GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT AL CANCERULUI DE COL UTERIN RESPONSABIL: Prof. Dr.

Rodica Anghel, Preedinte Comisia de Oncologie a Ministerului Sntii Grupul de lucru pentru elaborarea acestui ghid a fost alctuit din: Prof. Dr. Viorica Nagy [1, 2], Conf. Dr. Alin Rancea [1, 2], Dr. Ovidiu Coza [1, 2], Dr. Gabriel Kacso [1, 2], Dr. Brndua Aldea, Dr. Alexandru Eniu (UMF "Iuliu Haieganu" Cluj-Napoca, Institutul Oncologic "Prof. Dr. Ion Chiricu" Cluj-Napoca) Revizia a fost realizat de doi experi: Prof. Dr. Rodica Anghel - medic oncolog medical i radioterapeut, Conf. Dr. Lucian Miron - medic oncolog medical 1. INTRODUCERE Pe plan mondial cancerul de col uterin ocup locul doi (dup cancerul mamar) n cadrul tumorilor maligne la femei, reprezentnd 6% din totalul cancerelor la femei. Introducerea n SUA i rile din vestul Europei a programului de screening, constnd n examenul clinic i citologia cervical, a determinat reducerea considerabil a morbiditii i mortalitii prin cancer de col uterin. Continu ns s reprezinte una din principalele cauze de deces prin cancer la femei n rile din America Latin, Africa, India i estul Europei. n Romnia cancerul de col uterin reprezint 15% din totalul tumorilor maligne, fiind pe primul loc n cadrul cancerelor genitale feminine (aprox. 67% din cancerele sferei genitale) i a doua cauz de deces prin cancer la femei. Studii epidemiologice au demonstrat, c incidena cancerului de col uterin este semnificativ mai crescut la femeile cu status socio-economic sczut, cu debut precoce a vieii sexuale, promiscuitate sexual, sarcini, nateri multiple i la fumtoare. Principalul factor etiologic al cancerului de col uterin i al precursorilor si este virusul Papilloma uman (HPV). HPV, detectat prin tehnologie molecular, este prezent n aprox. 90% a cancerelor invazive ale colului uterin i a leziunilor sale precursoare. Pe baza diferenelor structurale ADN sunt descrise peste 70 tipuri virale. Tipurile 6, 11, 42, 43, 44 au un risc oncogen sczut i sunt asociate cu condyloma acuminatum i unele cazuri de LGSIL, dar foarte rar cu cancerul invaziv. Tipurile 16, 18, 31, 45, 56 au un risc oncogen crescut i sunt obinuit detectate n HGSIL i cancerul invaziv. Tipurile 33, 35, 39, 51, 52 au un risc oncogen intermediar i sunt asociate cu HGSIL, dar neobinuit cu cancerul invaziv. Infecia HPV este contactat la debutul vieii sexuale. Aproximativ 80% din femei vor face o infecie HPV tranzitorie fr a dezvolta o displazie (CIN) i vor elimina virusul. La aproximativ 20% din femeile infectate vor apare leziuni displazice (CIN). Marea majoritate a acestor femei vor epura virusul i leziunile CIN vor regresa. Pentru a putea progresa ctre o leziune neoplazic infecia HPV trebuie s aib un caracter persistent. Originea carcinomului spinocelular al colului uterin n majoritatea cazurilor este la nivelul jonciunii scuamo-cilindrice. Evoluia natural este de lung durat, 10 - 15 ani, de la displazia uoar spre carcinomul in situ i apoi carcinomul invaziv. Tumora poate invada fundurile de sac vaginale i vaginul, corpul uterin, esuturile paracervicale i parametriale, iar n fazele avansate vezica urinar i rectul. Extinderea limfatic poate interesa limfaticele paracervicale i parametriale, ganglionii iliaci externi, obturatori, hipogastrici, iliaci comuni i paraaortici. Localizarea cea mai frecvent a metastazelor hematogene este plmnul, ficatul i scheletul. Incidena metastazelor la distan crete cu stadiul: de la 3% n stadiul IA la 75% n stadiul IVA. Prognosticul cancerului de col uterin este strns corelat cu extinderea bolii n momentul stabilirii diagnosticului. Principalii factori de prognostic sunt: stadiul i volumul tumorii, invazia ganglionar pelvin i para-aortic, tipul histologic i gradul de

malignitate, invazia vascular i limfatic. Ali factori prognostici sunt: vrsta, valoarea preterapeutic a hemoglobinei i comorbiditile. Cancerul de col uterin are n general un prognostic bun, supravieuirea la 5 ani fiind de 100% n stadiul 0, 91% n stadiul I, 83% n stadiul IIA, 66% n stadiul IIB, 45% n IIIA, 36% n IIIB i 10 - 14% n stadiul IV. Din acest motiv obiectivul principal al tratamentului cancerului de col uterin este curativ (asigurarea controlului loco-regional), cu excepia stadiului IV, n care tratamentul este paleativ. ntruct cancerul colului uterin are o lung perioad de evoluie sub forma unor leziuni precursoare, depistarea i tratarea leziunilor precursoare reprezint o msur extrem de eficient de prevenire a cancerului de col invaziv. 2. CRITERII DE DIAGNOSTIC I STADIALIZARE BILAN PRETERAPEUTIC 2.1. DIAGNOSTICUL LEZIUNILOR PREINVAZIVE Depistarea precoce, n faz preinvaziv a leziunilor colului uterin i tratarea adecvat contribuie la reducerea prevalenei cancerului invaziv i scderea mortalitii. 2.1.1. Screening Se recomand efectuarea examenului citologic de la vrsta de 18 ani pn la 65 ani. Dup 3 examinri citologice consecutive anuale normale, examinrile citologice se recomand a fi efectuate la interval de 2 - 3 ani. Dup vrsta de 65 ani, dac mai multe examinri consecutive anuale sunt normale, screeningul poate fi ntrerupt. 2.1.2. Examenul citologic Exist mai multe sisteme de clasificare a citologiei cervicale.
