, cele mai cunoscute sunt:
Receptorii pentru laminin
n contrast cu celulele normale, n cele intens invazive receptorii pentru laminin sunt
amplificai i distribuii pe ntreaga suprafa celular. Numeroase celule maligne (cancer de
colon, sn) conin un numr mare de receptori proteici de nalt afinitate pentru laminin
(neocupai).
45
Caderinele
Sunt o familie de CAM calciu-dependente, mprit n trei subclase: caderine E (epiteliale),
N (neurale) i P (placentare). Caderinele interacioneaz cu citoscheletul celular via catenine
(leag celulele prin interaciuni protein-protein: un capt pe domeniul intracelular la
catenin, i cellalt la actina din citoschelet). Cateninele se leag de asemenea de factorii de
transcripie i induc expresia genelor n nucleu. Adeziunile intercelulare sunt mediate de Ecaderinele exprimate la nivelul jonciunilor intercelulare; modificrile n expresia acestora
permite celulelor s se detaeze din tumor i s nceap migrarea ctre sistemul vascular sau
limfatic. Reducerea expresiei E-caderinelor este adesea observat n cancerele agresive, ca
rezultat al mecanismelor epigenetice de inactivare, degradrii proteasomilor, clivajului
proteolitic sau mutaiilor. Celulele tratate cu anticorpi care blocheaz funcia caderinelor
devin invazive n geluri de colagen, ceea ce indic o cretere a potenialului metastatic [1,3,5].
ONCOLOGIE GENERAL
INSERT 4.1. PROTEAZE SPECIFICE IMPLICATE N LIZA MEMBRANEI BAZALE
Metaloproteinazele (MMP). Sunt o familie de proteine transmembranare capabile
s distrug n anumite condiii MEC i MB. n funcie de substratul pe care
acioneaz, exist 3 subgrupe majore de M MP: colagenazele (degradeaz
colagenul fibrilar); stromelizinele (degradeaz proteoglicanii i glicoproteinele);
gelatinazele (sunt active n mod particular asupra colagenului denaturat [gelatina]).
Sinteza i activitatea acestor proteinaze zinc-dependente n esuturile normale este
foarte strict reglat, la mai multe nivele, de ctre substane biologic activi (factori de
cretere, hormoni, oncogene sau promotori tumorali), i n special de inhibitorii
naturali ai proteazelor (Tumor Inhibitory MetalloProteinases, TIMP1 i 2 identificai
la nivelul celulelor endoteliale) sau inhibitorii activatorilor de pl asminogen (PAI-1);
acetia pot funciona ca proteine supresoare ale invaziei tumorale i metastazrii.
Creterea activrii acestor enzime (MMP sunt sintetizate n stare latent, i necesit
un clivaj proteolitic pentru activare) sau expresiei lor n MEC stimuleaz motilitatea
celular, degradeaz componentele structurale ale MEC, genernd o palet larg
de peptide bioactive (ex. forme active de p roteoglicani heparin, hialuronat,
condroitinsulfat), dar i factori de cretere (ex. VEGF) sau chemokine extracelulare,
intervenind astfel i n proliferarea celular sau neoangiogenez.
Proteazele serice. Particip la invazia local prin aciunea asupra componentei
non-colagenice a MB. Tumorile maligne (mai ales sarcoame de pri moi
[fibrosarcoame], melanoame, cancere bronho-pulmonare i mamare) determin
activarea factorilor plasmatici, printre care i cele 2 f orme de activatori ai
plasminogenului: de tip urokinaz (uPA, descoperii n urina uman) i tisulari (tPA,
extrai din esuturile umane).
Cistein-proteazele i endoglicozidazele. Cistein-proteazele sunt reprezentate de
catepsinele B, L i D (enzime lizozomale). Endoglicozidazele sunt enzime active
asupra proteoglicanilor din structura MEC, a cror aciune a fost evideniat, n mod
particular, n celulele de m elanom. Prin intermediul acestor enzime, la punctul de
contact cu celula malign se produce o degradare localizat a MB, ntr-un interval
de 2 pn la 8 ore dup adeziune [5,6].
47
II. Angiogeneza
Angiogeneza este un proces biologic normal, care ncepe n timpul vieii fetale
susinnd creterea esuturilor. n condiii normale, angiogeneza este iniiat n
anumite procese fiziologice (ovulaie, ciclul menstrual, sarcin, dezvoltarea
placentei, vindecarea plgilor) sau patologice (inflamaie, retinopatie). n aceste
condiii, angiogeneza este nalt reglat, fiind activat numai pentru perioade
foarte scurte de timp i apoi oprit.
Dar angiogeneza joac un rol esenial i n creterea tumoral i metastazare.
Proliferarea i supravieuirea celulelor tumorale, ca i a celor normale, este
dependent de un aport corespunztor de oxigen i factori nutritivi, precum i de
eliminarea cataboliilor toxici.
Dup o faz de cretere avascular (pn la circa 2 mm diametru), n care MB rmne
intact i nutriia celulelor maligne s-a fcut prin difuziune simpl, tumora are nevoie de
propriile vase de snge pentru nutriie i dezvoltare, dar i (ulterior) pentru iniierea cascadei
metastatice. Cnd celulele tumorale sunt localizate la o distan mai mare de 200 m de un
capilar, exist posibilitatea ca acestea s moar; aceast teorie explic de ce, n tumorile solide
de mari dimensiuni, centrul formaiunii este adesea necrotic.
ONCOLOGIE GENERAL
Mecanismele angiogenezei tumorale (neovascularizaie, formarea unei reele
vasculare tumorale proprii) sunt asemntoare cu cele ale procesului normal,
ns necontrolate i activate aleator.
Angiogeneza este indus i mediat printr-o varietate de molecule descrise iniial (1995) de
ctre J. Folkman sub numele generic de factori angiogenici tumorali (TAF) eliberate att de
ctre tumor, ct i de celulele gazdei (epiteliale, endoteliale, mezoteliale, leucocite). Printre
aceste molecule se regsesc membri ai familiei factorilor de cretere (fibroblastici [FGF],
epidermali [EGF], transformani [TGF/], insulinici [IGF], derivai din trombocite [PDGF],
sau ai endoteliului vascular [VEGF]), factori de permeabilitate vascular (VPF), angiogenina,
angiotropina, factorul de necroz tumoral (TNF), fibrina, IL8, nicotinamidele etc.
INSERT 4.2. FACTORI DE CRETERE I RECEPTORI IMPLICAI N ANGIOGENEZ
Factorii de cretere vasculari endoteliali (VEGF) i derivai din trombocite (PDGF)
sunt produi de celulele tumorale, i joac un rol esenial n angiogenez.
Familia VEGF cuprinde 5 membri, notai de la A la E. VEGF-A (alfa) este cel mai
bine studiat, i care pare a fi cel mai puternic stimulator al angiogenezei, inductor al
proliferrii celulelor endoteliale i inhibitor al apoptozei.; acioneaz, n principal, n
fazele iniiale ale angiogenezei. Familia receptorilor pentru VEGF (VEGFR) are 3
componeni. VEGFR-1 este exprimat pe celulele endoteliale (genereaz semnale
proangiogenice), macrofage (promoveaz inflamaia, deci i metastazarea, rolul su
proinflamator fiind incriminat i n alte procese patologice de exemplu poliartrita
reumatoid) i celulele tumorale (stimuleaz supravieuirea acestora). VEGFR-2
(receptorul predominant) este implicat n proliferarea i migrarea celular, inducnd
semnale de supravieuire a celulelor endoteliale i a mugurilor vasculari; blocarea
sa induce apoptoza celulelor endoteliale. VEGFR-3 induce semnale ce stimuleaz
proliferarea i creterea vaselor limfatice, ceea ce poate amplifica metastazarea
ganglionar (local) i la distan.
Familia receptorilor pentru PDGF este alctuit din 2 membri, notai alfa i beta.
PDGFR- iniiaz proliferarea pericitelor i migrarea lor ctre vasele nou formate, i
induce semnale de maturare, ntreinere i supravieuire a acestora.
Inhibarea angiogenezei poate fi realizat att extra-, ct i intracelular. Au fost
sintetizai receptori solubili care se pot lega direct de factorul de cretere, sau
anticorpi monoclonali care se leag de domeniul extracelular al receptorului su,
blocnd interaciunea factorului de cretere respectiv (i eventual al altora) cu
receptorul acestora. De asemenea, inhibitorii TKR se leag de domeniul intracelular
al receptorilor, blocnd transducia semnalului; avantajul acestora este c aciunea
lor nu depinde de factorul de cretere cu care interacioneaz receptorul Inhibiia
semnalelor de supravieuire induse de VEGF blocheaz creterea tumorii, iar
blocarea PDGFR- amplific apoptoza celulelor endoteliale. n modele animale,
blocarea simultan a VEGFR-2 i PDGFR- a rezultat n regresia semnificativ a
neovascularizaiei i reducerea dimensiunilor tumorale [1,9].
ONCOLOGIE GENERAL
INSERT 4.3. CASCADA ANGIOGENEZEI
1. Celulele hipoxice sau esuturile lezate (inclusiv de tumori) produc i elibereaz
factori de cretere angiogenici (proteine) care difuzeaz n esuturile de vecintate.
2. Factorii de cretere angiogenici (ex. VEGF) se leag de receptorii localizai pe
celulele endoteliale ale vaselor de snge preexistente n vecintate.
3. Formarea complexului ligand-receptor determin activarea celulelor endoteliale,
transmiterea semnalelor de la suprafaa celulei la nucleu, i iniierea sintezei de noi
molecule, inclusiv enzime.
4. Enzimele dizolv mici orificii n MB a tuturor vaselor de snge de vecintate.
5. Celulele endoteliale ncep s se divid (prolifereaz) i migreaz, prin fantele din
MB, spre esutul tumoral.
6. Moleculele de adeziune specializate (CAM) i integrinele (avb3, avb5) servesc ca
i crampoane pe care se dezvolt mugurii vasculari, mpini astfel nainte.
7. Alte enzime (MMP) produse local dizolv esuturile din faa mugurilor vasculari.
Pe msur ce vasele se extind, esutul este remodelat n jurul lor.
8. Mugurii endoteliali sunt remodelai pentru a forma un tub vascular.
9. Tubii vasculari individuali se interconecteaz, formnd anse vasculare prin care
ncepe s circule sngele.
10. Vasele de snge nou-formate sunt stabilizate de ctre celule specializate (celule
musculare netede, pericite) ce ofer un suport structural. ncepe circulaia sangvin
propriu-zis prin vase [3].
FACTORI ANTIANGIOGENICI
Trombospondina-1 (TSP-1)
Angiostatin
Endostatin
Angiopoietina-2 (Ang-2)
Interleukina-12 (IL-12)
Fibronectina
Angiopoietina-1 (Ang-1)
Acidul retinoic
Interleukina-8 (IL-8)
Dopamina
III. Metastazarea
Metastazarea poate fi definit ca procesul de rspndire (diseminare) a celulelor
maligne din tumora primar n alte compartimente (organe, esuturi, fluide) ale
organismului, sau transferul bolii maligne de la un organ la altul, fr ca ntre
acestea s existe contact anatomic. Actual, metastazarea este considerat o
afeciune distinct, comun majoritii cancerelor umane, care transform o
tumor de organ ntr-o boal a ntregului organism (sistemic).
Circa 30% dintre pacienii cu cancer au metastaze aparente clinic, i (teoretic) 60% prezint
micrometastaze la momentul diagnosticului. Doar jumtate dintre pacienii fr metastaze
evaluabile pot fi vindecai prin terapii loco-regionale (chirurgie, radioterapie); din acest motiv,
tratamentul oncologic activ trebuie s includ de cele mai multe ori intervenii sistemice
(chimioterapie, terapii moleculare, hormonoterapie) [1].
ONCOLOGIE GENERAL
Din punct de vedere biologic, metastazarea este un proces puin eficient, fapt
demonstrat de observaiile clinice i experimentale.
Etapa cea mai important pentru o diseminare eficace este supravieuirea celulelor maligne n
circulaia sangvin/limfatic. Relativ puine celule (0,1%) ajung la organul-int, dac rezist
sechestrrii i distruciei circulatorii, dar i altor interaciuni potenial letale cu organismul.
Celule maligne se pot rspndi la distan de-a lungul planurilor tisulare sau n
caviti, dar cile majore de metastazare sunt vasele de snge i/sau limfatice.
Diferite tipuri de tumori prezint particulariti specifice de diseminare.
Ex. Cancerul ovarian disemineaz cu predilecie pe seroasa peritoneal, n timp ce sarcomul
de pri moi metastazeaz aproape numai visceral (plmn). Cancerele sferei ORL sau cele de
col uterin disemineaz spre ganglionii limfatici regionali i doar rareori spre sedii la distan.
Cancerul mamar sau melanomul malign pot s disemineze (chiar precoce) n ambele sensuri.
54
ONCOLOGIE GENERAL
Metastazarea n ganglionii limfatici regionali este unul din primele semne ale
potenialului de diseminare la distan. Problema limfadenectomiei regionale la
momentul chirurgiei tumorii primare a cunoscut diferite atitudini. Actual, se
consider c limfadenectomia sau prelevarea adenopatiilor regionale (sampling)
n cancerele colo-rectale, mamare, melanomul malign etc. nu are rol terapeutic,
ns ofer un bun element prognostic i poate servi la individualizarea terapiilor
antineoplazice [11].
Blocarea (arestul) n circulaie
Celulele tumorale se ataeaz foarte ferm de peretele intern vascular dac exist
leziuni discrete ale acestuia i/sau prin mecanisme similare cu acelea utilizate de
leucocite n cursul inflamaiei.
Interaciunea dintre celulele maligne circulante i endoteliul vascular implic
mai multe tipuri de molecule de adeziune, exprimate sau nu sub aciunea IL-1,
TNF (similar procesului inflamator) i a altor stimuli. Astfel, s-a elaborat teoria
conform creia celula endotelial poate selecta anumite variante metastatice
prin intermediul glicoproteinelor sale de suprafa, cum ar fi:
selectine (L-, E- i P-selectine ultimele exprimate pe celulele endoteliale i
n cursul inflamaiei, permind legarea monocitelor, macrofagelor i LyT)
membri specifici ai superfamiliei imunoglobulinelor (ex. L-CAM, N-CAM)
integrine (51, 61, 4)
lectine (substane asemntoare celor vegetale, legate de structuri glucidice
bine definite ce regleaz aglutinarea trombocitelor)
proteine-receptor bogate n carbohidrai (ex. CD44)
receptori chemochimici
galactozil-galactina 3.
Extravazarea
Modalitile de migraie extravascular a celulelor tumorale au fost prezentate
n mai multe etape ale metastazrii i au loc i acum dup acelai scenariu.
Celulele tumorale arestate n circulaia sangvin pot supravieui pn la 2-3
sptmni. Dup blocarea n sistemul capilar al unor organe la distan, celulele
maligne vor parcurge n sens invers etapele intravazrii: aderena la endoteliu,
retracia celulelor endoteliale, distrugerea laminei bazale vasculare i a MB, i
locomoia n parenchimul organului-gazd.
Extravazarea (prsirea sistemului circulator) se face fie prin mijloace fizice
(ruperea capilarelor) fie, mai ales, prin expresia unor enzime sau molecule de
semnal invaziv.
Celulele tumorale nalt metastazante elibereaz o baterie de enzime proteolitice
(colagenaze de tip I i III, stromelizin, elastaz, heparinaz, catepsin D i
activatori de plasminogen). De asemenea, dup retracia celulelor endoteliale,
expresia altor integrine favorizeaz invazia n esuturile nconjurtoare.
Mecanismele de retracie a celulelor endoteliale i cele de degradare a MB sunt
similare cu cele descrise n cadrul invaziei locale.
55
ONCOLOGIE GENERAL
n cursul procesului de metastazare, interaciunea dintre celulele diseminate i
organismul-gazd este continu. Semnalele biologice ale cilor auto-, para- sau
endocrine, singure sau asociate, stimuleaz sau inhib celulele tumorale n sens
proliferativ, ca urmare a echilibrului pozitiv sau negativ dintre reglatori.
Prezena factorilor tisulari inhibitori sau stimulatori ai creterii metastatice (dintre care puini
sunt cunoscui actual) este corelat cu organul specific de metastazare. Astfel, a fost
identificat un factor stromal ce stimuleaz creterea celulelor prostatice n os; au fost izolai,
de asemenea, o serie de inhibitori tisulari (TGF, monostatina, amfiregulina, produsul genei
nm23 [antimetastatic], WDNM-1, -2). Factorii autocrini i paracrini ce controleaz repararea
leziunilor tisulare (TGF, factorul de cretere al hepatocitelor [HGF], factorul de cretere a
celulelor epiteliului de colon) sunt implicai n stimularea proliferrii n sediile secundare.
57
Celulele dormante
Persistena n organism (snge, limf, esuturi) a unor celule maligne singulare
(sau micrometastaze) care nu prezint o progresie aparent este cunoscut sub
numele de dorman. Celulele dormante (frecvent observate n cancere mamare,
prostatice sau melanom malign) pot rezida n plmn, ficat, mduva osoas, i
rezult din ineficacitatea procesului metastatic (desfurat doar pn la etapa de
extravazare). Incompatibilitatea celul tumoralmicromediu, sau capacitatea
insuficient de angiogenez, determin arestul n ciclul celular i dormana.
Genele i cile de semnal care controleaz fenomenul de dorman nu sunt cunoscute, dar
reprezint un potenial mecanism supresor metastatic. Experimentele in vitro au demonstrat
c stimulii angiogenici, nivelele sczute de factori de cretere i citokinele joac un rol
important n fenomenul de dorman [3].
ONCOLOGIE GENERAL
Rezumat
Bibliografie
1. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita,
Hellman, and Rosenbergs Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 117-134.
2. Chang AE, ed. Oncology An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 244-72.
3. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloffs
Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 33-48.
4. Miron L, ed. Oncologie general. Bacu: Editura Egal, 2000: 78-92.
5. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, eds. Robbins and Cotrans Pathologic basis of disease, 7th
edition. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005: 279-281.
6. Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M, eds. Oxford Handbook of oncology, 2nd edition.
New York: Oxford University Press, 2009: 3-15.
7. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L, eds. The basic science of oncology, 4th
edition. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005: 205-230.
8. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext,
2005: 53-60.
9. Mellstedt H, Schrijvers D, Bakaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of Principles of
translational research. New York: Informa Healthcare, 2007: 81-88.
10. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 2009:
3-16.
11. Schultz AW, ed. Molecular biology of human cancers An advanced students textbook. New
York: Springer, 2007: 193-218.
12. Pecorino L, ed. Molecular biology of cancer Mechanisms, targets and therapeutics. New
York: Oxford University Press, 2005: 157-180.
13. Ruddon RW. Cancer biology, 4th edition. New York, Oxford University Press, 2007: 207-256.
14. Weber GF, ed. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer, 2007: 369-388.
15. Nagy V, ed. Principii de cancerologie general. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura
Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 37-47.
59
CAPITOLUL 5
ROLUL SISTEMULUI IMUN N CANCER
Sistemul imun (SI) este o reea anatomic i funcional complex de celule i
esuturi care opereaz sincron pentru a preveni / neutraliza agresiunile biologice
asupra organismului.
Istoric, interesul n imunologia cancerului se bazeaz pe percepia activitii SI
ca o arm potenial mpotriva celulelor neoplazice. Termenul de glon magic,
utilizat ulterior pentru a descrie numeroase viziuni asupra terapiei cancerului, a
fost de fapt introdus de P. Ehrlich, la sfritul secolului XIX, ca o referire la
anticorpi, care pot anihileaz att microbii ct i celulele tumorale.
Teoria supravegherii imune a tumorilor, enunat iniial de Ehrlich (1909), i
reluat de F. Burnet (1957) i L. Thomas (1959), recunoate rolul major al SI n
controlul apariiei i proliferrii tumorilor. Aceast teorie poate explica creterea
frecvenei tumorilor n paralel cu diminuarea eficacitii aprrii imune odat cu
vrsta. Descoperirea de tumori la necropsia unor pacienii aparent asimptomatici
sugereaz controlul spontan al acestora de ctre SI. Totui, teoria supravegherii
imune a fost dificil de demonstrat experimental, devenind una dintre cele mai
controversate n imunologia tumoral. n timp ce modelul funcioneaz pentru
tumorile induse viral, puine dovezi sprijin eficacitatea controlului imun al
altor cancere; modele murine experimentale evideniaz att rolul rezistenei
naturale, ct i al celei adaptative, n controlul dezvoltrii i progresiei tumorale,
pe baza unei relaii complexe ntre imunitatea dobndit i cea nnscut.
Teoria supravegherii imune a fost extins ulterior la conceptul de imunoeditare
pentru ca unii autori (R. Schreiber) s susin n prezent ipoteza celor 3 E:
eliminare echilibru evadare. Conform acesteia, celulele transformate malign
sunt n general recunoscute i ndeprtate de ctre cele imune; n paralel (sau
secvenial), o parte dintre acestea persist ani de zile, ns fr a-i continua
proliferarea, n faza de echilibru inactiv, pentru ca, la un moment dat, una/unele
dintre ele s acumuleze suficiente mutaii pentru a scpa eliminrii de ctre SI
i a da natere unui cancer.
Interaciunea dintre tumor i organismul-gazd implic SI la niveluri variate i
poate determina consecine diferite:
protejarea gazdei prin supravegherea imun
perturbarea funciilor SI
favorizarea dezvoltrii tumorii datorit inflamaiei cronice
Mai mult, tumorile pot recruta celulele SI pentru a-i stimula propria progresie.
Conceptul central al terapiei imune a cancerului se bazeaz deci pe o teorie
dual: dei au aceeai origine, celula tumoral exprim un profil antigenic
distinct fa de cea normal i ar putea fi astfel recunoscut de ctre SI;
participarea acestuia poate favoriza ns progresia tumoral [1,2].
60
ONCOLOGIE GENERAL
I.
Imunogenicitatea tumoral
Argumente experimentale
Tumorile chimio-induse (metilcolantren) grefate se dezvolt mai rapid la
oarecii singenici (cu acelai fond genetic) naivi, fa de cei care fuseser
n prealabil purttori de asemenea tumori. Imunizarea oarecilor cu tumori
iradiate i-a protejat parial contra dezvoltrii acelorai tumori transplantate,
n comparaie cu oarecii neimunizai.
oarecii genodeficieni (knockout mice) pentru gena RAG-2 (Recombinase
Activator Gene 2, necesar n rearanjamentele genelor imunoglobulinelor i
receptorului celulelor T) au n consecin un deficit de LyT, LyB i celule
NK mature, i o frecven crescut a tumorilor spontane i chimio-induse.
61
Unele dintre acestea sunt proteine normale, dar exprimate la un nivel crescut
anormal; altele sintetizate n celulele tumorale ntr-o densitate mai mare fa de
celulele normale, ca rezultat al unor evenimente unice genetice i moleculare
asociate procesului carcinogenezei, i se numesc antigene specifice tumorale
(tumor-specific antigens, TSA) (Tabel 5.1).
TSA pot apare pe baza expresiei produilor genelor alterate, ca de exemplu proteinele mutate
p53 i Ras (asociate cu o varietate de carcinoame) i proteina de fuziune Bcr-Abl (asociat cu
leucemia mieloid cronic).
62
ONCOLOGIE GENERAL
Tabel 5.1. Exemple de antigene tumorale umane recunoscute de ctre sistemul imun
Antigene specifice tumorilor (TSA):
- gene mutate:
- translocaii:
Bcr-Abl
- receptori de antigene:
imunoglobuline antiidiotip
caspaza-8, KIAao205
Antigene virale:
Rspunsuri mixte
n numeroase neoplazii se poate observa un RI mixt, att umoral ct i celular.
n anumite cazuri, anticorpii i LyTc coopereaz pentru eliminarea tumorilor.
Fixndu-se pe celula tumoral, anticorpii pot permite o opsonizare mai bun a
acesteia de ctre celulele dendritice (DC), ameliornd astfel prezentarea Ag
tumorale i inducia LyTc antitumorale.
64
ONCOLOGIE GENERAL
65
Exist dovezi clare conform crora SI natural are un rol minor n carcinogenez,
comparativ cu cel propus iniial prin teoria supravegherii imune/imunoeditrii.
66
ONCOLOGIE GENERAL
68
ONCOLOGIE GENERAL
Cele mai frecvente molecule co-stimulatorii sunt familia B7 (CD80, CD86),
ligandul CD40L, molecule de adeziune intercelular (ICAM) i de adeziune
celular vascular (VCAM) i Ag asociai funciei limfocitare (LFA). Direcia
de dezvoltare a RI: activare (B7-CD28), anergie (B7-CTLA4, Ag4 asociat LyT
stare nespecific de inactivare) sau imunotoleran (inactivare Ag-specific)
depinde de natura legrii TCR cu diferite molecule co-stimulatorii.
Anergia poate fi reversat n anumite circumstane dac Ag imunizant este
administrat mpreun cu un adjuvant imunologic adecvat, cum ar fi factorii de
stimulare a coloniilor granulocitar-macrofagice (GM-CSF), extracte de perete
bacterian sau DC maturate ncrcate cu Ag [2,7,9].
ANTICARCINOGEN
Modele clinice
creterea tumoral.
Modele tumorale murine
IKK KO n macrofage i PMN
inciden crescut / progresie mai rapid
n cancerele de colon
Creterea incidenei cancerelor induse de
carcinogeni la oarecii imunodeficieni
Carcinogenez
Imunosupraveghere / Imunoeditare
Promoie tumoral
Imunitate antitumoral
Distrucie tumoral
ANTITUMORAL
70
ONCOLOGIE GENERAL
n ultimul timp s-au acumulat dovezi conform crora anumite tipuri de rspuns
al LyT (Th1) pot fi potenial anticarcinogenice. Acestea sunt caracterizate de
producia de IFN de ctre LyT CD4+, dar i de inducia rspunsului LyT CD8+;
IFN activeaz i componente ale imunitii dobndite (macrofagele), care vor
distruge celulele tumorale. Rspunsurile Th1 sunt induse de semnalele STAT1
i sunt semnificativ stimulate de IL-12 (produs de macrofage sau DC), care
activeaz i celulele NK, contribuind la atacul distructiv asupra tumorii.
Recent, a fost descris o familie distinct de citokine IL-12 (numit IL-23), ce moduleaz
rspunsurile NK-dependente, precum i cele adaptative de tip Th1, i promoveaz creterea
unei subpopulaii specifice de celule T helper, numit Th17.
71
Bibliografie
1. Dunn GP et al. The immunobiology of cancer: Immunosurveillance and immunoediting.
Immunity 2004; 21: 137-148.
2. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloffs
Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 77-93.
3. Nagy V, ed. Principii de cancerologie general. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura
Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 48-60.
4. Miron L, ed. Oncologie general. Bacu: Editura Egal, 2000: 105-125.
5. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita,
Hellman, and Rosenbergs Cancer: Principles and practice of oncology. 8th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 191-202.
6. Chang AE, ed. Oncology An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 254-68.
7. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, eds. Robbins and Cotrans Pathologic basis of disease, 7th
edition. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2004: 328-332.
8. Mellstedt H, Schrijvers D, Bakaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of Principles of
translational research. Geneva: Informa Healthcare, 2007: 39-45.
9. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L, eds. The basic science of oncology, 4th
edition. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005: 431-452.
10. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext,
2005: 384-394.
11. Weber GF, ed. Molecular basis of cancer. New York: Springer, 2007: 389-412.
12. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 400429.
72
CAPITOLUL 6
EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE
Epidemiologia este tiina care studiaz frecvena, distribuia (n funcie de sex,
vrst, profesie, spaiu, timp etc.), precum i determinanii bolilor (cauze, factori
de risc individuali i colectivi, condiii de rspndire) n populaia uman.
Din punct de vedere practic epidemiologia studiaz bolile n relaie cu populaia
i scopul su este prevenia sau controlul bolilor sau problemelor de sntate.
Informaiile obinute din studiile epidemiologice pot fi utilizate pentru a explica
cauzele i mecanismele unor boli, a evalua consistena ipotezelor etiologice
dezvoltate clinic/experimental, a stabili riscurile de cancer, a furniza date pentru
dezvoltarea i evaluarea procedurilor preventive, programelor de screening i a
msurilor de sntate public.
Epidemiologia s-a dezvoltat iniial ca domeniu n legtur cu bolile infecioase,
i abia ulterior al bolilor cronice. Dei epidemiologia cancerului nu este o tiin
nou, a ajuns la maturitate doar n a doua jumtate a secolului XX, cnd bolile
infecioase (ex. tuberculoza) au nregistrat un declin de inciden i mortalitate,
iar dezvoltarea de noi mijloace de comunicare i statistice, ca i centralizarea
evidenelor globale, a fcut posibil studiul incidenei i mortalitii prin cancer.
Primele constatri epidemiologice au aparinut clinicienilor. De exemplu, B.Ramazzini (1713)
observ frecvena crescut a cancerului mamar la clugrie, legnd-o de celibat; medicul
englez P. Pott (1775) subliniaz apariia mai frecvent a cancerului scrotului la tinerii hornari,
iar R. Stern (1844) public un raport referitor la cancerul uterin i mamar n Verona, artnd
relaia dintre starea marital i boal. Odat cu dezvoltarea industriei i lrgirea spectrului
profesional au fost observate tot mai multe asocieri ntre diveri factori de mediu i cancer.
I.
74
ONCOLOGIE GENERAL
100.000
* n general, numrul de cazuri noi se mparte la numrul total de persoane calculat la mijlocul anului respectiv
100.000
* n general, numrul de cazuri se mparte la numrul total de persoane calculat la mijlocul anului respectiv
75
100.000
* n general, numrul de decese se mparte la numrul total de persoane calculat la mijlocul anului respectiv
76
ONCOLOGIE GENERAL
Creterea constant a numrului de decese prin cancere n numeroase ri este
dependent de o serie de factori demografici (creterea populaiei vrstnice),
diagnostici (faciliti adecvate) i terapeutici (tratamentul oncologic disponibil).
De exemplu, mortalitatea prin toate cancerele este mai crescut la sexul masculin dect la cel
feminin, datorit diferenelor n localizarea anatomic a cancerelor: la brbai exist o
inciden mai crescut a cancerelor cu curabilitate sczut (plmn, prostat, esofag, stomac)
n timp ce la femei cancerele cele mai frecvente (sn, uter) au un prognostic mai bun.
Calcularea nivelelor de mortalitate este foarte util mai ales n cazul cancerelor
de prognostic nefavorabil, ct i pentru evaluarea impactului real al strategiilor
de prevenie i depistare. Incidena este ns un parametru mai fidel privind
evoluia n timp a numrului de cazuri de cancer ntr-un anumit teritoriu. n
localizrile rapid letale, incidena i mortalitatea au valori similare.
Mortalitatea prematur (definit ca decesele survenite naintea vrstei de 65 ani
n termeni de ani de via poteniali-pierdui AVPP) este un indicator pertinent
pentru evaluarea eficienei aciunilor de prevenie i costurilor socio-economice.
Compararea indicatorilor de morbiditate/mortalitate: nivelele standardizate
Nivelele de inciden, prevalen i/sau mortalitate pot fi totale (nivele brute;
reprezint numrul real de cazuri observat n fiecare an n populaie) sau
apreciate n subgrupele unei populaii, de exemplu pe clase de vrst sau
categorii socio-profesionale (nivele specifice).
Nivelele brute nu pot fi utilizate pentru a compara indicatorii epidemiologici
ntre diferite populaii, deoarece, acestea nu in cont de diferenele de structur
de vrst ale populaiilor respective. Pentru a elimina acest efect legat de vrst
se utilizeaz cel mai frecvent nivele standardizate prin raportarea la o anumit
populaie de referin (standard) (metoda direct) sau prin calcularea raportului
ntre numrul de cazuri observat i cel ateptat n populaia studiat (metoda
indirect). Indiferent de metoda utilizat, standardizarea se face innd cont de
structura pe grupe de vrst a populaiei, i permite compararea cu mai mult
precizie a indicatorilor de morbiditate i mortalitate prin cancere ntre ri n
care sperana de via poate varia cu 20-30 ani fa de populaia de referin.
Dac se iau n considerare incidena i mortalitatea pe sediul de organ, ignornd
alte diferene clinice i biologice, cancerele se pot mpri n trei categorii:
1. Cancerele care provin din epitelii (carcinoamele) sunt cele mai frecvente;
patru localizri sunt mai importante n termeni de inciden i mortalitate:
cancerele bronho-pulmonare, colo-rectale, mamare i de prostat.
2. Al doilea grup, nu la fel de prevalent ca i cei patru mari, include:
cancerele cutanate (rareori letale, cu excepia melanomului malign), de
stomac, ficat, vezic urinar, pancreas, rinichi, esofag, col uterin i ovar.
3. Al treilea grup include tumori rare, dar care reprezint ns probleme de
sntate semnificative la grupe specifice de vrst i n anumite regiuni:
cancerele de pri moi, cerebrale, testiculare i osoase.
De exemplu, cancerul de testicul reprezint 2-3% din totalul neoplaziilor, dar este cea mai
frecvent neoplazie a adultului tnr de sex masculin cu vrste ntre 15-35 de ani.
77
78
ONCOLOGIE GENERAL
Sexul
Una dintre trsturile cele mai evidente ale cancerului este profilul incidenei n
funcie de sex: ratele de inciden i mortalitate specifice vrstei sunt mai mari
la sexul masculin dect la cel feminin. Cu excepia unor variaii explicabile prin
nivelul diferit al expunerii la carcinogeni, acest fapt nu poate fi atribuit dect
participrii unor factori biologici nc obscuri.
n afar de cel ovarian i mamar, cancerul de colon, vezic urinar, tiroid i melanomul
malign sunt mai frecvente la femei, iar incidena cancerului bronho-pulmonar a crescut cu
73% n ultimii 30 de ani, probabil din cauza adoptrii de ctre femei a fumatului, n multe
regiuni ale lumii. Cancerul ocular, de glande salivare i colon drept au frecvene aproximativ
egal la ambele sexe, n timp ce cancerele de prostat, bronho-pulmonare sau de sfer ORL
sunt cele mai frecvente localizri la brbai. n termeni de mortalitate, cancerul bronhopulmonar rmne cel mai frecvent la ambele sexe, urmat de cel colo-rectal, mamar i gastric.
79
80
ONCOLOGIE GENERAL
Actual, din ce n ce mai multe persoane diagnosticate cu cancer sunt vindecate.
Lund n calcul o speran de via normal, rata de supravieuire relativ este
de circa 64% pentru toate cancerele luate mpreun.
De exemplu, n 1940, unul din patru pacieni (25%) supravieuia la 5 ani dup
tratament; n 1990, acest procent a crescut la 40%. Acest ctig de supravieuire
(de la 1 din 3, la 4 din 10 persoane) nseamn c aproape 100.000 de pacieni
dintre cei astzi n via ar fi murit de cancer n mai puin de 5 ani dac ar fi trit
n anii 40.
Acest progres este datorat apariiei unor tehnici de diagnostic mai bune, dar i a
unor mijloace noi de tratament, dintre care multe au fost posibile doar odat cu
acumularea cunotinelor despre biologia celulei maligne.
ONCOLOGIE GENERAL
Cele mai frecvente forme sunt: cancerul de sn (430.000 cazuri, 13,5% din toate
cancerele), colo-rectal (412.900, 12,9%), bronho-pulmonar (386.800, 12,1%) i
prostatic. Cancerul bronho-pulmonar a fost cea mai important cauz de deces
prin cancer (334.800 decese, 19,7% din total), urmat de cel colo-rectal (207.400
decese), mamar (131.900) i gastric (118.200). n Europa anului 2015 sunt
estimate 1.405.000 decese prin cancer.
Ratele de mortalitate sunt mai crescute pentru un numr de ri din centrul i
estul Europei n ciuda ratelor de inciden sczute, fapt ce reflect distribuia
predominant n aceste regiuni a unor cancere mai agresive, precum i
diagnosticul n general mai tardiv. Dei majoritatea datelor despre tendinele de
mortalitate publicate n ultimii 30 de ani indic c o tendin de scdere a
mortalitii n majoritatea rilor Uniunii Europene (UE), ncepnd din anii 80,
situaia este mai puin favorabil n majoritate rilor est-europene.
Tendine epidemiologice europene n ultimii ani:
Cancerul de prostat a nlocuit cancerul bronho-pulmonar de pe primul loc la
brbai, urmat de cancerul colo-rectal pe locul al treilea.
La femei, cancerul mamar reprezint cel mai frecvent cancer, urmat de cel
colo-rectal i uterin.
Figura 5. Numrul total de cazuri de cancer (la toate vrstele), n Europa Occidental
(GLOBOCAN 2009) [11]
83
Figura 6. Numrul total de cazuri de cancer (la toate vrstele), n Europa Central i de
Est (GLOBOCAN 2009) [11]
ONCOLOGIE GENERAL
n ultimii ani mortalitatea prin neoplazii n ara noastr este ntr-o continu
cretere, mai pregnant n mediul urban, datorit:
scderii mortalitii generale;
creterii duratei medii de via a populaiei;
ameliorrii calitii diagnosticului, precizrii cauzelor de deces i acurateei
raportrilor statistice;
creterii reale a incidenei i mortalitii prin cancer datorit schimbrii
continue a condiiilor de via i munc.
Male
Female
Figura 7. Numrul total de cazuri de cancer (la toate vrstele) n Romnia (GLOBOCAN
2009) [11]
Lung
ORL
Intestine
Stomach
Prostate
Figura 8. Evoluia cancerelor cu cea mai mare mortalitate la sexul masculin n Romnia
(GLOBOCAN 2009) [11]
85
Breast
Uterus
Intestine
Cervix uteri
Lung
Stomach
Figura 9. Evoluia cancerelor cu cea mai mare mortalitate la sexul feminin n Romnia
(GLOBOCAN 2009) [11]
Rezumat
Bibliografie
1. Scrijvers D, Senn HJ, Mellstedt H, Zakotnik B, eds. ESMO Handbook of Cancer prevention.
Geneva: Informa Healthcare, 2008: 1-28.
2. Nagy V, ed. Principii de cancerologie general. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura
Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 1-24.
3. Miron L, ed. Oncologie general. Bacu: Edtura Egal, 2000: 16-26.
4. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita,
Hellman, and Rosenbergs Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008:245-282.
5. Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology, 6th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/
Lippincott Williams & Wilkins, 2009:169-187.
6. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloffs
Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 343-360.
7. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancrologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext,
2005: 293-303.
8. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 1755.
9. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2009:
17-48.
10. Chang AE, ed. Oncology An evidence-based approach. New York: Springer, 2006:287-300.
11. ***. GLOBOCAN, International Agency for Research on Cancer (IARC) Database. Accesat
30.03.2009, website http://www-dep.iarc.fr/
86
CAPITOLUL 7
ETIOPATOGENIA CANCERULUI. FACTORI DE RISC
Cauzalitatea majoritii cancerelor umane rmne nedefinit, totui studiile
epidemiologice, experimentale i clinice au condus la identificarea unui numr
crescut de dovezi care sugereaz contribuia unor factori extraconstituionali sau
de mediu, asociai n special cu stilul de via individual, care particip la
etiologia neoplaziilor. Aceste elemente sunt numite factori de risc, definii n
literatura epidemiologic ca evenimente sau caracteristici bine definite, care
au fost asociate cu creterea subsecvent a ratelor de apariie a unei boli;
astfel, termenul este limitat la pacienii care nu prezint boala.
Opinia c unii ageni din mediul nconjurtor sunt cauza principal a cancerelor umane a fost
derivat din urmtoarele observaii epidemiologice:
- Dei incidena mondial a cancerului este constant la nivelul fiecrei ri, incidena unor
tipuri specifice de cancer poate varia de mai multe sute de ori. De asemenea, exist diferene
considerabile ntre incidenele unei anumite tumori n populaia unei singure ri.
- Incidena cancerelor ntr-o populaie se poate schimba rapid. De exemplu, dup dor una sau
dou generaii, populaiile de emigrani vor avea aceleai incidene ale anumitor cancere ca i
populaia nativ, dei acestea erau net diferite n mediul iniial.
Procent de decese
30%
30%
5%
Factori ocupaionali
5%
5%
5%
5%
Factori reproductivi
3%
Factori geofizici
3%
Statusul socio-economic
3%
Alcoolul
3%
Poluarea mediului
2%
2%
1%
1%
87
I.
Factorii exogeni
88
ONCOLOGIE GENERAL
Cancerele asociate puternic cu consumul de tutun sunt: bronho-pulmonar, orofaringian, laringian, esofagian, de vezic urinar (relaie direct), precum i cele
pancreatice, renale i gastrice.
Cancerele probabil asociate cu fumatul sunt: leucemia mieloid acut, cancerul
de col uterin, colo-rectal i hepatic.
INSERT 7.1. IMPLICAREA FUMATULUI N DEZVOLTAREA CANCERULUI
Relaia cauzal fumat-carcinogenez a fost stabilit abia n 1964, fumul de igar
fiind implicat prin urmtoarele argumente n dezvoltarea cancerului laringian i a
celui bronho-pulmonar:
- Creterea spectaculoas a incidenei i deceselor prin cancer bronho-pulmonar la
sexul feminin (ncepnd din anii 70), n relaie direct cu adoptarea obiceiului
fumatului de ctre femei.
