BOLILE DE SNGE

Nedelcu Ramona, Bic Elena Ctlina, Bulucea D.

ANEMIILE
Anemiile reprezint cele mai frecvente boli hematologice la copii. n primii doi ani de via anemia feripriv este mai frecvent dect la orice vrst, datorit ritmului rapid de cretere a copilului precum i carenelor de aport nutriional i de ngrijire, care apar mai uor la aceast vrst. Diagnosticul se va stabili dup aspectul clinic al copilului, paloarea, inapetena i oboseala fiinde cele mai frecvente semne. Trebuie cunoscut ns c paloarea anemic poate fi mascat de congestia feei, iar pe de alt parte, la copiii cu distonie neurovegetativ, paloarea poate fi consecina unui spasm vascular vasomotor (pseudoanemie). Deshidratarea, frecvent la vrsta sugarului i copilului mic, prin hemoconcentraia pe care o determin, poate masca o anemie (anemie ascuns), simulnd uneori o policitemie. Diagnosticul trebuie s parcurg o serie de etape: 1. anamnez complet: - starea copilului la natere (vrsta gestaional, patologia neonatal etc); - regimul alimentar, n special n primii ani de via; - anamneza familial a anemiei; - evidenierea unei hemoragii acute, intermitente sau cronice. 2. examenul clinic de ansamblu (talia i nlimea, culoarea tegumentelor) i pe aparate. Paloarea poate fi alb (caren de Fe), teroas (caren de acid folic i/sau vit B12) sau icteric (anemiile hemolitice cronice). 3. determinarea hemoglobinei, hematocritului i a numrului de hematii, a indicilor eritrocitari (HEM, CHEM, VEM) i a frotiului sanguin din sngele capilar: - dac Hb, hematocritul, i indicii eritrocitari sunt sczui iar examinarea frotiului sanguin evideniaz o hipocromie i microcitoz trebuie cutat o anemie prin deficit de Fe sau, mai rar, o -talasemie minor. Examenele complementare vor viza: sideremia, capacitatea total de legare a Fe, feritina seric, proteinele serice, evidenierea sngelui n scaun, examenul coproparazitar, bilirubinemia etc. - determinarea reticulocitozei, cu urmtoarele interpretri: reticulocitopenie (defect de producie studiul mduvei osoase); reticulocitoz crescut (anemie hemolitic sau anemie posthemoragic acut). Dac se suspicioneaz o anemie hemolitic se va studia frotiul sanguin i testul Coombs. Dac testul Coombs este negativ, se va determina rezistena globular osmotic, testul autohemolizei, electroforeza Hb i prezena corpilor Heinz. Dac nu se identific o sferocitoz sau o hemoglobinopatie se vor studia enzimele eritrocitare (glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza, piruvat-kinaza, etc).

36

ANEMII PRIN DEFICIT DE PRODUCIE

Anemia fiziologic a sugarului mic are ca elemente eseniale: Hb moderat sczut, vrsta de 2-3 luni, normocromie, microcitoz, reticulocitopenie (0,5%) sau reticulocitoz moderat (3-4%) i hipoplazie eritroid moderat la examenul mduvei osoase (nu se determin n mod curent). Anemia apare la NN la termen, n jur de 2 luni, cu valori ale Hb de 10-11g%. Nu se cunoate mecanismul exact de producere, dar se incrimineaz o insuficien de producere a eritrocitelor de ctre mduva osoas (MO), la care se adaug expansiunea sistemului vascular produs de creterea rapid la aceast vrst. La prematuri poate avea forme severe, cu valori de 6-7g%, moment cnd se indic transfuzia de mas eritrocitar, n cantitate de 5-10 ml/kgc. Aceast anemie nu necesit tratament cu fier la NN la termen (la care nici nu rspunde) deoarece regreseaz spontan n jurul vrstei de 12-14 sptmni. Dac anemia persist peste 3 luni, trebuie cutat o alt cauz a acesteia. Diagnosticul diferenial se face cu anemia prin deficit de Fe, cu anemiile hemolitice congenitale, care se pot manifesta la natere (prin anomalii de membran eritrocitar sau tulburri ale metabolismului eritrocitului) cu anemiile hipoaplastice (reticulocitopenie marcat) cu hemolizele din leucemii sau cu eritroblastopenia fetal

ANEMIILE NUTRIIONALE
Sunt cele mai frecvente anemii ale copilului, mai ales n primii ani de via, pe primul loc situndu-se anemia prin caren de Fe. ANEMIA FERIPRIV (HIPOCROM HIPOSIDEREMIC) Date eseniale pentru diagnostic: 1. paloarea alb; 2. greeli alimentare evidente (abandonarea snului, administrarea laptelui de vac); 3. vrsta ntre 6 luni i 2 ani (exist apoi un al doilea vrf al incidenei ntre pubertate i adolescen); 4. oboseal, astenie; 5. hipotonie muscular; 6. dezvoltare motorie ntrziat; 7. asocierea rahitismului i a distrofiei (uneori); 8. reticulocitoz normal sau moderat crescut; 9. prezena de eritoblati feriprivi (la MO citoplasm zdrenuit). Generaliti. Zestrea marial a NN la termen este apreciat la 242 mg (185 mg Fe hemoglobinic, 34 mg Fe de depozit i 23 mg Fe tisular). Necesarul de Fe variaz n funcie de vrst i de starea biologic a copilului (ritm de cretere, mbolnviri, etc.).

37

Femeia gravid are necesiti crescute de Fe ncepnd din sptmna 10-12 de sarcin. Rezervele de Fe cu care se nate copilul normal se epuizeaz la 4-6 luni de via, iar la prematur la 2-3 luni. Dieta adecvat conine 12-15 mg de Fe elemental din care aproximativ 10-20% este absorbit. Necesarul zilnic (raia dietetic recomandat RDR) ce previne o caren marial este apreciat la 5-9 mg (0,8-1,5 mg/kgc/zi) la sugarul eutrofic ntre 6 luni i 2 ani i de 8-15 mg/zi (3-4 mg/kgc/zi) la prematur. Dup 2 ani RDR de Fe este 0,5-1 mg/kgc/zi. Insuficiena aportului exogen, necesitile crescute de Fe i pierderile de snge sunt cele mai frecvente cauze de anemie hipocrom prin deficit de Fe. Clinic. Modificrile fiziopatologice i biochimice care apar n carenele de Fe se produc ntr-o anumit secven: a. depleia Fe medular (hemosiderina i feritina) anemia nefiind depistabil clinic, sideremia, Ht i Hb fiind cu valori normale; b. deficitul medular i sanguin de Fe: scderea stocajului i concentraiei de Fe. n aceast etap apare o anemie moderat, normocrom normocitar i crete capacitatea serului de a lega Fe la peste 350 mg%; c. scderea marcat a Fe total: sideremia scade sub 50 mcg%, scade indicele de saturare al transferinei sub 15% i se instaleaz o anemie sever hipocrom microcitar. Se apreciaz c n acest stadiu s-a pierdut din coninutul total de Fe al organismului. Dac n ultimul stadiu diagnosticul anemiei a fost relativ uor, ajutndu-ne de semnele clinice i de laborator, n primele dou stadii diagnosticul se face cu dificultate. Debutul este insidios i simptomele se instaleaz lent n decurs de mai multe luni, n general dup 5-6 luni la NN la termen i dup 2-3 luni la prematur. Anamneza sugereaz prezena unor sugari cu risc crescut (NN cu greutate mic la natere i n special prematurii, sugari cu ritm rapid de cretere, alimentaia diversificat tardiv i/sau incorect, sugari cu infecii repetate i/sau grave n antecedente, copii cu parazitoze intestinale i/sau sngerri gastrointestinale mici i repetate, copii provenii din medii sociale defavorizate, etc.). n perioada de instalare a anemiei se ntlnesc semne nespecifice ca apatia, oboseala, somnolena sau agitaia, anorexia, transpiraiile abundente, aplatizarea curbei ponderale i ncetinirea ritmului de dezvoltare neuropsihic, uneori copiii sunt paratrofici (cu plus de greutate), dar cu turgor flasc. Perioada de stare se caracterizeaz prin apariia unei palori cu tent alb (ca i coala de hrtie) la nivelul tegumentelor (dosul palmelor i plantelor), mucoasa buzelor i cavitii bucale, pr uscat, friabil, koilonikie (unghii plate, friabile), tahicardie, suflu sistolic apical, limb lucioas depapilat, stomatit angular, disfagie (sindromul Plummer-Vinson), splenomegalie moderat, tendin la constipaie. Paraclinic. Hb poate scdea n timp pn la 3-4 g% (valorile de 5-6 g% fiind mai frecvente) numrul de hematii i Ht sunt mai puin sczute, realizndu-se o scdere semnificativ a CHEM (peste 30%). Frotiul sanguin periferic arat prezena hematiilor microcitare, hematii n semn de tras la int, hipocromie, anizocitoz, poikilocitoz. Un Ht mai mic de 33% i o Hb mai mic de 11% reprezint screening-ul deficitului de Fe n primii doi ani de via. Examenul MO nu se face uzual la copii, dect uneori pentru diagnosticul diferenial cu alte anemii. Administrarea corect de Fe este urmat de creterea reticulocitozei n 5-7 zile (criz reticulocitar) i a Hb n 7-14 zile. Complicaii. Copiii cu anemie feripriv sunt mai sensibili la infecii. n cazuri severe se poate instala insuficiena cardiac. Dezvoltarea motorie este adesea ntrziat

38

iar funciile cognitive sunt deteriorate. Anorexia i iritabilitatea sunt cauze adiionale la greelile alimentare i malnutriia preexistent. Forme clinice: - forma tipic (descris mai sus); - forma atenuat (ntlnit pe strad) cea mai frecvent; - cloroza pubertar rar astzi apare mai ales la fete (ritm de cretere rapid, pierderi menstruale, apetit sczut indus psihic, etc.); - anemia din boala albastr se datorete eritropoezei crescute din cardiopatiile congenitale cianogene cu policitemie (hipoxia declaneaz o secreie n exces de eritropoietin, determinnd un consun crescut de Fe). Dei Hb este de peste 100%, hematiile sunt srace n Hb (anemie ascuns). Tratamentul cu Fe duce la creterea Hb i scderea numrului de eritrocite, realizndu-se o mai bun oxigenare a creierului. Crizele de apnee pot dispare; - anemia dimorf prin carena de Fe i acid folic (prezena unei populaii duble de hematii: microcite hipocrome i macrocite normocrome); i asocierea cu talasemia minor este posibil. - anemia von Jaksh-Hayem-Luzet (anemia pseudoleucemic) ce apare la sugarii i copiii mici pluricarenai, n special prin caren prelungit de Fe i vitamina D, dup vrsta de 6-7 luni. Se caracterizeaz prin anemie microcitar hipocrom cu eritroblastoz periferic i deviere la stnga a seriei granulocitare, hepatosplenomegalie i semne de rahitism. Astzi, practic este foarte rar, fiind caracteristic persoanelor din rile slab dezvoltate (poor people diseases). Tratament. Terapia cu Fe va fi instituit dup stabilirea cii de administrare, dozei de Fe elemental folosit pe zi i cur, a tipului de preparat, modului i ritmului de administrare i a modalitii de urmrire a eficienei tratamentului. TERAPIA ORAL este metoda de elecie, iar dintre diferitele tipuri de sruri (sulfat, fumarat, gluconat, succinat), sulfatul feros, care conine 20% Fe elemental este cel mai avantajos. Administrarea trebuie fcut ideal ntre mese i este n general bine tolerat, dar n administrrile prelungite pot aprea: diaree, colici abdominale, arsuri epigastrice i constipaie (sau, mai rar, diaree). Ingestia unor cantiti mari de Fe este urmat de fenomene toxice grave, deseori mortale (mai ales la copiii ce inger accidental tablete, confundndu-le cu bomboanele).
Tabloul clinic al intoxicaiilor cu Fe debuteaz la 30 de minute dup ingestie cu paloare, agitaie, greuri, vrsturi i deseori diaree. Urmeaz fenomene de acidoz cu hiperventilaie i colaps, cu risc de deces n primele 6 ore. Dac bolnavul supravieuiete n primele 2 zile, se consider n afara pericolului. La unele cazuri poate aprea la cteva sptmni, stenoza piloric (necesit tratament chirurgical). Diagnosticul intoxicaiei este confirmat prin creterea marcat a sideremiei (peste 600 mg%). Tratamentul reprezint o urgen i const n spltur gastric, administrare de bicarbonat de Na 1% pentru transformarea Fe ntr-o form neabsorbabil i administrarea de chelatori (EDTA 25-35 mg/kgc per os repetat dup 4 ore). Concomitent EDTA se administreaz i.m sau i.v pentru a lega Fe plasmatic liber i a-l elimina prin urin (doza este de 2mg/kgc repetat la 4 ore). Desferalul este un alt chelator ce poate fi folosit.

Terapia oral cu Fe se va efectua pn la normalizarea Hb apoi se va continua 4-6 sptmni pentru umplerea depozitelor. Doza zilnic este de maxim 50 mg/zi Fe elemental la sugar i copilul mic i de 100 mg/zi la celelalte vrste (3-4 mgFe/kgc/zi) doza trebuie divizat n 3 prize administrate ntre mese pentru a favoriza absorbia. Dac apar fenomene secundare preparatul poate fi administrat odat cu alimentele sau diluat cu lapte, reducndu-se i doza zilnic o anumit perioad de timp. Pentru o toleran

39

bun se recomand ca n prima zi s se administreze 1/5 din doz cu cretere treptat astfel nct dup 5 zile s se ajung la doza dorit. Asocierea vitaminei C i a HCl diluat favorizeaz absorbia Fe (multivitaminele i multimineralele nu au acest efect). Trebuie corectat concomitent i deficitul proteic (Fe are un transportor plasmatic proteic apoferitina). TERAPIA INTRAMUSCULAR este folosit deoarece poate provoca reacii locale (spasm, tromboflebit, colorarea pielii) i generale (febr, greuri, vrsturi, tahicardie, convulsii, hipertensiune i chiar moartea). Din aceste motive aceast cale se folosete numai n caz de afeciuni digestive (enterite regionale, colit ulceroas, malabsorbia provocat de sprue, mucoviscidoz, etc.) sau n formele severe pentru evitarea transfuziei. Se utilizeaz Ferrum Hausmann, polimaltozatul de Fe, etc. Cantitatea total de Fe parenteral pe cur se calculeaz dup urmtoarele formule: I) Hb dorit Hb iniial/100 x 80 x (G n kg) x 3,4 = mg Fe, la care se adaug 30-50% din valoarea obinut, n vederea umplerii depozitelor de Fe; II) 2,25 g Fe pentru fiecare g de Hb lips. TERAPIA INTRAVENOAS utilizeaz oxidul zaharat de Fe i este de asemenea o cale excepional. Injeciile i.v. trebuie administrate corect pentru c soluia este iritant i poate provoca periflebit. Soluia trebuie amestecat cu snge n sering i injectat lent. La 10% din cazuri apar: cefalee, dureri toracice, lombare sau la extremiti, tahicardie, transpiraii, greuri, dispnee. Aceste manifestri sunt de obicei trectoare i cu intensitate redus. Dac deficitul de Fe are o cauz nutriional vor fi corectate i deficienele dietetice, mai ales malnutriia i rahitismul vit-D carenial. Rspunsul la terapie este direct proporional cu severitatea anemiei. Numrul hematiilor crete mai lent dect Hb, iar reticulocitele cresc la 5-7 zile de la debutul terapiei (criza reticulocitar). Rspunsul hematopoetic maxim apare le 3-4 sptmni de tratament cu Fe. Eficiena tratamentului poate fi sczut de: infecii, intoxicaii, nefrite cronice, hipotiroidism, ciroza hepatic. Dac dup o lun de tratament nu s-a produs o cretere mai mare de 2g Hb sau dac aceasta nu a revenit la normal dup 2-3 luni trebuie suspectate urmtoarele eventualiti: 1. cauza pierderii sau a lipsei de utilizare a Fe nu a fost complet ndeprtat; 2. absorbia Fe administrat per os este deficitar; 3. infeciile cronice, azotemia sau hipotiroidismul mpiedic rspunsul; 4. doza de Fe este necorespunztoare; 5. existena unor stri fizipatologice n care cresc nevoile de Fe; 6. administrarea incorect a preparatului de Fe; 7. eroare de diagnostic (este necesar examenul MO pentru aprecierea hemosiderinei, aceasta fiind sczut sau absent n anemia feripriv coloraie Perls). TRANSFUZIA DE MAS ERITROCITAR (2-10 ml/kgc) este o msur de excepie aplicat n cazul anemiilor sub 4-6 g Hb % i/sau n anemiile severe din infeciile grave sau nsoite de insuficien cardiac congestiv. Riscurile sunt transmiterea HIV, hepatitei i a altor infecii, dar i edemul pulmonar, reaciile de incompatibilitate. Cu excepia anemiei aplastice, ncercarea de a trata bolnavii anemici cu transfuzii de snge este nejustificat. De reinut! - dozele iniiale de peste 100 mg/zi pot produce disconfort abdominal, greuri, diaree sau constipaie. n aceste cazuri trebuie reduse dozele; - dozele de peste 120 mgFe/zi pot produce coloraia neagr a fecalelor, fr

40

semnificaie patologic; vitamina C poate crete cu pn la 30% absorbia Fe; ceaiul, cafeaua, medicamentele antiacide inhib absorbia Fe; preparatele se administreaz nainte de mas (dac apar fenomene secundare se pot administra concomitent cu alimentele); la copiii sub 5 ani tabletele se piseaz i se amestec cu alimentele, dac nu sunt disponibile soluiile; administrarea Fe este contraindicat n anemiile hemolitice, pancreatita cronic i n ciroz. Efecte secundare i contraindicaii ale preparatelor injectabile: calea parenteral se folosete numai n anemia sever, cnd administrarea per os produce vrsturi incoercibile care nu se remit la scderea dozei, sau n cazul unui compliane sczute; preparatele parenterale nu se asociaz cu alte preparate; administrarea i.m. se face numai dac nu exist posibilitatea administrrii i.v.; preparatele i.m. nu pot fi administrate i.v. (soluia conine fenol); Fe dextran injectabil are efecte teratogene la animale, de aceea se administreaz la gravide numai dac beneficiile justific riscurile.

ANEMIILE MEGALOBLASTICE-MACROCITARE
Date eseniale pentru diagnostic: paloare, oboseal; anemie macrocitar; reticulocitopenie, n lipsa tratamentului specific; criz reticulocitar rapid dup introducerea tratamentului; examen MO: aspect megaloblastic. DEFICITUL DE ACID FOLIC Apare frecvent la copii, iar n primele luni de via se manifest sub forma acut (deficien combinat de acid folic i acid ascorbic). Laptele de mam i cel de vac au o cantitate corespunztoare de acid folic, dar nu toate formulele de lapte conin suficient. Laptele de capr este deficitar n folai i vit B12, acesta fiind principala cauz de anemie megaloblastic nutriional la copil. Deficitul de acid folic apare i la prematuri i la cei cu deficiene nutriionale severe, n diareile prelungite i la copiii cu absorbie intestinal deficitar (boala celiac, mucoviscidoz), infestaiile cu viermi lai (botriocefal), dup unele anticonvulsivante (fenitoin, primidon, fenobarbital) precum i dup consumul de HIN, cicloserin, fenilbutazon, nitofurantoin i metotrexat. Deficitul secundar de folai este consecina supraconsumului din anemiile hemolitice cronice (ex. anemia Cooley). Diagnosticul se bazeaz pe tabloul clinic caracteristic constituit din: oboseal, paloare teroas (cadaveric), anorexie, glosit (limb roie depapilat i dureroas), dar i pe o serie de modificri paraclinice.

41

Anemia este frecvent sever cu Hb mai mic de 4-6 g% i numr de hematii sub 1.000.000/mmc (n formele severe). Frotiul arat macrocitoz, anizocitoz semnificativ i poikilocitoz. Hematiile sunt normocrome, dar pot fi i hipocrome dac se adaug deficitul de Fe (anemie dimorf). Exist leucopenie cu neutropenie, polimorfonuclearele avnd un nucleu hipersegmentat. Trombocitele sunt moderat sczute. Anemia netratat se asociaz cu reticulocitopenie. Acidul formiminglutamic este prezent n urin. Testul Schilling difereniaz deficitul de acid folic de cel de vitamina B12. Examenul MO precizeaz diagnosticul: maturare celular deficitar (asincronism nucleo-citoplasmatic), prezena megaloblatilor i metamielocitelor gigante (gigantocite). Megacariocitele au nuclei hipersegmentai. Tratament. Administrarea de acid folic oral sau parenteral (5mg/zi) duce la creterea reticulocitozei dup 3-5 zile de la nceperea tratamentului (test diagnostic). n cazul prezenei malabsorbiei intestinale (sugerat de recderea anemiei) acidul folic se va administra parenteral. n perioada tratamentului se recomand asocierea cu vitamina C (aproximativ 200 mg/zi). Se vor corecta deficienele alimentare, iar n malnutriia avansat se va administra i vitamina B12. Administrarea de acid folic n cantitate de 2,5-5 mg/zi n primele 3 luni de via este recomandat sugarilor prematuri cu greutate la natere sub 1700g. Anemia megaloblastic congenital (aciduria orotic) este consecina blocrii formrii acizilor nucleici (eroare nnscut a metabolismului pirimidinei). Aceast anemie rspunde la tratamentul cu nucleotide de tipul uridinei, care va fi administrat pe toat durata vieii. Nu rspunde la administrarea de vitamina B12 sau acid folic. DEFICITUL DE VITAMINA B12 Numit i sindromul anemiei pernicioase juvenile este determinat de o diet deficitar sau de malabsorbie. Sursa principal de vit. B12 este carnea i de aceea anemia apare mai ales la familiile vegetariene i la sugarii alptai de astfel de mame. Cu toate c acest tip de anemie este mai rar la copil, s-au descris mai multe variante: - deficiena congenital de factor intrinsec (descris la sugari); - deficiena de factor intrinsec la pubertate i adolescen, cu 3 variante: cu anticorpi anticelule parietale i antifactor intrinsec (ca la adult); fr anticorpi; asociat cu endocrinopatie. Manifestrile clinice sunt similare cu cele din forma adultului. Debutul este insidios prin paloare (nuan de lmie, cadaveric), astenie i inapeten. Ulterior se instaleaz dispneea (i n repaus), astenia, tulburrile circulatorii (sufluri cardiace sistolice, lipotimii, sincope), infiltraii i edeme, tendina la hemoragii (epistaxis, hematurie), tulburri digestive (apetit capricios, vrsturi, glosita Hunter, sindromul Plummer-Vinson, achilie), simptome nervoase (leziuni medulare, tulburri de sensibilitate, tablou de seciune transvers, reflexul Babinski pozitiv i absena reflexelor tendinoase), retinita hematologic, etc. Examenul hematologic precizeaz diagnosticul: - scderea considerabil a numrului de hematii (chiar sub 500.000/mmc); - scderea Hb (chiar sub 30%); Ht scade mai puin datorit macrocitozei; - valoarea globular mai mare dect unitatea (pentru c Hb este mai mic dect numrul de hematii); - Hb eritrocitar medie ntre 27 i 31 mcg%; CHEM mai mic sau egal cu 36%; - pe frotiul sanguin: macrocite (cu anizocitoz i poikilocitoz), neutrofile de talie

42

mare i nucleu hipersegmentat, anizocitoz pronunat. Uneori apar megalocitele. Curba Price-Jones este cu baza lrgit i vrful spre dreapta. Exist o tendin la leucopenie cu neutropenie (n general transformarea megaloblastic a celulelor sanguine); - eozinofilie moderat, reticulocitopenie; - sideremie normal sau moderat crescut; capacitate sczut de legare a Fe; - bilirubina indirect moderat crescut (are loc i un proces de hemoliz intramedular megalocitele fiind mai fragile); - muramidaza i LDH crescute; - concentraia B12 n ser este de 100 pg% (normal 300-400 pg%); - MO este hiperplazic i conine megaloblati (eritroblati tineri i atipici cu asincronism nuceo-citoplasmatic) i un numr mare de proeritroblati imaturi (promegaloblati), 40-50% din celulele medulare rmn n stadiul imatur, explicat prin hematopoeza anormal, cu jugularea maturaiei celulelor tinere spre eritrocite normale. Tratamentul const n administrarea parenteral de vit. B12. La copii doza este de 15-30 mg i.m., 3-5 zile/sptmn pe o perioad de 2-4 sptmni sau pn cnd valorile ajung la normal. La copiii mai mari i adolesceni doza poate fi crescut la 100mg. Se va menine administrarea lunar de 100mg. Administrarea oral de vit B12, extracte de ficat i acid folic nu este recomandat.

ANEMIA APLASTIC
Date eseniale de diagnostic: paloare i astenie; purpur, peteii i hemoragii; infecii frecvente; pancitopenie i MO hipoaplazic. Anemia se caracterizeaz prin prezena unei pancitopenii severe, cu MO acelular i splin normal sau moderat crescut. Modificrile clinice constau n paloare i astenie ca rezultat al anemiei severe; purpura i hemoragiile se produc datorit trombocitopeniei, iar neutropenia determin infecii localizate sau generale severe. Paraclinic se evideniaz o anemie normocitar sever (uneori cu microcitoz). Se asociaz reticulocitopenie, dar la debut, cnd MO e doar parial afectat poate fi reticulocitoz moderat crescut. Trombocitopenia este adesea prima manifestare hematologic. MO este practic lipsit de structur celular normal, aceasta fiind nlocuit cu grsime. Puncia biopsie osoas este absolut necesar pentru stabilirea diagnosticului. Hb fetal poate fi crescut (mai ales n tipul Fanconi). Diagnosticul diferenial se face cu leucemia, boala Hodgkin, Niemann-Pick, Gaucher, histiocitoza X, osteopetroza, mielofibroza, cu diferii ageni toxici i cu infecii grave i hemoragii severe. Dup terapia transfuzional de lung durat pot aprea o serie de complicaii: hemosideroza, leucoaglutininele i anticorpii antieritrocitari. Terapia cu testosteron pot provoca masculinizarea la biei i hirsutismul la fete. -

43

Tratament. Bolnavii trebuie protejai de infecii i se vor administra cure prelungite de antibiotice. Se folosesc transfuzii sanguine, iar dac nu sunt hemoragii se poate administra mas eritrocitar (10-20 mg/kgc) pentru corectarea anemiei. n hemoragiile severe se utilizeaz concentratul trombocitar, iar n infeciile grave concentratul leucocitar. Pentru a reduce incidena alloimunizrii se va apela, dac este posibil, la un singur donator. Transplantul MO reprezint tratamentul de elecie dac se identific un donator compatibil. Tratamentul imunosupresiv. Globulina antitimocitar asociat cu metilprednisolon este tratamentul de elecie, n lipsa posibilitii de transplant. Corticoterapia nu este de obicei eficient n dozele uzuale: 20% din bolnavi rspund la doze mari de metil-prednisolon i doar 5% la terapia cu glubuline specifice. Remisiuni spontane au fost observate dup tratamentul cu ciclofosfamid. Ciclosporina A este utilizat azi cu rezultate bune, cnd anemia aplastic are cauze autoimune. Mecanismul de aciune se bazeaz pe imunomodularea limfocitelor T. Hormonii androgeni pot produce remisiuni, ntr-o proporie mic, la cel puin 1-2 luni de la iniierea tratamentului. Anemia Fanconi Este o anemie aplastic familial cu transmitere autozomal recesiv n care MO hipo- sau aplastic este asociat cu multiple anomalii congenitale i aberaii cromozomiale. Pancitopenia se poate confunda cu MO hipoplazic ca rezultat al ntrzierii de maturare. Bolnavii prezint pigmentare brun a tegumentelor, hipogenitalism, microcefalie, strabism, ptoz palpebral, nistagmus, retard psihic, etc. Modificrile hematologice apar de obicei ntre 1 an i 12 ani de via. Prima modificare este trombocitopenia, urmat de neutropenie i anemie. MO este hipoplazic i evolueaz spre aplazie, uneori putnd fi hiperplazic, dar cu elemente celulare imature. Decesul survine de obicei prin infecii sau hemoragii. Majoritatea bolnavilor rspund la terapia cu testosteron i corticoterapie.

