NEUROMIELITA OPTIC : ASPECTE CLINICE I DIAGNOSTICE

Diomid Gherman 1, Olesea Odainic 2, Aliona Cucovici 1

Catedra Neurologie, USMF Nicolae Testemi anu 1,
Institutul de Neurologie i Neurochirurgie 2
Summary
Neuromyelitis optica: Clinical and diagnostic aspects
Neuromyelitis optica (NMO, Devic's disease) is a severe, disabling disease affecting
primarily young women (relapsing NMO) but either sex can develop monophasic NMO, and
NMO rarely occurs in adolescents. The disease principally attacks the optic nerves and spinal
cord causing blindness and paralysis. The recent discovery of a serologic auto-antibodies against
aquaporin-4 (AQP-4) antigen, which is the main channel that regulates water homoeostasis in the
central nervous system, has allowed early diagnosis and specific treatment of patients with
NMO.
Key words: Neuromyelitis optica (NMO), Anti-aquaporin (AQP-4) auto-antibodies.
Rezumat
Neuromielita optic (NMO, boala Devic) este o maladie sever , invalidizant ce afecteaz
femeile tinere (NMO cu evolu ie recidivant ), ns NMO cu evolu ie monofazic se poate
manifesta la ambele sexe, rareori NMO se ntlne te i la adolescen i. Maladia afecteaz nervii
optici i m duva spin rii cauznd cecitate i paralezie. Recenta descoperire serologic a
autoanticorpilor mpotriva antigenului aquaporinei-4 (AQP-4), care este canalul cel mai
important, ce regleaz homeostaza apei n sistemul nervos central, a permis diagnosticul precoce
i tratamentul specific al pacien ilor cu NMO.
Cuvinte cheie: Neuromielita optic (NMO), Autoanticorpi anti-aquaporin 4 (AQP-4).
Actualitatea
Neuromielita optic (NMO, boala Devic) este o afec iune rar , inflamatorie demielinizant ,
idiopatic , cu mecanism autoimun, ce se manifest prin neurita optic unilateral sau bilateral i
dezvoltarea subsecvent a mielitei transverse ntr-un interval de cteva zile sau s pt mni. NMO
prezint o prevalen de 1-2/100 000. NMO pn nu demult era tratat ca un subtip de scleroz
multipl , ca ulterior s fie constituit ca o entitate aparte. La pacien ii cu NMO descri i de Devic
i Gault n 1894 s-au avut eviden iat att evolu ii monofazice ct i recidivante. n NMO raportul
femei: b rba i este de (9:1), astfel fiind mai crescut comparativ cu cel din scleroz multipl (SM)
(2:1). Boala Devic poate fi monofazic , adic avnd un singur episod, i recidivant . Cercet rile
au dovedit ns ca mai mult de 85% din cazurile de NMO au o evolu ie cu recidive, exprimat
prin atacuri recurente de nevrit optic sau de mielit transvers . Acestea survin n aproximativ
55% din cazuri n primul an de boal i n 90% din cazuri n primii 5 ani de la debutul maladiei.
Evolu ia secundar progresiv este rar . Recidivele sunt mai frecvente la femei, acestea fiind i
mai afectate de maladie dect b rba ii (n 90% din cazuri, la vrsta de aproximativ de 40 ani).
Persoanele ce sufer de NMO au deseori i alte maladii sistemice autoimune, ca lupusul
eritematos sistemic (LES), sindromul Sjgren sau miastenia gravis [6, 7, 8, 9]. Antigenul int n
NMO este proteina aquaporina 4 (AQP-4),ce formeaz canalul de ap n membranele celulare,
preponderent n membranele celulelor nervoase. Cea mai mare concentra ie de AQP-4 se
localizeaz la nivelul picioru elor astrocitelor, ce formeaz bariera hematoencefalic . Markerul
specific al bolii este prezen a anticorpilor imunoglobulinelor G (IgG) mpotriva antigenului
AQP-4. Acest marker este n 73% din cazuri sensibil i 90% din cazuri specific pentru
diagnosticul definit de NMO. Prezen a autoanticorpilor IgG anti-AQP-4 are rol att n
confirmarea diagnosticului de NMO ct i-n aprecierea prognosticului, prezen a lor fiind un
indiciu pentru posibile rec deri. n NMO rezonan a magnetic conven ionala cerebral i a
419

