Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Cursuri Tehnologie Farmaceutica
Cursuri Tehnologie Farmaceutica
Curs 1, 11.10.2013
Pulberi
Pulveres (FRX) Powders(USP) Powder Orales, Pulveres per orales
Pulveres ad usum dermicum (F.E.)
Examen scris 10 intrebari 70%
Laborator 2 teste + colocviu = media aritmetica 30%
FORME FARMACEUTICE SISTEME DISPERSE MACROETEROGENE (MACROSCOPOICE,
GROSIERE)
PREPARATE FARMACEUTICE SOLIDE
-
Preparate farmaceutice solide alcatuite din particule uniforme ale uneia sau mai multor substante
active, asociate sau nu cu substante auxiliare
Folosite ca atare sau divizate in doze unitare
Administrate pe cale orala sau aplicate pe piele sau pe mucoase
Sare fara sodiu KCl, NH4Cl, CaCl2, citrat de Mg, acid citric, amidon aport electrolitic echilibrat,
indicat in afectiuni insotite de retentie hidrosalina, edeme, stari de hipocalcemie induse de diuretice
Saruri pentru rehidratere orala
Septofag urotropina, clorura de Zn, ulei de pin antiseptic astringent local, spalaturi vaginale
Fenosept
Clasificarea pulberilor
Compozitie (FRX)
pulberi simple (cu o singura substanta activa)
pulberi compuse (cel putin doua substante active)
Mod de dozare (FRX)
pulberi nedivizate (in vrac) insotite de dispozitive de masurare gradate
Pulberi divizate, casete (capsule amilacee) capsule gelatinoase tari (gelule), saculeti, capsule de hartie
(capsule papiracee) numite si pachete, pungi (pugilium)
Mod de formulare
pulberi oficinale (3 exemple in FRX)
Pulberi magistrale
Tipizate (industriale)
Grad de finete
- Sita IV pulbere grosiera (grossus) 0,8 mm
- Sita V pulbere mijlocie 0,315 mm
- Sita VI pulbere semifina 0,250 mm
- Sita VII pulbere fina (subtilis) 0,160 mm
- Sita VII pulbere foarte fina ( subtillissimus) 0,120 mm
- Sita IX pulbere extrafina 0,08 mm
- Pulbere coloidala (diametru inferior valorii de 0,5 micrometrii) (pulvis impalbabilis, site de matase)
PH.E, editia a VIIa pulbere grosiera, pulbere moderat fina, pulbere fina, pulbere foarte fina
Dupa natura componentelor
- Pulberi obtinute din produse naturale de origine vegetala (radacina de ipeca, corn de secara, vanilina),
animala (din glandele endocrine, carbune animal), minerala (caolin, talc, etc)
- Pulberi obtinute prin semisinteza (dextrani si derivati celulozici)
- Pulberi obtinute prin sinteza (majoritatea)
Dupa calea de administrare
- Pulberi pentru administrare orala (de uz intern)
- Pulberi pentru administrare pe piele (de uz extern)
- Pulberi care se administreaza pe mucoase(oftalamica, otica, nazala, bucala, vaginala, rectala)
- Pulberi care se administreaza pe alte cai parenterale si in cavitatile corporale interne ale organismuilui
pulberi sterile, care se dizolva sau susenda, ex tempore
Dupa modul de administrare
3
Particule fine, neaderente, unitatea (entitatea) cea mai mica a unei pulberi
Pastreaza caracteristicile individuale (proprii)
Particulele au dimensiuni care nu mai pot fi micsorate decat prin ruperea legaturilor cristaline sau
moleculare
Necesita un consum mare de energie
Particulele se incarca energetic
Devin instabile (metastabile) energeticv
Prezinta tendinta de reunire
Agregate de particule constituite din particule individuale (primare), asociate (reunite) prin diverse
procedee
Sinterizare - aglomerarea la cald (temperatura) sub presiune si este intalnita la metale si
produse ceramice
Cresterea cristalelor in solutii suprasaturate
Agregatele - sunt mai stabile la solicitarile mecanice comparativ cu particulele primare
Aglomerate
- Sunt constituite din asocieri de mai multe particule legate intre ele prin forte de legatura (forte
electromagnetice slabe, forte vand der Waals, sau frecare)
- Spre deosebire de agregate, aglomeratele pot fi usor desfacute prin cernere, agitare sau triturare la mojar
- Intre aceste componente ale sistemului pulverulent exista spatii capilare sau pori care reprezinta 26%
din volumul unei pulberi
Pulberile sunt caracterizate printr-o serie de proprietati (dimensionale, superficiale, reologice, farmaceutice)
- Implicatii in tehnologia lor si a formelor farmaceutice in care pulberile intervin ca faza intermediara
- Eficacitatea terapeutica
I. PROPRIETATILE DIMENSIONALE
-
Suprafata particulelor
Suprafata este determinata de modul de preparare a pulberii (gradul de diviziune)
- Pulberile obtinute prin pulverizare mecanica au particulele plate sau aciculare
- Pulberile obtinute prin procedee chimice (precipitare) contin particule mai fine, poliedtrice, care au
tendinta de aglomerare
Suprafata particulelor
- Regulata si neteda, la particulele de forma sferica
- Neregulata cu asperitati (rugoasa) la majoritatea particulelor
5
Particule mai mici, suprafata specifica mai mare, absorbtia va fi mai rapida exemple
Griseofulvina administrata sub forma de pulbere micronizata, dimensiounea particulelor de 1,6
micrometrii se absoarbe mai bine decat particulele cu 10 micrometrii
Acidul acetilsalicilic particulele de 800 micrometrii provoaca o absorbtie lentaa si leziuni gastrice,
comparativ cu particulele de 125 micrometrii
Sulfamidele fin pulverizate sunt mai active
Acetatul de medroxiprogesteron sub forma de pulbere fina este de 20 de ori mai activ fata de cel
grosier
Micronizarea dezavantaje
Nitrofurantoina cu particule de 10 micrometrii produce dupa administrare orala vomismente, ameteli;
eficacitate optima la un diametru de 75-180 micrometrii
Sulfatul de bariu pulberea foarte fina provoaca iritatii stomacale (patrunde in pliuri si apare senzatia de
corp strain)
Antisepticele intestinale nu trebuie sa se absoarba din tractul gastrointestinal, ci sa actioneze local
(diametre foarte mici, absorbtie crescuta)
!cunoasterea proprietatilor dimensionale ale pulberilor este foarte importanta pentru BD
II.
-
ADSORBTIA
- Este interactia dintre particulele a doua faze (dintre care una este reprezentata de faza solida, iar a doua
de vaporii de apa sau de gaze ), cand particulele unei faze sunt retinute pe suprafata celeilalte
Adsorbtia
- Fizica cand intre particule se formeaza legaturi Van der Waals
- Chimica chemosorbtie cand substanta adsorbita reactioneaza cu substanta adsorbanta
- De natura electrica datorita incarcarii electrice a particulelor
- La suprafata particulelor actioneaza un camp de forte (conferit de procesul de pulverizare: sarcini
electrice, electricitate statica sau magnetica), capabil sa atraga moleculele de gaze (aer), sau vapori de
apa cu care vin in contact sa le adsoarba
- Cu cat particulele sunt mai fine (porozitatea mai mare, suprafata specifica mai mare) cu atat adsorb o
cantitate mai mare de gaze sau de vapori de apa
- De exemplu: caolin, carbonat de Mg, MgO, Al(OH)3, amidon, lactoza etc
Datorita capacitatii lor de adsorbtie pulberile sunt folosite intern (cele mentionate anterior) ca
adsorbante ale gazelor si sucurilor gastrice iritante, sau extern ca pudre sicative
adsorbtia vaporilor de apa din atmosfera cu umiditate crescuta, peste limita de stabilitate de catre
pulberile higroscopice (metenamina, Br-, I-, alcaline, clorhidrat de pilocarpina, fenobarbital sodic,
heparina sodica, nistatin) si delicvescente (CaCl2, cloralhidrat) la care tensiunea de vapori a
substantelor < tensiunea vaporilor de apa din atmosfera
pierderea apei de cristalizare (substante eflorescente, la care tensiunea de vapori a substantei> tensiunea
vaporilor din atmosfera), borax, fosfat disodic, sulfat de zinc, sulfat de magneziu, tiosulfat de sodiu
CAPACITATEA DE COMPRIMARE
- reprezinta capacitatea pulberii de a-si micsora volumul sub influenta unei presiuni externe (prin
comprimare) cand se obtin agregate stabile, care nu se desfac decat prin sfaramare sau umectare
(dezagregare)
- depinde de
suprafata particulelor; suprafata este mai neregulata, capacitatea de comprimare e mai buna
porozitatea pulberii, de reteaua capilara
folosita pentru prepararea comprimatelor si a capsulelor operculate
III.
Particulele au o dimensiune mai mica (sunt mai fine) fluiditatea este mai mica, (frecarea si coeziunea
dintre ele sunt mai mari -> pulberea are tendinta de aglomerare)
Particulele de forma sferica curg mai usor decat cele de forma neregulata
Umiditatea adsorbita de pulbere dezavantajeaza curgerea; starea higrometrica a mediului influenteaza
realogia pulberilor
7
ADEZIVITATEA
-
Densitatea reala densitatea materialului solid din care provine pulberea, se obtine reducand particulele
de pulbere la dimensiuni atat de mici incat sa nu mai existe pori interni intre particulele pulberii (prin
operatia de micronizare)
Densitatea aparenta reprezinta raportul dintre masa pulberii si volumul ocupat de aceasta; nu este
specifica substantei
Este determinata de gradul de dispersie; porozitatea sistemului solid; densitatea aparenta inainte de
tasare; densitatea aparenta dupa tasarea pulberii; densitatea si volumul aparent inainte si dupa tasare au
valori diferite
Densitatea relativa raportul dintre densitatea aparenta si densitatea reala
Proprietatile farmaceutice
-
Reprezinta operatia de indepartare totala sau partiala a umiditatii dintr-o subst med sau produs vegetal
sau material auxiliar (amidon)
Ea nu este o operatie obligatorie, aplicandu-se atunci cand materialul respectiv depaseste limitele de
umiditatea admise de farmacopee (aceste procente care nu determina schimbari in structura
materialului)
Limita de umiditate reprezinta procentul de umiditate care nu determina schimbari in structura
materialului
In FRX se intalneste monografia intitulata pierdere prin uscare
Prin procedeele prevazute in monografie se stabileste baza compusilor volatili de orice natura din subst
farmaceutice, produsele vegetale sau prep farmaceutice, pierdute in conditii de temperatura, presiune si
8
Exsicator in prezenta unor subst deshidratante (acid sulfuric, pentaoxid de fosfor, clorrura de calciu
anhidra, silicagel anhidru) operatia se efectueaza la temperatura camerei timp de 24 de ore, daca nu se
prevede altfel (substante termolabile sau care absorb umiditatea atmosferica in timpul conservarii)
Etuva la 105 grade C, timp de 3-4 ore, daca nu se prevede altfel *subst termostabile)
Vid in etuva sau in exicatoare speciale, la o presiune de cel mult 2,7 kPa (20,3 mmHg) daca nu se
prevede altfel
Scopurile uscarii
-
Uscarea permite
-
solutii extractive obtinute din produse vegetale, animale sau din culturi in urma biosintezei sau
bioconversiei
plasma umana
seruri
vaccinuri
suspensii din tulpini microbiene
9
metoda consta in transformarea apei (prin congelare) in gheata, urmata de evaporarea sa directa, ca
vapori, la temperatura si presiune scazuta, fara a mai trece prin stare lichida
prin acest procedeu se elimina posibila descompunere a substantelor sub influenta temperaturii si a
oxigenului
metoda este mai putin folosita pentru uscarea pulberilor, ci mai ales pentru indepartarea apei din solutii
sau suspensii (ce contin vitamine, hormoni, antibiotice), tesuturi animale sau vegetale (produse
biologice, plasma umana), extracte, corpuri solide care contin apa
dupa uscare, produsele au o structura uscata, friabila, sunt stabile si de aceeasi marime si forma ca ale
masei initiale
USCAREA IN EXSICATOR MAI ALES PENTRU DEPOZITARE SI CONSERVAREA
PULBERILOR
MARUNTIREA SI PULVERIZAREA
-
MARUNTIREA (SFARAMAREA-CONCASAREA)
Sfaramarea - este o operatie preliminara, care se intalneste in procesul tehnologic de obtinere a pulberilor
Maruntirea este operatia de divizare grosiera, prin care un corp solid (sub forma de bucati mai mari) este
adus in fragmente de dimensiuni cuprinse de la cativa cm la 1 mm (in cadrul produselor vegetale)
Conform FRX
sita I fragmente mari
Sita II fragmente mijlocii
Sita III fragmente mici
Operatii la prepararea pulberilor pulverizarea (macinarea)
-
Reducerea dimensiunilor particulelor unei subst solide, sub actiunea unei forte mecanice care intervine
asupra fortelor de coeziune dintre particulele materialului de pulverizat
In domeniul farmaceutic, pulverizarea urmareste transformarea materialelor solide in particule cu
dimensiuni mai mici de 1 mm (conform FRX mai mici de 0,8 mm, corespunzator sitei IV, pana la
dimensiuni de ordin coloidal, produsul obtinut fiind o pulbere)
In general in cazul substantelor solide nu se poate face o delimitare neta intre maruntire si pulverizare,
pulverizarea fiind precedata de maruntire; de obicei maruntirea are un rol secundar, putand lipsi
se executa la nevoie, deoarece prin aceasta operatie creste suprafata specifica a pulberii
pentru caracterizarea modului de pulverizare se utilizeaza termenul de grad de diviziune (de maruntire)
Distributia uniforma (inteprandurea) particulelor a doua sau mai multor componente ale unui amestec de
pulberi, fara ca aceasta sa sufere vreo modificare fizica sau chimica,
O operatie fundamentala care consta in obtinerea unei asocieri, pe cat posibil omogena, din doua sau
mai multe produse solide, moi, lichide sau gazoase
Rezultatul acestei operatii este un amestec statistic omogen, adica orice fractiune sau doza din amestecul
respectiv, luata la intamplare, contine aceeasi constituenti, in aceleasi proportii ca in totalitatea
amestecului
Amestecarea are drept scop diminuarea heterogenitatii din interiorul unui produs, alcatuit din doua sau
mai multe faze (solid, semisolid, lichid, gaz)
Conditioneaza asigurarea unui dozaj corect a subst med in forma farmaceutica (pulberi compuse,
capsule)
In procesul de amestecare actioneaza trei tipuri de forte: forte de gravitatie, forte de centrifugare, forte
de frecare
Aceste forte depind de un nr mare de parametrii legati de materialulul supus amestecarii (subst de
amestecat); aparatura folosita, conditiile de realizare a amestecari
12
Particulele echidimensionale(cu forma sferica) se amesteca mai usor comparativ cu cele de forme
variate
Particulele plate sau aciculare, datorita tendintei lor de aglomerare in fascicule, se omogenizeaza mai
greu prin amestecare
In pulberile cu particule polidisperse, particulele mai mari formeaza intre ele goluri, in care se interpun
particulele mai mici, incat acestea, la sfarsit se pot gasi la fundul amestecului
Din aceasta cauza sunt necesare pulverizarea, cernerea, analiza granulometrica prealabila, pentru a
obtine pulberi cu aceeasi marime
Densitatea particulelor
-
Particulele mai dense (grele) vor avea tendinta de a cadea la baza amestecului.