ANEMIILE HEMOLITICE

Sunt anemii de origine periferic determinate de liza n exces a hematiilor, cu scurtarea duratei lor de via sub 100 de zile. Se clasific n: 1. anemii hemolitice endoeritrocitare alterri congenitale ale structurilor hematiilor: a. anomalii de membran eritocitar b. anomalii de glicoliz c. defecte ale hemoglobinei 2. anemii hemolitice exoeritrocitare prin factori externi care acioneaz pe

44

eritrocite: a. autoanticorpi b. substane chimice, medicamente c. germeni hemolizani, etc. Hemoliza eritrocitar poate fi: acut cu anemie marcat, instalat brusc, febril, fr hemoragie aparent, cu subicter, urobilinurie, reticulocitoz crescut, hiperbilirubinemie indirect i uneori chiar hemoglobinemie i hemoglobinurie; B. cronic instalat treptat, relativ bine tolerat, caracterizat prin subicter (icter flavinic), splenomegalie, reticulocitoz crescut, hiperbilirubinemie indirect, urobilinogenurie, eritroblastoz i sideroblastoz medular.
A.

Diagnosticul hematologic al sindromului hemolitic: I) semne directe: scurtarea duratei vieii eritrocitelor (testul marcrii radioactive cu Cr51); creterea bilirubinei indirecte (peste 3 mg%); hiperurobilinogenurie, hipercromia fecalelor; hipersideremie, hemoglobinemie i hemoglobinurie (n formele brutale); II) semne indirecte: anemie variabil, normocrom, normocitar (uneori hipocrom, microcitar); reticulocitoz crescut (peste 50%), lipsete n anemiile hemolitice autoimune i n crizele aplastice din anemia microsferocitar; eritroblastoz, creterea numrului hematiilor cu punctaii bazofile; creterea numrului de siderocite din periferie; MO hipereactiv i eritropoiez extramedular (hepatosplenomegalie).
-

Elucidarea diagnosticului va ine seama de: teste globulare forma i diametrul mediu a hematiilor, rezistena globular osmotic, testul de autohemoliz dup incubarea la 37 0C timp de 48 de ore, cu sau fr adaus de glucoz, dozarea Hb fetale i identificarea electroforetic a Hb patologice, dozarea glucozo-6-fosfat-dehidrogenazei, testul de stabilire a glutationului redus eritrocitar, cutarea porfirinelor i a precursorilor n eritrocite i urin, studiul complet al eritrocitelor; teste serice: testul Coombs pentru detectarea anticorpilor antieritrocitari, cercetarea i identificarea serologic a diferitelor tipuri de izo- i autoanticorpi (la cald, la rece i bifazici, complei i incomplei, aglutinine i hemolizine, etc.).

ANEMIILE HEMOLITICE CONGENITALE

ANEMII PRIN ALTERRI ALE MEMBRANEI ERITROCITARE

45

Sunt consecina unor modificri structurale congenitale sau dobndite, prin anomalii cantitative i funcionale ale proteinelor citoscheletului ( alfa i beta spectrina, proteina 4.1., actina F etc.). n formele congenitale s-a observat frecvent prezena unui model familial, de cele mai multe ori cu o patogenie necunoscut. SFEROCITOZA EREDITAR (boala Minkovski-Chauffard, icterul cronic familial, icterul hemolitic congenital) Date eseniale pentru diagnostic: - anemie cu microsferocitoz i reticulocitoz crescut; - splenomegalie; - creterea fragilitii osmotice i autohemoliz anormal; - test Coombs negativ; - istoric familial de anemie, icter i colelitiaz. Sferocitoza este o boal transmis autozomal dominant, care are la baz o mutaie n structura proteic a membranei eritocitare. Suprafaa membranei este redus fa de proporia normal a coninutului intracelular, scznd flexibilitatea celulei i favoriznd sechestrarea i distrugerea splenic. Proteinele de membran sunt alterate i nu pot produce agregate normale, contractile. Membrana are o permeabilitate crescut la Na, ceea ce face ca acest ion mpreun cu apa s se acumuleze intracelular. Simptomatologie. Boala afecteaz n mod egal ambele sexe. Poate debuta la natere (fiind cauz de hiperbilirubinemie neonatal), dar poate rmne nediagnosticat pn la vrsta de 8-9 ani. Cei mai muli bolnavi au o simptomatologie medie, dar exist i cazuri de boal acut i sever. Semnele tipice sunt: anemia, icterul, urini hipercrome i splenomegalia. Unii bolnavi au istoric de icter intermitent cu urini hipercrome i astenie, declanate frecvent de o infecie i asociate cu febr, cefalee i dureri abdominale. Caracteristica sferocitozei este apariia crizelor hipo-, aplastice, manifestate prin anemie acut, reticulocitopenie cu diminuarea icterului i determinate de infecii intercurente, factori imunologici i/sau deficiena de acid folic. Hepatomegalia apare la bolnavii cu hemoliz important i de lung durat. Febra indic o hemoliz acut sau o infecie supraadugat. n timp, pot apare semne de litiaz biliar. Dac boala apare precoce se noteaz tulburri de cretere, infantilism, anomalii osoase (craniu n turn, bolt ogival, etc.). Paraclinic anemia are caracter cronic, este microcitar i normocrom, de obicei moderat (9-11g%). Volumul eritrocitar mediu este de 7-8 microni, iar CHEM de 3640%. Frotiul evideniaz microsferocitoz constant (chiar la cei cu boal compensat) i policromatofilie. Cu excepia crizelor aplastice, reticulocitoza este constant crescut. Fragilitatea osmotic eritrocitar este crescut, iar rezistena globular osmotic este sczut. Autohemoliza este anormal, corijabil prin adausul de glucoz. Cnd hemoliza este activ se asociaz hiperleucocitoz cu trombocitoz. MO este hipercelular, normoblastic, raportul eritrocite/granulocite variind ntre 1/1 i 3/1. Fe medular este crescut, la fel i sideremia. Sunt prezente i semnele de distrucie eritrocitar crescut, hiperbilirubinemie indirect, urobilinogenurie, urini acolurice. Creterea bilirubinei directe sugereaz litiaza bilar obstructiv. Testul Coombs direct i indirect este negativ, iar electroforeza Hb este normal. Testele de scintilaie extern indic o sechestrare a eritrocitelor n splin. Radiografiile osoase evideniaz tulburri de mineralizare i lrgirea cavitilor medulare. Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe: anamneza familial pozitiv pentru anemie, icter, crize de anemie febril, sferocitoz microcitar, reticulocitoz crescut, fragilitate

46

osmotic crescut, litiaz biliar, autohemoliz anormal, test Coombs negativ i splenomegalie. Diagnosticul diferenial se face cu incompatibiliatea ABO n formele precoce i cu anemia hemolitic autoimun (test Coombs pozitiv, leucopenie i/sau trombocitopenie). Tratamentul are ca obiective: compensarea hemolizei, vindecarea clinic a bolii, corectarea complicaiilor prin transfuzii, exanghinotransfuzii, splenectomie i administrare de acid folic. Transfuzia de snge este necesar n perioadele de crize aplastice acute. La NN se va practica exanghinotransfuzia. n timpul crizelor se asociaz corticoterapia. Splenectomia este tratamentul de elecie i este urmat de vindecarea clinic a bolii (anomalia genetic persist). Cu excepia cazurilor severe, splenectomia trebuie amnat dup vrsta de 4-5 ani, deoarece este urmat de creterea susceptibilitii la infecie. Se indic antibioticoterapia (penicilin V) cel puin 1 an dup splenectomie. Colecistectomia este rar indicat la copil. Se va administra acid folic, cnd apare deficitul de folai, exprimat prin megaloblastoz. OVALOCITOZA (ELIPTOCITOZA) EREDITAR Este tot anomalie de membran transmis autozomal dominant (exist o form homozigot i una heterozigot). Forma heterozigot poate fi evideniat din perioada neonatal (icter prelungit). Majoritatea bolnavilor sunt asimptomatici, lipsind hemoliza sau cu semne de boal hemolitic uoar cu anemie moderat, reticulocitoz i splenomegalie. Hematologic: eritrocite ovale i eliptice n periferie. Tratamentul este necesar numai n cazurile severe, practicndu-se splenectomia cu rezultate relativ bune. Evoluia e benign cu prognostic bun. STOMATOCITOZA Este o form rar de anemie hemolitic transmis autozomal, n care zona central a eritrocitelor este nlocuit cu o despictur (gur), 20-30% din hematiile circulante fiind stomatocite. Anemia este moderat i fragilitatea osmotic este crescut, de asemenea i autohemoliza, dar corectabil parial cu glucoz. n unele cazuri splenectomia poate ameliora anemia. Formele dobndite ale stomatocitozei apar dup excesul recent de alcool, disprnd la 2 sptmni dup ntreruperea consumului. ACANTOCITOZA Este o form rar de anemie cu transmitere autozomal recesiv, caracterizat prin prezena acantocitelor (celule n form de spiculi) n snge, ataxie, retinit pigmentar, malabsorbie. Se ntlnete la prematuritate i n deficiena de vitamin E. XEROCITOZA Este o form rar de anemie hemolitic moderat cu transmitere autozomal dominant. Reticulocitoza este crescut, iar pe frotiu apar eritrocite n spiculi, stomatocite, hematii n semn de tras la int. Toate aceste forme bizare se produc prin deshidratarea intracelular, ca efect al anomaliilor membranei celulare. Fragilitatea osmotic este sczut, iar splenectomia nu este eficient. PICNOCITOZA INFANTIL

47

Este o anemie hemolitic tranzitorie de cauz necunoscut, descris la NN n prima sptmn de via. Acest sindrom imit boala hemolitic a NN i se caracterizeaz prin icter, anemie, reticulocitoz crescut i splenomegalie, semne ce dispar spontan n a treia sptmn de via. Picnocitele sunt hematii mici, deformate, cu muli spiculi, astfel de hematii aprnd i n insuficiena renal i n deficiena de vitamin E. Testul Coombs este negativ. n prima sptmn de via este necesar exanghinotransfuzia n unele cazuri. DEFICIENA DE VITAMIN E Poate fi cauz de hemoliz i de creterea numrului de acantocite. Rspunsul pozitiv la terapia cu vit.E o difereniaz de picnocitoz. Aceast anemie apare ndeosebi la prematuri i este determinat de o absorbie deficitar a vit.E, agravndu-se la administrarea oral a preparatelor de Fe. O doz zilnic de 25 u. de vit.E previne aceast anemie. ANEMIA DIN HIPOFOSFATEMIE Hipofosfatemia produce depleia ATP-ului eritrocitar, consecina fiind apariia de eritrocite rigide, susceptibile la liz i a anemiei hemolitice cu microsferocitoz. Hipofosfatemia sever poate apare n sindromul de sevraj de la alcoolici, diabet zaharat, n faza de recuperare dup arsuri severe, alcaloz respiratorie sever sau la pacienii uremici dializai tratai cu antiacide, precum i n alimentaia excesiv. Tratamentul trebuie orientat ctre combaterea hipofosfatemiei prin administrarea de fosfat.

ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFICIENE ENZIMATICE Sursa principal de energie a hematiilor este glucoza. Dup ptrunderea sa intracelular, glucoza este convertit n lactat, fie prin glicoliz anaerob (calea Embden-Meyerhof), fie prin untul hexozomonofosfailor. Din deficienele ereditare ale sistemelor enzimatice de mai sus pot rezulta anemii hemolitice. ANEMIA HEMOLITIC PRIN DEFICIEN DE PIRUVAT-KINAZ Se ncadreaz n defectele cii Embden-Meyerhof i are transmitere autozomal recesiv. Sferocitele sunt absente, dar poate aprea un numr redus de eritrocite crenelate. Dup splenectomie poate fi observat o anumit mbuntire, dar anemia i hemoliza persist. Deficiena enzimatic determin o anemie hemolitic sever cronic, care poate debuta n perioada neonatal. Icterul NN este complicaia comun i poate necesita exanghinotransfuzie. Anemia este normocrom, iar reticulocitoza este foarte crescut. Diferenierea de sferocitoza ereditar este greu de fcut deoarece i n anemia prin deficit de piruvat-kinaz apar sferocite modificate, iar fragilitatea osmotic poate fi moderat crescut i autohemoliza crescut. Transfuziile de mas eritrocitar sunt indicate naintea splenectomiei (care mbuntete prognosticul dar crete riscul de colelitiaz). ANEMIA HEMOLITIC PRIN DEFICIT DE GLUCOZO-6-FOSFAT-DEHIDROGENAZ Se transmite dominant X-linkat, cu penetran intermediar. Exist forme severe (cu debut neonatal), dar cele mai frecvente sunt formele n care episodul hemolitic este

48

indus de medicamente (antimalarice, sufonamide, sulfone, antipiretice, analgezice, vitamina K, etc.). Clinic este caracteristic episodul acut hemolitic. Prezena corpusculilor intraeritrocitari Heinz este caracteristic. Procesul hemolitic are tendina la autolimitare pe msur ce apare populaia tnr de eritrocite (eritrocite mbtrnite sunt susceptibile la deficiena de G-6-PD). Pentru precizarea diagnosticului sunt necesare: dozarea enzimei, testul de stabilitate a glutationului, testul de reducere a culorii cu cresyl-bleu, etc. Elementul cheie al diagnosticului este prezena n sngele periferic al eritrocitelor mucate (posibil ca rezultat al ndeprtrii corpilor Heinz de ctre splin). La rasa alb deficitul de G-6-PD este mai sever ca la negrii i hemoliza marcat poate fi urmat de hemoglobinurie i insuficien renal acut. Excluderea medicamentelor menionate reprezint profilaxia acestei forme. Tratamentul este simptomatic, splenectomia este ineficace. Prognosticul este bun n formele uoare i medii.

HEMOGLOBINOPATIILE (defecte cantitative i calitative ale Hb)

Sunt anemii ereditare care au la baz o deficien a sintezei de Hb, consecin a unei anomalii genetice n formarea globinei. Se mpart n: - calitative: producia unor molecule de Hb cu structur anormal; - cantitative: scderea sintezei Hb normale; - mixte: coexist ambele tipuri de tulburri. Din punct de vedere genetic vorbim despre: starea de heterozigot (o singur gen anormal) care poate fi asimptomatic sau cu semne clinice minime; starea de homozigot (dou gene anormale); dublu heterozigot (cte o gen anormal diferit, motenit de la fiecare printe). Fiziopatologie. Hb este compus din hem (protoporfirin ce conine un atom de Fe i este sintetizat n ribozomi) i globin (format din 4 catene polipeptidice, a cror structur este condiionat genetic). Se cunosc 5 tipuri de catene polipeptidice (alfa, beta, gama, delta, epsilon) care ntr n componena Hb normale de-a lungul vieii. La adultul normal HbA reprezint 95-98% din totalul Hb, HbA2 fiind sub 2,5%, iar Hb fetal urme. La natere Hb fetal (HbF) reprezint ntre 50 i 90% din totalul Hb. BETA-TALASEMIA MAJOR (boala Cooley, anemia mediteranean) Este consecina a 3 anomalii ale sintezei Hb: suprimarea sintezei HbA; - prezena HbF n cantitate crescut; - creterea proporiei HbA2. Boala se produce prin blocarea parial sau total a sintezei uneia din catenele polipeptidice ale globinei, avnd ca rezultat scderea produciei Hb normale. Clinic boala se diagnosticheaz de obicei n jurul vrstei de 2-8 ani, dar i la sugari, cnd HbA tinde s nlocuiasc total HbF. Semne caracteristice: 1. facies mongoloid; 2. paloare accentuat i precoce cu aspect teros; 3. icter flavinic; -

49

4. splenomegalie rapid progresiv ajungnd pn n pelvis, ce determin o important mrire de volum a abdomenului i scurtare a vieii eritrocitelor transfuzate; 5. modificri osoase (craniu n turn, bolt ogival, craniu n perie, osteoporoz generalizat); 6. ulcere de gamb i colelitiaz; 7. nanism cu pubertate ntrziat sau absent. Hematologic: 1. numr de hematii sczut sau foarte sczut, Ht sczut, cu Hb sczut (chiar 2-4g %) ce se instaleaz n timp; 2. frotiul sanguin sugereaz practic diagnosticul: eritrocite mici, hipocrome, anizocitoza marcat, prezena de anulocite, eritrocite n semn de tras la int, platicitoz marcat, poikilocitoz, policromatofilie (n raport cu numrul de reticulocite), eritrocite cu punctaii bazofile i eritroblastoz periferic (10-20%); 3. leucocitoz neutrofilic moderat (10.000-20.000/mmc) i trombocitoz moderat; 4. frotiul MO arat o hiperproducie eritroblastic, dar eritropoieza este ineficient, existnd hematii care se distrug intramedular; 5. reticulocitoz moderat crescut; 6. bilirubin indirect crescut; 7. hipersideremie; 8. capacitatea latent de saturare cu Fe a transferinei este complet absent; 9. rezistena la alcaline al Hb crescut; 10. rezistena globular osmotic crescut; 11. scderea rezistenei mecanice a hematiilor; 12. prezena Hb patologice (prin electroforez Hb n gel de amidon, etc.), HbF putnd ajunge pn la 90%, cu Hb A2 crescut (peste 3,5%). Evoluia este progresiv, sever cu exitus n primele decade ale vieii, prin complicaiile date de hemocromatoza secundar (insuficien cardiac, ciroz hepatic, insuficien respiratorie). Talasemia intermedia are gravitate intermediar, cu icter i splenomegalie moderate i Hb de 7-8g%. Aceast boal are un mod heterogen de transmitere (unii bolnavi sunt heterozigoi, iar alii sunt homozigoi pentru gena talasemic). Tratamentul cu mas eritrocitar este uneori indicat. Talasemia minor (boala Rietti-Greppi-Micheli) apare la heterozigoi, hematiile coninnd pn la 10% HbF i HbA2 peste 3,5%. Evolueaz cu aspect de icter hemolitic congenital, cu semne clinice reduse. Talasemia minim (boala Silvestroni-Bianco) este o anemie abia perceptibil clinic, pretndu-se la confuzia cu anemia feripriv microcitar. Diagnosticul se face adeseori numai hematologic. Talasemia minor i minim nu necesit tratament specific. Tratamentul beta- talasemiei majore are ca obiective: meninerea unui nivel adecvat al Hb; prevenirea i ntrzierea hemocromatozei; reducerea semnelor de hipersplenism; - corectarea deficitului de acid folic; - profilaxia bolii. Metodele eficace: transfuzii de mas eritrocitar, ageni chelatori ai fierului, acid folic, splenectomie de necesitate i sfat genetic. -

50

Transfuziile de mas eritrocitar, de preferat cu hematii tinere sunt utile pentru obinerea unor valori acceptabile ale Hb (11-12g%). Exagerarea lor duce la agravarea hemocromatozei, ndeosebi n lipsa unor chelri eficiente. Agenii chelatori ai Fe (desferoxamina, deferasirox) pot ntrzia apariia hemosiderozei severe. Acidul folic, vit.C, vit.B6 i vit.E, amelioreaz anemia. Splenectomia se va recomanda numai n cazul splinelor gigant, care produc tulburri mecanice asupra organelor abdominale, de inhibiie a MO i de hemoliz eritrocitar. Cnd chelarea se face corect nu se mai ajunge la splenectomie. Transplantul medular nu este o indicaie de rutin i nu poate anihila originea genetic a bolii. Ingineria genetic este de perspectiv. Manipularea farmacologic a HbF este urmat de rezultate pozitive. Principalul scop al terapiei chelatoare este de a se realiza un echilibru al Fe i de a preveni hemocromatoza. Se vor folosi scheme individualizate de administrare a Desferalului cu monitorizarea excreiei urinare de Fe n 24 de ore, stabilindu-se totodat i rspunsul la doze cresctoare de Desferal, pornindu-se de la 0,5 g/zi i crescnd doza pn cnd se atinge o excreie de Fe n platou. Dup stabilirea dozei terapeutice se va determina excreia urinar a Fe la intervale de cteva sptmni. Pentru determinarea depozitelor totale ale pacientului cea mai bun metod este nregistrarea cantitii de Fe primite prin transfuzie, alturi de determinarea feritinei serice. Pe baza cantitii de Fe excretate prin urin se poate calcula balana individual a Fe: se consider balan negativ atunci cnd cantitatea total de Fe excretat prin urin i nc un plus de 50% (care corespunde n mare excreiei de Fe prin scaun) depete cantitatea total de Fe primit prin transfuzie. Terapia chelatoare este considerat satisfctoare cnd nivelul feritinei serice este apropiat de valorile normale (sub 300 g/l). Se va utiliza cea mai sczut doz eficient care s determine o balan negativ a Fe. La majoritatea pacienilor doza zilnic este de 20-40 mg/kgc. Doze mai mari pot fi administrate numai dac beneficiul pentru pacient contrabalanseaz riscul efectelor nedorite asociate cu dozele nalte repetate zilnic. Perfuziile intravenoase sunt de obicei mai eficiente dect calea subcutan, dar folosirea unor pompe subcutanate lente pentru perioade de 8-12 ore este considerat a fi eficient i convenabil la pacienii din ambulator. Pacienii cu ncrcri masive de Fe vor utiliza pompa de 5-7 ori pe sptmn, iar n cazurile moderate perfuzia se poate administra de 3-5 ori pe sptmn. Regimul de chelare prin perfuzii subcutanate frecvente i prelungite poate avea impact asupra complianei i calitii vieii individului. Disponibilitatea unui chelator oral, ca deferasirox crete compliana pacienilor la tratament i permite o terapie eficient a suprancrcarea cu fier. Ca adjuvant al terapiei chelatoare se poate utiliza vitamina C (200 mg zilnic) dup ce pacientului i s-a stabilit o terapie constant cu Desferal. Doze de 150-200 mg zilnic mresc excreia urinar, dar dozele foarte mari pot determina complicaii cardiace. Administrarea Desferalului se ncepe de la vrsta de 3 ani. Contraindicaii. Hipersensibilitatea cunoscut la substana activ, cu excepia cazurilor n care desensibilizarea se dovedete a fi posibil. Precauii. La pacienii cu suprancrcare de Fe s-a observat c tratamentul cu Desferal poate favoriza apariia de infecii (inclusiv septicemie) n special Yersinia enterocolitica i Yersinia pseudotuberculosis. Dac sub cura de Desferal pacienii acuz febr nsoit de enterite/enterocolite acute, durere abdominal difuz sau faringit, se recomand ntreruperea temporar a tratamentului, efectuarea de teste bacteriologice i antibioterapie intit imediat. Dup rezolvarea infeciei tratamentul poate fi reluat. n cazul tratamentului ndelungat, mai ales cnd dozele utilizate au fost mai mari dect cele

51

recomandate i/sau n cazul n care dozele nu au fost adaptate nivelelor sczute de feritin i aluminiului seric, s-au observat tulburri ale vederii i auzului care impun oprirea tratamentului pentru a putea evalua gradul de reversibilitate al acestor modificri. Tratamentul cu Desferal i.v trebuie administrat numai n perfuzie lent, pentru c administrarea rapid duce la colaps. Excreia complexelor de Fe poate determina colorarea urinii n rou-brun. SICLEMIA (DREPANOCITOZA) Este o anemie ereditar, produs prin defect calitativ la nivelul lanurilor polipeptidice ale Hb (nlocuirea n lanul beta al moleculei Hb a acidului glutamic cu valina n poziia 6), hematiile coninnd n cantitate de 25-90% HbS. Homozigoii fac o form grav de boal, n timp ce heterozigoii nu fac boal clinic dar posed fenomenul sickling (puse n stare de anoxie, hematiile cu aspect normal, iau form de secer). Crizele aplastice se pot ntlni n timpul infeciilor. Durerile de la nivelul oaselor lungi se datoreaz leziunilor ocluzive ale vaselor prin aderarea eritrocitelor la endoteliu. Boala apare n zonele mediteraneene i n Africa. Este prezent i sindromul hemolitic care nu altereaz n mod obinuit starea general. Splenomegalia este rar, spre deosebire de restul anemiilor hemolitice. HEMOGLOBINOPATIA C rezult din nlocuirea acidului glutamic cu lizina, n poziia 6 a lanului beta al Hb. Clinic semnele sunt similare celor ale siclemiei, dar mai puin grave. Rezistena osmotic, iar cea mecanic poate fi uor crescut. Episoadele de sechestrare splenic i prbuirea brusc a valorii eritrocitelor, pot fi indicaie pentru splenectomie. -

Alte hemoglobinopatii calitative: hemoglobinopatia D; hemoglobinopatia E; hemoglobinopatii cu Hb termolabile, etc.

ANEMIILE HEMOLITICE DOBNDITE

ANEMII HEMOLITICE PRIN FACTORI DE AGRESIUNE GLOBULAR DIRECT: - substane chimice: medicamente (cloramfenicol, vit.K), toxine vegetale (ciuperci), toxice animale (parazii intestinali, venin de arpe); - factori infecioi: toxine microbiene n special hemolizinele unor streptococi i stafilococi hemolitici, germeni anaerobi); - factori fizici (arsuri, radiaii); - factori chimici (arsenic, benzen, naftalin); - factori mecanici (chirurgie cardiac cu cord deschis); - factori care condiioneaz hemoliza de ctre un deficit enzimatic congenital ex. G6-PD, etc.

52

Tratamentul este etiologic (nlturarea cauzei) i substitutiv (transfuzii, etc.). ANEMIA HEMOLITIC AUTOIMUN (AHAI) Date eseniale pentru diagnostic: - paloare intens, neateptat, astenie, icter; - splenomegalie; - test Coombs pozitiv; - reticulocitoz i sferocitoz; - context de boal infecioas, imunologic sau malign. Date generale. AHAI este rar n primele luni de via, dar reprezint cea mai frecvent cauz de anemie acut dobndit dup vrsta de 1 an. Boala poate fi primar sau secundar (simptom n cadrul unei mbolnviri de baz). Forma primar poate urma dup o infecie recent, rmas necunoscut, iar cea secundar apare n timpul sau dup o boal infecioas cunoscut (hepatit, pneumonie viral sau mononucleoz infecioas), asociat unor boli autoimune generalizate (LES) sau unei maligniti (boala Hodgkin, leucemie). Hemoliza se produce prin aciunea direct a anticorpilor asupra membranei cu sau fr participarea complementului (test Coombs pozitiv) sau prin aciunea anticorpilor circulani (testul Coombs indirect pozitiv). Anticorpii pot fi de tip cald (obinuit sunt de tip IgG), rece (obinuit sunt IgM) sau rece-cald (DonathLandsteiner). Leucocitoza este crescut, de asemenea i trombocitele. MO prezint o hiperplazie eritroid marcat. Testul Coombs direct i indirect se pozitiveaz iar autoaglutininele pot fi prezente. Bilirubinemia indirect este crescut, iar urobilinogenul este crescut n urin i fecale. Diagnosticul diferenial se face n principal cu sferocitoza ereditar n criz (acesta are test Coombs negativ). Complicaiile pot fi severe, ocul necesitnd o terapie de urgen. Trombocitopenia mai poate apare n asociere cu alte manifestri autoimune. Tratament. Transfuzia este necesar n cursul fazei acute (poate face dificil stabilirea grupei sanguine din cauza prezenei aglutininelor). Se va folosi concentrat eritrocitar splat i deplasmatizat. Volumul transfuzat trebuie s fie suficient pentru a corecta insuficiena cardiopulmonar acut. Se prefer transfuzia repetat a unei cantiti mici (la 12-18 ore). Terapia imunosupresiv. De prim intenie este corticoterapia pentru blocarea procesului imunologic se administreaz HHC i.v. n doze mari sau prednison (2mg/kgc/zi). La obinerea unui rspuns bun se scade doza sptmnal, cu meninerea unei doze de ntreinere pn la remisia bolii i cnd testul Coombs se negativeaz. Se mai pot utiliza: ciclofosfamida, mercaptopurina sau azatioprina, singure sau n asociere cu prednisonul. Heparina se administreaz n forme cu IgM (care leag complementul) sau n prevenia CID unde se asociaz i afectare renal. n formele severe se apeleaz la exsanguinotransfuzie sau la plasmaferez. Splenectomia se indic n formele unde tratamentul medical n-a dat rezultate (50% rezultate bune, dac indicaia a fost corect).

