FARMACOLOGIA CLINIC A PREPARATELOR ANTIINFLAMATORII.

Inflamaia eate un proces patologic complex, prezent n diferite afeciuni i n patogenia cruia intervin diverse substane endogene. Medicaia antiinflamatorie include mai multe grupe de preparate cu mecanisme i durat de aciune diferite, care ntr-un fel sau altul influenaz procesul inflamator sau manifestrile acestuia. Clasificarea preparatelor antiinflamatorii I. !ntiinflamatorii nesteroidiene !. "eselective #acioneaz prin intermediul ciclooxigenazei I i ciclooxigenazei II$ %. &alicilaii acidul acetilsalicilic salicilamida acetilsalicilatul de lizin diflunisalul salicilatul de metil '. (erivaii de pirazolon i pirazolidin fenazona )ebuzona aminofenazona azapropazona propifenazona metamizolul sodic fenilbutazona oxifenbutazona *. !cizii indolacetici i analogii lor indometacina )etorolacul sulindacul tolmetina etodolacul +. !cizii arilacetici diclofenacul nabumetona alclofenacul lonazolacul ,. !cizii arilpropionici ibuprofenul naproxenul flurbiprofenul acidul tiaprofenic )etoprofenul carprofenul fenoprofenul -. .enamaii acidul flufenamic acidul meclofenamic acidul mefenamic acidul niflumic /. 0xicamii piroxicamul tenoxicamul 1. (erivaii paraaminofenolului fenacetina paracetamolul 2. &elective nimesulida meloxicamul

celecoxibul #n curs de evaluare clinic$ II. !ntiinflamatorii steroidiene 3lucocorticoizi 4idrocortisonul parametazona prednisolonul dexametazona metilprednisolonul prednisolonul triamcinolona betametazona III. Medicamente cu aciune lent, de durat lung #medicamente de baz$ %. Compuii de aur aurotiomalatul de sodiu aurotioprolul aurotiosulfatul de sodiu auranofinul aurotioglucoza '. (erivaii +-aminoc4inolinici cloroc4ina 4idro4icloroc4ina *. 5enicilamina +. &ulfanilamidele sulfasalazina salazopiridazina ,. Citotoxicele ciclofosfamida azatioprina metotrexatul ciclosporina .a.

