UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE DIN CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICIN

TEZ DE DOCTORAT
METODE MODERNE CLINICE,
AUDIOLOGICE I GENETICE
DE INVESTIGARE A HIPOACUZIEI
NEUROSENZORIALE CONGENITALE

REZUMAT

Conductor tiinific:
Prof. univ. dr. ELENA IONI

Doctorand
Dr. MARIANA TOTOLIN

Craiova
2011
 CUPRINS

I. IMPORTANA PROBLEMEI, MOTIVAIA LUCRRII ....................................4

II. MATERIAL I METOD ..........................................................................................5

1. SCOPUL LUCRRII ........................................................................................................... 5
2. MATERIAL I METOD................................................................................................... 6

III. SINTEZA REZULTATELOR PRINCIPALE ........................................................7

IV. CONCLUZII .............................................................................................................21

V. BIBLIOGRAFIE SELECTIV ................................................................................23

CUVINTE CHEIE:
Hipoacuzie neurosenzorial, audiograma zonal tonal liminar, otoemisiuni acustice, poeniale auditive
evocate precoce, teste genetice, transmitere autosomal recesiv, GJB2, reabilitare protetic, implant
cohlear.

3
 I. IMPORTANA PROBLEMEI, MOTIVAIA LUCRRII

Hipoacuzia reprezint deficitul senzorial cel mai frecvent ntlnit la om: afecteaz 8 10 % din
populaie i aproximativ 1 din 1000 nou-nscui este surd. Datele OMS susin c n Romnia exist apro-
ximativ 1 milion de hipoacuzici.
Hipoacuzia congenital reprezint o problem major de sntate public, fiind una din cele mai
frecvente anomalii congenitale cu o frecven de 1-3 la mia de nou-nscui, 1 din 300 copii prezint hipo-
acuzie neurosenzorial congenital uoar, iar 1 din 1000 de copii va prezenta hipoacuzie neurosenzorial
grav naintea vrstei adulte.
Hipoacuzia este un handicap invizibil, copilul hipoacuzic arat normal somatic (cu excepia sin-
droamelor genetice cu amprent caracteristic) i, aparent, se dezvolta normal n primul su an de via.
De aceea, n lipsa unui diagnostic precoce al hipoacuziei, aceasta va fi depistat doar la vrsta de 12-24
luni cnd prinii observ la copil lipsa de dezvoltare a limbajului.
n Romnia, vrsta la care se depisteaz hipoacuzia variaz ntre 3 i 4 ani; la 3 ani este deja prea
trziu pentru a asigura o dezvoltare optim a vorbirii. S-a dovedit prin tehnici de rezonan magnetic
existena fenomenului de deprivare auditiv adic diminuarea volumului substanei albe cerebrale prin
diminuarea mielinizrii cilor auditive, fenomen ce are efecte iremediabile asupra posibilitilor de reabi-
litare auditiv-verbal; se cunoate c perioada de timp n care pacientul hipoacuzic a fost lipsit de infor-
maiile auditive influeneaz decisiv performanele auditiv-verbale ale acestuia i dup remedierea pro-
tetic a deficitului auditiv. Hipoacuzia sever, permanent, dac nu este detectat precoce, va influena i
va determina repercusiuni grave asupra dezvoltrii vorbirii, achiziionrii limbajului i dezvoltrii cogni-
tive, avnd un efect negativ asupra calitii vieii emoionale i sociale. n afara impactului negativ asupra
comunicrii interumane, hipoacuzia sever bilateral afecteaz i realizarea educaional, sntatea minta-
l, respectul de sine i oportunitile de angajare pe termen lung.
Cercetarea tiinific internaional n acest domeniu demonstreaz clar c nivelul de dezvoltare a
limbajului este semnificativ mai bun n cazul copiilor diagnosticai ca hipoacuzici pn la vrsta de 6 luni
i care sunt tratai prin protezare auditiv sau, dup caz, implant cohlear imediat dup diagnosticare fa
de copiii la care diagnosticul de hipoacuzie se stabilete dup 6 luni. Se consider c 90% dintre copiii
hipoacuzici n vrst de 5 ani au hipoacuzie permanent din perioada neonatal.
Toate aceste motive ne-au condus la ideea unui studiu realizat pe pacienii ce s-au prezentat la
Cabinetul de Audiologie al Spitalului Clinic de Urgen Craiova.

4
 II. MATERIAL I METOD

1. SCOPUL LUCRRII
Obiectivele tezei sunt reprezentate de:
a. Sintetizarea informaiilor privitoare la hipoacuzia neurosenzorial congenital aprute n literatu-
ra de specialitate .
b. Descrierea unor metode de diagnostic audiologic care permit identificarea i cuantificarea cazuri-
lor cu acest tip de hipoacuzie.
c. Cutarea factorilor de risc implicai n etiopatogenia hipoacuziei neurosenzoriale congenitale,
efectuarea unei profilaxii a surditii prin tratarea corect a condiiilor etiopatogenice ce o pot de-
termina i relevarea importanei sfatului genetic la cuplurile cu risc de apariie a acestei afeciuni.
d. Identificarea metodelor de recuperare auditiv-verbal a pacienilor cu hipoacuzie neurosenzorial
congenital.
e. Evaluarea rezultatelor post recuperare auditiv-verbal.
Scopul acestui studiu retrospectiv este de:
a. A releva importana depistrii precoce a hipoacuzicilor, ntr-o form ideal nc din perioada sen-
zorio-motorie (cea de sub 1 an), aceasta fiind critic pentru copil din punct de vedere al achiziio-
nrii unor trsturi importante ale limbajului, tiindu-se c surditatea atrage dup sine mutitatea, n
absena aplicrii tehnicilor de recuperare medicale i educaionale i a sublinia rolul deosebit al
prinilor si educatorilor n sesizarea hipoacuziei copilului care are nevoie de sprijinul lor i va be-
neficia de colaborarea dintre prini, educatori i specialiti n desvrirea sa ca persoan educat.
b. n acest sens rezult necesitatea introducerii unor programe de screening universal al auzului la
nou-nscui. Un program de screening universal al auzului la nou-nscut bazat pe OEA i AABR
are o sensibilitate (procentajul nou-nscuilor hipoacuzici care sunt detectai de screening) apropi-
at de 100% i o specificitate (procentajul nou-nscuilor cu auz normal care trec de screening)
mai mare de 90%.
c. A releva importana utilizrii, n funcie de vrst, a testelor subiective dar mai ales a acelor obiec-
tive de investigare a acuitii auditive n vederea stabilirii unui diagnostic ct mai precoce i ct
mai corect cu stadializarea hipoacuziei. De rigoarea evalurii auditive depinde ntreg demersul
medical i educaional pentru pacientul hipoacuzic.
d. A releva frecvena foarte mare de apariie a mutaiei genei GJB2 i de aici importana analizei ge-
netice ce ar trebui s intre n bateria de teste uzuale pentru orice copil hipoacuzic i care, asociat
cu screeningul auzului la nou-nscui, ar putea duce la o depistare precoce a deficitului de auz i la
o intervenie terapeutic rapid.

