Sindromul Velocardiofacial (SVCF)

Monica Pnzaru, Mircea Covic

Definiie clinic
Sindromul velo-cardio-facial (SVCF) a fost descris n 1978 de Robert Shprintzen i definit prin
asocierea unei dismorfii faciale caracteristice (nas proeminent, retrognatism, s.a.) cu despictur
palatin sau insuficien velo-faringian (care determin vorbire hipernazal), defecte cardiace
conotruncale i tulburri de nvare. Unele din elementele sale componente au fost decrise n
asociere cu alte anomalii i definite fenotipic ca entiti distincte, cel mai cunoscut exemplu fiind
sindromul DiGeorge (SDG): hipoplazia timusului si paratiroidelor, defecte cardiace i dismorfie
facial.
Introducerea tehnicilor de citogenetic molecular a permis, n 1992, identificarea unei deleii
submicroscopice a regiunii 22q11.2 din braul lung al cromozomului 22, la majoritatea pacienilor
cu SDG i SVCF; astfel, cele dou sindroame, definite fenotipic iniial ca entiti distincte, sunt
considerate n prezent ca pri diferite ale unui spectru fenotipic continuu, larg i variabil, produs
n majoritatea cazurilor prin micro-deleia 22q11.
S-a propus un nume mnemonic (acronim) CATCH-22 pe baza caracteristicilor clinice ii genetice
(Cardiac anomalies, Abnormal facies, Thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia, 22-
cromozomal afected) care nu a fost ns acceptat.
Frecvena bolii
Prevalena este estimat la 1 : 4.000 persoane; SVCF se ntnete la circa 8% din copiii cu
despictur palatin, 5% din nou nscui cu anomalii cardiace i la un procent important din copii
cu vorbire hipernazal i/sau dificulti colare.
Aspecte genetice
Majoritatea pacienilor cu SVCF prezint o deleie sub-microcopic 22q11.2. Circa 80-85% din
cazuri sunt sporadice; restul pacienilor motenesc deleia de la unul din prini (transmitere
autozomal dominant) mai frecvent de la mam.
Mrimea deleiei la persoanele afectate este variabil (1,5 - 3 Mb) dar nu exist nici o corelaie
ntre segmentul deletat i fenotip; deci SVCF nu poate fi considerat un sindrom de deleie a unor
gene contigue. Probabil numai una sau cteva gene care se afl n regiunea deletat 22q11.2 au un
rol major n patogenia manifestrilor clinice caracteristice; in prezent este intens studiat rolul
genei TBX1 implicat n migrarea/ diferenierea celulelor crestei neurale din a treia i a patra
pung faringian. Totui, o parte din caracterele clinice asociate SVCF nu pot fi explicate numai
printr-un defect al celulelor crestei neurale. Marea sa variabilitate fenotipic n condiiile unor
deleii identice ca mrime (cazurile familiale, gemenii monozigoi) presupune i intervenia altor
mecanisme.
Semne clinice
Perioada neonatal
Nou nscuii cu SVCF au, n general, o greutate normal la natere. Muli prezint failure to
thrive (fie c au sau nu anomalii cardiace, despictur palatin sau infecii respiratorii
frecvente). Hipotonia a fost observat la 70-80% din sugari iar jumtate din ei au apnee
obstructiv n somn. Foarte frecvente sunt dificultile de alimentare, regurgitri nazale (sau
vrsturi) i refluxul gastroesofagian; mai rar constipaie cronic i iritabilitate.
Anomaliile craniofaciale
Microcefalia se ntlnete la 40% din pacieni. Dismorfia cranio-facial este tipic; dar se
contureaz odat cu creterea vrstei i nici unul din semne nu este obligatoriu pentru VCF.
Pacienii au faa lung (datorit poriunii vertical a maxilei), deseori cu aspect miopatic (flasc),
prezint ariile malare terse, nasul lung i proeminent, retrognatism; uneori faa este structural
asimetric sau devine asimetric la plns. Fantele palpebrale sunt scurte i nguste iar suborbitar
se poate observa uneori o zon de congestie. Nasul are rdcin lat i ptrat; este lung,
proeminent i cilindric; aripile nazale sunt hipoplazice i dau vrfului nasului un aspect bulbos
mai ales la adolesceni i aduli . Filtrum este lung, gura este mic i adesea deschis, buzele sunt
subiri iar buza superioar are forma de Uinversat; mandibula, normal ca mrime i morfologie,
prezint retrognatism sau secven Robin (la 17% pacienii cu SVCF); urechile sunt mici,
proeminente, n form de cup (diametrul antero-posterior mrit), deseori asimetrice.