Conform FRX particulele (pulberile) cu densitate mai mare se adauga la inceput sau altfel spus,
pulberile cu densitate mica se adauga la sfarsit
Umiditatea (higroscopicitatea)
-
Umiditatea pulberilor determina tendinta de aglomerare a acestora, de aceea amestecarea pulberilor este
precedata de uscarea lor
Sarcina electrostatica
Miscarile violente din timpul amestecarii pot desprinde electronii de la suprafata particulelor, care astfel,
capata sarcini pozitive sau negative, respingandu-se sau atragandu-se
Pentru a evita acest lucru:
In pulbere se adauga Aerosil 200 (o pulbere cu o suprafata specifica foarte mare) care micsoreaza
desprinderea electronilor de la suprafata particulelor
Sau la dispozitivul de amestecare, pentru evitarea fenomenelor de electrizare nedorite, se introduc
varfuri metalice legate cu pamantul, pentru a permite sarcinilor sa se elimine
Cand proportiile celor doua componente ale unui amestec sunt egale se obtine un amestec omogen
Daca insa, in amestec, unul dintre componente este in proportie mica, atunci el poate fi inegal repartizat,
cu aparitia unor zone mai concentrate si a altora mai diluate
Acest aspect este semnificativ in cazul pulberilor cu substante toxice
De aceea, la prepararea pulberilor titrate cu subst toxice, diluarea acesteia cu lactoza (excipient diluant)
se face in progresie geometrica (diluare geometrica 1:1, 2:2, 4:4 etc)
13
Separarea prin percolare presupune miscarea particulelor mici prin golurile create in patul static al
pulberii, de particulele mai mari
Separarea prin traiectorie: particulele in miscare primesc in timpul amestecarii energie cinetica
Particulele mai mari au energie mai mare si au tendinta de a se deplasa pe o distanta mai mare in masa
pulberii, fata de celelalte particule; apare o separare preferentiala atat in plan vertical cat si orizontal.
Daca subst sunt in cantitate mica si au o granulometrie apropioata, amestecarea se face odata cu pulverizarea,
prin triturare la mojar
1. in acest caz, factorul cel mai imprtant este reprezentat de gradul de diviziune al particulelor fiecarui
component, fiecare component trebuie sa fie de aceea pulverizat, cernut si apoi amestecat
2. aceasta operatie este influentata de proportia componentelor
se adauga la inceput cele in cantitate mai mica, apoi progresiv celelalte componente in ordinea
crescanda a cantitatii,
iar cele cu cantitati mai mari se adauga fractionat,
la pulberile titrate - diluantul se adauga fractionat
Densitatea pulberilor componente
-
influenteaza mai putin omogenitatea, cat mai ales stabilitatea in timp a pulberii
Substantele cu densitate diferita se amesteca mai greu, de aceea cele cu densitate mare se adauga la
inceput, indiferent de cantitate (FRX)
Timpul de amestecare (1-8 minute este scurt si dispersarea componentelor nu este atinsa decat in
procent de 85-90%)
Modul sau felul cum se face amestecarea, aducand in mojar pulberea care adera de peretii acestuia cu o
cartela (raclare curatare de pe peretii mojarului)
Una care contine particulele mai mici decat dimensiunile ochiurilor sitei si care se numeste cernut
14
Si alta care are particule de dimensiuni egale sau mai mari decat dimensiunile ochiurilor unei anumite
site si se numeste refuz
Cernerea se aplica
Dupa pulverizare, daca echipamentul folosit la aceasta operatie nu este prevazut cu sita
Pentru cantitati de pulb eri sau dupa obtinerea unei pulberi compuse (conform FRX), in cazul in care
cantitatea obtinuta este mai mare de 20 g, pentru obtinerea unui amestec uniform
Atunci cand exista indicatia expresa in acest sens
Pulberile care intra in compozita pulberii alcaline pentru solutia Bourget se trec prin sita V;
In cazuri speciale cernerea are ca scop:
Desfacerea aglomeratelor de pulbere sau a granulatelor dupa uscare
Indepartarea excesului de pulbere (in cazul granulatelor folosite la comprimate care trebuie separate de
o cantitate prea mare de pulbere)
! pentru cernere se utilizeaza o singura sita
Clasarea (sortarea)
-
Operatia de separare a unei pulberi in fractiuni (grupe) cu domenii inguste ale marimii particulelor,
fiecare grupa continand (sau avand) particule cu dimensiuni apropiate (avand limitele superioara si
inferioara diferite)
Se efectueaza cu mai multe site asezate unele peste altele cu dimensiunile ochiurilor sitei in ordine
descrescatoare de sus in jos. Capacul este pus peste prima sita de sus, iar recipientul se afla la baza
sitelor.
SITE
MODULUL
15
Un nr conventional care se obtine prin adaugarea (insumarea) unei unitati (1) la cifra obtinuta inmultind
cu 10 logaritmul zecimal al deschiderii ochiurilor sitei exprimat in micrometrii si rotunjit la unitate
Sitele la care dimensiunea ochiurilor este mai mare de 1 mm se numesc, conform FRIX ciururi
-
Ciururile (sitele I,II,III) au suprafata de cernere confectionata din placi metalice sau placi din tabla
perforata sau gratare
I.
16
viteza de cernere;
Traiectoria particulelor (miscarea materialului
sitei;
Sistemul de decolmatare a ochiurilor.
Materialul parcurge un drum cat mai lung pe
suprafata de cernere;
Se executa mai multe miscari in unitatea de
II.
D. Proprietatile
produsului
(materialului)
de
cernut
corespunzatoare
Natura si forma particulelor;
Volumul aparent;
Friabilitatea;
Abrazivitatea;
Caracterul higroscopic;
Continutul in umiditate;
Capacitatea de a se electriza (prin frecarea
materialului).
Influenteaza debitul de cernere si marimea
ochiurilor;
O pulbere care trece printr-o sita orizontala nu
si
calitatea
deschiderea
F. Mediul ambiant
sitei.
Starea higrometrica si umiditatea relativa care
determina aglomerarea particulelor si cernerea
devine dificila;
Sarcinile electrice exogene cu care sunt
incarcate particulele (din timpul pulverizarii).
In farmacie:
Site actionate manual, mecanic (electromecanic), sonic;
Fixe sau mobile;
Cu suprafata plana, circulara sau banda;
Cu ochiurile din tesatura sau placi perforate (ciururi)
La sitele actionate mecanic se combina miscarile oscilante cu cele rectilinii si circulare, miscarile
17
Gradul de finete, care este indicat prin cifre romane, este o proba de control ce apreciaza uniformitatea
finetii unei pulberi; se determina conform descrierii din FRX folosind:
20 g material;
O sita corespunzatoare prevazuta cu capac si recipient;
Agitare timp de 20 de minute, daca nu se prevede altfel;
Reziduul obtinut trebuie sa fie mai mic de 5% (sa treaca prin sita 95% din pulberea respectiva);
Utilizand sita urmatoare, sita superioara, reziduul trebuie sa fie de minim 60% fata de cantitatea
de colectare;
Se agita tot ansamblul un anumit timp (5-20 min);
La sfarsit pulberea este separata, dupa marime, in fractiuni;
La sfarsit fractiunile se cantaresc;
Se exprima procentual si se reprezinta grafic, functie de marimea particulelor cuprinsa intre cele 2
limite:
Pe abscisa marimea ochiurilor sitei;
Pe ordonata procentele de pulbere.
metoda este mai precisa, dar este necesar ca lotul de pulbere sa fie omogen;
O a treia metoda consta in prelevarea probelor din locuri diferite ale pulberii;
Numarul de probe luate, cel putin 4, se reunesc, se amesteca pentru omogenizare, formand o proba
unica; cu aceasta proba se procedeaza ca in metoda expusa anterior.
18
pulberilor;
Cernerea se efectueaza cu cantitati convenabile de pulberi, in raport cu marimea sitei;
Se lucreaza cu portiuni mici.
Pentru pulberile care se dizolva sau se disperseaza inainte de administrarea orala, se indica un grad
procente (m/m);
Pentru definirea pulberilor se utilizeaza urmatoarea terminologie:
Pulbere grosiera pulbere din care cel putin 95% din particule trec printr-o sita nr 1400 si din care
Divizarea pulberilor
Se aplica pulberilor divizate, fiind o operatie care urmeaza amestecarii;
Este precedata uneori de o noua cernere (pentru reomogenizarea pulberii);
Eliberarea pulberii in doze unitare prezinta urmatoarele avantaje:
Asigurarea unui dozaj corect;
19
Ameliorarea conservarii;
Mascarea gustului si mirosului neplacut al unor componente, daca pulberea este divizata in casete
sau capsule gelatinoase.
maxime admise);
Se recomanda si pentru cazul cand o foza este reprezentata de o cantitate mare de pulbere (Bourget);
Dupa cernere, inainte de divizare trebuie ca pulberea sa fie recantarita, pentru a sti exact marimea
dozei de divizat (se vad pierderile de pulbere produse prin manipulare).
Dupa divizare, in farmacie, fiecare doza este introdusa in invelisul respectiv, care poate fi reprezentat de:
-
Capsule de hartie (capsule papiracee) simpla sau pergaminata, parafinata, siliconata, cerata, care se
indeparteaza inainte de administrarea preparatului
Capsule amilacee (casete) care se administreaza impreuna cu pulberea
Capsule de gelatina tari (capsule gelatinoase) capsule operculate, gelule, capsule cu capac, care se inghit
odata cu continutul
Pulberi nedivizate
Pulberile nedivizate sau in vrac sunt mai rar pulberi de uz intern si sunt mai ales pulberi de uz extern;
la pulberile nedivizate de uz intern (pentru administrare orala) dozarea se face subiectiv, de catre pacient
(este aproximativa);
aceste pulberi nu trebuie sa contina substante puternic active, sau, in cazul in care contin astfel de
diluanti;
adsorbanti, coloranti;
conservanti, aromatizanti;
agenti de parfumare;
agreganti;
C. materiale si recipiente de conditionare.
Clase farmacologice
AB tetraciclcina, cloramfenicol, bacitracina, sulfat de neomicina;
Antimicotice nistatin, clotrimazol;
Antiseptice antimicrobiene sulfamide, acid boric, dermatol, acid salicilic, ulei volatil de menta;
Astringente ZnSO4, alaun;
Alcalinizante MgO, NaHCO3, Al (OH)3;
Analgezice antipiretice propifenazona;
Coleretice-colagoge laxative sulfat de sodiu, fosfat disodic, sulfat de magneziu;
Sedative bromuri, fenobarbital;
Cardiorespiratorii cafeina, nitrit de sodiu, iodura de sodiu, benzoat de sodiu;
Saruri pentru rehidratare orala;
Antispastice, spasmolitice clorhidrat de papaverina, sulfat de atropina;
Fotoprotectoare PABA, dioxid de titan;
Radioopace sulfat de bariu.
Caracter acid:
Acizi citric, tartric, ascorbic, acetilsalicilic, adipic;
Anhidride citrica, glutarica;
21
PUDRE
Pulberi de uz extern, simple sau compuse, nedivizate
Grad avansat de finete (<100 microni);
Destinate aplicarii cutanate sau pe mucoase;
Contin substante active dispersate omogen in una sau mai multe substante cu rol diluant.
Formularea pudrelor natura substantelor dispersate si scopul administrarii
A. Pudre medicamentoase afectiuni dermatologice, ulceratii, plagi, cu actiune antimicrobiana,
antiseptica, dezinfectanta, adsorbanta sicativa;
B. Pudre cu aplicatii speciale insuflatii auricale, cataplasme, dentifrice;
C. Pudre cosmetice protectie a tenului impotriva agentilor atmosferici, raze solare, ca decongestive,
racoritoare, adsorbante, sub forma unor pulberi fine sau compacte (Farduri) uz cosmetic!
Pudrele medicamentoase sunt pulberi nedivizate de uz extern, caracterizate printr-un grad foarte avansat
de finete;
Sunt pulvis subtillissimus, corespunzatoare sitelor VIII si IX;
Pudrele medicamentoase contin una sau mai multe substante medicamentoase si excipienti (uneori,
antiinflamatoare,
antiseptice-
dezinfectante, antipruriginoase
22
Excipienti + aditivi:
- Coloranti cosmetici;
- Parfumuri;
- Conservanti antimicrobieni.
Excipienti
Talc
Caracteristici
- Este un silicat natural de magneziu hidratat,
-
purificat si pulverizat;
Pulbere alba, foarte fina, onctuoasa la pipait,
fara gust si fara miros, aderenta, fara granulatii
nisipoase;
Se utilizeaza singur sau in asociere cu alti
excipienti pentru actiunea de catifelare a pielii,
prevenirea
si
reducerea
secretiilor
si
transpiratiei;
Poate fi sterilizat in prealabil si este folosit la
pudrarea manusilor chirurgicale si in cazul
Talc micronizat
formeaza talcoame;
Au fost obtinute unele sorturi cu proprietati
23
un
antibiotic
de
sinteza
cu
actiune
antiseptica;
Acrilat, metacrilat sau alcool polivinilic;
Are putere de acoperire superioara talcului;
Are actiune de racorire superioara;
Este si antiseptic, pentru ca, fiind puternic
hidrofob,
Bentonita
Carbonat de magneziu
nu
permite
dezvoltarea
microorganismelor;
Este steril din fabricatie (se obtine la o
superioara talcului;
O capacitate de absorbtie a grasimilor mai
redusa;
Capacitate mare de acoperire si aderare;
Dezavantaj tendinta de aglomerare in
prezenta umiditatii;
Trebuie sterilizat inainte de utilizare.
Silicat de aluminiu coloidal din
montmorilonitilor;
Folosit in pudrele antisudorifice datorita puterii
mari de absorbtie;
Terbuie sterilizata in prealabil.
Pulbere fina, alba, cu capacitate mare de
grupa
Silicagel
umiditatii.