5
 2. MATERIAL I METOD
Problematica complex a hipoacuziei neurosenzoriale congenitale a fost abordat printr-un studiu cli-
nico-statistic efectuat pe un lot de 514 pacieni ales din totalul pacienilor cu deficiene de auz ce s-au prezentat
la Cabinetul Audiologie al Spitalului Clinic Judeean de Urgen Craiova n perioada 2006 - 2010.
Pacienii au fost selectai pe baza anamnezei, examinrii clinice i audiologice.
Criteriul de includere n studiu a fost prezena hipoacuziei neurosenzoriale cu debut prelingual f-
r alte episoade cu risc ototoxic n acea perioad, deci congenital.
Pentru studiul genetic, subiecii au fost recrutai din sublotul de 162 de pacieni cu grupa de vr-
st 0-10 ani ce s-au prezentat la Cabinetul Audiologie al Spitalului Clinic de Urgen Craiova n perioada
2006-2010 pe baza unor criterii de includere n studiu.
Astfel am obinut un sublot de 87 pacieni,iar analiza genetic pentru depistarea mutaiei genei
GJB2 a fost efectuat la 26 pacieni la laboratoare de Genetic din Bucureti, Cluj i Craiova.

6
 III. SINTEZA REZULTATELOR PRINCIPALE

Repartiia pe ani i pe sexe a cazurilor studiate

Urmrind repartiia celor 514 pacieni cu hipoacuzie neurosenzorial congenital pe anii luai n
studiu i pe sexe am remarcat urmtoarea distribuie:
Anii de studiu
2006 2007 2008 2009 2010
Numrul total 186 142 78 62 46
Masculin 100 69 35 27 19
Feminin 86 73 43 35 22
Tabel nr. 1

Cu excepia anilor 2006 i 2007 n care incidena acestor cazuri a fost mai mare,n ceilali ani lu-
ai n studiu procentajul a fost aproximativ egal. n cei 5 ani studiai, numrul pacienilor cu hipoacuzie
neurozenzorial congenital a variat ntre un numr maxim de 86 pacieni i un numr minim de 46 paci-
eni. Trend-ul a fost descendent, cu un mic vrf n anul 2009. Aceasta nu s-a corelat cu modificarea adre-
sabilitii generale a pacienilor, n aceti ani neexistnd diferene mari ntre numrul pacienilor care s-au
adresat cabinetului de Audiologie de la un an la altul. Raportat la numrul de cazuri cu hipoacuzii
neurosenzoriale uni- i bilaterale, ct i la cei cu hipoacuzii neurosenzoriale bilaterale, am constatat o co-
responden ntre scderea n tandem att a hipoacuziilor neurosenzoriale uni- i bilaterale ct i a hipoa-
cuziilor neurosenzoriale congenitale n aceti ani, n sensul existenei unor vrfuri corelate.
Rezultatele studiului nostru arat o distribuie aproape egal a cazurilor de hipoacuzie
neurosenzorial congenital ntre sexe, cu o uoar predominen a sexului masculin fa de cel feminin
(51,36% masculin fa de 48,64% feminin). Acest rezultat corespunde datelor din literatur, Morton,
2002, a constatat predominena surditii genetice recesive la sexul masculin. De asemenea, Russ &
colab. 2003 arat c surditatea genetic X linkat se manifest la sexul masculin.

Repartiia dup mediul de provenien al pacienilor

Studiul repartiiei cazurilor n funcie de mediul de provenien a artat o pondere superioar a
pacienilor din mediul urban (58,36% mediul urban fa de 41,63% mediul rural).
Aceast pondere superioar a mediului urban este explicabil avnd n vedere urmtoarele:
acces la serviciile medicale de specialitate mai facil pentru cei din mediul urban;
superioritatea numeric i calitativ a asistenei medicale la nivel urban;
grad de informare i de educaie medical superior n mediul urban;
mentalitatea uneori arhaic n mediul rural privitor la apelul la asisten medical.

7
Repartiia pe grupe de vrst
Studiind grupele de vrst a celor 514 cazuri am constatat c grupa de vrst dominant este
cea cuprins ntre 11 i 20 ani cu 34,44% urmat de cea cuprins ntre 0 i 10 ani cu 31,52%. Aceast dis-
tribuie este explicabil avnd n vedere procesul educaional i dificultatea nvmntului ncepnd cu
cel gimnazial, deci existena mai multor factori care, pe lng familie, determin prezentarea pacientului
hipoacuzic la medic

Repartiia pe grupe de vrst a pacienilor 0-10 ani

Avnd n vedere c a doua grup de vrst ca inciden general a hipoacuziei a fost cea cuprins
ntre 0 i 10 ani,am realizat o subdivizare a acestei grupe ce cuprinde 162 pacieni, cunoscut fiind peri-
oada critic a dezvoltrii limbajului (Grafic nr. 1).

70

60
Nr. pacieni

50

40
63
60 Nr. pacieni
30

20 34
10
5
0
Sub 1 an 1 - 2 ani 3 - 6 ani 7 - 10 ani
Grafic nr. 1 Repartiia, n cifre absolute, pe ansamblul anilor 2006-2010, a cazurilor studiate,
dup grupa de vrst de 0-10 ani

Ne preocup n mod deosebit depistarea hipoacuziei neurosenzoriale la vrste cat mai mici, peri-
oada sub 1 an fiind critic pentru copil din punct de vedere al achiziionrii unor trsturi importante ale
limbajului, tiindu-se c surditatea atrage dup sine mutitatea, n absena aplicrii tehnicilor de recuperare
medicale i educaionale.
Pe fiecare an luat n studiu, repartiia pacienilor din grupa de vrst 0-10 ani se prezint astfel:
Anii de studiu
2006 2007 2008 2009 2010
(36 p) (45 p) (27 p) (25 p) (29 p)
Sub 1 an 2,8% 0 3,7% 4% 6,9%
1-2 ani 11,1% 17,7% 22,22% 36% 24,13%
3-6 ani 30,55% 44,44% 40,7% 28% 37,93%
7-10 ani 55,55% 37,7% 33,33% 32% 31,03%
Tabel nr. 2

Repartiia cazurilor dup simptomul dominant

Repartiia cazurilor studiate dup simptomul dominant a fost urmtoarea (Grafic nr. 2):
la 419 pacieni hipoacuzia a determinat prezentarea la medic;
la 95 pacieni absena limbajului a determinat prezentarea la medic.
8
 180 173
160
140
120

Nr. pacieni
100 90

80 72
61 Hipoacuzie
60 Absena limbajului
36 37 37
40
20 6
4 1 0 0 0 0
0
0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 peste
ani ani ani ani ani ani 60 ani

Grupele de vrst
Grafic nr. 2 Repartiia, pe ansamblul anilor 2006-2010, a cazurilor studiate,
dup grupe de vrst i simptomatologie

Anamneza a relevat acuzele referitoare la procesul patologic. Simptomele pentru care pacientul se
prezint la medicul otorinolaringolog sunt hipoacuzia i absena limbajului.
Auzul normal este o condiie obligatorie pentru dezvoltarea unei comunicri orale optime. Per-
cepia i producerea vorbirii sunt afectate negativ de lipsa unui model normal de achiziie i a unei bucle
intacte de feed-back auditiv.
Pe lotul studiat am constatat c simptomul dominant la grupa de vrst 0-10 ani a fost absena
limbajului, la celelalte grupe de vrst fiind hipoacuzia.