coloanei vertebrale poate ajuta n diferen ierea pacien ilor cu NMO de cei cu SM. Spre deosebire
de SM, eozinofilele i neutrofilele de obicei se g sesc n infiltratele inflamatorii ale leziunilor
active ale NMO, iar vasele ce penetreaz m duva spin rii sunt frecvent ngro ate i hialinizate.
Prelungirele astrocitelor care sunt o component a barierei hematoencefalice, care este
delimitat la lamina bazal a endoteliului face ca spa iul extracelular al canalelor AQP-4 s fie
accesibile la orice IgG a NMO ce ntr n aceast regiune.Cre terea permeabilit ii barierii
hematoencefalice cauzat de activarea complementului va putea explica infiltra ia masiv cu
leucocite, incluznd celule polimorfonucleare (eozinofilele i neutrofilele), depistate n (lichidul
cefalorahidian) LCR n cantit i mari n faza acut a NMO. Combinarea complementuluimediator al leziunii i influxul celular cauzeaz demielinizarea, leziunea neuronal sever ct i
necroza neuronal . Leziunea citolitic de concentrare a complexulu membranar de atac (MAC)
a complementului explic ngro area i hialinizarea vaselor penetrante n leziunile NMO.
Expansiunea clonal a limfocitelor B n sistemul nervos central (SNC) este rar , acest fapt este
indicat i de prevalen a redus a benzilor oligoclonale IgG n LCR. [1, 2, 3, 4].
Tabloul clinic
NMO se prezint ca o maladie acut , cu debutul n 30-50% precedat de un sindrom viral,
cu cefalee, subfebrilitate, oboseal , mialgie, simptome respiratorii sau gastrointestinale. De
asemenea, NMO poate fi asociat cu maladii autoimune, ca LES, Sjgren, miastenia gravis sau
tiroidita Hashimoto. NMO ncepe cu doi indici, neurita optic i mielita, care pot s se
ntlneasc simultan sau separat la un interval de cteva zile pn la cinci ani. Neurita optic se
prezint prin dureri oculare, pierderea brusc i sever a vederii unilateral, care se poate
recupera, dar deseori se termin cu pierderea complet a vederii, discromatopsie. La unele
persoane, timp de cteva zile se afecteaz i ochiul contralateral. Mielita se manifest prin
parestezii i sl biciune progresiv n extremit ile inferioare. Prezen a simultan a simptoamelor
senzorii, motorii i sfincteriene este mai frecvent observat n NMO dect la pacien ii cu scleroz
multipl . La 50% din pacien i cu NMO mielita conduce la parapareze sau tetrapareze severe.
Mielita cervical se poate extinde n trunchiul cerebral, rezultnd grea , tus sau insuficien
respiratorie acut neurogen . O leziune n regiunea cervical a coloanei vertebrale poate
eventual s cauzeze moartea prin paralezie respiratorie. La 80% din pacien i cu NMO se
eviden iaz xerostomie. Alte semne tipice care se ntlnesc n maladiile demielinizante i sunt
observate att n SM ct i-n NMO sunt: spasmul tonic paroxismal (spasm recurent, stereotipic
dureros al membrelor i a trunchiului ce dureaz 20-45 sec.), semnul Lhermitte (disestezia
spinal sau a membrului cauzat de flexia gtului). Alte simptoame ale NMO sunt: incontinen a
urinar , polakiuria, reten ia urinar , constipa ia, incontinen a fecal . De aceea diagnosticul
precoce al NMO i mai mult dect att o identificare a factorilor declan atori a formei
recidivante sunt obligatorii [6, 8, 9, 10, 12].
Diagnosticul
n caz de neurit optic la fundul de ochi se determin : edemul discului optic, atrofia
nervului optic cu paloarea discului, edemul moderat al papilei nervului optic. Analiza tipic a
LCR demonstreaz pleocitoz (>= 50 celule/mm3) i absen a benzilor oligoclonale. Pleiocitoza
se ntlne te mai frecvent n faza activ a bolii. Imageria prin rezonan magnetic (IRM) este un
instrument diagnostic n cazul suspect rii unei maladii demielinizante. Aspectul IRM al
duvei spin rii reprezint cea mai important metod de a stabili diagnosticul de NMO: la
debutul mielitei acute examenul IRM relev o leziune hiperintens T2 ce se extinde de-a lungul a
mai mult de trei segmente vertebrale, atunci este foarte probabil c pacientul are o boal ce
apar ine spectrului de boli al NMO. Leziunea ocup aproape toat aria transvers a m duvii
spin rii, se poate extinde de-a lungul mai multor segmente vertebrale (pn la 15 segmente), cu
edem al m duvii i poate capta gadolinium variabil. IRM cerebral arat inflama ia c ilor optice
n timpul neuritei optice acute. Absen a leziunilor n substan a alb cerebral la IRM este
tradi ional considerat ca un criteriu de diagnostic major suportiv pentru diagnosticul NMO[ 3,
420