Prin precipitare din reactia clorurii de calciu cu
carbonatul de sodiu;
Pulbere alba folosita in special pentru tenul
siliciu;
Buna capacitate de curgere si etalare precum si
o putere mare de absorbtie pentru apa si
substante grase.
O pulbere amorfa cu putere mare de absorbtie a
apei si grasimilor;
Nu este oclusiv, are o capacitate de curgere
moderata;
Are proprietati astringente si sicative, este
24
Dioxid de titan
Oxid de magneziu
CURS 4 01.11.2013
Excipienti organici
Excipienti de origine vegetala
Excipient
Amidon
Caracteristici
- Excipient de origine naturala (vegetala);
- Cel mai mult se foloseste amidonul de orez,
care are particule foarte mici;
- Se mai pot folosi si amidonurile de grau sau de
porumb;
- Cel mai putin recomandat este amidonul de
cartof.
-
25
Avantaje:
Buna capacitate de absorbtie a apei si a
substantelor grase;
Confera pudrei o aderenta buna;
Capacitate de curgere corespunzatoare;
Actiune racoritoare si calmanta;
Inert dpdv fiziologic.
Dezavantaje:
In prezenta umiditatii fermenteaza si este usor
invadat de microorganisme (chiar in caz de
transpiratie si la temperatura corpului);
Nu se sterilizeaza usor;
Pentru a i se ameliora proprietatile s-au obtinut
prin sinteza amidonurile modificate.
Se obtine prin eterificarea amidonului cu
tetrametilol-acetilen diuree;
Pulbere alba care nu se umfla in apa rece;
Rezista la sterilizare;
Degradare fermentativa inferioara amidonului
natural.
Absorbant si aderent in pudre pentru nounascuti;
Pudra de matase
Undecilatul de zinc
Stearatul de magneziu
Stearatul de litiu
ADITIVI
COLORANTI
Nu trebuie folositi colorantii solubili;
Se prefera: argilele, oxidul de fier;
Lacurile insolubile obtinute din coloranti naturali sau sintetici.
Parfumuri
Se folosesc esente naturale uleiuri volatile (de roze, de lavanda, de iasomie), debarasate de substantele
toxice si iritante.
Prepararea pudrelor
Se dupa regulile generale de preparare a pulberilor compuse, cu cateva particularitati:
Componentele trebuie sa fie aduse la un grad de finete foarte avansat (pulvis subtillissimus,
corespunzator sitelor VIII si IX);
Este obligatorie sterilizarea pentru pulberile care se aplica pe pielea sugarilor, pe rani sau plagi, arsuri,
cf FRX;
Excipientii termostabili se sterilizeaza la etuva la 160C, 3 h; 170C 1 h; 180C 30 min, in functie de
natura excipientilor;
Se pot folosi si alte temperaturi cu conditia ca metoda sa fie eficienta: 140C-3h; 160-2h; 170-180 1 h,
pentru substantele termostabile: talc, aerosil, caolin, amidon, grasimi, sulfamide, acid boric.
26
Acidul boric are efecte toxice pe pielea erodata, nu se administreaza pe pielea sugarilor.
Pudre lubrifiante
Previn degresarea pielii;
Imbunatatesc adezivitatea;
Hidrofobizeaza pudrele, impiedicand formarea crustelor;
Contin substante grase, ceara, lanolina, alcool cetilic, uleiuri vegetale, ulei de peste, absorbite pe
excipienti inerti, de tipul stearatului de magneziu.
Pudre dezinfectante
Contin substantele antiseptice, dezinfectante si antibiotice: dermatol, acid salicilic, iodoform, timol,
sulfamide, cloramfenicol, bacitracina, neomicina, penicilina;
La aceste pudre prepararea se face aseptic;
Se poate asocia ureea, marind capacitatea de absorbtie si actiunea antibioticului in pudre cu
cloramfenicol si penicilina.
Pudre nesterile
Se conditioneaza in pungi de hartie pergaminata, cutii de aminoplast sau cutii metalice cu capac
dublu, perforat;
Pudre sterile
Borcane de sticla sterilizate;
Se noteaza pe eticheta steril sau preparat aseptic;
Termentul de valabilitate:
Temperatura camerei pudre cu antibiotice, enzime 7 zile;
Temperatura +4C, 3-6 luni, pe eticheta se noteaza: a se pastra la rece.
Conservarea pulberilor
Se face conform FRX, in recipiente bine inchise;
Pulberile efervescente se conditioneaza in recipiente inchise etans, sau bine inchise, in prezenta
silicagelului in capacul recipientului;
Pudrele au o stabilitate mai mica in comparatie cu substantele cristalizate sau pulverizate in fragmente
mai mari;
Conservarea pulberilor este limitata; se prepara la nevoie, conform FRX;
Conservarea pulberilor ridica probleme din cauza suprafetei mari de contact a acesteia cu: mediul
exterior, umiditatea (influenteaza negativ pulberile cu substante higroscopice si delicvenscente), aerul
(prin oxigen, dioxid de carbon, monooxid de carbon si alte gaze continute), materialul de ambalaj.
Oxigenul favorizeaza oxidarea taninurilor, a compusilor fenolici, a acidului ascorbic; pentru a evita
aceste fenomene nedorite se adauga antioxidanti;
Dioxidul de carbon produce reactii de carboxilare ale unor substante; prin carbonatarea hidroxidului
de calciu se obtine carbonat de calciu;
Alte gaze aflate intamplator in atmosfera pot fi absorbite daca recipientul nu este bine inchis;
De exemplu: hidrogenul sulfurat, dioxidul de sulf, acidul clorhidric duc la modificarea compozitiei
pulberii care contine carbune sau amidon;
Se recomanda ca pulberea sa fie bine tasata in recipientul de conditionare pentru a elimina golurile de
aer;
Recipientul trebuie sa fie umplut perfect pentru a limita spatiul liber de deasupra;
Se recomanda ermetizarea inchiderii.
28
Controlul pulberilor
Se prevede un control organoleptic:
Aspect;
Culoare;
Miros;
Gust;
Omogenitate, cf FRX marimea particulelor;
Gradul de finete, cf FRX;
Analiza granulometrica;
Suprafata specifica;
Uniformitatea (variatia masei), cf FRX;
Continutul in substante active, cf FRX;
Capacitatea de cedare a s.a.;
Capacitatea de absorbtie, sterilitatea, cf FRX.
Omogenitatea
Pulberile trebuie sa aiba un aspect omogen, in strat subtire si privite cu o lupa (4,5X) nu trebuie sa
prezinte aglomerari de particule.
Gradul de finete
Se exprima prin nr sitei;
Uniformitatea masei
La pulberile divizate se cantareste individual continutul a 20 de doze si se calculeaza masa medie.
Fata de masa medie calculata, masa individuala poate sa prezinte anumite abateri procentuale
prevazute in tabelul A al tabelului. Pentru cel mult 2 doze se admit abaterile procentuale prevazute in
coloana B a acestui tabel.
Dozare
Se efectueaza conform prevederile din monografia respectiva.
Pentru pulberile compuse nedivizate fata de continutul de s.a. declarat , daca nu se prevede altfel, se
admit abaterile procentuale prevazute in tabelul din FRX;
29
Pentru pulberile compuse divizate, fata de continutul in s.a. declarat daca nu se prevede altfel, se
admit abaterile procentuale prevazute in tab din FRX.
Conform FRX, sup 2004, pulberile pentru aplicare cutanata trebuie sa corespunda urmatoarele
teste:
Finetea daca este prevazut, finetea pulberilor se determina folosind testul sitelor sau alta metoda
corespunzatoare;
Uniformitatea continutului in cazul in care continutul pulberilor unidoza pentru aplicare cutanata, in
s.a. este mai mic de 2 mg sau 2% trebuie sa corespunda cu testul B pentru uniformitatea continutului
preparatelor unidoza. Daca preparatul contine mai multe s.a. cerintele se aplica pentru fiecare in parte.
Uniformitatea masei se aplica pt preparatele unidoza. Cand testul uniformitatii continutului este
prevazut pt toate s.a., testul uniformitatii masei nu mai este necesar.
Sterilitatea cand eticheta preparatului arata ca este steril, acesta trebuie sa corespunda testului de
sterilitate.
Controlul sterilitatiiMetoda microbiologica: pulberile se dizolva in apa (insolubile se suspenda in apa sterila) sau ser
fiziologic steril in proportie de 10%;
Se insamanteaza in medii de cultura;
Se folosesc metoda directa sau metoda filtrarii prin membana.
Determinarea constantelor caracteristice microstructurii
Porozitatea, volumul aparent, densitatea aparenta si reala;
Determinarea densitatii aparente (indice de greutate/volum) se efectueaza prin aprecierea volumului
unei cantitati de pulbere cantarite;
Nu este specifica substantei, e determinata de gradul de dispersie, porozitatea sistemului solid;
Pt determinarea densitatii aparente a pulberilor, se folosesc 2 metode:
Determinarea densitatii aparente prin cadere libera;
Prin tasare.
30
PUDRE
Determinarea pH-ului;
Capacitatea de adeziune pe pielea uscata/umeda, depunerea unei cantitati de pudra pe 100 cm de
suprafata pielii, inlaturand surplusul care nu adera cu o pensula;
Se cantareste din nou.
CAPSULE MEDICINALE
Sunt invelisuri destinate sa acopere medicamentele solide, moi sau lichide, divizate in doze unitare.
Roluri :
De a usura administrarea;
De a masca gustul si mirosul neplacut;
De a creste stabilitatea preparatelor;
De a dirija actiunea s.m. intr-o anumita portiune a tubului digestiv.
Compozitie:
Invelis (din gelatina sau alte substante), glicerol sau sorbitol; excpienti agenti tensioactiv, opacifianti,
conservanti antimicrobieni, edulcoranti, coloranti;
Preparatul farmaceutic continut care se ingereaza impreuna.
Cps dura umectare (apa si lichidul gastric) capsula perforata imbibare + dizolvare in lichid gastric
capsula imbibata (dizolvare) dizolvare in lichid gastric masa aglomerata dezagregare in tractul
gastrointestinal suspensie concetrata dizolvare su.m. dizolvata in tr. Gastrointestinal absorbtie
s.m. in sange.
FRX o monografie care se refera la preparatele farmaceutice formate din invelisuri cu doze unitare de
s.a. asociate sau nu cu substante auxiliare, destinate administrarii pe cale orala;
Exista capsule cu administrare : rectala, vaginala, topica care corespund altor conditii de calitate;
Termenul de capsula se foloseste si numai pentru invelis;
31
Se clasifica in:
1. Amilacee;
2. Gelatinoase se inghid odata cu s.m.;
3. Capsule de hartie se refera doar la ambalaj, care se arunca (papiracee).
Capsulele amilacee (casete)
Sunt prevazute in FRX;
Au o importanta diminuata pentru inlocuirea cu cele gelatinoase;
Se folosesc in farmacie la realizarea pulberilor magistrale divizate;
Sunt constituie din coca de amidon nedospit;
Au forma de semicilindri plati, putin diferiti ca diametru ce se inchid prin suprapunere si apasare usoara;
Se mai numesc casete sau buline.
Avantaje
Prin invelirea s.a. mascheaza gustul si mirosul neplacut al componentelor;
Nu au actiune terapeutica, chiar daca sunt digerate in tubul digestiv dupa ingerare;
Elibereaza continutul rapid;
Se preteaza la realizarea in farmacie de pulberi divizate;
Au mai multe marimi;
Asocierea in acelasi preparat a componentelor incompatibile prin introducerea unei rondele din acelasi
material intre ele.
Dezavantaje
Se pot folosi doar pt substante uscate: pulberi si granule;
Inghitirea este dificila daca au volum mare si pentru aceasta trebuie sa se inmoaie in prealabil in apa;
Materialul este fragil, se poate deforma usor, se rupe sau cele 2 semicapsule se pot detasa si pot
imprastia continutul;
Invelisul este sensibil la umiditate, este permeabil pentru gaze si componente volatile, pierzandu-se
astfel din compozitie;
Substantele higroscopice, delicvescente si amestecurile eutectice se conditioneaza prin masuri speciale:
amestec cu lactoza sau disc hostia;
Amidonul poate reactiona cu unele componente: iod.
Invelisul capsulelor excipienti si adjuvanti (plasticizanti, conservanti antimicrobieni, coloranti);
Excipienti: amidon de grau, de porumb, faina de grau, de orez;
Adjuvanti:
Plasticizanti glicerol, ulei de ricin 1% - luciu, elasticitate;
Conservanti antimicrobieni nipagin, nipasol, acid sorbic;
Coloranti solubili.
Obtinere industrial
Amidon de grau (plasticitate) in amestec cu cel de porumb (aspect stralucitor) din care se obtine o pasta
in care se adauga o cantitate mica de ulei;
Pasta se asaza intre 2 placi circulare din bronz ce contin alveole asemanatoare fagurelui de albine;
Placile metalice se incalzesc electric si in timp foarte scurt, foile se coc, se scot de pe plagile unse cu
ulei in prealabil, rezultand niste foi albe;
Se lasa 24-48 h la rece in atmosfera umeda, pentru a recastiga o mica cantitate de apa, scazandu-se astfel
fragilitatea;
Se decupeaza, se separa cutiile de capace;
32
Controlul calitatii FRX culoare alba, uniforme, margini intregi, suprafata lucioasa, rezistente la
manipulare, fara gust si miros neplacut, in apa sa dea pasta moale in 30 sec, sa nu contina metale negre,
reziduu la calcinare mai mic de 1%;
- Se umplu manual;
- Se ambaleaza in cutii de material plastic, nu in pungi de hartie.
Capsule gelatinoase tari (sup 2004)
- Se mai numesc capsule cu capac, operculate sau gelule;
- Au forma de cilindri alungiti, cu capete rotunjite;
- Se inchid prin imbucare, contin pereti tari;
- Au invelis discontinuu, contin amestecuri de substante sub forma de pulberi si granule, lichide,
excipienti.
