Curs Nr.

II.CHIMIOTERAPICE GENERALE

II.1. Derivati ai nitrofuranului

II.2. a) Derivati de 8-hidroxichinolina
b) derivati de 8-hidroxichinaldina
II.3. Chinolone antibacteriene
II.4. Sulfamide antibacteriene
GENERALITATI

Chimioterapicele sunt substante medicamentoase utilizate pentru

prevenirea si vindecarea unor infectii sistemice generalizate sau localizate la
nivelul unor organe si tesuturi interne.
Pentru a putea fi utilizate endosomatic ele trebuie sa aiba o selectivitate
electiva asupra germenilor patogeni si o toxicitate minima sau nula asupra
organismului gazda.
Valoarea unui chimioterapic poate fi apreciata prin raportul dintre
cantitatea maxima tolerata de organismul uman (CMT) si cantitatea minima
eficienta terapeutic (c.m.e.) numita indice terapeutic (I):
I = CMT/ c.m.e
Cu cat indicele chimioterapic este mai mare decat unitatea (I>1) substanta
medicamentoasa este mai putin nociva pentru organismul uman, terapia avand un
interval mai mare de securitate.
Substantele cu I=1au doza terapeutica egala cu doza tolerabila si se vor
utiliza cu mare precautie numai in cazul in care nu exista o alternativa terapeutica
mai buna. Cand indicele este subunitar, substantele nu pot fi utilizate intern, deci nu
se pot incadra in clasa medicamentelor chimioterapice.
In studiul chimioterapicelor trebuie tinut cont de spectrul lor de activitate,
mecanismele de actiune si relatia chimioterapic-organism gazda de care depinde
absorbtia, distributia, metabolizarea, eliminarea precum si posibilele reactii
secundare produse de aceste medicamente.
Absorbtia substantelor chimioterapice si transportul lor in organism, la
toate nivelele, pe cale sistemica (prin sange si limfa) in infectiile generalizate sau
localizate la diferite organe si tesuturi, depinde in principal de proprietatile fizico-
chimice ale substantei, proprietati determinate de structura sa.
Actiunea unui chimioterapic mai depinde de gradul de solubilitate la pH-ul
fiziologic, gradul de ionizare, capacitatea substantei respective de a penetra prin
membranele celulare prin transport pasiv sau prin mecanism de transport activ-
legat de proteine plasmatice (transportoare).

1
 Substantele chimioterapice descoperite initial au fost ulterior supuse unor
procese de modulare structurala in scopul optimizarii proprietatilor
biofarmaceutice. De asemenea au fost obtinuti compusi bioreversibili inactivi “in
vitro” care in organism se scindeaza in compusi activ terapeutic care realizeaza
concentratii optime la locul de actiune dorit.
Chimioterapicele au aplicabilitate atat interna, in terapia infectiilor
generalizate sistemice sau localizate in organism, cat si externa in infectii ale
mucoaselor si ale pielii.

II .1. DERIVATI AI NITROFURANULUI

Cel mai vechi reprezentant al acestei clase de chimioterapice este

nitrofurantoina care a fost obtinuta in perioada 1950-1953 si utilizata in terapia
unor infectii urinare.
Ulterior prin modificari structurale s-au obtinut compusi cu un grad redus de
absorbtie utilizati ca antiseptice intestinale, dar si o serie de compusi cu
aplicabilitate locala cu actiune antibacteriana, antifungica si antiprotozoarica.
Nitrofuranii au fost primii nitroderivati heterociclici introdusi in terapie.

Structura chimica

- toti compusii din aceasta clasa au fost obtinuti prin condensarea 5-nitro-2-
furaldehidei cu derivati functionali cu azot (amine heterociclice, hidrazide,
semicarbazida etc).
- toti compusii au o structura comuna responsabila de actiunea antibacteriana si un
radical R variabil responsabil de proprietatile farmacocinetice.

