9.

Biomarkerii tumorali
- Elementele definitorii si caracteristicile ideale ale unui marker tumoral
- Clasificarea markerilor tumorali
- Rolul markerilor tumorali in diagnostic
- Rolul markerilor tumorali in aprecierea stadiului evolutiv
- Rolul markerilor tumorali in aprecierea prognosticului
- Rolul markerilor tumorali in monitorizarea tratamentului.
I.Elementele definitorii si caracteristicile ideale ale unui marker tumoral
Managementul optim a pacienilor cu diferite tipuri de neoplazii reclam utilizarea
biomarkerilor tumorali.
Markerii tumorali, numii i markerii cancerului sau, n anumite circumstane, antigene
asociate cancerului sunt substane prezente sau sintetizate de tumora nsi sau produs de
gazda ca rspuns la tumor care poate fi msurat n snge sau secreiii i utilizat pentru a
diferenia o tumor de esutul normal sau pentru a determina prezena tumorii.
Un biomarker reprezint o caracteristic care poate fi msurat obiectiv i evaluat ca
indicator a unui proces biologic normal, proces patologic sau ca rspuns farmacologic la o
intervenie terapeutic (11).
Termenul de marker tumoral descrie o varietate de molecule care ar putea diferi de normal
n celulele maligne, n esuturi sau fluide la pacienii cu neoplazii.
Un marker tumoral este util clinic dac rezultaul su este util n a separa populaiile mari
heterogene n grupuri mai mici, omogene cu rezultate mai precise i predictibile.
Dei se poate vorbi de o adevrat revouie a markerilor tumorali n ultimile decade, n ciuda
progreselor impresionante n biologia tumoral, utilitatea clinic a markerilor este
dezamgitoare .
Trebuie fcut distincia ntre rolul prognostic i predictiv.
Un marker prognostic este o caracteristic a pacientului sau un factor tumoral care
previzioneaz evoluia ( obinuit supravieuirea) independent de tratamentul admnistrat. Un
marker predictiv este markerul clinic sau biologic care previzioneaz rezultatele unui
tratament specific ( fie n termenii rspunsului tumorii sau supravieuirii dup o terapie
particular)(8,9).
Prima recunoatere a unui marker tumoral a fost proteina Bence-Jones descoperit n
1847 prin precipitarea unei proteine n urina acidifiat adus la fierbere. Descoperirea
hormonilor ca markeri tumorali dateaz din 1930 cnd Zondek a pus n eviden prezena
gonadotrofinei corionice umane n urina unei femei cu coriocarcinom placentar.
n 1938 E. R. Gutman i A. B. Gutman au evideniat prezena unei fosfataze acide n
esuturile umane, confirmnd supoziiile lui W. Kutscher i H. Wolberg ce identificaser deja
din 1935 o excreie urinar crescut a fosfatazelor acide la pacienii cu cancere de prostat.
Descoperirea alfa fetoproteinei ( AFP) i antigenului carcinoembrionic (ACE) n anii 1960 a
condus la utilizarea markerilor tumorali pentru monitorizarea i introducerea termenului de
markeri-oncoproteine deoarece aceti markeri sunt produi att de esutul fetal ct i de
tumori.Termenul de markeri biologici a fost precizat de Herberman la Conferina NCI
Advances in Cancer Management

O nou er n domeniul markerilor tumorali a aprut odat cu introducerea tehnicilor

imunohistochimice n anii 1960. n anii 1970 dezvoltarea tehnicilor de immunoabsorbed
assays ( ELIS) i descoperirea anticorpilor monoclonali a condus la creterea acurateii
tehnicilor de msurare i descoperirea de noi markeri. Antigenele de suprafa celular au
nceput a fi identificaicu ajutorul anticorpilor monoclonali precum antigenele carbohidrat
precum CA125 i CA15-3 determinnd o cretere a sensibilitiiclinice comparativ cu
antigenele oncoftale. Recent, studiile de oncogenez ce au identificat oncogenele i genele
supresare de rumori ca i dezvoltarea tehnicilor molecualre precum tehnologia de recombinare
ADN, reacia dee polimerizare n lan a polimerazei ( PCR) i secvenializarea automat au
contribui la nelegerea utilizrii markerilor tumorali la nivel molecular. Noile metode de
genomic ii proteomic precum microarray i matrix assisted laser desorption/ionisationtime- of flight ( MALDI-TOF) mass spectroscopy vor contribui nu numai la descoperirea de
noi markeri dar i a noi metode de msurare a acestora (12).
Biomarkerii serici n tumorile solide
Termenul de marker tumoral a fost utilizat pentru prima dat de Heberman n 1975 n
cadrul conferenei NCI Advances in cancer management, care a definit caracterele
markerului tumoral ideal:
aplicare facil: dozaj simplu, reproductibilitate, cost redus