53

Administrarea de gamaglobuline i.v. n doze mari (400mg/kgc/zi) este urmat de rezultate bune, dar de durat medie (1-2 luni). Prognostic anemia este autolimitat n multe cazuri idiopatice la copil. Alteori testul Coombs rmne pozitiv ani de zile (indicator al persistenei unui grad de hemoliz). Multe cazuri rspund la corticoterapie sau splenectomie. Majoritatea cazurilor cronice au ca substrat o disfuncie imunologic. ANEMIA HEMOLITIC MICROANGIOPATIC Este o anemie care survine n circumstane variate: arsuri severe, boal hepatocelular sever, boal valvular cardiac sever, CID, septicemie, coarctaia de aort, hemangiomul gigant (inclusiv sindromul Kassabach-Meritt), hipertensiunea arterial malign, infecia herpetic diseminat, insuficiena renal cronic, malaria falciparum (forma cerebral), nefrita de iradiere, protezele intracardiace, purpura trombocitopenic, rejetul transplantului renal, sindromul hemolitic-uremic, septicemia meningococic, splenectomia, tromboza venei renale, etc. Sindromul hemolitic-uremic este un sindrom acut caracterizat prin triada: anemie hemolitic (Coombs negativ) microangiopatic, nefropatie (glomerulonefrit uremic) i trombocitopenie. Hemoliza este impresionant, cu scderea marcat a Hb (paloare marcat) n snge, aprnd eritrocite bizare alterate, fragmentate (bur red cells). Hipertensiunea, convulsiile, edemele i oligoanuria sunt frecvente. Splenomegalia, hepatomegalia, edemul pulmonar, cardiomegalia, tahicardia, ritmul de galop i distensia abdominal (semne de congestie circulatorie) pot fi prezente. Etiologic boala este mai frecvent la copiii sub 5 ani, n context de agresiune virusal (coxsackie, arbovirusuri, mycoplasme), microbian, medicamentoas sau postimunizri. Ca mecanism patogenic intermediar a fost invocat CID. Singura metod eficient de tratament rmne dializa peritoneal. i vizarea CID a dat rezultate (heparina la 4 ore 50-100 u/kgc/doz). S-au mai ncercat azatioprin, ciclofosfamid i terapia fibrinolitic. Anemia este corectat prin tranfuzii sanguine. Uneori este necesar exanghinotranfuzia. Boala se poate vindeca n 1-2 luni, dar exist i forme care se cronicizeaz, cu remisiuni temporare.

METHEMOGLOBINEMIILE
Reprezint un grup de afeciuni care au la baz acumularea n snge a met-Hb, o hemoglobin oxidat, care nu poate transporta oxigenul. Clinic se caracterizeaz prin cianoz, semne de anoxie i uneori, anemie hemolitic. Patogenie. Met-Hb difer de oxi-Hb prin faptul c ea conine Fe feric n loc de Fe feros, iar O2 este nlocuit cu OH. Met-Hb se formeaz tot timpul n celulele normale (reprezint 1-2% din totalul Hb) i este redus n mod normal de NADH i diaforaza II prin mecanisme enzimatice, sau neenzimatic, prin glutation i ascorbat. Methemoglobinemia ereditar asociat cu prezena HbM este foarte rar i se transmite autozomal dominant. Forma homozigot este probabil letal n uter,

54

manifestndu-se clinic la heterozigoi. HbM se oxideaz mai uor i rezist la sistemele de reducere enzimatice. Concentraia met-Hb ajunge la 20-30%. Clinic apare cianoza (albastr-cenuie) a pielii, a buzelor i a patului unghial, manifestndu-se nc de la natere. Tabloul hematologic este normal (dac apare metHb de tip HbS se manifest o hemoliz moderat). Methemoglobinemia ereditar asociat cu deficien a sistemelor enzimatice se transmite autozomal recesiv. Durata de via este aparent normal. Nivelul met-Hb este ntre 10 i 40%. n eritrocitele bolnavilor, NADH-methemoglobin-reductaza are activitate redus sau chiar lipsete. Boala se manifest clinic de la natere apoi n tot cursul vieii, cu cianoz i policitemie compensatorie, uneori asociate cu ntrziere mintal. Methemoglobinemia ctigat este cea mai frecvent form clinic i este rezultatul aciunii unor substane oxidante care nu pot fi contracarate de ritmul normal de reducere. NN i copiii mici sunt expui la boal dup expunerea la ageni toxici (apa de fntn cu nitrii sau nitrai, ingestia de substane colorate sau derivai de anilin). Cianoza se manifest la concentraii ale met-Hb de aproximativ 15%, hipoxia aprnd la concentraii mult mai mari (aproximativ 60%). Raraeori poate apare o anemie hemolitic moderat sau sever, iar n hematii apar corpi Heinz. Anoxia prelungit poate fi urmat de policitemie compensatorie. Simptomatologia poate varia de la cefalee, cianoz, tulburri gastro-intestinale, pn la com sau moarte. Diagnosticul se bazeaz pe istoric, examenul clinic, spectroscopie i rspunsul la tratamentul cu albastru de metilen sau vitamina C. Diagnosticul diferenial se face cu alte boli cianozante: cardiace, pulmonare, policitemia vera, prezena de pigmeni anormali (carboxi-Hb, sulf-Hb, etc.). Cele mai active substane implicate sunt: anilina, sulfonamidele, nitraii, nitriii. Tratamentul se bazeaz pe administrarea de albastru de metilen (aciune enzimatic) sol. 1% i.v. lent 2 mg/kgc la copiii mici i 1,5 mg/kgc la copiii mari i de acid ascorbic (aciune neenzimatic) p.o. n doze de 100-500mg/kgc. Met-Hb asociat cu Hb tip M nu rspunde la tratamentul cu albastru de metilen i acid ascorbic. n met-Hb ctigat, prima msur este nlturarea substanei are a declanat boala, urmat n cteva zile de dispariia simptomatologiei. Dac aceasta persist se recomand tratamentul cu albastru de metilen i acid ascorbic, iar n cazuri extreme se poate ajunge la exanghinotransfuzie i hemodializ.

BOLILE HEMORAGICE

Hemostaza reprezint un mecanism complex prin care se repar rapid leziunile endoteliale, fr s se modifice fluiditatea sngelui. Fenomenele se produc n urmtoarea secven: 1. vasoconstricia ce constituie rspunsul cel mai rapid la apariia unei leziuni vasculare. Se face prin intervenia trombocitelor care conin amine vazoactive (serotonina, adrenalina, etc.) i care sunt eliberate local , dar i printr-un reflex axonic. Rspunsul vasului depinde de natura, starea funcional, topografia i starea esutului de susinere perivascular. Vasoconstricia dureaz 15-60 de secunde, dar poate fi meninut
55

pn la cteva ore datorit interveniei, ntr-un al doilea timp, a aminelor vasoactive eliberate de trombocite; 2. aderarea trombocitar; 3. agregarea reversibil a trombocitelor aderarea trombocitar (metamorfoza vscoas) ce se produce sub aciunea trombinei i care este urmat de dezintegrarea lor, cu eliberarea consecutiv a unor factori (lizozomi, nucleotidadenine, amine vasoactive, etc.); 4. agregarea ireversibil a trombocitelor sub influena ADP eliberat de ctre trombocite; 5. formarea fibrinei din componenii plasmatici i factorul 3 trombocitar (F 3) care are rolul de a consolida trombusul trombocitar i de a-l lega strns de peretele vascular; 6. retracia cheagului, ce se produce sub aciunea trombosteninei (protein trombocitar contractil) i care consolideaz dopul hemostatic. Energia necesar acestor procese este furnizat de glicoliza anerob i aerob din trombocite; 7. fibrinoliza se realizeaz cu ajutorul plasminei (fibrinolizinei) care se gsete n snge sub form inactivat (plasminogen sau profibrinolizin). n plasm exist att activatori ai plasminogenului ct i inhibitori ai fibrinolizei, care interacioneaz realiznd un echilibru dinamic ntre formarea i distrugerea de fibrin. Coagularea propriu-zis are ca etap final transformarea fibrinogenului solubil n fibrin insolubil (cheag) i reprezint un fenomen complex, n cascad n care sunt implicai cei 13 factori ai coagulrii. Timpul plasmatic al hemostazei cuprinde 3 etape: formarea tromboplastinei active (pe cale extrinsec sau intrinsec), formarea trombinei i formarea fibrinei. n mod normal, procesul de coagulare determinat de apariia unei leziuni vasculare rmne strict localizat i nu se extinde datorit concentrrii locale a factorilor de coagulare coroborat cu prezena inhibitorilor plasmatici i a macrofagelor care inactiveaz i realizeaz clearance-ul factorilor intermediari ai coagulrii. Clinica sindroamelor hemoragice: Anamneza va urmri circumstanele i vrsta la care au aprut hemoragiile, se vor cuta preponderent anumite situaii n care se poate verifica retrospectiv eficiena hemostazei (secionarea cordonului ombilical, circumcizia, cderea dinilor temporali, menstruaia); dac s-au primit medicamente n perioada apariiei sindromului hemoragipar i eventual dac exist istoric de boli hemoragice la ali membrii ai familiei. Examenul clinic complet poate evidenia peteii sau echimoze (n cazul tulburrilor vasculare sau trombocitare), n timp ce hematoamele i hemartrozele sunt caracteristice coagulopatiilor. Dac sindromul hemoragic apare n contextul unor mbolnviri grave (toxicoz, bronhopneumopatii, boli maligne, etc.) exist posibilitatea instalrii sindromului de coagulare intravascular diseminat (CID). Peteiile din bolile trombocitare au un caracter generalizat i nesistematizat, spre deosebire de cele vasculare, cum este rash-ul purpuric din boala Henoch-Schnlein, care au caracter sistematizat i simetric la nivelul membrelor inferioare, coatelor i coapselor i au aspect reliefat (datorit reaciei inflamatorii imunologice). Examenele paraclinice ncep cu o serie de teste de triaj: timpul de sngerare (TS), timpul de coagulare venos, proba garoului, numrtoarea de trombocite, timpul

56

Howell, timpul Quick, consumul de protrombin, dozarea fibrinogenului, retracia cheagului, testul de liza al cheagului. Tulburrile vasculotrombocitare pot fi identificate cu TS, testul garoului i numrtoarea de trombocite. Tulburrile trombocitare cantitative se vor evalua prin investigaii privind producia, sechestrarea splenic i distrucia trombocitar, iar funcia trombocitelor din punct de vedere al adezivitii, eliberrii de F3, agregabilitii i retraciei cheagului. Anomaliile de coagulare sunt identificate prin timpul Quick i timpul de tromboplastin parial (PTT). Primul exploreaz calea intrinsec (F VII, X, V, protrombina i fibrinogenul). PTT testeaz toi factorii, cu excepia F VII i a trombocitelor. Dac ambele explorri au valori crescute, defectul se gsete pe calea comun a coagulrii. Fibrinogenul poate fi msurat cu metode chimice sau imunologice. n cazul valorilor sub 100 mg%, se efectueaz timpul de trombin.

AFECIUNILE VASCULARE
Purpura anafilactoid (Henoch-Schnlein) este o vasculit generalizat imun, consecin a unei reacii antigen-anticorp la nivelul peretelui vascular. Leziunile capilare reproduc fenomenul Arthus (infiltraia perivascular cu polimorfonucleare, limfocite i macrofage, trombi leuco-trombocitari, necroz fibrinoid a pereilor vasculari). Boala are inciden crescut la copii (75% din cazuri sunt la pacieni sub 7 ani, mai ales la biei). Mecanismul imun pare s fie iniiat de o varietate de ageni: microbieni, alimentari, medicamentoi. Etiologia microbian (streptococ beta-hemolitic gr.A) este atestat de existena unui interval liber de la primoinfecie la apariia leziunilor de tip purpuric. La copiii mici purpura este precedat de o infecie respiratorie acut n majoritatea cazurilor. Variaiile de extindere i severitate ale purpurei explic diversitatea simptomelor clinice, simptome ce pot fi clasificate n 4 grupe: - purpura cutanat elementele sunt localizate preferenial i simetric: iniial la membrele inferioare apoi la coate i fese; aspectul este maculo-papular, cu tendin la confluare, nepruriginoase i nedureroase, uneori nsoite de edem; - artralgii fluxionare cu sau fr exudat la nivelul pumnilor, genunchilor, gleznelor i coatelor; - simptome abdominale (traducnd hemoragiile difuze n pnz): colici, diaree, melen, putnd simula un abdomen acut medico-chirurgical sau fiind chiar cauza unui abdomen acut chirurgical; - atingerea renal: glomerulonefrit focal ce poate evolua frecvent ctre o form proliferativ cu insuficien renal. Afectarea renal d nota de prognostic i gravitate a bolii. Mai rar se ntlnete afectarea cardiac, pulmonar i a SNC. Deosebim 3 forme clinice: acut, cronic i recurent. Forma acut este cea mai frecvent, cu debut brusc, uneori febr, leziunile purpurice aprnd n valuri, n cursul zilelor urmtoare. Cronicizarea anumitor forme de purpur se explic printr-un mecanism de autoperpetuare imun ce se datorete fie unui deficit imun (cu ntreinerea

57

unui proces infecios i generare continu de complexe imune), fie ruperii toleranei imune (prin suprasolicitare imun cu apariia autoanticorpilor). Diagnosticul pozitiv se face pe baza distribuiei particulare a leziunilor purpurice, a prezenei artralgiilor, simptomelor abdominale i a afectrii renale. Toate testele de triaj sunt normale cu excepia TS i a testului garoului care pot fi patologice la nivelul leziunilor cutanate. Mai ntlnim un VSH crescut, anemie hipocrom i inconstant hipereozinifilie sanguin. Diagnosticul diferenial se face cu trombocitopeniile, reumatismul poliarticular acut, abdomenul acut medico-chirurgical sau glomerulonefrita difuz acut, alte glomerulopatii. Tratamentul este antiinfecios, cnd exist o legtur cert ntre infecie i apariia purpurei. Tratamentul patogenic const n administrarea de cortizonice (care influeneaz manifestrile cutanate, articulare sau edematoase). Se asociaz capilarotrofice, simptomatice i vitaminoterapie. Prednisonul se administreaz n doz de atac de 1-2 mg/kgc/zi (maxim 50-60 mg/zi i nu mai mult de 10-14 zile), dup care va scdea treptat i la care se va asocia clorura de potasiu (1-2 g/zi), un pansament gastric i eventual un antibiotic de protecie. Se mai pot utiliza imunosupresoare (ciclofosfamid, imuran) n forme cronice i cnd se vizeaz tratamentul determinrilor renale, dar cu rezultate incerte. Evoluia bolii este benign, autolimitat, n afar de cazurile la care exist afectare renal. Copiii cu boala Henoch-Schnlein vor fi dispensarizai i urmrii periodic, mai ales sub aspect renal.

TROMBOCITOPENIILE
PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC (boala Werlhoff) Se caracterizeaz prin: - trombocitopenie; - numr crescut de megakariocite n MO; - scurtarea duratei de via a trombocitelor; - patogenie imunologic (prin mecanism autoimun extrinsec). O serie de date experimentale au demonstrat existena unui factor plasmatic antitrombocitar: _ transfuzia de plasm de la bolnavii cu purpur trombocitopenic idiopatic (PTI), la subiecii sntoi realizeaz o trobocitopenie pasager la primitori; _ transfuzia de trombocite de la sntoi la bolnavii cu PTI duce la distrugerea trombocitelor administrate. Mai exist trombocitopenii simptomatice n cadrul infeciilor virusale, anemiei hemolitice autoimune, LED, limfoamelor maligne, leucemiilor, CID, etc. Foarte rar se descriu i trombocitopenii idiopatice. La copil se descriu trei forme clinice: acut (cea mai frecvent) i cronic recurent. Forma acut se caracterizeaz prin debut brusc, cu erupie peteial generalizat punctiform, fr relief, nedureroas i nesistematizat, uneori i echimoze (realiznd aspectul de copil btut) i prezena de vezicule sanghinolente pe mucoas.

58

Hemoragiile mucoase i viscerale apar frecvent, cu intensitate variabil. Epistaxis-ul i metroragiile pot fi primele semne de boal la fetie la pubertate. Se mai ntlnesc hematuria, hamatemeza, melena, mai rar hemoptizia. Hemoragiile la nivelul SNC sunt complicaii grave, localizate la meninge i determinnd un sindrom meningean sau cerebral (cu simptome de inundaie difuz sau semne de encefalit). Localizrile la o emisfer pot determina aspecte de tipul hemi- sau monoplegiilor. Localizrile meningo-cerebrale sunt rare (cauze de moarte n PTI). Evoluia bolii acute este autolimitat (de la o sptmn la 3-4 luni) i mai frecvent la copii dect la aduli. n antecedentele personale patologice ale copiilor cu PTI putem ntlni infecii virale, ingestie de medicamente, vaccinri BCG, IDR la tuberculin. Se presupune c splina capteaz i distruge trombocitele nvelite cu anticorpi. Semnul de laborator caracteristic este trombocitopenia, de obicei sub 20.000/mmc (sngerrile spontane dispar la o cifr de peste 50.000/mmc). TS este prelungit semnificativ denotnd afectarea timpului endotelio-plachetar al hemostazei. Se mai ntlnesc: o anemie posthemoragic uneori cu hipocromie, hipereozinofilie i megacariocitoz (forme imature fr semne evidente de trombocitogenez). Tratamentul unei purpure trombocitopenice vizeaz n primul rnd nlturarea cauzei de cte ori este posibil (evitarea infeciilor i a unui exces de medicamente, etc.) apoi efectuarea unei terapii de substituie (transfuzie cu concentrat de trombocite, snge), terapie specific cu corticosteroizi i splenectomie. Corticoterapia const n administrarea de prednison (1-2 mg/kgc/zi) timp de 1014 zile, apoi cu scdere n trepte pn la 5-10 mg/kgc/zi, doz de ntreinere care se poate continua timp ndelungat. Din pcate, cei mai muli bolnavi prezint recderi la reducerea dozei sau nu rspund la aceasta (corticodependeni sau corticorezisteni). Dup splenectomie (se indic dup cel puin 3 recderi sau un an de evoluie) se pot utiliza imunosupresoarele (ciclofosfamid, imuran, ciclosporin). Cei care nu rspund la splenectomie sunt suspectai de a avea: un titru excesiv de mare de anticorpi, sechestrare a trombocitelor n ficat sau splin accesorie. Utilizarea unui androgen sintetic (Danazol) reprezint o alt metod ca o alternativ la imunosupresie. PTI acut are o evoluie autolimitat ntre 2-3 sptmni i 3 luni. La bolnavii cu PTI care prezint hemoragii amenintoare de via se poate ncerca un tratament cu imunoglobuline i.v. n doze mari (1g/kgc/zi, 2 zile consecutiv). Acest tratament va crete rapid numrul de trombocite dar numai pentru 2-4 sptmni. n plus, aceast opiune terapeutic este foarte costisitoare. Tot n aceast situaie se mai poate proceda la administrarea de mas trombocitar sau la splenectomie de necesitate (cnd trombocitele sunt sub 1000-2000/mmc) sub protecie de mas trombocitar. PTI cronic are o evoluie ondulant, cu recderi i remisiuni i n timp poate evolua ctre LED, n aceste situaii PTI reprezentnd de fapt, un stadiu prodromal al LED. Diagnosticul diferenial se face n primul rnd cu o vasculopatie, apoi cu celelalte boli din cadrul sindromului hemoragipar, cu leucemiile i cu CID.

SINDROMUL HEMOLITIC UREMIC Este o afeciune caracterizat prin instalarea brusc a trombocitopeniei i hemolizei cu fragmentarea eritrocitelor i insuficien renal acut, anuric.

59

SHU apare mai ales la sugari i copiii mici, dar i la femeia gravid sau postpartum i ocazional la copiii mari i aduli. Patogeneza este controversat: la unii bolnavi agentul declanator pare s fie infecia cu germeni gram-negativi i n acest caz SHU pare s fie echivalentul clinic al reaciei Schwartzman generalizat, ce produce un episod de CID la nivel glomerular (cu depunere de fibrin n patul capilar glomerular, cu instalarea insuficienei renale acute). Un sindrom asemntor SHU poate apare la bolnavii tratai cu ageni citotoxici, n special nitromycin sau ciclosporin. Dei SHU se aseamn cu purpura trombotic trombocitopenic Moschowitz difer de acesta prin faptul c rinichiul este afectat iniial, avnd ca rezultat instalarea brusc a anuriei (trombi de fibrin n arteriole i capilare). n evoluie se ajunge la o necroz fibrinoid a arteriolelor glomerulare aferente i la zone de necroz cortical franc. Trombii de fibrin sunt rari n vasele altor organe. Cei mai muli sugari i copii cu SHU se pot recupera printr-o conduit conservatoare, incluznd i dializa. TELANGIECTAZIA HEMORAGIC EREDITAR (Rendu-Osler) Este o boal ereditar cu transmisie autozomal dominant, afectnd ambele sexe i constnd n prezena unor malformaii vasculare. Diagnosticul se bazeaz pe identificarea leziunilor caracteristice teleangiectazice, mici, roii-violet, la nivelul feei, buzelor, mucoasei bucale i nazale, precum i la vrful degetelor de la palme i plante. Leziuni similare pot fi prezente i la nivelul mucoasei gastro-intestinale putnd produce sngerri masive. Bolnavii pot prezenta epistaxis repetat (risc de anemie posthemoragic acut) uneori asociindu-se i fistule arterio-venoase pulmonare. Datele de laborator sunt de obicei normale, cu excepia apariiei unei anemii feriprive. Tratamentul este nespecific: leziunile accesibile pot fi tratate cu presiune i cu hemostatice topice. Uneori pot fi necesare transfuzii i majoritatea bolnavilor necesit terapie cu Fe. SINDROMUL EHLERS-DANLOS Face parte din afeciunile congenitale ale esutului conjunctiv (mpreun cu pseudoxantoma elasticum, osteogenesis imperfecta i sindromul Marfan). Hemoragiile spontane i tendina la hemoragii dup traume minore sunt puin frecvente. TROMBOCITOPENIILE NEONATALE Trombocitopenia congenital amegacariocitar apare la cteva zile dup natere i se caracterizeaz prin trombocitopenie, amegacariocitoz, hemoragii severe din primele zile de via i aplazia radiusului (uneori i malformaii cardiace i renale). Trombocitopenia izoimun neonatal reprezint consecina unei izoimunizri trombocitare similar celei din fetopatia izoimun. De obicei sngerrile nu pun n pericol viaa copilului i dispar spontan dup 2 sptmni. Uneori este nevoie de exanghinotransfuzie i/sau administrarea de mas eritrocitar.

60

Trombocitopenia NN din mame cu PTI apare la 50% din NN mamelor cu PTI, prin transfer masiv de anticorpi materni. Dup dispariia acestora, boala se remite spontan. Purpura trombocitopenic trombohemolitic se caracterizeaz prin purpur trombocitopenic, tromboze ale vaselor sanguine mici, anemie hemolitic microangiopatic i semne neurologice. Are o patogenie asemntoare CID. Trombocitopatii calitative Trombopatiile se datoresc deficitului de sintez sau de eliberare a factorului 3 plachetar. Exist forme congenitale (foarte rare) i dobndite (asociate cu boli hepatice, insuficien renal, macroglobulinemie). Unele apar dup administrarea dextranului, iar aspirina interfer cu eliberarea F3. Manifestrile clinice sunt similare cu cele din trombocitopenii, dar hemoragiile spontane sunt mai rare. Paraclinic: numr normal de trombocite, modificri morfologice ale trombocitelor (anizotrombocitoz, forme limfocitoide), absena tendinei de agregare a trombocitelor, formarea redus de pseudopode (la microscopul electronic), TS prelungit; timpul de consum al trombinei scurtat; timpul Howell alungit, PTT normal. Tratamentul const n administrarea de corticosteroizi i transfuzia de trombocite. TROMBASTENIA GLANZMAN se caracterizeaz prin lipsa de agregare i adezivitate a trombocitelor datorit unei deficiene a fibrinogenului trombocitar. Eliberarea de F3 este normal. Clinic apar sngerri cutaneo-mucoase, iar tratamentul se face prin administrarea de trombocite. Evoluia bolii se caracterizeaz prin scderea severitii episoadelor hemoragice odat cu naintarea n vrst.

TULBURRI CONGENITALE DE COAGULARE

HEMOFILIA A
Generaliti: deficitul de FVIII i FIX este ereditar, cu transmitere recesiv legat de sex, spre deosebire de restul defectelor ereditare ale factorilor coagulrii care se transmit autozomal dominant. Genele (situate pe cromozomul X) care codific sinteza acestor factori de coagulare sunt represate n hemofilie. n cazuri rare, genele de sintez pot dirija producerea unui FVIII anormal cantitativ i funcional inactiv. Pentru aceast situaie, bolnavii sunt desemnai cu semnul (+) hemofilie de tip A+. Deficiena cantitativ a FVIII se noteaz cu semnul (-), hemofilie de tip A-. Se mai recunoate i o apariie a bolii de novo, probabil prin mutaii spontane aprute n timpul dezvoltrii intrauterine. Frecvena bolii este de 1 la 20.000 persoane (80% din cazuri fiind de tip A). Pentru formele medii se citeaz existena a 8 cazuri la 100.000 subieci. Clinica. Formele clinice variaz n funcie de nivelul plasmatic al FVIII i IX, care la subiectul normal este ntre 50 i 150%. Anamneza familial este pozitiv n 80% din cazuri, gravitatea hemofiliei tinznd s fie aceeai ntr-o familie dat.