2
Formula generala :
Tabel nr.1

O2N CH = N R
O

R R' DCI

N1
O O H NITROFURANTOINA
N3
R'
rest de aminohidantoina

N3
O R' H FURAZOLIDONA
1O

oxazolidin -2 -ona

NHCO OH NIFUROXAZID

hidrazida acidului para -hidroxibenzoic

NIFURTIMOX (in care radicalul este 2-metil-tio-morfolin-dioxid)

NITROFURAL ( in care radicalul este semicarbazona -NH-CO-NH2)

3
RELATII STRUCTURA CHIMICA – ACTIVITATE

- Prezenta substituentului – NO2 in pozitia 5 a ciclului furanic este foarte

importanta pentru actiunea antibacteriana. Inlocuirea lui cu alti substituenti sau
schimbarea pozitiei duce la scaderea pana la disparitia actiunii antibacteriene.
- Gruparea azometinica -CH=N- din pozitia 2 este de asemenea indispensabila
efectului antibacterian, scindarea acesteia prin hidroliza sau reducere, anuleaza
actiunea.
- Natura componentei de condensare “R” determina proprietatile farmacocinetice
si implicit utilizarea clinica.

SPECTRUL DE ACTIVITATE

- Este relativ larg cuprinzand aproape toti germenii patogeni implicati in infectiile
urinare si intestinale.
- Intensitatea actiunii variaza in functie de structura compusului.
- Nitrofuranii au efect bactericid, raportul intre concentratia minima bactericida
(CMB) si concentratia minima inhibitorie (CMI) este intre 2 si 4. Valorile CMI
pentru germenii sensibili sunt in medie cuprinse intre 8-16mg/l, iar pentru germenii
rezistenti (Enterobacter si Klebsiela) CMI sunt de aproximativ 32mg/l.
Nitrofuranii sunt activi pe:
- coci Gram pozitivi: stafilococi, streptococi, inclusiv Streptococcus faecalis
(Enterococcus);
- bacili Gram negativi: Escherichia coli, Salmonella, Shigela, Klebsiella,
Enterobacter si unele specii de Proteus;
- unii germeni anaerobi: Clostridium, Fusobacterium si Campylobacter jejuni (in
concentratii mai mari);
- Furazolidona si Nifuroxazidul au si actiune antiprotozoarica fiind active pe
amoebe (Entamoeba hystolitica, Giardia intestinalis si Trichomonas);
- Un derivat metil tiometilenic al nitrofuranului (R = -CH2 – S- CH3) denumit
Nifuratel are o buna actiune antifungica, antiprotozoarica si antimicotica.

MECANISM DE ACTIUNE

- Nitrofuranii sunt redusi in celulele bacteriilor sensibile de catre reductaze

specifice care actioneaza in prezenta cofactorilor NADH (nicotin adenin
dinucleotid forma redusa) si NADPH (nicotin adenin dinucleotid fosfat forma
redusa). In urma acestui proces se formeaza o serie de produsi intermediari foarte
reactivi care se leaga nespecific de proteinele ribozomale bacteriene perturband
structura si functiile acizilor nucleici si blocand astfel numeroase enzime necesare
metabolismului celular.

4
 - Desi mecanismul de actiune antibacteriana a fost studiat mult, el este inca
incomplet elucidat. S-a dovedit ca si compusul neredus exercita o activitate
antibacteriana.

REZISTENTA GERMENILOR
- Rezistenta naturala a unor germeni la nitrofurani este limitata la cativa bacilli
gram negativi (Pseudomonas aeruginosa, Providentia, Acineto- bacter).
- Rezistenta dobandita a fost rar intalnita in studiile clinice, la Escherichia coli si
Staphylococcus aureus.
- Rezistenta se explica prin absenta sau reducerea activitatii nitrofuran-reductazei
care este implicata in mecanismul de actiune microbiana.

PROPRIETATI FIZICO-CHIMICE

- Nitrofurantoina (Nitrofurantoinum –FRX) si Furazolidona (Furazolidonum –

FRX) sunt substante oficinale.
- Nitrofuranii sunt insolubili in apa, alcool, eter, cloroform, solubili in
dimetilformamida.
- Suspensiile apoase la alcalinizare se coloreaza in rosu-brun.
- Nitrofurantoina are caracter acid datorita gruparii -NH- situate intre cele 2 grupe
–C=O din hidantoina, in consecinta se dizolva total in hidroxid de sodiu formand o
solutie bruna cu formarea sarii de sodiu la atomul de azot din pozitia 3 a nucleului
imidazolic.