detectibilitate: existena unei metode de dozaj care s permit evidenierea

unei diferene cantitative semnificative ntre valorile subiecilor normali i ai
celor cu neoplazii
sensibilitate: permite recunoaterea tuturor pacienilor cu neoplazii (exist un
numr redus de fals negativi)
specificitate: permite excluderea cazurilor negative i indic localizarea
primar (specificitate de organ)
existena unor corelaii cu masa de celule tumorale pentru a permite
msurarea eficienei terapiei, monitorizarea bolii reziduale prin dozri
repetate i detecia precoce a recidivei sau metastazrii.
n practic se atrage atenia asupra lipsei reculului clinic al markerilor tumorali i
prezenei anumitor limite:
absena unei specificiti adevrate, fiind asociai frecvent i unor patologii nonneoplazice
absena unui paralelism adevrat ntre valoarea seric i volumul masei tumorale
n prezent, nici o molecul nu posed caracteristicile unui marker tumoral ideal (11).
Caracteristicile markerului tumoral ideal
Caracteristicile principale ale unui marker ideal sunt:
- s prezint o acuratee de 100% n diferenierea dintre celulele normale ale
organismului i cele canceroase;
- s posede capacitatea de a depista toate tumorile n stadiile microscopice;
- s prezinte specificitate de organ;
- s fie eliberat de ctre celulele maligne ntr-un mediu uor accesibil precum serul
sau urina (fr s necesite o prelucrare laborioas);
- s indice capacitatea de rspuns a pacientului la tratament;

din punct de vedere biologic, testul de depistare a markerului nu trebuie s dea nici
un rezultat fals pozitiv i nici fals negativ, cu alte cuvinte s posede o valoare
predictiv pozitiv i o valoare predictiv negativ egal cu 100%;
s aib valoare prognostic;
s aib un pre de cost accesibil.

Aa cum s-a artat, validitatea markerului tumoral depinde de o serie de parametri pe care acesta trebuie s-i
prezinte, precum:

1. Sensibilitatea desemneaz raportul dintre numrul de pacieni cu rezultat pozitiv i

numrul de pacieni la care a fost efectuat testul (acest numr cuprinde pe cei cu rezultate
adevrat pozitive i cele fals negative); prin pacieni se nelege persoane cu cancer.
numr de rezultate adevrat pozitive
Sensibilitate = 100
numr de rezultate adevrat pozitive + numr de rezultate fals negative
2. Specificitatea - reprezint raportul dintre numrul de subieci sntoi, cu rezultat negativ,
i numrul de subieci sntoi la care s-a efectuat testul pentru markeri (acest numr de
subieci grupeaz rezultatele cu adevrat negative i rezultatele fals pozitive).
numr rezultate adevrat negative
Specificitate = 100
numr de rezultate adevrat negative + numr de rezultate fals
pozitive (populaia fr boal)
Valoarea predictiv pozitiv reprezint probabilitatea prezenei bolii maligne la cei
cu teste pozitive.
Valoarea predictiv negativ reprezint probabilitatea ca valori negative ale testului
s corespund absenei tumorii.
Aceste caracteristici sunt importante pentru c permit o alegere a testelor n funcie de
patologie.
De exemplu, pentru a se confirma biologic un diagnostic clinic se procedeaz la
alegerea unui marker cu sensibilitate ridicat. Pentru un diagnostic de excludere, se prefer un
test cu specificitate crescut (13).
II. Clasificarea markerilor tumorali
Markerii tumorali serici pot fi mprii n numeroase clase n funcie de natura lor
biochimic: antigene tumorale sau antigene carbohidrai ( CA), enzime i formele lor isoenzimatice, hormonii ( tabel 2). Aceast list nu poate fi exhaustiv pentru c actual sunt
propui noi markeri.
Tabel 2. Clasificarea markerilor tumorali serici clasici
______________________________________________________________________
1.