Farmacodinamia: printre mecanismale care contribuie la realizarea efectului antiinflamator o importan deosebit i revine mecanismului de in4ibare a sintezei prostaglandinelor. Intervenia preparatelor se face la o etap pecoce a activitii sistemului prostaglandin 6 sintetazic. 7ste in4ibat enzima ciclooxigenaza, care catalizeaz ciclizarea oxidativ a acidului ara4idonic cu formarea de endoperoxizi ciclici, precursori ai prostaglandinelor, prostaciclinei, tromboxanilor. &unt cunoscute dou izoforme #izoenzime$ a ciclooxigenazei 6 ciclooxigenaza% #C08-%$ i ciclooxigenaza-' #C08-'$. Ciclooxigenaza-% este prezent n diverse esuturi din organism unde contribuie la anumite procese fiziologice cum ar fi de exemplu citoprotecia mucoasei gastrointestinale, 4omeostazia vascular, funcia renal, tonusul uterin, funcia plac4etelor etc. Ciclooxigenaza-' nu se gsete practic n esuturile normale. !pariia enzimei este indus de stimuli de felul citoc4inelor. Consecutiv, n esutul supus agresiunii factorilor care declaneaz inflamaia se formeaz n cantiti mari prostaglandinele, n special prostaglandina 7 ' #537'$, care contribuie la vasodilataie cu apariia congestiei i edemului, la provocarea durerii i a febrei. !ntiinflamatoriile nesteroidiene neselective in4ib ambele izoenzime - C08%i C08-'. In4ibarea C08-' se manifest prin aciunea antiinflamatorie, aciunea analgetic i antipiretic. In4ibarea C08-% are ca consecine unele efecte adverse cum ar fi aciunea ulcerigen, afectarea rinic4ilor etc. !ntiinflamatoriile selective #care in4ib numai C08-'$ sunt lipsite de astfel de reacii adverse. 9n ultimii ani s-a mai constatat c antiinflamatoriile nesteroidiene ptrund n stratul fosfolipidic a membranelor celulelor imunocompetente in4ibnd, prentmpinnd activarea celular n fazele timpurii ale inflamaiei. !ntiinflamatoriile nesteroidiene mresc cancentraia n :-limfocite a ionilor de calciu care contribuie la proliferarea lor i la sinteza interlei)inei-'. 9nc un mecanism posibil al aciunii antiinflamatorii a compuilor nesteroidieni 6 in4ibarea activitii neutrofilelelor cauzat de aciunea asupra proteinei-3. Principalele efecte farmacodinamice ale antiinflamatoriilor nesteroidiene %. efectul antiinflamator; '. efectul analgezic; *. efectul antipiretic; +. diminuarea agregrii plac4etelor #efectul antiagregant$; ,. efectul desensibilizant moderat. 7fectul antiinflamator !ciunea antiinflamatorie se datoreaz celor dou mecanisme descrise anterior a. In4ibarea sintezei prostaglandinelor; b. 2locarea a ctivrii neutrofilelor datorit interaciunii cu proteina 3 #la concentraii mari a preparatelor$. 5rostaglandinele, ndeosebi prostaglandina 7', se formeaz n cantiti crescute n esuturile supuse agresiunii. 7le contribuie la generarea inflamaiei provoc<nd vasodilataie, creterea permeabilitii capilarelor, apariia edemului, eritemului i a durerii. In4ibnd sinteza prostaglandinelor, antiinflamatoriile nesteroidiene mpiedic fenomenele congestiv 6 exudative ale inflamaiei.

(iminuarea activrii neutrofilelor de ctre stimulii inflamatori determin reducerea formrii de endoperoxizi intermediari, respectiv de radicali liberi agresivi, care contribuie la generarea inflamaiei. 9n comparaie cu glucocorticoizii, care au efect antiinflamator intens, efectul compuilor nesteroidieni este de intensitate moderat. 7fectul analgezic. 5rostaglandinele, ndeosebi 537' i prostaciclinele #5CI'$ intervin activ n procesul de generare a durerii. !ceste substane tisulare active stimuleaz terminaiunile senzitive i favorizeaz efectul algogen al bradi)ininei, serotoninei, 4istaminei. Cefaleea, posibil deasemenea se datoreaz unui exces local de prostaglandine n &"C. (urerea cauzat de inflamaie sau intervenia c4irurgical are ca baz formarea crescut de prostaglandine, n special 537' n esutul afectat. 7fectul analgezic se datoreaz in4ibrii sintezei prostaglandinelor n focarul de inflamaie cu diminuarea aciunii algogene a bradi)ininei, totodat diminuarea exudrii contribuie la o presiune mecanic sczut asupra terminaiunilor nervoase sensitive. 9n efectul analgezic al preparatelor pe lng componenta periferic este important i aciunea la nivelul &"C. !ciunea analgezic predomin asupra aciunii antiinflamatorii la preparatele care au 5= neutru i care mai uor penetreaz bariera 4ematoencefalic influentnd centrii durerii din 4ipotalamus. 7fectul antipiretic. !ciunea antipiretic se manifest prin scderea temperaturii crescute din sindromul febril pn la valori normale. 5atogenia febrei implic formarea crescut de prostaglandine, mai ales 537 ' la nivelul 4ipotalamusului sub influena inductoare a substanelor pirogene i a cito)inelor. !ntiinflamatoriile nesteroidiene, in4ibnd ciclooxigenaza diminuiaz respectiv i sinteza local a prostaglandinelor n 4ipotalamus, fapt ce permite normalizarea temperaturii crescute. 9n patogenia febrei este important i aciunea interlei)inei-% asupra 4ipotalamusului. Interlei)ina-% se produce n macrofage, se elimin n inflamaie i este necesar pentru activarea limfocitelor. !ntiinflamatoriile nesteroidiene odat cu in4ibarea sintezei prostaglandinelor n 4ipotalamus modific i rspunsul din partea &"C la aciunea interlei)inei-% , cu alte cuvinte restructureaz controlul termic al 4ipotalamusului. >a aciunea antipiretic a preparatelor nesteroidiene de asemenea contribuie in4ibarea sintezei pirogenilor endogeni cu masa molecular %???? 6 '????( n neutrofile, monocite i reticulocite. &cderea temperaturii e condiionat i de creterea donrii cldurii. !ciunea antiagregant se datoreaz mpiedicrii sintezei de tromboxan ! ', compus de tip prostaglandinic care declaneaz faza a II-a a agregrii. Intensitatea aciunii antiagregante difer de la un preparat la altul. !cidul acetilsalicilic ireversibil in4ib ciclooxigenaza n plac4ete. (in aceste considerente, utilizarea preparatului ntr-o singur priz diminuiaz agregarea plac4etelor pe +1 ore, timp mult superior eliminrii preparatului din organism. @estabilirea capacitii de agregare are loc odat cu formarea plac4etelor noi. !lte preparate antiinflamatorii nesteroidiene in4ib reversibil enzima, de aceea n msura diminurii concentraiei plasmatice a preparatelor capacitatea de agregare a plac4etelor circulante cu sngele se restabilete. !ciunea desensibilizant moderat are la baz urmtoarele mecanisme %. In4ibarea sintezei 5g7 n focarul de inflamaie, n leucocite, diminuarea 4emotaxisului monocitelor.