61

Manifestrile hemoragice apar de obicei spre sfritul primului an de via i nceputul celui de-al doilea, cu prilejul primelor traumatisme chiar minore, apar tardiv, iniial cu tendina de a se opri, dar apoi devin incoercibile i recidivante. Sngerrile apar i dup injecii intramusculare sau subcutanate, ori dup intervenii chirurgicale (extracii dentare, adenoidectomie, apendicectomie, etc.) anamneza are o importan hotrtoare pentru evitarea acestora. Aa-numitele hemoragii spontane sunt provocate de fapt de microtraumatisme la nivelul muchilor i articulaiilor. n formele severe tendina la sngerare apare din perioada neonatal i se poate manifesta printr-o hemoragie intracranian (cu prognostic grav), cefalhematom voluminos sau hemoragii la nivelul cordonului ombilical. La majoritatea sugarilor hemoragiile apar dup 3-4 luni, sub form de echimoze, n special la nivelul frunii i membrelor. Substratul fiziopatologic const n lipsa transferului transplacentar al factorilor de coagulare materni. Boala are o tendin de atenuare odat cu naintarea n vrst, dei concentraia factorilor de coagulare este constant toat viaa. Hemoragiile interne sunt patognomonice pentru hemofilie i constau n special n hemartroze i hematoame intramusculare. Primele apar la 75% din bolnavii ntre 1 i 5 ani: 35% la genunchi, 30% coate, 6% mn, 3% umr, 2% old. De obicei este hemoragie unic, intracapsular care provine din plexul vascular sinovial bogat n esut lax. Recidiva hemoragiilor duce la hipertrofia i creterea vascularizaiei la acest nivel, favoriznd instalarea de noi pusee hemoragice. Evoluia clasic a artropatiei hemofilice are trei etape: - hemartroz pur cu dureri vii, creterea ambelor diametre, crepitaii, circulaie bilateral; - artrit cronic deformant modificri anatomice cu afectarea sinovialei i fibrozare muscular; - stadiul de ankiloz uneori cu poziii vicioase infirmizante. Etape radiologice: - stadiul I: radiologic apare numai tumefacia esutului moale; - stadiul II: osteoporoz epifizar cu creterea epifizei; - stadiul III: ncepe dezorganizarea articulaiei, neregulariti ale suprafeei, fr ngustarea semnificativ a stratului cartilaginos (aspect zdrenuit). Sinoviala apare ngroat i opacifiat de ctre depunerile de hemosiderin. Primele trei stadii sunt reversibile sub terapie medical, urmtoarele dou necesit intervenii chirurgicale reparatorii; - stadiul IV: cartilajul zonei de cretere este distrus i spaiul articular ngustat semnificativ; - stadiul V: fibrozarea articulaiei i tergerea complet a zonei cartilaginoase i a spaiului articular, iar epifiza apare mrit. Hematoamele intramusculare sunt caracteristice hemofiliei severe (F VIII sub 1%) i pot aprea n orice loc determinnd o simptomatologie variat n funcie de localizarea i mrimea lor. Tegumentele supraiacente pot fi echimotice sau nemodificate, n funcie de profunzimea localizrii. Cele mai frecvente localizri sunt n muchii ileopsoas, gemeni, cvadriceps, bicipital i marele dorsal. Cantitatea de snge extravazat poate fi aa de mare nct s determine instalarea unei anemii posthemoragice acute, chiar cu colaps. Compresiunea vasculo-nervoas poate produce dureri intense, parestezii, gangrene, paralizii i atrofii musculare. Compresiunea nervului femural produs de hematomul din psoas se manifest prin durere n regiunea inghinal, anestezie cutanat

62

a coapsei, paralizia muchiului cvadriceps i abolirea reflexului rotulian de partea respectiv. Sngerarea la nivelul psoasului drept poate simula o apendicit acut. Hemoragiile osoase i subperiostale sunt rare i determin apariia unor chisturi i sau pseudotumori osoase. Mai pot aprea hemoragii intraviscerale la nivelul faringelui, laringelui (cu risc de asfixie), mediastinului, mezenterului, precum i hemoragii intracavitare n abdomen, pleur, pericard. Hemoragiile de la nivelul mucoasei cavitii bucale, limbii i gingiilor sunt trenante i pot aprea dup consumul de dulciuri, manipularea unor jucrii sau cu prilejul unor manevre injectabile. Extracia dinilor temporari este urmat de hemoragii nesemnificative, dar extracia celor permaneni trebuie s se efectueze dup suplimentarea cu F VIII. Hematemeza, melena, hematuria i hemoptizia sunt mai rare la vrste mici. Hematuria este de origine renal i poate fi declanat de un traumatism lombar sau de un proces infecios, fiind necesar diferenierea de glomerulonefrit. n formele de hemofilie sever, hematuria este puin dureroas i poate persista zile sau sptmni. Poate aprea uropatie obstructiv prin obstrucia lumenului uretral cu cheaguri de snge. Epistaxis-ul apare la traumatisme sau infecii locale. Plgile tiate la nivelul tegumentelor sunt urmate de hemoragii masive. Hemoragiile SNC (subdurale, epidurale, intracerebrale i subarahnoidienene), cele retroperitoneale i retrofaringiene sunt de mare gravitate cu risc letal. n caz de supravieuire, hemoragiile SNC pot produce un sindrom lezional minim cerebral, hidrocefalie, ataxie, hemipareze i afazie sau sindrom de seciune medular. Hematologic Hemograma evideniaz de obicei o anemie hipocrom, hiposideremic, dar hemoragiile mari pot cpta aspect de anemie posthemoragic acut. Timpul de coagulare, timpul Howell sunt mult prelungite, la fel timpul de tromboplastin parial (PTT) i PTT sensibilizat cu kaolin. O alt modificare caracteristic este scderea accentuat a timpului de generare a tromboplastinei. Fibrinogenul poate fi uor crescut compensator, iar trombelestograma prezint un traseu specific cu r i k foarte alungite i ma normal. Determinarea F VIII evideniaz valori sczute i se exprim n procente. Diagnosticul diferenial este susinut de o serie de teste cu valori normale n hemofilie: timpul de sngerare, numrul de trombocite, timpul Quick, rezistena capilar i retracia cheagului. Diagnostic Anamneza evideniaz sngerri anormale n antecedentele personale (secionarea cordonului ombilical, dup circumcizie, extracii dentare, amigdalectomie, etc.). Antecedentele heredo-colaterale pot identifica rude de sex masculin cu hemofilie manifest. Examenul clinic evideniaz hemoragii specifice (hemartroze i hematoame) care apar dup traumatisme minore sau spontan n prezena unui FVIII cu valori sub 5%. Formele medii i uoare se pot manifesta numai cu ocazia unor extracii dentare, intervenii chirurgicale, injecii intramusculare etc. Examenele paraclinice se pot clasifica n: - examene de triaj: numr de trombocite, timpul de consum de protrombin, timpul de cefalin, timpul de trombin, trombelastograma i TS; - teste de depistare: timpul Quick i Howell; - teste de tipizare: testul de generare de tromboplastin; - de dozare a factorului antihemofilic deficitar (F VIII i F IX).

63

Tratamentul hemofiliei este substitutiv, folosindu-se snge proaspt, plasm, crioconcentrat, fraciunea I Cohn, F VIII purificat. Utilizarea sngelui proaspt este o metod perimat pentru c nu aduce dect cantiti insuficiente de factori antihemofilici (care au un timp de njumtire de 12 ore). De aceea sngele proaspt obinut de la un donator cunoscut trebuie administrat imediat dup recoltare i testarea compatibilitii, n lipsa celorlali produi terapeutici. Corectarea anemiei secundare se face cu mas eritocitar sau snge integral. Plasma proaspt provenit de la un donator sntos cu activitate de 100% a FVIII conine o unitate F VIII/ml. Administrarea de 1 u. F VIII/kgc crete nivelul plasmatic al F VIII cu dou procente, iar administrarea de 1u. F IX/kgc cu 0,5-1%. Plasma liofilizat se va dizolva n ser fiziologic, ser glucozat 5% sau ntr-un solvent propriu, iar plasma congelat se va aduce la o temperatur de 370C. Perfuzia se va administra cu ritm rapid (60-120 pic/min) folosindu-se un perfuzor de snge cu filtru. Dac volumul de plasm perfuzat este prea mare se recurge la crioprecipitat liofilizat sau congelat n cantitate de 2-4 ml/kgc/24h, la 8-12 ore interval. Flacoanele de crioprecipitat provin fiecare de la 3-4 donatori i conin n medie 300-400 u. F VIII ntrun volum de 150-200 ml plasm/flacon. Dac cu dozele sau preparatele menionate nu s-a putut opri hemoragia, se va recurge la fraciunea I Cohn sau la preparatul pur de F VIII (n doz de 30 u/kgc/24 ore, timp de 3 zile, dup care se poate continua cu plasm sau cu crioprecipitat. n situaii speciale (infecii, autoanticorpi circulani) dozele de F VIII sau F IX se pot dubla i respectiv tripla. n cazul interveniilor operatorii tratamentul substitutiv se va ncepe cu 8 ore nainte de intervenie, doza urmtoare administrndu-se cu 2 ore naintea acesteia. n timpul operaiei se vor administra substitueni de factori n funcie de sngerare, iar postoperator, dozele calculate se vor administra la 6-8 ore interval. Conducerea tratamentului substitutiv se face dup evoluia clinic i teste de laborator (PTT, PTTK i dozarea F VIII i IX). Tratamentul local al hemartozelor i leziunilor superficiale ale tegumentelor i mucoaselor const n imobilizri blnde i de scurt durat, pung cu ghea, pansament compresiv, aplicaii de trombin i burei de fibrin. Tratamentul adjuvant. Corticoterapia reprezint un tratament util la cazurile cu hemartroze dureroase, hematurie sau n cazul extraciilor dentare. Se folosete prednisonul pe perioade scurte (o zi 2mg/kgc/zi, 2 zile 1 mg/kgc/24 ore). Pentru protejarea cheagurilor formate de ctre activitatea fibrinolitic fiziologic se utilizeaz ageni antifibrinolitici (acid epsilon aminocaproic AEAC 100 mg/kgc/zi, timp de 4-6 zile), n special n extraciile dentare, epistaxis, hemoragiile de la nivelul mucoasei cavitii bucale i gastrointestinale. AEAC este interzis n tratamentul hematuriei (risc de uropatie obstructiv cu insuficien renal acut). Antibioterapia este util avnd n vedere tendina de infectare a plgilor i cavitilor care conin snge i posibilitatea declanrii unor hemoragii de ctre infeciile tractului respirator. PROBLEME SPECIFICE DE TRATAMENT I NGRIJIRI N HEMOFILIE Hemartrozele recurente sunt urmate de constituirea artropatiei infirmizante, de aceea profilaxia lor este un obiectiv fundamental. Prinii i bolnavii hemofilici vor fi ncurajai s se adreseze spitalului imediat la apariia primelor semne de hemoragie intraarticular (durere, tumefacie) pentru a primi terapia substitutiv n timp util. O singur doz de 20-30 u/kgc crete nivelul FVIII la 40-50%, asigurnd o hemostaz suficient pentru 2-3 zile.

64

Hemartrozele severe necesit spitalizare, imobilizare temporar a articulaiei n poziie de maxim confort i terapie substitutiv timp de 2-3 zile. Micrile pasive articulare vor fi ncepute dup 2-3 zile, pentru prevenirea redorii sau fibrozei. n cele mai multe cazuri puncia articular aspiratoare este contraindicat (risc de agravare a hemoragiilor i de favorizare a complicaiilor). Dac tumefacia este important i dureroas se poate practica puncie evacuatorie, ntotdeauna la maxim 24 de ore de la traumatism, numai la bolnavii fr anticoagulani circulani i sub protecia tratamentului substitutiv. Mobilizarea articulaiei se va face precoce (dup 10 zile de imobilizare blnd), uoar i progresiv, sub tratament general substitutiv. Recuperarea poate fi total n 4-6 sptmni. Profilaxia cariilor dentare trebuie nceput odat cu apariia primilor dini temporari, prin aplicarea de preparate topice ce conin fluor, precum i prin administrarea zilnic a unui supliment de 1 mg fluor. Extracia dinilor temporari necesit aplicarea de presiune local cu ajutorul unor tampoane ce conin trombin. Pe aceast perioad se va interzice consumul de alimente, fiind permis numai o diet hidric. Dac este necesar o anestezie local se va face infiltraie papilar. Blocarea nervului mandibular sau alveolar posterosuperior se va face sub protecie prin terapie de substituire a factorilor deficieni. Extracia dinilor permaneni necesit o spitalizare de 5-7 zile pentru substituie cu 2-3 zile nainte i dup intervenie. Administrarea AEAC sau AMCA (acid tranexamic) se face pentru protejarea cheagului format: o doz de crioprecipitat preoperator care s ridice nivelul F VIII la 50%, urmat de o doz de AEAC de 0,1 g/kgc.iv. ulterior, AEAC se va administra pe cale oral, 0,5-1 g la 8 ore, timp de 5 zile. Se contraindic injeciile intramusculare, punciile osoase i puncionarea venelor mari cu ace groase. Imunizrile se vor face superficial, cu ac subire, fiind apoi urmate de presiune local. Dintre antialgice este interzis aspirina (efect anticoagulant), la fel administrarea cronic a fenacetinelor (risc de necroz papilar renal). Tratamentul profilactic antihemofilic se efectueaz numai n cazurile foarte severe, cu tendin iterativ la hemoragii. Se consider c episoadele hemoragice se reduc la jumtate prin administrarea de 250 u./zi i la o ptrime prin administrarea de 500 u./zi. Exist i posibilitatea unei profilaxii intermitente, aplicabil de asemenea n cazurile severe. n rest, administrarea de factori antihemofilici se face numai n caz de hemoragii, pentru a prentmpina riscul apariiei anticorpilor circulani. COMPLICAIILE TERAPIEI DE SUBSTITUIE - anomalii ale funciei hepatice (50% din hemofilicii cu tratament substitutiv au creteri al GOT i GPT); 2-3% evolueaz spre hepatit cronic activ i ciroz (de reinut c frecvena hepatitelor cu virui B, C i D este crescut actual, riscul este mult sczut sau absent); - 5-20% din bolnavii hemofilici dezvolt inhibitori ai F VIII sau IX; - se citeaz i prezena anemiei hemolitice cu test Coombs pozitiv, care necesit corticoterapie; - episoadele trombotice apar la bolnavii la care se administreaz concentrat de complex protrombinic, situaie n care se recomand administrarea a 5 u. de heparin/ml concentrat, cnd se folosesc cantiti foarte mari i pe termen lung; - diateza hemoragic secundar poate apare n timpul terapiei cu F VIII i const n apariia unui defect de agregare trombocitar, precum i prelungirea TCT, a PT i PTT, atribuit hiperfibrinemiei sau creterii nivelului circulant al produilor de degradare a fibrinogenului;
65

reaciile febrile nespecifice i alergice sunt consecina prezenei impuritilor sau greelilor de administrare; - HTA i hemoragiile renale apar dup vrsta de 5 ani, fiind mai frecvente la adult. PROFILAXIA HEMOFILIEI 1. Diagnosticul precoce, tipizarea, stabilirea formei clinice i realizarea unei evidene clare; 2. Sfatul genetic riscul de a avea urmai hemofilici sau purttori ai tarei este mare i de aceea medicul este dator s explice prinilor toate aspectele; 3. Profilaxia hemoragiilor i complicaiilor se face cu ocazia interveniilor chirurgicale (pre-, intra- i postoperator); n rest preparatele antihemofilice se vor administra numai la nevoie (pentru a evita apariia anticorpilor anti F VIII); 4. Profilaxia invalidrii se face prin tratamentul hemoragiilor intraarticulare. Operaiile corectoare ortopedice i sinoviectomia precoce intr n practica curent de recuperare a acestor bolnavi; 5. Extinderea produciei de produse antihemofilice, avnd n vedere caracterul de urgen maxim al unui puseu hemoragic; 6. Probleme sociale, impunnd-se nfiinarea unei asociaii a hemofilicilor. -

BOALA VON WILLEBRAND

Denumit i angiohemofilie, hemofilie vascular, pseudohemofilie, boala este caracterizat prin asocierea ntre deficiena F VIII i o disfuncie plachetar indus n lipsa factorului plasmatic necesar procesului de adezivitate plachetar. Se cunoate c fraciunea proteic cu greutate molecular mare a F VIII este compus din factorul Willebrand (F VIII R: WF) i antigenul Willebrand (F VIII R:A). Factorul Willebrand, denumit i cofactor la ristocetin, are proprietatea de a corecta timpul de sngerare prelungit, prin favorizarea aderrii trombocitelor la colagenul subendotelial i agregarea anormal a trombocitelor n prezena ristocetinei. Astfel, n boala vW deficiena F VIII este total, att a factorului F VIII C ct i a F VIII R: WF , iar disfuncia plachetar este extrinsec i indus de lipsa factorului Willebrand. Fiziopatologic sunt prezente anomalii ale hemostazei primare, deficit de F VIII cu rspuns disproporionat la administrarea acestuia. Perfuzia de produi ce conin F VIII duce la o cretere persistent (de cteva zile) a nivelului plasmatic al F VIII, n contrast cu timpul scurt de njumtire al acestuia, ceea ce ridic ipoteza sintezei de novo a acestui factor, n boala vW. Transmiterea bolii se face autozomal (dominant i recesiv) i recesiv X-linkat. Boala se poate asocia cu alte malformaii ereditare: hemofilia A, telangiectazia hemoragic ereditar, deficiena de F XII etc. Formele cele mai comune ale bolii se caracterizeaz prin prelungirea timpului de sngerare, scderea moderat a F VIII C, rspuns disproporionat la administrarea de F VIII i hemoragii cutaneo-mucoase moderate. Clinic simptomele sunt variate de la forme inaparente pn la manifestri severe. Forma medie este caracterizat de prezena hemoragiilor gastro-intestinale, epistaxis-ului, gingivoragiilor, hematuriei, metroragiilor i echimozelor. Peteiile sunt rare sau chiar absente. Hematoamele i hemartrozele sunt rare i nu las sechele.

66

Forma sever (homozigot-like) const din hemoragii de tip hemofilic (hemartroze i hematoame intramusculare disecante). Traumatismele i interveniile chirurgicale pot fi urmate de hemoragii grave. Formele inaparente sunt practic asimptomatice, cunoscndu-se i tendina de descretere n gravitate a bolii odat cu naintarea n vrst. Paraclinic rezultatele testelor sunt variabile de la o zi la alta i neconcordante cu evoluia clinic. TS, TC i PTT sunt prelungite. F VIII C plasmatic este sczut (5-30 U/100 ml). Determinarea F VIII AG prin metode imunologice, radioimunologice i electroimunodifuzie este unul dintre cele mai sensibile teste i reprezint metoda disponibil de diagnostic al bolii. Raportul ntre F VIII C i F VIII AG este normal la muli bolnavi, dar sunt i cazuri n care acesta este sczut n condiiile prezenei unui nivel normal al F VIII AG. Adezivitatea trombocitelor la peretele de sticl i agregarea la ristocetin sunt diminuate. Testul toleranei la aspirin poate fi utilizat n formele medii, la care administrarea unei cantiti mici de aspirin prelungete TS. Diagnosticul de prezumie al bolii se bazeaz pe anamnez (sngerri n copilrie, istoric familial la aprox. 80%), interesarea ambelor sexe i examenul clinic. Formele medii i inaparente pot rmne nediagnosticate mult vreme, avnd n vedere c epistaxis-ul i hemoragiile pot aprea i n alte boli. Predominena hemoragiilor de tip endotelio-capilar i raritatea celor de tip hemofilic ajut la diagnosticul diferenial cu hemofilia. Cele mai importante teste de diagnostic sunt adezivitatea trombocitar redus in vivo, timpul de generare al tromboplastinei alungit i nivelul sczut al F VIII. TS, adezivitatea plachetar i nivelul F VIII se pot normaliza temporar dup corticoterapie, sarcin i anticoncepionale orale. Tratament. Tratamentul substitutiv se poate face cu plasm proaspt, plasm antihemofilic, crioprecipitat sau F VIII purificat. Rezultatele obinute sunt superioare fa de hemofilie pentru c, pe de-o parte, concentraia F VIII este mai mare n boala vW, iar pe de alt parte preparatele administrate au capacitatea de a stimula sinteza proprie de F VIII. Ca adjuvante se folosesc, ca i n hemofilie, ageni antifibrinolitici, corticoterapia i antibioterapia. Prognosticul este mai bun dect n hemofilie, gravitatea hemoragiilor scznd odat cu naintarea n vrst.

BOALA CHRISTMAS
Deficitul de F IX sau hemofila B are acelai mod de transmitere i simptomatologie ca i hemofilia A, dar spre deosebire de aceasta se manifest i la sexul femeiesc. Incidena bolii este de 4-5 ori mai mic dect a hemofiliei A i formele grave sunt mai rare (aproximativ jumtate din cazuri fiind forme fruste). Coagularea unei plasme deficitare n F IX se normalizeaz in vitro prin adaos de ser normal. Defectul nu poate fi corectat dac serul normal este tratat n prealabil cu BaSO4, care are proprietatea de a absorbi F IX. Pe baza acestui principiu se identific F IX cu ajutorul testului de generare al tromboplastinei.

67

Plasma unui bolnav cu deficit de F IX corecteaz defectul de coagulare al plasmei unui bolnav cu deficit de F VIII i invers. Exist mai multe variante de deficit de F IX, att cantitative ct i calitative. Timpul de protrombin al plasmei unor bolnavi cu hemofilie B este prelungit prin adaos de tromboplastin din creier de bovine. Aceast variant de boal este caracterizat de prezena unui F IX fr activitate coagulant. Tratamentul este similar hemofiliei A, cu particularitatea c F IX este mult mai stabil n vitro dect F VIII, ceea ce face util i plasma conservat la 40C, timp de 3 sptmni. Mai eficient este plasma proaspt. Deoarece distribuia F IX este mai rapid i mai difuz fa de F VIII, prima doz administrat va fi dubl fa de cea calculat. Profilaxia cu concentrat de F IX este recomandat n intervenii chirurgicale i traumatisme severe.

ALTE TULBURRI CONGENITALE ALE COAGULRII

DEFICITUL DE FACTOR XI Denumit i hemofilia C (sindromul Rosenthal) este o boal cu transmitere autozomal dominant, ce se manifest a ambele sexe, de obicei cu hemoragii de intensitate medie. Homozigoii au un nivel plasmatic de 20% i fac boala major, n timp ce heterozigoii ( nivel de 30-65%) prezint forma minor. Manifestrile clinice uzuale sunt epistaxis-ul, hematuria, menoragia i hemoragiile retiniene. Hemoragiile spontane i hemartrozele sunt rare i nu las sechele. Hemoragiile apar i dup traumatisme sau dup intervenii chirurgicale minore. Incidena bolii este mic, pn n prezent s-au descris peste 200 de cazuri. Deficitul de F IX se poate instala la NN dup traumatisme sau circumcizie aa numitul deficit fiziologic datorat imaturitii hepatice neonatale i necorectabil prin administrare de vitamine K. TC, PTT i timpul global de generare al tromboplastinei sunt alungite. Consumul de protrombin este deficitar. Trombelastograma prezint r i k alungite semnificativ. testul de toleran la heparin este prelungit (hipocoagulabilitate marcat plasmatic). S-au semnalat i anticoagulani circulani anti-F XI. Timpul de sngerare este rar prelungit. Uneori deficitul de F XI se asociaz cu deficitul de F VIII. TC i consumul de protrombin pot fi normale n manifestrile minore ale bolii. Tratament. Semidurata de via a F XI este de 40 48 de ore, existnd chiar i situaii cnd scade la 10 ore. Nivelul hemostatic necesar este de 20%, iar administrarea de 1 u/Kgc ridic nivelul plasmatic cu 2%. De obicei se folosete plasma proaspt sau plasma proaspt congelat, n cantitate de 7-20 ml/kgc. Dup intervenii chirurgicale cantitatea de plasm se va administra zilnic, iar n restul situaiilor la 5 zile interval. Se mai poate utiliza crioprecipitatul i concentratul complex protrombinic, care conine i F XI. PTT este corectat pn la valori normale de ctre plasm de la un subiect normal, plasm normal adsorbit, plasm normal filtrat, ser normal i se poate utiliza n urmrirea eficienei tratamentului. Prognosticul bolii este n general bun. DEFICITUL DE F XII Boala este rar i se transmite autozomal recesiv. n unele familii se poate transmite autozomal dominant i se asociaz cu anomalii cromozomiale. Apare la ambele sexe i este asimptomatic n 95% din cazuri. Manifestrile clinice sunt practic absente, foarte rar se pot evidenia hemoragii minore la NN i dup extracii dentare. Interveniile chirurgicale nu sunt urmate de obicei de hemoragii

68

excesive, dar la bolnavii cu deficit sever s-a descris apariia tromboflebitelor i a infarctului miocardic. Examenele paraclinice sunt modificate, n contrast cu aspectul clinic: TC, timpul Howell i PTT sunt prelungite. Consumul de protrombin este scurtat, iar testul generrii de tromboplastin deficient. Trombelastograma prezint r i k alungite, cu predominana r. Dozarea cantitativ a F XII arat valori sczute, cu variabilitate mare. Diagnosticul este ntmpltor, cu ocazia efecturii unor teste de hemostaz necesare interveniilor chirurgicale. Tratamentul nu este necesar, la nevoie putndu-se utiliza plasma proaspt congelat, cunoscndu-se c are un timp de njumtire de 50-70 de ore. Evoluia este benign i prognosticul este bun. AFIBRINOGENEMIA EREDITAR (deficitul de F I) Se transmite autozomal dominant, homozigoii au nivele de sub 5 mg/100 ml, iar heterozigoii au hipofibrinogenemie (20-100 mg%). Hipofibrinogenemia poate fi i dobndit. Manifestrile hemoragice apar la NN dup traumatismele provocate de actul naterii, tierea cordonului ombilical sau circumcizie. Hematemeza i melena sunt alte manifestri de debut. n evoluie hemoragiile sunt mai puin severe, n contrast cu incoagulabilitatea sngelui din eprubet. Apar hemoragii tegumentare, intraarticulare, intramusculare, gastrointestinale, epistaxis, etc. Dac hemoragiile apar spontan ele au o evoluie favorabil, spre deosebire de cele posttraumatice care pot deveni severe. Interveniile chirurgicale sunt urmate de hemoragii tardive. Paraclinic se evideniaz alungirea TC, a timpului de trombin, PTT, a timpului de protrombin, corectabile la administrarea de fibrinogen. Testul de generare al tromboplastinei i consumul de protrombin sunt normale. Trombelastograma este n linie dreapt, caracteristic sngelui incoagulabil. VSH este foarte sczut, ca i n policitemia vera. Boala se poate asocia cu alte deficite ale factorilor plasmatici, dar i cu disfuncii plachetare i/sau trombocitopenie moderat, astfel c la 50% din cazurile de afibrinogenemie congenital se evideniaz un TS prelungit. Adaosul exogen de fibrinogen corecteaz TS, aderarea i agregarea trombocitar. Dup terapia de susinere pot aprea anticorpi antifibrinogen. Episoadele hemoragice se corecteaz cu plasm proaspt congelat, crioprecipitat i concentrat de fibrinogen. Nivelul hemostatic necesar este de 50-100mg/100 ml, iar perioada de njumtire a fibrinogenului administrat este de 80 de ore astfel c perfuziile substitutive sunt necesare la intervale de 4-5 zile. Se menioneaz apariia unor complicaii tromboembolice, mai ales pulmonare, dup administrarea concentratelor de fibrinogen, fapt ce impune o heparinizare anterioar administrrii acestora. Hipofibrinogenemia ereditar i constituional este o afeciune rar cu mod de transmitere autozomal dominant sau recesiv, nivelul fibrinogenului plasmatic fiind de 20-100 mg/100 ml. Manifestrile hemoragice sunt rare i de intensitate mic. n contrast cu afibrinogenemia, hipofibrinogenemia se manifest rar n copilrie, iar bolnavii ajung la vrsta adultului fr probleme deosebite. Hipofibrinogenemia dobndit apare datorit unei deficiene de sintez ca n bolile hepatice sau a unei utilizri excesive, ca n CID. Disfibrinogenemia ereditar (caracterizat printr-un fibrinogen anormal) se poate asocia cu alte defecte de coagulare ca: hemofilia A, hipofibrinogenemia sau boala von Willebrand. Tabloul clinic este asemntor cu cel al afibrinogenemiei congenitale, cu hemoragii care apar rar, de intensitate medie. S-au raportat cazuri de trombembolism. Paraclinic apare prelungirea variabil a timpului de protrombin i a celui de trombin. Uneori deficitul se poate corecta prin adaos de calciu sau protamin. PTT i TC sunt uzual normale, dar pot fi variat prelungite. Disfibrinogenemia congenital trebuie difereniat de hipofibrinogenemie i de fibrinogenul fetal prin determinri fizico-chimice i imuno-chimice.

69

Disfibrinogenemia dobndit poate aprea n LES, boli hepatice cronice i macroglobulinemie. DEFICITUL DE FACTOR XIII Boala se transmite autozomal recesiv, cu manifestri clinice variate, asemntoare cu cele din deficitul de F I. Heterozigoii sunt asimptomatici. Primele hemoragii apar cu prilejul tierii cordonului ombilical sau dup circumcizie, putnd fi urmate de deces. Echimozele i hemartrozele sunt manifestri comune, iar cele de la nivelul mucoaselor sunt mai rare. Hemoragiile pot aprea spontan i pot fi severe. Hemartrozele sunt rare i nu sunt urmate de anchiloze. Hemoragiile intracraniene au o inciden mai mare ca n celelalte coagulopatii congenitale i pot evolua ctre deces. Hemoragiile posttraumatice i dup intervenii chirurgicale pot fi severe i persistente (zile, sptmni) n lipsa tratamentului substitutiv. Mai pot aprea avorturi spontane i vindecarea anormal a plgilor. Deficitul dobndit de F XIII a fost descris la bolnavii cu tumori metastatice, leucemii, boli hepatice, limfoame, mielom, anemie pernicioas, boli de colagen i n cursul tratamentelor trombolitice. Testele de laborator care investigheaz calea intrinsec i extrinsec a coagulrii sunt normale. Trombelastograma are o amplitudine sczut. Se mai noteaz i o calitate anormal a cheagului, care las s scape din el o cantitate mare de eritrocite. Testul specific pentru recunoaterea deficitului sever de F XIII const n testarea solubilizrii cheagului din plasma recalcifiat n uree i acid monocloracetic. Tratamentul substitutiv const n administrarea de snge integral, plasm proaspt i crioprecipitat. Semidurata de via a F XIII este de 6,3 zile, astfel c terapia hemostatic se poate administra sptmnal sau numai odat, cunoscnd c nivelul plasmatic ntre 2 i 5% este suficient pentru asigurarea unei hemostaze suficiente. Profilaxia este indicat la copii (risc de hemoragie intracranian). Apariia anticorpilor anti F XIII este rar. DEFICITUL DE FACTOR II Hipoprotrombinemia este cea mai rar boal ereditar de coagulare. Transmiterea este autozomal recesiv. Heterozigoii au un nivel de 50-60% al F II i rmn asimptomatici, iar homozigoii prezint un nivel plasmatic n jur de 10%, nivelul hemostatic al F II fiind de 30%. Boala are variante cantitative, dar i variante calitative (disprotrombinemii) constituionale. Semnele clinice hemoragice sunt de gravitate medie, cele posttraumatice fiind cele mai frecvente. Pot apare hemartroze neinvalidante, hematoame, precum i hemoragii postchirurgicale. Hemoragiile gastro-intestinale i renale sunt rare. Timpul Quick este prelungit i trombelastograma arat k alungit, ambele indicnd o deficien n faza trombinoformrii. Electroforeza F II demonstreaz lipsa undei caracteristice protrombinei. Tratamentul formelor congenitale se face cu snge, plasm concentrate de complex protrombinic. Nu este necesar administrarea vitaminei K, ca n formele ctigate. Plasma proaspt n cantitate de 10-20 ml/kgc/zi produce ridicarea nivelului F II la 30%. Semidurata de via este de 48-120 de ore, astfel c dozele de plasm calculate se vor administra la 2-3 zile odat. Cnd e nevoie de cantiti mari de F II se vor administra concentrate de complex protrombinic, fr pericolul umplerii excesive a patului vascular. Formele medii ale deficitului congenital de F II au un prognostic bun. DEFICITUL DE FACTOR VII Este transmis autozomal recesiv i se caracterizeaz prin hemoragii la nivelul mucoaselor. Heterozigoii au un nivel de 16-22% i pot rmne asimptomatici. Exist variante cantitative i calitative.