Repartiia investigaiilor audiologice efectuate n prima etap lotului studiat

Analiznd cazuistica, repartiia investigaiilor audiologice efectuate n prima etap a fost urm-
toarea (Grafic nr. 3):
la 50 cazuri s-a efectuat impedana acustic, adic 8,87%;
la 47 cazuri s-a efectuat audiograma prin joc asociat cu impedana acustic,adic 8,33%;
la 34 cazuri s-a efectuat audiograma tonal asociat cu impedana acustic,adic 6,03%;
la 383 cazuri s-a efectuat audiograma tonal,adic 67,91%.
Aceast repartiie reiese din histograma urmtoare:

400

350

300 Audiograma tonal ( ATL )

250
Nr. pacieni

383 Impedana
200
ATL+ Impedana
150

100 Audiograma prin joc +

Impedana
50
50 47
34
0
Investigaii audiologice
Grafic nr. 3 Repartiia, pe ansamblul anilor 2006-2010, a cazurilor studiate,
dup investigaii audiologice

9
 Audiograma tonal liminar, la pacienii la care s-a putut efectua, a fost baza diagnosticului i
punctul de referin pentru stadializarea hipoacuziei. Fiind o hipoacuzie de tip neurosenzorial, diferenele
dintre pragul osos i cel aerian au fost sub 15 dB. Caracteristic pentru hipoacuzia neurosenzorial conge-
nital este caracterul bilateral i aproximativ simetric al scderii de auz la ambele urechi (Figura nr. 1).

Figura nr. 1 Pacient L.S. cu hipoacuzie neurosenzorial bilateral form medie

n cadrul imitanei acustice, n toate cazurile, timpanograma a fost de tip A, ceea ce indic o func-
ionalitate normal a urechii medii, iar prin determinarea pragurilor reflexului stapedian acustic prin sti-
mularea cu tonuri pure i cu zgomot alb am putut estima care este nivelul acuitii auditive (Figura nr. 2).

Figura nr. 2 Pacientul M.N. cu timpanogram A i RS absent

Am constatat c a fost nevoie i de utilizarea combinat a unei investigaii subiective (audiogra-

ma prin joc sau audiograma tonal liminar) cu o investigaie obiectiv (imitana acustic) la pacienii cu
vrst mic ct i la cei greu cooperani n vederea stabilirii, ntr-o prim etap, a unui diagnostic audiolo-
gic ct mai corect. n unele cazuri, la depistarea hipoacuziilor profunde, au fost ntmpinate greuti dato-
rit deficitelor psiho-emoionale i intelectuale posibil induse de evoluia surditii.
10
 M-a interesat n mod deosebit perioada de vrst 0 10 ani, pentru c de precocitatea evaluri auditi-
ve depinde ntreg demersul medical i educaional pentru copilul cu handicap auditiv-verbal (Grafic nr. 4).
Pn la vrsta de 30 luni am efectuat numai imitana acustic cu stabilirea pragurilor reflexului
stapedian.
Dup aceast vrst pn la 6 ani am efectuat audiograma prin joc combinat cu imitana acustic
pentru o evaluare ct mai corect.
Peste 6 ani am efectuat audiograma tonal liminar,iar n cazul pacienilor greu cooperani am
asociat audiograma tonal liminar cu imitana acustic.
45 45
40
40
35
33
30 Audiograma tonal ( ATL )
Nr. cazuri

25
Impedana
20 17
15 ATL+ Impedana
10 8
5 5
5 4 3 Audiograma prin joc +
0 0 0 0 0
1 1 Impedana
0
sub 1 an 1-2 ani 3-6 ani 7-10 ani
Investigaii audiologice
Grafic nr. 4 Repartiia, pe ansamblul anilor 2006-2010, a cazurilor studiate,
separat pentru fiecare din grupele de vrst din intervalul 0-10 ani, dup total investigaii audiologice

Investigaiile audiologice sunt dificile la aceast grup de vrst, cer mult rbdare din partea
audiologului ct i capacitatea de adaptare la fiecare caz n parte. n fiecare an luat n studiu am utilizat
pentru aceast grup de vrst asocierea ntre o investigaie subiectiv (audiograma prin joc sau audio-
grama tonal liminar) cu imitana acustic pentru stabilirea unui diagnostic audiologic ct mai corect.

Repartiia pacienilor din grupa de vrst 0- 10 ani reevaluai

Pornind de la premisa efecturii unei evaluri auditive cat mai precoce, evaluare de care depinde
ntreg demersul medical i educaional pentru copilul cu handicap auditiv-verbal, pacienii din aceast
grup de vrst au fost evaluai ntr-o etap ulterioar i cu ajutorul testelor auditive obiective,
otoemisiuni acustice i poteniale auditive evocate precoce,efectuate la I.F.A.C.F.O.R.L. Bucureti.
Repartiia pacienilor din grupa de vrst 0-10 ani reevaluai a fost urmtoarea( Grafic nr. 5):
30
28

25

21 Nu
20
Nr. pacieni

20
Da, cu aceleai investigaii
16
15
12
Da + audiograma tonal
(ATL)
10 10
10 12
Da + otoemisiuni acustice
7 (oea) i poteniale auditive
6
5 10
5
3
2
0 0
0
Sub 1 an 1-2 ani 3-6 ani 7-10 ani
Grupele de vrst

Grafic nr. 5 Repartiia, pe ansamblul anilor 2006-2010, a cazurilor studiate,

pentru grupele de vrst din intervalul 0-10 ani, dup criteriile reevaluare

11
 Am studiat comparativ n cei 5 ani luai n studiu adresabilitatea pacienilor din grupa de vrst 0-
10 ani la investigaiile obiective moderne, i anume OEA i PAEP, i am constatat un trend ascendent al
numrului de cazuri investigate astfel.
Grupe de vrst
Metode de reevaluare Sub 1 an 1-2 ani 3-6 ani 7-10 ani
Nereevaluai 2 10 16 20
Reevaluai cu aceleai investigaii 0 5 10 21
Reevaluai cu ATL 0 0 6 10
Reevaluai cu OEA+PEAP 3 19 28 21
Tabel nr. 3