5, 8, 11 ]. Odat cu progresele n domeniile imunologic i histo-patologic s-au definit noi criterii

de diagnostic.
Criteriile de diagnostic revizuite (Clinica Mayo, 2006) impun prezen a a 2 criterii absolute
i a cel pu in 2 din cele 3 criterii suportive:
Criterii absolute: 1. nevrit optic ; 2. mielit transvers .
Criterii suportive: 1. leziune spinal contigu cu lungime de mai mult de 3 segmente vertebrale,
vizibil la examenul IRM spinal; 2. IRM cerebral la debut ce nu ndepline te criteriile pentru
scleroz multipl ; 3. test pozitiv al autoanticorpilor mpotriva antigenului AQP-4 [1, 11, 12].
n prezent, se descriu urm toarele forme clinice:
1. Boala Devic standard (complet ) care respect toate criteriile de diagnostic: prezen a
simultan sau afectarea consecutiv a nervilor optici, a m duvei spin rii cu status pozitiv al
anticorpilor mpotriva antigenului AQP-4, iar n absen a anticorpilor vor fi utilizate aspectele
clinice i radiologice pentru a stabili diagnosticul;
2. Forme limitate (incomplete) de boala Devic: evenimente repetate de nevrit optic sau mielit
acut transvers cu status pozitiv al anticorpilor mpotriva antigenului AQP-4;
3. Nevrita optic sau mielita acut asociat cu boli sistemice autoimune (LES, sindrom Sjgren,
sindrom de anticorpi antifosfolipidici, etc);
4. Nevrita optic sau mielita asociat cu leziuni specifice n anumite zone ale substan ei cerebrale
- cum ar fi hipotalamusul, nucleii periventriculari sau trunchiul cerebral [1].
Dup F.C. Stansbury (1949) NMO poate avea 3 evolu ii: 1. Regresie cu recuperare complet .
2.Una sau mai multe remisii cu un eventual sfr it fatal. 3. O evolu ie progresiv negativ pn
la deces [7].
Tratmentul neuromielitei optice
Profilaxia rec derilor se efectueaz cu corticosteroizi per os. Dac corticosteroizii
administra i intravenos sunt ineficien i, schimbul plasmatic (7 sedin e, ~55 ml/kg fiecare), sau, n
cazuri individualizate, imunoglobulinele G intravenos. Nu exist date care s sus in eficacitatea
tratamentului imunomodulator n prevenirea recuren elor NMO. Pentru preven ia rec derilor, se
poate folosi azatioprina (2.53 mg/kg/zi), singur sau n combina ie cu prednisonul administrat
oral (1 mg/kg/zi). Rituximabul, anticorp monoclonal mpotriva limfocitelor CD20, ar putea fi
eficace n sc derea frecven ei rec derilor n NMO. n func ie de abordarea individual , mai pot fi
folosite imunosupresoarele (mitoxantrona, ciclofosfamida). Tratamentul NMO implic folosirea
corticosteroizilor intravenos n perioada de activitate a bolii [1, 2, 11].
Caz clinic
Pacienta M., 49 ani, domiciliat or. Chi in u, a fost internat n Institutul de Neurologie
i Neurochirurgie pe data de 22.12.2008 cu acuze la sl biciune n membre, senza ie de
amor eal n hemicorpul drept, limitarea mi rilor n mna dreapt . Se consider bolnav din
luna octombrie 2008 cnd pentru prima dat a ap rut senza ia de c ldur n piciorul stng,
progresnd n decurs de 2 s pt mni spre torace i mna stng , cefalee, dureri n regiunea
cervical . A fost internat n spitalul clinic municipal de Urgen , a fost examinat prin
tomografie computerizat cerebral
i i s-a stabilit diagnosticul de mielopatie cervical
superioar de genez neclar . A urmat tratament medicamentos cu vasculare, corticosteroizi,
diuretice, dar f
efect. Pe parcurs la urm toarele 2 s pt mni starea pacientei cu dinamic
negativ , se asociaz sl biciunea i limitarea mi rilor active n mna stng , progreseaz
deficitul motor n membrele inferioare, se dereglez mersul. Pacienta se adreseaz la Institutul
de Neurologie i Neurochirurgie unde este internat n sec ia Neurologie. Examinarea
neurologic determin : Fantele palpebrale dreapta (D)= stnga (S), pupilele D=S. Motilitatea
globilor oculari n volum deplin. Fa a simetric . Limba pe linia medie. Reflexul faringian viu.
Hipertonus piramidal n membrele stngi. For a muscular n mini 2 puncte, picioare 3 puncte.
Reflexele osteo-tendinoase vii S>D. Pozitiv semnul Babinski bilateral. Hipoestezie de tip
conductiv de la C3.
421