70

Hemoragiile sunt mai severe dect n deficiena de F V i constau n prezena epistaxisului spontan, a hemoragiilor gastro-intestinale, tegumentare, intramusculare i intracraniene (acestea pot fi fatale la NN traumatizai la natere). Hemoragia intramuscular i artropatia sunt mai severe dect n deficitul de F II i V i seamn cu cele din hemofilia clasic. Se pot asocia, n mod paradoxal, manifestri tromboembolice. Paraclinic timpul Quick este mult prelungit i timpul parial de tromboplastin este normal. Deficitele dobndite ale F VII apar dup tratamentul cu dicumarol sau derivai sau dup medicaie contraceptiv. Tratamentul substitutiv se efectueaz n prezena hemoragiilor severe sau dup intervenii chirurgicale i menstruaii prelungite. Nivelul hemostatic al F VII este de 15%. Administrarea de 1 u/kgc/zi ridic nivelul plasmatic cu 1%. Semidurata de via este de 5 ore, dar eficiena unei substituii se menine 24 de ore. Se pot utiliza ser uman normal, snge integral, plasm defibrinat, plasm proaspt i concentrat de complex protrombinic. Pentru formele dobndite se utilizeaz vitamina K. Evoluia este n general satisfctoare, dar poate apare deces prin hemoragii masive dup secionarea cordonului ombilical sau hemoragii intracraniene. Ca i n hemofilie, hemartrozele sunt infirmizante. DEFICITUL DE FACTOR V Boala se caracterizeaz prin prezena de hemoragii de intensitate medie la nivelul tegumentelor i mucoaselor. Transmiterea este autozomal recesiv, iar heterozigoii au un nivel plasmatic al F V de 35-50%. Uneori boala se asociaz cu deficitul de F VIII sau cu TS prelungit. Formele dobndite sunt mai frecvente i se ntlnesc n hepatopatii, leucemia acut, carcinoame, etc. Hemoragiile constau n epistaxis i hemoragii gastrointestinale. Forme severe apar dup traumatisme sau intervenii chirurgicale. Hemartrozele sunt rare, dar menoragia poate fi sever. TC, timpul de protrombin i cel de tromboplastin parial sunt prelungite. Timpul de consum al protrombinei este scurtat i constanta r a trombelastogramei este prelungit. Diagnosticul se pune prin dozarea cantitativ a F V plasmatic. Nivelul hemostatic necesar este de 25%, iar semidurata de via a F V este de 36 de ore. Se cunoate c 1 u/kgc/zi ridic nivelul plasmatic cu 1,5%. Tratamentul substitutiv se poate face cu plasm congelat, plasm proaspt i snge proaspt. Plasma e sursa cea mai bun de F V, iar plasma liofilizat pierde aproximativ 50% din coninutul de F V. Dup interveniile chirurgicale se va face tratament substitutiv 7 zile.

TULBURRI DE COAGULARE DOBNDITE

Sunt boli cu patogenie complex, ce asociaz deficitele mai multor factori de coagulare, dar i trombocitopenii, anomalii ale funciilor plachetare, tulburri ale inhibitorilor coagulrii i tulburri vasculare. Exist dou categorii de coagulopatii dobndite: - tulburri de coagulare produse de o sintez hepatic insuficient a factorilor de coagulare II, VII, IX i X, dependeni de vitamina K; - tulburri de coagulare rezultate din consumul excesiv al factorilor I, II, V i VIII i al trombocitelor n cadrul sindromului de coagulare intravascular diseminat (CID), nsoite adesea i de o fibrinoliz secundar. Celelalte cauze ca patologia inhibitorilor coagulrii, fibrinoliza primar, deficiene dobndite ale unui singur factor de coagulare etc. sunt rare n patologia pediatric.

71

BOALA HEMORAGIC A NOU-NSCUTULUI

Fiziopatologie Protrombina, factorii VII, IX i X sunt sintetizai n ficat, n prezena vitaminei K. n perioada de NN exist o deficien fiziologic tranzitorie n vitamina K1 i K2, cu rol n sinteza factorilor protrombinodependeni, datorit nivelului sczut al depozitelor de vitamina K la natere, a cantitii mici de vitamina K introdus prin alimentaie i a insuficienei de sintez intestinal, pe lng insuficiena sistemului enzimatic din ficat. Deficienele n vitamina K la natere induc o scdere a factorilor de coagulare protrombino-dependeni, care este maxim ntre zilele 2 i 7 de via, dup care ncep s creasc, atingnd nivelul valorilor normale n a treia lun de via cu excepia fact. IX. n mod curent, deficitul factorilor complexului protrombinic de la natere nu produce manifestri hemoragice. n boala hemoragic a NN scderea iniial a factorilor de coagulare II, VII, IX i X este pronunat i prelungit, iar restaurarea secundar a acestora la valori normale este ntrziat i incomplet, datorit i unei imaturiti hepatice existente la aceast vrst. La prematur, nivelul factorilor complexului protrombinic i al vitaminei K este i mai sczut, scderea fiind proporional cu greutatea i vrsta gestaional la natere. Hipoprotrombinemiile neonatale mai pot fi provocate de ingestia unor medicamente de ctre mam, ca anticoagulantele de tip cumarinic i anticonvulsivantele (fenitoin, primidon, fenobarbital). n funcie de etiopatogenia manifestrilor hemoragice, la NN se distinge o boal hemoragic primar determinat de deficiena n factorii de coagulare vitamino-Kdependeni, de sindromul hemoragic secundar ce apare la prematuri sau NN patologici i care are o etiopatogenie complex (deficit de vitamina K, imaturitate hepatic, trombocitopenie, fenomene de CID etc.). Frecvena bolii hemoragice primare este de la 1 la 200, la 1 la 400 de nateri, cu meniunea c aceasta poate crete semnificativ n condiii socio-economice sczute. Manifestrile clinice Hemoragiile apar spontan sau n legtur cu traumatismele locale din timpul naterii n primele 3 zile de viat, localizrile cele mai frecvente fiind la nivelul tractului digestiv. Melena i hematemeza sunt caracteristice i pot realiza o anemie acut manifestat prin paloare intens, hipotermie, puls rapid i respiraie superficial, pe lng alterarea strii generale, n lipsa tratamentului substitutiv putnd surveni moartea. Hemoragiile ombilicale se instaleaz precoce i la distan de ligatur sau cu prilejul cderii bontului ombilical, pe o plag neinfectat. Hemoragiile subcutanate sunt izolate i inconstante, ndeosebi n regiunea scapular, coapse i la nivelul pielii proase a capului (cefalhematomul). Mai pot apare hemoragii retiniene cu resorbie integral i fr determinri sechelare, precum i dup circumcizie. n cazuri mai severe hemoragiile se pot localiza la nivelul rinichilor, ficatului, plmnilor i sistemului nervos central. Hemoragia meningo-cerebral este cea mai grav manifestare i apare independent i/sau n absena traumatismului obstetrical, simptomatologia fiind identic cu cea din encefalopatia traumatic a NN. Astfel de manifestri, care pun n pericol viaa NN, au de obicei o patogenie complex, aprnd n special la prematuri i NN patologici (traumatism obstetrical, infecie, hipoxie, acidoz, hipotermie etc.) i ncadrndu-se n sindromul

72

hemoragic secundar al NN. Examenele de laborator Timpul de protrombin, timpul de tromboplastin parial (PTT), timpul de trombin (T.Tr.) i timpul de coagulare (TC) sunt prelungite. Timpul Quick investigheaz factorii complexului protrombinic, iar PTT prelungit denot un nivel sczut al F.IX, XI i XII (valori normale = 37 50, la NN la termen = 71; la prematur = 90). Creterea trombotestului la nivel hemostatic n 4-8 ore i oprirea hemoragiilor confirm diagnosticul de boal hemoragic primar. Un rspuns incert denot insuficien hepatic sever, hipoxie. Prezena normoblatilor i a policromaziei pe frotiul sanguin semnific o pierdere acut de snge. Neutropenia i/sau prezena granulaiilor toxice i a hematiilor fragmentate pot fi consecina unei infecii grave cu CID. Diagnosticul pozitiv al tulburrilor hemoragice primare la NN este facilitat de ctre cunoaterea relaiei cu alptarea la sn, apariia n primele zile de via i localizarea specific a hemoragiilor (gastro-intestinale, ombilicale, nazale etc.). Diagnosticul diferenial se impune cu trombocitopeniile, CID i tulburrile de coagulare ereditare cu debut n perioada neonatal. Testul hemoglobinei fetale se practic pentru diagnosticul diferenial cu ingestia de snge matern la natere sau de provenien mamelonar. n cazul prezenei HbA apare culoarea galben-cafenie, aceasta rmnnd ns n prezena Hb fetale. Tratament n profilaxie se recomand doze de 50 100 mcg de vitamina K1, care se consider c sunt suficiente i se administreaz n special la cei cu deficiene alimentare sau tulburri de absorbie ale vitaminei K. Comitetul de nutriie al Academiei Americane de Pediatrie recomand pentru profilaxie o singur doz de 0,5 1 mg vitamina K1 pe cale parenteral, sau 1 2 mg pe cale oral. Terapia bolii hemoragice primare a NN const n administrarea lent i.v. de 0,5 1 mg vitamina K1, care normalizeaz n 24 ore nivelul vitaminei K i al factorilor protrombinodependeni. Administrarea i.v. se practic pentru a nu provoca formarea hematoamelor, n special cnd nu s-a exclus total din diagnostic eventuala existen a unei hemofilii sau CID n cazuri grave se administreaz 3 doze de vitamina K la 4 8 ore interval. Trebuie cunoscut c doze mai mari de 5 mg vitamina K, administrate zilnic, sau de 10 mg vitamina K doz total pot produce hiperbilirubinemii la NN. A doua msur terapeutic const n administrarea de snge integral sau plasm n cantitate de 10 15 ml/kgc/zi, n formele grave ajungndu-se la 30 50 ml/kgc/zi de snge izogrup Rh negativ. Dac hemoragiile nu s-au oprit, administrarea de snge sau plasm se va repeta dup 2 zile, timp n care se consum factorii de coagulare cu excepia F IX. Administrarea concentratelor de factori dependeni de vitamina K d rezultate bune, dar exist riscul apariiei trombozelor i a CID, n special la prematuri, datorit imaturitii funciei de clearance al ficatului i a deficienei fiziologice de AT III. Exanguinotransfuzia se indic n cazuri grave, la care se asociaz i o trombocitopenie. Profilaxia obstetrical const n supravegherea atent a gravidei, n vederea evitrii prelungirii travaliului i a altor cauze de anoxie la natere. Alte cauze ale deficienei de vitamina K dup perioada neonatal Obstrucia la nivelul cilor biliare intrahepatice i/sau extrahepatice, vitamina K necesitnd prezena srurilor biliare n intestin. Obstrucia complet este urmat de hemoragii severe ntre 2 4 sptmni de via. Sindromul de malabsorbie din boala celiac, mucoviscidoz, sprue, enteropatii cronice, infestaii parazitare (lamblia, ascaridioza etc.), enterite regionale, rezecii

73

intestinale ntinse, fistule gastrocolice, colita ulceroas, se poate nsoi de hemoragii prin deficit de factori vitamino K dependeni. Tratamentele prelungite cu antibiotice, pe cale oral n special, prin sterilizarea florei intestinale, mai ales la vrste mici, cnd se asociaz i deficitul celorlalte surse de provenien a vitaminei K, sunt de asemenea o posibil cauz. i alte medicamente pot produce hemoragii prin deficit de factori de coagulare vitamino-K dependeni ca: barbituricele, salicilaii si difenilhidantoina. Asparaginaza, utilizat n tratamentul leucemiei limfoblastice acute, poate determina scderea factorilor de coagulare I, V, VII, IX, X i a plasminogenului i creterea FDP-urilor. Aspirina, tetraciclina i sulfonamidele sunt recunoscute ca antagoniti ai vitaminei K.

SINDROMUL HEMORAGIC DIN INSUFICIENA HEPATIC n afar de factorii de coagulare protrombinodependeni, ficatul mai sintetizeaz i ali factori de coagulare, cu excepia fact. VIII. De asemenea, ficatul asigur i ,,clearance-ul factorilor de coagulare activai i al proteinelor cu rol inhibitor al coagulrii ca AT III i proteina C, n caz de insuficien hepatic putnd apare tromboembolismul venos sau CID. Manifestrile clinice hemoragice nu sunt ntotdeauna concordante cu gradul severitii insuficienei hepatice, fiind localizate mai ales la nivelul tractului digestiv (varice esofagiene, ulcer peptic, gastrite). Mai rar apar i hemoragii segmentare ca echimoze recurente i epistaxis. Hemoragiile severe pot complica intervenii chirurgicale ca biopsiile, laparatomiile exploratorii etc. Testele de laborator utilizate n explorarea funciei hepatice sunt: timpul Quick, PTT activat, dozarea fibrinogenului i a FDP-urilor i numrtoarea trombocitelor. Scderea F V, la care se asociaz i scderea factorilor de coagulare vitamino-K dependeni (F II, VII, IX i X) indic o insuficien hepatic decompensat. Scderea fibrinogenului are aceeai semnificaie clinic, n alte situaii semnificnd supraadugarea unui CID. La muli bolnavi cu boli hepatice s-au evideniat anomalii semnificative ale timpului de trombin n absena fibrinogenopeniei sau a creterii FDP-urilor, ceea ce demonstreaz sintetizarea unui fibrinogen calitativ anormal. La bolnavii cu hepatoame, precum i ntr-o varietate mare de boli hepatocelulare s-a evideniat o disfibrinogenemie. Nivelul fact.VIII este crescut n mod curent n bolile hepatice, dar calitativ anormal, explicaia acestei modificri fiind necunoscut. n sindromul Reye, caracterizat prin asocierea encefalopatiei acute cu o degenerescen grsoas a ficatului, s-au evideniat scderea fibrinogenului, a F II, V, VII, IX si X, n prezena unui nivel normal al F VIII, al FDP-urilor i al trombocitelor sanguine circulante. Nu este exclus nici supraadugarea unor elemente de CID n aceast afeciune grav. Boala Wilson se caracterizeaz printr-o deficien de factori de coagulare vitamino-K dependeni, creterea nivelului plasmatic al activatorilor circulani i o trombocitopenie moderat, n cadrul hipersplenismului. n sindromul Gilbert, ca i n sindromul Dubin-Johnson se menioneaz scderea F VIII i niveluri normale ale F IX i X. Tratamentul episoadelor hemoragice din cadrul bolilor hepatice este substitutiv, administrndu-se produse ce conin factorii de coagulare presupui deficitari, ca plasm proaspt sau concentrate de factori protrombinodependeni. Acestea din urm pot
74

precipita apariia unor complicaii tromboembolice, deoarece conin urme de F IX i X activai care nu pot fi eliminai de un ficat insuficient. Vitamina K se va administra n doze medii, cunoscndu-se c dozele mai mari pot prelungi timpul de protrombin, efect paradoxal neexplicat. Anticoagulantele (heparina) sunt contraindicate n insuficiena hepatic, excepie fcnd bolile hepatice la care se asociaz CID. O situaie deosebit se impune la bolnavii cu disfuncii hepatice i hipertensiune portal, la care este obligatorie splenectomia i/sau efectuarea unei anastomoze lieno-renale. Astfel, se va administra vitamina K parenteral i factorii de coagulare deficieni (plasm) cu puine zile nainte de intervenia chirurgical. La nevoie, dup intervenia chirurgical, se poate repeta terapia amintit. Dup pensarea pediculului splenic se indic administrarea concentratului de trombocite. PATOLOGIA ANTICOAGULANILOR CIRCULANI Se deosebesc trei categorii de anticoagulani circulani: naturali, medicamentoi i imunologici. Anticoagulanii naturali sunt sintetizai de organism pentru a menine un echilibru ntre procesele de coagulare i fibrinoliz. n principiu, exist un inhibitor plasmatic pentru fiecare stadiu activat din mecanismul coagulrii, cele mai cunoscute fiind antitrombinele (IVI). Antitrombina III (AT III), cofactor heparinic, este o alfa-2-globulin i poate fi deficitar la NN sau genetic. Scderea AT III se produce i n CID prin supraconsum i este urmat de o aciune slab a heparinoterapiei. FDP-urile, inhibitori ai formrii fibrinei, rezultate din digestia fibrinogenului de ctre plasmin, au aciune anticoagulant prin interferarea polimerizrii monomerilor de fibrin. Exist i o heparinemie fiziologic endogen, cu rol de potenare a efectelor inhibitorii ale AT III asupra F XII, F XI, F X, trombinei i plasminei. Dintre anticoagulanii de origine medicamentoas amintim heparina i antivitaminele K (derivaii cumarinici). Antivitaminele K de tipul dicumarolului i derivailor lui acioneaz numai ,,in vivo prin substituirea vitaminei K din procesul de sintez al factorilor de coagulare protrombinodependeni la nivelul celulei hepatice. Scderea factorilor protrombinodependeni survine dup 36 48 de ore n funcie de preparat. Cel mai sensibil factor de coagulare la aciunea antivitaminelor K este proconvertina, apoi protrombina i F.Stuart. F IX este influenat mai trziu. Zona terapeutic este de 20 30 procente de protrombin n vederea evitrii accidentelor hemoragice. Monitorizarea terapiei cu antivitaminele K se face prin determinarea repetat a timpului de protrombin i a PTT activat. Derivaii cumarinici sunt absorbii la nivelul intestinului subire i transportai n snge la ficat spre inactivare prin complexarea cu albuminele. Sulfonamidele, indometacinul, fenilbutazona, sulfinpirazina poteneaz transportul cumarinelor ctre ficat, n plus, fenilbutazona i sulfinpirazinele interfereaz cu aciunea de catabolizare a lor pe cale enzimatic, n derivai inactivi, favoriznd astfel hemoragiile gastrointestinale, epistaxisul etc. Barbituricele accelereaz catabolismul cumarinelor la nivelul ficatului. Hemoragiile aprute n cursul terapiei cumarinice se trateaz prin sistarea acesteia i administrarea de vitamin K1 oral, i.m., i.v. sau s.c. Dac hemoragia este sever se va administra plasm proaspt i/sau concentrat de factori protrombino-dependeni, n lipsa lor utilizndu-se sngele proaspt.

75

Anticoagulanii dobndii de origine imunologic sunt anticorpi cu aciune inhibitorie specific asupra factorilor coagulrii, cei mai cunoscui fiind cei de tip antifactor VIII, globuline din clasa IgG, subclasa IgG4, ce apar ndeosebi n formele severe de hemofilie A (cu F VIII sub 1%), cu transfuzii multiple n antecendente, frecvena fiind de 5 21%. Aceti anticorpi pot apare din primul an de via, dar vrsta medie a apariiei este de 8 ani. Fraciunile de F VIII de origine animal (bovin i mai ales porcin), iniial eficace, dezvolt rapid anticorpi. Imunizarea este rapid, ineficacitatea lor manifestndu-se dup a 8-a zi de tratament. Anticorpii antifactor VIII pot apare i la bolnavi nehemofilici (hemofilie dobndit sau parahemofilie) n urmtoarele situaii: - post partum, n special dup prima sarcin, afectnd rspunsul matern la F VIII al ftului, care difer de F VIII matern i care trece n sngele matern la natere; - la ambele sexe n cursul unor afeciuni variate ca artrita reumatoid, LED, colita ulceroas, astmul, pemfigusul, psoriazisul, eritemul bulos multiform, reticulosarcomul etc., evocnd boli prin autoanticorpi sau complexe imune; - ca reacii medicamentoase la penicilin, sulfamide, arsenicale, fenilbutazona, izoniazida, serul de cal. n toate aceste situaii se menioneaz absena antecedentelor hemoragice personale sau familiale i absena transfuziilor de snge sau a derivatelor. Manifestrile clinice sunt reprezentate de echimoze, epistaxis, hematoame, hematurie, melen, hemartroze, imitnd hemofilia A. S-au descris i anticoagulani anti-F IX cu inciden rar (2,8%) n cadrul hemofiliei B i excepional la nehemofilici (LED) cu reducerea moderat a activitii F IX. Anticoagulanii dobndii antitromboplastinici se disting de cei antifactor VIII i IX prin dou particulariti: - clinic, produc foarte rar manifestri hemoragice la natere; - biologic, nu exist o strict specificitate fa de un singur factor de coagulare, inhibitorul existent interfernd cu complexul tromboplastinei endogene. Acest tip de anticoagulani au fost observai n LED i alte boli de colagen, evolund adesea fr fenomene hemoragice, rar producnd tromboze arteriale sau venoase. S-au mai descris anticoagulani dobndii la F V i F VII la bolnavii cu pancreatite acute, carcinom de colon i dup tratamentul cu streptomicin n TBC. Diagnosticul se suspecteaz la bolnavii cu hemofilie care nu mai rspund la tratamentul cu substituieni. Confirmarea diagnosticului se face printr-un test de laborator care utilizeaz incubarea simultan a F VIII concentrat cu plasma bolnavului i cu o plasm de hemofilie care nu conine anticorpi. Scderea activitii F VIII dup o or de incubare la 37C n amestecul care conine plasma bolnavului indic prezena anticoagulantului. La nehemofilici, prezena anticoagulanilor se evideniaz prin PTT i T. Howell care sunt mult prelungite. Tratamentul se impune de urgen, este dificil i n mare msur ineficace. Se indic transfuzarea unor cantiti mari de concentrat de F VIII sau plasm. Se poate practica i exanguinotransfuzia, la care se va asocia concentrat de F VIII de tip animal. Corticoterapia i utilizarea unor imunosupresive (azatioprin, ciclofosfamid) nu au dat rezultatele scontate. Se mai utilizeaz i transfuzia de F VIII dup o doz unic i masiv de ciclofosfamid. Tratamentul profilactic are o mare valoare, n sensul utilizrii judicioase a concentratelor de F VIII. Trebuie cunoscut c titrul anticorpilor antifactor VIII poate scdea spontan.

76

SINDROMUL DE COAGULARE INTRAVASCULAR DISEMINAT (CID) Sindromul de coagulare intravascular diseminat (CID), denumit i coagulopatie de consum sau sindrom de defibrinare, reprezint un mecanism intermediar de boal ce apare n urma activrii anormale ,,in vivo a procesului de coagulare, n cele mai variate patologii. Importana CID, n patologia pediatric, rezult din frecvena nsemnat a acestuia n special la vrsta de sugar i copil mic, imprimnd un plus de gravitate bolii pe fondul creia se grefeaz, precum i din dificultile diagnostice i terapeutice pe care le ridic, toate acestea avnd repercusiuni nefavorabile asupra indicilor de morbiditate si mortalitate infantil. Etiopatogenie. Factorii care declaneaz CID acioneaz pe cile hemostazei normale, dar mecanismele homeostaziei hemostazei (activitatea antitrombinic, funcia de clearance a sistemului macrofagic i meninerea perfuziei adecvate a patului vascular etc.) n CID sunt depite, datorit aciunii prelungite i a intensitii stimulilor procoagulani ptruni n circulaie. Activarea perpetu a tromboplastinei (cu generare de tromboplastin activprotrombinaz), pe calea sistemului intrinsec i/sau extrinsec al coagulrii, realizeaz o generare permanent de trombin n circulaie, cu consecina producerii unei coagulri intravasculare difuze i reprezint faza I de hipercoagulabilitate iniial, de scurt durat i greu sesizabil clinic. Coagularea se produce n microcirculaie, n diverse organe sau sisteme, dar fr ocluzia marilor vase. Aceast faz este urmat n mod constant, dac nu se ntrerupe lanul vicios al generrii de trombin, de consumul i scderea din circulaie a fibrinogenului, factorilor labili ai coagulrii (F II, F V i F VIII) i a trombocitelor i reprezint a II-a faz a CID, cea de hipocoagulabilitate. A treia faz i ultima este reprezentat de fibrinoliza secundar reacional, ca urmare a formrii trombozelor masive i extinse i care pe lng efectul pozitiv de permeabilizare parial a vaselor, determin exagerarea hemoragiilor, datorit formrii de complexe ntre monomerii de fibrin i fragmentele X, Y, D i E, rezultate din aciunea plasminei asupra fibrinogenului i care au o activitate fibrinolitic nsemnat. Cantitatea mare de activatori i produi de coagulare determin o ,,autoblocare a funciei de ,,clearance a sistemului macrofagic, cu nchiderea cercului vicios al lanului patogenic al CID. Mecanismele de aprare ale organismului, care n mod normal limiteaz procesul coagulrii, sunt: - neutralizarea factorilor activai ai coagulrii de ctre proteine specifice, ca antitrombina III (AT III); - aciunea anticoagulant a sistemului proteinei C, care este activat de trombina circulant; - ,,clearance -ul proteinelor activate de ctre SRH i rinichi. n CID aceste mecanisme sunt epuizate sau blocate, procesul de coagulare intravascular continund sub aciunea factorilor procoagulani ce continu s se formeze, prin nestpnirea factorilor etiopatogenici ai bolii de baz. Se mai cunoate c deficitul congenital sau dobndit al acestor sisteme (AT III, proteina S sau C) crete riscul de producere a CID. Deficitul congenital de protein C se poate manifesta n perioada neonatal prin tromboze venoase n creier, plmni, extremiti i venele renale. Proteina S acioneaz

77

ca un cofactor al proteinei C, deficitul congenital putnd produce pusee de CID recidivante. mbolnviri i condiii care pot dezvolta CID: 1. Lezarea endoteliului vascular (de cauz inflamatorie, infecioas, traumatic, mecanic) este urmat de activarea cii intrinseci a coagulrii i apare n cadrul septicemiilor, infeciilor microbiene, virusale i micotice, vaselor anormale din tumorile maligne, anevrismelor, hemangioamelor intoxicaiilor etc. Colagenul denudat n cadrul diverselor leziuni endoteliale permite activarea factorului XII (Hageman) i agregarea trombocitelor. F XII poate fi activat i direct de ctre fragmentul lipidic al lipozaharidelor bacteriene. De asemenea, F XII activat poate stimula sistemul fibrinolitic i pe calea extrinsec a coagulrii, prin intermediul kalicreinei eliberate sub influena acestuia. Pe de alt parte, celulele endoteliale lezate sunt i furnizoare de tromboplastin, n acelai timp afectnd sinteza i eliberarea factorului activator al plasminogenului, cu favorizarea strii de hipercoagulabilitate la nivelul microcirculaiei. 2. Eliberarea de material tromboplastinic determin activarea cii extrinseci a coagulrii i se produce n urmtoarele circumstane: - hemoliza: eritrocitoliza masiv, leucocitoliza i trombocitoliza. Prin hemoliz se elibereaz substane procoagulante ca eritrocitina din stroma hematiei, diveri produi din granulocite i monocite ca lizozomii i din trombocite ca i enzime cu rol accelerator asupra coagulrii. Hematiile i trombocitele mai furnizeaz materialul energetic ca ADP-ul, ceea ce permite o bun funcionare a cilor de coagulare (intrinsec i extrinsec), potennd i agregabilitatea plachetar; - tumori cu necroz, inflamaii abcedate; - circumstane obstetricale: retenia ftului mort, hemoragii retroplacentare, placenta previa, necroza placentar, eclampsia, embolia lichidului amniotic, transfuzie feto-matern intrauterin; - sindromul de strivire; - traumatisme tisulare accidentale: chirurgia toracic cu delabrri ntinse; - anastomoze portocave, intervenii pe pancreas cu eliberare de tripsin pancreatic; - arsuri ntinse; - hemopatii maligne: leucemia acut promielocitar, mielom, neuroblastom, policitemia vera, alte leucemii; - carcinoame ca adenocarcinomul mucipar din plmn, uter, prostat, gastric, pancreatic. 3. Blocarea S.R.H. de ctre hipoxie, acidoz, corticoterapie i insuficien hepatic. 4. Hipocirculaia central (insuficien cardiac) i periferic (oc - colaps) reprezint factorii favorizani trombogenici hemodinamici ai CID. Staza de diverse origini (decompensarea cardiac, hemoragii, colaps, hipovolemie, vasoplegie neurogen, hipervscozitate plasmatic, obstrucie mecanic sau funcional a vasului, anevrism, varice) este prezent n CID decompensat. 5. Complexele antigen - anticorp din diverse stri imunologice (reacii posttransfuzionale prin incompatibilitate de grup, diverse reacii alergice, imunocitopenii complexe ca sindromul Gasser i Mosckowitz, sindromul Goodpasture etc.). 6. n unele situaii are loc direct conversia fibrinogenului n fibrin, spre exemplu prin aciunea veninului de arpe.