Curs 5. 8.11.2013
Capsule Medicinale
Capsule gelatinoase tari
-
Avantaje capsule
1. compozitia simpla a formularii
2. se asigura o dozare corecta
pulbere cu eliberare rapida
Pulbere granulata, curgere imbunatatita, volum redus
3. fabricare facila si rapida
4. volum mic, facilitate la depozitare
5. mascheaza gustul si mirosul neplacut
6. se asigura stabilitate si protectie corespunzatoare (pot fi inchise ermetic, integritate fizica
conditionare in blistere)
7. caractere macroscopice bune aspect agreabil, nu au gust, pot fi aromatizate, administrare usoara
8. identificare facila culoare s.a
9. BD superioara formelor farm solide (comprimate) pentru ca gelatina se dizolva usor
10. dirijarea cedarii S.a. in
stomac
preparate enterosolubile si cu actiune prelungita prin invelisul rezistent sau printr-o preluc rare
corespunzatoare continutului
11. conservare un timp indelungat, prin pastrare in absenta umiditatii
12. forma de capsula gelatinoasa se foloseste si la administrarea pe aalte cai (rectala, vaginala, topica)
Dezavantaje
33
marime
o se livreaza in diferite marimi existand astfel mai multe dimensiuni numerotate:
000,00,0,1,2,3,4,5 cu volume de la 1,37 ml la 0,13 ml
o se folosesc cele intre 0 si 4 cu volume intre 0,75 -0,25 ml
o cantitatea de pulbere inclusa in capsule depinde de volum: exemplu 0,4 g pulbere in capsule de
tip 0; 0,15 g pulbere in capsule de tip 4
2. culoare
- 30 de culori standard, divizate in grupe principale, corelate cu compozitia invelisului
Alb analgezice
Mov halucinogene
Oranj sau galben stimulante si antidepresive
3. Formulare
- magistrale, oficinale, industriale
Oficinale -6- ampicilina, ciclofosfamida, oxacilina sodica, rifampicina, clorhidrat de tetraciclina, iodura [ 131I] de
sodiu
4. Mod de inchidere
imbinare simpla
Sudare intr-un punct
Aplicarea unei benzi de gelatina la cald pentru a suda corpul si capacul capsulei
Sigilare cu gatuitura
5. Forma
cilindrica, simetrica
34
forme distinctive firma Lilly (glont produsele incapsulate sunt numite Pulvules), SKB capsule cu
capete mai mult ascutite produsele incapsulate sunt numite Spansule
6. Continut
7. Calea de administrare
calea orala
Calea vaginala
Calea rectala
Calea oftalmica
capsule gastrosolubile
Capsule enterosolubile
Capsule cu eliberare modificata (capsule cu eliberarea prelungita sau sustinuta, capsule orodispersabile)
Materii prime
-
Substante medicamentoase
Substante auxiliare
Materiale si recipiente de conditionare
Pulberi si granulate
Microgranule, granule
Comprimate mici singure sau asociate cu pulberi
Capsule mai mici in una mai mare
Lichide sigilare cu banda de gelatina topita
Rezulta asocieri pentru a separa componentele incompatibile sau pentru eliberarea programata (actiune
prelungita)
Se pot introduce si amestecuri fluide in stare topita care se solidifca rapid la rece
Substanta activa
35
DILUANTI
-
Alegerea diluantilor
-
INCOMPATIBILITATI POSIBILE
-
Lubrifianti
-
GLISANTI (dioxid de siliciu coloidal cum ar fi denumiri comerciale: Cab O Sil, Aerosil)
Concentratie optima, in general < 1 %, de obicei 0,25-5,0%
Lubrifiantii adevarati si antiaderenti (stearat de magneziu, acid stearic)
Cei mai buni lubrifianti sunt hidrofobi
Cresterea concentratiilor intarziee dizolvarea
Amestecarea o problema pentru lubrifianti cu curgere laminara (talc)
Stabile
Pulberi de origine vegetala curgere slaba
Reducerea aderentei la suprafata pieselor de dozare, acoperirea cu finisaje metalice diferite
La o adancime de 4 mm
- Exista 3 sorturi de gelatina in functie de puterea gelifianta:
Cu putere gelifianta mica 50-100 Bloom
Cu putere gelifianta Medie 100-200 Bloom
Cu putere gelifianta Mare: 200-300 Bloom
2) Vascozitatea
- determina grosimea si uniformitatea invelisului
- Se determina asupra unui gel de 6,66% la 60 grade C
- Se folosesc pipete Bloom
Se masoara cantitatea de gel ce se scurge prin tubul capilar
Se determina astfel vascozitatea masurata in cPs
Variatia vascozitatii determina variatia grosimii filmului si neuniformitate
COLORANTI
-
Conservanti antimicrobieni
- Previn contaminarea microbiana in timpul procesului de fabricare (sorbat de sodiu si potasiu, nipaesteri)
Agenti de acoperire acetoftalat de celuloza, HPMC ftalat pentru cedarea controlata
Acid fumaric pentru a mari solubilitatea invelisului
Stabilizanti chimici Na2SO3
Agenti tensioactivi pentru obtinerea invelisului capsulelor tari, cresterea solubilitatii peretilor capsulei
- Laurilsulfat de sodiu 0,15%
Aromatizanti, edulcoranti
- Vanilina 0,1%, uleiuri volatile 0,2%, zahar 5%
Tipuri de capsule gelatinoase tari (Operculate)
- Conditionarea formelor lichide sau semisolide, utile pentru substantele active foarte putin solubile
- Slaba permeabilitate la oxigen si caracteristici de dizolvare ce pot fi utilizate pentru obtinerea eliberarii
sustinute
38
Excipienti compatibili cu Licaps: uleiul de arahide, uleiul de arahide hidrogenat, uleiul de ricin, uleiul
de ricin hidrogenat, uleiul de nuca de cocos. Etc
PCcaps Capsules capsule gelatinoase tari faorte mici utile in studiile preclinice orale pe rozatoare
Vcaps (Capsugel) , Vegicaps HPMC
- Nu contin componente de origine animala
- Vegetarieni, restrictii religioase
- Umiditate redusa, stabilitate crescuta
- Include substante instabile in mediu apos, formulari higroscopice
- Nu gelifica singura la temperaturi joase, t>60 grade C, se adauga carageenan, guma gellan, promotori de
gelificare, KCl sau acid citric (sistem de gelificare patentat)
- Nu au miros, sunt flexibile
- Nu contin conservanti, sunt usor de inghitit
- Mascheaza gustul si mirosul neplacut si permit o foarte buna vizibilitate a continutului
- Pot fi inscriptionate folosind cerneluri
Copollimeri alcool polivinilic metilmetacrilat (PONDAC)
- Buna BD pentru substante greu solubile in apa, dizolvate in PEG 400
- Se dizolva in apa, in suc gastric artificial, in fluid artificial cu pH= 6,8
Chitozan
- Macromolecula naturala, polizaharid cationic, obtinut din carapacea crabilor si crevetilor prin
dezacetilare
- Este degradat de microflora de la nivelul colonului
- Se dizolva in apa si in lichidele biologice
- Capsule gastrorezistente acoperire cu ftalat de HPMC (material enteric)
Prepararea capsulelor gelatinoase tari
- Procedeul imersiei
- Materie prima: gelatina
Cu putere de gelificare mare: mai mare de 200 grade Bloom
Foarte pura
De o anumita granulometrie
Fara anhidrida arsenioasa
- Se foloseste solutia apoasa de gelatina: glicerina = 40:60
- La care se adauga procente mici:
o Plastifianti: gelatina, solutie de sorbitol intre 0,1% si maxim 3-5% pentru a da suplete peretilor si
a usura suspendarea colorantilor insolubili sau a opacifiantilor
1. gelatina si apa dimenarilizata calda sunt amestecate in sistemul din otel inoxidabil de topire sub vid
Coloranti, opacifianti precum si apa necesara se adauga in rezervoarele de alimentare cu gelatina
Rezervoarele pentru alimentare sub actiunea gravitatiei toarna amestecul in masina de realizat capsule
39
CURS 6, 15.11.2013
Inchiderea capsulelor
Prin aplicarea capacului, uneori impins cu aer comprimat;
Simpla imbucare a celor 2 jumatati prezinta un risc de deschidere la numarare, divizare, ambalare,
administrare;
Se evita deschiderea prin procedee de blocare.
41
B.
C.
D.
E.
F.
G.
Clasificare
1. Forma si marime (grame)
Capsuline (0,2 -0,25g, 0,5g);
Perle cu greutate analoga sau inferioara capsulinelor, sferice si mai tari;
Globule cps moi, mari si elastice, care contin cantitati >1g in interior (lichid uleios);
Capsule gelatinoase moi propriu-zise contin substante 0,5 g pana la 1 g, de forma ovala.
2. Metoda de preparare
Cps moi obtinute prin imersie;
Cps moi obtinute prin presare (stantare);
Cps moi obtinute prin picurare.
3. Calea de administrare
Orala;
Oromucozala;
Pulmonara;
Rectala;
Vaginala;
Oftalmica.
4. Mod de eliberare a s.a.:
Cps gelatinoase moi gastrosolubile;
Cps gelatinoase moi cu eliberare modificata (cps gelatinoase moi cu eliberare intarziata cps
gelatinoase moi gastrorezistente), cps gelatinoase moi cu eliberare prelungita.
Anatomia unei cps gelatinoase moi:
1. S. medicamentoase
Esteri, alcooli si acizi organici;
Vitamina D si analogi;
43
Sorturi comerciale:
Grade PS si AB (180-210 grade Bloom) incapsularea formularilor higroscopice si s.a. sensibile la apa;
Amestecuri de gelatina cu grade Bloom <100 grade Bloom si mediu >150 grade Bloom capsule moi si
masticabile (sorturi de gelatina derivata din peste, pasari de curte F.E.)
Vegicaps soft capsules
Peretele capsulei extract de alge, amidon fara gluten, alte s.aux naturale;
Colorate sau transparente, diferite forme si marimi;
Restrictii culturale, religioase, vegetarieni;
Usor de inghitit, moi, naturale, miros slab al peretelui capsulelor.
44
Apa
Dizolva gelatina;
30-40%;
Excesul eliminat prin uscare;
Produsul finit umiditate pana la 10%;
Plasticizanti
Confera elasticitate peretelui capsulelor;
20-30%;
Glicerina, sorbitol, propilenglicol, PEG 200.
Coloranti si opacifianti
Vopsele solubile in apa, lacuri, pigmenti, coloranti vegetali singuri sau in asociere;
Opacifiant dioxid de titan;
Aromatizanti
Vanilina, uleiuri volatile (peretii capsulelor);
Conservanti
Nipagin, nipasol;
Edulcoranti
5% zahar sau substante sintetice.
Alti aditivi
- Polimeri enterici:
Derivati de celuloza, vinil si acrilati;
Rezistenta la actiunea fluidelor gastrice;
Se dizolva sau sunt permeabili pentru fluidele intestinale;
Acizi slabi sau compusi cu grupe functionale acide.
2.b. substante auxiliare care intra in formularea produselor de incapsulare
LICHIDE
- Lichide volatile si nevolatile, nemiscibile cu apa (uleiuri vegetale, hidrocarburi alifatice, aromatice,
eteri, alcooli, acizi organic);
- Lichide miscibile cu apa si nevolatile (tween 80);
- Compusi miscibili cu apa (propilenglicol, alcool izopropilic).
AGENTI DE SUSPENSIE
- Pentru faze lipofile ceara de albine 5%, parafina 5%, stearati 1-6%;
- Pentru faze hidrofile PEG 4000, 6000, 1-5%, surfactant neionici solizi 10%.
AGENTI DE CHELARE
- Fierul este mereu present in gelatina si nu ar trebui sa fie mai mult de 15 ppm;
- In plus, agentul de chelare poate fi folosit pentru prevenirea reactiei Fe cu materiile prime sau culori.
45
CONTROLUL CALITATII
- Marimea, forma, culoarea, grosimea peretilor, continutul in umiditate
- Aspect cps goale aspect uniform ca luciu si culoare, peretii intregi, fara fisuri, pete, bule de aer sau
alte incluziuni, incolore, transparente sau translucide, slab colorate in galben sau colorate divers;
- Continut in umiditate 13-16%;
-
7,5.
Testul de dizolvare
Prin testul de dizolvare se stabilieste cantitatea de s.a. dizolvata dintr-o ff solida cu administrare orala
(comprimat, cps operculata), intr-un anumit timp;
47
In monografia individuala se prevad: tipul de aparat, mediul de dizolvare, nr de rotatii pe min, metoda
de dozare a substantei dizolvate, cantitatea minima de s.a. (in procente fata de continutul declarat) care
trebuie sa se dizolve in timpul sau timpii test.
Factori care afecteaza dizolvarea medicamentelor de la cps tari
Rata de dizolvare este o functie a: ratei de dizolvare a invelisului, ratei de penetratie a mediului de
dizolvare; rata dezagregarii masei de pulbere;
Dizolvarea peretilor cps:
Cps gelatinoase se dizolva usor in apa la 37C;
La temperatura de 30C, cps de gelatina sunt insolubile, dar absorb apa, se umfla si se deformeaza;
Cps din HPMC sunt solubile la temperaturi mai scazute.
Dozarea continutului in s.a. se admit abateri mai mari sau mai mici in functie de continutul pe cps;
FRX nu prevede determinarea limitelor de excipienti din continutul cps;
- Dar specifica la formulare ca:
Talcul trebuie sa fie de max 3%;
Acidul stearic si stearatul de Mg sau Ca max 1%;
Aerosilul max 10%.
CURS 7 22.11.2013
-
Microcapsule
Sunt sisteme de transport;
Substante active acoperite cu un film din polimeri naturali (gelatina, cazeina, guma arabica), de
semisinteza (derivati de celuloza) sau sinteza (alcool polivinilic, siliconi, polimetacrilati, poliamide);
Dimensiuni cuprinse intre 1 micron si 5000 microni.
Se prezinta ca particule de dimensiuni apropiate, cu aspect pulverulent, greutatea invelisului fata de
greutatea totala reprezinta 2-3%;
Se obtin prin suspendare in aer, fluidizare, polimerizare sau alte metode, alegerea procedeului facanduse dependent de s.a. si de agentul de acoperire.
Scop
Pentru asigurarea stabilitatii unor substante: acid ascorbic;
Pt mascarea gustului si mirosului neplacut al componentelor;
Pt o manipulare usoara a substantelor lichide: uleiuri volatile, solutii uleioase de vitamine;
Pt evitarea incompatibilitatilor;
Pt evitarea actiunii iritante pe mucoasa digestiva (KCl);
Pt asigurarea efectului intarziat;
Pt eliberarea prelungita a s.a.;
Pt eliberarea dirijata sau la tinta a principiilor active;
Microcapsulele pot intra in pulberi compuse, comprimate, capsule operculate.
Gume medicamentoase masticabile (FRX, supl. 2004) Masticabilia gummis medicata FE VIII;
- Definitie
- Preparate solide, unidoza, a caror baza este alcatuita din guma;
- Se mesteca, fara a fi inghitite;
- Contin una sau mai multe s.a. care sunt eliberate in timpul mestecarii;
48
Componente
s.a.