Produii celulari specifici (proteine tisulare):

1. Proteine oncofetale:
- alfa fetoproteine (AFP): hepatom, teratom, adenocarcinom;
- antigenul carcinoembrionar (CEA) tumori germinale, embrionare, adenocarcinoa-me mamare, digestive,
plmn, ficat, vezic, genitale;
- proteina S-100 tumori melanice, salivare, histiocitoza X, condrom;
- Ag factor VIII hemangiom, sarcom Kaposi;
- Alfa-1-antitripsin, Beta-1-antitripsin hepatom;

- Gonadotrofina corionic (HCG) tumori trofoblastice, testicul.

2. Hormoni cu secreie normal non-ectopic:
- Tiroglobulina cancer tiroid, mielom, sn;
- Tirocalcitonina neoplaziile multiple endocrine;
- Mioglobuline sarcoame;
- SP 1 placenta;
- Transferina hepatom;
- Ag specific prostatic (PSA) cancer de prostat;
- Beta 2 microglobuline mielom, limfoame;
- Surfactant cancer bronioloalveolar.
3. Imunoglobulinele limfoame, mielom.
2. Enzime specifice de esut:
- Fosfataza acid prostatic;
- Neuronspecificenolaza (NSE) neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici, melanom, hipernefrom;
- Izoenzima Reagan (fosfataza alcalin placentar PLAP) n cancer de sn, ovar, testicul, seminom;
- Gamma-glutamil-transpeptidaza (GTP) n metastaze hepatice, obstrucii biliare.
3. Alte antigene neoplazice asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau a unor tumori individualizate):
- CA 15-3 sn, plmn, ficat, ovar;
- CA 19-9 adenocarcinoame digestive;
- CA 72-4 (TAG-72) gastric, colon, plmn, sn, ovar, prostat;
- CA 125 ovar, sn, plmn, pancreas, ciroz, pancreatit;
- NKI/C3 sau MB-5 melanom.
4. Oncogene i produsul final:
4.1. Factori de cretere:
- Sis cu omologul lanului PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) n sarcomul simian, leucemia
mieloid cronic;
- int-2 cu EGF (Epidermal Growth factor) n tumori mamare la oarece.
4.2. Receptori celulari:
- erb-A cu receptor al hormonului tiroidian n eritroblastoza aviar, hepatom;
- erb-B cu receptor EGF n boli mieloproliferative;
- HER 1-2 cu receptori EGF n cancerul mamar;
- frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) n sarcoamele feline.
4.3. Proteinkinaze:
- src cu tirozinkinaza n sarcomul Rous;
- abl cu tirozinkinaza n limfom cu celule B, leucemie mieloid cronic;
- mos cu tirozinkinaze n sarcom murin Moloney.
4.4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat:
- H-ras cu treoninkinaza legat GTP n sarcoame umane, carcinoame, leucemii;
- K-ras, n limfoame, leucemii, carcinoame;
- N-ras, n neuroblastom.

__________________________________________________________________________
Rolul markerilor tumorali serici

Succesul terapiei antitumorale depinde cel mai mult de precocitatea diagnosticului.

Prin urmare, este necesar dezvoltarea unor metode fiabile
i simple pentru a identifica
tumorile n stadiile incipiente. Aceast necesitate reprezint fundamentul cercetrii markerilor
tumorali biologici i msurarea acestora n fluidele organismului uman.
Utilizarea markerilor n clinic are cteva aplicaii foarte importante ( table 3):
n diagnosticul precoce, screening

diagnosticul neoplazei ( ex. CA125 n cancerull ovarian n postmenopauz,

HCG n boala trofoblastic)
supravegherea eficacitii terapeutice i monitorizarea clinic
selectarea proceselor patologice cu risc nalt care produc markeri tumorali
tisulari, n stadiile precoce

 prognosticul i predicia rspunsului la tratament

ca inte terapeutice, studiul sistematic al markerilor tumorali a permis
msurarea intelor terapeutice intratumorale, o nou abordare a farmacologiei
clinice (11).
Tabel 3. Principalii markeri utilizai n diferite localizri tumorale
Principalii markeri utilizai
Markerul