Din grupa de vrsta 0-10 ani m-au interesat n mod deosebit subgrupele sub 1 an i 1-2 ani,pentru
c aceast perioad este foarte important n nsuirea elementelor de baz ale limbajului. Am constatat
pe fiecare an din cei luai n studiu o cretere a numrului de pacieni care au fost reinvestigai prin OEA
i PAEP (Grafic nr. 6).
7
6
6

5 5

4
Nr. pacieni

4
1-2 ani
3 Tendina
3

1
1

0
2006 2007 2008 2009 2010
Anii de studiu

Grafic nr. 6 Grafic privind repartiia i tendina pe ansamblul anilor 2006-2010 a cazurilor studiate,
pentru grupa de vrst din intervalul "1-2 ani" dup criteriul de reevaluare
"Da + otoemisiuni acustice (OEA) i poteniale auditive"

Aportul investigaiilor audiologice obiective (otoemisiuni acustice i poteniale auditive) n stabilirea

unui diagnostic precoce i corect al hipoacuziei neurosenzoriale este de necontestat. OEA nu cuantific hipoa-
cuzia, ci o detecteaz i, din acest motiv, nregistrarea OEA reprezint o metod ideal pentru a separa o popu-
laie normal de una cu risc crescut de hipoacuzie. Modalitatea cea mai eficient se bazeaz pe asocierea celor
dou teste obiective enumerate mai sus (Figura nr. 3). n acest fel, se crete numrul copiilor hipoacuzici care
sunt depistai corect i se scade rata rezultatelor fals pozitive (copiii cu auz normal care nu trec testul de scree-
ning prin OEA).

12
 Figura nr. 3 Pacient cu HNS, TEOAE poteniale auditive evocate precoce absente

Am constatat c pe fiecare an luat n studiu a existat un numr de pacieni care nu s-au prezentat
la reevaluare, n total 48 pacieni ceea ce reprezint aproximativ 29,6%. Dificultile n follow-up (de ce
nu aduc prinii copiii la reinvestigare) le pot pune pe seama faptului c sunt informai ineficient i sau pe
un status socio-economic precar. Explicaia prinilor privind pierderea auzului trebuie tratat cu precau-
ie, deoarece ei sunt adesea reinui n a admite posibilitatea c sugarul sau copilul lor are hipoacuzie, da-
torit stigmatului cu care se acoper o asemenea condiie. De asemenea, n comunitile de surzi prinii
prefer s nu mai investigheze copiii mai departe nefiind de acord cu tratamentul protetic.
Am constatat o corelaie statistic extrem de semnificativ ntre complexitatea metodelor de ree-
valuare i complexitatea metodelor terapeutice pe acest lot de pacieni, att pe ansamblul celor 5 ani luai
n studiu, ct i pe fiecare an n parte. Tot o corelaie extrem de semnificativ statistic am constatat ntre
complexitatea metodelor de reevaluare i evoluia post-terapie.

Repartiia pacienilor dup gradul pierderii auditive

Am constatat c cel mai mare procent de pacieni este reprezentat de cei cu hipoacuzie
neurosenzorial profund, 194 pacieni ceea ce reprezint 37,7% din totalul pacienilor.
Urmeaz cazurile cu hipoacuzie sever, 86 pacieni ceea ce reprezint 16,7%. Locul urmtor este
ocupat de cazurile cu hipoacuzie neurosenzorial medie, 76 pacieni ceea ce reprezint 16,7 %. Cofoz
bilaterala prezentau 75 pacieni, adic 14,5% din cazuri.
Aceast dominan a pierderilor auditive mari se explic prin faptul c aceste hipoacuzii sunt mai
uor sesizate de pacient sau anturaj i sunt mai deranjante, ceea ce determin pacientul s se prezinte la
medic. Corobornd cu datele de genetic, tim c formele autosomal recesive reprezint 80% din totalul
surditilor congenitale non-sindromice (Smith/VanCamp,2007).Din punct de vedere al exprimrii fenoti-
pice, aceste surditi sunt de regul de tip neurosenzorial fiind mai frecvent ntlnite formele severe
(Schrijver, 2004).
La grupa de vrst 0-10 ani, repartiia pacienilor dup gradul pierderii auditive a fost aproximativ
aceeai ca per totalul vrstelor, n sensul dominaiei hipoacuziei neurosenzoriale profunde.
Din punct de vedere statistic am constatat o legtur de intensitate foarte mare, direct, un grad
mai mare al pierderii auditive fiind n relaie invers cu gradul de achiziionare al limbajului, extrem de
semnificativ statistic. Coeficientul de relaie r are valoare pozitiv 0,632374, iar valoarea pragului de

13
semnificaie p < 0,0001, probabilitatea corelaiei fiind > 99,99%. Aceast corelaie este n concordan
cu simptomul dominant care determin prezentarea la medic, pentru subgrupele de vrst sub 1 an, 1-2 i
3-6 ani am constatat c simptomul dominant care a alertat prinii a fost absena limbajului.
Nu am putut face o corelaie statistic ntre gradul hipoacuziei i mediul de reziden al pacieni-
lor din aceast grup de vrst. Am constatat totui o legtur de intensitate medie cu o tendin de pre-
dominan a pacienilor din mediul rural i care prezint o scdere mare a acuitii auditive, cu semnifica-
ie statistic ce depete cu puin pragul admisibil. Aceast corelaie s-ar putea explica prin faptul c o
parte din pacienii hipoacuzici de vrst precolar i colar din mediul rural sunt nscrii n formele spe-
ciale de nvmnt din Craiova, ceea ce oblig prinii s investigheze copiii.
Literatura de specialitate evideniaz o legtur ntre gradul hipoacuziei i vrsta la care este de-
pistat hipoacuzia, mai concret, cu ct pierderea auditiv este mai mare cu att depistarea este mai preco-
ce.[7,88]. n studiul nostru pe cei 5 ani luai n discuie, am constatat o legtur de intensitate medie, cu
tendin de predominan a pacienilor cu vrste foarte mici i care prezint pierderi auditive mari cu
semnificaie statistic ce se apropie de pragul admisibil. Se ncadreaz foarte bine n datele din literatur
lotul pacienilor din grupa de vrst 0-10 ani din anul 2008, unde am constatat statistic o legtur foarte
puternic, invers, creterea pierderilor auditive fiind n relaie invers cu creterea vrstei, cu semnifica-
ie statistic foarte mare. n acest caz, coeficientul de relaie r are valoarea minus 0,47821, iar valoarea
pragului de semnificaie p este de 0,0087.