Baza de guma
Edulcorant
Plasticizant
Aromatizant
Colorant
Concentratie g%
0-40-50
20-45
30-60-75
0-10
1-5
0-1
Formulare
Substante medicamentoase
Nicotina, acid ascorbic, NaF, acetat de clorhexidina, saruri de zinc, mentol, uleiuri volatile, saruri
minerale, enzime, vitamine;
Substantele foarte solubile in apa vor fi eliberate din guma in 10-15 min;
Substantele cu solubilitate 1g/100 mL vor avea o eliberare slaba sau incompleta.
Substante auxiliare
Guma de mestecat, fara gust elastomeri naturali sau sintetici, rezine, grasimi;
Diluanti, agenti de inmuiere, edulcoranti, aromatizanti, stabilizanti, antioxidanti, plastifianti, coloranti
autorizati.
Tehnologia de obtinere
1. Metoda fuziunii
Amestecarea bazei de guma (elastomeri, inmuiata sau topita, mixer cu manta de incalzire) cu alte
ingrediente (mixer cu lame in forma de Z);
Amestec vascos, caruia i se da forma dorita (dupa intindere pe un cilindru rotativ sau pe role, taiere sau
stantare, in nuclee rectangulare);
Intarire, unitatile se pot filma sau acoperi cu zahar.
49
2. Metoda comprimarii
S.a. si auxiliare se transforma intr-un amestec de pulberi sau granule, apoi se comprima;
Gume cu capacitate mica de mestecare in gura;
Conditionare
Foite de staniol si apoi in hartie inscriptionata specific;
Ambalare : 8-10 unitati in cutii de carton sau hartie inscriptionata.
Controlul calitatii
Uniformitatea continutului;
Uniformitatea masei
Eliberarea s.a. din gume medicamentoase (aplicarea unui procedeu mecanic de malaxare pe o bucata de
guma plasata intr-o camera de mestecare mica, care contine un volum cunoscut de solutie tampon).
Denumiri
Lozengi (lozenges romb, pastila);
Molded lozenges pastile turnate in tipare;
Hard candy lozenges pastile, bomboane tari;
Caracteristici
Forme diverse discoidale, sferice, patrate, romboidale, conice;
Fractura neteda, greutate 1-3 g.
Clasificare
1. Formulare si consistenta
Pastile dure;
Pastile moi;
2. Metode de fabricare
Turnare in forme;
Decupare, stantare, taiere;
Comprimare;
3. Actiune terapeutica
Antimicrobiana, antifungica, anestezica locala, decongestiva, antitusiva, calmant al durerilor de gat
minore, antialergice.
Formularea pastilelor
Materii prime:
1. Substante medicamentoase;
2. Substante auxiliare
50
Substante auxiliare
Zaharoza edulcoranti neutri, solubilitate rapida;
Sirop de porumb denistatea, higroscopia, vascozitatea, cristalizarea zaharului, presiunea osmotica;
Coloranti confera aspect, identificare, mascarea degradarii fizice.
Rol in formulare
s.a.
Baza
Aromatizant
Acidulant
Edulcorant necariogen
Aromatizanti
Coloranti
Tehnologia de fabricare
1. prepararea bazei
solutie de zahar (67% zahar) si sirop de porumb (glucoza lichida 43 grade Be, 80% solida, 60-70), vid)
prefierberea la o temperatura controlata;
2. solutia este transferata intr-o spirala cu vapori supraincalziti, fierbe, continutul final in umiditate 1%,
t=135C (plasticitate);
3. transferul bazei de pastile in alt vas colorant (pasta);
4. transfer pe o placa rece (40-50C), amestecare cu s.a., acidulant si aromatizant.
5. Transfer pe o placa fierbinte;
6. Taierea masei in portiuni, plasarea in masini de formare a pastilelor;
7. Pastilele sunt rasturnate pe o banda transportoare, care ofera o racire intensa, le agita.
Conditionare-ambalare
Higroscopice;
Conditionare individuala in materiale polimerice, in recipiente de sticla, PVC, metal inox, reinvelite in
folii de celofan sau Al pentru protectie;
Termen de valabilitate de cel putin 3 ani;
Controlul calitatii
51
Forme adecvate, margini intregi, fara bule de aer, transparente sau opace, colorate specific;
Fabricare aparatele de eliberare a siropului de zahar, de porumb si zaharului, temperatura de fierbere,
viteza de fierbere;
Baza de pastile
Continut in umiditate;
Raport de zahar si sirop de porumb;
Procentul de zahar reducator;
pH-ul;
greutatea si dimensiunea pastilelor.
Decongestive;
Antibiotice;
Antihistaminice.
Granule (Granulata FRX, Supl. 2004), Granulate, zaharuri granulate
Agregate solide, uscate, ale particulelor pulverulente, o anumita porozitate, suficient de rezistente la
manipulare;
Administrare orala (inghitite, mestecate, dizolvate sau dispersate in apa sau alt lichid);
Preparate unidoza sau multidoza;
Forma neregulata, vermiculara, cilindrica sau sferica (0,2-0,4 mm);
Pentru fabricarea de capsule si comprimate, granulele sunt mici : 0,2-0,5 mm.
Avantaje
Stabilitate crescuta fata de factorii externi;
Omogenitate crescuta prin prevenirea separarii componentelor pulberilor compuse;
Proprietati de curgere superioare care influenteaza favorabil repartitia volumetrica exacta la preparatele
unidoza;
Optimizarea BD prin distributia uniforma si rapida in tractul gastrointestinal, capacitatea de umectare;
Dirijarea eliberarii s.a. (solventi si lianti potriviti, acoperire cu filme polimerice);
Granularea pulberilor higroscopice;
Proprietati de comprimare imbunatatite.
Dezavantaje
Nu ofera un dozaj exact al s.a.;
Nu se pot formula ca granule substante puternic active, cu indice terapeutic mic;
Nu se pot formula ca granule s.a. cu gust neplacut;
Nu se pot formula ca granule s.a. inactive pe cale gastrointestinala, sau care pot irita stomacul;
Uneori conservare defectuoasa;
Granulele multidoza sunt mai greu de transportat comparativ cu cele unidoza.
52
Clasificare
1. Mod de obtinere
Granulare umeda, granulare uscata;
Dispersare, asociere reconstituire.
2. Scop
Granule forma farmaceutica ca atare;
Granule care constituie o faza intermediara la prepararea altor forme farmaceutice;
3. Forma particulelor
Sferice, cilindrice, vermiculare sau cu forma neregulata.
4. Marime
Granule : 0,1-0,2 mm;
Pelete (minigranule) 0,5-1,5 mm;
5. Componente
Granule cu s.m.;
Granule fara continut medicamentos.
6. Mod de prezentare
Granule unidoza;
Granule multidoza.
7. Mod de administrare
Granule care se mesteca si se inghit;
Granule care se dizolva/disperseaza in apa sau alte lichide cu sau fara efervescenta;
Formularea granulelor
1. S.m. substante cu indice terapeutic mare vitamine, minerale reconstituante, extracte de fructe,
extracte vegetale, carbune, alte pulberi absorbante (saruri de Al si Mg), Atb, AINS (piroxicam);
2. Substante auxiliare:
- Diluanti zahar, glucoza, lactoza (granule multidoze); folositi la obtinerea comprimatelor sau pentru
continutul capsulelor.
- Aglutinanti
Lianti pentru granularea uscata PEG-uri, Avicel;
53
Lichide de granulare apa, alcool de diferite concentratii, eter, amestec apa-etanol, acetona, cloroform;
Solutii coloidale guma arabica, tragacantha, pectine, PVP, APV, gelatina;
- Dezagreganti zahar, glucoza, lactoza, dezagreganti solubili;
- Lubrifianti
Pentru continutul capsulelor si pentru comprimare;
Talc cel mult 3%, acid stearic si stearati, cel mult 1% si aerosil, cel mult 10%.
- Agenti de acoperire
Gastrosolubili eteri ai celulozei, PEG 4000 si 6000;
Enterosolubil acetoftalat de celuloza, alcooli grasi, EUDRAGIT S si L;
- Aromatizanti si coloranti;
- Granule efervescente : acid citric, hidrogenocarbonat de sodiu; lianti: zahar, lactoza, PVP.
Obtinerea granulelor
1. Granulare pe cale uscata
Substante care se degradeaza in prezenta umiditatii (aspirina, derivatii penicilinei) la obtinerea
granulelor si comprimatelor efervescente;
Substante cu densitate scazuta, substante cu structura cristalina;
Pulberi vegetale care au o coeziuna slaba;
Transformarea amestecului de pulberi in granule, prin aglomerare cu substante auxiliare.
Etape
1. Cantarirea, pulverizarea, amestecarea substantelor solide si un excipient lubrifiant;
2. Brichetarea comprimarea pulberilor uscate comprimate de volum mare brichete (diametru 2,5
cm, subtiri, greutate 5-20 g);
3. Macinare in granulatoare prevazute cu site;
Pulbere groscioara.
Produse unidoza
Plicuri sau sasete termosudabile, inscriptionate specific.
Depozitare
Ferit de caldura, lumina si umiditate
Granule efervescente
Recipiente bine inchise, in prezenta unei substante deshidratante, de obicei plasata in capacul care se
foloseste pentru inchiderea respectivului recipient (flacoane din sticla/plastomeri).
Controlul calitatii
1. Examenul caracterelor macroscopice
Caractere vizuale si olfactive;
Forma (sferica, vermiculara, cilindru, neregulata);
Uniforme, gust, culoare, miros caracteristic componentelor;
Granule acoperite cu pelicule invelis continuu si uniform;
2. Determinari fizico-chimice;
Granulometria:
Site standard;
Sita IV diferenta dintre cele 2 cantariri nu trebuie sa depaseasca 10% din masa de granule luate in
lucru.
3. Proprietati reologice (repartitia volumetrica exacta si rapida);
Viteza de curgere;
Unghiul de alunecare;
Masa volumica a granulelor;
Porozitatea granulelor (dezagregarea in prezenta apei);
Continutul in umiditate (stabilitatea s.m.);
4. Uniformitatea continutului
Preparatul este corespunzator continutul individual al cel mult uneia dintre unitati este in afara
limitelor de 85-115% din continutul mediu (10 unitati) dar nu si in afara limitelor de 75-12% din
continutul mediu.
5. Uniformitatea masei
20 unitati, masa medie;
Granule neacoperite, abateri procentuale fata de masa medie, diferite in functie de marimea dozei.
6. Determinari farmacotehnice
- Dezagregare, dizolvare
- Granulate efervescente:
Se plaseaza o doza de granulate efervescente intr-un vas ce contine apa la 15-25C si trebuie se se formeze
numeroase bule de gaz;
Se repeta pentru inca 5 probe si preparatul corespunde testului daca toate probele se dezagrega in 5 minute.
55
Granulate dezagregare
Granulatele acoperite trebuie sa se dezagrege in pepsina solutie acida in cel mult 60 min, daca nu se
prevede altfel.
Granulate acoperite enterosolubile nu trebuie sa se dezagrege in pepsina-solutie acida in 2 ore, daca nu se
prevede altfel, si trebuie sa se dezagrege in pancreatina-solutie alcalina in cel mult 60 min, daca nu se
prevede altfel.
PELETE
- Granule de forma sferica, diametrul de 0,5-1,5 mm, cu densitate mare, acoperite sau nu cu pelicule,
destinate administrarii interne;
- Minigranule sau sfere;
- Sunt dozate in capsule gelatinoase tari sau compactate prin comprimare;
- Sunt utilizate pentru realizarea preparatelor farmaceutice multiparticulate;
- Ofera oportunitati extraordinare pentru proiectarea de noi formule orale cu eliberarea intarziata si
controlata.
-
Avantaje
Continut crescut de s.a. intr-un volum mic (cantitati minime de excipienti);
Suprafata specifica mare, stabilitate buna, higroscopicitate scazuta;
Traversarea rapida a tractului gastrointestinal;
Pot fi acoperite (controlul vitezei de cedare a s.a., eliberare enterica);
Mascarea gustului neplacut al unor substante;
Imbunatatirea stabilitat s.a.
Atunci cand peletele contin ingredientul activ sub forma de suspensie, capsule, comprimate, ele ofera
avantaje semnificative fata de formele terapeutice unice dozate;
Ele pot fi, de asemenea, amestecate pentru s.a. incompatibile;
Ele pot fi, de asemenea, folosite pentru a oferi profiluri de cedare la aceleasi site-uri sau site-uri diferite
in tractul gastrointestinal.
Clasificare
1. Compozitie
Pelete propriu-zise granule sfere cu s.m.;
Sfere, sferoizi sfere de zahar sau pelete neutre (beads, nonpareil pelets) se acopera ulterior cu un
strat ce contine s.a.;
Formulare s.a.
Hormoni androgeni medroxiprogesteron;
Hormoni estrogeni estradiol;
Hormoni corticosteroizi triamcinolon acetonid;
Alcaloizi;
Diuretice, PG, aa, AINS (indometacin, ketoprofen, ibuprofen, naproxen, piroxicam);
56
mare si, in final, peleta obtinuta va avea o biodisponibilitate mult mai redusa si o potenta la fel de
scazuta. In egala masura acest aspect se traduce si asupra finalitatii caracteristicilor peletelor suprafata
poate deveni mai neuniforma, rugoasa. Daca am vrea ca respectiva peleta sa fie acoperita de un film,
vom avea probleme cu privire la acoperirea uniforma cu filmul respectiv si vom avea probleme in ceea
ce priveste cederea controlata.
- Extrudere sferonizare reprezinta acea combinatie intre extrudere ca etapa la obtinerea granulelor pe
cale umeda si etapa imediat urmatoare de obtinere a sferelor, peletelor propriu-zise. Este o metoda
frecvent utilizata. -> cresterea BD s.a. si a cedarii sustinute.
- Natura intrinseca a formei farmaceutice -> obtinerea peletelor cu forma sferica, se obtin in forma
apropiata/identica, distributie uniforma a s.a. la acest nivel, o curgere foarte buna, parametru ideal
pentru orice tip de particule care sa formeze alte forme farmaceutice.
- Etapele necesare obtinerii granulelor pulbere constituita din ingredientele respective la care vin si
adaug aglutinantul/liantul poate fi o masa de pulbere la care adaug un lichid, o solutie, un mucilag etc,
in functie de natura substantei active; respectiva masa e amestecata rezultand o compozitie sub forma
unei mase vartoase (masa de consistenta semisolida cu o anumita vascozitate), respectiv aceasta masa
este supusa mai departe operatiunii de cernere (trecere prin ochiurile unei site, fortat, prevazute la
granulator, cu dimensiunea laturilor corespunzatoare sitei III -> extrudat). Extrudatul obtinut e obtinut
operatiunii de faramitare, rupere (fractionare), folosirea unui sferonizator ceea ce presupune o viteza
mare de rotatii, aceste sfere fiind tranformate in pelete ce vor fi supuse procesului de uscare controlata la
temperatura si umiditate reglativa.