Cancer

Alte patologii/cancere

Creteri nespecifice

CA 15-3

Mamar
(monitorizare
postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)

Ciroza hepatic
Hepatite

CA 125

Ovar
(monitorizarea
tratamentului,
diagnostic
diferenial
cu
tumori
benigne sau maligne la
femeia n postmenopauz)

Ovarian
Uterin
Pancreatic
Colo-rectal
Bronho-pulmonar
Mamar
Colo-rectal Pancreas
Bronho-pulmonar

AFP
(Alfa
fetoproteina)

Ovar
Testicul
(prognostic,
supraveghere postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)
Hepatic
(susinerea
diagnosticului, prognostic,
supraveghere postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)
Ovar
Testicul
(prognostic,
supraveghere postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)
Coriocarcinom (specificitate
100%)
Col uterin

HCG
(gonadotropina
corionic uman)

SCC-TA
4
(squamous
cell
carcinoma - tumor
associated 4)
ACE
(antigen
carcinoembrionar)

Colo-rectal
(prognostic,
supraveghere postoperatorie,
monitorizare)
Tiroidian medular

CA 19-9

Colo-rectal
Pancreas

CA 50

Pancreas
Colo-rectal

CA 72-4

Gastric

NSE
(neuron
specific enolaza)

LDH

Bronho-pulmonar anaplazic
cu celule mici
Neuroblastom
Bronho-pulmonar:
epidermoid,
cu
celule
mari,
adenocarcinoame, anaplazic
cu celule mici
Tumori germinale

PSA
(prostate
specific antigen =
kalicrein)
PSA total: < 4

Prostat
(screening,
prognostic,
supraveghere
postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)

CZFRA
21-1
Citokeratina 19

Ciroza hepatic
Hepatite
Pancreatit
Endometrioz
Serozite
Perioada menstrual
Sarcin
Boli hepatice benigne

Timpul
de
njumtire.
Normalizarea
valorilor
dup
tratamentul chirurgical
5-7 zile. Normalizare: 30 de zile

5-10 zile. Normalizare: 10-90 zile

4-5 zile

1-2 zile

Esofag
ORL
CBP anaplazic

Patologie benign
ginecologic
ORL

Gastric
Ovar
Hepatic
Bronho-pulmonar
Mamar
Pancreas
Stomac
Mamar
Ovar
Ovar
Bronho-pulmonar

Tabagism
Patologie
benign:
respiratorie,
digestiv,
insuficien renal

Normalizare: 8-30 zile

Pancreatit
Colecistit
Ciroz
Patologie
ovarian,
respiratorie,
pancreatit

2 zile. Normalizare 10-30 zile

Colon
Ovar

benign:

Patologie
benign
respiratorie
Feocromocitom
Insuficien renal

Rol numai prognostic.

Mamar
Colo-rectal
Pancreas
Bronho-pulmonar

Permanent: prostatite,
adenoame
Tranzitor: dup tueul
rectal, dup maruri

3 zile. Normalizare: 5-15 sptmni

ng/ml
Raport
PSAL/PSAT
<
10%
FAP
(fosfataza
acid prostatic)
Tirocalcitonin
Tiroglobulina

prelungite,
dup
ejaculare,
dup
rezecie transuretral,
dup retenie acut de
urin
Idem PSA

Prostat
Tiroidian medular
Tiroidian
difereniat
(supraveghere
postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)

Tumori
endocrine
Feocromocitom

Hiperparatiroidie
Insuficien renal
Patologie
tiroidian
benign

Reguli practice de utilizare ale markerilor tumorali

Un marker trebuie analizat i evaluat n funcie de interesul pe care l prezint din
punct de vedere clinic:
- diagnostic, deci eficiena depinde de sensibilitate i specificitate;