O2N CH N N
O + NaOH
O O
N -H2O
H
Nitrofurantoina

O2N CH N N
O
O - O
N
Na+

- Prin hidroliza in mediu acid (HCl) are loc scindarea gruparii azometenice cu
formare de 5- nitro-2-furaldehida. Aceasta poate fi identificata prin condensare cu
2,4- dinitro-fenilhidrazina in mediu de acid sulfuric cu care formeaza un precipitat
microcristalin, de culoare portocalie, avand un punct de topire caracteristic.

5
 HCl
NO2 CH N NO2 CH O
O O
Rest nitrofurantoina 5-nitro-2-furaldehida

NO2

H2N NH NO2

2,4-dinitro-fenilhidrazina

H2O

NO2

O2N CH N NH NO2
O

- Nitrofuranii sunt sensibili la lumina si trebuiesc conservati in recipiente brune si

la rece. Solutiile si suspensiile au un timp limitat de utilizare (15 zile la 4 grade).
- In contact cu lumina si caldura nitrofuranii se degradeaza la nivelul grupei -NO 2
si se scindeaza gruparea azometinica, compusii rezultati fiind lipsiti de efect
antibacterian.

SINTEZA DERIVATILOR DE NITROFURAN

Etapele sintezei sunt urmatoarele:
- Obtinerea 5-nitro-2- furan-aldehidei.
- Obtinerea componentelor bazice
- Condensarea 5-nitro-2-furan-aldehidei cu
componentele bazice.
1.Obtinerea 5-nitro-2-furan-aldehidei
Se prepara pornind de la un polizaharid (o pentoza) prin deshidratarea acesteia sub
actiunea acidului sulfuric (v. reactia 1) cand se obtine furfurolul (2-furan–aldehida).
Acesta este ulterior supus unei reactii de nitrare cu formarea nitroderivatului
respectiv.
Nitrarea furfurolului nu poate fi insa facuta direct folosind amestecul nitrant
(HNO3/H2SO4) deoarece se rezinifica datorita tendintei de polimerizare a gruparii
aldehidice, de aceea obtinerea nitroderivatului se face trecand prin faze
intermediare in care se formeaza mai intai derivate stabile in care gruparea
aldehidica este protejata prin transformarea ei in oxima (v. reactia 2) sau prin
acetilare (v. reactia 3), urmate de reactia de nitrare si in continuare de reactia de
condensare (ex. reactia 4 –obtinerea nitrofuranului).
6
5-Nitro-2-furan aldehida este putin stabila spre deosebire de oxima si derivatul
acetilat. De aceea acestia se introduc ca atare in reactia de condensare unde, in
mediul acid, formeaza direct 5-nitro-2-furan aldehida necesara condensarii cu
componentele bazice.

Reactia 1:

CHO
(CHOH)3 H2SO4
CHO
- H2O O
CH2OH

Reactia 2
NH2OH
CHO CH NOH
O O
-H20

+
NO2
O2N CH NOH
O

HNO2/HCl CH O
O2N
O

Reactia 3
HNO3 OCOCH3
CHO + (CH3CO)2O CH
O - CH3COONO2
O OCOCH3

OCOCH3
O2N CH
OCOCH3 - CH3COOH
O OCOCH
3

OCOCH3
O2N CH H+
O OCOCH3

+ H2O
O2N CHO
- 2CH3COOH O

Reactia 4

7
O2N CHO + NH2 NH CO NH2 O2N CH=N NH CO NH2
O O
semicarbazida

Componentele bazice de condensare pentru obtinerea derivatilor de nitrofuran au

fost prezentate in Tabelul nr.1.

PROPRIETATI FARMACOCINETICE

In functie de proprietatile farmacocinetice - care depind de natura radicalului R

din structura nitrofuranilor (v. tab.1) se disting trei grupe de nitrofurani:
1. Nitrofurani cu absorbtie buna intestinala si tropism pentru tractul urinar
(nitrofurantoina, nifuratelul, nifurfolinul) sunt utilizati clinic in terapia infectiilor
urinare.
2. Nitrofurani cu absorbtie redusa intestinala (furazolidona, nifuroxazidul etc.)
sunt utilizati in terapia infectiilor intestinale.
3. Nitrofurani cu actiune topica (locala) utilizati in dermatologie.

