SINDROMUL HIPOTON

TONUSUL MUSCULAR:
Starea de contracţie permanentă a muşchiului în repaus.
Este rezultatul echilibrului între circuitul tonigen şi cel corector, acestea fiind
supuse influenţelor de la nivelul scoarţei cerebrale, trunchiului cerebral,
sistemului extrapiramidal, cerebelului.
Elemnetul fundamental al activităţii tonigene este reflexul miotatic
EVALUAREA TONUSULUI MUSCULAR
Examenul tonusului muscular trebuie să se efectueze la un copil traz, liniştit, care
prezintă un grad oarecare de motilitate spontană.

Examenul tonusului muscular cuprinde:

tonusul de repaus
tonusul postural
tonusul de acţiune
Tonusul de repaus se referă la:
• consistenţa muşchiului, apreciată prin palpare şi prin inspecţie (exagerarea
reliefului muscular sau etalarea muşchiului, după cum este vorba de hiper- sau
hipotonie);
• extensibilitatea, cercetată prin mobilitatea pasivă (în caz de hipotonie
musculară extensibilitatea este crescută; în hipertonie se întâmpină o rezistenţă
crescută);
• pasivitate, testată prin proba de balotare a membrelor (pasivitatea se poate
evidenţia şi la examinarea reflexului rotulian).
Tonusul postural se examinează prin:
• Cercetarea reflexelor de postură
Tonus postural normal permite sugarului:
- susţinerea capului câteva secunde la 1 lună şi
permanent la 3 luni;
- susţinerea în şejut cu sprijin la 6 luni şi fără
sprijin la 8 luni;
- susţinerea în picioare cu sprijin la 10 luni şi fără sprijin la 12 luni;
- instalarea mersului înainte de 18 luni
Tonusul de acţiune se observă în timpul mişcărilor voluntare.

TULBURĂRILE TONUSULUI MUSCULAR

Tulburările tonusului muscular sunt reprezentate de hipertonia musculară şi de hipotonia

musculară.

• Hipertonia musculară apare sub formă de:

- spasticitate (hipertonie piramidală);
- rigiditate (hipertonie extrapiramidală);
- rigiditate de decerebrare
- contractură “reflexă”.
 • Hipotonia musculară se caracterizează prin flaciditatea maselor musculare şi
rezistenţă minimă la mobilizarea pasivă.
CIRCUMSTANŢE DE APARIŢIE A HIPOTONIEI
Afectarea acută/progresivă localizată:

Cerebral
Medular
Unitate motorie

HIPOTONIA DE CAUZĂ CENTRALĂ/CEREBRALĂ

• Boli cromozomiale: Sindrom Prader-Willi

Trisomii
• Encefalopatii cronice nonprogresive: Malformaţii cerebrale
Detresa perinatală
Dezordini postnatale
• Boli peroxizomale: Sindromul cerebrohepatorenal (sind. Zellweger)
Adrenoleucodistrofia neonatală
• Alte defecte genetice: Disautonomia familială
Sindromul Lowe (oculocerebrorenal)
• Anomalii metabolice
• Hipotonia congenitală benignă

HIPOTONIA DE CAUZĂ MEDULARĂ

Mielopatia hipoxic-ischemică
Injuria medulară: prezentaţia pelviană
prezentaţia craniană

HIPOTONIA SECUNDARĂ AFECTĂRII UNITĂŢII MOTORII

• Boli/afecţiuni ale cornului medular anterior:

• Boli/afecţiuni ale trunchiurilor şi rădăcinilor nervoase

 • Boli/afecţiuni ale transmitrii neuromusculare

• Boli/afecţiuni musculare

ORIENTAREA DIAGNOSTICULUI ÎN FAŢA UNEI HIPOTONII (1)

• Anamneza: depistarea cazurilor similare în antecedentele
heredo-colaterale;
: studiul sarcinii şi al naşterii (calitatea mişcărilor
fetale, prezentaţia, semnele de suferinţă fetală
cronică/acută etc.);
: vârsta debutului simptomelor;
: evolutia şi severitatea simptomelor.
• Examenul clinic
- Tonusul variază la copil în raport cu vârsta (hipotonia este apreciată în
raport cu ceea ce ar trebui copilul să facă, din punct de vedere motor, la vârsta
respectivă).
- Bolnavul este anormal de moale;
- Întârzierea achiziţiilor posturale (susţinerea capului,
statul în şezut, staţiunea în picioare sau mersul).