Sistemul Bethesda (TBS)* Sistemul Papanicolau __________________________________________________________________________ Negativ pentru leziuni Clasa I - II intraepiteliale sau malignitate Anomalii celulare epiteliale Celule scuamoase ASC ASC-US ASC-H Displazie moderat sau sever (CIN I, CIN II) LGSIL Displazie uoar (CIN I i Clasa III Atipia condilomatoas) HGSIL Displazie moderat (CIN II) Clasa III Displazie sever (CIN III) Clasa IV Carcinom scuamos invaziv Carcinom scuamos invaziv Clasa V Celule glandulare AGC Adenocarcinom Adenocarcinom Clasa V Sistemul Displazie/CIN

_____________________________________________________________________ _____ * New Bethesda 2001 Classification System * Legenda: ASC: Atypical Scuamous Cells (celule scuamoase atipice) ASC-US: Atypical Scuamous Cells of Undetermined Significance (celule scuamoase atipice cu semnificaie nedeterminat) ASC-H: High grade lesions must be excluded (leziunile de grad ridicat trebuie excluse) LGSIL: Low Grade Scuamous Intraepithelial Lesion (leziune spinocelular intraepitelial de grad redus)

HGSIL: High Grade Scuamous Intraepithelial Lesion (leziune spinocelular intraepitelial de grad ridicat) AGC: Atypical Glandular Cells (celule glandulare atipice) Comentarii la Sistemul Bethesda, 2001. 1. Formularea "Negativ pentru leziuni intraepiteliale sau malignitate" a nlocuit vechile formulri: "n limite normale" i "modificri celulare benigne". Descrierea citologic trebuie s specifice prezena sau absena anomaliilor celulare epiteliale, originea lor (scuamoas sau glandular), precum i prezena unor microorganisme ce sugereaz un potenial infecios (Trichomonas, Candida, Actinomyces). 2. Categoria ASC (Atypical Scuamous Cells) a fost divizat n dou categorii: una cu semnificaie necunoscut (ASC-US) i alta n care leziunile de grad nalt trebuie excluse (ASC-H). Valoarea predictiv pozitiv a ASC-H este mult mai mare dect a ASC-US, 24 - 40% din ASC-H fiind de fapt CIN III i CIN II. 3. Formularea AGUS a fost nlocuit cu AGC. Standard Sistemul Bethesda (TBS) i Papanicolau. Opiuni Sistemul de clasificare Papanicolau a citologiei cervicale a fost nlocuit de sistemul Bethesda, introdus n 1988. La ora actual acest sistem nu este nc unanim folosit de ctre citologi i ginecologi, dar are o larg acceptabilitate i o progresiv extindere. Sistemul CIN/Displazie. Pacientelor cu citologie anormal, fr leziune macroscopic cervical li se recomand examinare colposcopic i biopsie. Dac examenul colposcopic nu evideniaz modificri patologice sau dac nu se vizualizeaz ntreaga jonciune scuamo-cilindric - pacientelor cu citologie anormal li se efectueaz un chiuretaj endocervical. Dac nici chiuretajul endocervical nu evideniaz o leziune care s explice citologia anormal, se recurge la o conizaie, care are acuratee superioar chiuretajului. 2.1.3. Colposcopia i biopsia Colposcopia poate evalua n mod adecvat exocervixul i poriunea endocervical adiacent zonei de tranziie scuamo-cilindrice. Biopsia ghidat colposcopic i chiuretajul endocervical ofer un diagnostic sigur la majoritatea pacientelor. La unele paciente colposcopia nu este suficient. Se consider inadecvat, dac: 1. zona de tranziie nu se vizualizeaz complet 2. leziunea vizibil se extinde n canalul endocervical 3. chiuretajul endocervical evideniaz fragmente de displazie 4. exist discordan ntre diversele metode de diagnostic. n toate aceste cazuri se indic conizaia. 2.1.4. Conizaia Conizaia este indicat n urmtoarele situaii: 4. Citologia exfoliativ evideniaz o leziune displazic persistent (LG-SIL, ASC-US, ASC-H), dar colposcopia nu poate evidenia ntreaga leziune sau jonciunea scuamocilindric; 5. n orice leziune de tip HGSIL, ASC-H; 6. Biopsia ghidat evideniaz carcinom in situ sau microinvaziv; 7. Discordana ntre chiuretajul endocervical, citologie i colposcopie; 8. Citologic se suspecteaz adenocarcinom in situ.