Repartiia cazurilor dup antecedentele personale si familiale

Am considerat factori de risc n etiopatogenia hipoacuziei neurosenzoriale:
prematuritatea;
incompatibilitatea Rh;
icterul neo-natal prelungit;
traumatismul obstetrical.
Rezultatele obinute arat c din lotul de studiu pe cei 5 ani, 309 cazuri nu prezentau aspecte rele-
vante pentru hipoacuzie n antecedentele personale. Dintre factorii de risc urmrii pe primul loc s-a situat
prematuritatea, cu 100 cazuri, urmat de icter neo-natal prelungit n 11 cazuri i incompatibilitate Rh n
10 cazuri. Traumatismul obstetrical l-am ntlnit n 2 cazuri.
De la 85 pacieni nu am putut culege informaii privind antecedentele personale.
Am analizat aceleai date din antecedentele personale ale lotului de 162 pacieni din grupa de
vrst 0-10 ani.
93 pacieni nu prezentau aspecte relevante privind hipoacuzia neurosenzorial n antecedentele
personale, adic aproximativ 58% din cazuri.
Pe primul loc dintre factorii de risc s-a situat prematuritatea, 59 cazuri, urmat de icter neo-natal
prelungit n 6 cazuri i incompatibilitate Rh n 3 cazuri. 1 caz a prezentat traumatism obstetrical n ante-
cedentele personale, iar de la 3 pacieni nu am putut afla informaii privind antecedentele personale. Stu-
diile de specialitate [23,74,128] situeaz prematuritatea pe primul loc ntre factorii de risc. Un alt factor

14
de risc ntlnit n studiul lui Woolf N.K. i colab.(1990) este infecia cu citomegalovirus,factor pe care nu
l-am ntlnit n cazuistica noastr.
Tendina n rile dezvoltate este de a introduce screening-ul universal n practica medical, deoa-
rece n aproximativ 50% din cazuri hipoacuzia congenital nu prezint nici un factor de risc la natere,
fapt dovedit i n studiul nostru.[11,56,93].n situaia n care,n programul de screening sunt inclui doar
cei care prezint factori de risc la natere, se estimeaz c se pierd 50 % din copiii cu hipoacuzie congeni-
tal, conform studiului publicat de Coplan J. n 1987.
Din antecedentele familiale ale pacienilor din lotul studiat am reinut urmtoarele aspecte:
prini i frai normali din punct de vedere audiologic;
un printe cu hipoacuzie neurosenzorial, frai normali din punct de vedere audiologic;
ambii prini cu hipoacuzie neurosenzorial, frai normali din punct de vedere audiologic;
frai cu hipoacuzie neurosenzorial,prini normali din punct de vedere audiologic;
prini i frai cu hipoacuzie neurosenzorial.
Rezultatele obinute arat c 346 pacieni au prini i frai normali din punct de vedere audiolo-
gic, deci 75 % din cazuri nu au nici un factor de risc pe linie eredo-colateral direct. 84 pacieni au eredi-
tate ncrcat avnd prini, frai sau i prini i frai hipoacuzici ceea ce reprezint 16,34% din cazuri.
Acelai numr de pacieni 84, nu au putut da informaii despre antecedentele familiale, adic 16,34% din
cazuri. Datele din studiul lui Hernandez-Herrera R. i colab. (2007) menioneaz,de asemenea,absena
factorilor de risc pe linie eredo-colateral direct ntr-un procentaj apropiat (72%).
Am urmrit aceleai aspecte ale antecedentelor familiale la lotul format din pacienii cu vrsta 0-
10 ani. Am constatat i la aceast grup de vrst predominena cazurilor fr antecedente familiale de
hipoacuzie, ceea ce susine necesitatea unui screening universal al auzului la nou-nscui.

Repartiia cazurilor dup sindroamele genetice asociate

Analiznd sindroamele genetice asociate n lotul luat n studiu, am stabilit urmtoarea repartiie:
489 pacieni nu au sindroame genetice asociate ceea ce corespunde unui procent de 95,13%;
7 pacieni au avut asociat sindromul Down,ceea ce corespunde unui procent de 1,36%;
6 pacieni au avut asociate anomalii cranio-cefalice, ceea ce corespunde unui procent de 1,16%;
2 pacieni au avut asociate anomalii de coloan, ceea ce corespunde unui procent de 0,38%;
1 pacient a avut asociat afeciune tiroidian, ceea ce corespunde unui procent de 0,19%;
3 pacieni au avut asociat sindromul Usher, ceea ce corespunde unui procent de 0,58%;
5 pacieni au avut asociate malformaii otice, ceea ce corespunde unui procent de 0,97%;
1 pacient a avut asociat boala Padget, ceea ce corespunde unui procent de 0,19%.
Am analizat si pacienii din grupa de vrst 0-10 ani dup prezena sindroamelor genetice asociate.
Am constata c 153 pacieni,ceea ce reprezint 94,44% nu aveau asociate sindroame genetice,
restul de 9 pacieni avnd aceast asociere,ceea ce reprezint 5,56%.
Dintre sindroamele genetice ce pot asocia hipoacuzia congenital,n lotul nostru am ntlnit ano-
malii cranio-cefalice la 4 pacieni, sindromul Down la 3 pacieni i 2 cazuri de malformaii otice.

15
 Influena factorilor genetici n hipoacuziile congenitale din lotul studiat subliniaz importana
screening-ului antenatal i consultul genetic antenatal n cazul antecedentelor familiale de hipoacuzie
congenital. n studiul nostru, sindroamele genetice congenitale au avut semnificaie statistic mai mic
fa de antecedentele familiale de hipoacuzie congenital.

Repartiia cazurilor investigate genetic dup sex i vrst

Pe lotul de 26 pacieni selectai conform criteriilor stabilite pentru testele de genetic, repartiia pe
sexe a fost urmtoarea:
- 20 pacieni de sex feminin, ceea ce reprezint 76,9%
- 6 pacieni de sex masculin,reprezentnd 23,1%.
Repartiia pe grupe de vrst n lotul studiat a fost urmtoarea:
- 3-6 ani: 8 pacieni, ceea ce reprezint 30,7%
- 7-10 ani: 18 pacieni, ceea ce reprezint 69,3%.
Vrsta medie a pacienilor investigai genetic a fost de 8 ani. Din nefericire,majoritatea pacienilor
analizai au fost diagnosticai trziu cu hipoacuzie neurosenzorial. Motive multiple,cum ar fi absena
programului de screening n materniti,prini i educatori puin informai pentru o detecie precoce, ab-
sena din cabinete ORL a echipamentelor performante pentru teste audiologice complete (n particular
pentru vrste mici) explic diagnosticarea tardiv a hipoacuziei neurosenzoriale congenitale i implicit
efectuarea investigaiilor genetice.