- In ceea ce priveste aceste pelete/sferoide, dimensiunile sunt relative, in functie de sferonizator.
- Dupa uscare, daca este cazul, respectivele pelete pot fi, in continuare, supuse unui proces de acoperire;
- Caracteristici ale peletelor:
Sfera;
Capacitate de curgere;
Structura compacta -> poate fi prelucrata in cealalta forma farmaceutica;
Densitatea aparenta inainte de tasare e crescuta;
Abraziunea scazuta;
Distributie aproape uniforma;
Izodiametrice;
Suprafata moale care permite o distributie ulterioara, acoperire daca e necesar.
Conditionare
- Recipiente de sticla incolora sau colorate in brun, se inchid cu dop metalic sau din plastomer prin
insurubare;
- Recipiente din plastomer opac, se inchid cu dop, din plastomer:
- Folii termoformate prin tehnica blister;
- Plicuri, sasete termosudate.
Depozitare
- Ferit de lumina, caldura, umiditate, recipiente bine inchise.
Conditionate primar in capsule gelatinoase.
COMPRIMATE
-
Dpdv etimologic:
Verb latin comprimo comprimate modul de preparare;
Verb latin tabuletta tabla, tablita forma preparatului;
58
Istoric
1843 W. Brockedon concepe prima presa de comprimare;
1847 J.A. Ferran, 1875 J. P. Remington;
1873 Rosenthal, 1876 Dunton patente pentru prese de tabletare;
1885 oficializate prima data in FR Britanica;
1943 oficializate FR V;
FRX monografie generalitati, aprox 33 monografii individuale;
-
Exemeple:
- Comprimate de supt;
- Comprimate sublinguale si comprimate bucale;
- Preparate mucoadezive;
- Capsule bucofaringiene;
- Pastile si pastile moi.
Avantaje
Pot fi prelucrate majoritatea s.a. solide, moi sau lichide in anumite limite;
Se realizeaza o dozare corecta a s.a. pe fiecare comprimat;
Procesul de productie este mecanizat > o productivitate crescuta -> comprimate cu un pret de cost
scazut.
- S.a. din comprimate au o stabilitate mai mare fata de s.a. din solutii, suspensii si pulberi deoarece:
Au dimensiuni reduse;
Se realizeaza o suprafata de contact mica cu agentii externi;
Exista posibilitatea acoperirii comprimatelor cu invelisuri protectoare;
- Gustul si mirosul neplacut al unor componente este mai putin perceptu deoarece:
59
Cedare sustinuta sau prelungita din care s.a. sunt cedate treptat.
Dezavantaje
- Unii bolnavi inghit foarte greu (CI copiilor, care se pot sufoca);
- Dezagregarea poate fi intarziata (nu se asigura efectul terapeutic optim, BD fiind mai mica);
- Se realizeaza industrial, formularea si prepararea sunt dificile, necesitand studii indelungate, incepanduse cu studii de preformulare;
- Excipientii pot influenta calitatea comprimatelor, stabilitatea lor fizica, chimica, biologica si BD.
- Probele de control sunt dificile si trebuie facute in toate fazele de lucru, precum si preparatul final;
- Testele de stabilitate sunt mai greoaie ca la preparatele lichide;
- Exista substante greu de prelucrat in comprimate:
Delicvescente;
Volatile;
Substante lichide peste anumite limite.
CLASIFICAREA COMPRIMATELOR
Criterii:
- Calea si modul de administrare;
- Locul in care au loc
Dezagregarea comprimatelor;
Eliberarea s.a.
COMPRIMATELE
ADMINISTRATE
Comprimate neacoperite compressi;
- Comprimate acoperite (ca atare sau cu invelis);
-
PE
CALE
ORALA
In mod obisnuit, diametrul cpr de forma circulara este cuprins intre 6 si 17 mm, iar masa variaza intre
0,1 si 0,8 g;
- In functie de modul de formulare:
Cpr neacoperite cu strat unic/ cu straturi multiple;
Comprimate acoperite
1. Cu unul sau mai multe straturi, formate din amestecuri de substante diverse, rasini, gume, gelatine,
zaharuri, plastifianti, ceruri, polioli, coloranti si aromatizanti si uneori s.a.;
2. Cu zahar (drajeuri);
3. Cu pelicule.
- In functie de calea de administrare
A. Comprimate administrare pe calea perorala (gastrointestinala);
Cpr care se inghit, care se transforma in solutie sau suspensie, efervescente, orodispersabile (actiune
sistemica).
Pentru a corespunde acestor cerinte, s.a. se asociaza cu substante auxiliare, aduse in faza de granulare
tratament predominant;
S.a. sunt de obicei solide, solubile sau insolubile, si cantitati limitate de substante moi sau lichide. \
Curs 9 -6.12.2013
Comprimate excipienti
-
Ex. Diluanti care favorizeaza dezagregarea comprimatelor sau care intarzie dezagregarea comprimatelor
Lubrifiantii cei mai eficienti sunt hidrofobi si intarzie dezagregarea comprimatelor, fiind selectionati cu mare
atentie
Excipienti diluanti
-
Diluanti cerinte
-
Se utilizeaza cand cantitatea de substante active este insuficienta pentru a realiza un comprimat de
marime convenabila
Pulberi inerte, albe
Alesi in functie de:
Proprietatile substantelor active solubile sau insolubile in apa
Putere absorbanta
pHul imprimat materialului
natura substantelor active cu care se asociaza
pot influenta proprietatile fizice, chimice si biofarmaceutice ale comprimatelor
LACTOZA
-
se prepara prin cristalizarea zerului, care rezulta ca produs secundar la fabricarea branzeturilor
din punct de vedere chimic, exista in doua forme izomere alfa si beta
in solutie are tendinta de a exista un echilibru intre aceste doua forme
63
daca este cristalizata la o temperatura mai mare de 93 grade C, se obtine beta-lactoza care este anhidra,
iar la temperaturi mai mici se obtine alfa-lactoza monohidrat (hidratata)
se deformeaza usor prin presare si datorita ductilitatii da comprimate corespunzatoare, favorizand
legarea materialului, desi nu-I liant ca atare
lactoza uscata prin spray, cu particule sferice, cu curgere usoara, folosita ca diluant la comprimatele
obtinute prin comprimare directa;
lactoza anhidra cu proprietati superioare, rezulta comprimate care se dezagrega rapid si sunt rezistente
la frecare-abraziune
obisnuit lactoza este hidratata. 5% umiditate si se foloseste la comprimarea dupa granularea umeda
-
celelalte sorturi folosindu-se la comprimarea directa sau comprimarea prin granulare uscata
ca diluant la comprimatele vaginale, influentand pHul(acid) si flora vaginala.
Dezavantaje
-
Lactoza monohidrat
-
se prezitna ca o pulbere alba, cristalina, cu gust placut, usor solubila in apa, putin higroscopica si cu
reactie neutra, conducand la obtinerea de comprimate (comprimare directa) care prezinta dezagregare
rapida si care rezista la grecare
continut de 5% apa, are o curgere excelenta si uniforma, o compresibilitate buna
intrucat prezinta si proprietati aglutinante slabe necesita adaosul de dezagreganti
asocierea cu Avicelul confera un efect sinergic asupra dezagregarii
duritatea comprimatelor obtinute cu acest excipient creste odata cu descresterea dimensiunii particulelor
sale.
AMIDON
-
64
Sorturile de amidon difera de asemenea prin proportia intre amiloza si amilopectina pe care o detin,
astfel amidonul de porumb contine 27% amiloza iar cel de cartof 22%
Conform FRX, amidonul se pastreaza in recipiente bine inchise, ferit de lumina, pe eticheta
specificandu-se natura amidonului (Amylum tritici, Amylum maydis sau Amylum solani)
Indiferent de natura sa, amidonul nu trebuie sa contine E.coli si Salmonella sp
Aceste diferente modifica prop fizice pe care le au, ceea ce nu permite inlocuirea reciproca a acestor
sorturi in formularile farmaceutice
Farmacopeea Europeana prezinta monografii individuale pentru fiecare sort de amidon utilizat in
practica farmaceutica
Astfel pentru sorturile de amidon de grau, porumb si cartof caracteristicile macroscopice si
microscopice coincid cu cele din FRX, in plus se prevad limite pentru continutul de SO2 (maximum
50 ppm) iar calitatea microbiologica a acestora presupune un continut de maximum 10 3 bacterii si 102
fungii per gram (nr total de germeni aerobi viabili) si absenta E. coli
Amidonul poate fi folosit ca:
Excipient diluant la obtinerea comprimatelor in proportie de 30%
O proportie mai mare comprimate moi si friabile
Ca aglutinant (mucilag din amidon in concentratie de 5-15%, optim 10%)
Dezagregant in concentratie de 5-10%
Trebuie cunoscut foarte bine continutul sau in umiditate, pentru a nu obtine o masa prea moale
De regula se folosete un amestec de amidon-lactoza
- Ca atare
- Sau granulat simplu amidon:lactoza 7:3 preparat prin umectare cu lichid liant, granulare, uscare
- Asigura o mai buna dezagregare
- Lactoza mareste rezistenta mecanica
- Granulatul simplu se asociaza cu substante sensibile la actiunea umiditatii
Este obtinut din amidonul de porumb, tratat special prin procedee chimice sau mecanice, in
prezenta apei, apoi este supus uscarii
Pulbere de culoare alb-galbuie, care contine 5% amiloza libera, 15% amilopectina si 80%
amidon nemodificat, cu densitate aparante 0,55-0,56 g/ml, solubila in apa rece, cu proprietati de
curgere superioare altor tipuri de amidon
Comprimare directa
Amidonul pregelatinizant prezinta unele avantaje
Imbunatateste dezagregarea
Creste capacitatea de curgere si de lubrefiere a pulberii
Sorturile de amidon pregelatinizat prezinta proprietati de curgere si compresibilitate crescute, ceea ce permite
utilizarea acestora ca agenti lianti utilizati in procesele de comprimare directa
Proprietatile de curgere si compresibilitate ale amidonului pregelatinizant
Nr crt
1
Concentratie
5-75%
5-20%
Utilizare
Diluant(capsule
gelatinoase
tari)
Aglutinant
(comprimare
directa)
65
3
4
5-10%
5-10%
ZAHAR
-
MANITOL
-
Comprimate de mestecat
Are un gust dulce, placut, racoritor (caldura de dizolvare negativa)
Solubilizare (dizolvare lenta)
Are 72% din puterea edulcoranta a zaharului
Stabil la umiditate si caldura, compatibil cu majoritatea substantelor active
Dezavantaj produs scump
SORBITOL
-
Este celuloza purificata si depolimerizata partial prin tratarea cu acizi minerali diluanti a alfacelulozei sub forma microcristalina
Microfibre poroase aglomerate, care dupa purificare prin filtrarea conduc la obtinerea de
microcristale poroase
Pulbere cristalina alba, fara miros si gust, insolubila in apa, cu densitatea aparenta 0,2-0,5 g/cm3
Concentratii 5-20%
Compresibil, permite obtinerea de comprimate cu duritate mare
Se cunosc mai multe sorturi, Avicel 101 (pulbere cu particule de 50 micrometrii) si Avicel 102
(cristale granulare cu diametrul particulelor de 90 micrometrii)
Avicelul prezinta o capacitate de curgere moderata
Este preferat sortul 102 fata de 101, deoarece are o capacitate de curgere si de lubrifiere mai
bune imprimate de dimensiunea particulelor (care este mai mare), de forma acestora (granulara)
si o compresibilitate mai scazuta
66
Nu se foloseste singura, decat cand preparatul are nevoie de proprietatile sale liante (avand
putere lianta mare) incorporand 50% substante active
Ca diluant o cedare lenta si controlata a substantelor active
Se asociaza cu lactoza, amidon si fosfat bibazic de calciu
Ca dezagregant , in special in formularile care cer o rezistenta mecanica satisfacatoare, dar
trebuie sa se dezagrege repede
Se obtin comprimate sensibile la umiditate, avand tendinta de a se inmuia
Diluant si liant si comprimarea directa cand substantele active ocupa mai putin 50% din masa
totala
Are o anumita granulometrie
Este nehigroscopic
Contine 0,5% umiditate
Necesita pentru lubrifiere o proportie de 0,75%
Excipienti aglutinanti
Solventii
-
Mucilagul de amidon
67
HPMC si HPC
-
Ca solutii apoase sau solutii in solventi organici sau sisteme de cosolventi cu putere mare de
legare
Etilceluloza
-
Zahar
Mai putin folosite deoarece sunt substante naturale ssi contin impuritati sau bacterii
Veegum, bentonita
Pentru granularea pe cale umeda
Silicatii
68
Polivinilpirolidona
-
Dezagreganti
Sunt substante sau amestecuri de substante care au rolul de a anula eficacitatea liantilor si
efectele fortelor fizice care au actionat la comprimare
Dezagregarea reprezinta un proces invers celui intalnit la comprimare
Efectul dezagregantilor depinde de:
Natura si cantitatea de substanta activa
Metoda de granulare
Caracteristicile celorlalti adjuvanti
Presiunea si viteza de comprimare
Imbatranirea comprimatelor dupa stocare
Aditia externa, caz in care dezagregantul este adaugat granulatului chiar inainte de comprimare
(intergranular)
Aditia interna, atunci cand el este amestecat cu celelalte pulberi inainte de umectarea pulberilor
cu solutia pentru granulare (intragranular)
Dezagregantii constituie un grup de substante care, in contact cu apa, se umfla, se hidrateaza isi
modifica volumul, forma sau reactioneaza chimic pentru a produce o modificare care sa duca la
spargerea comprimatului
Dezagregantii care actioneaza prin favorizarea efectelor capilare
Dizolva puntile agentului liant din reteaua capilara dintre granulele comprimatului si reduc
tensiunea superficiala
In acest fel favorizeaza patrunderea apei in structura poroasa a comprimatului, prin forte
capilare, care determina dezagregarea acestuia
Adaugarea amidonului se face in proportie de 5-20% din masa comprimatuluu
Este avantajos pentru accelerarea dezagregarii, ca din cantitatea totala sa se adauge 25-50%,
intragranular, iar restul de 50-75%, sa se adauge intergranular
Amidonul intergranular asigura dezagregarea comprimatului, iar cel intragranular asigura
dezintegrarea granulelor eliberand particulele substantei medicamentoase
Imbibarea amidonului la temperatura corpului are un rol minor in dezagregare, intrucat umflarea
amidonului incepe la temperaturi peste 40 de grade
Amidonul formeaza cu apa legaturi de hidrogen ceea ce favorizeaza patrunderea in comprimat
Se pare ca actiunea de dezagregare optima se realizeaza atunci cand granulele de amidon
formeaza un film in jurul aglomerarilor de particule ce constituie granulatul
69
Concentratii mai mari de amidon pot reduce timpul de dezagregare, dar scad rezistenta mecanica
a comprimatului
Dezagregantii care se imbina si isi maresc volumul in prezenta apei se folosesc in concentratii
reduse pentru a nu intarzia dezagregarea din cauza vascozitatii prea mari care se realizeaza in
jurul comprimatului si interiorul hidratat al acestuia
Din aceasta categorie se folosesc CMC sodica si MC si s-au folosit in mai mica masura si agarul,
tragacanta, alginatul de sodiu
Dezagregantii generatori de gaz se folosesc pentru dezagregarea rapida a comprimatelor cand
alti dezagreganti nu au dat rezultate satisfacatoare, sau in formularea comprimatelor solubile
(comprimate efervescente)
Utilizarea lor este conditionata de umiditatea redusa in timpul prepararii (atmosfera cu umiditate
controlata, sub 20 % U.R) si conservarii comprimatului
Cei mai obisnuiti sunt amestecurile de acid citric cu bicarbonat de sodiu sau alti carbonati in
raport stoechiometrice intre ei si in proportii diferite in comprimate
In anumite cazuri se asociaza enzime care rup liantul : amilaze pentru amidon, celulaze pentru
derivatii de celulaze, hemicelulaze pentru gume, proteaze pentru gelatina, invertaza pentru
zaharoza, dar utilizarea acestora este redusa
Substante tensioactive
-
Superdezagreganti
-
Primojel
-
Performante de dezintegrare
-
Primellose
-
Aplicatii
Lubrifianti
- Se adauga granulatelor:
- Asigura umplerea regularta si uniforma a matritei;
- Evita aderarea si lipirea materialului de ponsoane si matrita in timpul comprimarii;
- Favorizeaza evacuarea comprimatului;
Lubrifiantii favorizeaza operatia de comprimare;
Usureaza efortul masinii;
Diminueaza uzarea ponsoanelor si matritelor, in special cand se lucreaza cu substante abrasive.