- Postura de repaus a nou-născuţilor şi sugarilor hipotoni este similară indiferent

de boala de fond (postură de “picior de broască”);
- Copiii care nu se mişcă spontan, prezintă frecvent o zonă de alopecie la nivelul
scalpului occipital, iar occiputul este turtit;
- Ţipătul copilului poate să fie slab;
- Alimentaţia se realizează cu dificultate, regurgitaţiile şi aspiraţia se asociază
frecvent;
- Slăbiciunea musculaturii toracice este caracterizată prin apariţia unei respiraţii
paradoxale şi prin pectus excavatum.
- Deformările articulare fixe, prezente de la naştere (artrogripoza), indică o
hipotonie intrauterină

DG: Hipotonie “non sau discret paralitică” sau hipotonie “paralitică”

Hipotonie paralitica
FORŢĂ MUSCULARĂ DIMINUATA: Afectare a SNP:
HIPOTONIE GLOBALĂ: amiotrofie, areflexie, tulburări vasomotorii,
deformări osteoarticulare
In: Neuropatii motorii
Neuropatii senzitivo-motorii
Miopatii

Investigatii: CPK, EMG, VCN, Biopsie musculara

Hipotonie non sau discret paralitică

FORTA MUSCULARA NORMALĂ: Afectarea SNC
HIPOTONIE AXIALĂ: Hipo sau hipertonie posterioară, Hipo sau hipertonie a
membrelor, Sindrom piramidal sau extrapiramidal, Sindrom cerebelos, Afectare
intelectuală, Convulsii
In: Encefalopatie cronică fixă sau progresivă
Investigatii: (EEG; TC; RMN; LCR; QI, bilanţ auditiv, vizual)

HIPOTONIE “NON SAU DISCRET PARALITICĂ“

(LEZIUNE A NEURONULUI MOTOR CENTRAL)

Caractere generale:
- deficit motor moderat sau absent (hipotonie axială)
- asocierea cu diferite disfuncţii cerebrale
± dismorfism facial
± malformaţii viscerale
- ROT vii, exagerate
- mişcări anormale
Tablouri clinice variate:
- hipotonie axială + hipertonie a membrelor de tip piramidal
- hipotonie axială + hipertonie de tip extrapiramidal (asociată cu mişcări
distonice ale extremităţilor şi/sau tulburări de deglutiţie)
- hipotonie axială + tulburări de echilibru şi de coordonare

Hipotoniile “paralitice” = Sindrom de neuron motor periferic;

• ROT diminuate sau absente;

• Falimentul mişcărilor
• Fasciculaţii
• Atrofie/pseudohipertrofie musculară
• Nu există anomalii din partea altor organe
 • manifestări ale sindromului de neuron motor periferic;
• tabloul clinic:
- hipotonie globală, interesând musculatura axială şi membrele,
- atrofie şi/sau pseudohipertrofie musculară;
- absenţa sau diminuarea mişcărilor voluntare,
automate, reflexe şi sinkinetice;
Atrofia musculară este o trăsătură precoce a denervării;
Mărirea de volum a maselor musculare (pseudo-hipertrofie) traduce o suferinţă
musculară.
Muşchii sunt fermi în distrofiile musculare progresive şi în miopatiile
inflamatorii, în timp ce în polineuropatii ei sunt moi.
Fasciculaţiile, care se prezintă ca nişte vibraţii musculare (rippling)
subcutanate, se observă cel mai bine de-a lungul muşchilor superficiali (ex. la
nivelul limbii, mâinilor etc) consecinta neuronopatiei/neuropatiei;
Fatigabilitatea musculară reprezintă o alterare a forţei musculare care este
variabilă în timp şi se accentuează după repetarea contracţiei musculare.
Fatigabilitatea musculară caracte-rizează anomaliile joncţiunii
neuromusculare.