1. Nitrofurani cu absorbtie buna intestinala

Nitrofurantoina reprezinta prototipul derivatilor de nitrofuran utilizati in infectiile

urinare. Dupa administrare orala nitrofurantoina este distribuita rapid in toate
tesuturile unde insa nu atinge conentratii prea mari. La nivelul vaselor limfatice
renale concentratia atinsa este de 5 ori mai mare decat in sange si alte tesuturi – pe
acest fapt se bazeaza utilizarea ei in terapeutica infectiilor urinare.
Nitrofurantoina se elimina din organism prin filtrare glomerulara, secretie tubulara
si excretie biliara sub forma de metaboliti rezultati prin degradare enzimatica. Daca
pH-ul urinar este acid reabsorbtia tubulara si concentratiile tisulare renale cresc,
deci creste si efectul bactericid.
La pacientii cu insuficienta renala apar concentratii crescute si risc de toxicitate
mai mare dependent de gradul de functionare al rinichilor.
Derivatii nitrofurantoinei de tip promedicament: Nifurtoinol (Hidroxi –metilen-
nitrofurantoina) si Nifurfolinul (Morfolinometilen-nitrofurantoina) dupa
administrare orala se absorb din intestin si se concentreaza la nivel renal unde sub
actiunea pH-ului acid se scindeaza punand treptat in libertate nitrofurantoina si
formaldehida conform reactiei:

8
 +
H2O/H
O2N CH N N O2N CH N N
O O
O O O O
N N
CH2OH
+
CH2O

+
O2N CH N N H2O/H
O O2N CH N N
O O O
N O O
N
CH2 N O

+ CH2O + HN O

2. Nitrofuranii cu actiune la nivel digestiv

Unii nitrofurani ca Furazolidona, Nifuroxazidul si Nifurzidul sunt utilizati ca

antiseptice intestinale in infectii bacteriene cu E. coli, toxiinfectii alimentare cu
Salmonella, Schigella, Enterococi, Stafilococi, diaree estivala bacteriena si
afectiuni provocate de protozoare (Entamoeba histolitica, Giardia intestinalis,
Trichomonas intestinalis ), enterite infectioase la copii , etc.
- Se conditioneaza sub forma de comprimate pentru adulti si copii sau sub forma de
suspensii orale pentru copii.
- Se administreaza de 3-4 ori/zi , timp de 10 zile.

Specialitati farmaceutice:

FURAZOLIDON –tablete pentru adulti ( 100 mg. Furazolidona)

- tablete pentru copii ( 25 mg. Furazolidona )
ERCEFURYL - capsule ( 100, 200 mg. Nifuroxazid)
- suspensie pentru copii
Preparatele pentru copii nu se administreaza copiilor sub varsta de o luna.
Dozele pentru copii se calculeaza in functie de doza/ kg.corp/zi

9
3. Nitrofurani cu aplicabilitate locala sau cu alte indicatii terapeutice

Preparatele cu Nifuratel se administreaza oral in infectii urinare dar si local in

infectii ginecologice cu flora mixta: bacterii, Candida si Trichomonas.
Nifuratelul intra in urmatoarele specialitati farmaceutice:
MACMIROR – drajeuri 200mg. – pentru infectii urinare si ginecologice cu flora
mixta.
MACMIROR COMPLEX – ovule (in asociere cu nistatin)
- unguent vaginal
ambele avand utilitate terapeutica in infectiile ginecologice cu flora mixta.
In medicina veterinara nitrofuranul si furazolidona se administreaza la ovine,
bovine si porcine sub forma de premixuri amestecate cu hrana animalelor, cu scop
antibacterian si coccidiostatic.
- Nitrofuranul si Nifurtimoxul sunt utilizate in terapia tripanosomiazelor, boli
tropicale care nu beneficiaza de agenti terapeutici mai eficienti si mai putin toxici.