Functia pe care o indeplinesc:
1. Lubrifianti propriu-zisi care diminueaza frecarea suprafetei laterale a comprimatului de matrita si
favorizeaza expulzarea;
2. Glisanti care imbunatatesc curgerea granulatelor din palnia de alimentare in matrita si permit o
umplere uniforma a acesteia;
3. Andiaderenti sau antiadezivi care micsoreaza aderarea (lipirea) materialului de matrita si poansoane.
Dupa solubilitate:
1. Lubrifianti insolubili in apa:
Acid stearic si saruri de magneziu, calciu (FRX 1%);
Talc 3%;
Dioxid de siliciu colloidal (Cab-O-Sil, aerosil) 10%;
Ceruri, ulei de parafina
2. Solubili in apa
PEG 6000;
Laurilsulfat de sodiu, magneziu.
Lubrifiantii solubili comprimate efervescente
Laurilsulfatul de sodiu sau cel de magneziu au bune proprietati de curgere, favorizand dezagregarea, nu
influenteaza negativ rezistenta mecanica;
Ei se adauga si la celelalte comprimate la care se folosesc lubrifianti insolubili, pentru a contracara
efectul hidrofobizant al stearatului de magneziu;
71
Polietilenglicolii (PEG 4000, 6000) se folosesc sub forma de pulbere fina ca lubrifianti solubili; ei au o
putere lubrifianta mai redusa decat a unor concentratii egale de stearat;
Se mai pot folosi benzoatul de sodiu si esteri ca triacetatul de gliceril.
TALC
Usureaza curgerea granulatului in palnie;
Nu este complet indiferent dpdv fiziologic (granuloame de talc), s-a propus inlocuirea lui cu alte
substante;
Amestecuri de talc, aerosil si stearat de magneziu;
AMIDONUL
Regleaza curgerea granulatului in palnie;
STEATATUL DE MAGNEZIU
Contine proportii variabile de saruri de Mg ale diferitilor acizi grasi, reprezentati mai ales de acizii
palmitic si stearic, in proportii mai mici fiind si alti acizi grasi;
Este o pulbere microcristalina usoara, foarte fina, onctuoasa, alba, fara miros sau cu miros slab
caracteristic, practic insolubila in apa si in etanol;
Usureaza operatia de comprimare, nu provoaca iritatii gastrice, imprima comprimatelor o suprafata
netedea, lucioasa.
Folosit pentru efectul de lubrifiere
Caracter hidrofob si, in proportii ridicate, inhiba dizolvarea;
Mareste timpul de dezagregare;
Reduce rezistenta mecanica a comprimatelor;
Se recomanda adaugarea in proportie de 0,5%, cantitati de peste 2% nefiind indicate deoarece creste
timpul de dezagregare;
Inconveniente cauzate de alcalinitate;
Incompatibil cu anumite SM acid salicilic si alte substante cu caracter acid;
Rezultate bune in amestec cu talc, in proportie de 1:9;
Siliconii
Se folosesc sub forma de uleiuri sau emulsii in proportie de 1-2%, asigura o buna curgere a granulatelor,
iar dezagregarea este corespunzatoare;
Adsorbanti
In prelucrarea granulatelor care contin tincturi, extracte fluide, uleiuri, esente, vitamine liposolubile,
produse fluide, amestecuri eutectice;
Adsorb umiditatea si asigura amestecului caracteristicile necesare comprimarii;
Amidonul adaugat ca diluant, in general, adsoarbe cantitati mici de lichid;
72
Acidul salicilic coloidal diferite produse comerciale au fost folosite ca adsorbanti cu rezultate dintre
cele mai bune;
Pulberea de aerosil poate adsorbi cantitati foarte mari de lichid, amestecul de 40% apa continua sa se
scurga liber ca o pulbere;
Fixarea moleculelor de apa sau a altor lichide are loc ca urmare a unei reactii de chemosorbtie cu atat
mai activa cu cat substanta adsorbita este capabila sa formeze punti de hidrogen;
COLORANTI
- Majoritatea comprimatelor sunt de culoare alba sau aproape alba;
- Anumite comprimate pot fi colorate in functie de culoarea componentelor active;
- Colorarea artificiala pentru:
A atrage atentia asupra activitatii;
A evita accidente;
A indica o concentratie diferita de sm;
Sau din considerente de ordin estetic sau comercial;
- Rosu de amarant, indigotina, portocaliu, galben tartrazina, albastru de metilen, violet de gentiana.
AROMATIZANTI SI EDULCORANTI
Comprimatele masticabile, de supt, orodispersabile sau efervescente;
Substantele aromatizante se adauga in cantitati minime dizolvate in alcool sau eter;
Edulcorantii se folosesc, in special, pentru comprimate de supt sau sublinguale sau pentru comprimate
per orale;
ZAHAR folosit la prepararea comprimatelor, in special a celor destinate dizolvarii in gura;
Dezavantaj: puterea de indulcire relativ moderata si intarzierea dezagregarii;
ZAHARINA sub forma de sare de sodiu care este usor solubila; pentru pacientii cu regim hiposodat se
foloseste sare de calciu;
Ciclamat de sodiu gust placut si poate fi utilizata si la produsele destinate diabeticilor.
ANTIOXIDANTI
Acid ascorbic, esteri, alfa-tocoferol, EDTA, metabisulfitii, BHT, BHA, acid citric, tartaric;
UMECTANTI
SLSNa (laurilsulfat de sodiu), diizobutilsulfosuccinat de sodiu (pentru substante active hidrofobe)
surfactanti si au capacitatea de a creste gradul de umectare al unor pulberi hidrofobe => creste
capacitatea de solubilizare, dezagregare, dizolvare.
73
StarLac
Avicel CE-15
Avantaje oferite
Higroscopicitate redusa, capacit
buna
de
curgere,
reziste
comprimatelor indiferent de forta
comprimare
Capacitate de curgere bu
dezagregare optima, reziste
excelenta a cpr
Mai putin nisipos, reduce spat
necesar ambalarii, senzatie cretac
minima
Compresabilitate crescuta, masca
gustului, capacitate de curg
libera, uniformitate superioara
continutului, distributie controlat
marimii particulelor
Advantose FS 95
Proprietati de comprimare
Se amesteca o cantitate de sm corespunzatoare la 500 mg pentru un compact cu 1% stearat de mg;
Se comprima la o masina cu excentric cu un singur ponson, cu diametrul de 13 mm la aceeasi presiune
75mPa;
Durata exercitarii presiunii ponsonului superior va fi de 2 sec la amestecurile facute pe durate diferite,
iar la cel efectuat 5 min se va face si pe durata de 30 sec;
Se pastreaza compactele la temperatura camerei 24h in recipient inchis;
Se determina rezistenta mecanica a celor trei tipuri de comprimare.
Materialele se deformeaza schimbandu-si forma fara a se fragmenta si fara a reveni la forma initiala
dupa incetarea fortei, se numesc materiale plastice (curgere sau deformare plastica);
Proba 3, distributia lubrifiantului a fost mai buna, a impiedicat mai mult unirea particulelor, rezistenta
mecanica va fi mai mica decat la compactul realizat la probele 1 si 2;
Rezistenta mecanica va fi in ordinea B, A,C;
Un astfel de material are tendinta plastica.
Daca materialul se fragmenteaza, atunci nici amestecarea cu lubrifiant, nici durata presarii nu vor
influenta rezistenta compactului;
74
Astfel de materiale la care rezistenta mecanica nu difera in cele trei cazuri, manifesta caracteristicile
unui material usor fragmentabil si deci compactul va fi friabil.
Cand materiale (paracetamolul) au caracteristici elastice in deformare, dupa incetarea fortei, materialul
are o revenire elastica, iar , in cazul compactului, se detaseaza partea superioara (decapare) sau
compactul se rupe in stratul orizontale (laminare);
Proba 1- compactul se decapeaza ori se lamineaza, proba 2 isi mentine integritatea dar rezistenta este
mica, iar proba 3 se decapeaza sau lamineaza.
Evitarea se face prin inducerea caracteristicilor plastice sau cresterea umiditatii.
Fenomenul de lipire (adeziune) de ponsoane si matrita se poate evalua tot din experimentul precedent;
In cazul variantei 2, fenomenul este mai insemnat (presiunea pe durata mai mare);
La varianta 3, fenomenul este mai redus ca urmare a interventiei favorabile a distribuirii mai omogene a
stearatului de magneziu, la fel ca si la varianta 1 datorita duratei scurte de exercitare a fortei;
Materialele lipicoase pot fi comprimate prin schimbarea formei sarii, a cresterii raportului excipientilor,
prin folosirea de excipienti abrazivi, umezire si adaugare de stearat de magneziu 2%.
CURGEREA PULBERILOR
Raportul Hausner raportul densitatii finale fata de densitatea initiala;
O valoarea mia mica de 1,25 arata o curgere buna (= 20% Carr);
O valoarea mai mare arata o curgere slaba (= 33% Carr);
Intre 1,25 si 1,5 adaugarea unui glisant va imbunatati curgerea;
Indice Carr este o masura a compresibilitatii pulberii si se calculeaza din densitatile initiale si dupa
tasare ale pulberii.
Determinarea unghiului de repaus
Valoarea unghiului de repaus este mare daca pulberea are capacitatea de coeziune mare si curgerea este
mica;
Val mica daca respectiva pulbere are o capacitate de coeziune redusa si o curgere libera;
Val mai mici de 25 grade curgere excelenta; 25-30 curgere buna; 30-40 curgere slaba (necesita
glisant), peste 40 curgere foarte slava;
Granularea propriu-zisa
Transformarea masei ueme in granulate;
Masa este fortata sa treaca prin ochiurile unei retele de sita sau orificiile unei placi perforate;
Se obtin particule cu forme si dimensiuni diferite, in functie de orificiile prin care au trecut;
In industrie mijloace mecanizate, granulatoare rotative si oscilante
75
- Granulatoare oscilante:
Sunt constituite dintr-un dispozitiv de bare metalice asezata orizontal;
Se obtin astfel granulate mai scurte si poroase (sunt mai uniforme);
Calitatea granulatelor depinde de:
- Formularea lor;
- Caracteristicile aparatului de granulare:
Dimensiunea orificiilor;
Presiunea exercitata;
Viteza de rotatie;
Viteza de oscilatie.
- Dimensiunea granulatelor:
Este legata de marimea comprimatelor;
Pentru comprimate mai mici se folosesc granulate mai mici.
USCAREA GRANULATELOR
- Face imediat dupa obtinere in etuve, dulapuri uscatoare, pe platouri; uscatoare in pat fluidizat;
CPR directa termenul a fost folosit mult timp pt comprmarea a unui singur compus cristalin, de obicei o
substanta anorganica, cristalizata in sistemul cubic: NaCl, NaBr, KCl, intr-un produs compact fara alta
adaugare de excipient;
- Caracteristicile necesare comprimarii, sunt indeplinite de un nr mic de comprimare:
- Curgere libera;
- Coeziune satisfacatoare;
- Lubrifiere.
- In prezent, procesul prin care comprimatele se obtin direct din amestecul de pulberi de s.a. si excipienti
corespunzatori (diluanti, linati, dezagreganti, lubrifianti);
- Pulberea compusa nu sufera, insa, niciun tratament prealabil, ca la cele 2 granulatii;
- Fac exceptia substantelor puternic active:
Se pot dizolva si incorpora prin pulverizarea sol obtinute pe unul din excipienti;
77
DEZAVANTAJE
Desi are un nr mic de faze, fiecare materie prima folosita trebuie bine studiata in prealabil;
Materialul de comprimat trebuie sa aiba aceste caracterisitici necesare realizarii cpr, s.a. sa aiba o BD
superioara, sa fie micronizate;
Foarte putine substante se comprima direct, cele cristalizate in sistemul cubic, cristale cu muchii taiate
in unghi drept care se aduna in pachete mai mari;
Particulele de forma sferica se comprima mai greu, neavand planuri distincte care sa permita lipirea.
Este necesara apa de cristalizare sau incluziunea care usureaza repartizarea fortei de presiune exercitata
asupra masei de pulbere, apa actionand asemanator excipientilor lubrifianti;
Materialul trebuie sa aiba caractere de plasticitate proprietatea substantelor de a suferi o deformare
remanenta sub actiunea presiunii, a fortei de comprimare;
Este necesara o aparatura corespunzatoare, masini rotative prevazute cu dispozitiv de alimentare fortata
si ponsoane de fete plane;
S.a. sunt folosite in varietatea cristalina corespunzatoare, aduse la un anumit grad de maruntire;
Pt majoritatea substantelor se adauga excipienti care facilitateaza cpr directa.