- depistare, sensibilitatea trebuie sa fie semnificativ la o mas mic de celule tumorale,

ntr-un stadiu preclinic sau cnd tratamentul curativ este nc posibil;
- prognostic: necesit existena unei bune corelaii ntre valoarea marker-ului i perioada
de supravieuire a pacienilor;
- supraveghere i detectarea recidivelor, deci valoarea markerului trebuie s se coreleze
cu evoluia tumorii: dozrile repetate s fie utile n detecia precoce a recidivelor i
metastazelor.
Cinetica markerilor tumorali

Adeseori, cinetica concentraiilor markerilor tumorali este mai important dect

valoarea absolut. Prin urmare, o cretere rapid a concentraiilor serice, ntr-un anumit
interval de timp, poate avea valoare clinic. n anumite situaii creterea unui concentraiei
unui marker poate diferenia o patologie benign, caracterizat de augmentri tranzitorii i
limitate, de o boal malign, caracterizat de cretere rapid dar persistent a concentraiei
markerului respectiv.
Valoarea prognostic a unui marker depinde de componena antigenelor secretate de
celulele tumorale. De exemplu, anumite metastaze ale aceleiai tumori primare nu secret
antigenele tumorale datorit pierderii unor caracteristici iniiale. Prin urmare, exprimarea
markerilor tumorali n lichele biologice depinde de:

producerea de antigene tumorale

secreia sau eliberarea acestor antigene tumorale

vascularizaia tumorii
timpul de njumtire al antigenelor

Interferene n dozarea markerilor serici

Dozarea anumitor markeri poate fi influenat de anumii factori, precum:

disfuncii hepatice i renale care modific formarea urinei sau bilei;

faza terapeutic chirurgical (eliberarea acut n timpul manipulrii chirurgicale)

sau chimioterapic sau radioterapic (prin liz celular);
anumite medicamente pot modifica concentraiile markerilor tumorali; de
exemplu, antiandrogenii administrai n cancerul de prostat, pot inhiba sinteza de
PSA;
anumite manevre medicale (tueul rectal, biopsiile) pot induce eliberarea
tranzitorie markerului prin microleziuni ale organului respectiv;
dificulti tehnice, de exemplu: existena n ser a anticorpilor mpotriva reactivilor
specifici utilizai la dozare sau proasta conservare a eantioanelor.

III. Aplicaiile clinice ale markerilor tumorali

Depistare
Datorit specificitii i sensibilitii insuficiente, markerii tumorali nu prezint, n
prezent, acest rol. Cu toate acestea, exist dou excepii notabile: tirocalcitonina, n cancerele
tiroidiene medulare (forma familial) i dozarea PSA n cadrul campaniilor de depistare ale
cancerului de prostat pe categorii de vrst bine selectate.
Diagnostic
Nici un marker tumoral nu poate fi utilizat, n prezent, n scop diagnostic, datorit
insuficienei specificitii. Totui, dozarea markerilor tumorali trebuie luat n considerare
atunci cnd se dorete orientarea diagnosticului.
Stadializare
Din acest punct de vedere, markerii reflect mai mult prezena bolii metastatice dect
extensia tumorii primare.
Prognostic
Pentru anumii markeri exist o relaie ntre numrul de celule tumorale secretante i
valoarea seric. Totui o relaie strict a nu a fost demonstrat datorit dependenei de sinteza
intratumoral i eliberarea prin excreie sau liz celular.
Evaluarea eficienei tratamentului
Acest domeniu reprezint, n majoritatea cazurilor, cea mai important aplicaie
clinic. n cazul radioterapiei sau chimioterapiei, persistena concentraiilor plasmatice
reflect rezistena rezistena tumorii la tratament.
Depistarea recidevelor
Adeseori, markerii reprezint primul semn al unei recidive tumorale, devansnd
diagnosticul clinic cu cteva luni. Totui, puine metode terapeutice iniiate n faza preclinic
i-au demonstrat utilitatea, n termenii supravieuirii.
Abordarea proteomic
Tehnologiile omice implic genomica (studiul genomului n totalitate),
transcriptomica (studiului ntregului ARNm) i proteomica (studiul tuturor proteinelor
organismului). Dintre aceste trei tehnologii, transcriptomica sau determinarea profilului
expresiei genetice, este cea mai util n practic. Determinarea expresiei profilului genetic
implic msurarea multiplelor specii de ARNm. Aceasta poate fi realizat prin dou tehnici:
microarray (cipuri genetice) sau multiplex reverse transcriptase-polymerase chain
reaction (RT-PCR).
Principala utilitate clinic o reprezint determinarea prognosticului la pacienii care
sunt diagnosticai cu neoplazii. Dei au fost raportate semnturi genetice pentru cteva