(n detaliu)
Fig.1 IRM-ul regiunii cervicale - focar patologic de extindere C1-C7 cu r spuns gadolinofil de
conturare marginal , semnifica ie imagistic pledant pentru tumor infiltrativ , polimorf ,
solid-chistic (cu cavitate siringomielic de 9,2cm), caracterul r spunsului postcontrast tipic
pentru mielomalacie ischemic .
Au fost efectuate:
- punc ia lombar cu examinarea lichidului cefalorahidian - n limitele normei;
- oftalmoscopia paplia nervului optic (PNO) roz pal , bine conturat , congestie venoas
oar ; Visus=1,0
- IRM cerebral - n limitele normei;
- IRM cervical (Fig.1).
n urma investiga iilor efectuate a fost stabilit diagnosticul de mielit subacut necrozant la
nivelul cervical superior. Administrarea tratamentului cu corticosteroizi nu s-a dovedit a fi
eficace. Peste o s pt mn de la internare pacienta este transferat n salon terapie intensiv pe
motiv de apari ie a tulbur rilor de respira ie i con tien , deregl rilor bulbare( tulbur ri de
degluti ie, afonie), pacienta este conectat la respira ie dirijat , alimentat prin sond nazogastral . Status neurologic: Fantele palpebrale D=S, pupilele D=S. Motilitatea globilor oculari
n volum deplin, Visus=1,0. Fa a simetric . Limba pe linia medie. Reflexul faringian viu.
Hipotonie muscular difuz . For a muscular n mini 1punct, n picioare 1punct. Reflexele
osteo-tendinoase vii S>D. Pozitiv semnul Babinski bilateral. Hipoestezie de tip conductive de la
C3. Sim ul de vibra iune la mini 0 sec, picioare 6 sec.

422

Fig. 2a

Fig. 2b

Fig. 3
Fig. 2a, 2b, 3. IRM a regiunii cervicale (02.02.09) - stabilirea subtotal dimensional a
cordonului medular cervical i instalarea unui teritoriu cavitar-gliotic postischemic,
administrarea agentului de contrast Ga-Magnevist nu atest accentuarea patologic a
semnalit i IRM n T1W la nivelul structurilor intracanalare (Fig.3).
Pe parcurs la urm toarele zile starea de con tien revine la normal, dar progreseaz pareza
n membre pn la tetraparez profund i se men in tulbur rile de respira ie i degluti ie.
Examenul repetat prin IRM cervical n februarie 2009 (Fig.2) atest dinamic pozitiv cu
stabilirea subtotal dimensional a cordonului medular cervical i instalarea unui teritoriu
cavitar-gliotic postischemic, administrarea agentului de contrast gadolinium (Ga)-Magnevist nu
atest accentuarea patologic a semnalit i IRM n T1W la nivelul structurilor intracanalare.
Pacienta a urmat o cur de reabilitare, cu u oar ameliorare, diminuarea tulbur rilor de
respira ie, apari ia mi rilor active n por iunile distale ale membrelor. Starea pacientei se
423