COMPRIMATELE SUBLINGUALE SI BUCALE FRX, SUPL. 2004
Def preparate solide, unidoza, destinate administrarii sub limba si in cavitatea bucala (intre gingie si
buza) pt a obtine un efect sistemic;
Se evita, astfel, actiunea sucurilor digestive si/sau o inactivare hepatica aspra SM, ca in cazul ingerarii
cpr;
78
Comprimate bucale
Forma care sa asigure mentinerea lor la locul de aplicare: plata, elipsoidala, de capsula operculata,
alungita;
Relativ mici, cu suprafata neteda si cat mai macer comparativ cu volumul;
Preparare: prin granulare umeda sau comprimare directa;
Diluanti: amestec de zahar si lactoza, manitol;
Edulcoranti si aromatizanti
!!!! este contraindicata folosirea zaharului singur deoarece confera comprimatelor o suprafata aspra care
poate stimula mecanic secretia salivara;
In granularea umeda se folosesc ca lianti solutii de macromolecule naturale, semisintetice si sintetice
(ex: gume, MC, PVP);
Timp de dezagregare: 30-60 min.
- Caracteristici:
Comprimate mai mari, cu greutatea 1,5-4g si cu diametrul de 1,5-1,9 cm;
Forme diferite: cilindri plati, subtiri, cu marginile rotunjite pentru a nu leza mucoasa;
Rezistenta mecanica mare;
Timp de dezagregare crescut;
79
Trebuie sa se dizolve incet si uniform, sa-si mentina suprafata neteda fara a se eroda, exercitand o actiune
locala cel putin 5-15 minute;
!!! aceste comprimate nu trebuie sfaramate in gura sau inghitite.
Contin aromatizanti si corectori de gust pentru a crea o senzatie cat mai placuta in timpul mentinerii in gura;
Excipientii diluanti: zaharul mareste timpul de dezagregare, formand in jurul comprimatului o solutie
concentrata care impiedica patrunderea apei in interior si creste vascozitatea salivei, permitand cedarea
treptata a s.m.
Comprimarea directa
- Sorturi direct compresibile (zahar, glucoza, manitol si sorbitol asociate cu PEG 6000 sau 8000,
Emcompress, Avicel, sau pulbere de cacao degresata, in comprimatele pentru copii);
- Liantii solutii de macromolecule cu putere adeziva mare;
- Guma arabica, guma tragacantha, gelatina, PVP, siropul de zahar, mucilagul de amidon;
- Nu se adauga dezagreganti!
- Lubrifiantii se folosesc substante hidrofobe, care actioneaza si ca antidezagreganti: ceara, acidul
stearic, parafina, grasimile hidrogenate.
-
COMPRIMATE DE MESTECAT
Pacientii cu greutate la inghitire: batrani (analgezice) si copii (vitamine);
Substante antiacide, de exemplu compusi de aluminiu si magneziu;
Prin mestecare si inghitire se asigura o BD superioara, eliminandu-se faza de dezagregare in stomac;
Gustul neplacut al unor SA poate fi mascat cu excipienti corect alesi;
Prin mestecare in gura se realizeaza umectarea compusilor insolubili, obtinand o suspensie concentrata,
se inghite s.a. se dizolva la nivelul stomacului si intestinului.
Excipienti utilizati
Aromatizantii naturali sau artificiali se folosesc sub forma de solutii apoase sau alcoolice, emulsii,
pulberi uscate, pulberi uscate prin spray;
Edulcoranti (zahar direct compresibil, amidonuri modificate, glucoza, sorbitol, manitol si glicina);
Manitolul este cel mai utilizat, avand un gust racoritor datorita caldurii de dizolvare negative;
Edulcoranti sintetici: aspartam, ciclamat, zaharina;
Lianti gelatina, MC, PVP, coca de amidon;
Lubrifianti amidon, benzoat de sodiu, stearat de magneziu;
Nu contin dezagreganti!
Colorantii se folosesc pentru a imbunatati aspectul estetic si comprimatelor dar si cu scopul identificarii
lor;
COMPRIMATE EFERVESCENTE
Comprimate neacoperite;
Contin substante acide si carbonati sau hidrogenocarbonati;
Reactioneaza rapid in prezenta apei, elibereaza dioxid de carbon;
Trebuie sa se dizolve sau sa se disperseze in apa, inaintea administrarii.
Carbonati alcalini, alcalino-pamantosi (de potasiu, calciu, de magneziu) si acizi organici (acid citric,
tartric, fumaric, adipic) care, in contact cu apa, reactioneaza cu degajare de bioxid de carbon;
Comprimatele efervescente trebuie sa dea o solutie clara, din acest motiv este necesar sa se utilizeze
numai substante complet solubile;
Efervescenta poate fi utila din diferite motive:
80
COMPRIMATE VAGINALE
- Forme farmaceutice destinate tratamentului infectiilor locale, dar si pentru absorbtia la nivelul tesutului
vaginal si in circulatia generala;
- Circulatia venoasa din aceasta zona ocoleste bariera hepatica, vasele periferice varsandu-se prin vena
hipogastrica direct in vena cava inferioara;
- Actiune sistemica administrarea unor hormoni (metiltestosteron).
- Actiune locala substante active (nistatin, clotrimazol, sulfonamide) eficiente in combaterea celor mai
frecvente infectii cauzate de Candida albicans si Haemophilus vaginalis;
- Comprimatele vaginale:
Sunt, de regula, mai mari decat cele conventionale (1-1,5 g);
Forme diferite (plate, ovale, in forma de para, cilindri ascutiti la un capat sau la ambele capete) cu margini
rotunjite, fara muchii pentru a nu produce lezarea mucoasei.
Diluanti: lactoza, zaharoza, glucoza si galactoza;
81
Lactoza este transformata de bacilul Doderlein in acid lactic, contribuie la reducerea pH-ului vaginal la pHul fiziologic normal;
Amidonul este folosit fie ca diluant, fie ca dezagregant;
Lubrifianti (acid stearic sau saruri de magneziu, calciu, benzoat de sodiu, PEG, laurilsulfat de sodiu).
In compozitia comprimatelor vaginale se introduc acizii: lactic, boric, citric, tatric, alginic, adipic, succinic,
piruvic, glicolic, glicerofosforic, ascorbic.
Dupa modul de formulare: comprimate vaginale:
- Conventionale;
- Efervescente;
- Spumogene;
- Cu actiune prelungita.
-
Dezagregarea acestor comprimate trebuie sa se realizeze intr-un volum mic de lichid, in conditii statice
(deoarece, la nivelul vaginului nu se mai intalnesc miscarile peristaltice specifice intestinului),
umiditatea vaginului este foarte redusa;
Trebuie sa se asigure penetrarea la nivelul tuturor vascozitatilor mucoasei vaginale (se adauga substante
tensioactive, spumogene, comprimate efervescente).
Comprimatele vaginale efervescente se dezagrega mai repede si mai sigur;
Efervescenta este realizata de obicei de amestecul carbonat acid de sodiu si un acid organic, fiind
amplificata prin administrarea de peroxid de magneziu care degaja oxigen in prezenta acizilor din
comprimat cat si datorita aciditatii mucoasei vaginale.
Comprimatele spumoegene produc o spuma abundenta in prezenta unor mici cantitati de lichid;
Aceasta se obtine prin adaugarea de agenti tensioactivi (laurilsulfatul de sodiu);
Formarea de spuma este indispensabila in special in cazul comprimatelor anticonceptionale, cand se
asigura penetrarea rapida a ingredientelor (spermicide) in toate vilozitatile vaginului.
COMPRIMATELE RECTALE
Se administreaza in locul supozitoarelor rectale, in cazul bolnavilor care sunt operati sau care nu agreaza
calea digestiva;
Acestea trebuie sa se dezagrege repede intr-un volum mic de lichid, formand o pasta;
Pot contine cantitati de substante medicamentoase similare cu supozitoarele;
Comprimatele rectale cu Penicilina G si aspirina au o stabilitate satisfacatoare comparativ cu
supozitoarele cu aceleasi principii active.
Pentru a favoriza dezagregarea rapida a comprimatelor, in formula lor se introduce un superdezagregant:
crosscarmeloza (CMCNa cu legaturi incrucisate) sau poliplasdona (PVP cu legaturi incrucisate);
Pentru a facilita administrarea, comprimatele trebuie sa prezinte o suprafata alunecoasa: aceasta se
realizeaza cu ajutorul unui film pe baza de HPMC, sau se recomanda lubrifierea comprimatului inaintea
administrarii, cu ajutorul unui gel.
FORME FARMACEUTICE CU ELIBERARE MODIFICATA
Evitarea inconvenientelor asociate administrarii formelor farmaceutice conventionale, care le limiteaza
eficacitatea terapeutica;
Fluctuatiile nivelelor plasmatice medicamentoase dependent de marimea constantelor de viteza a
absorbtiei si a eliminarii si de intervalul dintre doze;
Efectele adverse care pot aparea atunci cand concentratia maxima depaseste domeniul terapeutic;
Obtinerea unor nivele subterapeutice prin omisiunea administrarii unei doze;
82
Denumiri
Eliberare prelungita (prolonged release);
Eliberare extinsa (extended release);
Eliberare sustinuta (sustained release);
Eliberare gradata (gradual);
Incetinita, pulsatorie, temporizata, intarziata, controlata.
Produsele cu eliberare modificata acopera un domeniu larg de modele de cedare, dar tipurile principale
includ urmatoarele categorii:
Forme farmaceutice cu eliberare prelungita;
Forme farmaceutice cu eliberare intarziata;
Forme farmaceutice cu eliberare secventiala (pulsatorie);
Forme farmaceutice cu eliberare modificata
Reprezentanti
Eliberare prelungita (ff cu eliberare extinsa)
Caracteristici
Viteza de cedare a sa
<decat cea a preparatului
cu
eliberare
conventionala
administrata pe aceeasi
cale
Cedare intarziata a s.a.
Eliberare secventiala a
s.a.
Formulare speciala
si/sau metoda de
preparare speciala.
FORME
FARMACEUTICE
ORODISPERSABILE
CU
ELIBERARE
Terminologie :
83
ACCELERATA.
COMPRIMATE
FORMULAREA ODT-urilor
- Cedarea rapida a s.a. se datoreaza in primul rand folosirii superdezagregantilor;
- Selectarea superdezagregantilor dupa marimea si forma particulelor, morfologie, caracter reologic,
compactabilitate:
Crospovidon A1 (grad standard al marimii particulei);
Crospovidona A2 (grad fin al marimii particulei senzatie mai fina in gura);
Amidonglicolat de Na (curgere buna);
Croscarmeloza sodica.
84
Excipienti
Polimeri
Reprezentanti
Alginati, dextrani, gelatina, PVP
Polizaharide
Manitol, sorbitol
Agenti de protectia
Glicina
Agenti de floculare
Conservanti antimicrobieni
Agenti de crestere a permeabilitatii
Parabeni
Luarilsulfat de sodiu
Edulcoranti si aromatizanti
Aspartam,
zaharoza,
volatile, arome de fructeq
Apa
Rol
Asigura rezistenta mecanica a
comprimatului
Asigura
rezistenta
matritei,
imbunatatesc palatabilitatea
Previna contractia comprimatului
in sistemul de conditionare in
timpul obtinerii sau al conservarii
Asigura dispersia uniforma a
particulei s.a.
Asigura stabilitatea microbiologica
Imbunatatesc
permeabilitatea
transmucozala
uleiuri Imbunatatesc
complianta
pacientului
Asigura formarea unitatilor poroase
Tehnologia Zydis
Criodesicare
Stabilitate microbiologica;
Dezagregare rapida pe limba (3 sec);
Rezistenta mecanica mica;
Sensibilitate la umiditate;
Dimensiunea particulelor este factor limitant (50 microni);
Se ambaleaza in cutii blister speciale;
85
Eliberarea comprimatului din blister se face prin exfolierea foliei de protectie de pe stale;
Ex: Claritin Reditab (loratadina), Feldene Melt (piroxicam), Zyprexa Velotab (olanzpina), Zofran ODT
(ondansetron).
Tehnologia Durasolv
Formularea comprimatelor: s.a., agent de umplutura si lubrifiant;
Tehnica de obtinere: tabletare conventionala;
Produsele au rigiditate potrivita si pot fi ambalate in blistere;
Tehnologie adecvata pentru medicamente ce necesita cantitati mici de s.a.;
Ex: alavert (loratadina).
Tehnologia Orosolv
Agent superdezagregant efervescent
Sursa acida acid citric, acid tartaric, acid malic, acid fumaric, acid adipic;
Sursa caronatata: carbonat acid de sodiu sau potasiu;
S.a. au gustul masat;
Dispersarea in saliva datorita efervescentei;
Senzatie placuta in gura pacientului;
Tehnica de comprimare directa la o forta de comprimare scazuta pentru a minimaliza timpul de
dizolvare orala;
Ex: tempra quicklets (acetaminofen), remeron, soltab (mirtazipina).
Controlul calitatii ODT-urilor
Uniformitatea masei preparatelor unidoza (FRX, sup. 2004);
Determinarea friabilitatii (frx, sup 2004);
Testul de friabilitate determina in conditiile definte (25 rpm, 4 min), abraziunea comprimatelor si/sau
evidentiaza laminarea sau ruperea, cand sunt supuse la socul mecanic de frecare;
Recomandat pentru produsele obtinute prin comprimare directa si matritarea comprimatelor;
Nu se aplica pentru comprimatele obtinute prin tehnologiile de liofilizare si Flash dose.
Gradul si viteza de absorbtie a apei
Se utilizeaza o hartie de filtru absorbanta plasata intr-o cutie Petri cu 6 ml apa;
Un comprimat se asaza pe aceasta suprafata si se determina timpul de umectare;
Capacitatea de absorbtie (umectare) R se determina conform ecuatiei;
R = 100 X (Gf-Gi)/Gi
Gi - greutatea comprimatului inainte e absorbtia apei;
Gf greutatea comprimatului dupa absorbtia apei.
86
Riscul crescut al unei eliberari bruste si totale a s.m. datorita unori greseli de tehnologie a preparatelor;
Absorbtie variabila;
Risc de acumulare daca viteza de eliminare a medicamentului e lenta.
a. Preparate obtinute pe principiul separarii particulelor in mai multe fractiuni acoperite diferit:
Comprimate obtinute din granulate retardate diferit;
Capsule operculate cu granule sau microgranule retardate diferit (spansule);
Retardarea se realizeaza prin folosirea de:
Substante lipofile: grasimi, ceruri, alcooli si acizi grasi superiori;
Derivati de celuloza insolubili: EC, acetoftalat de celuloza cu adaos de plastifianti;
Rezine vinilice;
Rezine acrilice.
88