CONTRAINDICATII SI PRECAUTII IN UTILIZAREA DERIVATILOR DE

NITROFURAN

Derivatii de nitrofuran sunt contraindicati:

- la femeile gravide
- la nou nascuti in prima luna de viata
- la pacientii cu deficit de G-6-PDH
- nu pot fi asociati cu Acidul Nalidixic sau alte antiseptice urinare din clasa
chinolonelor, deoarece apare un antagonism in actiunea antibacteriana
- utilizarea furazolidonului si nifuroxazidei concomitent cu alcool conduce la efecte
de tip antabuz.
Unele asocieri medicamentoase pot da interactiuni benefice, cum este cazul
asocierii tetraciclinei cu nitrofurantoina cand se obtine un sinergism de actiune
asupra streptococului, stafilococului si E. Coli.

10
II.2. DERIVATI DE 8 –HIDROXICHINOLINA
OH
8 N
R7 7 9 1
2 R2
6 3
5 10 4

R5

R2 = H Derivati de chinolina

R2 = CH3 Derivati de chinaldina

SINTEZA DERIVATILOR DE 8 - HIDROXICHINOLINA

Prin sinteza Skraup - care consta in aditia de 2- aminofenolului la acroleina cand

se obtine 8-hidroxichinolina sau oxichinolul (in urma unei reactii de ciclizare) care
se utilizeaza ca materie prima la sinteza derivatilor chinolonici.

OH OH
NH
NH2 CH2 CH2
+ CH CH2
OHC OHC

OH OH
H
N H3AsO4 N
-
H2

SINTEZA DERIVATILOR DE 8-HIDROXICHINALDINA

Prin tratarea 2-aminofenolului cu aldehida crotonica (sinteza Doebner- Miller)
se formeaza (tot printr–o reactie de ciclizare) 8 –hidroxichinaldina folosita ca
materie prima la obtinerea derivatilor de chinaldina.
OH OH
CH3 NH CH3
NH2 CH CH
+ CH CH2
OHC OHC

OH OH
H
N N
CH3 H3AsO4 CH3
-
H2

11
In clasa chinolinelor au actiune antimicrobiana numai compusii cu grupare hidroxil
in pozitia 8, iar cei mai activi sunt cei care au pe nucleu si atomi de halogen, asa
numitele “ halochine “.

MECANISM DE ACTIUNE. RELATII STRUCTURA CHIMICA

-ACTIVITATE

Efectele antimicrobiene se datoreaza posibilitatii de a forma complecsi

biomoleculari cu ionii metalici (Fe(II), Zn(II), Cu(II) necesari desfasurarii
activitatii enzimatice bacteriene; in celula acesti complecsi neutri disociaza,
complecsii ionici formati fiind toxici pentru germeni.
Pentru ca acesti compusi sa se formeze sunt necesare cel putin doua conditii:
- o ionizare corespunzatoare necesara formarii cat mai usoare a complecsilor
mentionati,
- o lipofilie a moleculei care sa permita patrunderea acesteia in celula.
Realizarea acestor doua conditii depinde de structura compusului, mai exact de
natura substituentilor de pe nucleul chinolinic astfel:
- halogenii determina o ionizare mai puternica a grupei hidroxil, marind si lipofilia
moleculei
- grupele – NO2 si – SO3H maresc gradul de ionizare dar produc o crestere a
toxicitatii
-dintre grupele alchil, grupa metil are efectul cel mai favorabil cand se afla in
pozitia 2 ( derivati ai chinaldinei) sau in 5 (Tilbroquinol,Tiliquinol)

R R
+
2 N O
Me
Me
N O N
OH R

R R

N N
- O
O
Me+

In ceea ce priveste halogenii, s-a constatat ca derivatii halogenati cei mai activi
sunt cei in care halogenii ocupa pozitia 5 (pentru monohalogenuri) si pozitia 5 si 7
pentru dihalogenuri.
De mentionat ca tipul de halogen determina sfera de actiune a compusului.
12
Astfel
- derivatii clorurati sunt in general antibacterieni
- derivatii iodurati sunt mai puternic antifungici
- derivatii bromurati sunt antiprotozoarici (antiamoebieni).