- Existena unei relaii doz-rspuns ntre fumatul de igarete i riscul de a dezvolta
cancer bronho-pulmonar la ambele sexe (de 11-22 ori mai mare fa de nefumtori,
mai crescut la mari fumtori i cu valoare intermediar la fumtorii moderai).
- Existena unei relaii directe, puternice, ntre fumatul de igarete i mortalitatea prin
cancer pulmonar, crescut suplimentar prin urbanizare i prezena unor factori
profesionali (munca n minele de uraniu, expunerea la azbest etc.).
- Descreterea semnificativ a riscului i a mortalitii prin cancer bronho-pulmonar
prin abandonarea fumatului.
- Frecvena mult mai mare la fumtori a modificrilor mucoasei bronice (displazie)
care preced (teoretic) dezvoltarea carcinomului bronho-pulmonar, i existena unei
relaii doz-rspuns pentru aceste modificri (studii necroptice).
- Apariia cancerului bronho-pulmonar la animale de experien (cini, hamsteri)
prin inhalarea cronic a fumului de igar, sau instilarea intratraheal a diferitelor
fraciuni ale acestuia.
- Transformarea malign a celulelor normale n urma expunerii acestora la diveri
constitueni din tutun i fumul de igar, ca i la extrasele condensate din acestea,
(studii pe celule n cultur).
- Izolarea din condensarea fumului de igar a unor carcinogeni chimici complei i a
unor co-carcinogeni (promotori tumorali) cu activitate cert n apariia cancerului:
hidrocarburi aromatice policiclice, nitrozamine, amine aromatice, hidrazina, nichel,
cadmiu, poloniu).
Exist numeroase date n favoarea ideii c dieta este implicat n etiologia unor
cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sn, ovar, corp uterin, prostat.
Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a
explica variaiile incidenei unui anumit neoplasm n diferite ri.
Ex. Consumul crescut de pete afumat i carne conservat prin fum (Japonia) a fost incriminat
n producerea cancerului de stomac i esofag.
89
90
ONCOLOGIE GENERAL
INSERT 7.2. ASOCIEREA ALIMENT SPECIFIC SEDIU NEOPLAZIC
Substanele din alimente au fost asociate cu cancere n urmtoarele sedii:
- consum crescut de grsimi: colon, prostat, endometru, sn.
- amine policiclice (carne prjit): stomac, colo-rectal, pancreas, sn.
- coninut caloric crescut: sn, endometru, colon, prostat, colecist.
- proteine animale (n special carnea roie): sn, endometru, colon.
- alcool (n particular la fumtori): cavitate oral, faringe, laringe, esofag, ficat.
- sare, alimente afumate: esofag, stomac.
- nitraii i aditivii alimentari: intestin.
Sedentarismul i obezitatea
Activitatea fizic optim (minimum 30 minute pe zi) este relevant n prevenia
primar i secundar a cancerelor colorectale i de sn.
Revizuind datele tuturor studiilor epidemiologice din ultimele trei decade, The
International Agency for Research on Cancer (IARC) a ajuns la concluzia c
obezitatea are o legtur cauzal cu forme variate de cancer. Actual se consider
c obezitatea determin decesul a 1 din 7 brbai i 1 din 5 femei n SUA, iar n
Uniunea European este asociat cu 4% din cancerele la brbat i 7% din cele la
femei. Asociaia dintre obezitate i variate cancere este complex, mecanismele
fiziopatologice perturbri endocrine (ex. rezistena la insulin), modificri
metabolice (ex. sindrom X metabolic) etc. rmnnd ns puin nelese.
Ctigul ponderal crete riscul relativ de a dezvolta cancer mamar la femeile n
postmenopauz cu 1,08 pentru fiecare 5 kg, n timp ce creterea indicelui de
mas corporal (IMC) cu o unitate crete acest risc cu 3%. n SUA, obezitatea
contribuie la dezvoltarea a 20% din cancerele mamare la postmenopauz i la
50% din decesele de aceast cauz.
Alte cancere n relaie cu obezitatea sunt:
cancerul de endometru risc x 5 la femeile cu un ctig ponderal 20 kg
dup vrsta de 18 ani, sau la cele obeze.
cancerul de colon inciden crescut att la brbaii ct i la femeile obeze;
interaciunea cu sedentarismul i obezitatea este mediat de hiperinsulinemie
i rezistena la insulin, via factor de cretere insulin-like (IGF), creterea
nivelului plasmatic al glucozei i diabetul zaharat de tip II fiind de asemenea
recunoscui ca factori de risc.
carcinomul renal mecanism nc neexplicat, mai ales la femei.
adenocarcinom esofagian prin creterea prevalenei bolii de reflux gastroesofagian (BRGE) i a esofagului Barett (leziune metaplazic precursoare);
unele studii indic i o contribuie a obezitii independent de BRGE.
cancerul pancreatic (risc x 2), carcinomul hepatocelular, cancerul gastric
cardial (datorat i metaplaziei Barett), cancerul ovarian i de col uterin (date
limitate), limfoamele risc mai redus; sunt necesare ns studii suplimentare
pentru a defini complet relaia acestor neoplazii cu obezitatea.
91
Conform OMS, consumul de alcool este unul dintre primii 10 factori de risc
pentru cancer, n relaie cauzal cu tumorile sferei ORL, esofagului, ficatului;
unele studii semnaleaz asocierea pozitiv ntre alcool i riscul de cancer de sn.
La un consum zilnic de 50g de alcool pur, exist un risc relativ de 1,5 de cancer mamar, fa
de femeile neconsumatoare, i de 1,4 pentru cancerele de colon i rect. Nu pare s existe nici
o relaie cu cancerele de stomac, pancreas sau plmn.
Alcoolul chiar pur nu este carcinogen per se, i pare s-i exercite efectele
carcinogene secundar leziunilor tisulare cronice pe care le induce (ca n ciroza
hepatic) sau prin facilitarea absorbiei i asimilrii carcinogenilor n esuturile
expuse (aciune de solvent, sinergic cu fumatul, n cancerele sferei ORL sau
esofagiene). Alte mecanisme posibile sunt cele directe, ce implic coninutul de
N-nitrozamine sau acetaldehida, metabolitul major al etanolului.
ONCOLOGIE GENERAL
Radiaiile ultraviolete
Radiaiile ultraviolete (RUV) cu = 190-320 nm au fost ncriminate pentru
prima dat de ctre dermatologul W.Dubrewith (1907) n producerea cancerelor
cutanate. Deoarece RUV prezint energie joas i penetran redus (0,5-1 cm),
sunt absorbite la nivelul pielii (prima int pentru carcinogenez) n funcie de
lungimea de und, durata i intensitatea expunerii, i factori genetici (grosimea
tegumentelor, pigmentarea cutanat).
Argumentele ce susin asocierea ntre RUV i cancerele cutanate sunt:
apar predominant n regiunile expuse la lumina solar: cap, gt, brae, mini
i buze la femei, torace la brbai
sunt relativ rare la rasa neagr (pigmentul cutanat protejeaz pielea de RUV)
incidena cancerelor i nivelul de expunere la raze solare sunt direct corelate
pot fi induse prin expunerea repetat la RUV a animalelor de experien
afeciunile datorate incapacitii de reparare a leziunilor ADN determinate de
RUV (ex. boala ereditar numit xeroderma pigmentosum) sunt asociate cu o
frecven crescut a cancerelor cutanate.
Cel mai frecvent, RUV determin carcinoame bazocelulare (invazive local, dar
aproape niciodat metastatice) i mai rar carcinoame spinocelulare (agresive, cu
metastazare mai frecvent) i melanoame malign (rapid metastazante).
Relaia ntre riscul de cancer cutanat i expunerea la RUV este n general liniar, dar devine
mai complex n cazul melanomului. Astfel, la copii, expunerea intermitent, cu arsuri severe,
reprezint cel mai important factor de risc exogen, n timp ce o expunere cronic poate avea
efect protectiv. n plus, n geneza i prevenia melanoamelor sunt implicai factori endogeni
cum ar fi tipul de piele, culoarea prului, numrul de nevi pigmentari normali sau atipici.
Studii recente au artat c RUV-B pot reduce riscul de cancer de colon, mamar
i prostat, efect explicabil prin rolul lor n sinteza la nivel cutanat a vitaminei
D3 (80-90% din necesar); aceasta are un important rol reglator n proliferarea i
diferenierea celular, apoptoz, n invazia tumoral i angiogenez. Recent s-a
descoperit c o varietate de celule (normale, dar i maligne) localizate n colon,
prostat, i sn, sunt dependente de vitamina D, avnd capacitatea de a sintetiza
1,25(OH)2D3 din 25(OH) D3. La afro-americanii obezi, cu nivel circulant sczut
de vitamina D au fost observate rate nalte ale mortalitii prin cancer.
Radonul
Radonul este una dintre cauzele bine stabilite ale cancerelor bronho-pulmonare
(9% n Europa). Apare ca un compus de descompunere a uraniului-238 (238U)
prezent n sol, i ca gaz radioactiv ubicuitar n atmosfer.
Creterea incidenei cancerelor pulmonare la minerii din exploatri de uraniu
(Germania, Cehia) a fost observat nc de acum 60 de ani, fiind ulterior
semnalat i la cei din exploatri de zinc, fier i fluor (mai ales la fumtori);
riscul exist ns chiar i n zonele rezideniale, durata expunerii putnd fi
considerabil mai lung n condiii de ventilaie sczut.
Se apreciaz c o expunere de peste 100 Bq/m2 determin o cretere cu 8-11% a riscului de
cancer pulmonar. Concentraiile medii rezideniale n Europa sunt de 59 Bq/m2, cu o variaie
larg, n funcie de concentraia de 238U n sol, de la 7 Bq/m2 n Cipru la 140 Bq/m2 n Cehia.
93
Cmpurile electromagnetice
Expunerea la cmpurile electromagnetice poate fi rezultatul vecintii cu reele
electrice de nalt tensiune, aparatura electro-casnic, medical i industrial,
antenele de radio i televiziune, telefoanele mobile.
Radiaia electromagnetic pot fi de frecven joas (ELF/SLF/VLF/LF, 1Hz-300kHz), medie
(MF, 300kHz-3MHz), nalt (HF, 3-50MHz), radiofrecven (VHF/UHF, 50MHz-1GHz) i
microunde (SHF/EHF, 1-300 GHz), dup care urmeaz radiaiile infraroii (RIR), vizibile
(lumina), ultraviolete (RUV), X i gamma (>1019 Hz).
ONCOLOGIE GENERAL
Tabel 7.2.
Agent
Ocupaie
Sediu tumoral
4-aminodifenil
industria chimic
vezic urinar
Arsenic
mineri (aur)
Azbest
Azot-iperit
gaze toxice
Benzen
fabrici de lipici
bronii, laringe
mduv osoas (leucemii)
Bis-clorometil-eter
Clorur de vinil
ficat (angiosarcom)
Crom
bronii
Dioxin
Formaldehid
nazofaringe
Naftilamin
vezic urinar
silvi-/agricultur, grdinrit
Praf de lemn
cherestea, tmplrie
nazofaringe (adenocarcinom)
Radiaii X
radiologi
piele
marinari, fermieri
piele
Radiu, mezothoriu
reclame fluorescente
os (osteosarcom), piele
Radon
bronii
LMNH, limfom malign non-Hodgkin; BH, boal Hodgkin; MM, mielom multiplu.
D. Factorii biologici
Cancerele datorate factorilor biologici (infecioi) reprezint 28% din cazurile
nregistrate n rile puin dezvoltate, i mai puin de 8% n restul lumii.
Cancerul nu este o boal infecioas n adevratul sens al cuvntului, ns unele
cancere sunt asociate cu infecii (predominant virale, dar i de alte etiologii).
Sunt cunoscute asocierile existente ntre infecia cu virusul Epstein-Barr (EBV)
i limfomul Burkitt sau cancerul de rinofaringe, ntre virusurile hepatitice B/C
i cancerele de ficat, ntre HTLV-1 i leucemie sau ntre virusurile Papilloma
(HPV) i cancerul cervical. Mai multe neoplazii (sarcomul Kaposi, limfoamele
non-hodgkiniene cerebrale, boala Hodgkin) sunt asociate cu infecia cu HIV,
survenind frecvent la bolnavii aflai n stadiul SIDA.
Dintre infeciile bacteriene, trebuie amintit asocierea ntre Helicobacter pylori
i riscul crescut de cancer gastric.
Infestrile cu anumii parazii par s fie capabile s iniieze o serie de
evenimente celulare care culmineaz cu dezvoltarea unei neoplazii. Cele mai
cunoscute asocieri sunt cele dintre cancerul de vezic urinar i Schistosoma
haematobium, sau ntre cancerul de colecist/ci biliare (colangiocarcinom) i
Clonorchis sinensis, Opistorchis felineus sau O. viverinii (frecvente n China).
Alte infestri schistosomiale (S. mansoni i S. japonicum) au fost asociate cu un
risc crescut de cancer rectal, fr ca aceast relaie s fie ns clar demonstrat.
95
ONCOLOGIE GENERAL
Caracteristica cancerelor radioinduse este perioada de laten lung (pn la 2530 de ani) ntre expunerea la radiaii i apariia tumorii, interval ce depinde ns
de momentul iradierii, de tipul de radiaii i de mrimea suprafeei iradiate.
Tumorile solide i leucemiile asociate cu iradierea prenatal devin evidente n primii 2-3 ani
dup natere, n timp ce perioada de laten postiradiere n cazul unei expuneri postnatale este
de 5-10 ani pentru leucemii i peste 20 ani pentru tumorile solide. Datele actuale (creterea
mai rapid i evident a incidenei leucemiilor i tumorilor solide dup iradierea prenatal)
sugereaz c riscul variaz invers proporional cu vrsta n momentul iradierii.
Terapii medicamentoase
Un numr de substane chimice medicamentoase au un rol bine stabilit, dei
redus, n etiopatogenia cancerelor.
Cancerele secundare (metacrone) survin rar, i dup o lung perioad de laten,
n special n urma tratamentelor citostatice efectuate n perioada copilriei. S-a
estimat c 3-12% din copiii chimiotratai vor dezvolta un nou cancer ntr-un
interval de 20 de ani de la momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori
mai mare fa de persoanele fr un asemenea tratament.
Chiar dac beneficiul terapeutic depete riscurile, pacienii trebuie informai
ntotdeauna asupra acestora nainte de a lua o decizie (consimmnt informat).
Medicaiile potenial carcinogene includ, n principal (Tabel 7.3):
citostatice citotoxice
agenii alchilani (ciclofosfamida, nitrozuree, melfalan, busulfan etc.)
derivaii de platin (cisplatin) i antraciclinele (doxorubicin, epirubicin)
au efecte mutagenice la animalele de experien, dar nedemonstrate la om
preparate hormonale sau modulatori ai activitii hormonale
steroizii sexuali (estrogeni, progesteron, androgeni); tamoxifen
substane imunosupresive
ciclosporina, azatioprina (n transplantul de organe, afeciuni autoimune)
Un efect carcinogen a fost demonstrat i pentru terapia PUVA (metoxipsoralen
n asociaie cu lumin ultraviolet utilizat pentru eczeme, psoriazis, vitiligo i
mycosis fungoides), care poate induce carcinoame scuamoase cutanate.
Mai muli autori indic faptul c abuzul de analgezice coninnd fenacetin
determin necroz papilar renal; s-a sugerat c aceasta este n legtur cu
dezvoltarea ulterioar a carcinomului renal ntr-un numr de cazuri.
Studiile epidemiologice au urmrit stabilirea unei relaii ntre chemoprevenia
prin vitamine i antioxidani i incidena neoplaziilor. n unele studii, incidena
neoplaziilor a fost chiar mai mare n grupul ce utiliza vitamine sau suplimente
nutritive (-caroten, acid retinoic, isotretinoin etc.), astfel nct se recomand ca
suplimentele vitaminice s utilizate cu pruden n chemoprevenie.
Dintre clasele de medicamente suspectate, medicaia citotoxic antineoplazic
(citostaticele) implic probabil cel mai crescut risc de cancer secundar. Circa
25% dintre pacienii chimiotratai ce dezvolt un al doilea cancer pot prezenta i
un sindrom de susceptibilitate genetic (Li-Fraumeni, neurofibromatoza etc.).
Malignitatea asociat cel mai frecvent cu alte cancere secundare (osteosarcoame
i sarcoame de pri moi) pare s fie retinoblastomul.
97
Medicament
Neoplazii induse
Chimioterapice
Dietilstilbestrol
Sn, uter
Contraceptive orale
Ficat, uter
Tamoxifen
Uter
Progesteron
Imunosupresoare
Analgezice
Ficat
Azatioprina
Ciclosporina A
Fenacetina
Urotelii
Fenazopiridin HCl
Antiepileptice
Fenitoin
Antibiotice
Cloramfenicol, metronidazol
Diverse
ONCOLOGIE GENERAL
Terenul genetic (ereditatea) intervine n etiologia cancerelor umane n circa 510% din cazuri, n aproximativ 50 de tipuri tumorale putnd fi distinse forme
ereditare sau cu predispoziie genetic. Astfel, pentru unele cancere exist
dovezi concludente ale participrii factorului familial, iar altele survin la
indivizi cu anumite defecte genetice ce i fac susceptibili la ageni carcinogeni.
Informaiile genetice ajut la identificarea persoanelor cu risc crescut de cancere
ereditare i ofer posibilitatea strategiilor de screening/prevenie (sfat genetic).
Singurele cancere cu adevrat ereditare sunt cele caracteristice vrstei copilriei, la care a fost
identificat localizarea cromozomial a genelor cu mutaii, a cror transmitere conduce la
apariia tumorii la descendeni: neuroblastomul (tumor cerebral) i nefroblastomul (tumor
renal embrionar, tumora Wilms) transmitere autosomal dominant n 20-40% din cazuri;
retinoblastomul (tumor ocular) transmitere autosomal dominant n circa 40% din cazuri.
Un alt exemplu de boal ereditar cu transmitere mendelian dominant (cu rat de penetran
de 80% la membrii familiei), considerat o afeciune premalign, este polipoza adenomatoas
familial (PAF); cancerele colo-rectale pot surveni la aproape toi pacienii cu PAF netratai,
care prezint o predispoziie marcat i pentru dezvoltarea de sarcoame de pri moi i os.
Cancerul de sn a fost mult timp considerat un cancer familial, mai ales la purttorii de
mutaii ale genelor BRCA1 i 2. Studiile genetice au relevat asocierea cancerului mamar cu
alte neoplazii (ovar, endometru, colon, sarcoame de pri moi, tumori cerebrale, leucemii).
Sindromul Li-Fraumeni const n asocierea familial a unor cancere de sn, tumori cerebrale,
sarcoame de pri moi, leucemii legate de deleia genei supresor p53 (17q21q22), numit
gardianul genomului datorit rolului n semnalarea defectelor ADN i inducerea apoptozei.
Un alt sindrom predispozant familial cunoscut este cel al neoplaziei endocrine multiple tip II
(MEN II), implicnd motenirea unei gene mutate numit RET care conduce la un risc crescut
de cancer tiroidian de tip medular.
Factorii imunologici
Rspunsul imun poate inhiba sau, dimpotriv, promova dezvoltarea cancerului
(vezi capitolul 5, Rolul sistemului imun n cancer). Frecvena anumitor tumori
este mai mare n cursul diferitelor situaii clinice asociate unui deficit imunitar
de tip celular, care poate fi:
primar, cu origine genetic (sindrom ataxie-telangiectazie, sindrom WiskottAldrich etc.) asociaz n special hemopatii maligne; sindromul Down
(trisomia 21) reprezint o situaie particular, deoarece asociaz o inciden
redus a tuturor neoplaziilor, cu excepia leucemiei i cancerului testicular.
dobndit (sindromul imunodeficienei imune dobndite [SIDA], tratamentele
imunosupresoare) este mai frecvent, i asociaz incidena crescut a unor
neoplazii (LMNH, cancere cervicale, cancere cutanate); rolul acestor deficite
este atestat de frecvena ridicat a tumorilor i/sau prezena localizrilor
multiple, de exemplu n cazurile cu SIDA sau la persoanele n vrst.
99
ONCOLOGIE GENERAL
Factorul metabolic
O explicaie a creterii incidenei cancerului n paralel cu naintarea n vrst
este acumularea mutaiilor i scderea capaciti de reparare a ADN; o alta, mai
puin probabil, dar nu mai puin important, este cea legat de leziuni celulare
endogene, produse de substanele oxidante acumulate prin procesele catabolice.
Metabolismul normal al xenobioticelor genereaz carcinogeni: amine aromatice,
nitrozamine, quinone, aldehide i mai ales radicali liberi de oxigen (RLO), a
cror concentraie variaz cu dieta, activitatea fizic, activitatea metabolic.
Dintre RLO (ap oxigenat [H2O2], superoxid [O2], hidroxil [OH], ozonid [O3], peroxid
[O22], dioxigenil [O2+] etc.), radicalii OH sunt cel mai frecvent implicai n lezarea ADN i
mutagenez, ns au o semivia scurt. Anionul superoxid (O2), produs prin peroxidarea
lipidelor sau prin procesele de ardere respiratorie din neutrofile, poate de asemenea juca un rol
mutagen i prezint o semivia mai lung dect radicalii OH.
101
Bibliografie
1. Schrijvers D, Senn HJ, Mellstedt H, Zakotnik B, eds. ESMO Handbook of Cancer prevention.
Geneva: Informa Healthcare 2008: 31-37.
2. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 2009:
3-16.
3. Schultz AW. Molecular biology of human cancers An advanced students textbook. New
York, Springer 2007: 5-10.
4. Ruddon RW, ed. Cancer biology. 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 1755.
5. Pecorino L. Molecular biology of cancer: Mechanisms, targets and therapeutics. New York:
Oxford University Press, 2005: 1-20.
6. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita,
Hellman, and Rosenbergs Cancer: Principles and practice of oncology. 8th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins 2008: 239-244.
7. Miron L, ed. Oncologie general. Bacu: Editura Egal, 2000: 27-40.
8. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloffs
Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 125-138.
9. Nagy V, ed. Principii de cancerologie. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura Medical
Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 24-36.
10. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext,
2005: 293-303.
11. Chang AE, ed. Oncology An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 214-32.
102
CAPITOLUL 8
PROFILAXIA CANCERULUI
Conform datelor Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS), din totalul mondial
de 58 de milioane de decese n anul 2005, cancerul a determinat 7,6 milioane
(13%). Se estimeaz c acest numr va continua s creasc pn la 9 milioane n
2015 i 11,4 milioane n 2030, cancerul devenind prima cauz de deces i, prin
morbiditatea semnificativ asociat, o uria problem economic.
Prevenia cancerului semnific totalitatea metodelor de prevenire a apariiei,
evoluiei i complicaiilor bolii i este un concept n continu schimbare n
ultimii ani, datorit progreselor biologiei tumorale i noilor date rezultate din
identificarea mecanismelor genetice i epigenetice implicate n carcinogenez.
Se apreciaz c 40% dintre cancere ar putea fi prevenite prin intermediul mai
multor factori de risc (FR) modificabili (radiaii UV, fumat, diet, infecii etc.).
Abordarea preventiv a unui cancer necesit luarea n considerare a cauzelor
acestuia, a particularitilor sale epidemiologice, ca i a modului n care tumora
progreseaz, pornind de la un stadiu precoce, neinvaziv, indolent, la formele
local invazive i metastatice.
Nivelele de prevenie identificate corespund diferitelor faze ale istoriei naturale
a bolii neoplazice (la fel ca i n cazul altor afeciuni):
1. Prevenia primar (profilaxie, sau prevenie complet) se adreseaz
persoanelor fr tumori sau leziuni premaligne, dar cu unul sau mai muli
FR modificabili pentru acestea; scopul principal al preveniei primare este
reducerea frecvenei cancerelor prin identificarea i ndeprtarea acestor
FR, sau eventual prevenirea (imunizare, chemoprevenie) aciunii lor.
2. Prevenia secundar presupune identificarea (i tratarea) unor leziuni
premaligne (depistare precoce, sau screening) sau unor cancere n stadii
iniiale, fr expresie clinic sau cu simptomatologie minim (diagnostic
precoce), a cror eradicare ar putea suprima evoluia invaziv i/sau
metastatic a bolii. Scopul screening-ului este, de asemenea, scderea
morbiditii i/sau a mortalitii prin cancer ntr-o populaie.
Aciunea de depistare se poate face prin prevenie individual (n cadrul creia medicul de
familie joac un rol foarte important), sau prin control colectiv (depistarea de mas) ce
implic intervenia guvernamental este mai eficace pentru c exclude, n parte, opiunea
individual i implic o modificare a comportamentelor. Eficiena aciunilor de informare a
publicului se bazeaz pe puterea de convingere a instanelor implicate n asistena i politica
sanitar (fumat, alimentaie).
Profilaxia cancerul ui
Epidemiologia descriptiv permite conturarea unui tablou al cancerelor i
formularea unor ipoteze etiologice (diferene de expunere la factorii de mediu,
variabilitate genetic etc.). Aceste ipoteze pot fi testate n studii epidemiologice
analitice (de tip caz-control i cohort), pentru a cuantifica asocierea eventual
dintre un cancer i factorul (factorii) si de risc. Studiile epidemiologice au
devenit instrumente de evaluare a impactului a numeroase cancere pretutindeni
n lume, avnd ca finalitate propunerea de aciuni de prevenie i depistare, sau
noi modaliti de supraveghere a pacienilor cu cancer. Rezultatele studiilor
actuale confirm marea variabilitate n supravieuirea pacienilor cu cancer,
datorate mai ales diferenelor n screening, timpul pn la diagnostic i calitatea
tratamentelor. Toate aceste date susin necesitatea unor programe naionale
comprehensive, ale cror obiective s se extind de la prevenia primar i
screening la tratamentul activ sau suportiv al neoplaziilor, incluznd reabilitarea
fizic i socio-economic a pacienilor.
I.
Tutun
Alcool
Diet (inclusiv obezitate)
25 40%
2 4%
10 70%
1 13%
Ocupaie
1 8%
Poluare
Factori iatrogeni (medicamente)
Factori geofizici
1 5%
0,5 3%
2 4%
ONCOLOGIE GENERAL
Susceptibilitatea individual
Susceptibilitatea la FR poate fi definit ca:
Riscul relativ de a dezvolta cancer la persoanele expuse la un anumit FR,
comparativ cu cele neexpuse.
Factorul de hazard care induce acelai nivel de rspuns carcinogen la grupuri
populaionale sau experimentale diferite, expuse la acelai FR.
Perioada de timp n care se dezvolt efectul (neoplazia) n diferite grupuri
expuse n mod egal la aceiai FR. n acest caz, un subgrup populaional este
mai susceptibil dect altul, dac debutul este semnificativ mai precoce n
primul subgrup fa de al doilea.
Factorii care influeneaz riscul individual de cancer includ:
Variabilitatea individual a expresiei enzimelor ce metabolizeaz substanele
chimice implicate n carcinogenez.
Lezarea ADN i a sistemelor genetice de reparare a acestor leziuni, care
afecteaz capacitatea de a induce apoptoza i de a reduce rata mutaiilor.
Prezena unor modificri specifice, motenite, ale genelor ce codific diverse
proteine reglatorii implicate n creterea, diferenierea i senescena celular.
Susceptibilitatea dobndit ca o consecin a unor evenimente patologice
cunoscute a crete riscul de cancer diverse infecii (EBV, HPV, HVB etc.),
antecedente neoplazice, boli inflamatorii cronice (colita ulceroas).
105
Profilaxia cancerul ui
Prevenia primar se poate concentra pe ntreaga populaie a zonei geografice
respective (strategii populaionale) ca i spre subpopulaiile sau indivizii cu risc
crescut (strategii de grup sau individuale).
Strategiile individuale sau de grup sunt orientate spre protecia indivizilor
mai susceptibili la FR. n general, campaniile de prevenie primar intesc
populaiile de risc (ex. pacienii cu transplant de organ sunt susceptibili la
cancere cutanate non-melanice, ceea ce implic necesitatea de a reduce
expunerea acestora la radiaiile solare). Dei pot aduce mari beneficii, aceste
strategii au deseori un impact minor asupra reducerii frecvenei absolute a
bolii (n populaia general), datorit faptului c indivizii/subgrupurile cu
risc crescut reprezint adesea doar o fraciune redus din ntreaga populaie.
Strategiile populaionale nu necesit identificarea indivizilor cu risc crescut,
avnd astfel avantaje mai mari la nivel global. Deoarece implic evaluarea
unor grupuri populaionale mari, aceast strategie poate necesita ns fonduri
substaniale (n mare majoritate din surse publice), aducnd beneficii relativ
puine n comparaie cu costurile sociale i economice.
Aciunile de prevenie urmresc reducerea mortalitii prin neoplazii, via
reducerea incidenei acestora, i n acest sens reprezint o component esenial
care trebuie integrat n orice plan regional/naional de control al cancerului,
fcnd necesar implicarea activ a mai multor factori de decizie.
Organizaiile guvernamentale
ONCOLOGIE GENERAL
Profesionitii din domeniul sanitar vor participa activ la identificarea i
ndeprtarea factorilor de risc exogeni i comportamentali; acetia trebuie s
cunoasc beneficiile i riscurile preveniei primare i secundare, ntruct joac
un rol important n informarea pacienilor i promovarea strategiilor preventive
(ex. programe de screening, campanii anti-fumat).
Societatea civil
Profilaxia cancerul ui
ONCOLOGIE GENERAL
Alimentaia
Se estimeaz c nutriia, lipsa activitii fizice i obezitatea sunt responsabile
pentru 30% din cancere. n rile cu statut economic precar, la carcinogenez
contribuie deficienele alimentare, n timp ce dezechilibrul dintre activitatea
fizic i aportul energetic, expunerea la carcinogeni i creterea cantitii de
zaharuri i grsimi din diet sunt implicate etiologic n rile dezvoltate.
Un numr de studii susin ipoteza c dietele hipercalorice, cu coninut crescut de grsimi i
coninut sczut de fructe i legume cresc riscul de cancer de colon, dar i de alte neoplazii. De
asemenea, un numr de ingrediente alimentare cu rol potenial carcinogen pot aciona n stadii
variate ale iniierii i promoiei. Pe de alt parte, restricia caloric i efortul fizic au
demonstrat scderea riscului de apariie a cancerelor pielii, pancreasului i colonului.
n ciuda acestor date, problema rolului specific pe care unele componente ale
dietei l-ar putea avea n prevenia cancerelor rmne subiect de dezbatere.
109
Profilaxia cancerul ui
Recomandarea general de a reduce cantitatea total de calorii i de grsimi
ingerat este, n orice caz, favorabil pentru profilaxia bolilor cardio-vasculare,
chiar dac aceast strategie nu influeneaz clar incidena cancerelor.
Medicamentele
Un numr de substane chimice din medicamente sunt cunoscute a juca un rol n
etiologia cancerelor, ns acest rol este foarte redus i riscul este n general
depit de beneficiile tratamentului. Pacienii trebuie totui informai despre
aceste riscuri, decizia lor (consimmntul informat) n privina tratamentului
(ex. citostatice citotoxice) fiind foarte important.
Aceste medicaii includ:
Majoritatea citostaticelor (mai ales din clasa agenilor alchilani) o a doua
malignitate hematologic (ex. leucemie), dar i tumori solide.
Hormonii cancer mamar (anticoncepionale orale, terapii de substituie
hormonal) i cancer endometrial (estrogeni, tamoxifen).
Reducerea utilizrii terapiei de substituie hormonal i a contraceptivelor orale implic
scderea ratei de inciden a cancerului mamar. Dou studii au raportat o legtur ntre
scderea recent a incidenei cancerului mamar i reducerea utilizrii terapiei de substituie
hormonal la femeile aflate la menopauz. De asemenea, n 2007, rezultatele unui studiu
amplu au artat scderea ratelor incidenei cancerului mamar cu 13% din 2001 pn n 2003,
din aceast cauz.
In toate studiile, scderea incidenei s-a produs ns doar la femeile cu vrsta peste 50 de ani
i a fost semnificativ n cazul tumorilor cu receptori pentru estrogeni pozitivi, adic acel tip
de tumor a crei cretere poate fi stimulat prin folosirea adiional de hormoni estrogeni.
ONCOLOGIE GENERAL
Factorii de risc ocupaionali
Expunerea la carcinogenii ocupaionali este o cauz bine stabilit pentru unele
cancere, care ar putea fi prevenite dac se aplic regulile de protecia muncii.
Cei mai cunoscui dintre aceti carcinogeni sunt anilina (colorant implicat n
geneza cancerelor de vezic urinar, piele, laringe, cavitate nazal, ficat, precum
n sarcoame de pri moi, leucemii, limfoame) i azbestul (utilizat n trecut ca
material de construcie, determin mezotelioame maligne pleurale, peritoneale,
i cancere bronho-pulmonare). Ali carcinogeni ocupaionali dovedii sunt
dioxina, radonul, fumatul, formaldehida, siliciul, aditivii alimentari, coloranii,
erbicidele i pesticidele, sngele infectat, cmpurile electro-magnetice etc.
n anumite circumstane este dificil de probat c un anumit factor de la locul de
munc are rol cauzal pentru dezvoltarea cancerului.
The International Agency for Research on Cancer (IARC) a evaluat expunerea
potenial la agenii exogeni, stabilind clasificarea lor n carcinogeni sau noncarcinogeni umani (pe baza datelor chimice i fizice), aceast ncadrare n una
dintre cele 5 grupe de mai jos fiind actualizat periodic:
Grupa 1: carcinogeni umani definii (101)
Grupa 2A: carcinogeni umani probabili (69)
Grupa 2B: carcinogeni umani posibili (245)
Grupa 3: neclasificabili ca i carcinogeni umani (516)
Grupa 4: probabil non-carcinogeni umani (1).
Reglementarea expunerii la factorii ocupaionali este o strategie eficace ce poate
fi implementat prin nlocuirea carcinogenilor n diverse materiale i procese,
obligativitatea purtrii echipamentelor de protecie, i/sau monitorizarea clinicobiologic periodic a muncitorilor.
IV. Chemoprevenia
Observaia c anumite substane (unele dintre ele constitueni naturali ai dietei)
ar scdea sau bloca carcinogeneza la animale au condus la ideea conform creia
administrarea anumitor substane chimice ar putea fie preveni, fie ncetini
progresia cancerului; acestea sunt testate in vitro i pe animalele de experien,
iar studii clinice la om sunt n curs.
Teoretic, blocarea fazelor de iniiere, promoie sau progresie tumoral ar putea
fi obinut cu ageni ce scad activarea metabolic a xenobioticelor, amelioreaz
detoxifierea acestora sau previn legarea carcinogenilor de intele lor celulare.
Aceti ageni pot include: suplimente de diet, vitamine, hormoni/antihormoni,
i ali ageni sintetici utilizai n scop terapeutic (aspirin, oltipraz etc).
Chemoprevenia cancerului poate fi definit ca orice intervenie farmacologic
cu nutrieni specifici sau diferite categorii de substane chimice n scopul de a
inhiba/reversa carcinogeneza, a reduce incidena anumitor cancere sau preveni
dezvoltarea unei tumori invazive sau a metastazelor.
n unele situaii, agenii de chemoprevenie sunt de asemenea utilizai n cancere
deja manifeste, n asociere cu chimioterapia sau chirurgia.
111
Profilaxia cancerul ui
Chemoprevenia cancerului se bazeaz pe dou concepte fundamentale, derivate
din studiile experimentale i epidemiologice:
1. Carcinogeneza este un proces biologic cronic, multistadial, caracterizat
prin acumularea i evoluia alterrilor genetice, epigenetice i fenotipice
pe parcursul unei perioade lungi de timp (10 pn la 20 de ani)..
2. Expunerea la carcinogeni este difuz, afectnd suprafee mari de epiteliu;
leziuni similare, ns n etape diferite de dezvoltare, predispun ntreaga
regiune anatomic la dezvoltarea unor cancere multiple independente
(conceptul carcinogenezei n cmp, descris iniial n 1950 n cancerele
sferei ORL).
Aceste modificri pot fi detectate la nivel macroscopic (leucoplakie oral, polipi colonici),
microscopic (metaplazie, displazie) i/sau genetic i molecular (pierdere sau amplificare
genic, hiper- sau hipoexpresie de receptori membranari). Studii recente au depistat alterri
genetice profunde n esuturi normale histologic la indivizi cu risc crescut de cancerizare (ex.
marii fumtori), aducnd dovezi puternice n favoarea cancerizrii n cmp.
- antiandrogeni (finasterid)
Inhib enzima testosteron-5-reductaza, scznd astfel producia de dihidrotestosteron (DHT)
i prevenind hiperplazia stromei prostatei.
112
ONCOLOGIE GENERAL
4. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): aspirina, piroxicam, celecoxib,
sulindac
Ciclooxigenaza-2 (COX2) este supraexprimat n polipii colonici, dar i n leziunile
hiperplazice de sn, carcinomul ductal in situ i cancerele mamare invazive. Inhibitorii de
COX2 sunt studiai, singuri sau n asociere cu alte substane, n chemoprevenia cancerului de
colon la persoanele cu istoric de polipoz adenomatoas familial (PAF).
113
Profilaxia cancerul ui
Cele mai importante rezultate publicate n studiile de chemoprevenie implic:
Cancerele sferei ORL
Cercetarea chemopreveniei cancerelor epidermoide de sfer ORL a folosit n primul rnd
micronutrimentele. Retinoizii i -carotenul par s prezinte efecte preventive asupra leziunilor
premaligne de cavitate oral sau ci aero-digestive, dar studiile randomizate fie nu au
demonstrat o eficacitate semnificativ, fie au ridicat probleme semnificative cu privire la
efectele secundare; din aceste motive, nu sunt utilizai n practica clinic curent.
Cancerele bronho-pulmonare
Unii cercettori au demonstrat o reducere a metaplaziei epiteliului bronic la marii fumtori i
diminuarea recidivelor n cancerul bronho-pulmonar dup administrarea de carotenoizi. n alte
studii, administrarea de beta-caroten (30 mg/zi) plus retinol (25.000 UI/zi) la muncitorii
expui la azbest i fumtori nu a demonstrat avantaje, unele date sugernd chiar un risc
crescut de carcinogenez pulmonar pentru aceast combinaie. Chemoprevenia cu retinoizi
i carotenoizi la fumtori rmne un subiect controversat.
Cancerul mamar
Chemoprevenia cu tamoxifen 20 mg/zi, timp de 5 ani, a fost asociat cu reducerea riscului de
cancer mamar primar (controlateral) cu 47% la pacientele cu cancer mamar n antecedente, i
cu 49% la femeile sntoase de peste 35 ani din grupa de risc crescut. Potenialul retinoizilor
n prevenirea tumorilor receptor estrogen (RE)-negative prezint implicaii clinice importante
n managementul cancerului mamar.
Cancerele cutanate
Datele actuale sugereaz rolul acizilor trans-retinoici (ATRA) administrai topic n reversarea
leziunile cutanate premaligne (ex. keratoza actinic, care prezint o rat de transformare de
5%). Seleniul i beta-carotenul sunt evaluate n prevenia cancerelor cutanate secundare.
Cancerul colo-rectal
Numrul de polipi la pacienii cu PAF s-a redus dup administrarea de celecoxib, fr o
reducere consecutiv a mortalitii; beta-carotenul nu a redus incidena adenoamelor colonice.
A fost evideniat i rolul protector al calciului i vitaminei D asupra mucoasei digestive, cu
reducerea riscului de cancer colo-rectal. Folaii, vitamina B6 (piridoxina) i vitamina B12 par
a reprezenta un important factor de reducere a riscului cancerului de colon i, posibil, al altor
cancere (ex. sn, pancreas). O meta-analiz recent a artat c folaii din alimente (dar nu i
cei din suplimentele nutritive) asociaz scderea riscului de cancer colo-rectal.
Cancerul de prostat
Dovezi recente sugereaz c stresul oxidativ ar putea juca un rol n etiologia cancerului de
prostat. Mai muli antioxidani alimentari (lycopen, vitamina E, seleniu) sunt n curs de
cercetare n chemoprevenia cancerului de prostat. Utilizarea sosului de roii (ce conine
lycopen i alte fitochimicale), dar nu i de lycopen singur, este susinut de rezultatele
studiilor pe animale indicnd inhibarea carcinogenezei prostatice.
ONCOLOGIE GENERAL
Rezumat
Bibliografie
1. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloffs
Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 361-395.
2. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita,
Hellman, and Rosenbergs Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 609-625.
3. Ruddon RW. Cancer biology. New York: Oxford University Press, 2007: 487-505.
4. Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology An evidence-based approach. New York:
Springer, 2006: 301-316.
5. Nagy V, ed. Principii de cancerologie general Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura
Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 204- 219.
6. Schultz WA. Molecular biology of human cancers An advanced students textbook. New
York: Springer 2007: 403-426.