Conizaia poate constitui n acelai timp un act diagnostic i terapeutic pentru pacientele cu HGSIL i carcinom in situ. 2.2. DIAGNOSTICUL CARCINOMULUI INVAZIV 2.2.1. Examenul clinic Examenul ginecologic const din inspecia i palparea organelor pelvine, incluznd ca etape obligatorii examenul cu valvele, tueul vaginal i rectal. 2.2.2. Biopsia diagnostic Standard Orice leziune macroscopic de la nivelul colului trebuie biopsiat pentru confirmarea histologic a diagnosticului. Se biopsiaz fiecare zon suspect a colului i vaginului. Opiuni Deoarece posibilitatea extensiei craniale a tumorii modific planul terapeutic - se poate recomanda chiuretajul biopsic de la nivelul canalului endocervical i a endometrului. 2.3. BILANUL PRETERAPEUTIC N CANCERUL INVAZIV AL COLULUI UTERIN 2.3.1. Examenul clinic Standard Examenul clinic, constnd din examenul vaginal i rectal - este recomandat a fi efectuat de ctre doi examinatori. Pacientele candidate pentru radioterapie sunt examinate de ctre un ginecolog i un radioterapeut. Opiuni Avnd n vedere avantajul examinrii clinice de ctre mai muli examinatori i a beneficiului adus de relaxarea musculaturii, se recomand efectuarea examinrii sub anestezie general. 2.3.2. Examinri complementare Standard cistoscopie - n stadiile IIB, III i IVA Opiuni - cistoscopie - n stadiile IB i IIA cu tumor voluminoas - rectoscopie - n prezena simptomatologiei rectale - n stadiul IVA 2.3.3. Examinri de laborator Standard - hemoleucogram - uree, creatinin seric - glicemie - probe hepatice - examen sumar de urin

Opional: - n tumorile epidermoide: markerul tumoral SCC 2.3.4. Examinri imagistice Standard - radiografie pulmonar - urografie i.v. - pentru evidenierea modificrilor renale: staz, hidronefroz, rinichi nefuncional Opiuni - Tomografie computerizat (CT) cu substan de contrast i.v. - evideniaz modificrile aparatului urinar (poate nlocui urografia), precum i ganglionii pelvini (are o specificitate de 97% i sensibilitate de 25%) i lombo-aortici (sensibilitate de 75% i specificitate de 91%). - Imagistica prin rezonan magnetic (IRM), ecografia abdominal sau intravaginal i limfografia, nu sunt investigaii recomandate de rutin n evaluarea preterapeutic a cancerului invaziv al colului uterin, ns pot fi folosite opional. IRM este considerat superior tomografiei computerizate n evaluarea extensiei tumorale i comparabil cu aceasta n ce privete aprecierea interesrii ganglionare. - CT de torace se indic n cazul prezenei metastazelor pulmonare. - Aprecierea chirurgical a invaziei ganglionilor pelvini i lombo-aortici este opional, iar utilizarea PET este nc n studiu. 2.4. STADIALIZARE Standard 2.4.1. Clasificarea FIGO St 0: Carcinom in situ, carcinom intraepitelial St I: Carcinom localizat strict la nivelul colului St IA: carcinom de col preclinic, diagnosticat numai prin examen microscopic St IA1: invazie stromal </= 3 mm n profunzime i </= 7 mm n suprafa St IA2: invazie stromal > 3 mm, dar nu > 5 mm n profunzime, i </= 7 mm n suprafa St IB: leziune evident clinic, localizat la nivelul colului sau leziune preclinic mai mare dect St IA St IB1: leziune cu dimensiune </= 4 cm St IB2: leziune cu dimensiune > 4 cm St II: carcinom extins n afara colului, dar nu pn la peretele pelvin. Tumora invadeaz vaginul, dar nu pn la 1/3 inferioar St IIA: fr invazie parametrial