Anomaliile palatului i cilor aeriene
Anomaliile palatului sunt frecvente (60-85%) dar gama de modificri variaz de la secvena Robin
cu despictur palatin (DP), evident sau ocult, i pn la integritate structural a palatului dar
cu alterare funcional, deci insuficien velofaringian; aceste modificri determin separarea
incomplet a cavitilor oral i nazal, producnd: tulburri de supt i/sau regurgitarea fluidelor
pe nas, la sugari; dificulti de a mesteca alimentele solide, tulburri de nghiire la copii mari;
vorbirea hipernazal, semn important de diagnostic.
Anomaliile structurale sau funcionale ale cilor aeriene se pot prezenta sub diferite forme i pot
duce apnee obstructiv la sugari i tulburrile de comunicare (ce implic vorbirea, limbajul i
auzul) la 90% din copii, adolesceni i aduli cu SVCF.
Malformaiile cardiace
Malformaiile cardiace (MC) sunt frecvente n SVCF (75-80%) dar nu obligatorii. Se apreciaz c
5% din toate MC si circa 20% din MC conotruncale sunt produse de del 22q11. Cele mai
frecvente tipuri morfologice de MC n SVCF sunt tetralogia Fallot cu sau fr atrezie pulmonar
(17%), arc aortic intrerupt (mai frecvent tipul B) (14%), defect septal conoventricular (14%),
stenoz/atrezie de pulmonar (14%) i trunchi arterial (mai frecvent tipul A4)(14%).
Anomaliile endocriniene i imunologice
Hipocalcemia neonatal (20%) produs de un hipo-paratiroidism congenital, poate fi cel mai
precoce i unicul semn la sugar. Se manifest prin convulsii, tremor, rigiditate, este deobicei
tranzitorie, rspunde bine la tratament i recderile sunt rare. La unii pacieni hipocalcemia se
manifest mai trziu, n primii ani de via.
Deficitele imune. Aplazia timusului (i secundar marea susceptibilitate la infecii grave, letale)
este un semn cardinal pentru SDG dar mai frecvent se ntlnesc hipoplazia timusului i forme
moderate de imunodeficien, mai ales la sugari i copii mici.
Dezvoltarea mintal i problemele psihiatrice
Dezvoltarea psihomotorie n primii ani de via i n special dezvoltarea limbajului este ntrziat.
Un retard mental (RM) uor sau moderat este prezent la 40-50% din pacienii SVCF. Formele
severe de RM sunt rare i se nsoesc frecvent de anomalii SNC. Muli pacieni au o inteligen
normal sau la limit sub form de tulburri / dificulti colare, produse prin insuficienta
dezvoltare a unor aptitudini: coordonarea motorie, atenia, raionamentul abstract, conceptele
numerice, orientare temporo-spaial- vizual.
Copiii cu SVCF pot avea tulburri de comportament variabile de la timid i nchis n sine pn la
neinhibat i hiperactiv. La 10-22% din adolescenii i adulii cu SVCF se ntlnesc tulburri
psihiatrice.
Sfat genetic
Alte anomalii. Anomaliile renale (agenezie, hipoplazie) sunt frecvent raportate la pacienii cu
SVCF. Alte anomalii citate: surditate, hipoplazie aortic, scolioz, strabism, etc.
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Diagnosticul clinic de SVCF nu este uor deoarece sindromul prezint un spectru larg i variabil
de manifestri fenotipice, de la formele grave, deseori letale (datorit malformaiilor cardiace
i/sau deficienelor imune) ale SDG, la fenotipuri intermediare (ca n SVCF clasic) sau numai
tulburri uoare de dezvoltare i anomalii faciale subtile sau vorbire hipernazal cu
hipoparatiroidism tranzitor. Un alt element ce trebuie subliniat este faptul c unele semne
clasice ale VCFS sunt dependente de vrst. De aceea sindromul VCFSar putea fi luat n discuie la
noi-nscui/ sugari cu anomalii cardiace cono-truncale i/sau secven Robin dar i la copii mai
mari cu ntrzieri n dezvoltare i anomalii faciale sau ORL, dar fr semnele cardinale ale VCFS.
O serie de probe biologice ar putea fi utile pentru orientarea diagnosticului: calcemia, numrul
de celule T, evaluarea eco-radiologic a mrimii timusului, ecografie renal.
In toate cazurile posibile de SVCF, diagnosticul de certitudine se face prin tehnicile de
citogenetic molecular (FISH). Dac se evideniaz deleia 22q11 atunci vor fi investigai ambii
prini, deoarece n 10-15% cazuri deleia va fi prezent la unul din prini. Exist ns i rezultate
fals negative la pacieni cu aspect tipic de SVCF, care s-ar putea explica fie prin deleii foarte mici
sau chiar mutaii punctiforme n regiunea 22q11, fr deleie, fie prin deleii n ali cromozomi
(10q).