men ine stabil timp de 6 luni cu tetraparez profund , tulbur ri de respira ie (aplicndu-i-se
thraheostom ) i deregl ri sfincteriene.
n luna iunie 2009 pacienta dezvolt un episod cu stop cardio-respirator, a fost resuscitat i a
revenit la respira ie dirijat . Deficitul motor n membre evolueaz de la tetraparez pn la
tetraplegie, reapar deregl rile bulbare.
Status neurologic: Fantele palpebrale D=S, pupilele D=S, Visus bilateral=1,0. Motilitatea
globilor oculari n volum deplin. Fa a simetric . Limba pe linia medie. Reflexul faringian abolit.
Disfagie, disfonie, disartrie. Hipotonie muscular difuz . For a muscular n mini 0 puncte, n
picioare 0 puncte. Reflexele osteo-tendinoase reduse D=S. Pozitiv semnul Babinski bilateral.
Acest statut neurologic se men ine pn n luna martie 2010, cnd la pacient apar tulbur ri
vizuale cu dureri n globii oculari, nceto area vederii la ochiul stng. Examenul oftalmologic
depisteaz edem papilar la ochiul stng. Administrarea tratamentului cu remedii vasculare,
anticolinesterazice, vitamine nu a modificat evolu ia maladiei. Peste 10 zile se atest tulbur ri
vizuale i la ochiul drept cu dezvoltarea cecit ii optice bilaterale (peste un an i jum tate de la
debutul bolii).
Examinarea oftalmologic n luna august 2010 determin : PNO palid , arterele ngustate,
venele dilatate, reflexul macular ters, atrofie optic total bilateral . Continuarea
tratamentului medicamentos i recuperator a determinat o dinamic stabil a maladiei. Starea
pacientei pe parcurs la urm toarele 4 luni se men ine grav , stabil , la respira ie dirijat , cu
persisten a deficitului motor pn la tetraplegie, sindromului bulbar i a tulbur rilor de
mic iune. n luna decembrie 2010, dup doi ani de la debutul bolii, starea pacientei se
agraveaz , brusc se instaleaz tulbur rile de con tien , survine stopul respirator i cardiac, i
pacienta decedeaz .
Discu ii
La pacienta M., de 49 de ani treptat s-a declan at un sindrom medular cu o diagnostic
destul de dificil att n paln clinic, ct i imagistic. La debut n sec ia de neurologie a spitalului
de Urgen s-a presupus o mielopatie cervical . n Institutul de Neurologie i Neurochirurgie,
mult timp diagnoza nu putea fi discifrat . Multiple investiga ii imagistice discifrau concluzii
contrarii. Mai nti s-a presupus o tumoare cu descompunere i formare de cavitate. Ulterior s-a
propus varianta de ictus ischemic medular, ns nu era depistat etiologia. Patologii vertebrale
care mai frecvent pot s provoace un ictus ischemic medular n-au fost declan ate, alte cauze cum
ar fi leziunea pahimeningelui n-a fost confirmat . S-a presupus ulterior i o mielit necrozant ,
ns f
febr , f
schimb ri n lichidul cefalorahidian aceasta nu este caracteristic . S-a
presupus i diagnoza de scleroz multipl , ns multe simptoame i evolu ia nu corespundeau
acestei patologii. Gndirea clinic a presupus neuromielita optic , de i simptoamele oculare mult
timp erau absente. Tocmai peste un an i jum tate de la debutul maladiei au ap rut deregl rile
vizuale cu dureri n globul ocular al ochiului stng, iar peste 10 zile se atest tulbur ri vizuale i
la ochiul drept cu dezvoltarea cecit ii optice bilaterale.
Concluzii
Conform criteriilor Clinicii Mayo din 2006, acest caz se ncadreaz n forma cu criterii
absolute i se apreciaz ca neuromielit optic cu evolu ie monofazic , cu focare la nivelul
cervical superior a bulbului i cecitate.Ultima a ap rut tocmai peste un an i jum tate, i mult
timp a tergiversat precizarea diagnozei. A doua particularitate este c chiar de la debutul
maladiei au ap rut cavit i n focarul medular, astfel suspectndu-se o ramolire ischemic
medular . De men ionat c n mielita optic sunt afectate arterele medulare (hialinoza pere ilor,
mic orarea lumenului), a a c cavit ile pot avea o genez vascular ischemic . Majoritatea
autorilor articolelor tiin ifice despre NMO au depistat n mielita optic focare inflamatorii n
424