'. (iminuarea sintezei acidului 4idro4eptanotrienic cu diminuarea 4emotaxisului :limfocitelor, euzinofilelor, neutrofilelor n focarul de inflamaie. *. In4ibarea blasttransformrii limfocitelor n urma blocrii sintezei prostaglandinelor. !ciunea desensibilizant este mai pronunat la indometacin, diclofenac, acidul mefenamic, acidul acetilsalicilic. 7fectul analgezic i antipiretic se dezvolt repede peste *? minute 6 ' ore dup administrarea unei doze de preparat, efectul antiinflamator 6 peste *-+ zile dup nceputul admiistrrii, totodat efectul desensibilizant se manifest doar n tratament cronic, peste * luni i mai mult de administrarea regulat. !lte efecte farmacodinamice ale antiinflamatoriilor nesteroidiene a. 7fectul protector fa de arsurile solare i prin raze ultraviolete 6 se datorete mpiedicrii sintezei locale n piele a 537 ' cu blocarea apariiei eritemului i edemului dureros. b. 7fectul antidiareic 6 se datoreaz micorrii cantitii de prostaglandine 7 i . n peretele intestinal cu diminuarea motilitii intestinale i diminuarea micrii apei, electroliilor ctre lumenul intestinal #prostaglandinele 7 i . acioneaz stimulator motilitatea intestinal i favorizeaz trecerea apei i srurilor din interstiiu n lumenul intestinului. c. 7fectul tocolitic 6 se explic prin micorarea producerii prostaglandinelor 7 i ., care au proprieti ocitocice, intervenind n spasmele uterine din dismenoree i stimulnd activitatea fazic a uterului n timpul naterii. Farmacocinetica antiinflamatoriilor nesteroidiene: toate prepartele au o absorbie i o biodisponibilitate nalt dup administrarea oral. !supra gradului de bsorbie poate influena interaciunea preparatelor cu antiacidele i substanele alimentare. :impul de nAumtire #:%B'$ plasmatic la maAoritatea preparatelor este scurt #'-+ ore$ cu unele excepii derivaii de pirazolon #oxifenbutazona 6 '/--+ ore, fenilbutazona 6 ,?-%?? ore, azapropazona 6 %?-%, ore$, oxicamii #piroxicamul 6 *%,/ ore, tenoxicamul 6 -?-/, ore$, sulindacul 6 /-%- ore, indometacina 6 ,-%? ore, acidul flufenamic 6 C ore, naproxenul 6 %'-%, ore, fenclofenacul 6 %? ore. :oate preparatele, cu excepia acidului acetilsalicilic, se leag de proteinele plasmatice n proporie mare #C?-CCD$, fapt ca contribuie la interaciunea cu alte medicamente la aceast etap a procesului farmacocinetic. !ntiinflamatoriile nesteroidiene se metabolizeaz de regul n ficat, metaboliii se limin cu urina. 5rodusele biotransformrii maAoritii covritoare a preparatelor nu posed activitate farmacologic cu excepia fenilbutazonei, un metabolit al creia #oxifenilbutazona$ are aciune antiinflamtorie. 7liminarea din organism a metaboliilor se face preponderent pe cale renal. Enele preparate parial se elimin sub form nesc4imbat cu urina #indometacina 6 %?-*?D, azapropazona 6 -,D, tolmetina 6 %/D, fenoprofenul 6 *?D, flurbiprofenul 6 %,D, acidul mefenamic 6 '%D$. (ereglarea funciei de excreie a rinic4ilor poate influena considerabil concentraia acestor preparate n plasm, crescnd i riscul reaciilor adverse.