evident, invazia celor 2/3 superioare ale vaginului. St IIB: invazie parametrial, dar nu pn la peretele pelvin St III: tumora se extinde pn la peretele pelvin sau invadeaz 1/3 inferioar a vaginului. Se includ toate cazurile cu hidronefroz sau rinichi nefuncional. St IIIA: invazia 1/3 inferioare a vaginului, fr extensie la peretele pelvin St IIIB: extensie pn la peretele pelvin sau hidronefroz sau rinichi nefuncional St IV: tumora extins n afara pelvisului sau invadeaz mucoasa vezical sau rectal. Edemul bulos al vezicii urinare nu se include n St IV. St IVA: invazia organelor nvecinate (biopsie pozitiv de la nivelul vezicii sau rectului) St IVB: propagare la organe la distan

Opiuni 2.4.2. Stadializarea FIGO modificat de MDAnderson Cancer Center (MDACC) Un sistem de stadializare similar cu FIGO este cel introdus de Universitatea din Texas - MDAnderson Cancer Center, care are avantajul definirii cu mai mare precizie a invaziei parametriale. Aceast stadializare are importan n primul rnd pentru radioterapeui, n stabilirea cu mai mare precizie a tehnicii de iradiere, avnd totodat i valoare prognostic. Permite evaluarea mai precis a extinderii bolii, respectiv a invaziei parametriale n St II (1/3 medial sau 2/3 mediale) i infiltraia uni- sau bilateral a parametrului n St III. Stadiu II IIA: tumora infiltreaz cele 2/3 superioare ale vaginului sau poriunea medial a parametrului IIB: tumora infiltreaz parametrul mai mult dect jumtatea distanei pn la peretele pelvin sau carcinom endocervical (col "n butoia" >/= 6 cm) Stadiu III IIIA: tumora infiltreaz un parametru pn la peretele pelvin sau treimea inferioar a vaginului IIIB: infiltrarea ambelor parametre pn la peretele pelvin sau a unui parametru pn la perete i a treimii inferioare a vaginului Pentru stadiile I i IV clasificarea se suprapune cu stadializarea FIGO. 2.4.3. Stadializarea TNM Stadializarea TNM este mai puin utilizat, din cauza dificultii stabilirii categoriei N prin examinrile paraclinice neinvazive. Tumora primar (T) Tis: Carcinom in situ; carcinom intraepitelial T1: Carcinom limitat strict la nivelul colului T1a: Carcinom microinvaziv (invazie stromal incipient) T1a1: invazie stromal </= 3 mm n profunzime i </= 7 mm n suprafa T1a2: invazie stromal > 3 mm, dar nu > 5 mm n profunzime i </= 7 mm n suprafa T1b: Toate celelalte cazuri T1; cancerul ocult se noteaz "occ" T2: Carcinom extins n afara colului, dar nu pn la peretele pelvin T2a: Fr invazie parametrial T2b: Invazie parametrial T3: Tumora extins pn la peretele pelvin. La tueul rectal nu exist spaiu liber ntre tumor i peretele pelvin. Tumora invadeaz 1/3 inferioar a vaginului. Se includ toate cazurile cu hidronefroz sau rinichi nefuncional, cu excepia celor cunoscute a avea alt cauz. T3a: Fr extensie la peretele pelvin T3b: Extensie la peretele pelvin sau hidronefroz sau rinichi nefuncional T4: Tumora extins n afara pelvisului sau invazia mucoasei vezicale sau rectale. Edemul bulos nu se consider T4. T4a: Invazia organelor vecine Ganglioni limfatici (N) Nx: Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai N0: Fr invazia ganglionilor regionali N1: Invazia ganglionilor limfatici regionali Ganglionii limfatici regionali includ: grupele ganglionare paracervical, parametrial, iliac extern, obturator, hipogastric, iliac comun i presacrat.