Repartiia cazurilor investigate genetic dup prezenta i frecventa mutaiei

Mutaia studiat la nivelul genei GJB2 a fost 35delG,cea mai frecvent mutaie a acestei gene la
nivelul populaiei caucaziene.[51,136]. Frecvena de apariie a acestei mutaii n lotul studiat este:
- 6 copii au prezentat mutaia 35 delG sub form homozigot (35delG/35delG) ceea ce re-
prezint 23,1%
- 5 copii au prezentat mutaia 35 delG sub form heterozigot (wt/35delG) ceea ce repre-
zint 19,2%
- 15 copii au prezentat genotip normal (wt/wt) ceea ce reprezint 57,7%.
6

15
5

wild type/wild type wild type/35 del 35del/35del

Grafic nr. 7 Repartiia, pe ansamblul anilor 2006-2010, a cazurilor studiate,

pentru grupele de vrst din intervalul 0-10 ani, dup frecvena mutaiei

16
 Frecvena de apariie a homozigoilor n lotul studiat a fost de 23,1%. Gasparini et al (2000) con-
sider mutaia 35delG cea mai comun mutaie la multe populaii din sudul, nordul i centrul Europei (de
la 28-63%).Dintre rile europene apropiate Ungaria prezint o frecven a acestei mutaii de 38%
[59],Polonia o frecven de 35,2%[142], iar Turcia o frecven cuprins ntre 15 i 23,5% [51].
n cazul copiilor homozigoi se poate spune cu certitudine c aceasta este cauza hipoacuziei.

Alele normale

Alele mutante

Figura nr. 4 Pacient C.S. Genotip homozigot (35del/35del)

Pentru copiii heterozigoi pentru mutaia 35delG (reprezentnd 19,2% n lotul studiat) ar trebui
continuate investigaiile genetice,n sensul cutrii tuturor mutaiilor genei GJB2 (secvenarea acestei gene),
chiar dac acestea sunt mult mai rare dect mutaia 35delG, deoarece din studiile de specialitate [44, 45,
125] se tie cu certitudine c asocierea acestei mutaii cu una non-35delG pentru conexina 26 sau cu o
mutaie pentru conexina 30(transmitere digenic) pot fi rspunztoare de apariia hipoacuziei. De aseme-
nea recomand testarea mutaiei 35delG i la ali membri ai familiei.
Pentru copiii care la testarea mutaiei 35delG a rezultat un genom normal de tipul wt/wt, repre-
zentnd 57,7% n lotul studiat, singurul lucru care se poate spune este c nu aceasta este cauza hipoacuzi-
ei, fr a putea exclude alte cauze genetice neinvestigate sau necunoscute.

Figura nr. 5 Rezultate obinute la analiza mutaiei GJB2 35del

17
Repartiia cazurilor investigate genetic dup frecventa mutaiei si gradul hipoacuziei

Grafic nr. 8 Repartiia, pe ansamblul anilor 2006-2010, a cazurilor studiate,

pentru grupele de vrst din intervalul 0-10 ani, dup frecvena mutaiei i gradul hipoacuziei

n cadrul lotului studiat,la cei 6 copii care prezint un genotip homozigot pentru mutaia 35delG
am observat ca hipoacuzia este sever n 50% din cazuri,profund n 33,33% din cazuri i chiar cofoz
ntr-un singur caz. Concluzionnd, pot afirma c n rndul homozigoilor,toate cazurile studiate (reprezen-
tnd 100%) prezint hipoacuzie sever,profund sau cofoz,date ce corespund cu cele din studiul lui
Cryns K. i colab. (2004),care raporteaz o concordan important ntre genotipul genei GJB2 i gradul
hipoacuziei.
Cei 5 copii care au un genotip heterozigot pentru mutaia 35delG prezint un grad mai sczut de
hipoacuzie :20% prezint hipoacuzie moderat, 40% prezint hipoacuzie sever i 40% prezint hipoacu-
zie sever,n concordan cu studiile de specialitate [33,83].
Spre deosebire de studiile enunate, pentru cei 15 pacieni investigai genetic la care am obinut
un genotip normal, gradul hipoacuziei variaz ntre sever, profund i cofoz,deci o scdere accentuat a
acuitii auditive. Datele obinute le pot considera n concordan cu studiul publicat de Snoeckx R.L. i
colab.(2005), care afirm existena unei corelaii ntre gradul hipoacuziei i amploarea mutaiei,dar re-
marc i existena unei variabiliti semnificative a fenotipului n cadrul aceluiai genotip. Aceast varia-
bilitate fenotip-genotip se poate explica prin efectul genelor modificatoare ct i prin efectul factorilor de
mediu care pot genera o penetran incomplet i o exprimare variabil.
Mai trebuie menionat faptul c toi cei 11 copii hipoacuzici la care am constatat mutaia genei
GJB2 pentru conexina26, fie hetero sau homozigot, hipoacuzia afecteaz toate frecvenele i este n ge-
neral stabil, ceea ce concord cu datele din studiul lui Cohn E. i colab.(1999).
Concluzionnd, pot afirma c analiza genetic a acestei mutaii frecvent implicat n apariia hi-
poacuziei neurosenzoriale ar trebui s intre n bateria de teste uzuale din perioada prenatal bazndu-m
pe studiile lui Cohn E.S. i colab.(1999),direcionnd investigaiile genetice ulterioare i sfatul genetic,
chiar un screening mutaional genetic dup cum susin Ryan M. i colab.(2003), Schmmenti L.A. i colab.
(2004).

18
Repartiia cazurilor dup metodele de recuperare a funciei auditive
n lotul studiat, metodele de recuperare a funciei auditive utilizate au fost:
protezare unilateral;
protezare bilateral;
implant cohlear.
Metodele de depistare a hipoacuziei neurosenzoriale congenitale nu au nici un efect dac nu sunt
urmate de msuri de recuperae a deficitului auditiv, protezare auditiv sau implant cohlear.
n lotul studiat am constatat c n 237 cazuri diagnosticarea audiologic a fost urmat de trata-
ment audio-protetic.Protezarea auditiv convenional a fost soluia reabilitrii auditive n cele mai multe
cazuri de hipoacuzie neurosenzorial: 176 pacieni au fost protezai bilateral, iar 61 pacieni au fost
protezai unilateral. La 5 pacieni tratamentul a constat n implant cohlear.
M-a interesat n mod deosebit recuperarea deficitului auditiv la pacienii din grupa de vrst 0-10
ani,pentru c cercetrile de specialitate au demonstrat existena conceptului de deprivare auditiv i
efectele iremediabile ale acesteia asupra posibilitilor de reabilitare auditiv-verbal. Se cunoate c peri-
oada de timp n care pacientul hipoacuzic a fost privat de informaii sonore influeneaz decisiv perfor-
manele auditiv- verbale ale acestuia i dup tratamentul protetic al deficitului auditiv.
n lotul studiat, 84 pacieni au urmat tratament de recuperare protetic: 78 pacieni au fost protezai
bilateral, 2 pacieni au fost protezai unilateral iar 4 pacieni au beneficiat de implant cohlear. 72 pacieni
nu au fost protezai din diverse motive:grad redus al deficitului auditiv i prinii nu consider necesar
protezarea considernd-o un stigmat,sau fac parte din comunitile de surzi i prinii refuz protezarea,
sau sunt cofotici.
Am studiat corelaia ntre gradul hipoacuziei i metoda de recuperare a funciei auditive.
Metoda terapeutic

Diagnosticul audiologic Neprotezat Protezat Protezat Implant

unilateral bilateral cohlear
HNS uoar bilateral 2 0 1 0

HNS medie bilateral 19 0 14 0

HNS sever bilateral 11 0 15 0
HNS profund bilateral 39 1 45 4
HNS sever US, profund UD 4 0 2 0
HNS sever UD, profund US 2 0 1 0

Cofoz UD, HNS profund US 0 1 0 0

Cofoz US, HNS profund UD 0 0 0 0

Cofoz bilateral 10 0 0 0

Tabel nr. 5

Am constatat c o dat cu creterea gradului deficitului auditiv crete i numrul pacienilor ce

beneficiaz de tratament protetic. n cazurile cu hipoacuzie uoar i medie numrul pacienilor
neprotezai l depete pe cel al pacienilor ce beneficiaz de protez auditiv. Cele mai multe cazuri de
pacieni care au apelat la tratamentul protetic auditiv sunt pacienii cu hipoacuzie neurosenzorial profund.