7fectul terapeutic al antiinflamatoriilor nesteroidiene n afeciunile articulare este dependent i de viteza de acumulare, de concentraia preparatului n lic4idul sinovial. !ceast concentraie crete treptat pe parcursul administrrii i se menine un timp mai ndelungat ca n plasma dup suspendarea administrrii.

5!@:ICE>!@I:FGI>7 .!@M!C0CI"7:IC7 !>7 !":II".>!M!:0@II>0@ "7&:7@0I(I7"7 >egarea de Holumul de Clearence:impul de proteinele distribuie ul mlBmin la nAumtire, plasmatice, lB)g de mas )g de mas ore D corporal corporal ' * + , C?D C1-CCD ?,%, ?,', '/--+ nu are Metaboliii activi Metabolismul i eliminarea #inclusiv, prin rinic4i sub form nesc4imbat, n D$ / Metabolizare 4epatic, eliminare renal dependent de 5=-ul urinei Metabolizare 4epatic lent i eliminare renal lent #'D se elimin sub form nesc4imbat prin rinic4i$

5reparatul % . !alicila"ii: !cidul acetilsalicilic #. $eri%a"ii de pira&olon' (i pira&olidin': 0xifenbutazona

.enilbutazona

C1-CCD

?,%/

,?-%??

da

!zapropezona ). Aci&ii indolacetici (i analo*iilor: Indometacina &ulindac

CC,,D C?D

?,%, ?,%,-?,'

?,%+ %,'

%?-%, ,-%?

nu are nu are

C,D

/-%-

da

:olmetina +. Aci&ii arilacetici (iclofenac !lcofenac .enclofenac

CCD CCD CCD C1D

?,%-?,%+ ?,%' ?,%? ?,'-?,',

%,1 *,/

%-%,, ore '-* %,,-',, %?

nu are nu are nu are nu are

Metabolizare 4epatic lent i eliminare renal foarte lent a metaboliilor activi #%D se elimin prin rinic4i sub form nesc4imbat$ 7ste metabolizat parial, circa -,D se elimin prin urin sub form nesc4imbat Metabolizare 4epatic, circulaie entero4epatic, se elimin prin rinic4i #%?-*?D se elimin sub form nesc4imbat prin rinic4i$ Metabolizare 4epatic, circulaie entero4epatic, cu masele fecale se elimin metaboliii activi #/D se elimin sub form nesc4imbat prin rinic4i$ Metabolizare nepatic i eliminarea renal #inclusiv %/D sub form nesc4imbat$ Metabolizare 4epatic #%D se elimin prin urin sub forma nesc4imbat$ ?-,?D se elimin prin rinic4i sub form nesc4imbat