* Miotonia:
- se caracterizează printr-o lentoare şi dificultate în contracţia
muşchiului în timpul mişcării voluntare. Rigiditatea miotonică se ameliorează până la
dispariţie prin repetarea mişcării.
- La percuţia cu ciocanul de reflexe apar contracţii ale muşchiului lovit
care persistă câteva secunde, manifestându-se printr-o depresiune sau o proeminenţă
la locul percuţiei.
- Această reacţie este deosebit de evidentă la limbă sau la eminenţa
tenară.
- Apare în miotonia congenitală Thomsen, paramiotonie, distrofia
miotonică Steinert
* ROT:
- diminuate disproporţionat faţă de severitatea slăbiciunii musculare
sugerează o neuronopatie sau neuropatie;
- diminuate proporţional cu slăbiciunea musculară, sugerează o
miopatie,
- conservarea ROT este sugestivă pentru miastenie;

ETIOLOGIA AFECTĂRII UNITĂŢII MOTORII

• Circumstanţele de apariţie ale tulburărilor (după un toxic, medicament, un

sindrom infecţios, caracter familial, etc.);
• Tabloul clinic: semiologie neurologică, cu instalare acută sau progresivă,
redusă la deficit motor sau alte tulburări;
• Examene complementare:
- concentraţia enzimelor musculare
- explorarea neurofiziologică
 - biopsia musculară, de nerv
- alte investigaţii (testul la Tensilon)
- teste genetice

HIPOTONIA SECUNDARĂ AFECTĂRII UNITĂŢII MOTORII

1. Boli/afecţiuni ale cornului medular anterior:
Afecţiuni acute: Poliomielita anterioară acută
Afecţiuni cronice: Amiotrofii spinale progresive
2. Boli/afecţiuni ale trunchiurilor şi rădăcinilor nervoase
Afecţiuni acute: Poliradiculonevrite acute (Sindromul Guillain Barré)
Polineuropatii acute periferice
Afecţiuni cronice: Polineuropatii periferice cronice sau constituţionale
(Neuropatii congenitale hipomielinizante, neuropatii
axonale gigante, neuropatii
senzitivomotorii ereditare)
3. Boli/afecţiuni ale transmitrii neuromusculare
Afecţiuni acute: Botulism, Paralizii după înţepături de insecte,
Intoxicaţii cu insecticide, fosfaţi organici, curara,
neostigmină
Afecţiuni cronice: Miastenia gravis, Sindroame miastenice congenitale
4. Boli/afecţiuni musculare
Afecţiuni acute: Miopatii medicamentoase (corticoizi, antimalarice,
vincristină)
Miopatii inflamatorii
Afecţiuni cronice: Distrofii musculare progresive, Distrofii musculare
congenitale
Miopatii congenitale, Miopatii metabolice, Distrofii
miopatice
Paralizii periodice familiale

1. AFECTARTEA CORNULUI ANTERIOR MEDULAR

• Deficitul motor localizat proximal ± asociat cu fasciculatii;
• Hipotonia şi amiotrofia muşchilor paralizaţi;
• Abolirea ROT în teritoriul paraliziilor;
• Absenţa tulburărilor senzitive obiective;
• EMG tip neurogen (fibrilaţii în repaus, traseu cu contracţii voluntare , sărac şi
accelerat, cu prezenţa eventuală de potenţiale polifazice largi şi ample)
• Viteză de conducere normală
AMIOTRIFIILE SPINALE PROGRESIVE
• Amiotrofiile spinale progresive reprezintă un grup heterogen de dezordini
genetice care apar la sugar sau în copilărie, caracterizate prin degenerare
progresivă a neuronilor motori din cornul medular anterior şi, uneori, a
neuronilor motori ai trunchiului cerebral şi care se manifestă prin hipotonie
marcată;

• Reprezintă a doua cauză, ca frecvenţă, de dezordine genetică letală care

debutează în copilărie, după fibroza chistică;
• Modul de transmitere genetică este variat (AR, AD sau recesiv X-linkat).
• Genele implicate: SMN1 şi SMN2 (survival motor neuron) cr.5q12.3-q13.3; 95%
prezintă deleţie homozigotă sau absenţa exonului 7 şi 8 pentru ambele copii ale
genei SMN1
• Mecanismele responsabile pentru procesul de degenerare şi moarte neuronală nu
sunt pe deplin cunoscute

Ipoteze:
1. Absenţa/deficitul genei SMN1 reduce funcţionalitatea neuronilor motori;

2. SMN are un efect antiapoptotic: amiotrofiile sunt primele afecţiuni ale apoptozei
în care apare o degenerare patologică a neuronilor încă din viaţa intrauterină;

3. Proliferare glială exagerată în regiunea proximală a rădăcinilor spinale anterioare

care debutează încă din viaţa intrauterină: degenerare neuronală secundară

Clasificarea amiotrofiilor spinale progresive (ASP)