Metastaze la distan (M) M0: fr metastaze la distan M1: Metastaze la distan prezente. Adenopatia lombo-aortic are semnificaie de metastaz. Precizri n aceste sisteme de stadializare se includ toate tipurile histologice. Cnd exist o incertitudine n stadializare, bolnava se include n stadiul mai puin avansat. Sistemele de stadializare clinice se bazeaz pe evaluarea clinic (inspecie, palpare), colposcopie, biopsie, conizaie, chiuretaj endocervical, histeroscopie, cistoscopie, rectoscopie i examinri radiologice (evaluare toracic, renal, scheletic). Limfografia, arteriografia, tomografia computerizat, rezonana magnetic i examinarea laparascopic sau laparatomia nu sunt utilizate pentru stabilirea stadiului clinic. Invazia vezical sau rectal trebuie confirmat biopsic. Edemul bulos la nivelul vezicii urinare i ngroarea mucoasei rectale nu sunt criterii definitorii pentru stadializare. Pacientele cu hidronefroz sau rinichi nefuncional, determinat de extinderea tumorii se includ n stadiul IIIB, indiferent de constatrile de la nivelul pelvisului. 2.4.4. Evaluarea chirurgical a extinderii regionale Nu se utilizeaz de rutin, dect n cadrul unor trialuri clinice. Categoriile pT, pN, pM corespund categoriilor T, N, M. Clasificarea TNM a tumorilor maligne specific pentru pN0 necesitatea examinrii a minimum 10 ganglioni limfatici pelvini extirpai cu ocazia limfadenectomiei pelvine. Tot aici sunt precizate categoriile N1: N1a: metastaze n 1 - 2 ganglioni limfatici situai sub artera iliac comun N1b: metastaze n 3 sau mai muli ganglioni situai sub artera iliac comun N1c: metastaze n oricare ganglion limfatic situat de-a lungul arterei iliace comune 2.5. CLASIFICARE HISTOLOGIC Carcinomul scuamos (spinocelular) invaziv Reprezint 80 - 90% din cancerele de col uterin. Standard Sistemul cel mai frecvent utilizat mparte carcinomul scuamos n: - keratinizant cu celule mari - nekeratinizant cu celule mari - cu celule mici Opiuni Carcinomul scuamos poate fi clasificat: - bine difereniat - moderat difereniat - slab difereniat Adenocarcinomul invaziv Reprezint aproximativ 15 - 20% din totalul cancerelor invazive ale colului uterin. Poate prezenta urmtoarele forme histopatologice: - adenocarcinom pur - carcinom adenoscuamos (mixt: adenocarcinom + carcinom spinocelular) - endometrioid - cu celule clare

- adenocarcinom mucinos - adenocarcinom seros 3. INDICAII TERAPEUTICE STANDARD I ALTERNATIVE 3.1. CARCINOMUL IN SITU (CARCINOMUL INTRAEPITELIAL, CIN III): STADIUL 0 naintea nceperii tratamentului este obligatoriu examenul histologic al piesei obinute prin biopsia dirijat colposcopic sau al piesei de conizaie pentru a exclude o leziune invaziv. Standard Tratamentul recomandat este reprezentat de conizaie, realizat cu acul diatermic, ansa diatermic sau cu bisturiul clasic. Verificarea histopatologic a marginilor fragmentului excizat este obligatorie. Dac acestea sunt negative, intervenia are un caracter curativ. Dac acestea sunt pozitive, se poate recurge la dou atitudini: fie o nou reexcizie cu examen histopatologic, cnd pacienta dorete conservarea fertilitii sau refuz histerectomia, fie o histerectomie total simpl, cu sau fr conservarea anexelor. Histerectomia poate fi efectuat pe cale abdominal sau vaginal, n funcie de experiena operatorului sau anatomia local a pacientei. Stadiul IA Stadiul IA1 Standard 1. Histerectomia total este tratamentul de elecie pentru marea majoritate a pacientelor. Anexele vor fi conservate la femeile n premenopauz, exceptnd situaii de patologie anexial asociat sau cele n care pacientele nu doresc pstrarea anexelor. 