Spectru de actiune:
Sunt agenti antibacterieni cu spectru relativ larg care cuprinde:
- coci Gram – pozitivi (stafilicoci, streptococci, enterococi)
- bacilli Gram-negativi ai unor infectii intestinale
- vibrion holeric, protozoare amoebe (in special derivatii bromurati)
- fungi (Candida)
- trichomonas (in special clorchinaldolul).
La administrare interna nu afecteaza flora intestinala normala si nu determina
rezistenta microbiana.
La administrare externa efectul antiseptic nu este influentat de produse biologice ca
ser, sange, puroi.
Toti derivatii sunt iritanti pentru mucoasa oculara si nazala.

REPREZENTANTI AI DERIVATILOR DE 8-HIDROXICHINOLINA

CLIOCHINOL (CLIOQUINOLUM)
5-clor -7-iod – 8-hidroxichinolina
sinonim Cloroiodochina
Cl

I
N
OH

Proprietati

-insolubil la rece in apa etanol si eter, solubil la fierbere in etanol, acetat de etil,
acid acetic glacial, solubil la rece in cloroform si piridina.
-produsul de calitate trebuie sa contina 38-41,5% iod si 11,4-12,2% clor.
-la incalzire atenta (aprox 178-179 ºC) in prezenta acidului sulfuric substanta se
descompune eliberand iod sub forma de vapori violeti
-la tratarea solutiei alcoolice de clinochinol cu o solutie de clorura ferica rezulta o
coloratie verde-cenusie datorita functiei hidroxil fenolice din molecula.

13
Spectru de actiune
-amoebicid, bactericid pe germeni Gram negativi si antifungic si antitricomonazic.

Utilizari

- ca antiseptic local
- in dermatologie (in tratamentul eczemelor, pruritului, in impetigo, micoze etc)
- in ginecologie
- este un inlocuitor al iodoformului mult mai putin iritant decat acesta
- foarte bun dezinfectant intestinal fiind utilizat in colite, dezinteria bacilara
amoebiana, forme acute si cronice.

Contraindicatii

- insuficienta hepatica, hipertiroidism, tuberculoza pulmonara evolutiva

- poate provoca neuropatie mielo-optica

Conservare:
- vase brune bine inchise

Produse farmaceutice

-ENTEROSEPTOL- comprimate 250mg

-VIODERM – crema 3%
-LOCACORTEN-VIOFORM – unguent

REPREZENTANTI AI 8-HIDROXICHINALDINEI

CLORCHINALDOL
5,7-Diclor-8-hidroxi-2-metil-chinolina
Sinonim: Hidroxiclorchinaldina
Cl

Cl CH3
N
OH

Proprietati
- substanta cristalizata, colorata in galben – brun deschis, fara gust, cu miros slab,
caracteristic

14
- insolubil in apa, solubil la 25◦C in etanol, cloroform, hidroxid de sodiu, acizi
diluati etc
- solutia alcoolica se coloreaza in verde cu solutia de clorura ferica (datorita grupei
fenolice).

Spectru de actiune

- antimicrobian fata de unele bacterii rezistente la antibiotice (streptococi,

stafilococi, enterococi etc)
- antimicotic si antiprotozoaric intestinal.

Utilizari

Intern
- in infectii intestinale, gastroenterite nespecifice, enterocolite, amoebiaza,
lambliaza, candidoze dar si in tulburari intestinale provocate de tratamentul cu
antibiotice
- la copii poate fi folosit si sub forma de clisma.

Extern
- sub forma de pulberi (3-5%), unguente, paste, gel vaginal (1% )
- pentru tratamentul plagilor infectate, a unor eczeme, furunculoze, leziuni de
decubit sau micoze cutanate si vaginale.
Clorchinaldolul are o buna toleranta, nu determina aparitia rezistentei microbiene
si nu distruge flora intestinala.

Produse

-SAPROSAN – drajeuri 100 mg si pudra 3% pentru uz extern

-CLORCHINALDOL –comprimate filmate de 100 mg- pentru adulti 1-2 x3/zi după
masă, timp de 7 zile) - infecţii intestinale, candidoze orale,
copii - 10mg/kg corp/zi
COLPOSEPTINE – ovule vaginale (clorchinaldol 200 mg + promestrien 10 mg) –
atrofii vaginale infecţioase.

15