Tipul de afecţiune Sindroame Transmitere
ASP tip I Boala Werdnig-Hoffmann, AR
Forma infantilă
ASP tip II Forma intermediară AR
ASP tip III Boala Kugelberg-Welander, AR
forma juvenilă
ASP distală Tipul Charcot-Marie-Tooth AR sau AD
Sindromul scapuloperonier AD, AR,
neurogen X-linkat
Sindromul facio-scapulo- AD
humeral neurogen
ASP a sugarului şi Boala Norman, hipoplazia AR
copilului asociată cu cerebeloasă amiotrofică
atrofie cerebeloasă
ASP a adultului Boala Kennedy AR, AD,
X-linkat

25% prezintă tipul 1; 50% tipul 2; 25% tipul 3

ASP tip 1
• debut precoce (viaţa intrauterină, n.n,
sugar mic)
• hipotonie marcata de la naştere + IRA
extrapulmonară
• deficit motor bilateral, simetric, sever (aspect de "batracian“) asociat cu
limitarea progresivă a motilităţii spontane;
• fibrilaţii musculare
• EMG traseu de tip neurogen
• Viteza de conducere normală
• Teste genetice

Alte boli ale neuronului motor

• extrem de rare în patologia copilului;

• Poliomielita reprezintă principala cauză acută de hipotonie musculară care apare
în copilărie;
• Infecţiile cu enterovirusuri cum ar fi infecţia cu virusuri Coxackie sau ECHO;
• Scleroză spinală amiotrofică (forma juvenilă): se produce o pierdere progresivă a
neuronilor motori centrali (neuronii din nucleii nervilor cranieni bulbopontini,
fasciculele piramidale) şi periferici (neuronii motori din regiunea cervicală) cu
constituirea unui tablou clinic sugestiv (sindrom piramidal asociat cu sindrom
de afectare a cornului medular anterior);
• Sindroamele Pena-Shokeir şi Marden-Walker: degenerare progresivă a neuronilor
motori, artrogripoză severă şi malformaţii viscerale multiple .

2. AFECTAREA NERVULUI PERIFERIC (1)

• Deficit motor cu predominanţă distală;

• Prezenţa hipotoniei în teritoriile muşchilor paralizaţi;
• Areflexie osteotendinoasă;
• Amiotrofie;
• Apar tulburări senzitive subiective şi obiective, tulburări vaso-motorii în
teritoriul cutanat al paraliziei (transpiraţii, răcire, cianoză);
• EMG cu aspect neurogen;
• Viteza de conducere diminuată

• Polineuropatiile sunt rare în copilărie şi excepţionale la sugar;

• Apar ca o consecinţă a afectării mielinei (demielinizant) sau a axonului
(axonal);
• Cele mai frecvente afecţiuni ale rădăcinilor şi/sau trunchiurilor nervoase se
produc prin neuropatii ereditare senzitivo-motorii (Hagberg B. şi colab., 1990);
 • Dintre neuropatiile dobândite, cea mai frecventă este poliradiculonevrita
inflamatorie demielinizantă sau sindromul Guillain-Barré.

Neuropatii acute difuze

• Neuropatiile acute se produc prin diferite mecanisme: - mecanism

inflamator;
- acţiunea unor toxice;
- cauze nedeterminate.

• Cele mai frecvente boli inflamatorii care afectează SNP sunt polineuropatiile
acute (poliradiculonevritele), neuro-patiile toxice şi polineuropatiile cronice
progresive.

Poliradiculonevrita acută
(Sindromul Guillain-Barré)

• Sindromul Guillain-Barré este o afecţiune acută demielinizantă care interesează

nervii periferici, caracterizat prin slăbiciune musculară progresivă;

• Tabloul clinic se constituie rapid, la câteva zile după o boală acută infecţioasă
(respiratorie sau digestivă) sau după o imunizare;

• Afecţiunea se caracterizează prin prezenţa de leziuni inflamatorii care interesează

întregul sistem nervos periferic, dar predomină la nivelul rădăcinilor anterioare
şi posterioare medulare.