2. n cazul prezenei invaziei vasculo-limfatice crete riscul metastazelor ganglionare (3%) i impune limfadenectomia pelvin (clasic sau laparoscopic). n cazul pacientelor cu interesare a ganglionilor pelvini tratamentul standard const n asocierea radio-chimioterapiei concomitente. Opiuni 1. Conizaia poate reprezenta o opiune rezonabil pentru femeile care doresc pstrarea fertilitii. Pentru aceast categorie de paciente, conizaia este posibil dac marginile de rezecie ale piesei operatorii sunt negative i dac nu exist invazie vasculo-limfatic. 2. Brahiterapia intracavitar este indicat n cazul pacientelor inoperabile din motive medicale. Stadiul IA2 Standard 1. Histerectomia radical cu limfadenectomie pelvin (HRLP) este tratamentul de elecie, avnd n vedere riscul metastazelor ganglionare > 5%. n cadrul histerectomiei radicale rezecia trebuie s cuprind 1/2 intern a parametrelor (clasa Piver II). La femeile n premenopauz anexele pot fi conservate, cu condiia ca ele s fie normale. Pentru a evita iradierea lor, n cazul n care examenul histopatologic

postoperator ar indica aceast terapie, se recomand transpoziia lor la nivelul anurilor parietocolice i marcarea lor cu clipuri radioopace. 2. n cazul invaziei ganglionare pelvine se indic radio-chimioterapie concomitent. Opiuni 1. n cazul pacientelor tinere se poate opta pentru conizaie sau trahelectomie. 2. Histero-colpectomie lrgit cu limfadenectomie pelvin (HCL). - n cazul invaziei tumorale ntre 3 - 5 mm (riscul metastazelor ganglionare este > 10%) 3. Brahiterapie intracavitar - n caz de contraindicaie chirurgical din motive medicale, dac nu exist invazia spaiului limfatic. Stadiul IB Stadiul IB1 Standard 1. Histerectomie radical cu limfadenectomie pelvin fr iradiere preoperatorie. Iradiere pelvin postoperatorie (46 Gy/23 fr) asociat cu chimioterapie bazat pe cisplatin n caz de ganglioni pelvini pozitivi, margini chirurgicale pozitive, parametre invadate. 2. Radioterapie: iradiere extern pe pelvis asociat cu 2 sau mai multe aplicaii de brahiterapie intracavitar. 3. Tratament asociat radio-chirurgical: brahiterapie 60 Gy (doz echivalent) n punctul A, urmat la 6 - 8 sptmni de intervenie chirurgical. Iradiere pelvin postoperatorie asociat cu chimioterapie bazat pe cisplatin n caz de ganglioni pelvini pozitivi, margini chirurgicale pozitive, parametre invadate, emboli limfatici prezeni. 4. Radioterapie ca prim etap terapeutic pentru pacientele cu adenocarcinom de dimensiuni peste 3 cm. 5. Iradierea ganglionilor paraaortici - dac la intervenia chirurgical se evideniaz ganglioni paraaortici pozitivi (extirpabili sau nu) i tumora pelvin este controlabil. Postoperator se indic radioterapie "extended-field" (iradiere pelvin i paraaortic) asociat cu chimioterapie bazat pe cisplatin. Opiuni Iradierea profilactic a ganglionilor paraaortici (44 - 45 Gy/22 - 25 fr) n cazul: tumorii cervicale >/= 4 cm n prezena ganglionilor pelvini pozitivi n piesa de HRLP. Stadiul IB2 Standard 1. Radioterapie: iradiere extern pe pelvis (45 - 46 Gy) + concomitent cu chimioterapie bazat pe cisplatin, asociat cu 2 sau mai multe aplicaii de brahiterapie intracavitar (10 Gy). Reevaluare la doza de 46 + 10 Gy, n vederea deciderii conduitei n continuare: radioterapie exclusiv sau intervenie chirurgical (histerectomie radical cu limfadenectomie pelvin). 2. Iradierea ganglionilor paraaortici concomitent cu chimioterapie, dac la intervenia chirurgical se evideniaz ganglioni paraaortici pozitivi (extirpabili sau nu). Opiuni Iradiere paraaortic profilactic i chimioterapie bazat pe cisplatin: la bolnavele operate, dac examenul histologic al piesei operatorii evideniaz ganglioni pelvini pozitivi.