tipuri de neoplazii, cancerul mamar este cel mai studiat. Dou profiluri au fost studiate n
detaliu: MammaPrint i Oncotype DX.
MammaPrint este un profil alctuit din 70 de gene care erau cunoscute ca factori
predictori la pacientele cu cancer mamar fr implicare ganglionar (N0), cu vrste sub 55 de
ani. n 2007, FDA a aprobat folosirea MammaPrint pentru stabilirea prognosticului la
pacientele mai tinere de 61 de ani.
Oncotype DX msoar expresia a 21 de gene (16 n relaie cu neoplazia i 5 de
control) folosind RT-PCR pentru esuturile tumorale fixate la parafin sau prin formaldehid.
n prezent, principalul rol al testului este reprezentat de predicia recurenei la pacientele cu
cancer mamar nou diagnosticat cu N0 i ER+ tratate cu Tamoxifen n adjuvan.
Eficacitatea poate fi exprimat n termenii beneficiului absolut sau relativ. Beneficiul
relativ, referindu-ne la supravieuire, este exprimat ca un risc relativ (cunoaterea riscului
de deces ntr-un grup) sau n odds ratioansa
(
de a supravieui ntr -un grup controlat).
Probabilitatea sau rata de hazard este utilizat pentru a exprima riscul relative (11,13).
Markerii tisulari ai cancerului mamar
Biomarkeri prognostici- (de supravieuire)
Factorii de risc ai diseminrii metastatice infraclinice, cei mai i,
studia
aparin
familiei proteazelor i inhibitorilor acestora. Cei mai performani, la analiza multifactorial,
sunt activatorul urokinazic al plasminogenuluii(uPA)
inhibitorii activatorilor
plasminogenului (PAI1 i PAI2). Ansamblul acestor parametri (uPA, PAI1, PAI2), permit
definirea unei subpopulaii purttoare a unei neopl azii fr interesare ganglionar (N0). n
cancerul mamar, populaia N0 reprezint o populaie cu un risc redus, n care 30% dintre
pacieni au o evoluie ctre metastazare la 10 ani. n contrast, la pacienii cu interesare
ganglionar (N+), concentraia re dus a acelorai parametri, definete o subpopulaie cu
evoluie lent, care rspunde bine la terapie.
Biomarkeri predictivi ( rspusului la tratament)
Receptorii hormonali
Prima dozare a receptorilor hormonali a fost realizat n 1972 pentru a io
selec
na
pacienii susceptibili de a rspunde la castrare, care reprezenta, la acea dat, singura
modalitate de hormonosupresie, n cadrul tratamentului paliativ. Multiple studii au artat
relaiile existente ntre prezena receptorilor hormonali i rspunsul la hormonoterapia
antiestrogenic, asociat ,sau nu, chimioterapiei. Mai mult, durata rspunsului este n rela
ie
direct proporional cu concentraia receptorilor. Utilizarea receptorilor estrogenici (RE)
permite o predicie a rspunsului la tratament n 75 % din cazuri. Lipsa de precizie este dat
de absena rspunsului anumitor tumori RE+. Acest fenomen poate fi explicat prin
heterogenicitatea expresiei RE n celulele tumorale sau de prezena unor receptori deprivai
de aciunea biologic. Receptorii progesteronici (RP) a cror sintez este indus de RE, sunt
utilizai pentru a crete valoarea predictiv a RE. Un paradox aparent a fost descris n cazul
tumorilor aprute n postmenopauz, care prezint un nivel foarte ridicat de RE; aceste tumori
prezint o evoluie natural rapid dar rspund extrem de bine la hormonoterapie, sugernd
existena unei stimulri tumorale de ctre factori endocrini endogeni, asociai unei activiti
aromatazice tisulare peritumorale.
Dozarea receptorilor hormonali continu s joace un rol central n orientarea
tratamentului hormonal. Se consider, n prezent, c receptorii hormonali se coreleaz n
special cu rspunsul la tratament i mai puin cu evoluia bolii. Anumite tumori RE+ nu