Sindromul Guillain Barré apare la orice vârstă, dar la copil survine cel mai
frecvent între 3 şi 4 ani;
Boala afectează în mod egal ambele sexe, având o incidenţă de 0,5 şi 1,5
cazuri/100000 locuitori cu vârste sub 18 ani (Charlotte J. Sumner, 2005);
Etiologie:
- boli virale (v. citomegalic, v. Epstein Barr, v. varicelo-zosterian, v.
hepatitic B, v. nonA, non B, ECHO),
- infecţia cu Campylobacter jejuni ( reprezintă cea mai frecventă
îmbolnăvire bacteriană care precede debutul bolii)
- Borelioza
- Excepţional, precedată de febră tifoidă sau paratifoidă, bruceloză,
listerioză, tularemie, sarcoidoză sau purpură reumatoidă.
- boli autoimune (LES, ACJ)- 2,5%.
TEORII ETIOPATOGENICE:
Se produce o sensibilizare a limfocitelor periferice la o componentă proteică a
mielinei urmată de migrarea limfocitelor către nervul periferic unde acestea vor
liza mielina.
Prezenţa unui agent patogen care poate liza celulele Schwann cu eliberarea
secundară de antigene care vor declanşa o cascadă de evenimente care conduc, în
final, la demielinizare segmentară

MANIFESTĂRI CLINICE
• Debut: insidios
afecţiunea este precedată de un episod “gripal” cu
stare subfebrilă, algii generalizate, faringită sau
amigdalită.
• Perioada de stare:
- În câteva zile apar parestezii (furnicături, înţepături), cărora le urmează dureri
vii în membre sau în regiunea dorso-lombară.
- Durerile se accentuează la palparea maselor musculare, prin manevre de
elongaţie şi tracţiune (semnul Lasègue este pozitiv)
• Examenul obiectiv:

- Hipoestezie tactilă şi dureroasă însoţită de tulburări ale sensibilităţii

profunde;
- Topografia tulburărilor senzitive se suprapune în mare cu a tulburărilor motorii.
- Tulburările motorii sunt de obicei simetrice şi de tip flasc.

- La început paraliziile interesează membrele inferioare (picior, apoi gamba,

muşchii coapsei). Paraliziile se extind apoi la membrele superoare, trunchi, ceafă.

- Sindrom Landry (mielită ascendentă) complet cu interesarea nucleului

frenicului şi nucleilor bulbari. În aceste cazuri evoluţia este fatală. Alteori, când nucleii
bulbari nu sunt interesaţi şi se produce lezarea exclusivă a nucleilor ponto-pedunculari,
evoluţia este favorabilă.
• Paraliziile de nervi cranieni sunt frecvente (diplegie facială)
• Paralizia în sfera nervilor pontobulbari duce la fenomene grave:
- tulburări de masticaţie şi deglutiţie (V, IX, X, XI),
- tulburări de ritm cardiac (tahicardie)
- tulburări respiratorii (dispnee).

• Rar prezintă sindrom Miller-Fischer (oftalmoplegie externă, areflexie, ataxie).

• ROT sunt abolite. Areflexia este precoce şi durabilă (luni sau ani, după
vindecarea bolii).
• Reflexele cutanate sunt în general conservate.
• Reflexul cutanat plantar nu este modificat.
 • Atrofia musculară este, în general, puţin marcată.
• Tulburările vaso-motorii:
- transpiraţie abundentă,
- dureri difuze cu caracter simpatalgic,
- edeme localizate
• Tulburări circulatorii (tablou similar celui din acrodinie):
- tahicardie/bradicardie,
- hipo- sau hipertensiune arterială)
• Simptome medulare: parapareză sau paraplegie, realizând tabloul de
mielopoliradiculonevrită,
• Componenta psihică afectată (desinteres faţă de mediu, apatie, tristeţe).

INVESTIGAŢII PARACLINICE
• Examenul LCR: disociere albumino-citologică care este netă şi durabilă.
(Albuminorahia variază între 1-2g%0; s-au citat cifre de 12-15g%0. Citologia este
normală. Albuminorahia este precoce şi creşte până în a-40-a zi, apoi descreşte
lent, menţinându-se ca o sechelă durabilă după vindecarea bolii).

• Enzimele musculare: N sau crescut mai ales în formele dureroase.

• EMG pune în evidenţă hipoexcitabilitate galvanofaradică şi în mod excepţional

reacţie de degenerescenţă neuromusculară.

• Conducerea nervoasă motorie şi senzitivă se reduce progresiv.