Stadiul IIA 1. Radioterapie: iradiere extern pe pelvis concomitent cu chimioterapie bazat pe cisplatin asociat cu 2 sau mai multe aplicaii de brahiterapie intracavitar, cu reevaluare la doza de 46 + 10 Gy, n vederea deciderii conduitei n continuare: radioterapie exclusiv sau intervenie chirurgical (histerectomie radical cu limfadenectomie pelvin) (idem St IB2 standard). 2. Iradierea ganglionilor paraaortici concomitent cu chimioterapie, dac la intervenia chirurgical se evideniaz ganglioni paraaortici pozitivi (extirpabili sau nu) i tumora pelvin este controlabil. Opiuni 1. Iradiere paraaortic profilactic (DT = 44 - 45 Gy) i chimioterapie bazat pe cisplatin: la bolnavele operate, dac examenul histologic al piesei operatorii evideniaz ganglioni pelvini pozitivi. 2. Radioterapie "extended-field" (iradiere pelvin i paraaortic) asociat cu chimioterapie bazat pe cisplatin - dac bilanul preterapeutic evideniaz ganglioni paraaortici mrii de volum. Stadiul IIB Standard 1. Conduita standard n stadiul IIB este radioterapia. Radioterapie: iradiere extern pe pelvis concomitent cu chimioterapie bazat pe cisplatin asociat cu 2 sau mai multe aplicaii de brahiterapie intracavitar. Chirurgia (HRLP) va fi utilizat numai n cazuri bine selecionate, evaluate dup radioterapie. 2. Radioterapie: extern: DT = 54 - 56 Gy/pelvis, tehnica "box" + supraimpresiune pe volumul tumoral central prin brahiterapie intracavitar (pn la DT = 85 Gy n punctul A) + chimioterapie concomitent (cu cisplatin). Opiuni 1. Supraimpresiune pe volumul tumoral central: prin iradiere extern tehnica "pendular" (DT = 10 - 14 Gy). 2. Iradiere paraaortic profilactic + chimioterapie bazat pe cisplatin: la bolnavele operate, dac examenul histologic al piesei operatorii evideniaz >/= 3 ganglioni pelvini pozitivi. 3. Iradierea ganglionilor paraaortici (44 - 50 Gy) mrii (> 1 cm) la examenul computer tomografic: tehnica "extended-field" asociat cu chimioterapie cu cisplatin dac exist ansa obinerii controlului tumorii primare prin radio-chimioterapie. Stadiul III Standard Radioterapie: extern (DT = 60 Gy/pelvis, tehnica "box") + supraimpresiune pe volumul tumoral central (brahiterapie intracavitar pn la DT = 85 Gy n punctul A) + Chimioterapie concomitent (bazat pe cisplatin). Opiuni 1. Supraimpresiune pe volumul tumoral central: prin iradiere extern tehnica "pendular" (DT = 10 - 14 Gy). 2. Reevaluare la doza de iradiere de 44 - 46 Gy/pelvis + supraimpresiune pe tumora central (10 - 14 Gy): n cazul rspunsului favorabil la nivelul parametrelor (= operabilitate) dar cu relicvat tumoral central care nu poate fi controlat cu radioterapie

exclusiv - intervenie chirurgical cu intenie de radicalitate (HCL cu biopsie ganglionar para-aortic) dup un interval de 4 - 6 sptmni. Dac se confirm histologic invazia ganglionilor para-aortici: postoperator iradierea ganglionilor paraaortici + chimioterapie. 3. Iradierea ganglionilor paraaortici (44 - 50 Gy) mrii (> 1 cm) la examenul computer tomografic: tehnica "extended-field" asociat cu chimioterapie bazat pe cisplatin - dac exist ansa obinerii controlului tumorii primare prin radiochimioterapie. Stadiul IV Stadiul IVA Standard Radioterapie + chimioterapie bazat pe cisplatin. Stadiul IVB Standard Radioterapie paliativ - pentru tumora primar sau metastaze la distan (osoase, cerebrale etc.). Chimioterapie Opiuni pentru chimioterapie (de preferat n cadrul unor trialuri clinice) - Taxol/Cisplatin (rat de rspuns RR: 46%) - Cisplatin/Gemcitabin (RR: 41%) - Topotecan/Cisplatin (RR: 30 - 40%) - Ifosfamid (RR: 15% - 30%) - Irinotecan (RR 21% la paciente tratate anterior cu chimioterapie) - Cisplatin (RR: 15% - 25%) - Taxol (RR: 17%) 3.2. CANCERUL COLULUI UTERIN RESTANT Stadializarea i indicaiile terapeutice sunt identice cu cele ale cancerului de col uterin pe uter intact. 3.3. CANCERUL DE COL UTERIN ASOCIAT SARCINII Indicaia terapeutic depinde de stadiul bolii i de vrsta sarcinii, precum i dorina pacientei. Cancerul in situ diagnosticat histologic, prin biopsie, n timpul sarcinii, poate fi urmrit pn la termen, iar dup natere se poate aplica terapia definitiv. Trimestrul I de sarcin St I i IIA: 1. Chirurgie: Histerectomie radical cu limfadenectomie pelvin 2. Radioterapie extern pelvis, tehnica "box" + brahiterapie. Are caracter adjuvant i se aplic doar n cazurile cu invazie ganglionar sau parametrial (a se vedea terapia stadiilor I i IIA) St IIB - III:

1. Evacuarea ftului (se recomand folosirea prostaglandinelor n acest scop). 2. Radioterapie (RTE + intracavitar) + chimioterapie Trimestrul II de sarcin Maturitatea fetal este atins ntre 32 - 34 sptmni, ftul putndu-se adapta, de obicei, fr probleme la viaa extrauterin. Decizia depinde foarte mult de dorina mamei i este obligatorie obinerea consimmntului informat al acesteia. Dac se opteaz pentru ntreruperea cursului sarcinii, aceasta se va face cu prostaglandine administrate intravaginal. Dup evacuarea fetal, tratamentul se va face n funcie de stadiul bolii. Dac se opteaz pentru supravieuirea ftului, se va efectua operaia cezarian ntre 32 - 34 sptmni, iar terapia va fi adaptat stadiului bolii. Trimestrul III de sarcin Se practic operaia cezarian ncepnd cu 32 - 34 sptmni, iar tratamentul se adapteaz stadiului bolii. Pentru stadiile IB - IIA, histerectomia radical se va efectua n continuarea operaiei cezariene. Se practic operaia cezarian ncepnd cu 32 - 34 sptmni, iar tratamentul se adapteaz stadiului bolii. Pentru stadiile IB - IIA, histerectomia radical se va efectua n continuarea operaiei cezariene. Naterea natural nu este contraindicat n stadiile operabile, exceptnd tumorile exofitice care pot determina hemoragii importante postpartum. Prognosticul nu este influenat de calea de natere ci de stadiul bolii. n stadiile IIB - IIIB se prefer operaia cezarian urmat de terapia obinuit acestor stadii. Morbiditatea legat de chirurgia radical practicat n timpul sarcinii este similar celei constatate la pacientele negravide. Supravieuirea la distan este identic cu cea a pacientelor negravide. 3.4. CANCERUL DE COL DESCOPERIT ACCIDENTAL DUP HISTERECTOMIA TOTAL SIMPL De cele mai multe ori diagnosticul nu este suspectat preoperator, iar alteori histerectomia simpl se efectueaz pentru o leziune in situ, dar examenul patologic descoper o leziune invaziv. Dac examenul histopatologic definitiv arat doar un carcinom n stadiul 0 sau IA1, nu este necesar o terapie adjuvant. n cazul unei leziuni invazive se indic radioterapie extern + chimioterapie concomitent +/- brahiterapie 3.5. CANCER DE COL UTERIN RECIDIVAT SAU METASTAZAT Nu exist un tratament standard, opiunea depinde de localizarea recidivei i de tratamentul anterior. Recidiv pelvin: dup brahiterapie sau chirurgie: radioterapie extern + chimioterapie. dup radioterapie extern +/- brahiterapie: chirurgie, dac este posibil tehnic. Metastaze la distan - chimioterapie - opional - iradiere antialgic

Opiuni pentru chimioterapia paliativ: - Taxol/Cisplatin (rat de remisie RR: 46%) - Cisplatin/Gemcitabin (RR: 41%) - Topotecn/Cisplatin (RR: 25 - 30%) - Ifosfamid (RR: 15% - 30%) - Irinotecan (RR 21% la paciente tratate anterior cu chimioterapie) - Cisplatin (RR: 15% - 25%) - Taxol (RR: 17%) 4. EVALUAREA RSPUNSULUI TERAPEUTIC Primul control: la 2 luni de la terminarea radioterapiei sau chirurgiei, cnd se apreciaz situaia local: - remisie complet (RC) respectiv ToNoMo - remisie parial (RP) cu specificarea statusului actual n raport cu situaia iniial - boal staionar (ST) sau n evoluie (EV) cu specificarea statusului actual n raport cu situaia iniial 5. URMRIRE POST-TERAPEUTIC Periodicitate: - n primul an post-terapeutic: la 3 luni interval - n al doilea an: la 6 luni interval - dup doi ani: o dat pe an Anamnez: durere pelvin i/sau sciatic, edem al membrelor inferioare, hemoragie, slbire n greutate, tulburri micionale, constipaie, greuri, vrsturi (subocluzie, insuficien renal) Examen ginecologic: - cu valvele, tueu vaginal i rectal. Examen citologic vaginal: n cazul unei leziuni la nivelul vaginului. Ecografie sau CT abdominal: n prezena simptomatologiei pentru recidiv tumoral, hidronefroz. Opional: IRM abdomino-pelvin. Radiografie toracic: o dat/an Examinri de laborator: hemo-leucogram, uree, creatinin seric: la cazurile simptomatice. Opional: marker tumoral SCC. ---------------