% ,. Aci&ii arilpropionici: Ibuprofen Ietoprofen

' CCD C1,/D

, '-',,

nu are nu are

/ Metabolizare 4epatic #%D se elimin prin rinic4i sub form nesc4imbat$ 7ste epurat n mare parte prin metabolizare #sub form nesc4imbat se elimin prin rinic4i %D$ %,D se elimin cu urina sub form nescimbat Metabolizare 4epatic #*?D se elimin prin rinic4i sub form nesc4imbat$ Metabolizare 4epatic, se elimin prin rinic4i, inclusiv '%D sub form nesc4imbat 7ste n maAoritate metabolizat &e metabolizeaz n ficat, se elimin cu urina sub form de glucuronizi, #,D sub form nesc4imbat$ &e metabolizeaz aproape n ntregime, sub form nesc4imbat prin rinic4i se elimin %D

?,%%

%,'

%,,

.lurbiprofen .enoprofen -. Fenama"ii: !cidul mefenamic !cidul flufenamic .. O/icamii: 5iroxicam :enoxicam

CCD CCD nalt C?D

?,%? ?,%?

?,* ?,--%,*

*-+ '-* *-+ C ore

nu are nu are nu are nu are nu are

?,?+ CCD C1,,D ?,%'-?,%+ ?,%'-?,%, ?,?%

*%-,/

-?-/,

nu are

Indica"iile c0 elec"ia preparatelor antiinflamatorii nesteroidiene: !rtrit reumatoid. @eumatism, inclusiv i nearticular. 0steoartrit. !steoartroz deformant. Colagenoze. &pondilit anc4ilozant. >umbago. !feciuni inflamatorii a nervilor periferici. !feciuni periarticulare acute #bursite, tendinite, sinovite etc.$. !feciuni inflamatorii a esutului conAunctiv, a muc4iilor. &indromul algic de intensitate moderat #cefalee, dureri dentare, artralgii, mialgii, neuralgii, dismenoree$. &indromul algic i inflamator n infecii, dup intervenii c4irurgicale i traume. (ismenoree primar. 3ut. &tri febrile. 5rofilaxia trombozelor. 7lecia preparatelor se face innd cont de diagnostic, potena antiinflamatorie, analgezic, antifebril i toxicitatea preparatelor. 5otena comparativ a unor antiinflamatorii nesteroidiene #n condiii experimentale, dup H. &troescu$ !ctivitate 7fectul antiinflamator In4ibarea In4ibarea (iminuarea analgezic sintezei testul cu edemului artritei prin Medicamentul prostaglan carragenini fenil pbadAuvant dinelor enzoc4inon c #(7,?, #(7,?, #Cl,? JMBl$ mgB)g p.o$ mgB)g p.o$ #(7,?, mgB)g p.o$ !cid **?? C?? *%, %-, acetilsalicilic .enilbutazon +C? ,? ', C, Indometacin ,,,,' ?,, ',/ Ibuprofen "aproxen (iclofenac !cid flufenamic *C ,,/ %,%% %/? '? ',% */ %?? 1 ?,'/ ++ '' +,* K',? !ctivitate antipiretic, febr prin droAdie #(7,?, mgB)g p.o$ %1, *, %,' '+ ,, ?,, %+

Contraindica"ii (i preca0"ii la administrarea antiinflamatoriilor nesteriodiene.