7. Schrijvers D, Senn H-J, Mellsted H, Zakotnik B. eds. ESMO Handbook of Cancer prevention.
Geneva: Informa Health Care, 2008: 19-30.
115
CAPITOLUL 9
SCREENING-UL NEOPLAZIILOR
ncepnd din secolul XX, a existat o preocupare constant pentru identificarea
mijloacelor de prevenie a cancerului. n acelai timp, a fost recunoscut i
importana particular a precocitii diagnosticului i instituirii tratamentului n
ameliorarea supravieuirii pacienilor cu cancer. Se apreciaz c circa 1/3 dintre
cancere ar putea fi vindecate dac ar fi identificate precoce.
Screening-ul cancerului (engl. to screen = a cuta) este oarecum sinonim cu
prevenia secundar, i presupune depistarea unor leziuni preneoplazice (sau a
unui cancer) ntr-o populaie asimptomatic, ntr-un stadiu mai precoce de boal
dect n absena acestor intervenii. Se realizeaz prin aplicarea sistematic,
repetat, la nivelul unei ntregi populaii aparent sntoase, a unor teste clinice,
imagistice i/sau biologice, ale cror rezultate pot fi normale, pot indica leziuni
premaligne (displazii) sau chiar diagnostica un cancer in situ sau invaziv [1,2].
Lupta mpotriva cancerului se face la trei nivele:
Prevenia (trebuie s fie prioritar!) impune evitarea factorilor de risc pentru
cancer, msuri educative pentru populaie, intervenii active n mediu sau la
locul de munc etc.
Diagnosticarea precoce ar permite vindecarea n majoritatea localizrilor
neoplazice, prin strategii terapeutice corecte; impune educarea populaiei
pentru recunoaterea semnelor precoce ale bolii, instruirea oncologic
corespunztoare a medicilor, indiferent de specialitate, precum i aciuni de
screening pentru anumite localizri neoplazice i categorii de pacieni.
Tratamentul are ca principale obiective vindecarea pacientului, prelungirea
supravieuirii, sau asigurarea calitii vieii sale n funcie de stadiul bolii,
vrst, comorbiditi, i ali factori clinici i paraclinici individuali.
Corespunztor fazelor istoriei naturale a cancerelor, sunt identificare trei nivele
de prevenie: primar, secundar i teriar.
1. Prevenia primar are ca scop principal reducerea frecvenei cancerelor
prin identificarea i, eventual, suprimarea unor factori de risc extrem de
diveri, incluznd stilul de via, obiceiuri alimentare, factori de mediu,
profesionali, hormonali i genetici, cu pondere diferit de la un individ la
altul i de la o neoplazie la alta (vezi capitolul 8, Profilaxia cancerului).
2. Prevenia secundar presupune identificarea i tratamentul unor leziuni
precanceroase sau cancere n stadii precoce, fr expresie clinic, a cror
eradicare poate suprima evoluia spre neoplazie invaziv i metastazant.
Prevenia secundar detecteaz boala dup debutul patogenezei sale i
include, pe de o parte, screening-ul sau depistarea precoce (cutarea unor
leziuni premaligne), i pe de alt parte diagnosticul precoce (diagnosticul
bolii n faza asimptomatic sau cu simptome minime, inclus parial i n
prevenia teriar).
116
ONCOLOGIE GENERAL
3. Prevenia teriar se poate aplica tumorilor invazive, i este definit
uzual ca prevenia recidivei loco-regionale i/sau a bolii metastatice dup
terapia iniial cu intenie curativ, sau ca i tratamentul cancerelor deja
avansate (invazive), dar asimptomatice sau fr complicaii. Aceasta ar
permite o diminuare a sechelelor post-terapeutice i scderea mortalitte.
Particular n oncologie, prevenia teriar include intervenia chirurgical, dar i terapii
adjuvante (chimio-, radio-, hormonoterapia), cu scopul prelungirii intervalului liber de boal
i eventual, a supravieuirii. Unii autori includ n termenul de prevenie teriar i msurile de
reabilitare care pot conduce la ameliorarea calitii vieii.
I.
118
ONCOLOGIE GENERAL
INSERT 9.1. CONDIIILE DE SCREENING ALE UNUI CANCER
Prevalen mare, morbiditate i mortalitate crescut;
Frecven crescut a formelor cu istorie natural lung (n special etapa preclinic);
Etap premalign/asimptomatic/non-metastatic detectabil;
Existena unor teste de screening fezabile, sensibile, specifice i cost-eficiente;
Posibiliti de ameliorare a rezultatelor terapeutice (cel puin pentru stadiile iniiale).
Sensibilitate = A / AB
SP
Specificitate = A / BN
SN
AB
BN
Prezent Absent
Depistare pozitiv
Depistare negativ
Natere
Deces
Detecie prin
screening
Simptome
Supravieuire
normal
Supravieuire
dup screening
ONCOLOGIE GENERAL
Viteza creterii tumorale
Influena vitezei de cretere tumoral se reflect n tendina testelor de screening
disponibile actual de a depista precoce mai ales cancerele mai puin agresive, cu
cretere lent i deci cu un prognostic oricum mai favorabil; acestea nu sunt ns
reprezentative pentru toate cancerele ce survin n populaia studiat. Pe de alt
parte, cancerele diagnosticate n faza clinic (ntre aciunile de screening sau n
afara acestora) sunt cele susceptibile de evoluie rapid i mortalitate ridicat.
Selecia subiecilor
Indivizii care particip voluntar la screening sunt n general diferii de cei care
nu ader la aceste aciuni, i aceste diferene pot afecta rezultatele n termenii
eficacitii testrii, ai tratamentului i ai supravieuirii pacienilor. Compararea
celor dou populaii relev c subiecii compliani la screening sunt mai grijulii
i mai contiincioi cu privire la starea lor de sntate, mai ateni la apariia
semnelor i simptomelor de alarm, au de obicei acces la o ngrijire medical
mai bun i sunt mult mai compliani la tratament.
Creterea incidenei cancerelor (supradiagnosticarea)
Una dintre consecinele negative ale screening-ului este supradiagnosticarea,
concept teoretic i statistic care reprezint depistarea unui cancer ce nu va
progresa n cursul vieii subiectului ctre stadiul simptomatic (ex. cancerul
de prostat), dar va fi astfel diagnosticat i tratat n aceeai manier i urgen ca
un cancer agresiv. Consecinele pot fi serioase, incluznd toxicitatea secundar
a terapiei (imediat i tardiv), costurile inutile etc. La aceti pacieni, beneficiul
real al screening-ului n termenii calitii vieii rmne incert, dei se poate
presupune o evoluie favorabil n termenii supravieuirii [5].
Test de screening
Autoexaminare i examen obiectiv medical al snilor
Mamografie [echografie mamar] [examen IRM al snilor]
Cancer de prostat
Tueu rectal
Ecografie transrectal (TRUS)
Dozarea antigenului prostatic specific (PSA)
Cancere colo-rectale
121
ONCOLOGIE GENERAL
Factorii cu impact negativ asupra autoexaminrii snilor includ: teama de boal,
subiectivismul, natura intim a gestului, disconfortul produs, frica de amputaia
snului. Instruirea n vederea autoexaminrii trebuie s prevad aceste obstacole
i s familiarizeze femeia cu propria anatomie.
Se recomand ca acest examen s aib loc la sfritul fiecrui ciclu menstrual, i
medicul de familie / specialist trebuie consultai n privina oricrei anomalii. Se
vor identifica modificrile de ansamblu ale snului (simetrie, form, dimensiuni
etc., n relaie cu reperele anatomice normale marginile coastelor, aria
glandular, anul submamar i vrful axilei), i de asemenea modificrile
tegumentelor i/sau regiunii mamelonare (culoare, infiltraie, retracie, secreii
anormale). Se va insista asupra principiilor i tehnicii execuiei (bilateralitatea,
examinarea tuturor celor 5 cadrane ale glandei, presiuni adecvate, evidenierea
anomaliilor esuturilor subjacente i regiunilor ganglionare) i a necesitii de a
se aloca un timp adecvat acestui examen.
2. Examenul clinic al snilor
Examinarea de ctre personalul medical antrenat are un rol important n
cancerul mamar datorit eficacitii i simplitii sale, fiind fiabil i fezabil cu
condiia ca regulile inspeciei i palprii s fie bine cunoscute i corect aplicate.
Examinarea clinic a snilor va fi nsoit de obinerea unei anamneze detaliate
i va consta din inspecia i palparea snilor i ariilor ganglionare regionale
(axilar, supraclavicular).
Examinarea clinic corect i atent poate depista ntre 14 i 21% dintre tumori, datele actuale
plednd pentru impactul su pozitiv asupra mortalitii prin cancer mamar.
3. Examenul mamografic
Examinarea snului cu raze X este o metod de screening bine stabilit, cu o
fiabilitate i eficacitate excelent, capabil s depisteze cancere mamare oculte,
cu circa 2 ani nainte de a deveni simptomatice sau detectabile la palpare.
Mamografia poate diagnostica un cancer n 85-90% din cazurile cnd acesta este prezent, i
are o specificitate de 91-95% la femeile sntoase. Aceasta nseamn c examinarea va rata
10-15% dintre tumorile mamare, n timp ce 5-9% dintre femeile ce efectueaz o mamografie
vor avea un rezultat pozitiv fr a avea n realitate un cancer mamar.
123
ONCOLOGIE GENERAL
Cancerul de col uterin
Rolul depistrii precoce este bine stabilit n cancerul de col uterin, mortalitatea
prin acest tip de cancer scznd cu circa 70% n ultimii 30 de ani n rile cu
programe de screening eficiente.
Screening-ul cancerului de col uterin const din examinarea de rutin a frotiului
citologic cervico-vaginal Babe-Papanicolau (Pap-test). Aceasta trebuie iniiat
la maximum 3 ani dup debutul activitii sexuale, dar nu mai trziu de vrsta
de 21 ani, i se va efectua la fiecare 2 ani (prin citologie cervical convenional
sau pe lichid) pn la vrsta de 30 de ani. Ulterior, femeile care au avut trei
frotiuri negative consecutive pot fi retestate la fiecare 3 ani prin oricare dintre
aceste dou metode, opional asociat cu testarea ADN pentru HPV. Persoanele
cu anumii factori de risc (infecie cu HIV, imunosupresie, expunerea in utero la
dietilstilbestrol, tratament prealabil pentru o displazie neoplazie intraepitelial
cervical [CIN] de grad 2/3, sau pentru cancer cervical) trebuie screenate la
intervale mai reduse. Nu exist date actuale care s demonstreze utilitatea unor
controale mai frecvente. Vrsta maxim pentru screening-ul cancerului de col
uterin nu este clar definit.
Aspectele citologice (normal, displazie/CIN, malign) sunt clasificate actual
dup sistemul Bethesda. Dac rezultatele unui test Papanicolau sunt pozitive, se
va recomanda colposcopia, eventual cu utilizare de acid acetic glacial. Leziunile
epiteliului cervical (displaziile) cu grad redus de risc vor fi urmrite periodic,
pn la remisiune/progresie, iar cele cu risc crescut trebuie tratate prin proceduri
loco-regionale ablative/excizionale.
Cea mai important problem n depistarea precoce a cancerelor de col uterin
rmne aceea legat de atragerea unui numr ct mai mare de femei n aciunea
de screening, mai cu seam din categoria celor cu factori de risc crescut [8].
Cancerele colo-rectale
n cea mai mare parte a lumii, cancerele colo-rectale (CCR) reprezint cea de-a
doua cauz de deces prin neoplazii la ambele sexe, absena unor semne clinice
specifice conducnd frecvent la diagnosticarea n faze avansate/metastatice.
Cunoaterea distribuiei topografice tumoral este util n alegerea opiunii de
screening, 75% din CCR fiind situate deasupra unghiului splenic, 60% deasupra
jonciunii recto-sigmoidiene (vizibile prin sigmoidoscopie), i doar 10% dintre
tumori fiind accesibile la tueul rectal.
Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colo-rectale:
persoanele cu istoric personal i/sau familial de CCR;
persoanele cu sindroame genetice (polipoza adenomatoas familial [PAF],
cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic [HNPCC]), care n absena
tratamentului chirurgical profilactic prezint un risc foarte crescut de cancer;
persoanele cu boli inflamatorii intestinale (colit ulcerativ, boal Crohn),
mai ales dac au fost diagnosticate la vrste tinere;
persoanele cu polipi adenomatoi i viloi sporadici; polipii viloi se pot
transforma malign n 1/3 din cazuri.
125
ONCOLOGIE GENERAL
Cancerul de prostat
Cancerul de prostat (CP) este foarte frecvent (11%), i a doua cauz de deces
prin cancer (9%) la sexul masculin (2,6 milioane cazuri noi pe an n Europa).
Screening-ul CP se efectueaz prin dozarea antigenului prostatic specific (PSA),
tueu rectal (TR) i ecografie endorectal (TRUS).
PSA este o serinproteaz sintetizat de epiteliul prostatic i secretat n lichidul seminal.
Nivelul PSA seric poate fi crescut i n inflamaii/infecii ale prostatei, retenie urinar,
hiperplazia benign de prostat (adenom periuretral, HBP) i dup tueu prostatic. Pragul
optim de la care se recomand efectuarea biopsiei este controversat: utiliznd valoarea-limit
standard de 4,1 ng/ml a PSA total, pot fi diagnosticate prin biopsie 30% dintre tumori;
dac se utilizeaz fraciunea liber (free PSA) sau se adaug i TR, se pot diagnostica 50-60%
dintre CP. Actual se consider c, la o valoare seric a PSA total de 0-2 g/l, probabilitatea de a
avea CP este de 1%; dac PSA >10g/l, aceast probabilitate crete pn la 50%.
Leziuni benigne
Mrimea:
Culoarea:
Suprafaa:
Conturul:
neregulat
rotund, ovalar
Senzaie:
prurit, apsare
absente
Localizarea:
Precursori:
innd cont de faptul c evoluia n dinamic a leziunilor cutanate este mult mai
important dect aspectul acestora la un moment dat, elementele eseniale ale
screening-ului MM au fost sintetizate n regula ABCDE.
INSERT 9.3. DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL MM: REGULA ABCDE
A asymmetry form asimetric, suprafa neregulat, cruste, ulceraii, sngerri
B border margini neregulate
C color culoare neomogen, brun-maronie nchis, cu zone depigmentate
D dimension diametru > 1 cm, cretere recent > 5 mm
E elevation supradenivelare > 1 mm
Cancerul testicular
Recomandrile de screening al cancerului testicular prevd ca toi brbaii cu
vrste > 15 ani (i n special ntre 25-35 de ani) s practice autoexaminarea
testicular n fiecare lun, n timpul sau imediat dup un du cald, urmrindu-se
eventualele modificri sau noduli la nivelul scrotului, testiculului, epididimului
i cordonului spermatic; n aceste cazuri, trebuie consultat un medic specialist.
Raritatea bolii pune n discuie valoarea altor proceduri mai agresive (precum
biopsia testicular) n practica clinic [10].
Cancerul bronho-pulmonar
Cancerul bronho-pulmonar (CBP) este actual cea mai frecvent neoplazie la
nivel mondial.
Teoretic, prevenia primar (neiniierea/abandonarea fumatului) poate conduce la eliminarea
CBP; dei eficiente, aceste msuri prezint ns probleme semnificative de implementare.
128
ONCOLOGIE GENERAL
Cancerul ovarian
Cancerul ovarian (CO) este o neoplazie frecvent, ale crei rate de supravieuire
sunt determinate de stadiul bolii la momentul diagnosticului (circa 80% din CO
fiind diagnosticate n stadii avansate, cu prognostic nefavorabil), pn n prezent
nu sunt disponibile metode de screening populaional pentru aceast neoplazie.
Tehnicile imagistice, incluznd ecografia abdominal/endovaginal, au fost studiate extensiv,
ca i markerul seric CA125 (inclusiv rata sa de modificare n timp). Nici una din aceste
metode, singure sau n asociaie, nu este suficient de specific pentru a servi ca test de
screening, chiar i la o populaie selecionat n funcie de vrst. Studii recente, utiliznd
proteomica seric pentru screening-ul CO, au obinut ns rezultate promitoare n acest sens.
Cancerul hepatic
La persoanele cu risc crescut de hepatocarcinom (ciroz hepatic, purttori de virus hepatitic
tip B/C) se recomand o supraveghere periodic a valorilor AFP, ns aceast abordare nu este
larg acceptat ca test de screening i nu modific supravieuirea.
Cancerul de tiroid
La persoanele cu istoric de iradiere a regiunii cervicale n copilrie/tineree (ex. pentru boal
Hodgkin) trebuie ntreprinse controale clinice periodice ale glandei tiroide. Nu se recomand
scintigrafia tiroidian sistematic n scop de screening.
Rezumat
129
Bibliografie
1. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloffs
Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 361-395.
2. Miron L, Bild E, Miron I, Curescu S. Elemente de nursing n cancer. Iai: Editura Gr.T.Popa
2006:34-43.
3. Schrijvers D, Senn HJ, Mellstedt H, Zaktnik B, eds. ESMO Handbook of cancer prevention.
Geneva: Informa Healthcare, 2008: 111-150.
4. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita,
Hellman, and Rosenbergs Cancer Principles and practice of oncology, 8th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 659-663.
5. Ruddon RW. Cancer biology. New York: Oxford University Press, 2007: 487-505.
6. Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology An evidence-based approach. New York:
Springer, 2006: 317-340.
7. Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne KC, eds. Disease of the breast, 4th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams &Wilkins, 2010: 87-116.
8. Nagy V, ed. Principii de cancerologie general. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura
Medical Universitar Iuliu Haeganu 2007: 70-78.
9. Schultz WA. Molecular biology of human cancers An advanced students textbook. New
York: Springer 2007: 403-426.
10. Kaplan RM. The significance of quality of life in health care. Qual Life Res
2003;12(suppl.1):3.
11. Goldie SJ, Kuntz KM. A potential error in evaluating cancer screening: a comparison of 2
approaches for modeling underlying disease progression. Med Decis Making 2003;23:232.
130
CAPITOLUL 10
DIAGNOSTIC. STADIALIZARE. MARKERII TUMORALI
Plecnd de la o singur celul, transformarea malign parcurge mai multe etape,
dintre care cele mai multe nu prezint o expresie clinic (perioada de laten sau
asimptomatic). Dei cea mai mare parte a creterii tumorale (circa dou treimi)
este clinic inaparent, la un moment dat, aceasta determin semne i simptome
care conduc la suspiciunea diagnostic.
I.
Diagnosticul de malignitate
131
ONCOLOGIE GENERAL
Diagnosticul clinic
Un simptom este, n mare, o senzaie sau un eveniment patologic raportat de ctre pacient. Un
semn este un element clinic ce poate fi observat, msurat sau demonstrat de o alt persoan.
Nu exist semne sau simptome patognomonice, sau cel puin particulare unei
anumite neoplazii. Semnele i simptomele oncologice pot rezulta ca urmare a
dou categorii de efecte ale cancerului:
locale, ale formaiunii n sine (tumor, adenopatie, metastaz)
generale, ale bolii neoplazice afecteaz ntregul organism (sistemice) [1,2].
Simptomele i semnele (de suspiciune) prin care o tumor malign se poate
manifesta iniial pot fi clasificate i ca directe sau indirecte.
Semnele de suspiciune locale
1. Semnele directe sunt expresia unei creteri tumorale anormale care poate
fi tumora primar, o adenopatie regional sau o metastaz. Sunt frecvent
primele care apar, dar i cele mai sugestive; pot fi depistate ntmpltor
sau n contextul altor afeciuni (traumatisme minore, durere nespecific).
Principalele semne directe sunt: un nodul (tumor, induraie, tumefacie);
o ulceraie/plag fr tendin de vindecare; o leziune cutanat ce crete
rapid n dimensiuni, i schimb culoarea sau ulcereaz [2,3].
Palparea tumorii primare este o circumstan de diagnostic relativ rar, cu excepia tumorilor
n stadiile avansate sau a organelor accesibile examenului clinic: snul, testiculul, prile moi
ale trunchiului sau extremitilor, sistemul osos, tegumentele i mucoasele.
Adenopatia regional tumoral reprezint cel mai frecvent semn direct, ntlnit la 60-70%
dintre pacienii cu cancer, reprezentnd motivul principal de prezentare la medic. De exemplu,
limfoamele maligne, cancerele de sfer ORL, melanomul malign sau cancerul mamar sunt
frecvent diagnosticate pornind de la apariia unei adenopatii periferice.
133
ONCOLOGIE GENERAL
Tabel 10.1. Indicii de performan conform scalelor Karnofsky i OMS (ECOG, Zubrod)
Indicele Karnofsky
Indicele ECOG/OMS/Zubrod
boal prezente
casnic, de birou
permanent
30% = invaliditate sever; este indicat spitalizarea,
de susinere activ
10% = muribund (proces fatal cu evoluie rapid)
0% = decedat
5 = decedat
Examenul clinic este finalizat prin formularea unui (sau mai multor) diagnostice
clinice de supoziie (diagnostic diferenial) care au rolul de a orienta explorrile
ulterioare.
A. Metode de stadializare
Stadializarea definete extensia unei tumori, creterea i progresia acesteia la un
moment dat n timp; n acest scop sunt utilizate trei metode diferite:
Stadializarea clinico-imagistic
Reprezint aprecierea extensiei i progresiei bolii bazat pe examinarea fizic i
datele de laborator, explorri imagistice i/sau evaluare endoscopic.
Anamneza i examenul obiectiv pot furniza informaii asupra localizrii i
dimensiunii unei tumori palpabile, ca i asupra posibilei diseminri n ganglionii
limfatici regionali i/sau n alte organe la distan.
n unele neoplazii (ex. cancerul testicular), valorile anumitor teste de laborator
(markeri tumorali) sunt incluse ntre criteriile de stadializare a bolii neoplazice.
Studiile imagistice cu radiaii X (radiografii, computer tomografie), ecografia,
imagistica n rezonan magnetic (IRM) i tomografia cu emisie de pozitroni
(PET) sau mai rar scintigrafia, urografia, arteriografia, limfografia etc. pot
preciza prezena, localizarea, dimensiunea tumorii, precum i rapoartele acesteia
cu organele din jur i la distan. De asemenea, tehnicile de abord bioptic sau
citologic se conjug cu explorrile imagistice pentru efectuarea de prelevri
tisulare ghidate din organele profunde, greu accesibile, n vederea certificrii
malignitii. n sfrit, odat ce cancerul a fost confirmat histologic, imagistica
joac un rol important n urmrirea i identificarea eventualei recidive tumorale
locale, regionale i/sau la distan; anomaliile identificate fiind n general foarte
sugestive n contextul neoplaziei preexistente, nu necesit biopsierea obligatorie
a fiecrei leziuni. Totui, o anumit explorare imagistic nu trebuie n general
recomandat de rutin, ci numai n funcie de acuzele pacientului.
Evaluarea endoscopic (rinoscopie, cistoscopie, histeroscopie, rectosigmoido-/
colonoscopie, endoscopie digestiv superioar, etc.) ofer, pe lng vizualizarea
direct a formaiunii tumorale, avantajul posibilitii de biopsiere a acesteia [6].
Stadializarea chirurgical
Reprezint explorarea direct a extensiei bolii prin diverse proceduri/intervenii
chirurgicale. Protocolul operator va trebui s descrie att tipul de intervenie, ct
i mrimea tumorii, invazia de organ, vas, trunchi nervos etc., observaii despre
ganglionii limfatici, ca i opinia chirurgului privind radicalitatea interveniei
(dac rezecia nu este complet, trebuie precizat dimensiunea tumorii restante).
Stadializarea patologic
Se realizeaz prin intermediul procedurilor de biopsie/rezecie chirurgical i
subsecvent a examenului histologic, imunohistochimic etc.
Buletinele histopatologice trebuie s includ informaii despre aspectul i
dimensiunile tumorii, limitele de siguran oncologic (marginile de rezecie ale
piesei operatorii libere, distana de la tumor la marginile cele mai apropiate),
tipul histologic, gradul de difereniere, agresivitatea neoplaziei (profunzimea
invaziei, afectarea ganglionilor limfatici, diseminarea la distan), precum i alte
caracteristici cu rol prognostic/predictiv specifice fiecrui tip tumoral.
136
ONCOLOGIE GENERAL
B. Tipuri de stadializare
n decursul timpului au fost elaborate diferite sisteme de stadializare, a cror
perfecionare continu i astzi.
Clasificarea TNM (utilizat pentru majoritatea tumorilor solide) se bazeaz pe
descripia tumorii primare (Tumor, T0-T4), diseminrii la ganglionii regionali
(Node, N0-3) i a diseminrii la distan (Metastasis, M0-1).
Sisteme de stadializare complementare (sau diferite) sunt utilizate pentru
sarcoame, tumorile sistemului nervos central, cancerele colo-rectale (Dukes sau
Astler-Coller), melanoame (Clark), limfoame (Ann Arbor, Cotswolds), leucemii
(Rai, Binet), mielomul multiplu (Durie-Salmon, sau International Multiple
Myeloma Staging System), cancerele ginecologice (International Federation of
Gynecology and Obstetrics FIGO).
Sistemul de clasificare TNM a tumorilor maligne a evoluat din studiile ntreprinse de Pierre
Denoix (Frana, 1943-1952), pentru ca n 1950 s fie adoptat n definirea general a extensiei
anatomice a tumorilor maligne; acest sistem de stadializare a devenit cel mai important factor
prognostic n managementul cancerului. Sistemul TNM a fost reevaluat periodic (cea mai
recent revizie, a aptea, aprnd n 2009), pentru a ncorpora noile evidene i a corecta
deficienele identificate n practica clinic. Procesul de revizie nsui a fost modificat n sensul
colectrii sistematice a datelor din literatur i al dezvoltrii unei reele de comitete naionale,
asigurnd consensul ntre cele 2 mari organizaii ce administreaz sistemul TNM: American
Joint Committee on Cancer (AJCC) i Union Internationale Contre le Cancer (UICC) [6,7].
Orice localizare neoplazic poate, teoretic, beneficia de dou tipuri (sau etape)
de stadializare TNM:
Stadializarea clinic
Clasificarea clinic (preterapeutic, cTNM) se bazeaz pe evidene rezultate n
urma examenului clinic i explorrilor imagistice, endoscopice sau chirurgicale
asupra localizrii, dimensiunilor i extensiei tumorii primare, adenopatiilor
i/sau metastazelor decelabile prin aceste metode (vizibile, macroscopice).
Stadializarea patologic
Clasificarea patologic (postintervenional, histo-/anatomo-patologic, pTNM)
este bazat pe datele achiziionate naintea tratamentului (cTNM), suplimentate
sau modificate n funcie de datele obinute prin biopsierea/rezecia chirurgical
a formaiunii(lor) tumorale i examinarea microscopic a acesteia(acestora).
C. Scopurile stadializrii
Furnizarea unei descrieri precise a extensiei macro- i microscopice a bolii
maligne poate servi urmtoarelor obiective:
completeaz diagnosticul de boal
furnizeaz informaii asupra evoluiei (naturale) a tumorii (rol prognostic)
asist clinicianul n decizia i planificarea terapeutic i ajut la anticiparea
i evaluarea rezultatelor tratamentului (rol predictiv)
nlesnete schimbul de informaii (dintre centrele de tratament) asupra unor
gupe de pacieni similari, dar tratai cu metode diferite, i contribuie astfel la
cercetarea oncologic i comunicarea rezultatelor acesteia [8,9].
137
E. Principii de stadializare
Sistemul TNM se bazeaz pe un set de reguli generale, care se aplic tuturor
localizrilor tumorale:
1. Toate cazurile trebuie s fie confirmate microscopic (histologic, sau cel
puin citologic); cazurile nedemonstrate astfel trebuie raportate separat.
2. Pentru fiecare localizare tumoral trebuie descrise, dac este posibil, cele
dou clasificri: clinic (cTNM) i anatomo-patologic (pTNM). Odat
stabilite, stadializarea i clasificarea TNM trebuie s rmn nemodificate
n toate nregistrrile medicale referitoare la pacientul respectiv.
138
ONCOLOGIE GENERAL
3. Gruparea pe stadii se face dup desemnarea categoriilor cT, cN i cM
i/sau pT, pN i pM. Stadiul clinic este esenial n alegerea i evaluarea
tratamentului n timp ce stadiul patologic furnizeaz cele mai precise date
pentru evaluarea prognosticului i eventual alegerea terapiei adjuvante.
4. Dac exist dubii privind ncadrarea un caz anume n categoria T, N sau
M, se va alege categoria cea mai joas (adic forma mai puin avansat).
5. n cazul tumorilor multiple simultane n acelai organ, se va atribui cea
mai nalt categorie dintre acestea pentru T, iar numrul tumorilor va fi
indicat n paranteze [ex. T2(m) sau T(5)]; multiplicitatea este un criteriu
de clasificare T. n cazul tumorile bilaterale n organe pereche (ovar,
sni), sau bilobate (tiroid, ficat), fiecare trebuie clasificat independent.
6. Definirea categoriilor TNM i stadializarea pot fi restrnse sau extinse n
scopuri clinice sau de cercetare, atta timp ct nu sunt schimbate
definiiile de baz recomandate. De exemplu, orice categorie T, N sau M
poate fi divizat n subgrupuri (ex. T1a, T1b etc.) [6,7].
Pentru clasificarea TNM sunt folosite urmtoarele notaii:
T tumora primar
Tx tumora primar nu poate fi evaluat;
T0 nu exist dovada existenei tumorii primare;
Tis carcinom in situ;
T1, T2, T3, T4 stadii consecutive de cretere i invazie a tumorii primare.
N ganglionii regionali
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluai;
N0 nu exist metastaze ganglionare regionale;
N1, N2, N3 invadarea ganglionilor regionali n diferite grade.
Not: extensia tumorii primare n primele staii de drenaj limfatic este numit adenopatie
regional; interesarea oricrui alt ganglion se consider ns metastaz la distan.
M metastazele la distan
Mx metastazele nu pot fi evaluate;
M0 nu exist metastaze;
M1 metastaze la distan prezente.
Not: Categoriile M1 pot fi adnotate dup cum urmeaz: pulmon PUL; mduva osoas
MAR; os OSS; pleur PLE; ficat HEP; peritoneu PER; creier BRA; suprarenale
ADR; ganglioni limfatici LYM; piele SKI; alte OTH.
A. Biomarkerii tumorali
Markerii tumorali, numii n anumite circumstane antigene asociate cancerului,
sunt substane prezente n mod normal n organism, sintetizate de tumora
nsi sau produse de gazd ca rspuns la agresiunea tumoral care pot fi
msurate n snge sau secreii i utilizate n principal pentru monitorizarea
evoluiei bolii (rolul prognostic) i a rspunsului la tratament (rolul predictiv),
dar i pentru a asista n determinarea prezenei tumorii [8,9].
INSERT 10.2. DEFINIIA MARKERILOR TUMORALI
Un biomarker reprezint o caracteristic care poate fi msurat obiectiv i evaluat
ca indicator a unui proces biologic normal, proces patologic sau ca rspuns
farmacologic la o intervenie terapeutic [11].
Primul marker tumoral recunoscut ca atare a fost proteina Bence-Jones (1847). Descoperirea
rolului hormonilor ca markeri tumorali dateaz din 1930, cnd Zondek a pus n eviden
prezena gonadotrofinei corionice umane n urina unei femei cu coriocarcinom placentar. n
1938, E.R. i A.B. Gutman au evideniat prezena unei fosfataze acide n esuturile pacienilor
cu cancere de prostat. Descoperirea alfa-fetoproteinei (AFP) i antigenului carcinoembrionar (CEA) n anii 60 a condus la utilizarea markerilor tumorali pentru monitorizarea i
introducerea termenului de oncoproteine fetale, deoarece aceti doi markeri sunt produi att
de esutul fetal ct i de tumori. n anii 70 dezvoltarea tehnicilor imunohistochimice, de
immunoadsorbed assay (ELISA), i descoperirea anticorpilor monoclonali a condus la
creterea acurateei detectrii i msurrii de noi markeri, cum ar fi antigenele de suprafa
celulare (ex. CA125, CA15.3).
140
ONCOLOGIE GENERAL
Recent, studiile genetice ce au identificat oncogene i gene supresor tumorale, i dezvoltarea
tehnicilor moleculare (recombinarea ADN, reacia de polimerizare n lan a polimerazei [RTPCR], secvenierea automat etc.) au contribui la nelegerea utilizrii markerilor tumorali la
nivel molecular. Noile metode de genomic i proteomic precum microarray, matrix assisted
laser desorption/ionisation time of flight (MALDI-TOF), mass spectroscopy vor contribui
nu numai la descoperirea de noi markeri dar i a noi metode de cuantificare a acestora [12].
141
142
ONCOLOGIE GENERAL
Tabel 10.2. Clasificarea markerilor tumorali serici clasici (continuare)
3. Imunoglobulinele limfoame, mielom.
4. Enzime specifice de esut:
- fosfataza acid prostatic;
- neuron-specific-enolaza (NSE) neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici, melanom,;
- izoenzima Reagan (fosfataza alcalin placentar PLAP) cancer de sn, ovar, seminom;
- gamma-glutamil-transpeptidaza (GTP) metastaze hepatice, obstrucii biliare.
Alte antigene asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau ai unor tumori individualizate):
- CA.15-3 sn, plmn, ficat, ovar;
- CA.19-9 adenocarcinoame digestive;
- CA.72-4 (TAG-72) stomac, colon, plmn, sn, ovar, prostat;
- CA 125 ovar, sn, plmn, pancreas;
- NKI/C3 sau MIB-5 melanom.
Oncogene i produii lor finali:
1. Factori de cretere:
- sis cu omologul lanului PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) n sarcomul simian, leucemia
mieloid cronic;
- int-2 cu EGF (Epidermal Growth Factor) n tumori mamare la oarece.
2. Receptori celulari:
- erb-A cu receptor al hormonului tiroidian n eritroblastoza aviar, hepatom;
- erb-B cu receptor EGF n boli mieloproliferative;
- HER 1-2 cu receptori EGF n cancerul mamar;
- frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) n sarcoamele feline.
3. Proteinkinaze:
- src cu tirozinkinaza n sarcomul Rous;
- abl cu tirozinkinaza n limfom cu celule B, leucemie mieloid cronic;
- mos cu tirozinkinaze n sarcom murin Moloney.
4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat la:
- H-ras cu treoninkinaza sarcoame, carcinoame, leucemii;
- K-ras limfoame, leucemii, carcinoame;
- N-ras neuroblastom.
144
ONCOLOGIE GENERAL
n concluzie, markerii tumorali sunt cel mai utili n urmrirea postoperatorie i
monitorizarea tratamentului la pacienii cu boal avansat. Totui, atunci cnd
utilizm markerii tumorali, trebuie amintite anumite aspecte particulare:
Cu excepia bolii trofoblastice (HCG), nici un marker nu este crescut n ser
la toi pacienii, chiar i n prezena bolii avansate. Prin urmare, n anumite
situaii trebuie utilizai i markeri de linia a doua.
Decizia de schimbare/reintroducere a terapiei nu va fi bazat numai pe
modificarea singular a valorii unui marker tumoral, ci i pe o nou
determinare, precum i criterii clinice i/sau imagistice suplimentare.
Creteri tranzitorii ale concentraiilor pot fi observate dup introducerea unei
noi metode terapeutice (datorit apoptozei sau necrozei induse de terapie i
nu progresiei bolii).
Bolile benigne pot induce creteri ale valorilor markerilor tumorali.
Aceste creteri pot fi trectoare sau persistente, dar sunt rareori de magnitudinea celor
observate n contextul bolii maligne.
145
Bibliografie
1. Nagy V, ed. Principii de cancerologie general. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura
Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007:37-47.
2. Miron L, ed. Oncologie general. Bacu: Egal, 2000:132-147.
3. Stephens FO, Aigner KR. Basics of oncology. Heidelberg-New York: Springer, 2009:49-64.
4. Casciato DA, ed. Manual of Clinical Oncology. 6th edition. Philadelphia: WoltersKluwer/Lippincott Williams&Wilkins, 2009:3-19.
5. Geraghty J.G., Wobst A. Cancer diagnosis. In: Pollock RE, ed. UICC Manual of Clinical
Oncology. 7th edition. New York: Wiley-Liss, 1999:201-214.
6. Daniil C, ed. Metode si tehnici uzuale n roengendiodiagnostic. Iasi: Polirom, 1999.
7. Sobin LH, Wittekind C.H, ed. International Union Against Cancer (UICC) TNM
Classification of Malignant Tumors. 6th edition. New York: John Willey & Sons, 2002:1-15.
8. AJCC Cancer Staging Handbook, 6th edition. New York: Springer-Verlag, 2002: 1-26.
9. Mackillop WJ, et al. The role of cancer staging in evidence-based medicine. In Pollock RE,
ed. UICC Manual of Clinical Oncology. 8th edition. New York: Willey-Liss, 2008:215-223.
10. Gospodarowicz MK, Grome PA, OSullivan B, et al. Staging of cancer. EJC 2007;5(5):7-14.
11. Duffy MJ, Demir A, Bonfrer JMG. Biomarkers in oncology. In: Schmoll HJ et al, eds. ESMO
Handbook of cancer diagnosis and treatment evaluation. Geneva: Informa, 2009:13-20.
12. Hayes DF. Evaluation of tumor markers. In Chang AE et al, eds. Oncology An evidencebased approach. New York: Springer, 2006:106-111.
13. Martin PM, Muracciole X. Biomarquers tumoraux seriques dans les tumeurs solides
humaines. In: Lacave R, Larsen Ch-J, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John
Libbey Eurotext, 2005: 355-380.
14. Liotta LA. Genomics and proteomics. In: DeVita, VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, et al,
eds. DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer Principles and practice of oncology. 8th
edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams&Wilkins, 2008:13-34.
15. Sokoll LJ, Chan DW. Biomarkers for cancer diagnostics. In: Abeloff MD et al, eds. Abeloffs
Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008:277-282.
146
CAPITOLUL 11
CLASIFICAREA HISTOPATOLOGIC A TUMORILOR
MALIGNE
Histopatologia este studiul anomaliilor structurale i funcionale ale esuturilor
exprimate ca boli ale celulelor, organelor sau sistemelor; citopatologia este
studiul acestor anomalii la nivelul celulelor recoltate prin biopsie cu ac fin sau
prin aspirare/periaj, sau eliminate spontan n fluidele corpului (ex. urin, lichid
de ascit, LCR).
I.
147
Imunohistochimia
148
ONCOLOGIE GENERAL
Tabel 11.1. Exemple de markeri tumorali utilizai n imunohistochimie
Antigen detectabil
Neoplazia asociat
Alfa-fetoproteina (AFP)
Calretinina
CD34
CD99
CD117 (c-Kit)
Cromogranina
Citokeratinele (CK)
Desmina
Sarcoame (vasculare)
GCDFP-15 (gross cystic disease fluid protein 15) Cancer de sn, ovar, gland salivar
Hormoni
Cancer de prostat
Proteina S100
Melanom, sarcoame
Tiroglobulin
Cancer de tiroid
Vimentin
Patologie molecular
Cele mai multe tumori benigne sunt denumite dup criteriul histogenetic la care
se aduga sufixul -om (osteom, fibrom, adenom). n cazul tumorilor maligne
de origine mezenchimal, la denumirea esutului de origine se asociaz sufixul
-sarcom (fibrosarcom, condrosarcom); n alte cazuri, la denumirea tipului
tumoral se asociaz i cuvntul malign (hemangiopericitom malign, limfom
malign). Alteori, la termenul de sarcom se adaug cel care desemneaz tipul
celulelor proliferate (sarcom histiocitar). Pe de alt parte, denumirile tumorilor
maligne epiteliale (carcinoame) sunt variate i inconstant bazate pe criteriul
histogenetic, i mai frecvent pe criterii clinice, macroscopice i/sau histologice
(carcinom epidermoid, tranziional, adenocarcinom).
n legtur cu cancerele sunt utilizai frecvent termeni ca hiperplazie, displazie,
metaplazie i anaplazie, i de asemenea carcinom in situ sau microinvaziv, care
reflect i stadiile comune ale dezvoltrii unei neoplazii.
150
ONCOLOGIE GENERAL
Hiperplazia este o proliferare celular excesiv indus de stimuli cunoscui, ns
este un proces controlat, care nceteaz dup dispariia stimulilor declanatori.
Poate fi fiziologic (sarcin, alptare, efort), compensatorie (procese reparatorii
n plgi, fracturi osoase etc.) sau patologic (cnd creterea celular depete
limitele fiziologice). Dei modificrile neoplazice pot eventual surveni ntr-un
esut hiperplazic, aceasta nu este considerat o leziune premalign propriu-zis.
Metaplazia reprezint nlocuirea unui esut normal cu altul, ectopic, care poate
constitui o leziune preneoplazic (ex. esofagul Barrett).