19
 Cei 4 pacieni care au beneficiat de implant cohlear au vrsta cuprins ntre 1 i 2 ani i au fost
reevaluai audiologic prin metodele obiective OEA i PEAP.
Din punct de vedere statistic am constatat o legtur de intensitate foarte mare, direct, complexi-
tatea metodelor de reevaluare a pacienilor din grupa de vrst 0-10 ani fiind n relaie direct cu comple-
xitatea metodelor terapeutice, extrem de semnificativ statistic, probabilitatea corelaiei fiind > 99,99%.
Coeficientul de corelaie r are valoare pozitiv 0,620267, iar valoarea pragului de semnificaie
p<0,0001.

Repartiia cazurilor dup evoluia post-terapie

Am comparat evoluia post-terapie n funcie de ameliorrile constatate n achiziionarea limba-
jului.
Am analizat lotul studiat dup evoluia post terapie i am constatat c 200 pacieni au avut evolu-
ie favorabil, iar 126 au prezentat un caracter staionar al evoluiei post-terapie.
Din pacienii cu evoluie favorabil menionez cazurile a dou eleve la Liceul de Muzic, ele au
fost protezate bilateral cu proteze digitale performante i au putut continua n bune condiii activitatea
muzical.
Studiile de specialitate n acest domeniu,Moller M.(2000),demonstreaz c nivelul de dezvoltare
a limbajului este mult mai bun n cazul copiilor diagnosticai ca hipoacuzici pn la vrsta de 6 luni i
care beneficiaz de proteze auditive sau implant cohlear fa de copiii la care diagnosticul se stabilete
tardiv.
Din punct de vedere statistic am constatat o legtur de intensitate mare, direct, complexitatea
metodelor de reevaluare fiind n relaie direct cu evoluia post-terapie (spre favorabil), extrem de semni-
ficativ statistic. Coeficientul de corelaie r are valoare pozitiv 0,455723, iar valoarea pragului de
semnificaie p este < 0,0001, probabilitatea corelaiei fiind > 99,99%.
Numrul mare al pacienilor cu un caracter staionar al evoluiei post-terapie indic faptul c n
studiul nostru au fost cazuri n care hipoacuzia nu a fost diagnosticat precoce i a aprut fenomenul de
deprivare auditiv.
Pe de alt parte, pacienii i prinii trebuie s neleag faptul c tratamentul protetic trebuie aso-
ciat cu exerciii de logopedie,iar tratamentul pacienilor hipoacuzici trebuie s fie multidisciplinar cuprin-
znd audiolog, pediatru, logoped i nu n ultimul rnd psiholog cu experien n conduita terapeutic a
copiilor cu deficiene auditive (Popescu R 2001).

20
 IV. CONCLUZII

1. Afectarea ganglionar metastatic include o patologie ampl care solicit o examinare Deficiena
congenital de auz datorat afectrii organului Corti sau a cilor neurale auditive cu debut
prelingual reprezint un subiect important de studiu prin abordarea unei patologii cu repercusi-
uni grave asupra integrrii sociale a individului.
2. Au fost depistai n studiul clinico-statistic prospectiv 514 pacieni cu hipoacuzie
neurosenzorial congenital ce s-au prezentat la Cabinetul de Audiologie al Spitalului Clinic de
Urgen Craiova i care au ndeplinit criteriile de selecie.
3. Studierea factorilor implicai n etiologia deficienelor auditive congenitale a relevat existena
prematuritii,incompatibilitatea Rh, i deficiene genetice, mutaia 35delG n form homozigot
n structura genei GJB2 n procent de 23,1% din cazurile investigate genetic.
4. Grupa de vrst dominant a fost cuprins ntre 11-20 ani (34,44%),urmat de cea cuprins n-
tre 0-10 ani(32,52%), cu un trend ascendent al adresabilitii pacienilor aparinnd grupei de
vrst 0-10 ani.
5. Repartiia pe sexe a cazurilor studiate corespunde unei distribuii aproape egale a cazurilor de
hipoacuzie neurosenzorial congenital ntre sexe,cu o uoar predominen a sexului masculin (
51,36% brbai fa de 48,64% femei )i o pondere superioar a pacienilor din mediul urban
(58,36% mediul urban fa de 41,635 mediul rural ).
6. Simptomul dominant a fost hipoacuzia,cu excepia grupei de vrst 0 10 ani unde prinii au fost
alarmai de absena limbajului copiilor determinnd prezentarea la medic.
7. Metodele de investigare audiologic au fost reprezentate de metode subiective (audiograma to-
nal liminar i audiograma prin joc) ct i de metode obiective impedansmetria ntr o prim fa-
z urmat de retestarea copiilor prin otoemisiuni acustice i poteniale auditive precoce.
8. Audiograma tonal liminar a fost baza diagnosticului i punctul de referin pentru stadializa-
rea hipoacuziei,dominnd investigaiile audiologice efectuate n prima etap.
9. Este foarte important aplicarea corect a protocoalelor de testare. Studiul efectuat a demon-
strat c este necesar, n funcie de vrsta i statusul psiho-emoional al fiecrui pacient, combi-
narea metodelor subiective cu cele obiective de investigare audiologic,n vederea stabilirii ct
mai precoce a unui diagnostic audiologic cat mai corect. Studiul efectuat demonstreaz superio-
ritatea asocierii testelor audiologice obiective cu testele genetice.
10. n funcie de gradul pierderii auditive, au predominat pacienii cu hipoacuzie neurosenzorial
profund ( 37,7%) i cu cderea pragurilor auditive pe toate frecvenele (35,97%)
11. Diagnosticarea audiologic a fost urmat de tratament audio protetic. Cele mai multe cazuri de
pacieni care au apelat la tratamentul protetic auditiv prezentau hipoacuzie neurosenzorial pro-

21
 fund. Eficiena tratamentului a fost condiionat de precocitatea diagnosticului ct i de abor-
darea multidisciplinar a cazului
12. Protezarea auditiv bilateral a fost opiunea terapeutic cea mai utilizat 176 pacieni,34,24%,
5 pacieni,0,97% au beneficiat de implant cohlear.
13. Consider c este nevoie la pacienii cu deficiene genetice includerea unui consult i sfat genetic
n programul de intervenie terapeutic precoce.
14. Hipoacuzia neurosenzorial congenital rmne un capitol de patologie deschis studiului,mai
ales prin prisma evoluiei testelor genetice, teste care utilizate n screeningul hipoacuziei pot
oferi informaii privind abordarea educaional ct i modalitile de tratament.