78

Declanarea CID este realizat uneori prin participarea mai multor verigi patogenice, exemplu tipic fiind aciunea endotoxinelor germenilor Gram negativi, care produc CID printr-un mecanism complex (identic cu fenomenul experimental Schwartzmann-Sanarelli) i ce const n activarea F XII, eliberare de factori tromboplastinici, prin interaciunea cu granulocitele i de F III i F IV trombocitar antiheparinic, precum i activarea sistemului complement. Paralel este activat i sistemul fibrinolitic, proces din care rezult fragmente de fibrinogen. Anatomie patologic Examenul anatomo-patologic evideniaz trombi de fibrin n arteriole, capilare i venule, n diverse organe. Dac trombii de fibrin persist un interval de timp mai lung, ei determin apariia hemoragiilor i necrozelor ischemice n organul respectiv. Absena trombilor la examenul seciunilor de organe nu poate infirma diagnosticul de CID deoarece uneori fibrina format se lizeaz rapid, iar pe de alt parte, fragmentele de fibrinogen formeaz cu monomerii de fibrin complexe incoagulabile de fibrin anormal. Cele mai afectate organe n CID sunt: rinichiul, suprarenala, creierul, hipofiza, plmnii i mucoasa tractului gastro-intestinal. Clinica CID. Simptomatologia CID se manifest n contextul mbolnvirii n care apare, unele simptome intricndu-se sau confundndu-se cu cele ale bolii de baz. n prima faz a ClD se instaleaz sau se accentueaz semnele clinice de suferin polivisceral, traducnd apariia trombozelor n microcirculaie, cu infarctizrile consecutive, semne ce vin s agraveze starea clinic a unui bolnav deja grav. Astfel, se menioneaz: - detresa respiratorie (plmnul de oc), cu dispnee i cianoz, care se poate confunda cu o bronhopneumopatie acut, uneori aceasta coexistnd, dar agravndu-se rapid n cazul suprapunerii CID; - simptome din partea aparatului digestiv, cu dureri abdominale, meteorism abdominal, scaune diareice sau oprirea tranzitului intestinal; - dureri lombare i oligoanurie, traducnd instalarea insuficienei renale acute, rinichiul fiind printre primele organe afectate n CID; - semne ce evideniaz necroza corticosuprarenalei (sindromul WaterhouseFriderichsen), necroza hipofizei (sindromul Sheehan); - semne de colestaz acut (ficatul de oc); - dureri musculare la extremiti; - convulsii-com: convulsiile, ndeosebi cele localizate i care nu cedeaz la diazepam, fenobarbital, pot traduce existena unei microtromboze cerebrale n cadrul CID; - accentuarea ocului-colapsului. n a doua faz a CID, de hipocoagulabilitate, apar sau se intensific manifestrile hemoragice, caracteristice i constante pentru CID, ca purpura, peteiile i echimozele, uneori rapid extensive, hematoame i sngerri la locul injeciilor, epistaxis, gingivoragii, hematemeza, melena, hematurie, hemoragii cerebrale etc. n faza a treia, la cazurile cu evoluie nefavorabil, starea general devine foarte alterat, coma este profund, hemoragiile se generalizeaz i intensific, survenind decesul. Manifestrile paraclinice Hemoleucograma i testele de hemostaz n CID: - Numrul de hematii, Hb i hematocritul sunt sczute proporional cu gradul hemolizei i a pierderilor de snge din CID. - Reticulocitoza este crescut la cazurile cu hemoliz.

79

- Numrul de leucocite poate fi sczut, aparent normal sau crescut, ndeosebi pe seama granulocitelor, cnd poate semnifica prezena unei infecii microbiene severe. Trombocitele sunt constant sczute, iar scderea lor este continu dac nu se intervine terapeutic. Un numr normal sau crescut de trombocite nu trebuie s surprind, traducnd existena CID n faza de hipercoagulabilitate, dar n dinamic acestea scad semnificativ, ajungnd repede la valori mici i foarte mici (sub 20.000/mmc). Dup ameliorarea strii clinice (evoluie favorabil a cazului) numrul de trombocite ncepe s creasc pn la normalizare. Frotiul sanguin evideniaz prezena unor hematii distorsionate, sferocite, schizocite, uneori deviere la stnga a seriei granulocitare, cu prezena de vacuole de ingestie intracitoplasmatic, precum i a macro- i megalotrombocitelor. n MO exist un numr crescut de megacariocite. TS i TC sunt prelungii. TS este prelungit i la cazurile cu un numr normal sau uor sczut de trombocite, datorit prezenei FDP-urilor n snge. Cheagul de fibrin este mic, friabil, cu eritrocitele depuse pe fundul eprubetei. Fibrinemia este sczut (sub 1g/l sau 100mg/dl), putnd fi normal sau crescut n formele subacute i cronice, datorit fenomenului de supraproducie (reacie supradimensionat a organismului). Timpul Quick, timpul de tromboplastin parial (PTT) i timpul de trombin (T.Tr) sunt prelungite. Dozarea factorilor de coagulare II, V i VIII, care sunt sczui (factorul V sub 0,4 u/ml - 4%). Scderea F II nu este specific n CID, aceasta putnd apare i n insuficienele hepatice. Testul lizei cheagului euglobinic (TLCE) este de obicei normal, dar scurtat n CID, cu fibrinoliza sistemic i hiperplasminemie. Testele de ,,paracoagulare sunt pozitive i evideniaz prezena monomerilor de fibrin n plasm, acetia rmnnd n snge prin complexarea cu FDP-urile sau chiar cu fibrinogenul. Etanolul i sulfatul de protamin disociaz aceste complexe, iar monomerii eliberai formeaz fibrina insolubil. Exist i teste imunologice pentru depistarea FDP-urilor (teste de floculare, imunodifuziune, imunoelectroforeza). Prezena FDP-urilor nu trebuie interpretat n orice situaie ca semn de continuare al procesului patologic, deoarece au o persisten destul de mare n circulaie. Se mai poate evidenia o scdere a fibrinogenului, iar trombotestul este modificat. Dovada cea mai sigur pentru CID este demonstrarea generrii trombinei n circulaia general (detectarea radioimun a fibrinopeptidei A i B i msurarea ncorporrii 14 C-gliciletil-esterului n fibrin). Detectarea fragmentelor D-D sau D-dimerilor, produi specifici ai degradrii fibrinei de ctre plasmin se poate realiza rapid n laboratoare speciale cu ajutorul anticorpilor monoclonali. Forme clinice Se deosebesc forme acute (supraacute), subacute i cronice. n formele acute, durata CID poate fi foarte scurt, episodul rezolvndu-se favorabil sau ducnd la deces n cteva ore sau zile (purpura fulminans, sindromul Waterhouse-Friderichsen, hemolize brutale etc.). n formele subacute, manifestrile clinice pot dura cteva zile sau sptmni i se ntlnesc n boli maligne, retenia ftului mort etc. n formele cronice evoluia este lent, simptomatologia fiind minor i prelungit luni sau ani. Sindromul de CID poate fi compensat sau decompensat, n funcie de echilibrul dintre producerea factorilor de coagulare i a trombocitelor i consumul lor. Diagnosticul pozitiv Anamneza deine un rol important, stabilind factorii poteniali ce pot precipita instalarea unui CID. Sindromul trebuie intuit i investigat n toate mbolnvirile grave,

80

n special la vrsta de sugar i copil mic, cu scopul surprinderii acestuia ct mai de timpuriu, n faza de hipercoagulabilitate, cnd terapia adecvat, n vizarea factorilor etiologici i heparinoterapia poate aciona favorabil. CID reprezint o urgen maxim, de aceea o colaborare perfect cu laboratorul este strict necesar. De la suspicionarea unui CID i pn la efectuarea analizelor uzuale ce demonstreaz existena sa nu trebuie s treac mai mult de 1-2 ore. Din multitudinea de semne i simptome sugestive pentru CID se va apela la testele de laborator de triaj, ca observarea cheagului de snge n eprubet, TS, TC, numrtoarea de trombocite, determinarea fibrinemiei, a complexului protrombinic i a FDP-urilor, toate suficiente pentru confirmarea CID, ntr-un context clinic evocator. Apoi, n funcie de posibilitile laboratorului, se vor determina testele specifice ca nivelul factorilor de coagulare II, V i VIII, determinarea PTT, a T.Tr. Diagnosticul diferenial al CID se face cu bolile hepatice, deficitul de vitamina K, modificrile diluionale secundare unei nlocuiri masive de volum, septicemie fr CID i fibrinoliza primar. Uneori CID coexist cu una din entitile enumerate, fapt care face i mai dificil att stabilirea diagnosticului real ct i a tratamentului ce mai adecvat. Tratamentul CID Obiective: 1. Tratamentul bolii de fond. 2. Tratamentul de susinere. 3. Medicaia antitrombinic. Tratamentul bolii de fond este esenial i va viza n mod special etiopatogenia afeciunii de baz, pe lng tratamentul simptomatic i corectiv ce se impune. Avnd n vedere rolul imens al infeciilor grave i/sau cu determinri septicemice n declanarea CID, antibioticoterapia va ocupa un loc important, trebuind s fie adecvat, iniial dup datele epidemiologice i gndirea clinic, apoi ,,intit, conform antibiogramei. Corectarea ocului, a acidozei, hipovolemiei, diselectrolitemiei i hipoxiei, condiii care favorizeaz i ntrein CID, reprezint alte imperative de urmat ale tratamentului bolii de fond. Abordarea unei linii de perfuzie endovenoas este necesar pentru ndeplinirea obiectivelor stabilite. Tratamentul simptomatic nu trebuie neglijat, acesta viznd: hipotermia, hipertermia, convulsiile, durerea, anxietatea etc. Heparinoterapia, ca medicaie antitrombinic major, reprezint modalitatea patogenic fireasc a terapiei CID ca sindrom intermediar al bolii de baz. Avnd n vedere controversele existente cu privire la utilizarea heparinei n CID, vom reda n cele ce urmeaz cele mai importante aciuni ale acesteia. Heparina este un anticoagulant fiziologic, contribuind la meninerea sngelui n stare lichid i a unei anumite stri fizico-chimice a lipoproteinelor plasmatice. Heparinemia fiziologic este de 0,01 mg la 100 ml snge. Aciunea anticoagulant a heparinei const n: - activitate antitrombinic; - inhibitor al tromboplastinei activate, fiind ntr-un antagonism cantitativ cu aceasta; - aciune antitrombinic, heparina fiind inhibitorul fiziologic al trombinei prin intermediul antitrombinei III (AT III); - inhibitor al formrii fibrinei, accelernd inactivarea plasminei, tot prin intermediul AT III; - inhibitor al F X activat i al F XI activat, prin activarea inhibitorilor acestor factori; - favorizarea indirect a fibrinolizei fiziologice; - aciune antiagregant trombocitar prin puterea dispersat datorit puternicei sarcini electronegative;
81

n doze mari heparina poate exercita o aciune antiagregant direct: - poteneaz efectul antivitaminelor K; - aciune de clarificare a serului prin activarea sintezei de lipoproteinlipaze tisulare. Alte aciuni i/sau proprieti: - proprieti antiinflamatorii i antalgice, efect antitoxic, aciune natriuretic, aciune endocrin, nu difuzeaz prin placent, putndu-se administra i la gravide - n plasm, heparina se leag de proteinele plasmatice i o parte difuzeaz n spaiul interstiial datorit greutii moleculare mici; eliminare rapid din snge a heparinei dup 3 ore de la administrare, cantitatea de heparin rmas n snge fiind infim; - monitorizare simpl a heparinoterapiei, fa de cea a tratamentului cu antivitamina K; - nu exist rezisten absolut a bolnavilor la tratamentul cu heparin, iar efectul anticoagulant poate fi reglat; - poteneaz efectul antivitaminelor K, ce au eficacitate mai mare, cnd sunt folosite dup heparinoterapie. Heparina se prezint ca o soluie apoas de heparin sodic n fiole de 5000 u, care se administreaz numai parenteral. Nu are aciune pe cale digestiv. Exist i o form de heparin depozit (heparinat de calciu sau calciparin) pentru administrare subcutanat, folosit cu scop profilactic pentru prevenirea trombozelor. Contraindicaii Heparina este contraindicat n hemofilie, purpura trombocitopenic, icter, hemoragii postoperatorii, suspiciunea de hemoragie intracranian, leziuni ulceroase inaccesibile, n CID cu trombocitopenie sever. nainte de a decide instituirea heparinoterapiei trebuie rspuns la urmtoarele aspecte: - faza n care se afl CID, cunoscnd c prima faz, de hipercoagulabilitate, este scurt, scpnd de obicei diagnosticului, dar i cea mai avantajoas din punct de vedere terapeutic, cnd tratamentul cu heparin are cele mai multe anse de reuit, aceasta ,,gsind factorul AT III neconsumat; - dac predomin trombozele sau hemoragiile, n caz de predominan a hemoragiilor, ceea ce poate semnifica i existena bolnavului n faza a II-a, de hipocoagulabilitate, heparina nemaiavnd efectul scontat; - dac boala n care a aprut CID este recuperabil sau nu, ntr-o boal malign i irecuperabil, heparina fiind mai puin indicat; - dac CID este n plin evoluie sau ,,cupat - la un CID cupat trebuind s se reflecteze la scoaterea din tratament a heparinei; - dac exist concomitent o insuficien hepatic i/sau renal avansat, n acest caz sindromul hemoragic fiind mixt (i prin lipsa de producie a factorilor de coagulare). Ritmul, durata i controlul heparinoterapiei. Heparinoterapia va fi individualizat la fiecare caz n funcie de criteriile amintite, dozele necesare variind n funcie de nivelul cofactorului heparinic AT III i antifactorului X a, al factorului 4 plachetar (cu aciune antiheparinic), rata sintezei de trombin i a F X a excreia renal. Ritmul administrrii heparinei poate fi continuu sau intermitent. Administrarea continu a heparinei pe cale intravenoas este metoda fiziologic i cea mai indicat, evitndu-se astfel provocarea ,,vrfurilor de hipocoagulabilitate sau hipercoagulabilitate, care pot apare n cadrul administrrii intermitente, cu consecine clinice nedorite. Dac se respect cantitatea de lichide care trebuie repartizate pe flacoane i intervalul de timp, administrarea continu a heparinei nu mai reprezint o problem dificil.

82

Doza optim de heparin necesar n tratamentul CID nu este cunoscut cu certitudine. n practic, aceasta va fi stabilit n funcie de rspunsul clinic i de testele de coagulare care arat c CID a fost jugulat. S-au stabilit urmtoarele doze medii, orientative, de heparin, dar care permanent vor trebui adaptate n funcie de evoluia cazului: - 100 u/kgc/doz, administrat n bolus, i.v., urmat de 25 u/kgc./or; - 15 20 u/kgc/or, i.v.; - 100 u/kgc/doz, la 4 ore interval; - 500 2000 u/kgc724 ore, repartizat n prize la 4 ore interval; - n prezena unei trombocitopenii marcate, doza de heparin va fi redus la 50 u/kgc/doz. Contraindicaii relative sau pruden se mai recomand n urmtoarele situaii: - insuficien renal i/sau hepatic sever; - bolnavi cu leziuni vasculare pronunate (vasculite infecioase); - la cei cu niveluri mari de FDP-uri, n prezena unui CID nejugulat; intervenii chirurgicale; hemoragii la nivelul S.N.C.; patologia NN. n caz de supradozaj, se va administra sulfat de protamin, n doz de 11,5mg pentru fiecare 100 u heparin administrat. Se apreciaz, n general, c bolnavii cu CID au o toleran mai bun la heparin, existnd mai degrab pericolul subdozrii dect al supradozrii acesteia. Controlul dozajului heparinei se va face la 24 ore prin determinarea TC, T.Quick, PTT activat cu kaolin sau a T. Howell, care trebuie s fie n general de dou ori mai mari dect normalitatea lor. PTT activat cu kaolin este necesar s fie de 1,5 2,5 ori mai mare dect normalul (39,4 secunde). Se menioneaz accidente hemoragice chiar sub acest control, deoarece nu se cunoate normalitatea PTT la bolnav, nainte de instalarea fazei I-a CID. Mai practic, se determin TC prin metoda capilar (nu mai sunt necesare venopunciile repetate), cu valori normale de 2 +/ minute, care va trebui s fie ntre 4 7 minute. Determinrile se vor face cu 3 minute, nainte de o nou administrare a heparinei. Durata administrrii heparinei este variabil, apreciindu-se n medie de 3 5 zile sau mai mult. Evoluia clinic i dinamica trombocitar (cnd numrul de trombocite trece de 100.000/mmc) decid sistarea treptat a heparinoterapiei. n acest sens se continu tratamentul cu Warfarin pentru cteva zile, paralel cu abandonarea heparinei. Momentul introducerii heparinei se decide n funcie de aprecierea potenialitii instalrii CID sau a existenei CID n prima faz (de hipercoagulabilitate), n general la cel mult cteva ore de la stabilirea iniierii CID la bolnavul observat. Uneori, n septicemii, purpura fulminans, toxemii, heparina se va introduce naintea sosirii rezultatelor de laborator. ASOCIERI MEDICAMENTOASE Corticoterapia, sub form de hemisuccinat de hidrocortizon i.v., se va administra n prezena ocului, mai ales endotoxinic i ct timp dureaz, concomitent cu o heparinizare adecvat. n alte situaii, aceasta este contraindicat, apreciindu-se c poate produce o agravare a CID, probabil prin exacerbarea reaciei Schwartzmann. Dipiridamolul (3 5 mg/kgc/zi) sau aspirina, ca antiagregante plachetare, mai ales n cazurile grave, cu predominana fenomenelor trombotice, permind i scderea dozelor de heparin cnd aceasta se impune. Concentrat de antitrombin III, cofactor heparinic, cnd acesta este foarte sczut (prin supraconsum, ca n CID, sau congenital, prin deficiena de sintez). Se poate utiliza i plasma proaspt n lipsa AT III. Practic, AT III sau plasma proaspt se vor administra naintea heparinizrii. Vitamina K, n vederea stimulrii sintezei hepatice a complexului protrombinic sau dac exist i un deficit de producie a factorilor de coagulare. Terapia fibrinolitic se efectueaz cu scopul

83

distrugerii actuale a depozitelor de fibrin, utilizndu-se n acest sens streptokinaza i urokinaza. Pentru streptokinaz se recomand 4000 u.i. iniial, apoi 1000 u.i. la 4 6 ore, iar pentru urokinaz 1000 1500 u.i./kgc/or. Tratamentul antifibrinolitic cu E.A.C.A. este n general contraindicat, existnd pericolul real al apariiei trombozelor. Terapia de susinere Substituirea factorilor coagulrii consumai se impune cnd exist o scdere pronunat a acestora, bolnavul aflndu-se n faza a II-a a CID, de hipocoagulabilitate. Dei exist preri conform crora aceast substituire se poate face n lipsa heparinoterapiei, se recomand ca orice transfuzie substituional s se fac exclusiv sub protecie heparinic. Altfel, transfuziile pot agrava sngerrile favoriznd, prin aportul de factori ai coagulrii i de trombocite, formarea de noi trombi capilari, n faza de hipercoagulabilitate i ct timp factorii procoagulani continu s ptrund n circulaie, iar n faza de fibrinoliz secundar, accentuarea procesului fibrinolitic, prin aportul de fibrinogen. Se poate utiliza sngele integral i proaspt sau plasma proaspt congelat, mas trombocitar, fibrinogen, crioprecipitat etc. Sngele integral se poate hepariniza nainte de administrare. Exanguinotransfuzia a fost utilizat cu succes n patologia NN i a sugarului mic, care s-a confruntat cu CID. Redm n continuare dou scheme moderne de tratament al CID care utilizeaz pe lng heparin si ali substitueni necesari, n funcie de stadiul acestuia. Insuccesele terapiei CID se datoreaz mai multor factori: 1. Care in de boala de fond: - diagnostic eronat la internare i/sau minimalizarea gravitii acestuia; - perfuzare lent a soluiilor indicate (cantitatea zilnic de lichide stabilit nefiind administrat n 24 de ore); - necorectarea rapid a socului, acidozei, hipoxiei, diselectrolitemiei etc. 2. Care in de heparinoterapie: - introducerea tardiv a heparinei, cnd AT III este consumat; - ci inadecvate de administrare; - doze insuficiente sau prea mari de heparin; - intervale prea mari de administrare (mai mari de 4 ore); - ntreruperea prematur a heparinoterapiei. 3. Alte cauze: - nivel sczut al AT III (congenital sau prin supraconsum); - deficit genetic al proteinei C; - coexistena unei coagulopatii de producie (insuficiena hepatic); - handicapuri biologice multiple.

LEUCEMIILE

Definiie. Leucemiile sunt neoplazii ale esuturilor hematopoetice. Etiologie i patogenez. Dei s-a dovedit c diverse forme de leucemie la animale sunt cauzate de virusuri, etiologia leucemiei la om nu este elucidat. n patologia uman au fost identificate dou asociaii virus-leucemie: - virusul Epstein-Barr (virus ADN), asociat cu limfomul Burkitt;

84

virusul T-limfotropic uman (HTLV-1, retrovirus ARN) asociat unor leucemii ale celulei T i unor limfoame. Expunerea la radiaii ionizante i substane chimice ca benzenul este asociat cu un risc crescut de leucemie. Unele defecte genetice (ex.: Sindromul Down) i/sau anomalii familiale (ex.: Anemia Fanconi) predispun la leucemie. n unele leucemii au fost identificate translocaii cromozomiale specifice. Indiferent de agentul etiologic, transformarea malign pare s ia natere ntr-o singur celul, n dou sau mai multe etape, cu proliferare consecutiv i expansiune clonal. De obicei malignizarea apare la nivelul celulei stem cu capacitate de difereniere limitat. Clona tinde s fie genetic instabil, cu trsturi de heterogenitate i evoluie fenotipic. n general populaiile celulare leucemice se divid mai lent, ciclurile celulare fiind mai lungi (teoria acumulativ). Clasificare. Sensul iniial al definirii leucemiei ca acute sau cronice a fost sperana de via; aceti termeni se refer n prezent la vrsta celulei care prolifereaz (gradul de imaturitate al celulei). Astfel, n leucemia acut predomin populaia celular nedifereniat, iar n leucemia cronic, forme celulare cu un grad mai mare de maturare. Leucemiile acute se mpart n limfoblastice (LLA) i mieloblastice (LMA). Ele se pot submpri n continuare pe baza caracterelor morfologice i citochimice (dup clasificarea FAB), sau dup tipul i gradul de difereniere. Setul actual de anticorpi monoclonali este foarte util pentru clasificare, mai ales datorit utilizrii flowcitometriei. Insuficiena MO se instaleaz progresiv la unii bolnavi i se asociaz cu o proporie mic de blati, insuficient pentru un diagnostic net al LMA, intrnd n discuie prezena sindroamelor mielodisplazice sau a anemiilor refractare cu exces de blati. n timp se poate dezvolta un tablou leucemic franc. Leucemiile cronice se clasific n limfocitare (LLC) i mielocitare (LMC). LLC este caracterizat prin apariia limfocitelor mature n snge, MO i organele limfoide. Cei mai muli bolnavi cu LLC prezint proliferare celular clonal avnd caractere de tip B i ocazional LLC cu celule de tip T. Trstura caracteristic a LMC const n prezena granulocitelor n toate stadiile de maturaie, n snge, MO, ficat, splin i alte organe. n faza iniial a LMC este caracteristic diferenierea ordonat a seriilor granulocitare, n evoluie aprnd accelerarea procesului patologic i eventuala transformare blastic, ca rezultat al evoluiei clonale. Clinica leucemiei acute. Simptomele leucemiei acute sunt determinate de: 1. Insuficiena medular global (anemie, trombocitopenie, agranulocitoz). 2. Invazia organismului cu celule leucemice (hepatosplenomegalie, adenomegalie generalizat, sindrom Mikulicz, simptome osoase, tumori ale prilor moi, invazia SNC). Debutul poate fi brusc sau lent, dar rapid progresiv, prin febr, astenie i paloare, sau poate mima alte afeciuni, ca: gripa, viroze respiratorii i angina pultacee etc. Predispoziia la infecii este determinat de neutropenie, iar n evoluie i de ctre chimioterapia utilizat. Infeciile fungice i cele oportuniste ce apar n evoluia leucemiei sunt expresia deficitului imun de tip celular. Sindromul anemic nsoete de la nceput majoritatea cazurilor de leucemie acut, caracterizndu-se prin progresia rapid i rezistena n tratamentul antianemic obinuit. Anemia aprut brusc poate evolua cu tulburri cardiovasculare (tahicardie, sufluri i ritm de galop). Semnele de localizare, menionate mai sus, sunt determinate de proliferarea i infiltraia leucemic, reprezentnd i un parametru de apreciere al prognosticului leucemiei la subiectul afectat. -