• Biopsia de nerv evidenţiază demielinizare segmentară, inflamaţie focală şi

degenerare valeriană.
Forme clinice de sindrom Guillain-Barrè
(modificat după Asbury AK., 2006)
PDAI NAMA NASAM MFS
Vârsta La orice vârstă Copiii şi În special Frecvent la
adulţii tineri adulţii adulţi, rar la
copii
Clinic Motor şi Motor Motor şi Ataxie şi
senzitiv senzitiv oftalmoplegie
Electrodiagnostic Demielinizare Afectare Afectare Demielinizare
axonală axonală
Anatomopatologic Afectată teaca Afectare Aspect
Schwann şi periaxonală similar cu
leziuni cu cu infiltraţie
NAMA, în
aspect vezicularmacrofagică plus
la nivelul afectare a
mielinei, nervilor
infiltrat senzitivi şi
limfocitar şi a
activare rădăcinilor
macrofagică dorsale cu
leziuni
grave
axonale
Recuperare Rapidă (cel mai Rapidă (cel Lentă Variabilă
frecvent) mai frecvent)
Legendă : PDAI = Poliradiculoneuropatie acută inflamatorie demielinizantă ;
NAMA = Neuropatie acută motorie axonală ; NASAM =Neuropatie acută
axonală senzitivo-motorie; MFS = Sindrom Miller Fischer

Opţiuni terapeutice utilizate în sindromul Guillain-Barré

(modificat după Charlotte J. Sumner, 2005)

TERAPIE REGIM EFECTE ADVERSE

Plasmafereza Schimb de plasmă Cateterul central poate să producă
200-250 mL/kg în pneumotorax, sângerare, tromboze
decurs de 7-10 zile
profunde, embolie pulmonară, sepsis
Hipotermie, anemie, trombocitopenie,
perturbări hidroelectrolitice
Imunoglobuline 0,4 mg/kg/zi timp de Febră, mialgii, răceală, HTA, greaţă,
administrate i.v. 5 zile vărsături, rash, cefalee, meningită
chimică, necroză acută tubulară,
fenomene trombembolice, şoc
anafilactic, deficit de IgA
 3. AFECTAREA JONCŢIUNII
NEUROMUSCULARE
• Date anamnestice sugestive cu noţiunea de variabilitate a simptomatologiei în
funcţie de timp;
• Examenul clinic care confirmă această variabilitate a manifestărilor clinice în
funcţie de efort, prin repetiţia manevrelor;
• Testul la tensilon pozitiv;
• EMG: se remarcă o descreştere semnificativă a răspunsului muscular în cursul
stimulării repetitive a unui nerv aferent;
• Cercetarea de anticorpi antireceptori ai acetilcolinei.

Boli autoimune (Miastenia Gravis)

Sindroame miastenice congenitale
Blocaje neuromusculare produse de medicamente, toxice, factori exogeni

MIASTENIA GRAVIS
• Reprezintă 10% din totalul cazurilor de tulburări ale transmiterii nervoase la
nivelul joncţiunii neuro-musculare;

• Aproximativ 75% din cazuri apar la vârste cuprinse între 10 şi 15 ani;

• Există predispoziţie a bolii la sexul feminin: 4/1

• Boală cronică care se caracterizează printr-un defect al transmiterii

neuromusculare produs de un blocaj sinaptic mediat de anticorpi orientaţi
împotriva receptorilor de acetilcolină;

• Clinic se exprimă prin oboseală musculară la efort susţinut, cu revenire la

normal după repaus.

CLASIFICARE

1. In functie de distributie
oculara
bulbara
generalizata
2. In functie de varsta de debut
Neonatala
Congenitala
Juvenila
 • In functie de producere
autoimuna
genetica
Miastenia gravis autoimuna este idiopatica, rar se asociaza cu
hipertiroidism
boli de colagen
Miastenia gravis este rar iartogena dupa:
transplant medular
D- penicilamina
Interferon

Reducerea numărului de receptori de acetilcolină disponibili pe membrana

postsinaptică musculară


Diminuă transmisia neuromusculară

Slăbiciunea contracţiei musculare


La pacientul miastenic, diminuarea transmisiei neuromusculare asociate unei epuizări
fiziologice antrenează activarea unui număr din ce în ce mai mic de fibre musculare:
creşte slăbiciunea/ oboseala miastenică.