22
 V. BIBLIOGRAFIE SELECTIV

1. ACMG: Genetics evaluation guidelines for etiologic diagnosis of congenitsl hearing loss. Genetic
evaluation of Congenitsl Hearing Loss Expert panel: ACMG statement Genet med 2002, 4: 162
171.
2. American College of Medical Genetics Genetics evaluation of Congenital Hearing Loss Expert
panel ACMG statement. Genet Med 2002; 4: 162-71.
3. Ataman T., Pascu A., Georgescu M. Recuperarea auditiv. Medicina Modern, 1997; 4: 192-193.
4. Ataman T. Audiologia Clinic, Editura SITECH,Craiova 2009,42-78,98-200,256-289.
5. Bruzzone R., White T.W., Paul D.L. (1996). Connections with connexin: the molecular basis of di-
rect intercellular signaling. Eur J Bichem 238: 1-27.
6. Campbell K.C. Otoacoustic emission (OAEs): SOAEs, TEOAEs and DPOAEs. In Essential
audiology for Physicians, Singular Publishing, San Diego, California, 1998.
7. Carrasquillo M.M., Zlotogora J., Barges S. et al. Two different connexin 26 mutations in an kindred
segregating non-syndromic recessive deafness: Implications for genetic studies in isolated
populations. Hum Mol Genet 1997; 6: 2163-2172.
8. Clrau R. i colab. Experiena noastr n realizarea implantului cohlear la adult. O.R.L. XLVIII,
nr. 1 2, 2001.
9. Cohn E.S., Kelley P.M., Fowler T.W., Gorga M.P., Lekowitz D.M., Kuehn H.J., Shaefer G.B.,
Gobar L.S., Hahn F.J., Harris D.J., Kimberling W.J. Clinical studies of families with hearing loss
attributable to mutations in the connexisn 26 gene (GJB2/DFNB1), Pediatrics 1999; 103 546-50.
10. Coplan J. (1987). Deafness: Ever heard of it? Delayed recognition of permanent hearing loss.
Pediatrics, 79, 206/214.
11. Covic M. ,tefnescu D.,Sandovici I.,Genetica Medical ,Editura Polirom 2004,pag.106-196,296-
375,518-525.
12. Covieello DA, Brambati B., Tului L., Percesepe A., Sironi F., Sahai A., Bertorelli R., Forabosco A.
First-trimester prenatal screening for the common 35 delG GJB2 mutation causingprelingual
deafness.Prenat Diagn.,2004,Aug;24 (8):631-4.
13. Cryns K., Orzan E., Murgia A., Huygen PLM., Moreno F., del Castilo I., Snoeckx R.L., Govaerts
PJ., Van de Heyning P.H., Van de Heyning C.M., Smith RJH., Van Camp G. A genotype-
phenotype correlation for GJB2 (connexin 26) deafness. Journal of Medical Genetics 2004; 41:
147-154.
14. Del Castillo I., Moreno-Pelayo M.A., Del Castillo F.J. et al. Prevalence and evolutionary origins of
the del (GJB6-D13S1830) mutation in the DFNB1 locus in hearing-impaired subjects: a multicrnter
study. Am J Hum Genet 2003; 73: 1452-1458.

23
15. Gasparini P., Rabionet R., Barbujani G., Melchionda S., Petersen M., Brondum-Nielsen K.,
Metspalu A.,Oitmaa E.,Pisano M.,Fortina P.,Zelante L.,Estvill X., Genetic Analysis Consortium of
GJB2 35delG.High carrier frequency of the 35delG deafness mutation in European
populations.Eur.J.Hum.Gen.2000;8:19-23.
16. Georgescu M., Surditatea la aduli i copii.Limbajul,Editura Medical,Bucureti 1998, 8-32,67-88.
17. http://dnalab-www.uia.ac.be/dnalab/hhh/.
18. http://hereditaryhearingloss.org/.
19. detection and intervention programs. American Journal of Audiology 9: 9-29.
20. Joint Committee on Hearing (2007). Year 2007 position statement: principles and guidelines, for
early hearing detection and intervention programs. Pediatrics 2007; 120; 898-921.
21. Katz J. Handbook of Clinical Audiology 5th edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia,
PA, 1994,223-232..
22. Lazr C.,Popp R.,Trifa A.,Mocanu C.,Mihu G.,Al-Khouz C.,Tomescu E.,Figan I.,Grigorescu-Sido
P., Prevalence of the 35del and p.w24x mutations in the GJB2 gene in patientswith nonsyndromic
hearing loss from North-West Romania,Int Journal of Pediatric Oto 74 (2010):351-355.
23. Obreja S., Ioni E., Mitroi M., Ioni I. Examenul obiectiv funcional al urechii. Lexicon al dia-
gnosticului n ORL. Ed. Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1998, vol. I, 115-132.
24. Obreja S., Ioni E., Mitroi M., Ioni I. Surditatea. Lexicon al diagnosticului n ORL. Ed. Didactic
i Pedagogic, Bucureti, 1998, vol. II, 273 283.
25. Pascu A.L. Explorarea auzului. Audiometrie. Ed. Universitar Carol Davila. 91 242.
26. Pascu A.L., Georgescu M. Screeningul auzului la nou-nscui prin otoemisiuni acustice. Oto-Rino-
Laringologia, vol. XXI, nr. 1-2, an 2000: 96-98.
27. Pascu Al., Watkin P. Epidemiologia surditii la copil, Oto-rino-laringologia, Vol. XXI, nr. 1-2, an
2000, 20 29.
28. Popescu R. Interaciunile prelingvistice ntre copilul deficient de auz i prini. Impactul interveni-
ei psihopedagogice precoce. Sibiu. Editura Universitii Lucian Baga, 2001.
29. Schimmenti L.A., Martinez A, Fox M., et al. Genetic testing as part of the early hearing detection
and intervention (EHDI) process. Genet Med 2004; 6: 521-5.
30. Van Camp G., Smith RJH (2008). Hereditary Hearing Loss Homepage http//webh01.ua.ac.be/hhh/.
31. Yoshinaga-Itano C. Early intervention after universal neonatal hearing screening: impact on
outcomes. Ment Retard Dev Disabil Res Rev, 2003; 9: 252-66.
32. Zelante L., Gasparini P., Estivill X., Melchionda S. et al. Connexin 26 mutations associated with
the most common form of non-syndromic neurosensory autosomal recessive deafness (DFNB1) in
Mediteraneans. Hum Mol Genet 1997; 6: 1605-1609.

24