Recent s-au introdus teste de genotipare bazate pe metoda PCR, folosind markeri
ADNmicrosatelii din regiunea deletat; ei permit identificarea rapid (24 ore) a microdeleiei
22q11 n aproape 95% din cazuri.
Pacienii cu SVCF prin deleia 22q11 au un risc de 50% pentru fiecare sarcin de a transmite
deleia la descendeni (ca i n bolile autozomal dominante). n aceste cazuri este foarte
important s se recurg la diagnosticul prenatal. Cazurile familiale de SVCF sunt rare (15%) dar
atunci cnd se identific un nou pacient cu SVCF prinii trebuie obligatoriu evaluai clinic i
genetic. In acest context este important de subliniat din nou expresivitatea variabil a fenotipului
i posibilitatea apariiei unor cazuri de novo.
Diagnostic prenatal
Diagnosticul prenatal const n analizarea prezenei deleiei n cromozomii fetusului. Testul se
efectueaz utiliznd celule din vilozitile coriale (obinute prin puncie trofoblastic ntre 10-12
sptmni de sarcin) sau amniocite (amniocenteza se efectueaz la 16 sptmni de sarcin).
Att amniocenteza ct i puncia trofoblastic implic un risc mic de avort.
Diagnosticul prenatal se indic n cazul cnd unul dintre prini prezint deleia, cnd au un copil
cu deleie, chiar dac este de novo (risc de mozaic germinal), sau cnd au fost detectate
ecografic malformatii cardiace fetale grave. Nu exist nici un element care s prezic severitatea
deficitului mental sau alte complicaii care nu pot fi evaluate ecografic.
Evoluie i pronostic
Evoluia pacienilor cu SVCF este influenat de spectrul i severitatea anomaliilor prezente (n
special cardiace i imunologice care implic un risc vital). Dezvoltarea psihomotorie este normal
sau uor ntrziat (dificulti de nvare) la 60% din pacieni i numai 15% au un retard mental
sever. Achizitionarea limbajului este ntrziat, iar vorbirea este frecvent hipernazal. La copii
tulburrile psiho-comportamentale sunt rare dar 65% din aduli au un episodic psihotic.
Nu exist nici un element predictiv valabil al expresiei i evoluiei clinice. Totui sfatul iniial care
se poate da prinilor pacienilor nou diagnosticai ar putea include elemente optimiste, mai ales
dac se depete perioada neonatal, ntruct unele semne/simptome tind s se amelioreze cu
vrsta. n plus exist modaliti eficace de intervenie medical, psihologic sau educaional care
pot corecta unele anomalii.
Posibiliti de ngrijire i tratament
Pacienii cu SVCF trebuie atent urmrii i monitorizai de o echip multidisciplinar antrenat.
Toi pacienii trebuie evaluai cardiologic (clinic, ecocardiografie, angiografie); malformaiile
depistate sunt tratate conform procedurilor standard (inclusiv chirurgicale).
Dozarea calciului i un bilan imunitar se fac din primele sptmni de via pentru a depista i
trata hipoparatiroidia (care produce convulsii) sau deficitele imune.
Nou-nscuii cu probleme de alimentare uoare prin insuficien velopalatin pot beneficia
de tetine cu deschidere larg (ca i prematurii) care s uureze suptul, vor fi tapotai des (la 3-4
minute) pentru a regurgita iar durata suptului poate ajunge la 20-30 de minute. n cazurile
severe se pot utiliza gavajul sau gastrostomia. Despicturile depistate pot fi corectate chirurgical;
otitele trebuie tratate atent pentru a evita afectarea funciei auditive.
Tulburrile de nvare pot fi ameliorate utiliznd exemple concrete i diviznd problemele
complexe n pri componente. Tulburrile de limbaj necesit tratament logopedic precoce.
Tratamentul deficitului de atenie/ hiperactivitii terebuie atent supravegheat deoarece
utilizarea de stimulante (precum metilfenidatul ) crete nivelul dopaminei n creier i ar putea
accentua problemele psihiatrice. Evalurile psihologice anuale i terapia de susinere sunt
extrem de utile.
Viaa cotidian
n copilrie i adolescen, persoanele cu SVCF pot prezenta dificulti de comunicare i
timiditate excesiv; de aceea este important favorizarea integrrii sociale, mai ales participarea
la activiti colective n care sunt implicai copii de aceeai vrst. Dificultile de nvare i
dezvoltarea lent a limbajului pot conduce la necesitatea unei colarizri speciale. Deficitul
intelectual, dac este prezent, nu mpiedic o integrare social bun. Problemele psihiatrice pot
avea consecine asupra vieii familiale, sociale i profesionale i de aceea trebuie evaluate i
tratate ct mai curnd posibil pentru a limita efectele negative