85

Sindromul hemoragic apare n 70% din cazuri ca modalitate de debut i este constant n perioada de stare, manifestndu-se prin hemoragii cutanate (peteii i echimoze), gingivale, epistaxis, hemoragii viscerale (hemoptizii, melene, metroragii), hematoame subcutanate, hemartroze etc. Determinrile meningo-cerebrale sunt cele mai grave, aprnd n cursul evoluiei sau chiar de la nceput, cu o frecven de 20% n toate formele de leucemie. Se pot asocia cu cefalee, vrsturi i iritabilitate. n forma promielocitar se produc hemoragii grave, produse de ctre CID, ca sindrom intermediar ce agraveaz evoluia bolii. Diagnosticul de laborator se face prin examenul morfologic al sngelui periferic i al MO, pentru evidenierea tipului celular ce prolifereaz, de mare importan n terapie i prognostic. Numrul de leucocite periferice poate fi foarte mare (pn la 100.000/mmc) de ordinul zecilor de mii sau chiar sczut. La copil sunt caracteristice formele subleucemie sau aleucemice (pancitopenie cu granulocitopenie) n aceste situaii trebuind practicat concentratul leucocitar i biopsia osoas. n LLA prolifereaz linia limfocitar. Limfoblatii sunt celule rotunde, cu citoplasm intens bazofil, n general redus i fr granulaii; nucleul este mare, cu granule de bazicromatin dense i de cele mai multe ori fr nucleoli sau cu un singur nucleol. Procentul limfoblatilor n periferie este diferit, uneori fiind necesar i examenul MO. n formele mieloblastice sunt prezeni mieloblatii care au caractere morfologice particulare: nucleu mare cu nucleoli, citoplasm bazofil, fr granulaii sau cu granulaii patologice nedifereniate, rare i inegal rspndite. Mieloblatii leucemici pot fi mai mari, ca cei normali, sau mai mici (micromieloblati). n unii mieloblati se gsesc corpii Auer, patognomonici pentru diagnosticul LMA. Alturi de mieloblati sunt prezente cteva granulocite mature, cu lipsa formelor intermediare (promielocite, mielocite) constituind hiatusul leucemic, caracteristic pentru diagnostic. Frecvent pot s apar eritroblati de vrst variat, uneori n procentaje destul de importante (5-20%), n aceast situaie intrnd n discuie diagnosticul de entroleucemie acut (Sindrom Di Guglielmo). n leucemia promielocitar acut prolifereaz promielocitele patologice (promielocite cu citoplasm bazofil cu granulaii inegale, puine la numr etc.). Cnd morfologia blatilor nu este suficient pentru diferenierea lor, se efectueaz diagnosticul citochimic i citoenzimatic (coloraia PAS pentru glicogen, reacia peroxidazelor specifice i nespecifice etc.). LLA este PAS pozitiv i peroxidazo-negativ, iar LMA este peroxidazo pozitiv i PAS negativ. Reacia esterazelor specifice i nespecifice este caracteristic pentru leucemiile monocitoide. Reacia fosfatazei acide este pozitiv pentru celulele reticulare cu orientare limfoblastic. Studiul MO este necesar pentru precizarea diagnosticului i evaluarea gradului infiltrrii acesteia cu blati. n cazurile tipice se evideniaz o metaplazie monomorf blastic n care predomin blatii leucemici, de un tip sau altul, n proporie de 65-91%, sau chiar 100%. Se ntlnete i aici ,,hiatusul leucemic, dar pot fi prezente i celulele din stadii intermediare produse de focarele de mielopoiez normal. Exist rar eritroblati i megacariocite. n faza terminal, transformarea blastic este aproape total. Cnd celularitatea MO este sczut este necesar efectuarea biopsiei medulare. Forme clinice Se refer la tipul citologic, deoarece tipul clinic este relativ unic, descris mai sus. Leucemia limfoblastic acut (LLA) este cea mai frecvent leucemie a copilului (80-90% din toate formele de leucemie existente la copil). Adenopatia mediastinal i splenomegalia sunt mai frecvente dect n forma mieloblastic. Se poate asocia cu

86

creterea tumoral a timusului cu fenomene de compresiune. Meningita leucemic este mai frecvent dect n alte forme de leucemie acut. Leucemia mieloblastic acut (LMA) este o form rar ntlnit la copil, evideniindu-se i la NN i sugarul mic, apoi la vrste mai mari, n special la adultul tnr. Cnd apare la NN mai poart numele de leucemie congenital i se manifest clinic prin hemoragii grave pe tegumente, mucoase i ombilicale. Hepatosplenomegalia i adenopatia se constat la 75% din cazuri. n sngele periferic, n leucemia congenital apare un tablou leucocitar de leucemie granulocitar cronic, dar cu o proporie mai crescut de mielocite. Mai sunt prezente anemia i trombocitopenia. Forma promielocitar evolueaz cu hemoragii grave determinate de instalarea CID. Cloromul sau cloroleucemia reprezint un aspect particular al LMA cu tumori osoase sau viscerale i fenomene de compresiune. Tumorile sunt constituite din mieloblati i au culoarea verde pe seciunile proaspete fiind fluorescente. Leucemia acut cu eozinofile sau bazofile reprezint forme citologice extrem de rare. Leucemia monocitar acut, cu formele ei, histomonocitar (tip Schilling) i mielomonocitar (tip Naegeffi) sunt rare la copil. Se mai ntlnesc foarte rar: megacarioblastoza malign i eritremia sau eritroleucemia acut. Prognosticul leucemiei acute nainte de apariia tratamentului specific sperana de via dup stabilirea diagnosticului era de aproximativ 4 luni. La ora actual, tratamentul este realizabil, att pentru LLA, ct i pentru LMA. Prognosticul LLA depinde de unele caracteristici clinice i paraclinice ale acesteia. Factori favorabili (risc standard) ai LLA includ: - vrsta ntre 3-7 ani; - leucocitoz sub 25.000/mmc; - morfologie: FAB tip L1cariotipul celulei leucemice, cu peste 50 cromozomi; - absena hepatosplenomegaliei i a maselor tumorale ganglionare; - absena afectrii SNC n momentul diagnosticului. Factorii nefavorabili ai LLA includ: - leucocitoz peste 25.000/mmc; - morfologie: FAB tip L3 - cariotipul celulei leucemice cu numr normal de cromozomi, dar cu morfologie anormal (pseudodiploidie); - hepatosplenomegalie i adenomegalie importante; - celule blastice leucemice cu imunoglobuline citoplasmatice. Fr a lua n consideraie factorii de risc, probabilitatea de remisiune iniial a LLA este prezent la peste 90% din subieci. 50% din copiii bolnavi de leucemie acut au un interval de 5 ani de supravieuire fr semne de boal. O terapie agresiv este rezervat bolnavilor cu factori de risc agravani, inndu-se ntotdeauna seama de riscurile acesteia i se poate efectua numai n uniti specializate. Pentru bolnavii cu LMA se raporteaz remisiuni ntre 50 i 85%, eecul obinerii acestora fiind legat de rezistena la citostatice sau de decesul prin infecii sau hemoragii, n timpul perioadei de hipoplazie postterapeutic. Clasificarea FAB nu s-a dovedit util pentru predicia riscului de eec. Supravieuirea fr semne de boal pe termen lung este apreciat actual ca fiind prezent la 20-40% din bolnavi. Transplantul de MO mrete procentul la 40-50%. Diagnosticul diferenial al LA se face cu:

87

mononucleoza infecioas prin absena anemiei i trombocitopeniei, absena celulelor leucemice n snge sau MO, pozitivarea reaciei la testul de aglutinare heterofil; - aplaziile medulare la care numai studiul MO i al leucoconcentratului de snge periferic poate furniza date suplimentare; - agranulocitoza i panmieloftizia necesit o analiz atent a modului de debut al bolii, a examenului clinic i a sngelui i/sau MO; - neuroblastomul, n care MO poate fi infiltrat cu neuroblati, ce se aseamn morfologic cu celulele leucemice; - reaciile leucemoide din cadrul unor infestaii parazitare i stri alergice din cadrul unor infecii cronice, ca tuberculoza i luesul etc., din cadrul anemiei pseudoleucemice, a copiilor mici pluricarenati etc.; - strile preleucemice ce necesit studii aprofundate clinice, morfobiologice, genetice etc. Tratament Principii generale. Metoda de tratament principal a neoplaziei hematopoetice este impus de natura acesteia i const n chimioterapia sistemic (lundu-se n consideraie i ciclodependena drogurilor utilizate. Citostaticele sunt alese dup sensibilitatea diferitelor celule leucemice care se administreaz de obicei n combinaii (polichimioterapie) n mai multe etape: inducia, consolidarea induciei, reinducia i ntreinerea. Radiaiile pot fi utilizate ca adjuvant n tratarea acumulrilor locale de celule leucemice. Intervenia chirurgical este rareori indicat ca o modalitate iniial de tratament, dar poate fi folosit n tratamentul unor complicaii. Transplantul de MO de la un donor compatibil HLA este uneori indicat. Transplantul autolog (cu purificarea celulelor leucemice reziduale) este la ora actual n studiu. Obiectivele tratamentului n leucemia acut constau n eradicarea populaiilor celulare leucemice i restaurarea hematopoezei normale. La bolnavii cu leucemie cronic se recomand limitarea mririi clonei leucemice i meninerea acestora n stare asimptomatic ct mai mult timp posibil. Exist studii recente asupra transplantului de MO n LMC n plus este necesar terapia ,,de suport general, descris mai jos. Dei principiile de baz n tratamentul LLA i LMA sunt similare, detaliile administrrii citostaticelor, ritmul i tipul acestora difer. Terapia de suport implic serviciile bncii de snge, farmaciei, laboratorului i de nursing. Sngerrile, n general consecina trombocitopeniei, rspund de obicei la administrarea de mas trombocitar. n leucemia promielocitar acut poate apare CID, datorit eliberrii de procoagulani, de aceea n unele centre se practic de rutin heparinizarea, n cursul terapiei iniiale. Bolnavul neutropenic este febril i necesit administrarea de factor stimulator de colonii granulocitare i apoi a antibioticelor. Anemia se corecteaz cu mas eritrocitar, cu excepia situaiilor n care sunt prezente hemoragii masive care necesit administrarea de snge integral, n vederea refacerii volumului sanguin. Bolnavii neutropenici cu septicemii cu germeni gram negativi vor primi iniial transfuzii cu granulocite. Pentru bolnavii leucemici supui riscului la infecii oportuniste i pe fondul imunosupresiei indus medicamentos, se recomand administrarea de trimetoprim-sulfametoxazol, 5/25 mg/kgc/zi, timp de o lun, pentru prevenirea pneumoniei cu Pneumocystis carinii. Diagnosticul infeciilor fungice este greu de stabilit, n unele situaii indicndu-se tratamentul empiric cu antifungice. n cazul confirmrii pneumoniei date de Pneumocystis carinii se impune TMP/SMX, 20/100 mg/kgc/zi, p.o., n 4 doze/zi sau parenteral. -

88

La bolnavii cu liza rapid a celulelor leucemice, n urma terapiei iniiale, pot apare anomalii biologice incluznd hiperuricemia, hiperfosfatemia i hiperpotasemia. Dac se anticipeaz o liz rapid trebuie acordat o atenie deosebit hidratrii i alcalinizrii urinare, pentru a evita nefropatia dat de acidul uric n exces. Hiperuricemia poate fi redus prin administrarea de alupurinol (inhibitor al xantin-oxidazei) nainte de nceperea chimioterapiei, pentru a reduce conversia xantinei n acid uric. Tratamentul LLA: diferite protocoale subliniaz necesitatea introducerii precoce a regimului intensiv cu mai multe medicamente. Remisia poate fi indus prin administrarea zilnic p.o. de prednison i sptmnal vincristin i.v., (4 sptmni) cu adugarea unui al III-lea agent, fie Antraciclin, fie Asparaginase. Alte medicamente i combinaii ce pot fi introduse la nceputul tratamentului sunt: citarabina i etoposide, ciclofosfamida i doxorubicina. n unele protocoale methotrexatul se administreaz i.v. n doza intermediar la care se asociaz leucovorinul. O localizare important a infiltrrii blastice este meningele, tratamentul incluznd methotrexat intratecal i iradiere cranian sau methotrexat i.v. n doz intermediar. Profilaxia SNC se efectueaz de obicei dup obinerea induciei remisiunii, dup tratamentul inductor. Cele mai multe protocoale includ terapia de ntreinere i remisii succesive pentru meninerea unei supresii continue a celulelor leucemice i reducerea numrului lor, pn la un punct echivalent cu vindecarea. Tratamentul dureaz de obicei 2 pn la 3 ani. Unele protocoale mai intensive n fazele iniiale se desfoar pe o durat mai redus n timp. Pentru bolnavul aflat n remisie continu i complet pentru 2 ani, riscul recderii dup ncetarea tratamentului este de aproximativ 20%, de obicei n decurs de un an. De aceea, cnd tratamentul poate fi oprit, majoritatea bolnavilor sunt considerai vindecai. Recderea survine cel mai adesea la nivelul MO, dar i la nivelul SNC sau al testiculelor. Recderea MO este un eveniment obinuit. Dei recderile pot fi reinduse, la 80-90% din bolnavi, remisiunile succesive obinute sunt mai scurte. Transplantul de MO se va efectua la bolnavi, aflai n a doua remisiune, dac este disponibil un donator HLA - compatibil. Afectarea SNC poate fi prima manifestare a recderii, chiar la cei care au primit o profilaxie corect pentru SNC. Tratamentul include injecii intratecale cu methotrexat (cu sau fr citarabin), de 1-2 ori pe sptmn, pn dispar toate simptomele. Recderea testicular poate fi evideniat clinic prin creterea dimensiunii i consistenei testiculare, nedureroase sau poate fi identificat prin biopsie de rutin. Semnele clinice de interesare testicular unilateral constituie ntotdeauna indicaie de biopsie a testiculului aparent sntos. Tratamentul const n iradiere i terapie sistemic de reinducie. Tratamentul LMA. Abordarea terapeutic iniial este identic cu cea din LLA Diferena major const n faptul c LLA rspunde la o varietate mai larg de medicamente, dintre care unele nu sunt n special mielosupresive. n LMA tratamentul determin de obicei o mielosupresie accentuat, de aceea bolnavii de multe ori se agraveaz clinic nainte de ameliorare. Perioada de mielosupresie ce precede recuperarea medular necesit o ngrijire de suport anticipativ i meticuloas. Protocoalele de baz pentru inducie includ citarabina administrat i.v. sau subcutanat, la 12 ore, timp de 5-7 zile, iar timp de 3 zile daunorubicina i.v. Unele protocoale utilizeaz 6-tioguanina sau vincristina i prednisonul, dar contribuia lor nu este clar. Dup obinerea remisiei, multe protocoale conin o faz de intensificare, cu aceeai ageni sau cu alii. Profilaxia SNC nu se aplic de obicei, pentru c nu s-a

89

dovedit contribuia acesteia n creterea duratei remisiunii sau a supravieuirii. Nu s-a demonstrat rolul terapiei de ntreinere n LMA. Localizrile extramedulare nu produc de obicei recderi.Transplantul de MO este recomandat bolnavilor tineri cnd exist donor HLA compatibil.

BOALA HODGKIN (Limfogranulomatoza malign)

Boala Hodgkin (BH) este un limfom malign, caracterizat histologic prin prezena celulelor Reed Sternberg, alturi de un tablou granulomatos inflamator, iar clinic prin adenopatie, splenomegalie i alte semne diverse (febr, transpiraii, pierdere n greutate, prurit etc.). Epidemiologie. Frecven: 1/110.000 locuitori; 1% din cancere. Vrsta: aproximativ 15-20% din numrul total de cazuri de BH intereseaz vrsta copilriei (afecteaz predominant vrstele de 5-6 ani i 10-15 ani; rareori apare sub 5 ani i excepional la sugari). Sex: n general BH este mai frecvent la subiecii de sex masculin (65%), la copii raportul biei/fete fiind de 3/1. Rasa: toate rasele pot fi afectate. Anumite particulariti epidemiologice pot varia n funcie de factorii geografici (ex: numrul copiilor afectai este proporional mai mare n Africa de Nord). Etiologia BH este necunoscut. De-a lungul timpului au fost susinute mai multe ipoteze etiologice: a) infecioas (susinut de sindromul inflamator al bolii i de aspectul polimorfogranulomatos lezional); n ultima vreme s-au adus noi argumente n sprijinul etiologiei virale; b) genetic: apariia mai multor cazuri la aceeai familie evoc posibilitatea existenei unui teren predispozant; c) malign: debutul unicentric al bolii, cu extensie prin metastazare - ipotez bine argumentat, mai ales n cazurile aflate la vrsta copilriei; d) toxic: adevrate cazuri de ,,boal Hodgkin survenite dup tratamentul ndelungat cu hidantoine. Originea celulelor Reed Sternberg rmne contestat: limfoid sau macrofagic? Tablou clinic Debutul BH este insidios, diagnosticul fiind sugerat, cel mai frecvent, de apariia adenopatiilor superficiale. La examenul clinic se remarc: A) Semne funcionale: febr (ondulant, remitent sau neregulat) astenie, transpiraii abundente nocturne, prurit, dureri n teritoriile afectate dup ingestia de alcool, mai rar dureri abdominale, lombalgii i nevralgii. B) Afectarea ganglionar: se caracterizeaz prin prezena unor adenopatii ferme, nedureroase, neinflamatorii, asimetrice, mobile i de dimensiuni variabile, cu localizare superficial la nceputul bolii. La copil, localizarea cervical nalt este cea mai frecvent, dar poate fi i supraclavicular, axilar (rareori, izolat), inghinal. Localizarea mediastinal devine manifest clinic doar n cazul proceselor de compresiune mediastinal, iar cea abdominal, tardiv, n cursul evoluiei bolii, tot prin simptomatologia compresiv (ven port, cav, s.a.). C) Existena unei splenomegalii, asociat uneori cu hepatomegalie, ambele rare. Investigaii paraclinice i de laborator Pe plan biologic, se investigheaz:
90

a) Sindromul inflamator: VSH crescut (> 40 mm la o or), hiperfibrinemia (> 5 g/l), hiposideremie (<70 mg/100 ml), hipoalbuminemie (< 35 g/l), hiperalfa2 - (> 10 g/l) si/sau hipergammaglobulinemie (>20 g/l). b) Anomalii ale hemogramei: hiperleucocitoz (12 x 109 elem/L) n special, cu polinucleare (>70%), uneori limfopenie, eozinofilie i anemie hipocrom. Prezena pancitopeniei cu reticulocitopenie sugereaz invadarea medular. BH se caracterizeaz printr-un deficit cvasiconstant al imunitii mediate celular (negativarea IDR la tuberculin, candidin, DNCB) precum i prin apariia unor boli prin autoimunizare (anemie hemolitic, purpur trombocitopenic). Testele funcionale hepatice, puncia-biopsie hepatic precum i biopsia osteomedular (cu excepia stadiilor anatomoclinice II) se practic dac se bnuiete metastazarea i semnific un prognostic sever (5-20% din cazuri). Examene radiologice. Se practic radiografia toracic (fa i profil) i tomografia mediastinal, limfografia pedioas bilateral i radiografia de cavum (n formele cervicale nalte). Echo-tomografia hepatosplenic, nlocuite uneori de examenul tomodensitometric sunt utile pentru diagnostic i evaluarea extinderii bolii, precum i scintigrafia cu Galiu. Diagnosticul de BH stabilit clinic trebuie confirmat prin examenul histopatologic al materialului obinut prin biopsie ganglionar. Se evideniaz, alturi de o reacie inflamatorie nespecific (infiltrat limfo-histio-plasmocitar, macrofage, celule epitelioide i polinucleare), celulele Reed Sternberg, specifice bolii. Acestea sunt celule mari, cu un nucleu voluminos, multisegmentat sau bilobat (aspect ,,n oglind), cu nucleoli mari, rotunzi (nucleu n ,,ochi de bufni), cromatin neorganizat i citoplasm slab colorat. Uneori sunt prezente celule Hodgkin nepatognomonice, asemntoare unui imunoblast ,,distrofic sau unei celule reticulare anormale. Histopatologic, BH se poate clasifica n 4 tipuri: Tipul I: predominant limfocitar (numeroase limfocite i histiocite, rare celule Reed Sternberg, absena sclerozei); Tipul II: scleroz nodular (cu benzi largi de fibroz colagenic, separnd nodulii de esut limfoid, celule Reed Sternberg puin numeroase i adesea aspecte ,,lacunare); Tipul III: celularitate mixt (cu prezena de limfocite, histiocite, granulocite, reticulocite anormale, celule Reed Sternberg i fibroz reticular difuz); Tipul IV: depleie limfocitar (tip ,,reticular, cu numeroase celule anormale i celule Reed Sternberg sau ,,fibroz difuz cu scleroz colagenic predominant). Diagnosticul pozitiv al bolii i cel al tipului histologic trebuiesc completate n expresia extinderii iniiate a acesteia, utilizndu-se stadializarea prin clasificarea Ann Arbor. a) Dup extindere (anatomic) Stadiul I: afectarea unei singure regiuni ganglionare (I) sau o singur localizare sau organ extralimfatic (IE); Stadiul II: afectarea a dou sau mai multe regiuni ganglionare de aceeai parte a diafragmului (II) sau afectarea localizat a unui organ extralimfatic i a uneia sau a mai multor regiuni ganglionare de aceeai parte a diafragmului (II E); Stadiul III: afectarea regiunilor ganglionare de ambele pri ale diafragmului (III), uneori i a splinei (III S) sau localizri extralimfatice (III E), sau ambele (III SE); Stadiul IV: afectarea visceral, notndu-se cu simboluri specifice (H-ficat, O-os, Mmduv, D-tegument, s.a.). b) Dup evoluie (clinico-biologic):

91

Absena (A) sau prezena (B) a cel puin unuia dintre semnele clinice: febr (peste 38C cu durat de peste o sptmn), transpiraii nocturne sau scdere ponderal (>10% n cursul ultimelor 6 luni); Pe plan biologic, existena a cel puin dou (,,a), sau peste dou (,,b) anomalii, dintre cele care urmeaz: hiperleucocitoz (>12 x 10 elemente/l) cu neutrofilie (>70%), VSH >40 mm la o or, hiperfibrinemie (>5 g/l), hiposideremie (<70mg/100ml), hiperalfa2- (>10g/l) i hiper-gammaglobulinemie (>20 g/l). Diagnosticul diferenial ridic probleme chiar n rndul experilor, n interpretarea examenului histopatologic (fiind nevoie uneori de studiul mai multor ganglioni, cu prelevarea de numeroase cupe i amprente pentru gsirea celulelor Reed Sternberg, la tipul I). Din punct de vedere clinic se exclud: sindroamele febrile prelungite (infecioase, din colagenoze, neoplazii viscerale, boli metabolice); sindroame spleno-hepatomegalice (infecioase, tumorale, congestive, metabolice); adenopatii de alte cauze (TBC, nespecifice, metastatice, mononucleoza infecioas, colagenoze, lues, entero- i adenoviroze, leucemii). Tratamentul Chimioterapia i radioterapia permit la ora actual obinerea de remisiuni de lung durat i chiar de vindecri, la o mare parte a bolnavilor. Polichimioterapia. Cele mai utilizate protocoale, cu o eficacitate comparabil, sunt: a) MOPP (lunar): Caryolysine: ziua 1 i ziua 8: 6 mg/m2, i.v.; Oncovin: ziua 1 i ziua 8: 1,4 mg/ m2, i.v.; Natulan: ziua 1 la ziua 14:100 mg/ m2, p.o.; Solupred: ziua 1 la ziua 14:40 mg/ m2, p.o. b) ABVD (lunar): Adriablastine: ziua 1 i ziua 14:25 mg/ m2, iv.; Bleomycine: ziua 1 i ziua 14:10 mg/ m2, iv.; Vinblastyne: ziua 1 i ziua 14: 6 mg/rn2, i.v.; Deticene (Dacarbazina): ziua 1 i ziua 14: 375 mg/rn2, iv. Cel de-al doilea protocol pare s antreneze mai puine neoplazii secundare dect MOPP, cu rezultate cel puin echivalente. Radioterapia. La copil se utilizeaz 30 gray (n 5 edine pe lun) n teritoriile afectate i 20 gray n celelalte teritorii, n remisiune complet, dup chimioterapie. Tendina actual este de a limita la maxim trupurile de iradiere clasic (n ,,manta, inversat, lomboaortic, cavum). Extinderea iradierii i numrului de cicluri lunare ale polichimioterapiei (3 n std. I... 6 n std. IV) variaz cu stadiul anatomo-clinic i rspunsul la tratament. Acesta trebuie efectuat n centre specializate, sub supraveghere clinic, biologic i hematologic, adaptnd posologia la datele hemogramei efectuate nainte de fiecare perfuzie, sub acoperire de antiemetice dup examenul cardiologic, ECG i ecocardiografic n cazul adriablastinei (doza total cumulativ 550 mg/ m2); nu se va depi o doz total cumulativ de 200-300 mg pentru bleomycine. Complicaii. Bolnavii cu B.H. prezint o susceptibilitate crescut pentru infecii fungice i cu Herpes zoster. Tratamentul poate induce manifestri toxice acute precum: greuri, vrsturi, anorexie, alopecie, supresia MO, pneumonii de iradiere. Efectele pe termen lung ale terapiei includ o inciden crescut a tumorilor maligne secundare i ntrzierea creterii osoase.

92

Splenectomia, efectuat n cadrul diagnosticului histopatologic, se asociaz cu creterea accentuat a riscurilor infecioase, de obicei cu pneumococ. O complicaie letal ce apare la aproximativ 4% dintre bolnavi este leucemia mieloblastic acut. Efectele psihologice ale bolii i tratamentului, n special la vrsta de adolescent, necesit o bun colaborare ntre bolnav, familie, scoal i medicul curant. Evoluie. Prognostic. n absena tratamentului, boala este letal. Vindecarea este din ce n ce mai frecvent astzi, datorit progreselor obinute n domeniul chimioterapiei i radioterapiei. O remisiune complet de 10 ani dup diagnosticul iniial este urmat statistic de o speran de via identic cu cea a subiecilor normali, de aceeai vrst i sex, echivalnd cu vindecarea. Imposibilitatea obinerii unei remisiuni complete de prim intenie duce, de regul, la deces n 1-2 ani. Prognosticul variaz n funcie de anumii parametri (n procente supravieuirea dup 5 ani): a) Stadiul anatomic: stad. I - 90%; stad. II - 85%; stad. III - 70%; stad. IV - 45%. b) Prezena de semne de evoluie: stad. IIA - 90%; stad. IIB - 65%; stad. IIIA85%; stad. IIIB - 55%. c) Tipul histologic: tipul I - 95%; tipul II - 85%; tipul III - 65%; tipul IV - 20%. De asemenea, prognosticul este influenat, alturi de aceti factori principali i de alte elemente: vrst, aspect limfografic, deficitul imunitar, tipul de tratament (relaia dintre eficacitate i patologia iatrogen).

LIMFOAME NON-HODGKINIENE (LNH)

Reprezint un grup heterogen de afeciuni constnd n proliferarea neoplazic a celulelor limfoide care disemineaz, de obicei, n ntregul organism. Termenii vechi de limfosarcom i reticulosarcom au fost nlocuii de o nomenclatur care reflect celula de origine i biologia bolii. Evoluia poate varia de la rapid letal la forme iniial bine tolerate. Unele tipuri de LNH pot dezvolta un tablou asemntor leucemiei, la 50% din copii i 20% din aduli cu descrcare celular n periferie (citemizare). Inciden i etiologie. LNH apar mai frecvent dect boala Hodgkin, n S.U.A. citndu-se anual 8000-10.000 cazuri, la toate grupele de vrst. Cauza este necunoscut, dei, la fel ca n leucemii, date experimentale importante sugereaz etiologia virusal. Asocierea strns a retrovirusului C uman, cu unele leucemii i limfoame a fost demonstrat recent. Virusul numit HTLV-1 (Human T-cell leukemia-lymphoma virus) a fost izolat i pare s fie endemic n sudul Japoniei, Caraibe, America de Sud si sud-estul S.U.A. Forma acut a LNH se caracterizeaz printr-o evoluie clinic fulminant, cu infiltrate cutanate, limfadenopatie, hepatosplenomegalie i blati n periferie. S-a raportat interesarea primar a SNC precum i diseminarea bolii. n 30% din cazuri, limfoamele sunt precedate de o limfadenopatie genera1izat, care sugereaz c stimularea policlonal a celulelor B determin apariia unor clone de celule tip B incomplet difereniate. La bolnavii cu HIV/SIDA a fost ntlnit o cretere a incidenei limfoamelor, n special imunoblastice i nedifereniate sau de tip Burkitt. Limfoamele asociate cu HIV/SIDA se caracterizeaz prin rearanjarea genelor la nivel cromozomial.