substan a cenu ie a encefalului paraventricular la nivelul trunchiului, ceea ce n cazul prezentat

nu s-a certificat imagistic. NMO este o patologie mediat imun i poate fi acompaniat de alte
patologii de acest gen: LES, sindromul Sjgren sau miastenia gravis. n cazul dat prezentat,
aceste patologii nu s-au confirmat. Markerii specifici ai NMO sunt anticorpii IgG mpotriva
antigenului aquaporinei-4. ns aceast investiga ie serologic se afl la nceput de cale i nu
este una de rutin . n anii preceden i NMO era tratat ca o form a SM, ns odat cu depistarea
autoanticorpilor anti-AQP-4, aceast p rere a dec zut. Prezen a focarelor imagistice netipice
pentru SM, pledeaz pentru ceea ca aceast maladie s fie considerat i tratat ca o entitate
nozologic aparte. Este necesar studierea acestei patologii din punct de vedere genetic.
Bibliografie
1. Bajenaru O.,Tanasescu R., Tiu C., Petrescu S., Popescu , C.D, D. Marinescu, Iana Gh., GHID
DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT N SCLEROZ MULTIPL , ANEXA Nr. 10, 2010.
2. Caroll William M., MBBS,MD, Fujihara Kazuo, MD, Neuromyelitis Optica, Curr Treat
Options Neurol, 2010; 12:244-255.
3. Dujmovic Irena, Mader Simone, Schanda Kathrin et al., Temporal dynamics of cerebrospinal
fluid anti-aquaporin-4 antibodies in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders,
Journal of Neuroimmunology 231 (2011); 124 - 130.
4. Fazio Raffaella, Radaelli Marta, Furlan Roberto, Neuromyelitis optica: Concepts in evolution,
Journal of Neuroimmunology 231(2011); 100 - 104.
5. Pittock SJ, Lennon VA, Krecke K, Wingerchuk DM, Lucchinetti CF, Weinshenker BG., Brain
abnormalities in neuromyelitis optica, Arch Neurol. 2006 Mar;63(3):390-6.
6. Shimizu Y., Clinical features of NMO according to brain MRI findings, Brain Nerve. 2010
Sep; 62(9):933-43.
7. Stansbury F.C., Neuromyelitis Optica(Devics disease), Arch Ophthalmol,1949; 42:292-335.
8. Vyver Vande V., De Potter R., Verstraete K., Devics neuromyelitis optica: clinical and
imaging findings, JBR-BTR, 2007, 90:284-287.
9. Wingerchuk Dean M., Lennon Vanda A. , Lucchinetti Claudia F., Pittock Sean J,
Weinshenker Brian G., The spectrum of neuromyelitis optica, The Lancet Neurology,
2007,6:805-15.
10.Wingerchuk D.M., Weinshenker BG., Neuromyelitis optica, Curr Treat Options Neurol,
2008;10 (1):55-66.
11. Wingerchuk D.M., Lennon V.A., Pittock S.J., Lucchinetti C.F., Weinshenker B.G.,
Department of Neurology, Mayo Clinic College of Medicine, Scottsdale, AZ 85259, USA,
Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica, Neurology. 2006 May 23; 66(10):1485-9.
12.
.,
,
, 6 (28) 2009.

425