Displazia semnific o modificare n mrimea, forma i organizarea celulelor i
esuturilor, ca urmare a perturbrii creterii i diferenierii datorit unor factori
iritativi, inflamatori sau hormonali. Displazia este anormal, dar nu este
echivalent cu malignitatea. Deoarece hiper-, meta- i displazia preced adesea
cu luni i ani dezvoltarea cancerului, recunoaterea i tratamentul lor adecvat
contribuie la prevenirea neoplasmelor (profilaxie secundar). De exemplu,
frotiul citovaginal Papanicolau permite diferenierea celulelor normale de cele
displazice i neoplazice, fiind o metod preioas n depistarea precoce a
cancerelor de col uterin.
Diferenierea se refer la caracterele prin care celulele neoplazice se aseamn
cu celulele normale, att morfologic ct i funcional; prezena i nivelul de
abatere a celulelor neoplazice de la tipologia esuturilor de origine este
reflectat de noiunea morfologic de grad de difereniere (grading tumoral),
element prognostic extrem de semnificativ. Absena diferenierii (pierderea
complet a organizrii structurale i funcionale a celulelor i esuturilor, uneori
cu monstruoziti celulare foarte evidente la microscopul optic, ntlnit n mod
particular n unele procese tumorale maligne) se numete anaplazie. n general,
celulele anaplazice au aspecte nedifereniate sau primitive, prezint atipii i nu
i mai dezvolt structurile specializate caracteristice esutului de origine [4].
Carcinomul in situ este prima form histologic demonstrabil de cancer, n
care celulele maligne indiferent de numrul acestora (dimensiunea tumorii)
sunt aglomerate la suprafaa epiteliului, membrana bazal fiind ns intact.
n cazul carcinomului microinvaziv, dei acesta este de asemenea un stadiu
precoce, celule tumorale au trecut (prin membrana bazal) n esuturile din
vecintate, ceea ce semnific nceperea creterii tumorale propriu-zise.
Se recomand ca n terminologia utilizat s se precizeze aspectul difereniat
sau nedifereniat al tumorii, n raport cu esutul de origine. De asemenea,
descrierea histoarhitecturii tumorale (carcinom folicular, trabecular, papilar etc.)
are importan practic deosebit. Neoplaziile constnd n proliferri simultane
cu mai multe origini vor fi descrise ca tumori mixte, iar pentru cele dezvoltate
din celule omnipotente se utilizeaz termenul de tumori disembrioplazice;
acestea au o nomenclatur diferit n funcie de structura histologic sau gradul
de difereniere. n literatur se ntlnesc frecvent tumori benigne sau maligne
cunoscute sub numele proprii ale celor ce le-au descris iniial (tumora Grawitz,
tumora Wilms, boala Hodgkin, histiocitoza Langerhans etc.) [5].
151
A. Clasificarea topografic
Localizarea tumorii este prima etap a clasificrii unei tumori, ns ncadrarea
acestora doar pe criterii topografice este improprie, sau n orice caz insuficient
deoarece:
a) o mas tumoral poate fi metastaza sau extensia unui cancer cu originea n
esuturile vecine;
b) toate organele sunt constituite din mai multe esuturi diferite;
c) mai multe tipuri tumorale, adesea cu proprieti biologice, evoluie clinic i
opiuni terapeutice diferite, se pot dezvolta n acelai esut;
d) esutul de origine (mai frecvent dect organul de care aparine acesta)
imprim comportamentul biologic al unei tumori.
Totui, organul afectat are o anumit influen, n ansamblul su, asupra naturii
diferitelor tipuri tumorale. Frecvena diferitelor forme anatomo-patologice este
de asemenea caracteristic att organului, ct i tipului tisular n cauz (de
exemplu, epiteliul mucoaselor cilor aero-digestive superioare d natere
preponderent [80%] la carcinoame epidermoide, dei la acest nivel pot exista i
adenocarcinoame, melanoame sau limfoame). Aceast noiune de frecven
relativ poate orienta explorrile i n cadrul diagnosticului unei localizri
secundare, atunci cnd tumora primar rmne necunoscut [6,7].
B. Clasificarea clinic
n funcie de extensia tumoral (anatomo-patologic)
Este adaptat fiecrui organ. Se utilizeaz clasificarea pe stadii sau, cnd este
posibil, clasificarea TNM (a se vedea capitolul Stadializarea cancerului) [8].
152
ONCOLOGIE GENERAL
n funcie de evolutivitate (biologic)
n funcie de caracterele evolutive tumorale, tumorile se pot grupa n dou mari
categorii: benigne i maligne. Caracterul specific de malignitate al unei tumori
este dat fr ndoial de capacitatea sa de a forma metastaze.
INSERT 11.2. DIFERENE BENIGN MALIGN
Tumorile benigne sunt bine difereniate, cu cretere lent, neinvazive, ncapsulate,
rar recidivante, fr s determine metastaze, i rareori letale.
Tumorile maligne sunt puin difereniate, cu cretere rapid, nencapsulate,
invazive, recidivante i metastazante, fiind responsabile de tulburri din ce n ce mai
importante ce culmineaz cu decesul gazdei.
Dei este de interes major, practic i teoretic, n realitate, aceast distincie este
artificial, nici unul din caracterele enunate nefiind absolute i suficiente pentru
a caracteriza o tumor ca fiind benign sau malign. Uneori, trebuie s se
admit c nu se poate ntotdeauna separa cu certitudine o tumor benign de una
malign ct vreme exist i forme ce nu se pot ncadra strict ntr-una din cele
dou categorii. Acestea sunt considerate ca tumori cu malignitate de grani
sau cu potenial sczut de malignitate (tumori borderline). De asemenea, toate
tumorile maligne prezint (teoretic) o etap de prognostic favorabil n cazul n
care diagnosticul coincide cu debutul evoluiei acestora (cancerele in situ).
Aceste anomalii (frecvent depistate n practic doar la nivelul colului uterin sau
vezicii urinare), posed caracteristicile celulare de malignitate dar sunt lipsite de
elementul major de agresivitate: invazia local i la distan [6].
C. Clasificarea cito-/histologic
Macroscopie
Tumorile situate la nivelul nveliurilor ecto- sau endodermice pot prezenta
forme vegetante, ulcerate, infiltrative sau mixte (ulcero-vegetante sau ulceroinfiltrative). Tumorile viscerelor i ale organelor parenchimatoase pot fi de
aspect nodular, chistic, cavitar, schiros, encefaloid, masiv (compact).
Microscopie
Elementele de microscopie optic i electronic completeaz cu precizie
criteriile clasificrilor anterioare, stabilind tipul i subtipul tumoral, gradul de
difereniere i/sau alte particulariti morfologice ale esutului sau celulei
neoplazice. Aceste precizri sunt utile att pentru aprecierea prognostic ct i a
rspunsului la tratament.
Diferenierea tumoral
n general, rata de cretere a tumorilor se coreleaz cu nivelul lor de difereniere
i, de aceea, majoritatea tumorilor maligne cresc mai repede dect cele benigne.
Noiunea de difereniere adaug parametrilor sus-menionai un element de
prognostic important, fundamental n aprecierea riscului de metastazare; cel mai
frecvent este evaluat prin grading-ul tumoral (G), msur semicantitativ a
diferenierii tisulare a tumorii comparativ cu aceea a esuturilor normale din
care provine, ca rezultat al unui scor al anumitor trsturi histologice.
153
D. Clasificarea etio-patogenic
Clasificarea tumorilor pe baze etiologice i patogenetice nu este aplicabil n
stadiul actual al cunotinelor medicale.
E. Clasificarea histogenetic
Histologia este criteriul fundamental n clasificarea tumorilor i reprezint
elementul de baz pentru majoritatea clasificrilor actuale. Teoretic, tumorile
pot proveni din toate structurile tisulare ale organismului, i se admit n general
dou mari categorii: tumorile solide i hemopatiile maligne. Histogeneza
neoplaziilor este stabilit n funcie de caracterele lor histopatologice, tumorile
fiind grupate n raport cu originea lor tisular (care le confer, pn la un punct,
forma histopatologic).
154
ONCOLOGIE GENERAL
Trebuie fcut ns distincia ntre clasificarea histogenetic i cea histologic:
prima raporteaz morfologia tumorii la esutul din care tumora i are originea,
n timp ce cea de-a doua rezult din gradul de similitudine a tumorii cu acesta.
Clasificarea histogenetic a tumorilor maligne se bazeaz pe originea
embrionar a organelor de origine, din cele trei straturi germinale:
Endoderm tract gastrointestinal, plmni;
Mezoderm sistem hematopoietic; sistem genito-urinar; cord; esut conjunctiv; muchi neted
visceral; pleur, peritoneu, pericard, endoteliu vascular; os, cartilaj, muchi striat.
Ectoderm piele; glanda mamar; SNC, celule Schwann, glande suprarenale etc.
Tumorile maligne
esut epitelial
Carcinom
Epiteliu scuamos
Carcinom scuamos
Epiteliu glandular
Adenocarcinom
Epiteliu tranziional
Carcinom tranziional
Celula epitelial
esut conjunctiv
Carcinom nedifereniat
Sarcom
esut adipos
Liposarcom
esut conjunctiv
Fibrosarcom
Rabdomiosarcom
Leiomiosarcom
esut sinovial
Sinoviosarcom
Endoteliu vascular
Vase limfatice
Limfangiosarcom
Pleur
Mezoteliom
Celula Schwann
Schwannom malign
esut ganglionar
Ganglioblastom, ganglioneuroblastom
Structuri paraganglionare
Paragangliom malign
Cartilaj
Condrosarcom
hemangiopericitom malign
Os
Osteosarcom
esut mezenchimal
Mezenchimom malign
esuturi hematopoietice
155
esut nervos
Astrocit
Ependimocit
Ependimom, ependimoblastom
Oligodendrocit
Oligodendrogliom
Fibroblati arahnoidieni
Meningiom
Celula nervoas
Ganglioneurom, neuroblastom
Meduloblastom
Epiteliu choroid
Carcinom choroidian
Parenchim pineal
Pineacitom malign
Resturi notocord
Chordoma
Celule MSR
Feocromocitom
Tumori mixte
Carcinosarcom
esut embrionar
Variante particulare
1. coristoame = esuturi normale cu localizare ectopic (ex: suprarenala situat sub capsula
rinichiului, pancreas situat n intestinul subire).
2. hamartoame = o dereglare a diferenierii cu proliferarea excesiv a esutului, la nivelul n care se
gsete n mod normal (ex: proliferarea vaselor sangvine la nivel pulmonar).
ONCOLOGIE GENERAL
Screening i prevenie
n aceast situaie, rolul cito-/histopatologiei este definirea i diagnosticarea
leziunilor precursoare (premaligne), care pot fi eradicate nainte de evoluia
ctre neoplazie. Cele mai cunoscute (i eficiente) exemple sunt detecia precoce
a cancerului de col uterin (prin citopatologie) i evaluarea regulat a biopsiilor
endo-/colonoscopice la pacieni cu esofag Barrett, i respectiv cu boli intestinale
inflamatorii cronice.
Prognostic
Alegerea celei mai bune metode de tratament al unui cancer depinde de factori
care in de pacient (vrst, comorbiditi, suport familial, consideraii sociale i
emoionale), de facilitile de tratament, dar i de factori care in de tumor,
dintre care cei trei mai importani sunt determinai de histopatologi: tipul
histologic, grading-ul tumoral i stadializarea tumorii (TNM).
Rezumat
Bibliografie
1. Kumar V et al. Neoplasia - Metastasis. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, ed. Robbins and
Cotran Pathologic basis of disease. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005: 279-281.
2. Diaconu I, Reiga L, Ghilezan N, Olinici CD. Noiuni teoretice i practice de
imunohistochimie. Radiologie & Oncologie Medical 2006;12(1):27-32.
3. Schmoll HJ, VantVeer L, Vermorken J, Schrijvers D, eds. ESMO Handbook of cancer
diagnosis and treatment evaluation. Informa Healthcare 2009:21-29.
4. Stephens FO, Aigner KR, ed. Basics of oncology. Berlin: Springer-Verlag 2009: 3-16.
5. Miron L, ed. Oncologie general. Bacu: Editura Egal, 2000: 126-131.
6. Coza O. Noiuni de imunohistochimie. In: Nagy V, ed. Principii de cancerologie general.
Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura Medical Universitar I. Haeganu, 2007: 61-69.
7. Schultz AW. Molecular Biology of Human Cancers- An Advanced Students Textbook, New
York: Springer 2007: 1-23.
8. Rosenthal N. Molecular tools in cancer research. In: Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber
JE, Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloffs Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia:
Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 3-20.
9. Thannock IF, Hill PR, Bristow RG, Harrington F. The Basic Science of Oncology, 4th edition.
New York: McGraw Hill, 2005: 1-249.
10. Pecolino L. Molecular Biology of Cancer-mechanisms,targets and therapeutics. Oxford:
Oxford University Press, 2005: 1-20.
11. Song Y, Samulski D, Van Dyke TA. Cancer: a conceptual framework. In: DeVita VT Jr ,
Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman and
Rosenbergs Cancer - Principles and practice of oncology. 8th edition, Philadelphia: Wolter
Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, 2008: 3-12.
157
CAPITOLUL 12
SINDROAMELE PARANEOPLAZICE
Sindroamele paraneoplazice (gr. syn, acelai; dromos, cale, para, alturi) sunt
un grup heterogen de semne i simptome asociate cu evoluia bolii maligne care
nu sunt datorate efectelor fizice (mecanice) directe ale formaiunii(lor) tumorale
(tumor primar, adenopatii sau metastaze).
n ciuda frecvenei lor relativ reduse, recunoaterea sindroamelor paraneoplazice
(SP) este important deoarece [1]:
pot reprezenta manifestrile precoce a unui neoplasm ocult, identificarea lor
permind diagnosticul neoplaziei ntr-un stadiu iniial (SP nu sunt
dependente de stadiul evolutiv al bolii);
pot evolua n paralel cu boala neoplazic, tratamentul eficace al malignitii
putnd conduce la dispariia simptomatologiei paraneoplazice; totui, multe
SP (n special cele cu etiologie imun sau neurologic) nu se rezolv
predictibil dup tratamentul neoplaziei;
pot fi utilizate ca markeri tumorali, pentru a urmri evoluia cancerului sub
tratament sau pentru a detecta mai precoce o recidiv a acestuia;
pot mima boala metastatic, descurajnd astfel aplicarea unui tratament
curativ pentru un cancer n realitate localizat;
pot fi confundate cu complicaiile unui cancer (metastaze, infecii)
contribuind la ntrzierea tratamentului;
pot reprezenta uneori o problem clinic semnificativ, chiar potenial letal.
I.
Etiologie i patogenez
ONCOLOGIE GENERAL
3. existena unui gradient arterio-venos al concentraiei serice de mediator
de-a lungul patului tumoral i concentraia sa crescut n tumor;
4. sinteza i secreia mediatorului sau precursorului su de ctre esutul
tumoral in vitro;
5. existena unei corelaii temporale ntre variaia dimensiunilor tumorii i
cea a nivelelor serice ale mediatorului [2].
n general, SP trebuie difereniate de:
o afeciune propriu-zis (simultan, dar independent) a glandei sau
organului aparent implicat;
invazia/compresiunea direct a unor structuri anatomice de ctre tumora
primar, adenopatii sau metastazele sale;
distrucii determinate de tumor sau produii si de secreie;
anomalii vasculare sau hemodinamice;
infecii sau tulburri intercurente ale echilibrului hidro-electrolitic;
toxicitatea terapiei antineoplazice (radio-, chimioterapia etc.) [3].
Hormon
Neoplazii (frecvente)
Sindrom Schwartz-Bartter
ADH
Sindrom Cushing
ACTH
(evoluie rapid, melanodermie)
Hipoglicemie
NSILA
Pubertate precoce
(numai la biei)
HCG
Hepatoblastom
Ginecomastie
(moderat, uni-/bilateral)
Galactoree
(rar paraneoplazic)
PRL
ADH, hormon antidiuretic; ACTH, hormon adreno-corticotrop; NSILA, non-suppressive insulin-like activity; HCG,
gonatrotropin corionic uman;.HCS, hormon corionic somatotrop; PRL, prolactin.
159
ONCOLOGIE GENERAL
Distincia dintre adenomul pituitar cu producie de ACTH i adenomul primar
suprarenalian este prima problem diagnostic.
Diagnosticul se bazeaz pe bilanul hormonal: hipersecreia de mineralo- i
glucocorticoizi (cortizolemie, 17-OH-steroizi urinari, cortizol liber urinar, 17cetosteroizi urinari) i creterea nivelelor de ACTH. Msurarea secreiei de
cortizol liber urinar pe 24 ore reprezint standardul de aur pentru verificarea
existenei unei hipercortizolemii endogene.
Tehnicile de radioimunodiagnostic (RIA) au permis identificarea specific i
rapid a ACTH biologic activ, fraciune diferit de molecula de ACTH normal,
cu greutate molecular nalt (big ACTH), provenit din degradarea enzimatic
a precursorului ACTH numit proopiomelanocortin (POMC).
Aproape toate neoplaziile produc cantiti crescute de POMC. Sindromul
Cushing clinic se observ ns doar n acele tumori cu histologie distinct, care
sunt capabile s converteasc enzimatic POMC n ACTH biologic activ, cum ar
fi cancerele bronho-pulmonare (50%, n special cele cu celule mici), cele timice
(15%) i cele pancreatice (10-15%).
Evoluia hipercorticismului paraneoplazic este paralel cu cea a cancerului:
cnd acesta este vindecabil (i uneori chiar n formele metastatice), tratamentul
antineoplazic antreneaz dispariia complet, clinic i biologic a secreiei
hormonale i sindromului clinic.
Tratamentul sindromului ACTH ectopic include tratamentul anomaliilor
metabolice care, adesea, sunt cauzele dominante ale morbiditii clinice.
Tratamentul chirurgical (adrenalectomia laparoscopic) este tratamentul de
elecie la pacienii n stadii localizate de boal asociate cu sindromul Cushing
determinnd o paliaie eficace a simptomelor.
Terapia medical pentru producia ectopic de ACTH implic controlul
excesului de glucocorticoizi i simptomele determinate de acesta (metopiron,
ketoconazol, aminoglutetimid, octreotid, bromocriptin).
Valorile ACTH sunt de un interes limitat n urmrirea pacienilor (creterea
valorilor este inconstant n prezena recidivei) [1].
Hipercalcemia
Hipercalcemia datorat metastazelor osoase nu este un sindrom paraneoplazic!
Dac se respect definiia acestor sindroame, hipercalcemia poate fi considerat
paraneoplazic doar dac survine ntr-un cancer, prin secreia unui analog al
parathormonului (PTH), numit parathormon-related protein (PTH-rP), cu
semne biologice de hiperparatiroidism care regreseaz dup tratamentul tumorii
i reapare n cazul recidivei. Hipercalcemia tumoral se difereniaz de cea
datorat hiperparatiroidiei (adenom) prin patru elemente principale:
alcaloza metabolic;
diminuarea nivelului seric de 1,25-(OH)2-vitamina D (vitamina D3);
diminuarea osteocalcinei serice;
nivele normale/sczute de PTH (msurate prin RIA) n contrast cu creterea
cAMP; dozarea PTH-rP ar facilita diagnosticul diferenial.
161
ONCOLOGIE GENERAL
Aceste tumori secret un factor de cretere insulin-like II (IGF-II); creterea
raportului plasmatic IGF-II/IGF-I determin hipoglicemie, asociat cu o scdere
a insulinei plasmatice, a peptidului C plasmatic i a proinsulinei. Alte cauze ale
hipoglicemiei paraneoplazice sunt hipermetabolismul glucozei, producia unor
hormoni ectopici insulinici, producia de inhibitori ai sintezei hepatice de
glucoz i, rareori, producia de insulin ectopic.
Simptomatologia clinic este aceea a unei hipoglicemii clasice (hipotensiune,
transpiraii, tremurturi), dar fr modificrile neurologice i psihice.
Tratamentul este paliativ (perfuzie de glucoz n urgen) i chirurgical, dei
efectul pe termen lung al debulking-ului nu este cunoscut. Dac tratamentul
chirurgical nu este posibil se va utiliza administrarea intramuscular sau
subcutan de glucagon cu aciune lung, doze crescute de corticoizi sau analogi
de somatostatin (octreotid).
Pseudomiastenia (Eaton-Lambert)
blocaj neuromuscular
ameliorat prin guanin
Encefalomielita subacut
Cancere de ovar,
sn, uter
Retinopatie paraneoplazic
periferic
163
ONCOLOGIE GENERAL
Evoluia sa este dominat de prognosticul neoplaziei: rareori, blocajul neuromuscular poate disprea. Tratamentul esenial este reprezentat de guanidin.
Degenerescena cerebeloas subacut
Degenerescena cerebeloas subacut apare datorit pierderii celulelor Purkinje
din cortexul cerebelos i se manifest prin pierderea acuitii vizuale, vertij,
ataxie troncular. Este asociat cu adenocarcinomul glandei mamare, mai rar cu
cancerele endometriale sau de ovar, i excepional cu CBP microcelular (dar n
acest caz exist frecvent semne de encefalit sau neuropatii periferice).
Neoplazii (frecvente)
Comentarii
Acanthosis nigricans
hiperkeratoz i pete
hiperpigmentare n axile/pliuri
Sindromul Bazex
Dermatomiozita
Carcinoame gastro-intestinale i
alte carcinoame
Amiloidoza cutanat
Mielom multiplu
Hipertrichosis lanuginosa
dobndit
166
ONCOLOGIE GENERAL
Tabel 13.3. Sindroame dermatologice (frecvent) paraneoplazice (continuare)
Sindrom paraneoplazic
Neoplazii (frecvente)
Comentarii
Melanoza generalizat
Semnul Leser-Trlat
Sindromul Torre
Cancere viscerale
Sindromul Sweet
Sindromul Trousseau
tromboflebit migratorie i
vasculit
Sindromul Weber-Christian
Adenocarcinom pancreatic
Limfoame
Neoplazii (frecvente)
Comentarii
Tromboflebite
Sindromul Trousseau
CBP (26%)
Cancer pancreatic (17%)
multiple i recidivante
Sindromul carcinoid
atingere cardiac
atingere cardiac (stng)
Sindromul Raynaud
Adenocarcinom bronho-pulmonar
Hipotensiunea ortostatic
Carcinoame intratoracice
rar
Hipertensiunea arterial
CBP
Cancer renal
Tumora Wilms
HTA i hipokaliemie
hiperproducie de renin
regresie dup cura neoplaziei
Sindromul carcinoid
Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor (descris iniial de Bjorck i Thorson n
1952) este datorat hipersecreiei de serotonin i/sau a metaboliilor si.
Survine n 95% din cazuri n tumori carcinoide digestive (n special de intestin
subire, i mai ales n prezena metastazelor hepatice), rareori n alte tumori
carcinoide (plmn n special CBP microcelular; stomac), carcinomul medular
tiroidian i anumite teratoame ovariene. Se pare c numai carcinoidele bronice
i ovariene determin un sindrom carcinoid n absena metastazelor.
167
Neoplazii (frecvente)
Comentarii
Osteoartropatia hipertrofic
pneumic (Pierre-Marie
Bamberger)
CBP non-microcelular
Hipercalcemia
Algodistrofia
Fasceita palmar
Sindromul Weber-Christian
Artropatia amiloid
Cancer de pancreas
Mielom multiplu
Osteomalacia
hipofosforemic
hipofosforemie
168
ONCOLOGIE GENERAL
Osteoartropatia hipertrofic pneumic Pierre-Marie Bamberger
Osteoartropatia hipertrofic pneumic (OHP) este frecvent i caracteristic,
afectnd sexul masculin (85%), dup vrstele de 40 de ani (75%); caracterul
paraneoplazic este unanim recunoscut. Se asociaz n 80% din cazuri cu un
CBP primitiv, cel mai frecvent epidermoid.
n forma sa clinic complet, OHP asociaz:
manifestri articulare polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator),
artrite subacute i cronice (simuleaz o poliartrit reumatoid);
un sindrom morfologic disacromelic: hipocratism digital (uneori absent la
debut, este constant dup o perioad de evoluie), hipertrofie pseudoacromegaloid a extremitilor;
tulburri vasomotorii, hiperplazie cutanat (frecvent)
periostoz (evidenierea sa radiologic, dei nu este ntotdeauna evident,
este considerat indispensabil pentru diagnostic): aspect radiografic de
manon osos fin la nivelul corticalei, de care l separ un lizereu clar.
Dup eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, n timp ce
hipocratismul digital persist mai mult timp.
Diagnosticul diferenial se face cu hipocratismul digital simplu (fr artralgii i
periostoz) secundar unor afeciuni benigne bronho-pulmonare cronice,
cardiopatiilor cianogene sau reumatismului inflamator cronic.
Neoplazii (frecvente)
Limfoproliferri B
Eritroblastopenie
Timom 50%
Poliglobulie
Hemangioblastom cerebelos,
hemangiocarcinom, carcinom primitiv
renal
Neutropenie
CBP
Hipereozinofilie
C. Anomalii de hemostaz
Trombocitemie
Trombocitopenie
Anomalii de coagulare
Anticoagulante circulante
Eritrocitoza (poliglobulia)
Eritrocitoza este caracterizat de creterea masei eritrocitare secundar celei a
nivelului eritropoietinei serice. n cadrul patologiei neoplazice, mai muli factori
concur la hipersecreia de eritropoietin, printre care: hipoxia local, secreia
unui factor stimulator (hypoxia-inducible factor, HIF) sau chiar a eritropoietinei
de ctre tumor, modificarea tumoral a metabolismului eritropoietinei. Uneori
se identific prezena de nivele crescute de eritropoietin fr poliglobulie.
Tabloul clinico-biologic este reprezentat de creterea masei eritrocitare, n
absena splenomegaliei, trombocitozei sau reaciei leucocitare (spre deosebire
de policitemia vera).
Cea mai frecvent tumor solid care conduce la eritrocitoz este carcinomul
renal, care asociaz frecvent nivele crescute de eritropoietin, mai rar fiind
asociat cu hemangioblastomul cerebelos, hepatocarcinomul (prin producia
eritropoietin), tumora Wilms, sarcom uterin, tumori adrenale, feocromocitom,
tumori ovariene virilizante i CBP.
Eritrocitoza paraneoplazic necesit rareori alt tratament specific dect controlul
neoplasmului asociat (duce la regresia policitemiei n peste 95% din cazuri), i
ocazional flebotomia, atunci cnd este necesar.
170
ONCOLOGIE GENERAL
Granulocitoza
Granulocitoza (creterea valorilor globulelor albe >15*109/L, fr infecie sau
leucemie) este frecvent n neoplazii (BH, LMNH i diverse tumori solide,
inclusiv cancerul gastric, plmn, pancreas, tumori cerebrale i melanomul
malign). Granulocitoza paraneoplazic const din neutrofile mature, n contrast
cu leucemia mieloid cronic n care se observ forme imature cu bazofile,
eozinofilie i creterea nivelelor de fosfataz alcalin. Mecanismul frecvent al
granulocitozei paraneoplazice este producia tumoral de factori de cretere.
Granulocitopenia
Granulocitopenia este tipic secundar chimioterapiei, radioterapiei sau infiltrrii
tumorale a mduvei osoase. Rareori, tumorile pot produce un factor supresor al
granulopoiezei interfernd aciunea factorilor de cretere; rareori, apar anticorpi
antigranulocite la pacienii cu BH.
Terapia de elecie a granulocitopeniei severe este stimularea direct a mduvei
hematogene cu factori stimulatori ai creterii coloniilor granulocitare (G-CSF)
i granulocitar-macrofagice (GM-CSF).
Eozinofilia i bazofilia
Hipereozinofilia paraneoplazic se poate observa rareori n adenocarcinoame n
stadiul metastatic (mai ales pulmonare, intestinale, de pancreas, corp uterin) i
n hemopatii maligne (unele leucemii, BH, LMNH i mycosis fungoides).
Incidena real a eozinofiliei nu este cunoscut. Aceasta nu relev practic
neoplazia (survenind cnd volumul tumoral este crescut) i reprezint n general
un factor de prognostic nefavorabil. Celulele tumorale pot sintetiza unele
peptide specifice (GM-CSF, IL-3 sau IL-5) care acioneaz ca eozinopoietine.
Nivelele foarte crescute de eozinofile sunt asociate cu simptome similare cu
cele din sindromul Lffler (infiltrate pulmonare cu tuse i febr).
Tratarea neoplaziei de baz poate normaliza valorile eozinofilelor; pe de alt
parte, eozinofilia poate aprea sau se poate accentua dup radioterapie (datorit
fenomenului de liz tumoral).
Bazofilia este asociat cu leucemia mieloid cronic (LMC) i o varietate de
boli mieloproliferative; nu determin simptome.
Trombocitoza
Trombocitoza poate surveni n cursul evoluiei limfoamelor maligne (mai ales
Hodgkin), a CBP, cancerelor gastrice, de colon, ovar, sn, retinoblastoame i
uneori poate preceda diagnosticarea tumorii primare (ex.: cancerul esofagian).
Orice trombocitoz inexplicabil trebuie s conduc la cutarea unui cancer!
Trombocitozele paraneoplazice sunt moderate (Tr ~ 300.000/mm3); apariia lor
se datoreaz unui factor de cretere megacariocitar secretat de ctre tumor
(trombopoietina sau IL-6), care poate fi sau nu asociat proliferrii altor elemente
din mduva osoas.
Tromboza i/sau hemoragia sunt rareori asociate cu sindromul paraneoplazic, i
tratamentul nu este n general indicat.
171
ONCOLOGIE GENERAL
Sindroamele de malabsorbie
Survin frecvent n cancer, dar sunt rar paraneoplazice, avnd n general cauze:
a) iatrogene: chirurgie digestiv, radio-/chimioterapie, sau b) tumorale (directe):
insuficien biliar (cancer hepatic, biliar, compresiuni tumorale ale cilor
biliare), hiposecreie gastric (cancer gastric, de pancreas exocrin), infiltraie
intestinal (limfoame) sau obstacol limfatic (cancer de pancreas, adenopatii
tumorale abdominale, carcinomatoz peritoneal).
Adevratele SP de malabsorbie pot surveni n cancerele renale pielo-caliceale,
CBP, cancere prostatice, pancreatice i limfoame.
Etiologiile paraneoplazice cele mai bine individualizate sunt reprezentate n:
amiloidoza pancreatic
sindromul carcinoid (vezi subcapitolul D. Sindroamele paraneoplazice cardio-vasculare)
sindromul Zollinger-Ellison: diminuarea pH-ului intestinal n prezena unui ulcer duodenal
(datorat secreiei autonome de gastrin) dar i a unui cancer pancreatic (gastrinom), intestinal
sau a metastazelor hepatice; tratamentul presupune exereza chirurgical a gastrinomului (cnd
este posibil), medicaie antisecretorie i chimioterapie pentru neoplazia subjacent.
Anomalia histologic cea mai frecvent este o atrofie vilozitar parial (mai rar
total), uneori asociat cu leziuni ale submucoasei. Gravitatea malabsorbiei nu
este corelat cu severitatea atingerii histologice. Mecanismele fiziopatologice
nu sunt cunoscute.
Tratamentul cuprinde, pe lng cura neoplaziei i administrarea de vitamine,
oligoelemente i substane nutritive.
Tabel 13.7. Sindroame digestive (frecvent) paraneoplazice
Sindrom paraneoplazic
Neoplazii (frecvente)
Comentarii
Sindrom Zollinger-Ellison
Gastrinom pancreatic
Sindromul carcinoid
ONCOLOGIE GENERAL
Febra
Febra este un simptom frecvent la pacienii cu cancer, ns cauza este adesea
infecioas sau medicamentoas.
Febra paraneoplazic este definit ca o cretere a temperaturii corporale (~3839C) fr o cauz aparent, n cursul unei neoplazii evolutive; apare uneori cu
orar fix (n special dup-amiaza).
Fiziopatologia presupune posibilitatea interveniei unor substane pirogene
eliberate de celulele tumorale, leucocite i alte celule (n special celulele
Kpffer n hepatoame sau metastaze hepatice). Cancerele cel mai frecvent
responsabile pentru inducerea febrei sunt: BH (existena febrei constituie un
semn de evolutivitate), leucemiile acute, sarcoamele osoase, tumorile renale, n
unele cazuri i cancerele viscerale (gastrice i hepatice primitive sau secundare);
n mod particular, febra cu aceste caracteristici poate aprea n mixoamele
atriale.
Tratamentul este etiologic, febra paraneoplazic fiind rebel la tratamentele
antitermice i antiinfecioase; dispare rapid dup tratarea neoplaziei, reaprnd
n cazul recidivelor (remisiunile cele mai spectaculoase sunt observate dup
tratamentul BH i al tumorilor renale).
Tabel 13.8. Manifestri generale paraneoplazice
Sindrom paraneoplazic
Neoplazii (frecvente)
Febr
Amiloidoz
Sindromul POEMS
Mielom multiplu
Plasmocitom solitar (50%)
Prurit
Amiloidoza
Amiloidoza reprezint acumularea n esuturi a amiloidului (proteine de
compoziie variabil n funcie de etiologie).
Amiloidoza recunoate numeroase cauze non-neoplazice (TBC, sifilis, infecii
cronice, colagenoze), n doar 15% din cazuri putnd surveni n cursul evoluiei
unor neoplazii (Tabel 8).
Tabloul clinic este marcat de atingerea polivisceral: purpur cutanat, noduli
subcutanai, macroglosie, alopecie, neuropatie periferic i diverse tulburri
neuro-vegetative.
Diagnosticul este bazat pe punerea n eviden a depozitelor de amiloid
(coloraie n rou de Congo) pe biopsiile de mucoas rectal i/sau mucoas
gingival.
Apariia unei amiloidoze n cursul unei neoplazii influeneaz prognosticul
acesteia. Tratamentul amelioreaz n mod inconstant tabloul clinic, ncetinind
(probabil) evoluia leziunilor.
175
Neoplazie (frecvent)
Acrokeratoza Bazex
Sindromul Eaton-Lambert
Encefalomielita subacut
Sindromul carcinoid
Sindromul Zollinger-Ellison
Gastrinom pancreatic
ONCOLOGIE GENERAL
- dac sunt prezente unul sau dou criterii (scor 1-2) ipoteza unui SP va fi
considerat ca posibil;
- dac toate criteriile sunt absente (scor 0) etiologia paraneoplazic este
improbabil.
Rezumat
Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase i variate; frecvent, apariia
unui asemenea sindrom este independent de stadiul evolutiv al bolii; din
punct de vedere practic, este de m ulte ori dificil a se afirma caracterul
paraneoplazic al unui sindrom.
Sindroamele paraneoplazice sunt dificil de diagnosticat dar prezint un
interes practic major deoarece permit: depistarea unui cancer ntr-un stadiu
precoce, deci curabil; urmrirea evoluiei bolii sub tratament; detectarea
eventualelor recidive.
n cazul tumorilor maligne incurabile, tratamentul simptomatic al acestor
sindroame paraneoplazice reprezint cea mai bun alternativ.
Bibliografie
1. Boziadyis M, Liberman FS, Geskin LJ, Foon KA. Paraneoplastic syndromes. In DeVita VT
Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, ed. DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer: principles &
practice of oncology. 8th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins,
2008: 2343-2362.
2. Miron L. Sindroamele paraneoplazice. In: Miron L, ed. Oncologie general. Bacu: Editura
Egal, 2000: 9-132.
3. Gherman G. Paraneoplaziile. Cluj-Napoca: Editura Dacia, 1986.
4. Cinap C. Sindroamele paraneoplazice. In Nagy V, ed. Principii de cancerologie general,
ediia II. Cluj-Napoca: Editura Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 89-97.
5. Lotholary A, Cossee M, Gamelin E, Larra F. Les syndromes paraneoplasiques (1re et 2me
partie). Bull Cancer 1993;80: 280-293,177-191.
6. Richardson GE, Johansson BE. Paraneoplastic sindrom in lung cancer. Oppinion Oncol 1992,
4: 323-333.
7. Galuca B. Sindroamele endocrine paraneoplazice. In: Zbranca E, ed. Endocrinologie - Ghid
de diagnostic si tratament. Iasi: Editura Polirom, 2007: 433-438.
8. Stephens FO, Aigner KR, ed. Basics of oncology. Belin-Heidelberg: Springer-Verlag, 2009:
55-58.
177
CAPITOLUL 13
FACTORI PROGNOSTICI I PREDICTIVI N ONCOLOGIE
Practica clinic oncologic este bazat pe triada prevenie, diagnostic, terapie,
care depinde n mare msur de anticiparea rezultatelor, adic de prognostic.
Termenul de prognostic n oncologie acoper un domeniu foarte vast, ce implic
analiza complex a unor parametri (variabile) clinici, biologici, terapeutici
susceptibili s influeneze evoluia bolii, decizia terapeutic sau interpretarea
rezultatelor unor studii clinice. Evaluarea prognosticului pacientului reprezint
un moment important n practica curent dup stabilirea diagnosticului cert de
malignitate i a extensiei bolii (stadializare), studiul factorilor prognostici fiind
integrat i n cercetarea tiinific.
Un factor (test) prognostic reprezint o condiie, o caracteristic a pacientului
sau a bolii, disponibil la momentul diagnosticului (sau al iniierii terapiei),
care se coreleaz cu intervalul liber de boal, supravieuirea general, i n
general istoria natural a bolii. Practic, aceste variabile sunt utilizate pentru a
estima ansa de recuperare (sau chiar vindecare) sau riscul de recuren a bolii.
Spre deosebire de acesta, un factor predictiv este definit ca orice variabil
asociat cu rspunsul sau absena rspunsului dup o anumit terapie (cu alte
cuvinte, exprim posibilitatea de rspuns la acel tratament).
INSERT 13.1. ROLUL FACTORILOR PROGNOSTICI I PREDICTIVI N ONCOLOGIE
stabilirea unei prognoze de supravieuire a pacienilor i de anticipare a rspunsului
lor la tratament;
identificarea unor subgrupe de pacieni cu evoluie particular care s beneficieze
de o anumit terapie (individualizarea tratamentului);
interpretarea critic a studiilor clinice, prin identificarea unor factori ce pot influena
rezultatele finale n termenii rspunsului terapeutic i supravieuirii; compararea
eficacitii a dou tratamente ntre grupuri de pacieni cu risc similar de recuren
sau deces;
diminuarea efectelor secundare, prin aplicarea unor tratamente oncologice
minimale la pacienii cu prognostic favorabil.
178
ONCOLOGIE GENERAL
I.
etc.)
Tipul histologic
Varietatea morfologic reprezint cu siguran unul din factorii prognostici cei
mai importani pentru numeroase neoplazii, independent de stadiul clinic i
localizare. Anumite tipuri tumorale prezint un prognostic negativ (neoplasm
bronho-pulmonar microcelular) spre deosebire de altele (carcinom bazocelular).
Totui, n unele neoplazii ponderea prognostic a histotipului este minor, fiind
devansat de ali factori, precum gradul de difereniere tumoral (ex. sarcoame
de pri moi ale adultului, carcinoame mamare, de tub digestiv).
Gradul de difereniere histologic (G)
n unele localizri, n ciuda diversitii histopatologice, elementul prognostic
principal l reprezint gradul de difereniere tumoral (G); n general, tumorile
bine difereniate au un prognostic mai bun dect cele nedifereniate. Relevana
sa prognostic poate s-i asume ns o valoare diferit, de la o neoplazie la alta.
Astfel, de exemplu, n cancerele mamare stadiul I cu axil negativ, analizele
multifactoriale au indicat c G este un factor prognostic independent i un
element de decizie terapeutic, ca i n sarcoamele de pri moi.
Mai mult, au fost identificate caracteristici histo- sau citologice a cror grupare
n grade prezint o valoare prognostic.
Astfel, n cancerele mamare, grading-ul Scarff-Bloom-Richardson (ce reunete
gradul de difereniere, gradul de activitate mitotic i pleomorfismul nuclear
celular) sau scorul histologic Gleason (suma gradelor primelor dou pattern-uri
glandulare tumorale ca frecven) din cancerele de prostat sunt factori de mare
importan prognostic.
180
ONCOLOGIE GENERAL
Markerii tumorali
Nivelele crescute ale markerilor tumorali semnific caracterul progresiv al bolii
i poart o semnificaie prognostic peiorativ (de exemplu n coriocarcinom,
cancerul de testicul, limfoame maligne etc.). Trebuie ns subliniat c valoarea
prognostic a majoritii markerilor tumorali este inconstant i nedemonstrat.
Dup modul de dozare i implicaiile lor funcionale, markerii tumorali pot fi
clasificai ca serici i moleculari (tisulari).
Anumii markeri tumorali serici (ex. albumina, lactatdehidrogenaza [LDH],
2-microglobulina [2m], interleukina-6 [IL-6], antigenul carcinoembrionar
[ACE], gonadotropina corionic uman [HCG], alfa-fetoproteina [AFP] etc.), se
coreleaz cu prognosticul unor neoplazii solide i hemopatii maligne.
n prezent, utilitatea clinic a markerilor tumorali moleculari n stabilirea
prognosticului este limitat, dar pot fi utilizai n stabilirea conduitei terapeutice
(ex. expresia receptorilor estrogenici i progesteronici [RE, RP], i a Her2/neu).