Anticorpii reduc numărul de receptori disponibili în joncţiunile neuromusculare

prin trei mecanisme:

distrucţia membranei postsinaptice musculare ca urmare a acţiunii

complementului activat de anticorpi;

accelerarea procesului de distrugere a receptorilor de acetilcolină;

blocajul situsurilor active ale receptorilor de acetilcolină de către anticorpi.

MANIFESTĂRI CLINICE

• Debut după vârsta de 1 an, mai frecvent interesând sexul feminin.

• Perioada de stare: ptoză palpebrală
diplegia facială
paralizia velopalatină şifaringiană
 tulburări de deglutiţie
pareza muşchilor masticatori, apoi
afectarea muşchilor gâtului,
trunchiului şi extremităţilor.

Aspect caracteristic:
- capul aruncat pe spate pentru ca să se poată adapta ptozei palpebrale,
- faţa imobilă, trăsăturile şterse şi buzele căzute.

• Mişcările active se execută normal, însă epuizarea forţei musculare este aşa de
rapidă, încât după repetarea de mai multe ori a contracţiilor musculare, bolnavul
nu mai poate face nici un fel de mişcare şi deficitul motor îmbracă aspectul unei
adevărate pareze.
• Nu există atrofii musculare, nici fibrilaţii musculare.
• ROT şi reflexele cutanate sunt normale.
• Nu există tulburări de sensibilitate şi nici sfincteriene.
• Nu se constată tulburări psihice.

DIAGNOSTIC POZITIV
• Testul la medicamente anticolinesterazice (Edrophonium chloride -Tensilon)
• Electromiograma
• Prezenţa anticorpilor orientaţi împotriva receptorilor de acetilcolină (Ac anti R-
Ach): prezenti la 80% din pacientii cu forma generalizata si 50% la cei cu
manifestari oculare
• Conducerea nervoasă motorie şi senzitivă este normală
• Biopsia musculară nu este recomandată la pacienţii cu miastenie

TERAPIE

1. Ameliorarea simptomatologiei
2. Sa previna generalizarea in cazul MG oculara
3. Sa anticipeze exacerbarile
4. Sa stabilizeze si sa reduca deteriorarea
5. Sa restabileasca functionalitatea

TERAPIE SIMPTOMATICA
1. INHIBITORI DE COLINESTERAZA (Pyridostigmina bromide)
- Prelungeste efectul acetilcolinei asupra jonctiunii neuromusculara + reduce
simptomele mai ales in formele neonatala si juvenila
- Prima medicatie aleasa in forma oculara/generalizata
2. TERAPIA IMUNOMODULATORIE
- Se recomanda daca doza maxima tolerata de inhibitori de colinesteraza nu
controleaza simptomele acute/cronice
- pentru formele cu simptome bulbare, respiratorii, oftalmoplegie reziduala
Tratamentul recomandat în Miastenia gravis
(modificat după Crowford T.O., 2007)
Diagnostic rapid Inhibitori de Edrophonium (Tensilon) i.v.
AchE/acetilcolin-
esteraza
Diagnostic Inhibitori de AchE Neostigmină (Prostigmin) i.v.
rapid/susţinere în sau i.m
ATI
Iniţierea de terapie Inhibitori de AchE Pyridostigmine bromide
cu acţiune rapidă (Mestinon) p.o.
Efedrină p.o.
Terapie de scurtă Imunomodulatori Plasmafereza
durată (zile) Imunoglobuline i.v.
Terapie de lungă Imunomodulatori Corticoterapie
durată (săptămâni)
Terapie de lungă Azathioprină (Imuran)
durată (luni) Cyclosporină
(Sandimmune)Mycophenolate
mofetil (CellCept)
Timectomie

EVOLUŢIE, PROGNOSTIC
• Evoluţia naturală a miasteniei gravis este variabilă, de cele mai multe ori fiind
lent progresivă.
• 50% din pacienţi prezintă una sau mai multe remisiuni;
• În 20-40 % din cazuri, musculatura afectată este localizată strict la nivel ocular;
• Crize miastenice, după îmbolnăviri acute febrile,introducerea terapiei
cortizonice, timectomie
• Deteriorare rapida: urgenta medicala (IRA, disfagie)
• Prognosticul bolii care debutează în copilărie este mai bun în comparaţie cu
perioada de adult.
• Mortalitatea în copilărie este de aproximativ 5% din cazuri. În aproximativ 25%
din cazuri se obţine vindecare sub tratament