Contraindica"ii: Elcerul gastric sau duodenal n evoluie. =ipersensibilitate i alergie specific la preparatele antiinflamatorii nesteroidiene. =emopatii i diateze 4emoragice. Insuficiena renal grav. :impul sarcinii i la copii #fenilbutazona, indometacina 6 i la vrstnici$. 5ruden la administrarea antiinflamatoriilor nesteroidiene n anticedente ulceroase, 4emoragii digestive antecedentate, boli renale preexistente cardiopatii decompensate, la astmatici, n insuficien 4epatic, renal, tulburri psi4ice, par)insonism. Reac"iile ad%erse. !ciunea ulcerigen. !ntiinflamatoriile nesteroidiene posed aciune iritant asupra mucoasei gastrice, provocnd frecvent gastrite difuze, uneori erozive. 9n tratamentul ndelungat pot aprea ulcere gastrice. Cauza iritrii mucoasei gastrice i a efectului ulcerigen 6 diminuarea sintezei unor prostaglandine, n special de tip 7. .iziologic, aceste prostaglandine contribuie la protecia mucoasei prin stimularea secreiei de mucus i in4ibarea secreiei clor4idropeptice. !ciunea nefrotoxic. !dministrarea ndelungat a antiinflamatoriilor nesteroidiene n doze mari poate provoca leziuni renale. Iniial apare o infiltraie eozinofilic n esutul interstiial al rinic4ilor care poate progresa #dac nu este suspendat administrarea$ n nefrit interstiial nsoit frecvent de un sindrom nefritic cu proteinurie. 9n continuare se poate produce isc4emie i necroz papilar. Mecanismul apariiei acestor leziuni este acela 6 formarea unui deficit de prostaglandine n parenc4imul renal i lipsa efectului vasodilatator al acestora. 7ste posibil i un mecanism imuno-alergic. !ciunea 4epatotoxic. !ciunea toxic asupra ficatului se ntlnete mai rar i poate avea un mecanism imuno-alergic, toxic sau mixt. =epatitele imuno-alergice apar ca regul la nceputul adminitrrii compuilor nesteroidieni #n special din irul pirazolidinelor$. 3ravitatea simptomelor nu este dependent de doza administrat. =epatita toxic poate aprea la tratament ndelungat i ca regul este nsoit de icter. Manifestrile cutanate ale complicaiilor farmacoterapiei cu antiinflamatoriile nesteroidiene au o inciden de %?-%,D din toate reaciile adverse a preparatelor i pot aprea la %-* sptmni dup nceputul administrrii, n unele cazuri 6 din primele zile. &e pot manifesta prin erupii cutanate pruriginoase, urticarie, fotosensibilizare. &unt posibile i leziuni mai grave a pielii 6 toxicodermie, pemfigus, acutizarea psoriazului #mai frecvent la administrarea pirazolidinelor, oxicamilor$. Ibuprofenul poate cauza apariia alopeiei. (ereglrile din partea &"C apar la %-- D din pacienii care administreaz antiinflamatorii nesteroidiene. &e pot manifesta prin cefalee, ameeli, dereglri de somn, 4alucinaii. Indometacina se poate depozita n retin, cornee provocnd retinopatie, c4eratopatie. !dministrarea ndelungat a ibuprofenului poate provoca nevrita nervului optic. 7ste posibil a diminuare tranzitorie a auzului la administrarea indometacinei, ibuprofenului, pirazolidinelor, acidului acetilsalicilic. (ereglrile 4ematopoezei se ntlnesc comparativ rar i se pot manifesta prin anemie, trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoz #la administrarea derivailor

pirazolidinici, indometacinei, acidului acetilsalicilic$. &unt reversibile dup suspendarea administrrii. 0 evoluie mai grav are afectarea neutrofilelor. "eutropenia poate duce la sfrit letal din cauza infeciilor secundare, ca regul rezistente la tratament antibacterial. "eutropenia poate fi provocat de metamizol, fenacetin, mai rar de fenilbutazon, indometacin. !ntiinflamatoriile nesteroidiene pot diminua fertilitatea masculin, n special la brbaii cu fertilitate la limit #prostaglandinele sunt importante pentru funcionalitatea spermatozoizilor$. !dministrarea antiinflamatoriilor nesteroidiene n timul sarcinii trebuie evitat sau se face cu mare pruden deoarece exist un risc dismorfogen ipotetic. !dministrarea preparatelor n preaAma naterii poate provoca ntrzierea travaliului, 4emoragiile postpartum, nc4iderea intrauterin a canalului arterial la ft.