rspund la tratamentul hormonal, ceea ce face necesar dozarea secvenial a receptorilor att
din tumora primitiv, ct i din metastaze, pentru ajustarea protocoalelor terapeutice.
ERB-B2 sau HER2/neu
Prima descriere a supraexpresiei ERB-B2 a fost efectuat n 1987 de Salmon.
Utilitatea acestei amplificri a fost evideniat de apariia unui anticorp uman ce blocheaz
eficient activitatea acestui receptor. Evaluarea i validarea determinrii ERB-B2 are mai mult
rol predictiv, dect prognostic. Dou metode sunt utilizate de rutin n determinarea ERB-B2:
metoda de referin FISH (fluorescence in situ hzbridization), care permite cuantificarea
numrului de copii ale genei ERB-B2 i metoda imunohistochimic, mai simpl i mai ieftin
(11,14).
Markeri asociai proliferrii tumorale
Cuantificarea potenialului de cretere a unei tumori poate fi evaluat histologic prin
aprecierea numrului mitozelor, prin grading-ul histopatologic, prin indicele de marcare cu
timidin TLI (thymidine-labeling index), prin determinarea imunohistochimic a proteinelor
nucleare n funcie de faza ciclului celular Ki67 (Mib1), prin msurarea proceentului de celule
aflate n faza S sau prin distribuia ADN-ului obinut la citometria n flux.
Tumorile aneuploide au o evoluie defavorabil, fa de cele diploide. Deasemenea,
amplificarea fazei S induce un risc crescut de recidiv i deces.
Biomarkeri asociai rspunsului terapeutic

Enzime de reparare ale ADN-ului

Rezistena la agenii alkilani apare prin augmentarea procesului de reparare a
leziunilor induse la nivelul ADN-ului. Astfel, O6-alkilguanin-ADN-alkiltransferaza (AAT)
este implicat n repararea leziunilor situate la nivelul O6 al guaninei, deci i n apariia
rezistenei la agenii alkilani. Un alt mecanism de reparare al ADN-ului este reprezentat de
MMR (mismatch repair un sistem de recunoatere i reparare a inseriilor eronate).
Deficiena acestui sistem este asociat cu o instabilitate microsatelitic. Deficiena NER
(nucleotide excision repair) este, deasemenea, asociat cu rezistena la derivaii de platin.
Aceti markeri predictivi nu sunt folosii de rutin.
Enzime de detoxifiere
Rezistena la agenii alkilani este, adesea, asociat unei activiti crescute a glutation
S-transferazei (GST). Exist cteva mecanisme posibile: inactivarea prin conjugarea direct
cu glutationul intracelular, pierderea unor radicali nitroso (R-N=O) sub aciunea glutationului
sau extracia unor peroxidaze organice de ctre glutation-peroxidaza.
Un alt mecanism de rezisten la medicamentele citotoxice este cel al rezistenei
pleiotrope prin supraexpresia unor pompe ATP dependente cum sunt MDR1, MRP1, BCRP.
Din punct de vedere clinic, exist interesul evidenierii acestor mecanisme pentru a controla
eficiena tratamentului cu antracicline.
Proteine implicate n controlul apoptozei
Studiile recente au artat c mutaiile p53, proteina ce controleaz apoptoza, pot sta la
originea rezistenei la chimioterapie i radioterapie. Anumii membri ai familiei Bcl-2 au
activitate antiapoptotic. Expresia Bcl-X L n mielomul multiplu este corelat cu rezistena la
antimetabolii.
Angiogeneza
Este cunoscut importana relaiei ntre tumor i micromediul nconjurtor. VEGF este
factorul biologic cel mai studiat pebtru valoarea sa prognostic n cazu tumorilor fr

interesare ganglionar. Deasemenea, analiza histologic a numrului vaselor de neoformaie