93

Cercetri recente de biologie molecular au permis analiza detaliat a secvenelor ADN identificate n anumite translocri. Anomaliile citogenetice recurente se coreleaz, n general, cu aspectele clinice, morfologice i imunofenotipice. Anatomopatologie. n general, supravieuirea mai lung este legat de arhitectura ganglionar folicular sau nodular i de mrimea celular mai mic, de origine limfoid. Tipurile cu celule mari sau nedifereniate sunt de obicei difuze i au prognostic sever, dei chimioterapia intensiv modern tinde s contrazic afirmaia. Clasificare .Clasificarea Rappaport a LNH se bazeaz pe gradul de difereniere al tumorii i pe modelul (pattern) de cretere, difuz sau nodular. Celulele mari, imature sunt desemnate ca histiocite, iar cele mici ca limfocite sau celule nedifereniate. 1. Limfoame maligne, tip Burkitt nedifereniate sau tip non-Burkitt (pleomorfic). 2. Limfoame maligne histiocitare. 3. Limfoame maligne mixte, limfo-histiocitare. 4. Limfoame maligne limfocitare (bine difereniate sau slab difereniate). 5. Limfoame maligne limfoblastice. Toate cele 5 clase se subdivid n nodulare sau difuze, cu excepia claselor 1 i 5, care apar numai n pattern difuz. Interesarea nodular se caracterizeaz prin benzi fibroase care separ infiltratul limfomatos n noduli. Clasificarea Grupului Internaional de Lucru (Institutul Naional al Cancerului S.U.A.) separ LNH n categorii care includ clasificrile de mai sus, avnd i consideraii terapeutice. Prezentm n continuare varianta simplificat a clasificrii de mai sus: I. Limfoame ,,Low-grade sau cu prognostic favorabil (38%): difuze, bine difereniate; nodulare, slab difereniate, limfocitar; mixt nodular. II. Limfoame ,,Intermediate-grade sau cu prognostic intermediar (40%): nodular histiocitare; difuz, slab difereniate, limfocitare; i difuz-mixte. III. Limfoame ,,High-grade sau cu prognostic nefavorabil (20%): - limfoame difuze histiocitare (celule mari, clivate, neclivate i imunoblastice); - difuze nedifereniate (tip Burkitt i non-Burkitt); - limfoame cu celule T, limfoblastice. IV. Diverse (2%): Limfoame compozite; mycosis fungoides; histiocitare; neclasificabile. Imunofenotiparea, utiliznd esutul tumoral proaspt, arat c 80-85% din LNH provin din limfocitele B, 15% din limfocitele T i mai puin de 5% din histiocitele ,,adevrate (monocite-macrofage), sau din ,,celulele nule, nedefinite. Mai mult, studiile imunologice au artat c limfoamele provin din stadii diferite ale activrii i diferenierii limfocitelor normale. n orice caz, cu excepia anumitor limfoame cu celule T, clasificarea imunologic nu are un rol major n strategia tratamentului. Simptomatologie. Dei exist o varietate de manifestri clinice, majoritatea bolnavilor se prezint cu adenopatie asimptomatic localizat n regiunile cervicale, inghinale sau ambele. Proliferarea este localizat la nceput la majoritatea bolnavilor, n evoluie interesnd mai multe regiuni ale organismului. Ganglionii limfatici mrii sunt elastici i mai trziu devin fermi. Tabloul clinic poate fi dominat de localizrile extraganglionare (ex. cointeresarea gastric poate simula carcinomul gastrointestinal, limfomul intestinal putnd determina un sindrom de malabsorbie). Tegumentele i oasele sunt prinse iniial n proporie de 15% din bolnavii cu limfoame cu celule mari (histiocitare) i la 7% din cei cu limfoame limfocitare.

94

Limfoamele histiocitare rmn rareori localizate n oase; M.O. este invadat n 50% din cazuri. Cnd este prezent forma extensiv toracic sau abdominal, aproximativ 33% din bolnavi dezvolt ascite chiloase sau reacii pleurale, datorit obstruciei limfatice.. Pierderea n greutate, febra i transpiraiile nocturne indic diseminarea bolii. Anemia este prezent iniial la aproximativ 33% din bolnavi i ulterior se instaleaz la cei mai muli. Ea poate fi cauzat de: sngerri produse de complicaiile gastro-intestinale sau de trombocitopenie; hemoliza datorat hipersplenismului sau anemiei hemolitice Coombs-pozitive; infiltrarea M.O. de ctre limfom; supresia medular dup iradiere sau chimioterapie. La 20-40% din limfoamele limfocitare i la 10% din limfoamele histiocitare se descrie o faz leucemic (citemizarea). Hipo-gammaglobulinemia, datorat scderii progresive a produciei de imunoglobuline, apare la 15% din bolnavi, predispunnd la infecii bacteriene severe. La copii, LNH nu poate fi difereniat ca difuz histiocitar sau limfoblastic. Limfoamele copilriei ridic probleme speciale (ex. cointeresarea tractului gastrointestinal), necesitnd o abordare terapeutic diferit fa de cele ale adultului. Tipul limfoblastic reprezint o variant a LLA (tip T), deoarece amndou entitile au o predilecie pentru cointeresarea MO, sngelui periferic, tegumentelor i SNC, iar bolnavii prezint frecvent adenopatie mediastinal (sarcomul Sternberg) i au sindrom de ven cav superioar. Limfoamele celulare sunt rar ntlnite la copil. Diagnosticul LNH LNH trebuie difereniate de boala Hodgkin, leucemia acut i cronic, metastazele carcinomatoase, mononucleoza infecioas, TBC (n special TBC primar cu adenopatie hilar i abdominal), precum i de alte cauze de limfadenopatie, incluznd pseudolimfomul determinat de fenitoin. Diagnosticul se suspicioneaz clinic i se precizeaz pe baza examenului histologic al esutului biopsiat (extragere de ganglion cu capsul). Distrucia arhitecturii ganglionului limfatic normal i invadarea capsulei i esutului grsos adiacent de ctre celulele neoplazice caracteristice, constituie criteriile histologice uzuale. Examenul imunologic al markerilor de suprafa pentru determinarea celulei de origine va identifica subtipurile specifice i va permite stabilirea prognosticului i a deciziilor terapeutice. Eliminarea diagnosticului de carcinom metastatic se realizeaz prin demonstrarea prezenei antigenului comun leucocitar (ACL) CD45 de ctre imunoperoxidaz. Testul pentru ACL se poate realiza pe esuturi fixate, n timp ce majoritatea testelor pentru markerii de suprafa necesit esut proaspt. Stadializarea LNH. n momentul stabilirii diagnosticului, 90% din limfoamele nodulare i 70% din cele difuze sunt diseminate. Procedurile pentru stadializarea clinic sunt similare celor din boala Hodgkin, cu meniunea c laparotomia i splenectomia sunt rareori necesare. Tomografia computerizat a abdomenului si pelvisului au nlocuit pe scar larg limfangiografia. Stadializarea final este bazat mai mult pe datele clinice dect n cazul bolii Hodgkin, n care studiul histopatologic este decisiv pentru deciziile terapeutice. Infiltraia organelor este mai frecvent n LNH, M.O. i sngele periferic putnd fi invadate. Biopsia M.O. pentru determinarea localizrilor medulare ar trebui efectuat la toi bolnavii. Tratament i prognostic Histopatologia, stadiul bolii i (n unele cazuri) rezultatele testelor cu markeri de suprafa, influeneaz rspunsul la tratament i prognosticul. Bolnavii cu limfoame cu celule T au n general cel mai sever prognostic, dei rezultatele obinute prin terapia actual tind s micoreze diferenele fa de cele cu celule B. Ali factori care ntunec

95

prognosticul sunt: starea general alterat; vrsta mai mare; nivelul LDH crescut; mase tumorale mai mari de 10 cm n diametrul; mai mult de 2 localizri extraganglionare. Tratamentul bolii la nceput (stadiile I i II). n limfoamele low-grade i intermediate-grade, bolnavii prezint rareori boala localizat, dar cnd exist, radioterapia regional ofer controlul pe termen lung i uneori vindecarea. Supravieuirea medie este 5-7 ani. Bolnavii cu limfoame cu prognostic intermediar au o supravieuire medie ntre 2 i 5 ani, iar cei cu limfoame cu prognostic nefavorabil sau cei netratai decedeaz n 6-12 luni. Tratamentul bolii avansate (stadiile III i IV) - Pentru bolnavii cu limfoame low-grade tratamentul variaz considerabil. Se pot utiliza de la caz la caz diferite conduite terapeutice, n funcie de evoluia de la o zi la alta (folosirea unui singur agent alkilant, sau a 2-3 medicamente). Interferonul i ali modulatori ai rspunsului biologic pot fi beneficii n unele cazuri. Dei supravieuirea poate fi prelungit, rata vindecrii este n general mai mic de 20-25% din cazuri (prognoza pe termen lung este nefavorabil). - La bolnavii cu limfoame cu risc intermediar, combinaiile de ciclofosfamid, vincristin, prednison, cu sau fr adriamicin (COP, CVP, CHOP, C-MOPP) asigur regresia complet a bolii la 50-70% din bolnavi. Numai 20-30% sunt vindecai, de obicei aprnd recderi tardive. - Bolnavii cu limfoame cu prognostic nefavorabil histologic (difuze histiocitar sau cu celule mari), de obicei prezint o cretere tumoral rapid (high-grade). Cu toate acestea, programele intense cu chimioterapice combinate au inversat dramatic denumirea de ,,nefavorabil n ,,favorabil. Folosirea de protocoale cu 4-5 i 6 medicamente cu acronimele: BACOP, CHOP-Bleo, m-BACOD, COMLA, Pro MACE-MOPP, Pro MACE-Cyta BOM, COP-BLAM, MACOP-B, care folosesc medicamentele menionate (i altele precum: bleomicina, methotrexat cu leucovorin, citarabina, procarbazina) a asigurat rate ale remisiunii complete de 50-75%, cu aproximativ 40-60% din bolnavii vindecai. Protocoale mai recente includ cisplatin, epipodophylotoxin (VP-16) si doze mari de citarabin. Studiile actuale se concentreaz asupra bolnavilor cu recderi dup utilizarea protocoalelor standard, cu tehnici mbuntite pentru prezervarea MO i cu anticorpi monoclonali specifici pentru celulele limfomului. Astfel, MO autolog (de la bolnav) sau cea alogenic (de la donor HLA compatibil) poate fi epurat de celulele tumorale i pstrat pentru reintroducere dup chimioterapia cu doze mari i radioterapia ntregului organism (destinat eradicrii limfoamelor recurente). Bolnavii cu limfoame limfoblastice cu celule T sunt tratai similar celor cu leucemie acut cu celule T, cu protocoale intensive medicamentoase, inclusiv tratamentul profilactic al SNC. Rezultatele sunt ncurajatoare, cu o rat a vindecrii estimat la aproximativ 50%.

LIMFOMUL BURKITT (LB)

Este un limfom cu celule B, cu o nedifereniere marcat, care tinde s cointereseze i alte localizri n afar de ganglionii limfatici i sistemul reticulo-histiocitar. Etiologie LB, spre deosebire de alte limfoame, are o distribuie geografic specific. Rar n Europa i S.UA., este foarte frecvent n Africa Central, unde apariia sa pare s fie determinat de factori climatici, sugernd rolul unui vector neidentificat

96

(insect) sau al unui agent infecios. Exist o legtur strns cu virusul Epstein-Barr, ca i n cazul mononucleozei infecioase. Semne i simptome. LB apare la toate vrstele, dar este rar la adult, fiind comun copiilor i adulilor tineri, mai ales de sex masculin. Cei mai muli bolnavi prezint mase tumorale mari abdominale datorit interesrii intestinelor sau spaiului retroperitoneal. Alte semne la prezentare sunt adenopatia sau masele dureroase mandibulare (mai ales la bolnavii africani), sau anemia datorat metastazrii n M.O. n absena tratamentului boala este rapid progresiv. Diagnostic. Biopsia ganglionilor limfatici sau a altor esuturi evideniaz nlocuirea difuz a structurii normale cu celule neclivate de mrime mic pn la intermediar, cu un raport crescut nucleul citoplasm i un indice mitotic crescut. Nucleii sunt imaturi i conin nucleoli proemineni, iar citoplasma este bazofil, cu multiple vacuole. La examenul microscopic, la o mrire uoar, apare n toate cazurile un pattern de ,,cer senin, datorit prezenei n fundal a histiocitelor fagocitare reactive. Studiile imunologice arat prezena markerilor superficiali ai celulelor B (de obicei IgM, fie lanul uor, fie k), iar studiile citogenetice evideniaz t (8:14) sau, mai rar, t (8:12) i t (8:22). Stadializare i tratament Stadiile A si B indic localizri singulare sau multiple extraabdominale. Stadiul C definete boala intraabdominal, incluznd rinichii i gonadele. Stadiul D este similar stadiului C, dar cu asocierea interesrii extraabdominale, incluznd M.O. sau S.N.C. Prognosticul poate fi mbuntit dac se poate practica rezecia tumorii abdominale. Chimioterapia intens intermitent (doze mari de ciclofosfamid combinat cu methotrexat, vincristin si deseori adriamicin sau citarabin) asigur supravieuirea asimptomatic pe termen lung la 70-80% din bolnavii n stadiile A sau B i la 30-40% dintre cei n stadiile C i D ale bolii. n studiu se afl tratamentele cu doze crescute de chimioterapice asociate cu transplantul de MO.

HISTIOCITOZA X
(reticuloendotelioza, histiocitoza cu celule Langerhans)

Histiocitoza X (HX), n accepiunea actual unitar, este un concept care nglobeaz mai multe sindroame anatomoclinice, legtura dintre ele fiind fcut de ctre proliferarea anarhic, local sau general, a sistemului celular histiocitar (monocitomacrofagic), reprezentat de celula Langerhans. HX face parte din clasa I de histiocitoze ale copilului. Etiologia HX nu este cunoscut. Acest sindrom este inclus n rndul bolilor cu potenial malign, datorit unor elemente histologice, clinice i de evolutivitate ce-l caracterizeaz. S-a invocat rolul eventual al unor infecii virale sau bacteriene, dar fr argumentare solid. S-a postulat c HX s-ar afla la o zon de grani ntre benignitate i malignitate, aceasta aprnd ca un rspuns particular la subiecii predispui prin perturbarea mecanismelor de aprare de ctre disfuncii imunitare. HX nu este contagioas i nu are un caracter familial sau ereditar, sexul masculin fiind mai frecvent afectat. S-a descris totui prezena acestui sindrom la mai muli membrii ai unei familii. Studiile actuale au

97

postulat c HX pare s se datoreze unei reacii imune atipice sau unui mecanism autoimun, stimulul declanator rmnnd necunoscut. Fiziopatologie. Mecanismele fiziopatologice ale HX constau n proliferarea necontrolat a histiocitelor i infiltrarea diferitelor organe i esuturi, interfernd funcionalitatea lor. Infiltrarea M.O. se ntlnete la 20-25% din bolnavi, cu apariia insuficienei medulare, pariale sau totale. Tot prin mecanism infiltrativ se pot produce insuficiena respiratorie, hepatic, renal etc. Infiltrarea histiocitar din hipofiz i deformrile sau chiar distrugerile eii turceti condiioneaz instalarea diabetului insipid. Histiocitele patologice i intensific unele funcii ca spre exemplu, capacitatea fagocitar fa de unele elemente sanguine sau producerea de substane pirogene. Histiocitele patologice proliferante i denumite histiocite Langerhans reprezint anomalia de baz a HX. Celula Langerhans se deosebete de celelalte histiocite prin prezena granulei Langerhans (corpusculul Birbeck), organit celular de form tubular, cu o dilataie terminal, ceea ce-i confer aspectul de rachet de tenis. Aspectul histopatologic al leziunilor din HX este acela de proliferare histiocitar (plaje de histiocite), uneori formnd celule gigante multinucleate. Reacia granulomatoas (aglomerare de eozinofile, limfocite, plasmocite, neutrofile) este al doilea element histopatologic ce caracterizeaz HX. n evoluie se formeaz i histiocite cu aspect xantomatos, prin fagocitarea incluziilor de natur lipidic i a histiocitelor degenerate i necrobiotice. O predominan a macrofagelor i a celulelor spumoase semnific tendina de cronicizare a leziunilor. Diagnosticul de HX se bazeaz pe criterii strict definite de Histiocyte Society Writing Group -1987- citat de prof. Valeriu Popescu: analiza histologic convenional ce stabilete diagnosticul prezumtiv i care evideniaz proliferarea histiocitar, celulele fiind de talie mare cu nucleu neregulat, cu cromatin fin, reticulat, fr nici un semn de malignitate; evidenierea a cel puin 2 elemente din urmtoarele: reacia pozitiv la ATPaz, proteina S-100, manozidaza, ce vin s completeze diagnosticul de HX. Diagnosticul de certitudine se face prin evidenierea granulelor Langerhans (corpusculi Birbeck) la microscopul electronic i/sau demonstrarea determinanilor antigenici T6 (CD1) la suprafaa celulelor lezate. GRANULOMUL EOZINOFIL (Histiocitoza X localizat) Granulomul eozinofil reprezint cea mai frecvent form de manifestare a HX, aprnd n copilrie i la adultul tnr, dar putnd fi observat i la celelalte vrste. Boala nu are predominan fa de sex i a fost evideniat mai frecvent la albi. Localizarea osoas este cea mai frecvent (granulomul eozinofil al osului), dar pot apare i localizri viscerale (granulomul eozinofil visceral: pulmonar, ganglionar, hepatic, bucodentar, ocular, genitoanal etc.). Localizrile osoase. Oasele craniului (calota, orbitele, mastoida, maxilarele) sunt cel mai frecvent interesate, apoi coastele, oasele bazinului si oasele lungi (femurul si radiusul). De obicei leziunile osoase sunt unice, dar se pot asocia cu leziuni i la alte organe. Simptomatologia clinic este redus. Bolnavul este de obicei afebril, pe lng o stare general modificat. Nu se constat modificri ale constantelor biologice sanguine. Uneori VSH este moderat mrit. Consultul medical este solicitat cu ocazia apariiei unei dureri localizate, exacerbat la micri, mai frecvent n regiunile epifizare. Osul atins prezint n evoluie tumefiere i senzaie de pseudofluctuen, iar esuturile moi adiacente sunt infiltrate. Cnd este afectat osul temporal, bolnavul poate prezenta otit cronic i/sau semnele unei paralizii de nerv facial periferic. Deplasarea dinilor, durerile

98

dentare i halena fetid sunt semnalate cnd leziunile se localizeaz la nivelul mandibulei, n special n poriunea dentar. Extraciile dentare sunt urmate de vindecri ntrziate. Prbuirile vertebrale determin instalarea vertebrei plane, ce se exteriorizeaz printr-un sindrom neurologic, pn la tabloul clinic al seciunii transverse. Platispondiliile infantile sunt determinate cel mai frecvent de leziunile produse de granulomul eozinofil. Examenul radiologic evideniaz zone localizate de decalcifieri de aspect omogen, cu diametrul de 1-6 cm cu margini nete. Modificarea de opacitate apare la nceput n medular, iar prin expansiune erodeaz corticala, care poate fi depit i rupt. La acest nivel se produc fracturi patologice. n unele cazuri, leziunile osoase sunt neconcludente, ndeosebi cnd sunt vechi, dislocate sau remaniate. Alteori exist modificri osteoporotice, imagini lacunare sau calcifieri excesive. Localizrile extraosoase ale granulomului eozinofil sunt semnalate mai frecvent n ultimele trei decenii. Granulomul eozinofil al plmnului apare la tineri, cu predominan pentru sexul masculin. Se manifest printr-o tuse persistent, subfebriliti i modificarea strii generale. Examenul radiologic pulmonar evideniaz infiltrate interstiiale, nodulare sau difuze, uneori cu aspecte chistice. Diagnosticul de certitudine se precizeaz numai prin biopsie pulmonar. Localizrile pulmonare ale granulomului eozinofil pot avea evoluie spontan spre vindecare, cu formarea unui proces fibros. Granulomul eozinofil cutanat apare mai frecvent la vrsta de sugar i de copil mic, nefiind excluse nici celelalte vrste. Leziunile cutanate pot fi manifestarea unic a HX sau pot reprezenta numai un simptom n cadrul celorlalte forme ale acesteia. Leziunile cutanate sunt variate: papuloase-eritematoscuamoase, la nivelul pielii proase a capului. i localizrile lor sunt variate, putndu-se ntlni la nivelul regiunii genitale i perianale, axilare, inghinale, la nivelul trunchiului sau generalizate. Din loc n loc, se evideniaz zone depigmentate i cicatrizate. Aceste leziuni se pot asocia cu hepatosplenomegalie i/sau micropoliadenopatie. Leziunile cutanate pot dispare fr tratament, dar pot reapare. Evoluia se face, uneori, spre celelalte forme ale HX. Diagnosticul se precizeaz prin biopsie, ce evideniaz o infiltraie histiocitar a dermului i epidermului. Granulomul eozinofil cu localizare ganglionar este mai rar. Alte localizri ale granulomului eozinofil. Leziunile orale se pot gsi n orice form a HX i reprezint, de obicei, o manifestare precoce a acesteia. S-au mai descris granuloame la nivelul stomacului, intestinului subire i intestinului gros, localizrile fiind unice sau multiple, uneori cu caracter polipoid. Simptomatologia clinic const n prezena tulburrilor de digestie i absorbie, tulburri de tranzit intestinal, anorexie, vrsturi, stagnare ponderal etc. Uneori se pot ntlni i simptome de tip pseudoulceros sau ocluziv. Se mai ntlnesc i alte localizri ale granulomului eozinofil ca: timusul, glandele paratiroide, SNC etc. HISTIOCITOZA X DISEMINAT Histiocitoza X diseminat cuprinde o form cu evoluie acut, denumit AbtLetterer-Siwe, i o alt form cu evoluie cronic, boala Hand-Schller-Christian. Uneori, delimitarea dintre aceste forme este dificil, existnd multe variante intermediare. BOALA HAND-SCHLLER-CHRISTIAN

99

Boala Hand-Schller-Christian este rar, incidena maxim fiind ntre 2-6 ani, mai rar la adultul tnr. Aceast boal ocup un loc intermediar n privina gravitii ntre granulomul eozinofil i boala Abt-Letterer-Siwe. Tabloul clinic este dominat de leziunile osoase i viscerale, pe lng prezena subfebrilitilor i cointeresarea strii generale. Leziunile osoase au predilecie pentru craniu, iar cele viscerale pentru plmni, ureche i tegumente. Leziunile craniului realizeaz aspectul de ,,hart geografic, iar faciesul se poate deforma prin interesarea oaselor orbitei i maxilarelor. Exoftalmia produs de tumorile retroorbitare dau feei un aspect grotesc, cu plasarea globilor oculari n planuri diferite. Infiltraiile tumorale din regiunea talamohipofizar determin apariia diabetului insipid cu poliurie i polidipsie. aua turceasc poate fi distrus. Otoreea cronic , frecvent bilateral, este rezultatul invaziei directe a mastoidei i strii temporalului. La nivelul oaselor lungi, leziunile se produc n regiunile epifizare. Leziunile cutanate sunt similare celor din forma acut a HX, dar apar pe suprafee mult mai restrnse. Leziunile pulmonare produc dispnee, cianoz, infiltraii pulmonare interstiiale vizibile radiologic i realizeaz, n evoluie, o insuficien respiratorie de bloc alveolocapilar. Uneori sunt nsoite de colecii pleurale i pneumotorax spontan, recidivant. Mai pot fi interesate i alte organe, ca ficatul, splina, ganglionii, aprnd inconstant o adenohepatosplenomegalie. Infiltrarea M.O. determin instalarea insuficienei medulare, cu pancitopenie periferic. BOALA ABT-LETTERER-SIWE Este cea mai grav form a HX, aprnd n special la copiii sub 3 ani. Evolueaz cu manifestrile unei boli infecioase acute, cu alterarea strii generale, febr, dificulti respiratorii i scdere ponderal, semnificnd diseminarea leziunilor, cu afectarea unui numr important de aparate i sisteme. Sunt caracteristice urmtoarele semne i simptome: hepatosplenomegalie cu predominana splenomegaliei i poliadenopatiei, care uneori poate domina tabloul clinic; icter, ascit i hipertensiune portal; leziuni cutanate maculopapuloscuamoase, localizate n special pe torace, uneori purpur, fiind practic constante. Pot interesa pavilionul urechii, faa, abdomenul i membrele; pneumopatie cu imagine radiologic micronodular; poate atrage atenia prin dispnee de efort, tuse iritativ, dureri toracice difuze, n evoluie instalndu-se insuficiena respiratorie cronic; otita, otomastoidita; sunt practic constante (dureri osoase, tumefacii localizate); anemie, granulocitopenie i trombocitopenie, ca reflex al instalrii insuficienei medulare. Diagnosticul este suspicionat clinic i stabilit histologic, prin evidenierea hiperplaziei celulelor reticulare, cu caracter malign i tendina la nlocuirea esutului normal, prezena eozinofilelor fiind excepional. Evoluia HX depinde de forma de boal i de vrsta de apariie a acesteia, semnalndu-se mari variaii, chiar n cadrul aceleiai forme. Granulomul eozinofil localizat poate evolua spontan spre vindecare, dup cum poate trena i/sau se poate transforma ntr-o form generalizat i acut, de tip Abt-Letterer-Siwe. Vrsta bolnavului este un element important pentru prognostic. Un granulom eozinofil solitar, aprut n primii 2 ani de via, este aproape totdeauna prima manifestare a unei boli diseminate. Dac leziunea osoas debuteaz dup vrsta de 4-5 ani, sunt multe anse ca s rmn localizat i exclusiv osoas. Prognosticul formei acute rmne grav, el fiind ntunecat de riscul evoluiei spre fibroz pulmonar i/sau spre fibroza hepatic, cu instalarea hipertensiunii portale. Evoluia bolii Abt-Letterer-Siwe este n pusee succesive, iar n final spre deces.

100

Diagnosticul diferenial al HX Granulomul eozinofil cu localizare osoas trebuie difereniat de: tumori osoase maligne primare, metastaze carcinomatoase, mielom multiplu, tumoare cu mieloplaxe, sarcom Ewing. Determinrile ganglionare se vor diferenia de adenopatii cronice nespecifice, adenopatii localizate de natur parazitar i micotic, de tuberculoz ganglionar i adenitele cervicale cu microbacterii atipice, de boala Hodgkin, reticulosarcom i limfosarcom. Tuberculoza ganglionilor latero-cervicali prezint, la puncia ganglionar, celule de tip histiocitar, elemente evideniate i n sngele periferic; de aceea, pentru diagnosticul diferenial este strict necesar un studiu histologic. Determinrile pulmonare se pot confunda cu tuberculoza miliar sau micronodular, sarcoidoza, granulomul Wegener, limfoame maligne, metastaze pulmonare, pneumopatii interstiiale, alveolitele alergice extrinseci, hemosideroza. Exoftalmia din boala Hand-Schuller-Christian va trebui difereniat de clorom, iar diabetul insipid din aceeai afeciune, de cel din craniofaringiom, pinealom, xantomatoza infundibulo-tuberian apoi, de cel din metastaze, leucemii, boala Hodgkin, sarcoidoza, meningita tuberculoas, traumatisme craniene cu fracturi bazilare, de forme idiopatice i ereditare i de sindromul LaurenceMoon-Bardet-Biedl. HX cu infiltraie medular i descrcare histiocitar n sngele periferic trebuie difereniat de leucemia monocitar acut, precum i de leucemiile acute cu celule nedifereniate. Granuloamele cu localizare digestiv vor fi deosebite de granuloamele de origine parazitar (larvele de Anisa-Kis, paraziii scrumbiei, Anchiolstoma, Ascaris). Diagnosticul diferenial cu boala Niemann-Pick se face citochimic prin coloraia PAS a celulelor spumoase, care este pozitiv, iar de celulele Gaucher din boala cu acelai nume, prin lipsa aspectului lamelar al citoplasmei. Tratamentul HX este n general asemntor cu cel al leucemiior i limfoamelor. La granulomul eozinofil al osului se indic exereza (chiuretajul leziunii) i/sau radioterapia, fiind suficient o doz de 600 R pe cur, repartizat n trei edine. Radioterapia mai este indicat ca tratament paleativ, n formele severe. n formele acute i generalizate, se poate ncerca un tratament citostatic cu prednison, vincristin, sulfat de vinblastin. Modul de administrare i dozele sunt asemntoare cu cele din limfoamele maligne. Corticoterapia este indicat n special n formele cu febr, manifestant cutanate, pulmonare i hemoragice. Anemia se va corecta cu snge i/sau mas eritrocitar. Vitaminoterapia i diversele simptomatice vor fi apreciate de la caz la caz. n ultimii ani au fost studiate i alte modaliti terapeutice: interferonul alfa, ciclosporina i grefa de mduv osoas. Interferonul alfa a fost utilizat plecnd de la patogenia presupus imun a HX i ar aciona prin creterea activitii citotoxice a celulelor NK, cu distrugerea celulelor Langerhans. Grefa de MO se recomand n formele severe de HX, n cazul absenei rspunsului la tratamentul citostatic. Ciclosporina poate preveni reacia grefei contra gazd.

101