I"CI(7"G! @7!CGII>0@ !(H7@&7 !>7 E"0@ !":II".>!M!:0@II "7&:7@0I(I7"7 Preparat0l medicamentos !cidul acetilsalicilic .enilbutazona Indometacina Ibuprofenul "aproxenul (iclofenacul 5iroxicamul !cidul flufenamic T0l10r'ri *astro2 intestinale 444 444 44 44 44 4 44 44 4 T0l10r'ri To/icitate $ere*l'ri de To/icitate To/icitate ner%oase med0lar' coa*0la1ilitate 3epatic' renal' centrale 444 4 444 4 44 4 444 4 4 444 4 44 44 4 4 44 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 Er0p"ii c0tanate 4 44 44 4 4 4 4 Reten"ie 3idrosalin' 4 444 4 4

9n cadrul utilizrii antiinflamatoriilor nesteroidiene e necesar de a ine cont de posibilele interaciuni ale preparatelor cu alte medicamente administrate concomitent #n special anticoagulantele, diureticele, anti4ipertensivele, alte antiinflamatorii$. Enele interaciuni relevante clinic sunt expuse n tabel. Interac"i0nile medicamentoase ale antiinflamatoriilor nesteroidiene.
Medicament0l Medicamentele c0 antiinflamator care interac"ionea&' !cidul !ntiacidele. acetilsalicilic !nticoagulantele orale =eparina !ntidiabeticele orale 3lucocorticoizii 2arbituricele Metotrexatul !ntidepresivele triciclice 5robenicida &pironolactona Efectele posi1ile Crete clearence-ul renal al salicilailor datorit modificrii 5=-ului urinei. Crete riscul 4emoragiilor datorit deplasrii anticoagulantelor de pe proteinele plasmatice i efectul antiagregant al acidului acetilsalicilic. Crete riscul 4emoragiilor din cauza alungirii timpului de coagulare. 7fect 4ipoglicemic cauzat de deplasarea antidiabeticilor orale de pe proteinele plasmatice. (iminuarea concentraiei salicilailor cauzat de intensificarea metabolizrii lor. Crete concentraia barbituricelor datorit deplasrii lor de pe proteinele plasmatice. Crete concentraia metotrexatului datorit deplasrii lui din legtura cu proteinele plasmatice. Crete concentraia antidepresivelor n plasm, inclusiv crete riscul reaciilor adverse. (iminueaz efectul uricozuric al probenicidei. (iminuarea diurezei cauzat de capacitatea salicilailor de a in4iba natriureza. !vnd o afinitate mai mare fa de proteinele plasmatice, fenilbutazona poate deplasa din legtura cu proteinele preparatele menionate, cu creterea concentraiei plasmatice a lor, respectiv i a toxicitii. (iminuarea clearance-ului renal al penicilinei. Crete efectul 4ipoglicemic. (iminueaz eficacitatea, datorit sporirii metabolizii digoxinei. Crete riscul apariiei dermatozelor cauzate de diminuarea metabolizrii cloroc4inei. Crete riscul apariiei 4emoragiilor. (iminuarea diurezei cauzat de scderea natriurezei. (iminuarea absorbiei indometacinei. 3rbete absorbia indometacinei. (iminueaz efectul analgezic al indometacinei.

.enilbutazona

!nticoagulantele orale, antidiabeticele orale, barbituricele, antidepresivele triciclice, digitoxina. 5enicilina Insulina (igoxina Cloroc4ina

Indometacina

!nticoagulantele .urosemidul 5ropranololul, diuretice tiazidice 5reparatele ce conin aluminiu

(iclofenacul

3lucocorticoizii !nticoagulantele (iureticele (igoxina 3lucocorticoizii Metotrexatul, preparatele litiului

Crete efectul anticoagulantelor i riscul apariiei 4emoragiilor. (iminuarea efectului diuretic. Crete concentraia digoxinei n plasm. Crete riscul apariiei efectelor adverse la diclofenac. Crete toxicitatea preparatelor menionate.