Principalii markeri tumorali cu valoare prognostic sunt:
- imunoglobulinele monoclonale n mielomul multiplu;
- LDH, AFP i HCG n cancerele testiculare germinale nonseminomatoase;
- antigenul specific prostatic (PSA) n cancerele prostatice;
- catepsina D (endoglicozidaza) n cancerele mamare;
- RE i RP, mai ales la pacientele cu cancere mamare n postmenopauz;
- procentul de celule n faza S (de sintez a ADN) i coninutul de ADN al celulelor (ploidia)
pot fi evaluate prin citometrie de flux (flow citometry) n numeroase tipuri de tumori;
Dimensiunea tumorii
Extensia ganglionar
Diseminarea la distan
Vrsta
Sexul
Nivel de educaie
Status socio-economic
Religie
Comorbiditi
Complian
Statusul de performan
Starea general a pacientului este unul dintre cele mai importante elemente
prognostice. Exist cel puin dou scale de apreciere a strii generale (numit, n
oncologie, status de performan): scala Karnofsky i cea OMS/Zubrod/ECOG.
Statusul de performan s-a demonstrat a fi un factor prognostic important mai
ales n neoplaziile diagnosticate n stadii local avansate sau diseminate, de
exemplu n limfoamele non-hodgkiniene sau carcinoamele bronho-pulmonare,
ce necesit tratamente agresive (chimioterapie, radioterapie pe cmpuri largi sau
pe zone critice), ns pacienii cu un status de performan alterat prezint un
prognostic nefavorabil, indiferent de tipul de tratament.
182
ONCOLOGIE GENERAL
Prezena simptomelor i comorbiditile
Prezena unor simptome de boal este dovada afectrii unor organe uneori
vitale, n unele cazuri existnd semne de importan prognostic, precum febra,
transpiraiile i pierderea ponderal (sindromul B) n limfoame.
Comorbiditile afecteaz negativ n primul rnd posibilitile de tratament, dar
i prognosticul anumitor tumori (ex. diabet zaharat, obezitate, hiperinsulinemie
cu insulino-rezisten). Anemia este n primul rnd un factor predictiv al
rspunsului la radioterapie (cancer de col uterin sau de sfer ORL), dar poate fi
i un factor prognostic independent (de exemplu, n cancerele renale).
Activitatea fizic
Pacienii cu activitate fizic susinut au un prognostic mai bun, avnd de obicei
o stare general de sntate mai bun.
Statusul nutriional
Un indice de mas corporal (IMC) mare se asociaz cu un prognostic negativ
n anumite tipuri de tumori (ex. cancerul mamar, colorectal).
Statusul imun
La pacienii cu deficien imun datorat infeciei HIV, prognosticul limfomului
Hodgkin i a cancerelor pulmonare, laringiene i de prostat este negativ,
comparativ cu pacienii cu un sistem imun competent.
Vrsta
Influena vrstei asupra prognosticului neoplaziilor este mai mic dect este
obinuit presupus, n practic vrstele avansate fiind, de fapt, mai frecvent
asociate cu alte boli cronice, care limiteaz posibilitatea administrrii unui
tratament agresiv. Totui, pentru numeroase cancere (ex. leucemiile acute,
limfoamele maligne non-Hodgkin etc.) vrsta naintat constituie un factor de
prognostic negativ independent fa de alte variabile; n altele (ex. cancerele
bronho-pulmonare sau cele mamare receptor-negative fr ganglioni axilari
invadai), prognosticul pare s varieze invers proporional cu vrsta.
Sexul
Exceptnd tumorile sex-dependente (ovar, uter, prostat, testicul), majoritatea
celorlalte neoplazii demonstreaz de asemenea un comportament difereniat n
funcie de sex. n linii generale, prognosticul tumorilor solide la femei pare s
fie mai puin sever fa de brbat; fac excepie anumite localizri ca stomacul
sau cile biliare, unde semnificaia prognostic este invers. n alte neoplazii,
precum limfoamele non-Hodgkin, mielomul multiplu, carcinoamele pulmonare
sau pancreatice, nu se observ o diferen substanial ntre sexe.
Sarcina
La o pacient cu cancer mamar, prezena sarcinii poate influena negativ
prognosticul prin limitarea posibilitilor terapeutice optime, mai ales cnd
neoplazia este diagnosticat n ultimul trimestru sau n perioada de alptare.
Sarcina determin o influen nefavorabil asupra evoluiei cancerelor avansate
de col uterin i a melanoamelor maligne.
183
184
ONCOLOGIE GENERAL
Abordarea multidisciplinar, experiena medical i dotarea tehnic
Abordarea multidisciplinar are un aport esenial pentru definirea secvenelor
terapeutice cele mai eficace i pentru limitarea sechelelor unui tratament
neadecvat.
Experiena dobndit de o echip medical care a tratat un numr mare de
neoplasme (de un anumit tip) poate conferi o competen care influeneaz
prognosticul. Capacitatea de a lua o anamnez detaliat, de a executa un examen
clinic competent, instrucia adecvat a medicului curant conduc la o mai bun
respectare a protocolului de tratament propus i faciliteaz urmrirea periodic
(supravegherea) pacientului.
Dac un centru de tratament oncologic nu dispune de dotrile necesare pentru
un abord diagnostic i terapeutic adecvat, probabilitatea introducerii unui
element prognostic nefavorabil este crescut.
Condiiile terapeutice
Prognosticul unui neoplasm depinde foarte mult de tratamentul aplicat.
Astfel, n actul chirurgical calitatea exerezei n esutul sntos, intenia curativ
sau paliativ, acurateea examenului histopatologic al piesei de exerez sunt
factori prognostici determinani.
n radioterapie, posibilitatea de sterilizare loco-regional depinde de factori
precum tipul histologic (radiosensibilitate tisular), calitatea planului terapeutic,
doza i fracionarea acesteia.
Pentru chimioterapie, factori precum chimiosensibilitatea, efectul dozei, ritmul
de administrare, protocoalele utilizate, tolerana la citostatice sunt factori ce
condiioneaz rezultatele terapeutice.
Posibilitile de control a rezultatelor
Controlul rezultatelor (al rspunsului la tratament) i urmrirea pacienilor pe
termen lung constituie premiza diagnosticului i tratamentului precoce ale unei
recidive, devenind un factor prognostic foarte important care depinde de centrul
oncologic respectiv (accesibilitatea la instituiile sanitare n funcie de teritoriul
geografic, nivelul cultural i posibilitile economice ale pacientului).
Tabel 13.3. Factorii n relaie cu tratamentul
Timpul de la debutul simptomelor pn la tratament
Prima secven de tratament
Rspunsul la prima linie de tratament
Intervalul liber de boal (simptom)
Intervalul pn la recidiv (chimioresponsiv vs. chimiorefractar)
Experiena echipei de tratament pluridisciplinar
Dotarea centrului de tratament
DECIZIA TERAPEUTIC
Lupta mpotriva cancerului se face la trei nivele:
1. Prevenia (trebuie s fie prioritar!):
ntreruperea fumatului (responsabil de circa 30% din decesele prin cancer)
evitarea excesului alimentar de grsimi, aport crescut de fibre
reducerea consumului de alcool
evitarea expunerii excesive la ultraviolete i alte radiaii
evitarea expunerii la toxice (azbest, colorani de anilin, benzen, etc.)
2. Diagnosticarea precoce
Asociat cu o strategie terapeutic corect, permite vindecarea n majoritatea
localizrilor. Aceasta impune, ns, educarea populaiei pentru cunoaterea
semnelor precoce ale bolii, o instruire oncologic corespunztoare a medicului
de familie i a specialistului de organ, precum i aciuni de screening pentru
anumite localizri neoplazice i categorii de pacieni.
3. Terapia oncologic urmrete n principal unul sau mai multe dintre
urmtoarele obiective:
vindecarea
prelungirea supravieuirii
asigurarea calitii vieii.
Asigurarea asistenei medicale a pacientului cu cancer se face prin reeaua
oncologic, structurat pe 3 nivele:
1. Primar medicul de familie are obligaia de a efectua o consultaie cu
scop profilactic gratuit, anual; suspiciunea diagnostic va fi confirmat
n reeaua de asisten oncologic prin examen histopatologic.
2. De specialitate specialistul de organ, chirurgul, oncologul medical
i/sau radioterapeutul vor aciona n conformitate cu recomandrile
Comisiei de diagnostic i tratament oncologic.
3. De nalt specializare institut/centru oncologic comprehensiv.
Managementul general al pacientului oncologic presupune urmtoarele etape:
stabilirea i confirmarea diagnosticului de neoplazie
stabilirea extensiei bolii (stadializarea)
bilanul preterapeutic i ncadrarea prognostic
decizia i strategia terapeutic.
n terapia cancerului, deciziile sunt luate dup evaluarea pacientului i tumorii
utiliznd numeroase metode, care includ frecvent proceduri tehnice sofisticate.
Pentru majoritatea cancerelor, extensia anatomic a bolii reprezint probabil cel
mai important factor n determinarea prognosticului i pentru evaluarea i
compararea diferitelor regimuri terapeutice.
Pentru anumite tipuri de cancer, determinrile biochimice, moleculare, genetice,
imunohistochimice sau imunologice au devenit elemente importante (i chiar de
rutin, n ultimii ani) n caracterizarea tumorilor i comportamentului acestora.
186
ONCOLOGIE GENERAL
Decizia terapeutic necesit competen, experien i informare permanent.
Factorii de care depinde alegerea terapiei oncologice sunt multipli (Tabel 13.4).
ngrijirea optim a pacientului cu cancer necesit o colaborare interdisciplinar
strns, att n procesul diagnosticului ct i al stabilirii strategiilor terapeutice.
Tabel 13.4. Factori de decizie n alegerea tratamentului
Neoplazie
Gradul de certitudine diagnostic
Varietatea histologic
Stadiul clinic i patologic
Viteza de cretere tumoral
Rezultatul testelor de laborator cu semnificaie prognostic
Prezena complicaiilor (ex. fractura patologic, obstrucia visceral, metastaze SNC)
Rspunsul tumoral efectiv preconizat la chimio-, hormono- i/sau radioterapie
Pacient
Vrsta (<15 ani, >65-70 ani)
Statusul funcional
Statusul psihologic, gradul de cunoatere i acceptare a diagnosticului i prognosticului
Patologia concomitent (examen diabetologic, cardiologic, boli infecioase)
Funcia medular i a altor organe vitale (ex. rinichi, ficat)
Prezena toxicitii la tratamentele citostatice prealabile
Tratament
Sensibilitatea general a neoplaziei la chimio-, hormono- i/sau radioterapie
Sensibilitatea specific a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociaie de citostatice
Indicele terapeutic: raportul ntre posibilitile de ameliorare clinic i toxicitatea secundar sever
Stadiul neoplaziei la care se administreaz tratamentul:
- CHT primar/paliativ n prezena neoplaziei n faz local-avansat sau clinic diseminat
- CHT n asociaie cu RT sau cu chirurgia n stadiile intermediare
- CHT i/sau RT adjuvant la pacienii din grupele cu risc crescut etc.
I.
187
ONCOLOGIE GENERAL
Rezumat
189
Bibliografie
1. Schrijvers D. Prognostic factors. In: Schmoll HJ, Vant Veer L, Vermorken J, Schrijvers D, ed.
European Society for Medical Oncology Handbook of cancer diagnosis and treatment
evaluation. New York: Informa Healthcare, 2009:49-55.
2. Harrington L, Bristow RG, Hill PR, et al. Introduction to cancer biology. In: Tannock IF, ed.
The basic science of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division,
2005:1-4.
3. Chang JC, Hilsenbeck SG. Prognostic and predictive factors. In: Harris JR, Lippman ME,
Morrow M, Osborne CK, ed. Diseases of the breast. Wolters Kluwer/Lippincott Williams &
Wilkins, Philadelphia 2010:443- 457.
4. Hahn WC, Weinberg RA. Rules for making human tumor cells. N Engl J Med 2002; 347:
1593-1603.
5. Boyer MJ, Tannock IF. Cellular and molecular basis of drug treatment for cancer. In:
Tannock IF, ed. The basic science of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:34975.
6. Wagman LD. Principles of surgical oncology. In: Pazdur R, Coia LR, Wagman LD, ed.
Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology,
2004:1-8.
7. Parker RG. Radiation oncology. In: Casciato DA. Manual of clinical oncology. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins, 2005:44-49.
8. Coza O. Urmrirea bolnavului oncologic. Examinarea rezultatelor terapeutice. In: Nagy V, ed.
Principii de oncologie general. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura Medical
Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 155-166.
9. Miron L. Principiile chimioterapiei antineoplazice. In: Miron L, Miron I, ed. Chimioterapia
cancerului: principii i practic. Iai: Kolos 2005:3-37.
10. Chu E. Drug delivery. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, ed. Cancer - principles
& practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:307-317.
11. Bdulescu F, Voicu V, Pop L. Vademecum de chimioterapie antineoplazic. Bucureti:
Editura Medical, 1999.
12. Johnston SRD, Chua S, Swanton CH. Principles of targeted and biological therapies. In:
Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, ed. Oncology - an evidence based approach. New York:
Springer, 2006: 73-90.
13. Miron L. Factorii prognostici n oncologie. In: Miron L, ed. Oncologie general. Bacu:
Editura Egal 2000: 205-215.
14. Bentzen SM. A user guide to evidence-based oncology. Eur J Cancer 2003;1(6):77-91.
15. Miron L. Evaluarea pacientului cu cancer i alegerea unui tratament chimioterapic. In: Miron
L, Miron I, ed. Chimioterapia cancerului: principii i practic. Iai: Kolos 2005:75-88.
16. Ubel PA. Patient decision making. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:177-183.
17. Tannock IF. From evidence-based medicine to clinical practice: not always straightforward.
Eur J Cancer 2003;1(6):93-101.
18. Therasse P. From clinical trials to evidence based medicine: how to build the evidence. Eur J
Cancer 2003;1(6):55-65.
19. American Society of Clinical Oncology. Outcomes of cancer treatment for technology
assessment and cancer treatment guidelines. J Clin Oncol 1996;14:671-679.
20. Hortobagyi GN. Foreword. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
based approach. New York: Springer, 2006:VII-IX.
190
CAPITOLUL 14
PRINCIPIILE CHIRURGIEI ONCOLOGICE
Istoric, chirurgia este cel mai vechi tratament i, pn relativ recent, singurul cu
anse de vindecare a pacienilor cu cancer. Tratamentul chirurgical al cancerelor
a evoluat considerabil n ultimele decade de la o terapie curativ unic la o
secven esenial n panoplia terapiilor oncologice.
Prima excizie a unei tumori este menionat n papirusul Edwin Smith (circa 1600 .Ch., dar
se crede a fi bazat pe o meniune din anul 3000 .Ch.). nainte de introducerea asepsiei i
anesteziei, chirurgia a fost rezervat pentru tratamentul abceselor i traumatismelor. Cele
cteva intervenii practicate n tumori erau n general amputaii. Modaliti mai moderne de
abord chirurgical au fost descrise ncepnd cu secolul XIX: de exemplu, n 1809 a fost
excizat cu succes o tumor ovarian de foarte mari dimensiuni, iar n 1890 William Halsted a
dezvoltat mastectomia radical, care a devenit prima procedur chirurgical utilizat frecvent
n cancer.
n ultimele decade ale secolului XX, progresele tehnice i mai buna nelegere a
diseminrii tumorale au schimbat rapid terapia chirurgical a cancerului. Odat
cu introducerea i dezvoltarea radioterapiei, tratamentelor sistemice, radiologiei
intervenionale, endoscopiei terapeutice i altor metode de tratament, chirurgul a
devenit o parte component a unei echipe pluridisciplinare implicate att n
tratamentul marii majoriti a tumorilor solide, ct i n cercetarea clinic,
trebuind s fie antrenat att n procedurile tehnice oncologice necesare pentru
diagnosticul i rezecia tumorilor, ct i n domeniul geneticii, biologiei
moleculare i imunologiei tumorale.
Chirurgul continu s joace un rol central n prevenia, diagnosticul, terapia,
paliaia i reabilitarea pacienilor cu cancer. Tratamentul chirurgical continu s
ofere singura speran de vindecare la majoritatea pacienilor cu tumori solide
maligne. De asemenea, intervenia chirurgical poate oferi o paliaie optim la
pacienii cu boal malign avansat. Se apreciaz c mai mult de 90% dintre
pacienii cu cancer au urmat sau vor urma o procedur chirurgical pentru
diagnostic, tratament sau managementul complicaiilor bolii. n lumina acestor
date, chirurgia prezint patru roluri n managementul pacienilor cu cancer:
profilactic: tratarea unor leziuni cu nalt potenial de transformare malign;
diagnostic: stabilirea diagnosticului de certitudine a bolii i tipului histologic;
de stadializare: determinarea extensiei reale a bolii;
terapeutic:
- cu intenie de radicalitate oncologic (curativ), n boala localizat sau cu
extensie loco-regional, recidive tumorale sau oligometastaze;
- n scop citoreductiv, n formele avansate;
- n scop paliativ, pentru combaterea unor simptome grave ce pericliteaz
viaa pacienilor, viznd ameliorarea calitii vieii;
- cu intenie de control (second look) sau de screening terapeutic;
- n scop de reconstrucie a defectelor anatomice dup terapia curativ.
191
I.
Indicaie
Mastectomie bilateral
Ovarectomie bilateral
Proctocolectomie total
Tiroidectomie
192
ONCOLOGIE GENERAL
Pacienii cu sindromul neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip 2 (sindrom
endocrin autosomal dominant) i rudele acestora, prezint un risc crescut de
carcinom tiroidian medular (i de asemenea de feocromocitom i hiperplazie
paratiroidian), ce poate fi prevenit prin tiroidectomie total profilactic la
pacienii cu mutaia oncogenei RET la vrste de mai mult de 5 ani.
Chirurgia profilactic (ovarectomie sau mastectomie bilateral) reduce riscul
de cancer mamar i ovarian la femeile cu mutaii motenite ale genelor
BRCA1 i 2 (BReast CAncer), risc care poate ajunge n cursul vieii la 84%
pentru cancerul mamar i la 46% pentru cele ovariene i de tromp uterin.
Salpingo-ovarectomia bilateral (eventual laparoscopic) reduce riscul de cancer mamar (cu
51%) i ovarian (cu 79%) la femeile cu mutaii BRCA sau cu risc familial crescut, avnd n
vedere i absena unei strategii eficace de screening pentru cancerul ovarian n prezent.
Pacientele cu cancer mamar cu tumori care prezint mutaii ale genei BRCA1 pot necesita
mastectomie profilactic bilateral (eventual cu reconstrucie ulterioar a glandelor mamare).
Puncia aspirativ cu ac fin este cea mai simpl metod diagnostic. Acest
procedeu nu necesit ntotdeauna intervenia unui chirurg sau anestezie local,
presupunnd aspirarea de celule i fragmente tisulare prin intermediul unui ac
cu lumen fin (calibru de la 22 la 25G), eventual ghidat imagistic n aria
suspect. Aceast tehnic poate fi util n puncia unui nodul tiroidian, mamar,
pulmonar, unei formaiuni tumorale de pri moi, sau a unui ganglion limfatic.
De exemplu, FNAB ghidat computer tomografic a unei leziuni pulmonare mici
prezint o sensibilitate de 82% i o specificitate de 100%.
Alte metode de recoltare a celulelor suspecte sunt raclarea, periajul sau lavajul
(de la nivel cutanat, cervical, bronic etc.)
Diagnosticul este bazat pe trsturile citologice, incluznd coeziunea celular,
morfologia nuclear i citoplasmatic i numrul de celule atipice; permite
obinerea de suspensii de celule necesare pentru citologie sau examenul n
citometrie de flux.
193
ONCOLOGIE GENERAL
Biopsia incizional
Implic prelevarea chirurgical a unui fragment dintr-o tumor mare n scop pur
diagnostic, utiliznd n general anestezia local; este efectuat de obicei cnd
puncia aspirativ sau core biopsy sunt non-diagnostice sau tehnic nefezabile.
n practic, este utilizat cel mai frecvent n cadrul examenului extemporaneu,
pentru a se putea stabili extensia rezeciei chirurgicale (n funcie de caracterul
benign/malign, sau chiar histologia formaiunii tumorale).
Biopsia incizional este particular util pentru diagnosticul tumorilor de pri
moi, al sarcoamelor osoase i al tumorilor voluminoase i nerezecabile, sau
cnd tratamentul chirurgical iniial nu este preferat. Exemplul tipic este biopsia
unei mase tumorale pancreatice pentru care punciile biopsie nu au fost
relevante sau cea a unei mase tumorale retroperitoneale care poate fi un limfom.
Se vor lua msuri de precauie speciale pentru evitarea contaminrii esuturilor
nconjurtoare n momentul prelevrii biopsiei. Incizia trebuie efectuat astfel
nct o intervenie chirurgical ulterioar s ridice n bloc cicatricea restant,
datorit riscului de diseminare tumoral de-a lungul traiectului incizional;
hemostaza este frecvent necesar.
Biopsia incizional sufer acelai dezavantaj ca i puncia aspirativ cu ac fin
sau punciile bioptice: poriunea extirpat poate s nu fie reprezentativ pentru
ntreg esutul implicat, astfel nct biopsia nu exclude prezena cancerului n
masa tumoral restant.
Biopsia excizional
196
ONCOLOGIE GENERAL
Tehnici chirurgicale de stadializare
Actul chirurgical deine un rol important n stadializarea bolii neoplazice:
Limfadenectomia selectiv
Operabilitatea
Rezecabilitatea
Radicalitatea
ONCOLOGIE GENERAL
Termenul de chirurgie radical se bazeaz pe principiul exerezei extinse a
unui organ n ntregime i a ganglionilor loco-regionali, avnd n vedere
conceptul evoluiei centrifuge, ordonate a bolii maligne, n etape succesive, ce i
confer posibilitatea teoretic de a fi controlat prin excizii largi, care trebuie s
includ cile limfatice aferente (chirurgie de organ i de teritoriu limfatic).
Radicalitatea este inoportun n situaiile n care (n ciuda unei mutilri severe)
intervenia chirurgical nu asigur vindecarea; n particular, fiind o metod
terapeutic prin excelen loco-regional, chirurgia radical nu poate preveni
dezvoltarea unor metastaze la distan deja existente.
Principiul radicalitii s-a impus treptat, de manier empiric, ca urmare a multiplelor observaii
(datnd chiar din antichitate) referitoare la apariia recidivelor locale n patul operator, n
cazurile n care exereza tumorii nu este total (efectuat n esut sntos), fr efracia tumorii.
Acest concept, preconizat iniial de ctre W. Halsted n cancerul mamar (deoarece determina
controlul local a tumorii la 90% dintre paciente, dei supravieuirea general nu era ameliorat
n toate cazurile) a fost ulterior larg acceptat i extins ca procedur standard la majoritatea
tumorilor solide.
Chirurgia conservatorie
200
ONCOLOGIE GENERAL
Interveniile limitate sau conservatorii se bazeaz pe o mai bun cunoatere a
evoluiei naturale a bolii i factorilor prognostici.
De exemplu, operaia Halsted a fost mai nti nlocuit de mastectomiile radicale tip Patey sau
Madden (cu conservarea muchiului mic pectoral) i, mai recent, de intervenii chirurgicale
conservatorii (tumorectomie, sectorectomie) cu rezultate de supravieuire identice pe termen
lung (10-20 ani), dac se respect indicaiile operatorii; amputaia abdomino-perineal (pentru
cancerul rectal) este n declin fa de tehnicile conservatoare (fr colostomie), lobectomia
este preferat n locul pneumectomiei n cancerele bronho-pulmonare rezecabile etc.
ONCOLOGIE GENERAL
Chirurgia paliativ
Chirurgia paliativ urmrete asigurarea calitii vieii pacientului, permind
ameliorarea strii generale, simptomelor (durere, hemoragii, infecii, sindroame
ocluzive) sau complicaiile i tulburrile funcionale determinate de neoplazie.
n absena ansei de vindecare a acesteia. Dei n unele situaii (ex. ocluzia
intestinal) se poate obine o prelungire a supravieuirii, aceasta nu reprezint un
scop n sine pentru nici o intervenie cu scop paliativ.
Exemple de simptome sau complicaii care pot fi paliate chirurgical sunt:
Sindroamele ocluzive colostomia, gastro-entero-anastomoza etc.
Icterul coledoco-/colecisto-enterostomie, bypass bilio-enteric, drenaj
extern
Ulceraia, hemoragia i/sau suprainfecia cistectomia (tumori vezicale);
mastectomia simpl de toalet (tumori mamare) se pot practica i n
prezena metastazelor la distan;
Ascita montarea de unturi peritoneo-venoase (Leveen)
Durerea citoreducia tumorilor voluminoase (ex. sarcoame de pri moi,
tumori intraabdominale); fixarea profilactic a metastazelor osoase medulare
i stabilizarea fracturilor patologice ; amputaia toracic sau pelvin (tumori
dureroase ale extremitilor); abordul neurochirurgical al durerii (inclusiv
cordotomia), splanchnectomia toracoscopic pentru durerea intratabil
secundar cancerului pancreatic.
Hemoragiile digestive o varietate de tehnici endoscopice i de radiologie
intervenional (ex. scleroterapia, coagularea laser etc.)
Chirurgia metastazelor (metastazectomia)
Atunci cnd se deceleaz prezena unei singure sau a unui numr mic (2-3) de
leziuni metastatice (oligometastaze), rezecia lor chirurgical (mai ales cnd este
susinut de chimioterapia sistemic) poate rezulta n supravieuiri prelungite cu
25-30% sau chiar o ans de vindecare la unii pacieni selectai cu anumite
cancere (ex. metastaze hepatice n cancerul colorectal, metastaze pulmonare n
sarcoamele de os sau pri moi, metastaze cerebrale n melanomul malign etc.).
Localizarea metastazei(lor) i sechelele funcionale (mai ales n cazul leziunilor
cerebrale) vor fi luate n considerare n decizia terapeutic.
Ca principiu general, pacienii cu un singur sediu metastatic, care poate fi
rezecat fr o morbiditate semnificativ, trebuie supui metastazectomiei.
Acest tip de intervenie este recomandabil mai ales la pacienii cu status de
performan bun, cu boal metastatic rezecabil, limitat care nu a rspuns
favorabil la tratamentul sistemic sau despre care se tie c este refractar la
tratament (ex. melanomul malign), sau care a survenit dup o perioad lung de
timp (minim 12 luni) de la terapia eficient a tumorii primare.
Chirurgia urgenelor oncologice
Intervenia chirurgical este necesar n multe situaii de urgen la pacienii
oncologici: hemoragii, perforaii, abcese, obstrucia sau comprimarea organelor
vitale, insuficien respiratorie etc.
203
ONCOLOGIE GENERAL
Datorit multiplelor implicaii ale profilaxiei, diagnosticului i tratamentului
cancerelor, chirurgia oncologic se constituie ca o specialitate distinct de
chirurgia general, necesitnd cunotine suplimentare, care trebuie permanent
actualizate i integrate n cadrul unui program pluridisciplinar.
Gestul chirurgical necesit o precizare iniial a unei strategii globale, urmat
ulterior de o supraveghere oncologic riguroas.
n multe situaii, chirurgul se gsete ns n situaia de a decide i aciona
singur, fie datorit caracterului imprevizibil al unei tumori descoperite
intraoperator (situaia interveniilor efectuate n urgen), fie datorit indicaiei
efective a chirurgiei ca modalitate consacrat de tratament a cancerului. Cu
toate acestea, conceptele noi n ceea ce privete istoria natural a formelor
majore de cancer, principiile i posibilitile chirurgiei, radio-, chimio-,
hormono- i imunoterapiei tind permanent s impun noi strategii, care le
nlocuiesc pe cele considerate clasice i cu care chirurgul ce trateaz cancerul
trebuie s fie familiarizat. Tumori considerate anterior fie incurabile, fie cu risc
crescut de recidiv dup chirurgie, beneficiaz azi de avantajele tratamentului
multimodal.
Deoarece 70% dintre pacienii cu cancer prezint la momentul diagnosticului
micrometastaze i/sau extensie loco-regional ce face ineficace actul chirurgical
izolat, acesta nu trebuie s rmn singura modalitate terapeutic ci trebuie
integrat ntr-o strategie multimodal, cu asocierea tratamentelor adjuvante.
Orice tratament chirurgical al unei formaiuni tumorale trebuie nsoit de un
examen histopatologic, existena unui astfel de compartiment experimentat n
diagnosticul tumorilor maligne fiind fundamental. Chirurgul trebuie s
cunoasc metodologia prelevrii bioptice (att a tumorii, ct i a ganglionilor
din staiile anatomice loco-regionale), precum i o serie de indici de agresivitate
tumoral semnalai n buletinul histopatologic. Prezena invaziei tumorale n
vase (emboli tumorali), absena marginilor de rezecie tumoral indemne,
prezena metastazelor ganglionare etc. sunt indicatori ceri c tratamentul
oncologic nu trebuie limitat la simpla rezecie chirurgical, chiar dac aceasta a
fost executat n cele mai bune condiii de securitate oncologic.
Interveniile asupra tumorilor situate n esuturi nemodificate de alte tratamente
anterioare sunt de preferat, deoarece recunoaterea planurilor anatomice i a
limitelor macroscopice ale neoplaziei este mai puin dificil la nivelul tuturor
compartimentelor, iar procesele de cicatrizare i evoluia postoperatorie sunt
optime.
Cu toate acestea, n funcie de stadiul bolii maligne, localizarea anatomic i
tipul histologic, gestul chirurgical poate s nu fie primul n succesiunea
modalitilor terapeutice preconizate. n multe situaii (ex. cancerele mamare,
esofagiene, ale sferei ORL etc.), tumorile local avansate trebuie convertite la
rezecabilitate, radio-/chimioterapia neoadjuvant putnd ameliora considerabil
rezultatele pe termen lung.
205
Bibliografie
1. Rosenberg SA. Principles of surgical oncology. In DeVita,Jr VT, Lawrence TS, Rosenberg
SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer - Principles
and practice of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams &
Wilkins, 2008: 283-293.
2. Rancea CA. Principiile chirurgiei oncologice. In Nagy V, ed. Principii de cancerologie
general. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura Medical Iuliu Haeganu, 2007: 98-105.
3. Ajithkumar T, Barett A, Hatcher H, Cook N, eds. Oxford Desk references in oncology.
Oxford: Oxford University Press 2011:38-40.
4. Kuo EY, Finkelstein SE, Aft R. Principles and practice of surgery in cancer therapy. In
Govindan R, ed. The Washington Manual of Oncology. 2nd edition. Philadelphia: Wolter
Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008:1-14.
5. Sabel SM, Diehl KM, Chang AE. Principles of surgical therapy in oncology. In Chang AE et
al, eds. Oncology - an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:58-72.
6. Niederhuber JE. Surgical interventions in cancer. In Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber
JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloffs Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia:
Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 407-416.
7. Miron L. Principiile tratamentului chirurgical oncologic. In Miron L, ed. Oncologie general.
Bacu: Editura Egal, 2002: 226-236.
8. Cassidy J. Surgical oncology. In Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M, eds. Oxford
Handbook of Oncology , 3rd edition. Oxford: Oxford University Press, 2009: 63-78.
9. De Samblanx H, Schrijvers D. Monoclonal antibodies. In Melstedt H, Schrijvers D,
Bakaloukos D, Greil R, eds. European Society for Medical Oncology Handbook of principles
of translational research. New York: Informa Healthcare, 2007: 115-120.
206
CAPITOLUL 15
PRINCIPIILE I INDICAIILE RADIOTERAPIEI
Radioterapia (RT) este o disciplin specializat n utilizarea radiaiilor ionizante
n scopuri terapeutice, n principal la pacienii cu cancer, dar i n unele
afeciuni non-maligne. Ca i chirurgia, RT este o metod terapeutic major n
oncologie, care are ca obiectiv asigurarea controlului tumoral loco-regional, n
timp ce chimio-, hormonoterapia sau alte tratamente sistemice se adreseaz bolii
diseminate (celule maligne circulante i/sau metastaze propriu-zise).
Dei RT poate fi utilizat ca metod terapeutic unic n anumite circumstane,
cel mai frecvent reprezint o parte a tratamentului multidisciplinar al pacienilor
oncologici, n diverse secvene de asociere cu chirurgia i/sau chimioterapia.
INSERT 15.1. SCOPURILE RADIOTERAPIEI
Radioterapia poate fi indicat n scop curativ sau paliativ. Aproximativ 60% dintre
pacienii oncologici beneficiaz de RT n timpul bolii, 40-50% fiind curabili prin
aceast metod (n condiiile n care tratamentul sistemic este ineficace, n acest
sens, n majoritatea tumorilor solide), datorit relaiei strnse ntre supravieuire i
controlul local al bolii; dei nu ntotdeauna acesta din urm conduce la vindecare,
se pot obine supravieuiri pe termen lung la un numr important de pacieni.
Radioterapia cu viz curativ poate fi neoadjuvant (utilizat fie anterior unei
intervenii chirurgicale radicale, fie n cazul unor tumori iniial nerezecabile, pentru a
permite rezecia chirurgical radical, fie n cazul unor tumori rezecabile per
primam, pentru a permite o intervenie conservatoare), adjuvant (utilizat dup
intervenia chirurgical radical, n cazul unui risc crescut de recidiv locoregional) sau exclusiv, definitiv (utilizat pentru tumori de v olum mic,
radiosensibile sau inoperabile).
Radioterapia cu viz paliativ poate fi utilizat eficient n scop antalgic (ex. n
metastazele osoase), decompresiv (ex. metastaze cerebrale sau medulare), pentru
restaurarea funciei unor organe cavitare (dezobstrucie), n scop hemostatic etc.
I.
Istoric
Prima meniune asupra utilizrii radiaiilor n scop terapeutic dateaz din 1896,
aproape imediat dup descoperirea radiaiilor X.
n 1895, Wilhelm Rntgen (1845-1923) anuna descoperirea unui nou tip de radiaii, care ar fi
permis fotografierea invizibilului. Acestea (denumite ulterior Rntgen sau X) au fost
primele radiaii aplicate n practica clinic (mai nti n diagnostic i apoi n terapie). Astfel, la
doar cteva luni dup descrierea radiaiilor X (1896), Emil Grubbe a propus folosirea lor n
tratamentul cancerului i a iradiat o pacient cu cancer mamar recidivat. Radioterapia a fost,
astfel, cea de-a doua metod de tratament a tumorilor maligne, dup chirurgie. n primele sale
decade de dezvoltare, rezultatele au fost modeste i marcate de numeroase efecte secundare
severe, n special cutanate. Timp de mai mult de un secol, RT a continuat ns s joace un rol
semnificativ n tratamentul cancerelor, beneficiind de considerabile progrese tehnice.
Ameliorarea rezultatelor RT i diminuarea efectelor sale secundare s-a produs treptat, dup
descoperirea tubului Coolidge n 1920 i mai ales dup apariia instalaiilor de radioterapie cu
radiaii de mare intensitate (aparate de cobaltoterapie, acceleratoare liniare) dup 1950, i prin
progresele rapide ulterioare ale tehnicilor de iradiere i acumularea datelor asupra fracionrii
i calculului dozei n volumele tumorale int.
207
Radioterapia
INSERT 15.2. REPERE ISTORICE N RADIOTERAPIE
1895
1898
1899
1915
1922
1928
1934
Radiaiile corpusculare
Radiaiile corpusculare utilizate n radioterapie sunt electroni, protoni, neutroni
i particule grele ncrcate (particule , mezonii , ionii grei ai unor elemente
precum carbon, neon, argon). Electronii sunt singurii care se folosesc n practica
de rutin, restul fiind utilizai n numai cteva centre specializate din lume.
Fasciculele de electroni i cedeaz energia rapid, de la ptrunderea n esut. Au
o profunzime de penetrare relativ redus (dependent de energia fasciculului), i
determin ionizri rare, astfel nct sunt utilizate pentru tratamentul leziunilor
relativ superficiale. Orice accelerator liniar modern poate produce unul sau dou
nivele de energie pentru fotoni, i mai multe pentru electroni.
Protonii, neutronii, particulele grele ncrcate au un transfer liniar de energie
(eng. linear energy transfer, LET: msoar rata pierderii de energie pe unitatea
de lungime a traiectoriei) mare, astfel nct determin ionizri frecvente.
208
ONCOLOGIE GENERAL
Radioterapia
INSERT 15.4. MECANISMELE DE REPARARE A ADN
Mecanismele directe i indirecte de lezare a ADN determin fie pierderea unei baze
sau a unui ntreg nucleotid, fie ruperea complet a uneia/ambelor catene de ADN
(SSB/DSB). Dac primele sunt relativ uor de reparat, utiliznd ca matrice catena
ADN complementar, DSB conduc de obicei la moartea celulei, dac nu sunt corect
i prompt reparate. n plus fa de controlul exercitat la iniierea replicrii ADN de
ctre exonucleaza ADN-polimeraz 35, celulele eucariote pot utiliza 5 mecanisme
majore de reparare: recombinarea omolog (eng. Homologous Recombination
Repair, HRR); alipirea terminaiilor non-omologe (eng. Non-Homologous End
Joining, NHEJ); excizia nucleotidelor (eng. Nucleotide Excision Repair, NER);
excizia bazelor (eng. Base Excision Repair, BER); i repararea neconcordanelor
de replicare (eng. Mismatch Repair, MMR).
Mecanismele MMR, NER i BER sunt procese de reparare prin excizie, care depind
de catena complementar de ADN pentru a le coordona n nlocuirea bazei(lor)
ndeprtate. Ca atare, sunt utilizate mai ales n repararea leziunilor monocatenare.
Calea MMR repar neconcordanele i buclele aprute n urma unor inserii sau
deleii; defectele acestei ci au fost considerate la originea cancerelor de colon
ereditare non-polipozice (eng. Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer, HNPCC).
Calea BER recunoate i ndeprteaz bazele incorecte/lezate prin 2 mecanisme
distincte (eng. Single Nucleotide Repair, SNR, i Long-Patch Repair, LPR)
dependente de m embrii unei familii de ADN N-glicozilaze care au ca rezultat
formarea unui situs apurinic/apirimidinic (abazic), reparat ulterior prin MMR.
Calea NER este principala modalitate de reparare a leziunilor ADN voluminoase
(bulky), inclusiv cele induse de radiaiile UV. Recunoaterea structurilor chimice i
biologice anormale, excizarea defectului (ca parte a unui oligonucleotid format din
circa 30 de baz e) i replicarea secvenei normale implic heterodimeri ce au n
componen pn la 20 de proteine specifice.
Aberaiile cromozomiale (i distrugerea subsecvent a celulei) rezult prin defectul
mecanismelor de r eparare ale DSB. n celulele eucariote, aceste mecanisme sunt
reprezentate n general de primele dou procese citate mai sus:
Calea HRR este un mecanism predominant la organismele inferioare, dar prezent
i la mamifere, ce necesit participarea unei catene ADN complementare intacte
(fie prin copierea unei alte molecule de ADN bicatenar [reformare dependent de
sinteza catenei: eng. Synthesis-Dependent Strand Annealing, SDSA], fie prin
asociere simpl [reformare monocatenar: eng. Single-Strand Annealing, SSA]);
este utilizat primar n faza S/G2 a ciclului celular i este considerat fr erori.
Calea NHEJ mediaz modificarea direct i alipirea termino-terminal a capetelor
DSB, independent de catena complementar; este utilizat n principal n faza G1
a ciclului celular (mai ales la mamifere), ns genereaz erori i contribuie la
formarea leziunilor mutagene.
ONCOLOGIE GENERAL
C. Radiosensibilitatea
Radiosensibilitatea unui esut este proporional cu numrul celulelor aflate n
fazele active ale ciclului de diviziune (n particular faza G2). Din acest motiv,
radioterapia acioneaz mai eficace mpotriva tumorilor cu cretere rapid, de
dimensiuni reduse i bine oxigenate, dar i asupra esuturilor sntoase cu rat
crescut de multiplicare (ex. piele, mucoas gastro-intestinal, folicul pilos).
Radiosensibilizarea se refer la creterea rspunsului clinic a unei tumori prin
administrarea unor combinaii de ageni (radiosensibilizatori) concomitent cu
RT. Aproape toate citostaticele citotoxice dar nu i noii ageni moleculari
(terapia biologic intit) sau hormonoterapicele prezint aceast capacitate.
Cele mai potente citostatice cu efect de radiosensibilizare sunt antraciclinele,
srurile de platin, posibil taxanii i gemcitabina.
Chimioterapia (CHT) se poate asocia cu RT n dou modaliti (secvenial i
concomitent), i poate crete eficacitatea acesteia prin 3 tipuri de efecte:
radiopotenializare mpiedicarea reparrii leziunilor celulare induse de RT
i reducerea selectrii de clone rezistente; aceste mecanisme de interaciune
independente de moartea celular (eng. cell-kill independent) aditive i/sau
sinergice, sau diferite urmresc reducerea apariiei celulelor rezistente la
fiecare modalitate terapeutic aplicat separat, teoretic fr creterea paralel
a efectelor toxice ale acestora asupra esuturilor normale.
radiosensibilizare creterea indicelui terapeutic al RT prin ameliorarea
sensibilitii celulelor hipoxice (cunoscute ca fiind radiorezistente) prin
CHT, fracionare, oxigenare tisular;
cooperare spaial n puncte de atac diferite, local sau la distan
(controlul heterotopic: citostaticul distruge celulele tumorale din afara
volumului iradiat), i respectiv n acelai situs, concomitent (controlul
idiotopic: radiaiile sterilizeaz celulele tumorale din focarele sanctuar,
unde citostaticul nu ajunge n cantitate suficient).