are valoare prognostic, evideniind profilul biologic al tumorii.
Oncogene i gene supresoare de tumori
nc din 1985 s-a observat rolul prognostic al unor oncogene i gene supresoare de tumori,
precum:
amplificarea c-myc (crs. 8) se asociaz, n cancerul mamar, cu risc crescut de recidiv i deces;

amplificarea int-2 este corelat cu pozitivitatea receptorilor hormonali dar semnificaia

prognostic a acestei oncogene este controversat;
erb B2 ( Her-2/neu)
TP53, o gen supresoare de tumori, cu un rol prognostic i predictiv important, dat
fiind rolul semnificativ n controlul ciclului celular, repararea ADN-ului, apoptoz,
difereniere celular, senescen i angiogenez.
Concluzii
Utilitatea cea mai crescut a markerilor tumorali este reprezentat de supravegherea postoperatorie
i monitorizarea tratamentului la pacicenii cu boal avansat. Totui, atunci cnd utilizm markerii
tumori, trebuie amintite anumite aspecte:
Cu excepia bolii trofoblastice (HCG), nici un marker nu este crescut n ser la toi pacienii,
chiar i n prezena bolii avansate. Prin urmare, n anumite situaii trebuie utilizai i markeri
de linia a II-a.
Decizia de modificare a terapiei nu va fi bazat numai pe modificarea singular a valorii unui
marker tumoral. Toate modificrile (cretere sau scdere) markerilor tumorali trebuie
confirmate printr-o nou determinare.
Creteri tranzitorii ale concentraiilor pot fi observate dup intreoducerea unei noi metode
terapeutice. Amplificarea este datorat apoptozei induse de terapie sau necrozei celulelor
tumorale i NU sunt datorate progresiei bolii.
Bolile benigne pot induce creteri ale valorilor markerilor tumorali. Aceste creteri pot fi
trectoare sau persistente, n funcie de anomalie. Totui, amplificrile observate n cazul bolii
benigne sunt, rareori, de magnitudinea celor observate n contextul bolii maligne.
Impactul determinat de msurarea seriat a markerilor tumorali nu prezint un rol clar n ceea
ce privete rezultatul terapiei. Totui, folosirea ACE n cadrul strategiei de urmrire a
pacienilor care au beneficiat de chirurgie curativ are, are un impact modest dar semnificariv
asupra supravieuirii pacienilor.
n final, este important de menionat faptul c muli dintre markerii disponibi n prezent nu
satisfac criteriile bazate pe dovezi ale utilitii clinice. Printre acetia sunt inclui CA 19-9 n
cancerul de pancreas, SCC n carcinoamele scuamocelulare, NSE, cromogranina i calcitonina
n tumorile neuroendocrine i citokeratinele specifice n diferite tipuri de carcinoame (11,14).

Bibliografie
1.
2.
3.
4.

Hayes DE. Biomarkers. In DeVita Jr VT, Lawrence TS, Rosenberg SA.(eds) DeVita, Hellman, and
Rosenbergs Cancer principles and practice of oncology. 9th edition, Wolters Kluwer/Lippincott
/Williams &Wilkins Philadelphia 2011: 694-703.
Duffy MJ, Demir A, Bonfrer JMG. Biomarkers in oncology. In Schmoll HJ, Vant Veer L, Vermorken
J, Schrijvers D ( eds) European Society for Medical Oncology-Handbook of cancer diagnosis and
teatment eveluation Informa Health Care 2009: 13- 20.
Hayes DF. Evaluation of tumor markers: an evidence based guide for determination of clinical utiity.In
Chang AE et al.(eds) Oncology- an evidence-based approach: Springe, New York 2006: 106- 111.
Martin Pierre-Marie, Muracciole X. Biomarquers tumoraux seriques dans les tumeurs solides
humaines.In Lacave R, Larsen Ch-J, Robert J (eds) Cancerologie fondamentale. John Libbey Eurotext,
Paris 2005: 355-380.

5.
6.

Liotta LA Genomics and proteomics. IN DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA,
Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer-principles and practice of oncology.
8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 13-34.
Sokoll LJ, Chan DW. Biomarkers for cancer diagnostics. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber
JE, Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloffs Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill
Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 277- 282.