Mecanismul prin care chimioterapia (CHT) ar induce sensibilizarea la RT este
ncorporarea pirimidinelor halogenate n ADN tumoral, ceea ce ar mpiedica
repararea injuriilor induse de RT. Studiile experimentale au indicat c numai
substituii succesive la nivelul ADN pot induce acest tip de injurii, astfel c
radiosensibilizarea este optim atunci cnd agentul sistemic este administrat
concomitent cu RT i/sau timp de mai multe cicluri naintea RT.
Localizri neoplazice n care asocierea CHT-RT a obinut rezultate promitoare
sunt cancerele de col uterin, de sfer ORL, rectale i anale, gastrice, pancreatice,
esofagiene, de vezic urinar, bronho-pulmonare microcelulare (stadii limitate
la torace) i non-microcelulare local avansate.
Administrarea concomitent a CHT-RT se asociaz ns i cu efecte toxice
secundare asupra esuturilor normale, mai multe studii demonstrnd creterea
morbiditii fr un beneficiu clinic evident n alte localizri neoplazice.
211
Radioterapia
212
ONCOLOGIE GENERAL
Acceleratorul liniar de particule (LINAC)
Principalul mijloc terapeutic n RT modern, acest dispozitiv complex se bazeaz pe principul
accelerrii multiple, succesive (n trei etape) a electronilor emii de un filament conductor
electric, n caviti rezonante, prin intermediul microundelor cu frecvene de ~3000MHz
(efect termoelectric). Accelerai astfel pn aproape de viteza luminii, electronii pot fi utilizai
ca atare pentru iradiere superficial sau semiprofund, sau pot fi convertii n fotoni X, prin
direcionarea lor ctre o int de tungsten. Electronii accelerai (ncrcai negativ) vor fi
respini de ctre electronii orbitali ai intei, schimbarea direciei (deflecia) determinnd
(prin efectul de frnare a radiaiei, ger. Bremsstrahlung) i o pierdere de energie; aceasta va fi
convertit (conform legii lui Newton) ntr-o alt form de energie radiaia (fotonii) X. n
ambele cazuri, fascicolul de radiaii va fi uniformizat (eng. flattened) prin intermediul unui
filtru i modelat cu ajutorul mai multor tipuri de colimatori (wedges, compensatori, blocuri de
plumb) plasai ntre LINAC i pacient, delimitarea exact a cmpului de iradiere avnd scopul
(principal) de a evita n ct mai mare msur afectarea esuturilor normale.
Radioterapia conformaional (eng. 3D conformal radiation therapy, 3D-CRT)
Deoarece structurile de interes (formaiunile tumorale) sunt volume mai mult sau mai puin
neregulate, pentru includerea lor ct mai complet n cmpul de iradiere (i excluderea
maximal a esuturilor normale) au fost imaginate diferite moduri de alterare a formei
fasciculului de radiaii. Iniial au fost utilizate blocuri de plumb adaptate manual conformaiei
pacientului, planul de tratament (relativ rudimentar) i dozimetria (calculul distribuiei dozelor
n volumul iradiat) extrapolnd imagini bidimensionale (2D) la volume tridimensionale (3D).
Apariia tehnologiei CT a permis realizarea unui plan terapeutic 3D foarte precis; mai mult,
fasciculul de radiaii poate fi conformat (sub control computerizat) prin seciuni n serie de
0,5cm lime, utiliznd un dispozitiv al acceleratorului liniar numit colimator multi-lam (eng.
multi-leaf collimator, MLC). Progresele tehnice moderne fac astfel posibil ameliorarea
controlului tumorii prin administrarea de doze mari n volumul-int fr a afecta suplimentar
organele la risc, deci fr o cretere a morbiditii (optimizarea indexului terapeutic).
Radioterapia cu intensitate modulat (eng. intensity-modulated radiation therapy, IMRT)
Tehnica IMRT este o variant ameliorat a 3D-CRT, care permite o modulare a fluctuenei
(intensitii) dozei n volumul-int iradiat utiliznd multiple fascicule cu intensiti diferite.
n centrul metodei IMRT este colimatorul multilamelar (MLC) i conceptul planning-ului
invers, ce presupune realizarea computerizat a planului de iradiere pornind de la informaiile
anatomice existente referitor la fiecare structur/organ de interes, pentru a obine o distribuie
heterogen a dozei, adaptat la configuraiile neregulate ale tumorii i organelor normale.
Radioterapia cu particule grele
Fascicule de protoni i ioni grei prezint caracteristici dozimetrice (peak Bragg depozitarea
energiei cu o rat constant pe tot parcursul fasciculului, cu un maxim la sfritul distanei,
adic n volumul-int) care pot fi exploatate pentru un tratament de precizie cu intensitate
modulat (dose painting). n afara unei serii de detalii tehnice nc nestandardizate, cel mai
important dezavantaj al acestei sofisticate forme de iradiere este costul extrem de crescut.
Radiochirurgia stereotactic (eng. stereotactic radiosurgery, SRS)
Unele tumori de mici dimensiuni (< 3cm, i n numr 3) pot fi excizate cu precizie
utiliznd fascicule de radiaii de energie foarte mare. Actual sunt disponibile 2 modaliti de
administrare a SRS: a) sistemele gamma-knife (radioizotopi 60Co ce emit radiaii orientate n
manier hemisferic sau alte variante geometrice, fasciculele de iradiere fiind concentrate
ntr-un punct central; b) un accelerator liniar care genereaz radiaii X i care se poate roti sau
mica n jurul unui punct central. SRS a ctigat popularitate n tratamentul tumorilor SNC
(att maligne ct i benigne) precum i al altor boli neurologice (ex. nevralgia trigeminal).
Utilizarea sa n alte tumori (cum ar fi cele ale sferei ORL) este uzual limitat la necesitatea
administrrii unui supliment (eng. boost) dup radioterapia convenional, sau la terapia de
salvare n caz de recidiv.
213
Radioterapia
Radioterapia ghidat imagistic (eng. image-guided radiation therapy, IGRT)
Noile mijloace imagistice (CT spiral, IRM spectroscopic) permit trasarea dinamic, cu
precizie, a intei de iradiere, compensnd incertitudinea determinat de micrile fiziologice
ale organelor (ex. respiratory gating n tumorile pulmonare sincronizarea fiecrei fraciuni
de iradiere cu micrile toracice, pentru a administra fasciculul n aceeai poziie a intei care
se mic cu respiraia, pe distane variind ntre 1 i 7cm!).
B. Brahiterapia (curieterapie)
Brahiterapia (gr. brachys, distan scurt) este o form de radioterapie n care
sursele de iradiere sunt plasate n interiorul sau n imediata vecintate a tumorii.
n funcie de modalitatea de plasare a surselor, distingem trei tipuri de
brahiterapie:
endocavitar/endoluminal: sursele sunt amplasate n diferite caviti sau
lumene ale organismului (ex. vagin, uter, trahee, esofag), prin intermediul
unor dispozitive special concepute, denumite aplicatoare.
interstiial: sursele (cel mai frecvent Iridiu-192, 192Ir) sunt ace rigide sau
fire flexibile implantate direct n esutul tumoral (ex. prostat, sn, sarcoame,
tumori ale cavitii bucale) aranjate dup diverse sisteme (ex. Paris [mai
avantajos n ceea ce privete distribuia dozei], Manchester).
de contact sau de suprafa: sursele (montate ntr-un mulaj) se aplic direct
pe leziune (ex. neoplazii cutanate).
Aplicaii clinice
Sursele (radionuclizii) frecvent utilizate n brahiterapie emit prin dezintegrare radiaii cu
energii cuprinse ntre 20-30keV (Palladium-103, 103Pd; Iod-125, 125I), 0,38 MeV (192Ir), 0,661,17MeV (137Cs, 60Co) i 3,54 MeV (Ruthenium-106, 106Ru).
ONCOLOGIE GENERAL
INSERT 15.5. ETAPELE PRESCRIERII I PLANIFICRII RADIOTERAPIEI
Evaluare:
1. Evaluarea clinic i a extensiei tumorale (stadializarea TNM);
2. Cunoaterea caracteristicilor patologice ale bolii;
3. Definirea scopurilor terapiei (curativ versus paliativ);
4. Alegerea modalitii terapeutice adecvate (radioterapie singur sau n asociere
concomitent/secvenial cu chirurgia, chimioterapia sau ambele);
5. Determinarea dozei optime de iradiere i a volumului tisular care va fi tratat n
funcie de: localizarea anatomic, tipul histologic, stadiul tumoral (inclusiv gradul
potenial de af ectare ganglionar) i alte caracteristici tumorale, precum i de
structurile anatomice normale radiosensibile prezente n regiunea care va fi iradiat.
Planificare:
1. Descrierea modalitii de administrare a tratamentului;
2. Stabilirea poziiei de tratament i a metodei de imobilizare a pacientului;
3. Achiziia computerizat a imaginilor volumului-int tumoral (VT) i a datelor
despre pacient;
4. Delimitarea la simulator a v olumelor-int (VT clinic, VT brut, volumul planificat,
volumul tratat);
5. Alegerea tehnicii de iradiere i setarea parametrilor de iradiere (colimare, gantry);
6. Calcularea i trasarea izodozelor (de ctre fizicienii medicali).
Administrare:
1. Prescrierea dozei;
2. Implementarea planului pe masa de tratament;
3. Verificri: efectuarea de imagini de control, suprapunerea cmpurilor (simulatoraparat de radioterapie), dozimetrie clinic pentru determinarea distribuiei reale a
dozei n volumul-int.
4. Asigurarea reproductibilitii administrrii zilnice a tratamentului.
5. Monitorizarea sptmnal a tratamentului: evaluarea condiiei generale a
pacienilor, evaluarea toleranei la terapie (efectele secundare acute), a rspunsului
tumoral i a statusului esuturilor normale iradiate;
6. nregistrarea i raportarea tratamentului administrat;
7. Asigurarea i controlul calitii pe tot parcursul procesului;
8. Evaluarea supravieuirii generale i/sau fr semne de boal i a apariiei
recidivei loco-regionale; urmrirea efectelor secundare tardive.
Radioterapia
Curativ pentru a maximaliza ansa de control tumoral, fr a determina
efecte secundare inacceptabile (un anumit grad de toxicitate, dei indezirabil,
poate fi totui asumat).
RT este frecvent utilizat cu intenie curativ pentru tumorile maligne localizate; decizia de a
utiliza fie chirurgia, fie RT, sau ambele, implic factori care depind de tumor (ex. rezecabil
fr un compromis serios al funciei de organ?) i de pacient (ex. bun candidat pentru
intervenia chirurgical?). RT poate contribui la vindecarea pacienilor i cnd este utilizat ca
adjuvan, atunci cnd riscul de recidiv dup chirurgia curativ (radical sau conservatorie)
este crescut (tumori mari, cu invazie ganglionar).
ONCOLOGIE GENERAL
Radioterapia postoperatorie (adjuvant)
Avantajele teoretice ale RT postoperatorii sunt:
indicaie mai precis, n funcie de datele obinute n urma explorrii
chirurgicale i morfopatologice (exclude unui grup de pacieni ce nu ar
prezenta un beneficiu datorit absenei radiosensibilitii tumorii, sau chiar a
indicaiei de RT postoperatorie n sine);
volum tumoral de iradiat mai bine definit prin descrierea chirurgical i
uneori de ctre unele repere intraoperatorii (clipsuri metalice);
se poate administra dup cicatrizarea plgii.
Dezavantajele RT postoperatorii sunt:
absena efectului asupra nsmnrii celulelor maligne cu ocazia gestului
chirurgical;
alterarea vascularizaiei tumorale i creterea riscului de radiorezisten;
creterea riscului complicaiilor postradioterapie pelvin i abdominal
(alterri sclerotice cicatriciale cu blocarea circulaiei venoase i limfatice;
tulburri de tranzit/ocluzie intestinal pe brid).
Radioterapia intraoperatorie
Radioterapia intraoperatorie const n iradierea dup expunerea chirurgical (cu
abdomenul deschis, pe masa de operaie) a unor tumori profunde. Necesit un
echipament particular (sal de operaie apropiat de sala de iradiere, condiii
speciale de sterilitate, echipe antrenate de chirurgi, anesteziti, radioterapeui),
iar indicaiile sale rmn nc experimentale pentru cancerele de stomac i rect.
Radio-chimioterapia
Asocierea chimio-radioterapiei n tumorile solide poate fi:
secvenial (crete att controlul local, ct i cel sistemic): neoplasm mamar,
carcinom pulmonar cu celule mici, tumori pediatrice, limfoame etc.
concomitent (crete radiosensibilitatea tumoral): cancerul anal, cancerul
vezical, localizrile neoplazice din sfera ORL i sarcoamele de pri moi.
Radioterapia
Doza necesar pentru controlul clinic al unei tumori este considerat cea care
va obine n 90% din cazuri sterilizarea definitiv a tumorii. Aceasta este
stabilit de ctre medicul radioterapeut n funcie de mai muli factori, dintre
care cei mai importani sunt:
Tipul histologic, gradul de difereniere (G): determin radiosensibilitatea
intrinsec a esuturilor diversele tipuri histologice tumorale rspund n
general n mod diferit la RT, iar cu ct tumora este mai nedifereniat cu att
doza util necesar va fi mai sczut, i invers ceea ce va modifica implicit
dozele de iradiere administrate cu intenie curativ (Tabel 15.1);
Aspectul macroscopic: leziunile vegetante rspund la doze mai reduse dect
tumorile infiltrative sau ulcerate;
Volumul tumoral, nivelul de oxigenare tisular: cu ct formaiunea este mai
voluminoas (i/sau respectiv mai slab oxigenat), cu att doza tumoricid
necesar este mai mare, chiar pentru tumori cu aceeai origine histologic;
Organele critice: prezena n apropierea tumorii a unor organe mai sensibile
la aciunea radiaiilor dect aceasta limiteaz dozele aplicate.
INSERT 15.6. UNITI DE MSUR N RADIOTERAPIE
Cantitatea de energie cedat de ctre un fascicul de radiaie unui esut se
apreciaz prin calculul dozei absorbite, care reprezint cantitatea de energie
absorbit de unitatea de mas, i este msurat n unitatea denumit Gray
(1Gy=1Joule/Kg sau 2x1014 ionizri/gram ap). Vechea unitate de msur denumit
rad este echivalent cu 1 centigray (cGy).
Tabel 15.1. Doze de iradiere necesare pentru sterilizarea n 90% din cazuri a tumorilor
Tip histologic
Leucemii acute
15-25
Boala Hodgkin
25-35
Seminoame
25-35
35-45
50-60
50-75
65-70
50-80
55-80
Glioblastoame
60-80
Melanoame maligne
60-85
ONCOLOGIE GENERAL
219
Radioterapia
Inflamaia glandelor salivare. n timpul terapiei pot aprea sialadenite sau parotidite radice,
care se remit n cteva zile (ns se pot solda cu xerostomie). Pot fi tratate cu aspirin sau
antiinflamatoare nesteroidiene.
Disgeuzia. Tulburrile sau pierderea complet/parial a percepiei gustului alimentelor apare
ca urmare a distrugerii papilelor gustative linguale. Se remite spontan dup o lun de la
ncetarea tratamentului, prin regenerarea celulelor gustative.
Esofagita acut. Apare consecutiv iradierii mediastinului cu doze mai mari de 50 Gy, mai
ales n cazul asocierii chimioterapiei. Debuteaz la dou sptmni de la debutul iradierii, prin
dureri retrosternale, pirozis, disfagie progresiv. Opiunile terapeutice sunt limitate i const
n administrare de sucralfat, blocante H2, omeprazol, antiacide i metoclopramid.
Tabel 15.2. Efectele secundare acute ale radioterapiei i tratamentul acestora
esut normal
Efecte acute
Simptome i semne
Tratament
Piele/fanere
Eritem
eritem
talc
Descuamare
uscat/ umed
prurit
steroizi topici
durere
Epilare
Mucoasa oro-
Mucozit
odinofagie, disfagie
faringian
Disgeuzie
hipersecreie
halitoz (suprainfecii)
antibiotice
Esofag
Plmn
Esofagit
Pneumonit
disfagie
xilocain, analgezice
odinofagie
antibiotice
tuse
observaie
dispnee
oxigenoterapie i corticosteroizi
durere pleural
n cazuri grave
Intestin
Gastroenterit
greuri, vrsturi
antiemetice, dieta
crampe, diaree
antidiareice, dieta
Vezica urinar
Cistit
disurie, polakiurie
analgezice locale
Rect
Proctit
tenesme
anticonstipante
analgezice
astenie
transfuzii
hemoragii
neutropenie febril
de iradiere
ONCOLOGIE GENERAL
Sechelele pe termen lung dup RT sunt mai severe la copil i se manifest prin
tulburri de cretere care au la baz modificri osoase, cartilaginoase, endocrine
i ale sistemului nervos central.
O clas particular de efecte tardive sunt cele mutagene, teratogene i/sau
cancerigene, RT fiind ncriminat n producerea unor cancere secundare ce
survin dup un interval liber lung (10-15 ani) de la iradiere: leucemii acute,
mielodisplazii, limfoame, sarcoame sau alte tumori solide.
Exemple:
Xerostomia. Este urmarea iradierii glandelor salivare, n special a glandei parotide, i se
manifest prin secreia unei salive vscoase, aderente. Tratamentul const n prevenirea
suprainfeciilor fungice sau bacteriene, administrarea preparatelor de saliv artificial
(Salivart, Xero-LubeMoi-stir) i substanelor stimulante ale glandelor salivare (bromhexin,
pilocarpin).
Osteoradionecroza. Este o complicaie sever, care apare dup trei luni de la terminarea
tratamentului, datorit tulburrilor de vascularizaie ale osului iradiat. Se manifest prin
durere, eritem i edem local iar diagnosticul se precizeaz imagistic.
Fibroza articulaiei temporo-mandibulare. Fibroza muchilor masticatori se manifest prin
trismus de diferite grade. Nu exist un tratament eficient, dar exerciiile de ntindere a
masticatorilor pot preveni aceast complicaie.
Pneumonita de iradiere. Se manifest ca un proces pneumonic (febr, tuse cu expectoraie,
dispnee i hemoptizie), n absena unui proces infecios (ce se poate ns supraasocia ulterior).
Apare la 1-3 luni dup RT cu doze mai mari de 20 Gy aplicate unui ntreg plmn sau doze de
peste 40 Gy aplicate n volume mai mici, i este accentuat n cazul asocierii concomitente a
chimioterapiei. Tratamentul const n administrarea de corticosteroizi i antibiotice pentru
prevenirea suprainfeciei bacteriene.
Stricturile esofagiene. Reprezint remanieri fibroase ale leziunilor de esofagit acut, ce apar
la peste 6 luni de la tratament. Tratamentul se adreseaz cazurilor severe i const n dilatarea
endoscopic, cu sau fr stent.
Fibroza pulmonar. Se dezvolt insidios la nivelul volumului pulmonar iradiat, devenind
manifest clinic dup 1-2 ani de evoluie. Simptomatologia este proporional cu extinderea
fibrozei, fiind minim dac aceasta afecteaz mai puin de 50% din parenchimul unui pulmon.
Nu exist un tratament specific, deosebit de important fiind evitarea suprainfeciilor.
Tabel 15.3. Efectele intermediare i tardive ale radioterapiei. Organe critice (la risc)
esut normal
Efecte tardive
Ochi (cristalin)
Cataract
Plmn
Pneumonit/ fibroz
17
Rinichi
Nefrit
25
Ficat
Hepatit
30
Glande salivare
Xerostomie
32
Cord
Pericardit
40
Intestin subire
Stricturi
45
Mduva spinrii
Paralizie
50
Creier
Necroz
50
Ochi (retin)
Retinopatie
50
Esofag
Strictur
55
Mandibul
Osteoradionecroz
60
221
Radioterapia
Asocierea radioterapiei cu chimioterapia (mai ales concomitent) crete
ntotdeauna riscul complicaiilor precoce i tardive. De asemenea, efectele
secundare ale RT (n particular cele digestive) apar cu o frecven mai mare
dac pacientul a suferit una sau mai multe intervenii chirurgicale anterioare.
222
ONCOLOGIE GENERAL
Bibliografie
223
CAPITOLUL 16
PRINCIPIILE I INDICAIILE CHIMIOTERAPIEI
ANTINEOPLAZICE
Tratamentele sistemice, ce pot afecta supravieuirea celulelor canceroase din
ntregul organism, includ actual citostaticele citotoxice (chimioterapia), agenii
hormonali (hormonoterapia), agenii moleculari intii (terapiile biologice),
citokinele i vaccinurile tumorale (imunoterapia).
Chimioterapia reprezint tratamentul sistemic medicamentos al cancerului care
se bazeaz pe utilizarea unor substane care interfer metabolismul i ciclul
celular, determinnd moartea celulei.
INSERT 16.1. NCEPUTURILE CHIMIOTERAPIEI
Termenul a fost introdus la nceputul secolului XX de ctre Erlich, care observ c
unele coloraii histologice se concentrau selectiv n microorganisme, i avanseaz
ideea c aceast proprietate ar putea fi util terapeutic ca toxin antibacterian.
Iniial, n oncologie, chimioterapia a fost tratamentul de elecie al metastazelor.
Prima clas de chimioterapice, agenii alchilani, a aprut consecutiv observaiei c
gazul toxic azot iperit (utilizat ca arm de lupt n primul rzboi mondial) determin
modificri ale esutului limfoid i scderea globulelor albe, ca i alte efecte. n 1942,
la Universitatea Yale, Goodman i Gilmandar au introdus nitrogen mutarul (un
derivat de azot iperit) n tratamentul limfoamelor maligne non-hodgkiniene
avansate . Rspunsul spectaculos al acestora, i dezvoltarea antifolailor de ctre
Sidney Faber n tratamentul leucemiei la copil la mijlocul anilor 1940 au deschis era
chimioterapiei moderne.
I.
Clasificarea citostaticelor
ONCOLOGIE GENERAL
- Oxazofosforine
Ciclofosfamida, Ifosfamida
- Derivai de etile-amine
Trietilenthiofosfamid (Thiotepa)
- Alchilsulfonai
Busulfan
- Triazene
- Derivai de nitrozuree
- Sruri metalice
225
- Analogi purinici
- Analogi adenozinici
Cladribin, Pentostatin
- Analogi pirimidinici
Citozinarabinozin, 5-Azacitidin
- Fluoropirimidine
- Uree substituit
Hidroxiuree
Dactinomicina (Actinomicina D)
Mitomicina C
- Antibiotice radiomimetice
Bleomicina
Idarubicin,
- Eribulin, Ixabepilone
- Stabilizatori ai polimerilor microtubulari - taxani
C) Inhibitori de topoizomeraz
- Inhibitori de topoizomeraz I - derivai de Camptothecin
Irinotecan, Topotecan
Etoposid, Teniposid
ONCOLOGIE GENERAL
Pentru citostaticele fazo-nespecifice (clasele I i II) exist o curb doz-rspuns liniar: cu ct
este mai mare cantitatea de citostatic administrat, cu att crete fracia de celule distrus.
Pentru citostaticele fazo-specifice (clasa III), creterea dozei peste anumite limite nu va
ameliora efectul antitumoral, dar expunerea prelungit poate crete eficacitatea (un numr mai
mare de celule va intra, n timp, n faza n care sunt sensibile la citostaticul respectiv).
Astfel, din punct de vedere al practicii clinice, n tumorile rapid proliferative este justificat
utilizarea chimioterapicelor ciclo- i fazo-dependente, n timp ce n cele lent proliferative este
mai avantajoas utilizarea citostaticelor ciclo-nespecifice [5].
ONCOLOGIE GENERAL
Posibilitatea aplicrii relaiei doz-rspuns la majoritatea citostaticelor rmne
ns un subiect controversat. Dei n practica clinic exist tendina de a reduce
toxicitatea citostaticelor prin diminuarea dozelor sau creterea intervalelor
dintre ciclurile de tratament, se cunoate c o reducere (chiar minim) a dozelor
determin o reducere substanial a distrugerii celulelor tumorale, dar acest fapt
nu este dovedit n toate neoplaziile, chiar dac au o rat de proliferare nalt.
Densitatea dozei
n contrast, densitatea dozei se refer la nivelul total de medicament administrat
pe o perioad de timp variabil. Aceast strategie, ca i utilizarea (secvenial
sau concomitent) a citostaticelor fr rezisten ncruciat, sunt derivate logice
ale ipotezei Norton-Simon, opus modelului log-cell kill (presupunnd existena
concomitent n orice tumor a dou populaii celulare, una sensibil, cu
cretere rapid, i o alta rezistent, cu cretere lent, chimioterapia determin o
rat de regresie a volumului tumoral proporional cu rata de cretere a unei
tumori netratate de aceeai dimensiune). Teoretic, densitatea dozei poate inhiba
reluarea creterii tumorale ntre cicluri i limiteaz apariia populaiilor celulare
rezistente la chimioterapie. Practic, densiti mari de doz se obin n regimurile
chimioterapice n care se dorete i atingerea unei intensiti a dozei, prin
reducerea intervalului dintre doze. Acest deziderat a devenit posibil, fr a
implica i o cretere semnificativ a toxicitii, prin disponibilitatea factorilor de
cretere hematopoietici.
Regimurile doz-dense au fost testate cu un beneficiu potenial n chimioterapia
cancerelor mamare (ex. administrarea sptmnal de paclitaxel).
De asemenea, studiile preclinice au demonstrat c administrarea frecvent in
vivo de doze mici de chimioterapie, aa-numita terapie metronomic, determin
afectarea endoteliului vaselor tumorale i inhibarea angiogenezei, rezultnd un
index terapeutic mai bun i o reducere semnificativ a efectelor secundare [4].
IV. Toxicitatea
Chimioterapia este un tratament sistemic, care determin un numr mare de
efecte secundare variate asupra organismului, toxicitate inerent datorit
insuficientei specificiti a citostaticelor pentru celulele tumorale. Aceste efecte
toxice limiteaz att doza, ct i ritmul de administrare al citostaticelor, i le pot
compromite eficacitatea.
Efectele secundare ale chimioterapiei pot fi divizate n trei categorii, n funcie
de momentul de debut:
efecte toxice imediate, care pot surveni n decurs de 30 de minute de la
iniierea chimioterapiei;
efecte toxice pe termen scurt, care survin ntre 3 i 7 zile dup debutul
terapiei citotoxice;
efecte toxice pe termen lung, care survin dup mai mult de 7 zile de la
administrarea citostaticului i sunt adesea cumulative.
229
A. Toxicitatea acut
Toxicitatea hematologic
Mielosupresia asociat chimioterapiei a reprezentat efectul secundar limitant
major al toleranei la tratament. Cu excepia bleomicinei, asparaginazei sau
vincristinei, marea majoritate a citostaticelor sunt mielosupresive. Consecinele
mielosupresiei (anemia, neutropenia, trombocitopenia) sunt reducerea dozelor
de citostatice sau creterea intervalelor de administrare a chimioterapiei, cu
efect negativ asupra calitii vieii pacienilor i chiar a rspunsului la tratament.
Cel mai frecvent se constat apariia leucopeniei cu neutropenie, mai rar a
trombopeniei i anemiei. Mielosupresia comport un risc vital n cazul instalrii
trombopeniei <1000 celule/mm3 (hemoragii), neutropeniei <500 celule/mm3
(neutropenie febril i oc septic) sau aplaziei medulare propriu-zise.
Neutropenia este definit ca valoare absolut a neutrofilelor <1500/mm3 (VAN,
determinat prin nmulirea valorilor globulelor albe cu procentajul
polimorfonuclearelor) , situaie n care pacientul prezint risc de a dezvolta
infecii a cror severitate este n relaie cu gradul i durata granulocitopeniei.
Riscul este crescut mai ales cnd VAN scad sub 500 celule/mm3, n aceste
circumstane putnd surveni infecii cu germeni oportuniti, frecvent endogeni.
Factorii de cretere hematopoietici eritrocitari (eritropoietine), granulocitari (GCSF) i macrofagici (GM-CSF) sunt larg utilizai, n scop preventiv, mpreun
cu tratamentul citostatic, pentru a accelera producerea de eritrocite i respectiv
neutrofile i a reduce astfel simptomele sindromului anemic i riscul de infecii .
Prognosticul aplaziei medulare poate fi ameliorat, n unele cazuri, prin: (i)
utilizarea precoce, empiric, de antibiotice cu spectru larg pentru neutropenia
febril, (ii) utilizarea factorilor de cretere hematopoietici, i (iii) administrarea
de snge integral sau derivate (concentrat leuco-plachetar, mas eritrocitar).
Toxicitatea mucoas
Este manifestat mai frecvent ca stomatit (dup metotrexat, 5-fluorouracil
etc.), i mai rar ca o alterare a gustului, xerostomie, esofagit.
Stomatita este un termen n general folosit pentru afeciunile inflamatorii,
erozive i ulcerative ale mucoasei bucale. Tratamentul poate fi specific sau
simptomatic, ns abordarea de baz este n primul rnd profilactic.
Toxicitatea digestiv
Att emeza, ct i tulburrile de tranzit intestinal sunt alte forme clinice de
manifestare ale toxicitii acute la nivelul mucoasei tractului digestiv.
Greurile i vrsturile (emeza) sunt adesea asociate chimioterapiei. Acestea
pot induce pacientului un stress suficient ca s creeze disconfort, mergnd pn
la refuzul tratamentului. Scopul terapiei antiemetice este s previn cele 3 tipuri
de emez provocate de chimioterapie:
acute: debut la 24 ore dup chimioterapie;
tardive: debut la 24 ore dup chimioterapie;
anticipative: debut cu ore i zile nainte de chimioterapie.
230
ONCOLOGIE GENERAL
Pentru stabilirea unui tratament eficace, trebuie cunoscut potenialul emetogen
al citostaticelor din protocolul utilizat. Clasificarea citostaticelor n funcie de
potenialul emetogen include 3 grupe:
- a) risc emetogen crescut (emez la >75% dintre pacieni): cisplatin,
ifosfamid, carmustin, ciclofosfamid (doz >1500mg/m2), dacarbazin;
- b) risc emetogen moderat (emez la >50-75% dintre pacieni): citarabin,
carboplatin, oxaliplatin, ifosfamid, doxorubicin, ciclofosfamid;
- c) risc emetogen redus (emez la 25-50% dintre pacieni): topotecan,
irinotecan, procarbazin, mitoxantron, paclitaxel, etoposid, metotrexat), i
fr potenial emetogen: bleomicin, busulfan, vincristin, hidroxiuree.
Aceast ncadrare este util pentru a stabili un regim antiemetic la pacienii care
primesc chimioterapie pentru prima oar sau n tratamente subsecvente [6,7].
Diareea (definit prin creterea frecvenei actelor de defecaie i/sau a fluiditii
materiilor fecale, manifestat n cazuri foarte severe ca incontinen fecal) i,
mai rar, constipaia, sunt alte forme de toxicitate digestiv postchimioterapie.
Principalele cauze ale diareii n cancerul avansat sunt numeroase, dar
chimioterapicele ca 5-fluorouracil, mitomicina C, metotrexat, doxorubicina,
citozin-arabinozida, etoposid, L-asparaginaza pot fi responsabile de sindroame
diareice care pun adesea n pericol administrarea i rezultatele terapiei.
Reaciile de hipersensibilizare i anafilactice
Anumite citostatice pot induce reacii de hipersensibilizare cu/fr rspuns
anafilactic, de obicei cu debut imediat, motiv pentru care trebuie administrate de
un personal sanitar mediu antrenat, n permanent contact cu oncologul medical,
de preferin n timpul zilei. Anamneza este important, ns un istoric prealabil
de alergie nu este obligatoriu predictiv pentru reacia alergic la chimioterapie.
Citostatice ca paclitaxel sau asparaginaza, dar i unii anticorpi monoclonali
(ibritumomab tiuxetan) au riscul cel mai crescut de reacii de hipersensibilizare.
Antraciclinele, bleomicina, cisplatin, carboplatin, docetaxel, melfalan, sau
anticorpii monoclonali umanizai (trastuzumab, rituximab) prezint un risc
sczut/moderat de apariie a unor reacii alergice la momentul administrrii sau
ulterior acesteia.
Toxicitatea cutanat
Administrat n doze terapeutice, medicaia antineoplazic determin n mod
excepional efecte toxice la nivelul pielii.
Reaciile de fotosensibilizare reprezint aspectul unor injurii chimice a
tegumentelor i se manifest prin eritem, vezicule, hiperpigmentare i
descuamare. Pot surveni dup administrarea de dacarbazin, 5-FU, metotrexat,
vinorelbin, procarbazin; bleomicina poate fi asociat cu hiperpigmentare
cutanat, ca i busulfan.
Alopecia (total dup antracicline sau etoposid, parial dup taxani etc., dar
reversibil) rmne un motiv de suferin mai puin fizic, ct mai curnd
psihologic, n special pentru femei.
231
ONCOLOGIE GENERAL
Tabel 16.2. Efectele secundare ale chimioterapiei
Efecte secundare imediate
Durerea la locul perfuziei
Durerea venoas
Senzaia de rece de-a lungul venei
Eritem cutanat de-a lungul i adiacent venei
Eritem facial
Eritem generalizat
Hipotensiune
Reacii de hipersensibilizare
Anafilaxia
Gust i miros anormal
Efecte secundare pe termen scurt
Anorexia
Greaa i vrsturile
Stomatita, mucozita
Posibila recidiv a reaciilor cutanate la radioterapie
Durere la nivelul tumorii sau a articulaiilor vecine
Senzaie de ru
Sindrom gripal incluznd febra
Cistita chimic
Hematuria
Urina roi/ urina verde
Constipaia
Diareea
Efecte secundare pe termen lung (cumulative)
Supresia mduvei osoase hematogene
Alopecia
Reaciile cutanate: rash, inflamaie, pigmentare, fotosensibilitate
Modificri ale unghiilor
Fibroza pulmonar
Tromboflebita
Insuficiena cardiac congestiv
Disfuncia hepatic
Toxicitatea renal
Tulburrile sexuale: amenoreea, sterilitatea, posibile leziuni cromozomiale
Probleme neurologice: neuropatia periferic, astenia muscular, diminuarea auzului, ileus
paralitic, atonia vezicii urinare
Toxicitatea SNC: astenia, letargia, depresia, cefaleea.
Efectele toxice tardive ale chimioterapiei pot fi, n general, diminuate prin
limitarea dozei totale de citostatic, acolo unde pragul toxicitii tardive este
cunoscut (ex. doxorubicina are o doz-prag pe via de 450 mg/m2, n timp ce
pentru epirubicin aceasta este dubl) [6,7,8].
233
B. Toxicitatea tardiv
Carcinogeneza secundar (apariia celui de-al doilea cancer)
Leucemia mieloid acut poate apare dup chimio-radioterapie concomitent,
sau ca urmare a chimioterapiei cu ageni alchilani (ex. mielomul multiplu);
administrarea de epipodofilotoxine (etoposid) a fost asociat de asemenea cu
apariia leucemiei acute non-limfocitare, refractare chiar i la un tratament
intensiv. Acest eveniment advers este mai evident, dup intervale de timp
variabile (5-30 ani) la supravieuitorii unui cancer diagnosticat la vrste tinere
(ex. limfoame, tumori germinale).
De exemplu, incidena maxim a leucemiei acute la pacienii vindecai de boal Hodgkin se
regsete la 5-7 ani dup tratament, cu un risc actuarial de 6-12% n decurs de 15 ani.
Prezena unui sindrom anemic cronic la aceti pacieni trebuie s atrag atenia asupra
posibilitii evoluiei unui sindrom mielodisplazic sau unei leucemii.
Toxicitatea cardiac
Este frecvent cronic (alterri cronice ale fibrei miocardice, asociate cu
insuficien cardiac congestiv) i, mai rar, acut (injurii directe, cu disritmii).
Cele mai cardiotoxice citostatice sunt antraciclinele (doxorubicin, epirubicin,
daunorubicin), a cror patogenez este parial mediat de radicalii liberi, prin
perturbarea funciilor mitocondriale.
Toxicitatea antraciclinelor se poate manifesta ca disfuncie cardiac acut, particular
supraventricular, sau tahiaritmii (administrarea n bolus), inclusiv la pacieni asimptomatici.
Aritmiile pot fi asociate cu alte modificri ECG, inclusiv modificri ale segmentului ST,
microvoltaj, unde T de flutter, ectopie ventricular i atrial. Aceste efecte acute pot surveni la
peste 40% dintre pacienii ce primesc doxorubicin i sunt frecvent tranzitorii.
Riscul de a dezvolta cardiomiopatie este n relaie cu doza total cumulativ de antracicline,
astfel, riscul de a dezvolta cardiomiopatie clinic semnificativ este de 7% la doze de 550
mg/m2, de 15% la 600 mg/m2 i de 30-40% la 700 mg/m2 de doxorubicin. Ali factori de risc
includ iradierea mediastinal (reduce dozele-prag totale acceptabile i poate, de asemenea,
accelera procesul de aterogenez, conducnd prematur la cardiopatie ischemic cronic
dureroas) i vrsta avansat.
ONCOLOGIE GENERAL
Toxicitatea pulmonar
Toxicitatea la nivelul aparatului respirator este datorat leziunilor (directe sau
indirecte) att endoteliale, ct i epiteliale (pneumocitare), datorate agenilor
citotoxici (bleomicina, mitomicina C, busulfan, derivaii de nitrozuree).
Prezentarea clinic se poate ncadra n 3 categorii majore: pneumonita/fibroza
pulmonar (cea mai frecvent), pneumonita de hipersensibilizare i edemul
pulmonar non-cardiogen, ns acestea nu sunt reciproc exclusive.
Toxicitatea neurologic
Se manifest prin alterri ale contienei, disfuncii cerebeloase, ototoxicitate
sau neuropatie periferic datorat inflamaiei, leziunilor sau degenerrii fibrelor
neurale. Cauza cea mai frecvent de neurotoxicitate la pacienii neoplazici este
chimioterapia cu alcaloizi de Vinca, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, docetaxel,
procarbazin, doze mari de metotrexat, ifosfamid, citarabin, ageni biologici
(interferoni, interleukin-2, thalidomid).
Toxicitatea neurologic periferic poate surveni dup administrarea alcaloizilor de Vinca, ce
pot determina manifestri de tipul polinevritei i sindroamelor pseudo-ocluzive. Derivaii de
platin determin o neurotoxicitate periferic important, de tip cumulativ.
Manifestrile neurologice de tip central (manifestri convulsive) observate dup vincristin
sunt rare. Administrarea de 5-fluorouracil i citarabin n doze crescute poate fi responsabil
de sindroame cerebeloase uneori ireversibile. Administrarea intratecal de metotrexat poate fi
responsabil (dup administrri repetate) de arahnoidit, iar administrarea i.v. de metotrexat
simultan cu radioterapia determin uneori atrofie cortical cu dilataie ventricular i apariie
tardiv de calcificri n substana alb.
Toxicitatea endocrinologic
Dup tratamentul cancerului pot surveni disfuncii endocrine. De exemplu,
menopauza precoce poate apare la pacientele tratate adjuvant pentru cancer
mamar i poate fi considerat un semn de eficacitate a chimioterapiei. Riscul
este n relaie cu vrsta, mai mare la femeile cu vrste peste 30 ani la momentul
tratamentului.
V. Chimiorezistena
Rezistena la citostatice reprezint obstacolul major al succesului terapeutic, i
unul din motivele majore ale discordanei observate ntre chimiosensibilitatea
modelelor experimentale i eecurile clinice. Chimiorezistena poate fi:
a) temporar (conjunctural) celulele nu posed mecanisme proprii de
rezisten, ns medicamentul nu poate atinge inta celular [8].
b) permanent celulele tumorale dispun de mecanisme biologice proprii de
rezisten (condiionare genetic), care poate fi:
intrinsec (de novo, constituional, primar, natural) se refer la
rezistena (non-responsivitatea) iniial (nainte de orice tratament) a unei
tumori (ex. cancerele renale, melanomul malign)
secundar (ctigat) cel mai secundar unor mutaii aprute n urma
expunerii la un citostatic, dup un tratament iniial de succes.
235
ONCOLOGIE GENERAL
Rezistena permanent
Poate fi primar (de la prima expunere la citostatic) sau secundar (celulele
maligne sunt iniial sensibile la citostatic, chimiorezistena instalndu-se ulterior).
237
Proteinele de transport
Expunerea la drog poate induce modificri adaptative de tipul hiperproduciei
proteinelor de transport transmembranar, care poate conduce la rezisten la acel
drog (cantiti mai reduse intr n celul, sau cantiti crescute sunt transportate
n afara acesteia) (ex. proteina de transport a metotrexatului sau Pgp-170).
Gena MDR1 (Pgp-170)
Procesul rezistenei multidrog apare ca rezultat al induciei sau amplificrii
genei MDR1, al crei produs este o glicoprotein membranar cu greutatea de
170 kDa (Pgp-170) care funcioneaz ca pomp de export rapid al substanelor
chimice hidrofobe n afara celulei.
Pgp-170 este un produs celular normal, fiind ca atare implicat n chimiorezistena primar a
unor tumori cum ar fi cancerul renal, de colon i al celulelor adrenale. Pe de alt parte, aceast
glicoprotein poate fi indus de, i mediaz efluxul membranar al unor citostatice (alcaloizi de
Vinca, antracicline, dactinomicin, epipodofilotoxine); celulele expuse devin rezistente la
acestea, dar rmn sensibile la alte clase de citostatice (ex. agenii alchilani, antimetaboliii).
Blocantele canalelor de calciu, amiodarona, chinidina, ciclosporina, fenotiazinele au fost
studiate pentru aciunea lor de a bloca efectele induciei Pgp-170.
Pierderea apoptozei
Toate celulele, inclusiv cele maligne, prezint un mecanism intact de replicare
i reparare, pentru a conserva informaiile necesare propriei supravieuiri.
Pierderea apoptozei se manifest prin creterea frecvent a aneuploidei n
cancerele care devin mai agresive i care prezint o frecven mai mare a
mutaiilor genei supresoare p53 sau altor gene implicate n apoptoz.
Proteina TP53, sintetizat de gena p53, este un inductor puternic al apoptozei n celulele care
prezint mutaii severe, ireparabile. Dac n celula normal, citostaticele ce determin leziuni
ale ADN induc creterea nivelelor TP53 normal (wild type) i inhibarea promoter-ului genei
MDR1, proteina mutant TP53 (50% din toate tumorile) l poate chiar stimula. Dereglarea cii
p53 reprezint un mecanism important de rezisten i datorit supraexpresiei produilor
genelor responsabile pentru intrarea celulelor n faza S, de cretere celular rapid. Totui,
deleia p53 sau pierderea funciei TP53 nu se asociaz ntotdeauna cu chimiorezistena.
Bcl-2 este un supresor puternic a morii celulare apoptotice. Mutaiile inactivatoare ale genei
Bcl-2 (sau a genelor nrudite, cum ar fi Bcl-xL, un omolog structural al Bcl-2) poate
determina inhibarea apoptozei declanate de radioterapia cu radiaii sau de ctre unii ageni
chimioterapici (bleomicin, cisplatin, etoposid, vincristin).
NF-B (factorul kappa-B nuclear) determin prin activare o supresie puternic a numeroi
stimuli interni i externi proapoptotici, incluznd diverse citokine, TNF- i radioterapia.
Activarea expresiei NF-B ca rspuns la chimioterapie reprezint un mecanism important de
inducere a chimiorezistenei.
238
ONCOLOGIE GENERAL
Rezistena la medicaie este o problem major n oncologie i beneficiul clinic
al depirii acesteia ar fi enorm.
Relaia dintre statusul p53, NF-B, Bcl-2, cascada caspazelor, sensibilitatea i
rezistena la chimioterapie este evident foarte complex, iar mecanismul
chimiorezistenei este multifactorial; nu este clar care dintre tipurile expuse mai
sus contribuie predominant la instalarea rezistenei la fiecare pacient individual.
Alte mecanisme de chimiorezisten vor fi probabil identificate pe msura
acumulrii cunotinelor despre reglarea ciclului celular, viaa i moartea
celular [8,9].
239
VII.
Indicaii i rezultate
ONCOLOGIE GENERAL
241
B. Chimioterapia neoadjuvant
Neoadjuvana se refer la utilizarea la utilizarea chimioterapiei ca tratament
primar (anterior celui loco-regional) la pacienii care se prezint cu un cancer
localizat pentru care terapiile locale (chirurgia, radioterapia sau ambele), dei
aplicabile, sunt mai puin sau incomplet eficace, sunt dificile, sau riscul
metastatic este important datorit volumului tumoral crescut.
Exemple de neoplasme pentru care chimioterapia neoadjuvant este indicat n
boala local-avansat sunt:
- Cancerul anal
- Cancerul de vezic urinar
- Cancerul mamar
- Cancerul de col uterin
- Cancerele gastro-esofagiene
- Cancere bronho-pulmonare
- Cancerele ORL (ex. cancerul laringian)
- Cancerul ovarian
- Sarcomul osteogenic
- Cancerul rectal
- Sarcoamele de pri moi etc.
Avantajele chimioterapiei neoadjuvante sunt multiple:
reduce potenialul de diseminare metastatic al tumorii, prin aciunea asupra
micrometastazelor presupuse ca existente deja la momentul diagnosticului;
obine n general o diminuare local a volumului tumoral care crete ansa
chirurgului de a practica o rezecie complet (n limite de siguran) i
faciliteaz utilizarea unor intervenii chirurgicale conservative din punct de
vedere funcional i/sau estetic (reconvertirea chirurgical);
permite aprecierea chimiosensibilitii tumorii, obiectivat ulterior prin
examenul histologic al piesei prelevate chirurgical (ex. osteosarcoame)
Inconvenientele acestei opiuni, n cazul unui rspuns terapeutic nesatisfctor
sau incomplet (datorit volumului crescut tumoral sau chimiorezistenei), const
n faptul c nu aduce nici un beneficiu de supravieuire pacientului, putnd chiar
favoriza diseminarea malign prin amnarea tratamentelor locale.
C. Chimioterapia adjuvant
Una dintre cele mai importante roluri ale chimioterapiei este ca adjuvan dup
tratamentul loco-regional radical cu viz curativ (chirurgia i/sau radioterapia).
Scopul chimioterapiei adjuvante este eradicarea celulelor restante i/sau a
micrometastazelor, pentru a reduce incidena recidivei locale i sistemice, i a
ameliora astfel supravieuirea pacienilor. Atunci cnd este administrat n doze
i scheme optime, are un rol potenial curativ (viz curativ) dup rezecia
chirurgical complet a tumorii primare; beneficiile clinice sunt optime cnd
chimioterapia este administrat n asociere cu radioterapia, concomitent sau
secvenial, ns aceast asociere nu este aplicabil n toate tipurile de cancer.
242
ONCOLOGIE GENERAL
Tratamentele adjuvante reprezint o opiune n special pentru acele cancere la
care s-au obinut rspunsuri la terapia neoadjuvant n formele avansate sau
metastatice de boal (chimiosensibile). Deoarece eradicarea tumoral local a
fost obinut deja printr-o alt metod terapeutic, scopul principal al terapiei
adjuvante l reprezint ameliorarea supravieuirii fr recidiv, dar i a celei
globale. Chimioterapia adjuvant este indicat n programul terapeutic al acelor
cancere local-avansate ce prezint un risc crescut de metastazare i pentru care
exist citostatice eficace (cancer mamar, de colon, gastric, bronho-pulmonar
non-microcelular, ovarian etc.).
Scopurile chimioterapiei adjuvante pot fi:
curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea chimioterapiei, singur
sau n asociere cu alte modaliti terapeutice.
de control: cnd vindecarea nu mai este un obiectiv realist, chimioterapia
poate fi utilizat pentru controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea
calitii vieii (prevenirea apariiei unor noi probleme i simptome).
paliativ: cnd nici vindecarea nici controlul malignitii nu sunt posibile,
chimioterapia poate obine reducerea dezvoltrii tumorii i a simptomelor
secundare i, posibil, creterea calitii vieii (beneficiu clinic: ameliorarea
statusului de performan, diminuarea durerilor, creterea ponderal) [11].
Exemple de neoplasme pentru care chimioterapia adjuvant este indicat cu viz
curativ (dup chirurgie sau radioterapie) sunt:
- Cancerul mamar
- Cancerul colo-rectal stadiu III
- Osteosarcomul
- Tumora Wilms
- Cancerul gastric stadiul II-III
- Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular stadiul II-III
- Melanomul malign stadiu III
- Cancerul pancreatic
- Astrocitomul anaplazic/glioblastomul etc.
Pentru alte localizri neoplazice precum sarcoamele de pri moi cu grade
crescute de malignitate, cancerele sferei ORL, alte cancere digestive, beneficiile
chimioterapiei adjuvante urmeaz a fi demonstrate de studiile comparative. n
absena unor astfel de evidene, chimioterapia adjuvant pentru aceste cancere
nu se recomand ca tratament de rutin.
Condiiile de eficacitate a chimioterapiei adjuvante sunt:
disponibilitatea unor citostatice eficace ntr-o anumit localizare;
excizia chirurgical a formaiunilor tumorale cunoscute;
iniierea ct mai rapid posibil postoperator (la 3-4 sptmni);
administrarea n dozele maxime tolerate;
continuarea pentru o perioad de timp limitat;
administrarea intermitent (atunci cnd este posibil), pentru a minimaliza
imunosupresia.
243
C. Chimioterapia intraperitoneal
Chimioterapia intraperitoneal (CIP) reprezint o modalitate de a obine o
concentraie crescut de substane citotoxice n contact direct cu seroasa
peritoneal, care posed un clearance sczut fa de circulaia sistemic.
Substanele cu greutate molecular crescut i lipofilie sczut prezint un
avantaj farmacologic. Cancerele ovariene i unele cancere digestive cu
diseminare peritoneal sunt principalul domeniu de aplicare a CIP, a crei
utilizare rmne nc experimental. Citostaticele utilizate sunt cisplatin (cel
mai frecvent), 5-fluorouracil, paclitaxel , thiotepa, mitoxantron. Eficacitatea lor
este crescut cnd leziunile peritoneale au dimensiuni reduse (diametru <1cm).
D. Chimioterapia intra-arterial
Const n administrarea chimioterapicelor direct n circulaia nutritiv a tumorii,
dup introducerea unui cateter intra-arterial (CIA). Aceast modalitate permite
creterea concentraiei intratumorale a produselor citotoxice i expunerea
minim sistemic la efectele secundare. Cele mai frecvente localizri neoplazice
n care se folosete CIA sunt:
metastaze hepatice (cancere de colon): perfuzii continue cu 5-fluorouracil
sau floxuridin (FUDR);
tumori hepatice primitive: chemoembolizare cu doxorubicin i lipiodol;
melanoame maligne, sarcoame de pri moi i osteosarcoame ale
extremitilor: perfuzie de membru izolat;
tumorile cerebrale recidivate: administrare intracarotidian de carmustin
(BCNU) i cisplatin;
tumori pelvine (cancere de col uterin i vezic urinar).
Studiile clinice privind CIA demonstreaz procente semnificativ crescute ale
rspunsului local al tumorii, comparativ cu administrarea intravenoas a
citostaticelor, dar nu au relevat nc avantaje substaniale n ceea ce privete
supravieuirea general. Toxicitatea tratamentului intra-arterial poate fi crescut.
244
ONCOLOGIE GENERAL
E. Chimioterapia oral
Scopul acestei modaliti terapeutice este de a obine o durat de expunere mai
lung la medicament i reprezint o modalitate comod de administrare n
condiii de ambulator la cei cu status biologic depreciat. Chimioterapia oral
poate juca un rol n tratamentul limfoamelor non-hodgkiniene, cancerelor de
sn, cancerelor de ovar i a celor bronho-pulmonare cu celule mici. Tolerana
digestiv este strict legat de produsul utilizat. Printre citostaticele orale mai
frecvent utilizate sunt: capecitabina, UFT, vinorelbina, temozolomid, etoposid,
hexametilmelamina, lomustin (CCNU), idarubicin, procarbazina.
G. Asociaia chimio-radioterapie
Chimio- i radioterapia sunt complementare; integrarea celor dou modaliti
terapeutice conducnd la succese terapeutice ntr-un numr de tumori.
Chimioterapia poate reduce evoluia bolii locale i eradica micrometastazele,
dar controlul eficace a bolii loco-regionale n unele situaii reclam radioterapia
(cooperare spaial).
De peste un sfert de secol, cele dou modaliti au fost frecvent asociate n
variate secvene terapeutice, n sperana ameliorrii controlului local ct i
prevenirii apariiei metastazelor dup tratamentul tumorii primitive.
Chimioterapia poate crete eficacitatea radioterapiei prin:
- efectul de radiopotenializare mpiedicarea reparrii leziunilor celulare
induse de radioterapie
- efectul de radiosensibilizare creterea radiosensibilitii celulelor
hipoxice, ce sunt cunoscute ca radiorezistente
- efectul de cooperare spaial eliminarea celulelor tumorale aflate n
afara volumului iradiat.
Practic, exist dou modaliti de asociere a chimio-radioterapiei: secvenial i
concomitent.
245
H. Cronoterapia
Pare s fie una din modalitile de ameliorare a indexului terapeutic (reducerea
toxicitii i posibil creterea eficacitii) pentru cel puin 20 de citostatice.
Explicaia ar consta n existena unor bioritmuri ale sistemelor enzimatice
hepatice de metabolizare (glucuronidare, sulfatare, conjugarea glutationului),
ale susceptibilitii la citostatice (concentraia receptorilor, aprarea contra
leziunilor provocate de radicalii liberi, sistemul GSH), al diviziunilor celulare
(medulare i gastro-intestinale). Cronoterapia se bazeaz pe posibilitatea de a
exploata un asincronism citokinetic ntre tumor i esutul gazd. Alegerea
momentului administrrii chimioterapiei s-ar baza pe determinarea momentului
n care exist, de exemplu pentru antimetabolii, cel mai mare procent de celule
tumorale n faza S [5,7].
246
ONCOLOGIE GENERAL
I.
Principiile hormonoterapiei
Cancer mamar
ovariectomie
analogi de LH-RH (goserelin)
antiestrogeni (tamoxifen, toremifen)
inhibitori de aromataz (aminoglutetimid, anastrazol etc.)
progestine (megestrol)
Cancer prostatic
orhiectomie
analogi de LH-RH (buserelin, goserelin, leuprorelid)
antiandrogeni (flutamid)
estrogeni (dietilstilbestrol)
abiraterone
Cancer endometrial
progestine (megestrol)
glucocorticoizi (prednison)
B. Hormonoterapia aditiv
Hormonoterapia aditiv const din utilizarea hormonilor sexuali exogeni i a
derivailor lor de sintez sau a compuilor nesteroidieni cu efect de antagonizare
competitiv sau privativ.
Hormonoterapia competitiv
Hormonoterapia competitiv se realizeaz cu compui care au o afinitate
crescut pentru receptorii hormonali i se substituie hormonilor respectivi,
determinnd inhibiia hormonilor tropi hipofizari corespunztori.
248
ONCOLOGIE GENERAL
Antiandrogenii
Estrogenii
249
Progestinele
Androgenii
Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhib cancerul mamar este
necunoscut, dei dovezile experimentale i clinice evideniaz inhibiia
hormonilor gonadotrofinici hipofizari i producia crescut de estrogeni, precum
i blocarea RE (dar la concentraii de 1000 ori mai crescute dect estrogenii).
Androgenii sunt utilizai astzi n tratamentul cancerelor mamare doar n mod
excepional, datorit rezultatelor modeste i efectelor secundare importante
(virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, tromboembolii). Un efect favorabil
este cel anabolizant. Preparatele disponibile sunt testosteron propionat
(Testosterone), metiltestosteron (Oreton), fluoximesteron (Halotestin) [6,7].
Hormonoterapia privativ
Hormonoterapia privativ determin blocarea surselor de hormoni prin
suprimarea stimulilor hipofizari (analogii Gn-RH), fie prin blocarea sintezei
hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii aromatazici).
ONCOLOGIE GENERAL
IA nesteroidieni de generaia I (aminoglutetimid) blocheaz conversia colesterolului n 5pregnenolon (etap precoce n steroidogeneza adrenal) prin inhibiia competitiv a
citocromului P450, afectnd producia de aldosteron, cortizol i androgeni; blocheaz i
aromatizarea androgenilor la estrogeni. Este utilizat ca tratament hormonal de linia II-III n
cancerele mamare metastatice (n special osoase); trebuie administrat n asociere cu
hidrocortizon i este necesar monitorizarea electroliilor.
IA nesteroidieni de generaia II (fadrazol) i de generaia III (anastrazol, letrozol) inhib
mai selectiv aromataza i nu necesit administrarea concomitent de hidrocortizon.
IA steroidieni de generaia II (formestan) i de generaia III (exemestan) determin ca
efecte secundare rash cutanat, somnolen, ameeli, ataxie, leucopenie, febr.
C. Hormonoterapia frenatorie
Hormonii tiroidieni
Se administreaz dup tiroidectomia pentru carcinom tiroidian, cu scopul de a
inhiba secreia hipofizar de TSH (care reprezint un factor de cretere pentru
carcinoamele tiroidiene) i totodat n scop substitutiv.
Analogii somatostatinici
Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, pasitreotid) sunt utilizai n
tratamentul tumorilor neuroendocrine (pe baza identificrii receptorilor pentru
somatostatin n 80-90% dintre acestea), mai ales al celor care se manifest prin
sindromul carcinoid; reprezint tratamentul de elecie pentru pacienii cu tumori
carcinoide.
Doar un numr limitat de pacieni au prezentat regresie tumoral parial dup
tratament, i numai cteva cazuri remisiune complet. Totui, muli pacieni
(70-90%) prezint boal stabil, cu ameliorare simptomatic a sindromului
carcinoid (diaree, flush etc.), i reducerea la jumtate a secreiei urinare de acid
5-hidroxi-indolacetic (5-HIAA) n 50-70% din cazuri.
Cel mai eficace analog de somatostatin este octreotid, disponibil n dou forme: cu eliberare
rapid (octreotid acetat [Sandostatin]) i cu eliberare lent (Octreotid LAR [Long Acting
Repetable]). Octreotid acetat determin rspunsuri clinice simptomatice n 60%, rspunsuri
biochimice n 70% i rspunsuri tumorale n 8% din cazuri. Utilizarea formei cu eliberare
lent sau a somatotubulinei (Somatuline Autogel) prezint o eficacitate echivalent cu cea a
octreotid acetat. Octreotid radioactiv poate fi administrat numai n cadrul studiilor clinice.
SOM230 este un nou analog de somatostatin, n curs de testare; prezint timp de njumtire
prelungit (~ 24h) i efect inhibitor crescut pe receptorii de somatostatin de tip 1, 2 i 3 [1,4,7].
251
D. Hormonoterapia metabolic
Progestativele i corticoizii n doze mici pot influena favorabil anorexia i
caexia la pacienii neoplazici n fazele terminale. Metiltestosteronul (androgen
sintetic) n doze reduse determin efecte somatice favorabile la pacienii de sex
masculin, fr contraindicaii oncologice sau urologice.
REZUMAT
252
ONCOLOGIE GENERAL
Bibliografie
1. Takimoto CH et al. Pharmacology of cancer therapeutics. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS,
Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer Principles and practice of oncology. 9th edition, Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott
Williams & Wilkins, 2011: 360-460.
2. Hladnik LH, Wills AR, Augustin KM. Systemic chemotherapy: special considerations. In
Govindan R, ed. The Washington Manual of Oncology. 2nd edition, Philadelphia: Wolters
Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 15-30.
3. Dy GK, Ajei AA. Principles of chemotherapy. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidencebased approach. New York: Springer, 2006: 14-40.
4. Skeel RT, Kleif SN, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 8th edition, Philadelphia: Wolters
Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins, 2011: 693-842.
5. Freter CE, Perry MC. Systemic therapy. In: Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE,
Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloffs Clinical Oncology. 4th edition, Phildelphia:
Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 449-483.
6. Ciuleanu TE. Principiile chimioterapiei i hormonoterapiei. In: Nagy V, ed. Principii de
cancerologie general. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura Medical Universitar
Iuliu Haeganu, 2007: 118-138.
7. Miron L, Miron I, ed. Chimioterapia cancerului: principii i practic. Iai: Editura Kalos,
2005: 3-75.
8. Casciato DA, Territo MC, ed. Manual of clinical oncology. 6th edition, Philadelphia: Wolters
Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2009: 46-99.
9. Lyman GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M, ed. Oxford Handbook of oncology.
2nd edition, Oxford: Oxford University Press, 2009: 99-178.
10. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L, ed. The basic science of oncology. 4th
edition, New York: McGraw-Hill Medical Publishing Divison, 2005: 431-452.
11. Freter CE, Perry MC. Principles of chemotherapy. In: Perry MC, ed. The chemotherapy
source book. 4th edition, Philadelphia: Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins 2008:
30-36.
12. Wilkes GM, Barton-Burke M, ed. Oncology Nursing Drug Handbook. Sudbury: Jones and
Bartlett Publishers, 2009: 2-329.
13. Schiff R, Osborne K, Fuqua AW. Clinical aspects of estrogen and progesterone receptors. In:
Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, ed. Diseases of the breast. Philadelphia:
Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2010: 408-429.
253
CAPITOLUL 17
TERAPIILE BIOLOGICE
n ultimele dou decade, cercetarea n domeniul biologiei moleculare a condus
la o cretere enorm a volumului de informaii cu privire la evenimentele care
conduc la dezvoltarea cancerului la nivel subcelular. Interferarea unor ci
specifice moleculare prin care celulele maligne prolifereaz i supravieuiesc
ofer avantajul atractiv al unor terapii antineoplazice specifice care nu implic
toxicitatea semnificativ a chimioterapiei asupra esuturilor normale. Acest tip
de tratamente sunt denumite terapii moleculare intite (targeted therapies)
deoarece vizeaz mecanisme celulare specifice i sunt mai puin nocive pentru
celula normal.
INSERT 17.1. DEFINIIA TERAPIILOR MOLECULARE INTITE
Acest termen desemneaz o nou clas, din ce n ce mai numeroas, de ageni
care intesc specific mecanismele moleculare ale celulei neoplazice: cile biologice
de semnal, expresia genelor, reglarea creterii, controlul ciclului celular, proteinele,
apoptoza i angiogeneza.
I.
ONCOLOGIE GENERAL
Angiogeneza i metastazarea
- factorii proangiogenetici i receptorii acestora: ex. factorul de cretere
vascular endotelial (eng. Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF),
sau receptorul acestuia (VEGFR);
- proliferarea celulelor endoteliale;
- metaloproteinazele [2].
Aceast clasificare a medicaiilor biologice este foarte dificil n realitate, iar
dinamica sa o face susceptibil la modificri frecvente.
Cele mai promitore inte moleculare sunt cele care sunt integral responsabile
pentru susinerea creterii i supravieuirii tumorale. Orice agent (potenial) care
inhib selectiv aceste inte critice poate prezenta un impact clinic major.
Inhibitorii multikinazici
Unii TKI au capacitatea de a se lega simultan de mai muli receptori din familia
erb-B, inactivndu-i, ceea ce i face extrem de atractivi n diferite forme de
neoplazie.
Lapatinib (Tykerb [UE] sau Tyverb [SUA]) este un TKI reversibil att pentru receptorul
ErbB1 ct i pentru ErbB2 (Her2/neu) cu administrare oral, cu indicaii n cancerul mamar
care supraexprim proteina Her-2, n doze de 1500 mg/zi p.o. n monoterapie, sau 1250 mg/zi
p.o. n asociere cu ali ageni (capecitabin). Diareea i eritrodisestezia palmo-plantar (EPP,
sindromul mn-picior)vsunt efecte secundare frecvente dup administrarea de lapatinib.
Neratinib este un inhibitor dual cu administrare oral al receptorilor TK erbB1 (EGFR) i
erb-B2 (HER-2/neu). Neratinib inhib proliferarea n celulele EGFR-dependente, i se leag
ireversibil de receptorul HER-2 la nivelul reziduului de cistein, reducnd autofosforilarea TK
intracelular, ceea ce inhib semnalele de transducie n aval i reglarea ciclului celular,
determinnd blocarea celulei n faza de sintez a ADN (G1-S). Activitatea sa antitumoral
este testat actual n cancerul mamar local avansat sau metastatic trastuzumab-rezistent, tratat
n prealabil cu trastuzumab, antracicline i taxani i n alte tumori solide care prezint nivele
de erb-B2 apreciate imunohistochimic (i/sau n imunofluorescen) ca pozitive.
Canertinib este un TKI multiplu al EGFR (erb-B1), erb-B2 i erb-B3, testat actual n terapia
cancerelor bronho-pulmonare non-microcelulare avansate [2,3,4].
256
ONCOLOGIE GENERAL
Familia Src const dintr-un grup de serin/treoninkinaze (receptori nontirozinkinazici). Aceste kinaze (Src, Lyn, Hck, Yes) sunt implicate n diverse procese
celulare critice (supravieuirea celular, proliferarea, motilitatea, adeziunea i
transformarea). Activarea constitutiv a Src, ca i supraexpresia lor asociat
carcinogenezei, sunt frecvent observate n tumorile epiteliale (n special
carcinoame de colon, sn, bronho-pulmonare i pancreatice).
Activarea familiei kinazelor Src promoveaz creterea celular i supravieuirea
(prin reglarea expresei moleculelor proangiogenice) i determin progresia
tumoral, invazia i metastazarea (prin creterea capacitii de migraie).
Dasatinib este utilizat n tratamentul LMC i leucemiei acute limfoblastice cu cromozom Ph+
i, posibil, al GIST (a se vedea capitolul 17.II.C. Inhibarea angiogenezei).
AP23846 este un inhibitor potent a familiei Src care reduce expresia VEGF i a interleukinei8 (IL-8) n tumorile umane solide inhibnd procesul angiogenic.
257
Anticorpii monoclonali
258
ONCOLOGIE GENERAL
Analogii rapamicinei (ex. temsirolimus, everolimus) sunt cei mai studiai dintre
inhibitorii cii PI3K-Akt; inhib serin/treonin kinaza care reprezint inta
rapamicinei la mamifere (mammalian target of rapamycin, mTOR). Aceast
protein reglatorie, ce face parte din calea de transmisie P13K-Akt, recunoate
semnalele de stres (depleia de nutrieni i energie, stresul hipoxic i oxidativ),
i cele de proliferare i supravieuire.
Semnalizarea via mTOR este iniiat prin fosforilarea substratului p70 ribozomal S6 kinaza i
factorului iniiator 4E din celulele eucariote, permind iniierea procesului de translaie n
sinteza proteinelor. De asemenea, kinazele mTOR sunt activatori ai factorului inductibil de
ctre hipoxie 1 (eng. hypoxia inducible factor 1 alfa, HIF-1), controlnd astfel cile de
semnal ale angiogenezei. HIF-1 acioneaz ca un cofactor de transcripie ce activeaz aanumitele gene induse de hipoxie (VEGF, PDGF, transportorii de glucoz, TGF,
eritropoietina). Activarea HIF poate aprea i ca rezultat al anomaliilor de hipermetilare sau al
mutaiilor de la nivelul genei supresoare von Hippel-Lindau (VHL).
Cile de activare ale mTOR, i mTOR nsui, sunt implicate ntr-o varietate de
neoplazii umane, n aval de semnalele reglatorii centrale ale creterii celulare.
Acioneaz inducnd sinteza proteinelor eseniale pentru controlul proliferrii
celulare, a metabolismului celular i angiogenezei, inhibarea lor determinnd
blocarea celulelor in faza G1 a ciclului celular, ceea ce le face atractive ca inte
terapeutice: inhibitorii mTOR sunt actual evaluai n numeroase tipuri de
cancer, fie ca monoterapie, fie n asociere cu ali ageni antineoplazici [3,4,7].
Temsirolimus (Torisel) este un exemplu de TKI non-receptor; acest derivat de rapamicin
realizeaz mpreun cu FKBT-12 un complex care inhib fragmentul kinazic al mTOR. Este
indicat, n doza de 25 mg i.v. sptmnal, n tratamentul cancerelor renale metastatice. Poate
avea reacii adverse hematologice (anemie, trombopenie), digestive (anorexie, emez, diaree),
cutaneo-mucoase (mucozite, rash maculo-papular, acnee, modificri trofice ungveale),
imunologice, reacii la locul injectrii, astenie, hiperglicemie, hipofosfatemie,
hipertrigliceridemie, dispnee, alterarea gustului.
Everolimus (Afinitor) se leag de receptorul intracelular FKBP12; complexul rezultat
interacioneaz cu mTOR, inhibnd n aval evenimentele de semnal proliferativ ntr-o
varietate de tumori solide, cum ar fi cancerul renal metastatic refractar la TKI [8,9].
ONCOLOGIE GENERAL
AG014699 este un inhibitor triciclic al PARP-1 i PARP-2, i primul inhibitor PARP care a
fost testat n studii de faz I i II la pacienii cu cancer mamar i ovarian cu mutaii cunoscute
ale BRCA-1 sau BRCA-2.
KU-0059436 este un alt inhibitor testat n studii de faz I i II n tratamentul cancerelor
mamare (triplu negative, cu mutaii BRCA) i n cancerele ovariene, inclusiv cele rezistente la
chimioterapia cu sruri de platin [8,9].
C. Inhibarea angiogenezei
Angiogeneza reprezint un proces complex, multistadial, cu rol esenial n
creterea i metastazarea tumorilor. Factorii de cretere a celulei endoteliale
(VEGF) i receptorii acestora (VEGFR) joac un rol central n proliferarea,
migrarea i supravieuirea celulelor endoteliale. De asemenea, semnalele induse
de PDGFR- n pericite permit maturarea, meninerea i supravieuirea vaselor
de neoformaie deja constituite. n prezent, sunt disponibile medicaii ce
blocheaz funcia VEGF, VEGFR-1, -2, -3 i PDGFR- i -, iar efectele
clinice au artat c aceti receptori reprezint inte terapeutice importante.
Inhibitorii VEGF i VEGFR
Bevacizumab (Avastin) leag VEGF, blocndu-i interaciunea cu receptorii de la suprafaa
celulelor endoteliale. Este inhibat, astfel, proliferarea celulelor endoteliale i formarea de
vase noi, respectiv creterea tumoral i metastazarea. Este utilizat n terapia carcinoamelor
colo-rectale, mamare, renale i bronho-pulmonare non-microcelulare metastatice, n doze 5
mg/kg i.v. (n cancerele de colon) sau 10 mg/kg/corp (n cancerele bronho-pulmonare) o dat
la dou sptmni. Unele efecte secundare pot avea potenial fatal (perforaia gastric sau
intestinal la 4% dintre pacieni, sau hemoptizia sever, mai ales n cancerele bronhopulmonare scuamoase). ngreunarea procesului de vindecare poate duce, rar, la dehiscene
anastomotice, astfel nct administrarea se face la minim 28 de zile dup o intervenie
chirurgical major. n timpul administrrii, se recomand monitorizarea tensiunii arteriale i
sumarului de urin la fiecare 2-3 sptmni (datorit riscului de hipertensiune arterial, i
respectiv proteinurie).
Sunitinib (Sutent) este un inhibitor oral a multiple tirozinkinaze (VEGFR 1-3, PDGFR, cKit, Flt-3, CSF-1R) ce determin blocarea proliferrii celulare i a angiogenezei. Se
recomand, n doza de 50 mg/zi p.o. timp de 4 sptmni, urmate de o pauz de 2 sptmni,
ca tratament de linia I la pacienii cu cancere renale metastatice i de linia II la cei cu tumori
gastro-intestinale stromale (GIST) avansate ce prezint progresie sau intoleran la imatinib.
Sorafenib (Nexavar) inhib inte multiple tirozin- i serin/treoninkinazice din celulele i
vasele tumorale, incluznd CRAF, RET, CSF-1R, i factori proangiogenici (VEGFR-2, -3 i
PDGFR-), determinnd reducerea proliferrii celulare i a angiogenezei. Sorafenib
prelungete intervalul liber de boal i supravieuirea la pacienii cu carcinom hepatocelular
local avansat/metastazat clasa Child-Pugh A i B, carcinomul renal avansat i/sau metastatic,
i este activ n GIST rezistente la imatinib. Dozele recomandate, 400 mg p.o. zilnic pot crete
riscul de sngerare (prelungete timpul de protrombin. Alte efecte secundare pot fi
hematologice (n special limfopenie, ocazional neutropenie, anemie i trombocitopenie),
digestive (diaree, grea, vrsturi, anorexie i constipaie; posibile creteri ale amilazei,
lipazei i transaminazelor, sau rareori pancreatit), cutaneo-mucoase (sindrom mn-picior i
alopecie n 25-30% din cazuri, ocazional prurit), hipertensiune arterial, fatigabilitate,
neuropatie senzitiv, hipofosfatemie.
Vandetanib (Zactima) este un TKI oral al cilor inhibitorii dependente de VEGFR , EGFR
i RET, de care depinde proliferarea celular i supravieuirea. Este utilizat, n doze de 100300 mg/zi, n cancerul bronho-pulmonar non-microcelular avansat, ameliornd supravieuirea
fr progresie.
261
Tip
inta celular
Indicaii principale
Trastuzumab
Anticorp
HER2 (ErbB2)
Imatinib
Molecul mic
GIST
Erlotinib
Molecul mic
Cetuximab
Anticorp
Bevacizumab
Anticorp
Sorafenib
Molecul mic
Carcinom hepatocelular
PDGFR (pericite)
Molecul mic
PDGFR (pericite)
c-Kit (celule tumorale)
262
ONCOLOGIE GENERAL
D. Inhibarea proteasomului
Sistemele intracelulare de proteoliz recunosc i distrug proteinele pliate
defectuos, lanurile proteice neansamblate i proteinele reglatorii cu semivia
scurt. Calea proteasom-ubiquitinei este principalul mecanism prin care are loc
catabolismul proteinelor intracelulare (din citosol i nucleu) la mamifere.
Dereglarea degradrii acestor proteine poate determina un efect profund asupra
controlului ciclului celular i creterii celulare, i conduce celulele spre
apoptoz, avnd un rol critic n meninerea homeostaziei celulare prin reglarea
factorilor transcripionali, a semnalelor celulare i a apoptozei.
INSERT 17.3. CALEA PROTEASOM-UBIQUITINEI
Ubiquitina este o protein de 76 de aminoacizi, a cror secven iniial este nalt
conservat ontogenetic, de la viermi la mamifere. Adiia de ubiquitin la proteinele
intracelulare (ubiquitin-etichetarea) realizeaz marcarea acestora pentru
degradare (la peptide cu greutate molecular [GM] mic) de ctre complexul
proteasomic intracelular 26S.
Proteasomul 26S este un complex proteic (compus din dou proteine reglatorii 19S
ataate de un cilindru proteolitic 20S) care se leag prin legturi covalente de
proteinele ubiquitinate i le degradeaz. Inhibiia sa conduce la activarea mai multor
puncte-cheie de control (checkpoints) ale ciclului celular, n particular a p53, ce
induce blocarea ciclului celular n faza G0/G1 prin acumularea inhibitorilor CDK p27
i p21, a ciclinelor A, B, D i E i a factorilor de transcripie E2F i Rb.
E. Terapiile epigenetice
Agenii de demetilare
Metilarea ADN de ctre metiltransferaza ADN (DNMT) poate suprima
transcripia genelor supresoare native. Inhibarea DNMT sau a histondeacetilazelor (HDAC) care catalizeaz compui n asociere cu metilarea
ADN ce determin represia transcripional n celulele maligne poate restaura
activitatea acestora.
263
Inhibitorii DNMT
5-azacitidina (Vidaza), un analog citozinic care se incorporeaz n structura ADN i ARN
inhibnd ireversibil metiltransferaza ADN, este activ n leucemiile mieloblastice acute
(LAM) i sindroamele mielodisplazice (SMD) att prin mecanism citotoxic direct (determin
mielosupresie) ct i prin hipometilare.
Decitabina (5-aza-2-deoxicitidina, Dacogen), asemntoare structural cu 5-azacitidina, care
inhib ireversibil metiltransferaza ADN prin ncorporarea n ADN a deoxiribozei (form a
azacitidinei). Se administreaz intravenos n SMD i LAM, i determin de asemenea
mielosupresie [6,7].
Molecule cum ar fi 5-fluoro-2-deoxicitidina (n asociere cu citidindeaminaza), procainamida,
hidralazina sau MG98 (oligodeoxinucleotid antisens care intete direct mARN-ul DNMT)
sunt actual n curs de studiu.
Inhibitorii histon-deacetilazei
F. Inductorii de apoptoz
Agenii care intesc Bcl-2
Proteinele Bcl-2 i BclxL inhib apoptoza pe cale mitocondrial (prin blocarea
factorilor proapoptotici Bid i Bax, ce previn eliberarea citocromului c i
activarea caspazei), reducnd astfel eficacitatea chimioterapiei citotoxice,
radioterapiei i anticorpilor monoclonali. Supraexpresia lor a fost observat n
malignitile hematologice, nazofaringiene, colo-rectale, prostatice.
264
ONCOLOGIE GENERAL
Oblimersen (G3139) este oligonucleotid fosforotioat care se leag de primii ase codoni ai
ARN Bcl-2, scznd concentraia intracelular. n studii preclinice, acest agent amelioreaz
efectele chimioterapiei pe modele animale (xenogrefe de cancer bronho-pulmonar i mamar).
Studiile prclinice au demonstrat c oblimersen acioneaz sinergic att cu chimioterapia ct i
cu agenii biologici n limfoamele maligne non-Hodgkin, iar un studiu de faz III evalueaz
asocierea docetaxel cu oblimersen ca terapie de linia a doua n cancerul mamar.
Obatoclax mesilat (Gx-15-070) este un blocant sintetic al domeniului BH3 al Bcl-2, i deci
al interaciunii dintre Bcl-2 i Bax i dintre Mcl-1 i Bak, inhibnd creterea unui spectru larg
de linii celulare i xenogrefe; este actual testat n tratamentul cancerelor bronho-pulmonare
microcelulare i prezint doar toxicitate neurologic (ataxie, disartrie).
AT-101 este un enantiomer negativ de gassipol (extras iniial din seminele de bumbac,
utilizate n medicina tradiional chinez ca tratament al endometriozei i a leiomiomului
uterin). Blocheaz de asemenea domeniul BH3 i este testat actual n linia a doua de tratament
al cancerelor bronho-pulmonare microcelulare.
ABT-737 este un derivat sintetic care mimeaz BH3 cu afinitate crescut pentru Bcl-2, Bcl-xL
i Bcl-w [6,7].
G. Agenii de difereniere
Agenii de difereniere celular pot inhiba creterea, induce diferenierea i
declana apoptoza n diferite tipuri de celule. Sunt reprezentai de retinoizii
naturali i sintetici, pentru care exist dou subfamilii de receptori nucleari
specifici, receptorii acidului retinoic (RAR) i receptorii X retinoizi (RXR).
Isotretinoin (acidul 13-cis retinoic) este un derivat de vitamina A care induce modificarea
expresei genice, conducnd la apoptoz sau difereniere n numeroase linii de celulele maligne
sau premaligne. Prezint indicaii n reversarea leucoplakiei orale i chemoprevenia unor
maligniti ale aparatului aero-digestiv.
Acidul retinoic (Alltretinoin) acioneaz pe RAR, afectnd expresia genelor ce controleaz
creterea i diferenierea celular. Este indicat n tratamentul sarcomului cutanat Kaposi la
pacienii cu SIDA.
Tretinoin (acid all-trans retinoic, t-RNA, ATRA, Vesanoid, Retin-A) formeaz
complexe cu proteine citosolice i este transportat intranuclear unde se leag specific la
nivelul RAR, interfernd expresia unor gene care controleaz creterea i diferenierea
celular. Este indicat n inducia remisiunii n leucemia acut promielocitar.
Bexarotene (Targretin) este un retinoid cu administrare oral, nalt selectiv pe RXR, cu
activitate pleiotropic, incluznd efecte propapoptotice, imunoactivatoare, i inhibatoare a
mecanismelor de proliferare i difereniere celular; este indicat n limfomul cutanat cu celule
T (mycosis funcoides/sindrom Sezary) avansat sau refractar la prima linie de tratament [2,3,4].
265
C. Celulele stem
n ultimii ani a aprut o nou ipotez, conform creia proliferarea clonelor
neoplazice este meninut exclusiv printr-un procent redus de celule cu
proprieti de celule stem, ce prezint capacitate de autorennoire i recapitulare
exact a tumorii originale. Prezena celulelor tumorale iniiatoare a fost sugerat
n studiile preclinice pe tumori cerebrale, cancere de colon, adenocarcinoame
pancreatice i melanom; existena lor este bine stabilit, de exemplu, n
leucemia uman, i exist dovezi asupra rolului acestora n tumorile solide, cu
excepia cancerului mamar. Celulele stem tumorale reprezint un substrat major
pentru leziunile genetice care conduc la dezvoltarea tumorilor solide, dat i o
int celular promitoare pentru viitoare terapii [1,7].
266
ONCOLOGIE GENERAL
Imunoterapia adoptiv
A. Citokinele
Proteinele de reglare numite citokine sunt proteine solubile produse de celulele
normale, ce afecteaz creterea i metabolismul propriei celule (autocrinie), a
celulelor vecine (paracrinie) sau a altor celule la distan (inclusiv cele
tumorale), prin interaciunea cu receptorii de suprafa ai celulelor sistemului
limfoid i hematopoietic. Pn n prezent, dei au fost izolate peste 50 de
citokine, numai un numr redus dintre acestea au ptruns n practica clinic.
Interleukina-2 (IL-2) este o citokin produs de limfocitele T (LT) activate care, dup ce se
leag de un receptor specific de suprafa al LT (factori de cretere ai celulelor T), menine i
activeaz proliferarea acestora. Crete, de asemenea, activitatea LT killer, induce activarea
subpopulaiei LAK (limfocite killer activate), faciliteaz proliferarea i secreia
imunoglobulinelor de ctre celulele B (LB) i induce secreia altor citokine, inclusiv IL-1, IL6, TNF- i IFN-. Datorit proprietilor sale puternic imunostimulatorii, IL-2 este, pn n
prezent, cea mai studiat (i utilizat) citokin. Indicaiile clinice actuale ale IL-2 se refer la
carcinoamele renale i melanoamele maligne metastatice; efectul anti-tumoral optim este
obinut la doze nalte, ce prezint ns i o toxicitate important, cu risc letal.
B. Interferonii
Interferonii (IFN) sunt glicoproteine descrise iniial n 1957, de ctre Isaacs i
Lindenmann, ca produs al celulelor infectate viral, care protejeaz mpotriva
altor infecii virale. Mecanismele de aciune ale IFN sunt:
efectul direct antiviral;
creterea expresiei antigenelor majore de histocompatibilitate (MHC) i a
antigenelor tumorale asociate (modificator biologic al rspunsului imun);
efectele antiangiogenice i de stimulare a apoptozei.
267
Mecanisme de aciune
ONCOLOGIE GENERAL
Anticorpii monoclonali neconjugai
Anticorpii monoclonali neconjugai (mpotriva receptorilor sau a liganzilor
acestora) afecteaz direct cile de semnal prin inhibarea interaciunilor ligandreceptor. Pot stimula indirect mecanismele de aprare ale gazdei, precum
citotoxicitatea celular mediat de anticorpi (ADCC) sau liza mediat de
complement, avnd astfel activitate antitumoral. Obstacolele majore ale
aciunii AcMo rmn:
antigenicitatea tumoral heterogen;
fraciunea redus din AcMo injectai care se leag de tumor;
incapacitatea AcMo de a penetra n masele tumorale solide voluminoase;
legarea AcMo de antigene precirculante (legarea ncruciat a AcMo).
Rituximab (MabThera, Rituxan) este un anticorp anti-CD20. Este indicat n tratamentul
limfoamelor maligne non-Hodgkin cu celule B, de joas malignitate sau foliculare, cu antigen
CD20+ i refractar la tratamentul convenional, n asociere cu chimioterapia. La 70-80% din
aceti pacieni, rituximab induce depleia LB CD20+, cu scderea nivelului imunoglobulinelor
serice. Efectele secundare principale sunt hematologice, digestive, reacii de hipersensibilizare,
sindromul de liz tumoral.
Alemtuzumab (MabCampath) este un anticorp monoclonal himeric complementar
antigenului CD52, ce se gsete pe suprafaa a 95% din LB i LT. Efectul citotoxic se produce
prin liz celular mediat de complement i inducia apoptozei. Este indicat n tratamentul
leucemiei limfatice cu celule B n eec la fludarabin, sau leucemia prolimfocitic cu celule T.
Ca efecte secundare hematologice, limfopenia apare de regul, iar neutropenia, anemia i
trombocitopenia sunt frecvente i deseori severe (grad III-IV). Principala complicaie este ns
dezvoltarea infeciilor oportuniste (pneumonii cu Pneumocystis carinii [P. jirovecii], Herpes
zoster), la 10-15% din pacieni.
Ipilimumab (Yervoy) este un anticorp murin citolitic direcionat mpotriva antigenului
limfocitic CTLA-4. A fost aprobat n 2011 ca tratament al melanomului malign metastatic,
datorit rezultatelor excepionale obinute n studiile clinice de faz III (inclusiv de prelungire
a supravieuirii generale), iar n prezent este cercetat ca terapie adjuvant n aceast neoplazie,
dar i n neoplasmul bronho-pulmonar non-microcelular sau ovarian. Toxicitatea principal
(dermatit, colit etc.) este mediat prin mecanism autoimun, i poate fi letal n unele cazuri.
269
Avantaje
Pot fi procesate pentru a amplifica
prezentarea antigenelor
Toate antigenele specifice tumorale
semnificative sunt, virtual, exprimate
Nu este necesar definirea antigenelor
Aceleai avantaje
Pot fi modificate n vederea co-expresiei
moleculelor imunostimulatorii
Dezavantaje
Sunt necesare linii celulare
tumorale autologe sau
alogenice pentru a identifica
antigenele specifice tumorale
Peptide
Celule dendritice
Celule tumorale
modificate genetic
Aceleai dezavantaje
Sunt necesare culturi celulare
tumorale ex vivo
Sunt scumpe, cronofage
ONCOLOGIE GENERAL
Atingerea scopului unui vaccin antitumoral (generarea unui rspuns imun
eficient antitumoral i unei memorii imunologice de lung durat) necesit deci
ndeplinirea urmtoarelor condiii:
direcionarea componentei celulare a sistemului imun ctre antigenele
specifice tumorale;
alterarea toleranei fa de self;
combaterea mecanismelor tumorale de eludare a sistemului imun.
TERAPIA GENIC
Terapia genic presupune o larg varietate de utilizri ale materialului genetic n
tratamentul cancerului, care pot fi ntreprinse att ex vivo (modificarea celulelor
n afara organismului sau in vivo (n organism). Aplicarea clinic a tehnologiei
de transfer genetic este actual o form acceptat, chiar dac nu n totalitate, de
tratament medical experimental, incluznd elaborarea unor metode de inserare a
unor gene n genomul celulelor maligne, cu ajutorul a diverse sisteme de
transport, sau folosirea altor tehnici care permit anularea expresiei genelor
implicate n carcinogenez sau utilizarea de acid nucleic (ADN sau ARN)
pentru a influena sinteza proteinelor. n teorie este posibil transformarea
celulelor fie somatice sau germinale prin terapia genic, iar terapia genic.
Terapia genic poate fi utilizat pentru a:
restaura genele mutate: terapia cu gene supresoare, oncogene;
induce aciuni fiziologice, cum ar fi creterea imunosupresiei;
inhiba expresia anumitor gene.
n practic se realizeaz:
transferul unor gene supresor tumorale (GST) sau inactivarea oncogenelor
prin mecanisme antisens;
activarea selectiv a prodrogurilor prin inserarea n celulele tumorale a unor
gene sensibile la aceste medicamente, numite i gene suicidare;
metode de terapie imunogenic reprezentate de transferul unor gene pentru
citokine, vaccinarea cu celule tumorale modificate genetic sau utilizarea de
molecule costimulatoare;
anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor [1,10].
I.
ONCOLOGIE GENERAL
B. Oncogenele
Scopul terapiei genice direcionate ctre oncogene este corectarea echilibrului
dintre semnalele proliferative i cele proapoptotice prin inhibarea funciei unor
gene implicate n meninerea proliferrii nerestricionate i dobndirea
fenotipului metastatic.
Oncogenele dominante pot fi inactivate prin utilizarea de secvene genice scurte
(oligonucleotide antisens, care mpiedic transcripia prin legarea la alela sens
sau blocheaz transcripia prin legarea la ADN bicatenar, cu formarea unui
triplu helix), utilizarea unor molecule mARN antisens sau chiar ADN.
Au fost dezvoltate aplicaii clinice ale acestor metode pentru inhibarea transcrierii ARN al
genei hibride Bcr-Abl (ex. oblimersen a fost studiat n leucemia limfoid cronic [LLC],
melanom etc. ca strategie de a crete sensibilitatea la apoptoza indus de ageni chimioterapici
convenionali), sau pentru inhibarea cii ras cu ajutorul unor alele dominante negative.
Eliberarea ARNm antisens n interiorul unei celule tumorale pare mai eficient
dect utilizarea oligonucleotidelor antisens. Sunt investigate actual posibiliti
de inhibare a oncogenei RAS, a PTTG1 (eng. Pituitary Tumor Transforming
Gene 1) i subunitii catalitice a TERT (eng. Telomerase Reverse Transcriptase).
Construcia retroviral de molecule ARN antisens, injectate direct intratumoral, a fost utilizat
pentru a induce activitate tumoricid pe liniile celulare de cancer bronho-pulmonar ce
exprim o mutaie homozigot a K-ras la oarecii nud. Un adenovirus anti-K-ras a demonstrat
activitate antitumoral pe modele murine inoculate cu linii celulare maligne umane.
273
274
ONCOLOGIE GENERAL
Bibliografie
1. Vandebroek A, Schrjvers D. Gene therapy. In Meestedt H, Schjvers D, Bafaloukos
D, Greil R, ed. European Society for Medical Oncology Handbook of Principles of
translational research. Geneva: Informa Healthcare, 2007:121-127
2. Ciuleanu TE. Terapia molecular intit i alte tratamente biologice. In Nagy V, ed.
Principii de cancerologie general. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura
Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 139-166.
3. Morgan RA. Gene therapy. In DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho
RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer-principles and
practice of oncology. 8th edition, Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams
& Wilkins, 2008: 2967-2978.
4. Murgo AJ, Kummar S, Gutierrez M, Tomaszwski JE, Doroshow JH. Principles of
molecular targeted therapy: present and future. In Abelofff MD, Armitage JO,
Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloffs Clinical oncology. 4th
edition, Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 485-500.
5. Hladnik LM, Wils AR, Augustin KM. Principles of systemic cancer therapy:
moleculary targeted therapy. In Govindan R, ed. The Washington Manual of
oncology. 2nd edition, Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins,
2008: 33-46.
6. Colotta F, Mantovani A, ed. Targeted therapies in cancer. Miths or reality? In ***.
Advances in Experimental Medicine and Biology vol. 610. New York: Springer,
2007: 54-88.
7. Dietel M, ed. Targeted therapies in cancer. Heilderberg/New York: Springer, 2007:
75-85.
8. Darren DW, Herbst RS, Abbruzio JL, ed. Antiangiogenetic cancer therapy. Londra:
CRC Press, 2007: 225-238.
9. Kaufmann HL, Walder S, Antman K, ed. Molecular targeting in oncology. New
York: Humana Press, 2008: 33-55.
10. Miron L, Sandovici I. Terapia genic n cancer. In Miron L, ed. Oncologie general.
Bacu: EdituraEgal, 2000: 310-328.
11. McKinney M, Morse M. Gene therapy and immunotherapy for cancer. In: Lyman
GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M, ed. Oxford American Handbook of
oncology. New York: Oxford University Press, 2009: 183-192.
12. Casciato DA. Cancer chemotherapy. In: Casciato D, ed. Manual of clinical
oncology. 6th edition. Philadelphia: Wolters Kluver/Lippincott Williams & Wilkins,
2009: 46-99.
275
CAPITOLUL 18
PRINCIPII DE TRATAMENT I NGRIJIRE PALIATIV A
PACIENTULUI CU CANCER
Controlul durerii i al altor simptome reprezint o prioritate n asistena
pacienilor cu cancer n stadii avansate. La aceast categorie de pacieni, pentru
care vindecarea nu mai este posibil, ngrijirea paliativ reprezint modalitatea
prin care se asigur confort, demnitate i o ct mai bun calitate a vieii.
Tratamentul paliativ (lat. pallium, manta, tog, n sens mai larg acoperire)
semnific ngrijirea activ, holistic a pacienilor cu boal avansat, progresiv.
Tratamentul durerii i altor simptome, asigurarea susinerii psihologice, sociale
i spirituale este obligatorie. Scopul tratamentului paliativ este obinerea celei
mai bune caliti posibile a vieii pacienilor i familiilor acestora.
INSERT 18.1. DEFINIIA OMS A NGRIJIRII PALIATIVE (1990)
ngrijirea paliativ este ngrijirea activ total a pacienilor a cror boal nu mai
rspunde la tratamentul curativ. Controlul durerii i a simptomelor, asistena
psihologic, social i spiritual sunt eseniale. Scopul ngrijirii paliative este
asigurarea calitii vieii pacientului i familiei acestuia [1].
ONCOLOGIE GENERAL
I.
Terapia paliativ
ONCOLOGIE GENERAL
n cadrul oncologiei clinice se suprapun n mare msur preocupri ale altor
diferite discipline medicale, dar este necesar i obinerea n cadrul acestora din
urm a unor competene oncologice speciale. Apare astfel necesitatea, neglijat
de multe ori i n Romnia, a conexiunii interdisciplinare. Rezolvarea acestei
probleme eseniale va duce la obinerea unui control eficient, individualizat, al
manifestrilor clinice. Asistena holistic presupune c ngrijirea bolnavilor de
cancer integreaz, n afara asistenei medicale propriu-zise, multidisciplinare, i
una psiho-social. Indicatorii-cheie asupra valorii ngrijirilor paliative includ:
eficacitatea (rezultatele tratamentului)
acceptabilitatea (compliana pacientului)
echitatea i accesibilitatea (disponibilitatea serviciilor i tehnicii medicale)
eficiena (valoarea financiar a ctigului pentru societate) [5].
Durerea este unul dintre simptomele complexe cele mai frecvente n cancer.
60-80% dintre pacienii cu orice stadiu de boal i >90% dintre cei cu cancere avansate sau
metastatice sufer dureri importante, acute/cronice, datorate infiltrrii neoplazice; n 20% din
aceste cazuri, durerea poate fi atribuit i efectelor chirurgiei, radioterapiei sau chimioterapiei.
ONCOLOGIE GENERAL
Intervenii psiho-sociale
51%
22%
Micri necontrolate
Incontinenta
12%
32%
Respiraie zgomotoas
56%
Retenie urinar
21%
Grea i vrsturi
14%
Transpiraie
14%
Confuzie
9%
Anorexie
80%
Agitaie
42%
281
ONCOLOGIE GENERAL
Apropierea decesului se asociaz cu astenie marcat, fatigabilitate extrem,
somnolen sau reducerea funciilor cognitive, scderea ingestiei de alimente i
lichide, nghiirea dificil a medicaiei (pierderea reflexului de deglutiie).
ngrijirile strii terminale sunt multilaterale, dar se concentreaz pe controlul
medical al simptomelor i semnelor fizice, elementele principale fiind:
necesitatea combaterii optime a durerii i altor simptome;
aplicarea de ctre medici i personal sanitar antrenat, cu o atitudine pozitiv;
relaia de ncredere i comunicare deschis ntre medicpacientfamilie, ce
permite depirea anxietii i pregtete familia i pacientul pentru deces.
respectul pentru dorinele pacientului;
abordarea vieii i morii ca evenimente normale, mai curnd dect ca un
proces clinic i biologic;
nu se evit i nu se acioneaz n scopul amnrii morii;
asistarea indivizilor n traversarea barierei dintre via i moarte [10].
Msuri paliative n starea terminal
Tratarea simptomelor trebuie s rmn o prioritate n evoluia final a
cancerelor. Totui, pe msur ce starea general a pacientului se agraveaz,
cauzele acestora devin tot mai complexe i neclare, ceea ce limiteaz sever
capacitatea clinicianului de a trata factorii etiologici primari [11].
Pacienii oncologici cu boal avansat reclam evaluarea statusului fizic la
nivele diferite, pe msur ce boala progreseaz. Testele diagnostice (n special
cele invazive) se vor recomanda numai n cazul n care sunt strict necesare,
analizndu-se cu atenie beneficiile (utilitatea n ghidarea deciziei terapeutice) i
agresivitatea acestora.
Pentru majoritatea problemelor pacienilor n stadiu terminal, atitudinea
terapeutic optim implic utilizarea unui numr limitat de medicamente
administrate pe cale rectal, transdermic sau, numai dac este absolut necesar,
pe cale parenteral.
Pacientul terminal trebuie asistat cu dragoste i devotament. Nu va fi forat s
mnnce i nu se vor indica manevre agresive de restabilire a aportului nutritiv
(gavaj, tubaj, nutriie parenteral pe vene centrale etc.). n funcie de decizia
pacientului i a familiei se poate recurge eventual la o perfuzie de soluii izotone
pe ven periferic sau la hipodermocliz. Decizia va ine cont n primul rnd de
confortul pacientului, n condiiile n care ncercrile de suplimentare caloric a
pacienilor cu cancer n faz terminal nu au demonstrat un impact semnificativ
asupra supravieuirii i a calitii vieii. Se va insista mai ales asupra ameliorrii
simptomelor dominante (durere, dispnee, somnolen, vrsturi, hipersecreii cu
respiraie zgomotoas, insuficien sfincterian), lsnd aportul alimentar n
plan secundar.
Explicarea situaiei i implicarea, pe ct posibil, a pacientului i familiei n
deciziile terapeutice amelioreaz stresul psihologic resimit de acetia [13].
Principiile etice cardinale care stau la baza practicii clinice, incluznd ngrijirea
paliativ sunt:
282
ONCOLOGIE GENERAL
Respectul autonomei pacientului (alegerea pacientului) se refer la procesul
de a-l ajuta n stabilirea celei mai bune decizii pentru el.
Medicii sunt n poziia de fi avocatul pacienilor, responsabilitatea lor incluznd asigurarea
faptului c pacientul a primit toate datele necesare pentru a-i permite o decizie terapeutic
argumentat cu alte cuvinte controlul vieii proprii n toate aspectele posibile.
284
ONCOLOGIE GENERAL
Bibliografie
1. Ferrans CE. Quality of life as an outcome of cancer care. In: Yabro CH, Froge HM,
Goodman M. Cancer nursing. Principles and practice. 6th edition, Boston: Jones &
Bartlett, 2005: 183-200.
2. Bild E. ngrijirea holistic a pacientului cu cancer. In: Miron L, Bild E, Miron I,
Curescu S, ed. Elemente de nursing in cancer. Iai: Editura Gr.T.Popa, 2006: 44-48.
3. Cinap C. Tratamentele simptomatice i paliative. In: Nagy V, ed. Principii de
cancerologie general. Cluj-Napoca: Editura Medical Universitar Iuliu Haeganu,
2007: 188-198.
4. Foley KM, Abernathy A. Supportive care and quality of life. In: DeVita VT Jr,
Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman,
and Rosenbergs Cancer Principles and practice of oncology. 8th edition,
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 2757-2845.
5. McKenna WG. Problems common to cancer and its therapy. In Abeloff MD,
Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloffs Clinical
Oncology. 4th edition, Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 563-676.
6. Jost L, Rolla F. Management of cancer pain: ESMO Clinical Recommendations.
Ann Oncol 2009;20(suppl.2): iv170-iv173.
7. Chang AE et al, ed. Oncology: an evidence-based approach. Springer, New York,
2006:1446-1611.
8. Corner J, Bailey C, ed. Cancer nursing. Care in context. Blackwell Science, New
York, 2004: 62-139.
9. Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. Philadelphia: Wolters Kluwer/
Lippincott Williams & Wilkins, 2009: 557-712.
10. Spence AJ. Complications and suportive care. Cassidy J, Bisset D, Spence AJ,
Payene M, ed. Oxford American Handbook of oncology. Oxford-New York: Oxford
University Press, 2009: 213-386.
11. Twycross R, Wilcock A, ed. Controlul simptomelor n cancerul avansat. Ediia III,
traducere n limba romn Gzdoiu C, Mooiu D, 2001: 9-18.
12. Fins JJ. A palliative ethics of care. Clinical wisdom at lifes end. Boston: Jones &
Bartlett, 2006: 95-118.
13. Ventafriedda V. Quality of life in oncology. In: Pollock RE, ed. Manual of clinical
oncology. 7th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:791-803.
285
CAPITOLUL 19
MONITORIZAREA PACIENTULUI ONCOLOGIC
Succesele terapiilor oncologice la pacienii cu cancer au condus la creterea
numrului supravieuitorilor (actual peste 24 milioane de supravieuitori n
primii cinci ani de la diagnostic), mrimea acestei populaii necesitnd mijloace
de monitorizare eficace i cost-eficiente.
Obiectivele monitorizrii
I.
Etapa de aciune
Urmrire postterapeutic
Oncolog judeean
Medic de familie
ONCOLOGIE GENERAL
Urmrirea periodic a pacientului nu reprezint o atitudine de rutin n absena
simptomelor; ar putea presupune una sau mai multe dintre urmtoarele, n
funcie de localizarea neoplaziei, stadiu, tratamentele efectuate i rspunsul la
acestea rapid i favorabil (ex. tumori germinale testiculare, limfoame),
moderat, dar prelungit (ex. cancer mamar, prostatic), nefavorabil sau foarte
redus (ex. cancer bronho-pulmonar cu celule mici, glioblastom multiform):
hemoleucograma i/sau examene biochimice, radiografie toracic, ecografie
abdomino-pelvin, examen computer tomografic abdominal i toracic, markeri
tumorali (ex. CA15.3, AFP, ACE) etc. [2]
Urmrirea postterapeutic a pacientului oncologic prezint 3 perioade distincte,
n funcie de intervalul de timp de la terminarea tratamentului i de tipurile de
evenimente evaluate:
1. Perioada postterapeutic imediat ncepe cu prima zi dup tratament i
dureaz pn la primul control postterapeutic, recomandat n majoritatea
cazurilor la un interval de 2-3 luni. La sfritul acestui interval se
efectueaz o prim evaluare obiectiv a rspunsului la tratament;
intervalul standard permite consolidarea efectului citotoxic asupra
esutului tumoral, i astfel o evaluare corect i obiectiv a rspunsului.
2. Perioada de risc este cuprins ntre 2 luni i 5 ani de la terminarea
tratamentului. Reprezint cea mai important perioad de urmrire
deoarece n acest interval de timp pot aprea majoritatea recidivelor locoregionale (n 89-90% din cazuri se manifest clinic n primii 3 ani) i a
metastazelor la distan (80% n primii 2 ani).
3. Perioada de securitate relativ survine la 5 ani de la tratament. Aceasta
presupune reducerea riscului de deces prin cancerul diagnosticat iniial,
dar i o cretere a riscului dezvoltrii celei de-a doua neoplazii.
A. Cancerul mamar
Ca i n alte neoplazii, scopul urmririi n cancerul mamar este diagnosticul (ct
mai precoce posibil) al recidivei locale, cancerului mamar controlateral sau
metastazelor la distan, evaluarea complicaiilor posibile ale tratamentului (ex.
simptome menopauzale, osteoporoza), susinerea psihologic i informarea
pacientei cu privire la revenirea la o via normal dup cancerul mamar.
Urmrirea bolnavelor tratate pentru cancer mamar se face n primul rnd prin
examen clinic (la fiecare 3-6 luni n primii 2 ani, i la 6-12 luni dup al treilea
an) i mamografie (la 2 luni dup ncheierea terapiei iniiale i apoi anual).
Dintre examinrile de rutin sunt recomandate opional hemoleucograma,
fosfataza alcalin, radioscopie pulmonar i ecografie de abdomen superior,
examen ginecologic (anual). Determinarea CA15.3 i CEA are semnificaie
limitat i nu se recomand ca examinare de rutin. Urmrirea dup tratamentul
recidivei loco-regionale se va face ca i n cazul cancerului mamar primar.
n cazul apariiei unei simptomatologii suspecte, semnalat de obicei de bolnav
(metastaze la distan), se vor recomanda examinri n consecin. Pacientele cu
cancer mamar n stadiu metastatic trebuie examinate cu o frecven care s
permit o paliaie optim a simptomelor i o calitate superioar a vieii [3].
B. Cancerul bronho-pulmonar
Evaluarea rspunsurilor este recomandat dup 2-3 cicluri de chimioterapie,
prin repetarea investigaiilor imagistice iniiale.
Urmrirea postterapeutic optim a pacienilor cu cancer bronho-pulmonar
utiliznd mijloace imagistice este controversat i nu se indic de rutin. La
pacienii tratai cu intenie curativ se vor efectua anamneza i examenul fizic la
fiecare 3-6 luni n primii 2 ani i, ulterior, la fiecare 6-12 luni.
288
ONCOLOGIE GENERAL
D. Cancerul colo-rectal
Nu exist un protocol standard de urmrire a pacienilor cu cancer acolo-rectal.
Pe lng examenul fizic i anamnez (obligatorii), se vor discuta:
colonoscopia la 1 an i, ulterior, la 3 ani pentru a diagnostica adenoamele
i/sau cancerele metacrone;
ecografia hepatic la fiecare 6 luni timp de 3 ani i dup 4 i 5 ani;
examenul CT toracic i abdominal anual, timp de 3 ani, la pacienii cu risc
crescut de recidiv;
radiografia toracic; prezint o sensibilitate sczut, totui se poate lua n
considerare cte un examen/an timp de 5 ani;
determinarea CEA la fiecare 3-6 luni, timp de 3 ani i la fiecare 6-12 luni n
anii 4 i 5, numai dac valorile iniiale (dup chirurgie) au fost crescute.
Alte investigaii de laborator sau radiologice nu au demonstrat beneficii i vor fi
restricionate doar la pacienii cu simptome de suspiciune.
E. Cancerul de prostat
Se recomand ca prima vizit de control a pacientului dup tratamentul radical
s se efectueze la 3 luni; ulterior se recomand vizite anuale. Pe lng evaluarea
valorilor PSA, se va practica examinarea digital rectal a prostatei i evaluarea
oricrui simptom (n special cele n relaie cu tratamentul).
Att un nodul prostatic descoperit la tueu, ct i creterea valorilor PSA pot fi
semnele recidivei locale.
De exemplu, dup prostatectomia radical, valorile serice ale PSA scad sub nivelul detectabil
n decurs de 2 luni de la intervenie, n timp ce dup radioterapia extern curativ, acestea pot
atinge 0,1 ng/ml n interval de 16 luni; astfel, valorile PSA mai mari de 0.2 ng/ml pot fi
asociate cu restana sau recidiva tumoral dup aceste intervale.
F. Melanomul malign
La pacienii cu melanom malign urmrirea periodic are ca scop depistarea
recidivei i recunoaterea altor tumori maligne cutanate sincrone/metacrone,
(mai ales melanoame maligne) n stadii ct mai precoce posibil. Dintre pacienii
cu melanom malign, 8% pot dezvolta un al doilea melanom, iar 35% un alt
cancer cutanat n decurs de 2, i respectiv 5 ani de la momentul diagnosticului
iniial.
Nu exist standarde actuale privind frecvena controalelor i examinarea
periodic. Urmrirea periodic va fi individualizat n funcie de categoria de
risc de recidiv a pacienilor. Tipic, pacienii vor fi examinai la fiecare 3-6 luni
n primii 3 ani i la 6-12 luni, ulterior (recomandri sunt bazate pe profilul
intervalului liber de recidiv); un numr mai redus de vizite periodice poate fi
preconizat la pacienii cu melanom malign diagnosticat n stadiu localizat.
Examenele ecografice ale ganglionilor limfatici, examenul CT sau PET/PETCT al ntregului corp poate fi recomandat n urmrirea pacienilor cu leziuni
localizate cu grad redus de penetrare n derm.
Pacienii trebuie instruii s evite expunerile excesive solare sau radiaiile
ultraviolete artificiale, s-i autoexamineze pielea i s o protejeze prin cremeecran adecvate, s-i autopalpeze grupele ganglionare periferice etc.
G. Cancerul de testicul
n cazul tumorilor germinale se recomand radiografia toracic i examenul
clinic la fiecare 3 luni, timp de 2 ani, ulterior la fiecare 6 luni pn la 5 ani; un
examen CT abdomino-pelvin anual, n urmtorii cinci ani, poate fi indicat la
pacienii cu seminoame tratai cu radioterapie pe cmpurile para-aortice, ns un
numr redus de examinri CT n cursul urmririi periodice este la fel de eficace
ca cele cu frecven mai mare. Recidivele sunt cel mai frecvent depistate prin
creterea valorilor markerilor tumorali, ns diagnosticul trebuie susinut i prin
alte investigaii.
Urmrirea periodic o perioad mai lung de 5 ani este probabil relevant
pentru a detecta ct mai precoce toxicitatea tardiv sau cancerul secundar [4].
Rspunsul la tratament
ONCOLOGIE GENERAL
Leziunile msurabile pot fi cuantificate efectiv (prin examinare clinic sau
imagistic):
unidimensional (msurabile ntr-o singur dimensiune) ex. radiografie
toracic pentru leziuni pulmonare incomplet nconjurate de parenchim
pulmonar, examen clinic pentru mase abdominale palpabile, sau formaiuni
la nivelul esuturilor moi;
bidimensional (msurabile in cele 2 diametre maxime) ex. un nodul cutanat
sau o adenopatie superficial de minim 10 mm n diametru, sau o imagine
patologic radiologic complet nconjurat de parenchim pulmonar aerat (ex.
20 mm pe radiografia toracic, respectiv 10 mm la examenul CT). Ideal,
ntr-un studiu clinic, toate leziunile ar trebui s fie msurabile bidimensional.
Leziunile evaluabile, dar nemsurabile, includ:
- leziuni metastatice osoase osteolitice;
- infiltratele difuze pulmonare;
- leziuni msurabile uni- sau bidimensional, dar cu dimensiuni sub cele
menionate mai sus.
Leziunile neevaluabile includ:
- metastazele osoase osteoblastice (osteocondensante);
- ascita, pleurezia, pericardita;
- leziunile din teritorii iradiate anterior, ce nu sunt in progresie;
- limfangioza carcinomatoas.
Pn recent, au fost utilizate tipurile de rspuns preconizate de Organizaia
Mondial a Sntii (OMS) (Tabel 19.2), ns n 1999 a fost introdus o nou
metod de evaluare a rspunsului terapeutic a tumorilor solide, sub denumirea
de RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) cu scopul de a
reduce riscul de eroare n metodologia msurtorilor i a preveni supraestimarea
ratei de rspuns prin metodologia de msurare bidimensional a leziunilor.
Aceste criterii au fost reevaluate n 2008, rezultnd versiunea 1.1, utilizat
actual n marea majoritate a centrelor oncologice din lume.
Aplicarea criteriilor RECIST necesit ca pacienii s prezinte cel puin o leziune
msurabil, cu cea mai mare dimensiune de peste 20 mm pentru radiologia
convenional i de peste 10 mm pentru computer tomografia spiral; toate
celelalte leziuni sunt considerate nemsurabile; dac leziunea int este unic,
natura sa malign trebuie confirmat prin biopsie.
Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor int sunt (Tabel 19.2):
Rspuns complet (RC) = dispariia tuturor leziunilor-int;
Rspuns parial (RP) = scderea cu minim 30% a sumei celor mai mari
diametre ale leziunilor int (fa de debutul tratamentului);
Boala n evoluie (BE) = creterea cu cel puin 20% a sumei celor mai mari
diametre ale leziunilor int (lund ca referin suma lor cea mai mic,
indiferent de momentul urmririi la care a fost obinut aceast sum
minim), sau apariia de noi leziuni;
Boala staionar (BS) = nu sunt ndeplinite criteriile pentru BP sau BE;
291
RECIST v1.1
Leziuni int: Dmax msurabil,
nr. 5 ntr-un organ, 10 n total
OMS
Boal msurabil: Dmax msurabil,
fr nr. maxim de leziuni specificat
ONCOLOGIE GENERAL
Markerii tumorali
Modificrile tumorale obiective sunt adesea dificil, dac nu imposibil, de
documentat. Pentru unele neoplazii, dozrile de produi tumorali (hormoni,
antigene, anticorpi) pot fi un mijloc de a evalua rspunsul tumoral sau de a
monitoriza apariia recidivei; exemple (aproape) ideale sunt imunoglobulinele
(n mielomul multiplu) i gonadotropina corionic uman (HCG) (n
coriocarcinoame), n timp ce ali markeri (antigenul specific prostatic, PSA; fetoproteina, AFP; antigen carcinoembrionar, CEA; etc.) sunt n general mai
puin fideli i utili. Antigenul CA-125 poate fi utilizat ca indicator unic al
progresiei bolii dup linia I de tratament n cancerul ovarian avansat.
Modificrile subiective i calitatea vieii
Noiunea de beneficiu clinic reunete trei parametri obiectivi uor de evaluat:
statusul de performan (apreciat pe scala Karnofsky sau ECOG), durerea i
scderea ponderal.
Ameliorarea unuia singur din aceti trei factori (fr deprecierea celorlali), pe o
durat de cel puin 4 sptmni, semnific obinerea beneficiului clinic, care
este o modalitate obiectiv de evaluare a eficacitii unui protocol terapeutic.
Clinicianul utilizeaz adesea o evaluare subiectiv a strii generale ca parametru
de orientare i decizie (prezena unei ameliorri dup tratament sau o evoluie
nefavorabil, sub forma percepiei asupra calitii vieii). Parametrii de evaluare
a calitii vieii s-au dovedit a fi un factor independent de predicie a rspunsului
tumoral i supravieuirii n anumite cancere, i sunt componente importante ale
rspunsului la terapie. Pentru unele neoplazii, ameliorarea calitii vieii este cel
mai fidel indicator al supravieuirii.
O modificare subiectiv este perceput de pacient, dar nu neaprat i de ctre
clinician sau alte persoane din anturajul pacientului. De multe ori, ameliorrile
subiective i o calitate acceptabil a vieii prin tratament paliativ sunt de mai
mare importan dect un rspuns obiectiv dup un tratament oncologic activ.
Mai mult, dac acest rspuns nu se asociaz i cu o ameliorare subiectiv,
pacientul nu va fi convins c tratamentul este util. Totui, acesta trebuie informat
c dup o deteriorare pasager a strii de bine, datorat agresivitii terapiei,
poate surveni o ameliorare substanial pe termen lung n cazul obinerii unui
rspuns obiectiv [7].
II. Supravieuirea
Supravieuirea este unul dintre cele mai utilizate criterii de cuantificare a
rspunsului terapeutic. Scopul principal al terapiei este s permit pacientului s
supravieuiasc mai mult, cu aceeai calitate a vieii ca i indivizii fr cancer.
Dei este cel mai important parametru de evaluare a eficacitii unui tratament,
supravieuirea general este dificil de evaluat din punct de vedere practic (este
necesar s se atepte perioade lungi de timp pentru aprecierea sa), astfel nct
clinicienii sunt uneori obligai (mai ales n contextul studiilor clinice) s recurg
i la ali parametri-surogat de supravieuire.
293
ONCOLOGIE GENERAL
Vindecarea
n sensul utilizat n cercetare, este un termen statistic care se aplic mai curnd
unui grup de pacieni dect unui pacient individual, i descrie starea acelor
pacieni care nu mai au semne clinice sau investigaii sugestive pentru prezena
unui cancer, i care prezint aceeai speran de via ca aceea a unui grupmartor de persoane sntoase, de aceeai vrst. Vindecarea nu garanteaz
ns c un anumit pacient, ntrunind aceste criterii, nu va deceda eventual de
cancerul iniial.
Practic, pentru unele cancere, depirea unui interval mai mare de doi ani de la
tratament, fr evidena recidivei, poate fi considerat vindecare, n timp ce
pentru majoritatea cancerelor, o perioad de 5 ani fr boal indic faptul c
vindecarea este foarte probabil. Dou din cele mai frecvente cancere (cancerul
mamar i melanomul malign) necesit ns o perioad mai lung de urmrire
periodic, deoarece recidiva este nc posibil dup 10-15 ani; totui, aceste
tumori recidivate sau reziduale sunt frecvent forme cu cretere lent, potenial
curabile cu condiia depistrii lor precoce, ntr-o faz minim i localizat.
I.
ONCOLOGIE GENERAL
B. Studii de faz II
Studiile de faz II determin ce tip de cancer rspunde la un tip de tratament
particular, precum i gradul de activitate biologic a acestui tratament n diferite
localizri i tipuri tumorale.
Scopul trialurilor de faz II este de determina dac o nou terapie (verificat n
studii de faz I ) prezint suficiente argumente de activitate pentru a putea fi
cercetat n studii comparative randomizate ulterioare, de faz III.
Un obiectiv secundar rmne acela de a observa profilul toxicitii la DMT i de
a obine informaii despre farmacologia medicamentului respectiv.
Termenul de studii de faz II acoper dou tipuri de trialuri distincte:
asupra unui singur agent (monoterapie);
asupra unei asocieri a mai multor medicamente (politerapie).
Primele studii, cu un singur medicament (monoterapie) urmresc s determine
activitatea i profilul toxic al acestuia asupra unui anumit tip de tumor, n timp
ce studiile asocierilor terapeutice (numite i studii de fezabilitate) urmresc s
stabileasc activitatea unui medicament nou n asociere cu alte modaliti de
tratament antineoplazic standard n tipul tumoral respectiv.
D. Studii de faz IV
Acest tip de cercetri, desfurate n general dup nregistrarea medicamentului,
urmresc efectele tardive i eficiena protocolului terapeutic respectiv la un
mare numr de pacieni pentru a vedea dac rezultatele obinute n cercetarea
clinic (studii de faz II-III) pot fi extrapolate la populaia general, eventual n
cadrul unui studiu de tip cost-eficacitate. n general, studiile de faz IV sunt
considerate ca fiind incluse n activitile de marketing (studiile de pia) ale
unui nou tratament, diferite de cercetarea i dezvoltarea propriu-zis a acestuia.
E. Meta-analiza
Este un tip de cercetare retrospectiv, n care datele rezultate din multiple studii
randomizate publicate asupra unui anumit tratament sunt cumulate i reanalizate
statistic global, fapt prin care se deosebete de simpla trecere n revist (review)
a studiilor individuale. Meta-analiza va include numai studii clinice randomizate
relevante iniiate, indiferent dac au fost publicate sau nu, excluznd pacienii
nerandomizai, i analiznd eficacitatea terapeutic pe baza rezultatelor medii
cumulative din toate aceste studii.
Obiectivul primar al meta-analizei este creterea puterii de analiz statistic i
ameliorarea evalurii efectului observat n fiecare studiu individual. Astfel,
meta-analiza este foarte util n cazul a numeroase studii randomizate de mici
dimensiuni, pentru a identifica un efect altfel inaparent pe un numr redus de
pacieni i (prin stratificare prognostic i analize de subgrup) a caracteristicilor
particulare acelor pacieni care au beneficiat de un anumit tip de tratament.
O meta-analiz este n general iniiat atunci cnd exist controverse asupra
efectului terapeutic real al unui tratament, n general cnd diversele studii
clinice raporteaz rezultate aparent contradictorii (parial sau n totalitate) [6].
ONCOLOGIE GENERAL
Randomizarea reprezint distribuirea pacienilor pentru un anumit tratament
sau altul (respectiv placebo) prin ans aleatorie (similar tragerii la sori, ns
n variant electronic telefonic); este o tehnic utilizat cnd nu se cunosc
toi factorii ce pot afecta prognosticul. Fiecare din aceste tratamente sau nontratamente este numit bra de studiu. Randomizarea ofer asigurarea c
decizia de a trata pacienii n cadrul unui studiu clinic (adic de a-i include
ntr-un anumit bra) nu depinde de caracteristicile acestora, rezultatele fiind
astfel clar atribuite diferenelor de tratament i nu celor ntre grupele
prognostice ale pacienilor tratai (previne eroarea de selecie subiectiv) sau
variabilitii ntmpltoare. Randomizarea nu garanteaz ns validitatea
testelor statistice utilizate pentru a compara tratamentele, ci doar echilibrarea
distribuiei a factorilor prognostici n grupele de tratament.
Deoarece n studiile de dimensiuni mici sau medii, distribuia randomizat a pacienilor este
susceptibil s nu poat aloca un numr egal pentru fiecare grup (bra) de tratament, n acest
caz se poate utiliza randomizarea stratificat, adic distribuia pacienilor n funcie de un
numr limitat de factori prognostici cunoscui.
ONCOLOGIE GENERAL
n funcie de obiectivele propuse, se pot recomanda i alte tipuri de analize:
Pentru aprecierea datelor legate de rspunsul terapeutic se va utiliza testul
chi ptrat (2, semnificativ cnd p<0,05).
Rolul factorilor prognostici principali va fi evaluat prin analiza multivariat.
Modelul Cox (al hazardelor proporionale) este recomandat pentru studiul
timpului pn la eveniment, n cazul n care n analiz sunt implicate mai
multe variabile, iar regresia logistic poate fi utilizat pentru obiective cu
valori binare multiple.
Stratificarea retrospectiv sau modelele multivariate pot fi utilizate pentru a
ajuta compararea regimurilor terapeutice studiate, innd cont de un posibil
efect al unui anumit factor prognostic independent.
Ca o regul general, nu se recomand nici o analiz de subgrup (compararea
tratamentelor numai intr-un subgrup de pacieni) dac nu este prespecificat n
protocolul de studiu. Chiar i n acest caz, orice analiz de subgrup trebuie
interpretat cu precauie [10-12].
Rolul principal al studiilor clinice const n asigurarea ct mai rapid a
accesului pacienilor la o modalitate terapeutic nou, relativ sigur i potenial
benefic. Din acest motiv, includerea ntr-un studiu clinic este considerat de
ctre toi clinicienii un standard de aur terapeutic pentru toi pacienii, i nu
doar pentru cei pentru care nu mai sunt disponibile, la momentul respectiv, alte
opiuni de tratament clasice.
Rezumat
301
Bibliografie
302