4. AFECTAREA MUSCULARĂ
• Deficit motor localizat proximal;
• Persistenţa ROT până în stadiile tardive ale afecţiunii,
• Posibilitatea apariţiei de hipertrofie sau pseudohipertrofie;
• Absenţa tulburărilor senzitive obiective,
• Concentraţia serică a enzimelor musculare crescută;
 • EMG tip miogen (în timpul contracţiei musculare tseu bogat în potenţiale
polifazice de amplitudine mică şi de durată mică);
• Viteză de conducere normală;
• EKG, ecografie cardiacă: evidenţierea unei cardiomiopatii;

Clasificare
Distrofiile musculare progresive
Distrofiile musculare congenitale
Miopatiile congenitale
Distrofiile miotonice
Miopatiile inflamatorii
Miopatiile metabolice

• Distrofiile musculare: grup de afecţiuni care intereseaza in principal

musculatura scheletica

• Distrofiile musculare: distrofii musculare

progresive
distrofii musculare
congenitale

Distrofiile musculare progresive se datoreaza deficitului unei proteine citoscheletale

constitutive sau doar legate de membrana celulară a fibrei musculare (sarcolema).

DISTROFIILE MUSCULARE PROGRESIVE (DMP)- CLASIFICARE

DMP cu afectare predominanta la nivelul centurilor
• Distrofinopatii
• Distrofii musculare forma centurilor
• Distrofia musculara Emery-Dreifuss
2. DMP cu afectare nelocalizata predominant la nivelul centurilor
• Distrofia facio-scapulo-humerala Landouzy-Dejerine
• Distrofii musculare distale
• Miopatia oculara si oculofaringiana
3. Distrofii miotonice

STRUCTURA FIBREI MUSCULARE STRIATE

• Sarcoplasma (citoplasma):
organite celulare comune (mitocondrii, complex Golgi,
lizozimi, reticul sarcoplasmic)
organite celulare specifice (miofibrile, incluzii
citoplasmatice)
• Nuclei
• Sarcolema ( membrana bazala)
Schema structurala a sarcolemei (1)
 Funcţia fibrei musculare reprezintă un stress pentru membrana celulei
(sarcolema) care trebuie să facă faţă modificărilor de formă ale fibrei şi fortelor care se
exercită asupra ei în timpul contractiei acesteia.
O serie de proteine aflate sub membrana, transmembranar sau extracelular în
lamina bazală, proteine legate între ele, conlucrează pentru stabilizarea membranei,
insera aparatul contractil al fibrei pe sarcolema şi fac legatura între acest aparat
contractil şi ţesutul conjunctiv din jurul fibrei, precum şi cu fibrele vecine.
• Domeniul extracelular: laminina
colagen
fibronectina
proteoglicani
• Domeniul transmembranar: β distroglican
grupul sarcoglicanilor
sarcospan
• Domeniul intracelular: distrofine
grupul sintrofine-distrobrevine

Axa distrofinei
(actina-distrofina-distroglican-laminina)

rol in stabilizarea mecanica a sarcolemei in timpul contractiei si relaxarii musculare

DISTROFII MUSCULARE PROGRESIVE

70% din distrofiile musculare ale baieţilor/bărbaţilor şi aproximativ 10%
din distrofiile fetelor/femeilor deficit al distrofinei = DISTROFINOPATII

2% din distrofiile copilului si adultului - deficit primar al unui sarcoglican

30% din cazurile de distrofii musculare congenitale cu debut neonatal -

deficit de merosina (alfa - 2 laminina).

DEFICITUL DE DISTROFINA

intreruperi ale sarcolemei

patrunderea calciului in exces

contractie prelungita a porţiunii corespunzatoare a fibrei

NECROZA FIBREI MUSCULARE

ANOMALIILE DISTROFINEI
 1. Anomalii cantitative: poate să lipsească întreaga moleculă de distrofină.
Distrofie musculara Duchenne
2. Anomalii calitative: lipsesc porţiuni din distrofină.
domeniul central
gruparea - COOH
gruparea - NH2
Distrofie musculara Becker

DISTROFIA MUSCULARA PROGRESIVA DUCHENNE (DMD)

forma clinica cea mai comună de DMP care apare la copil;
datorata deficitului de distrofina
incidenta : 1 caz/3000-3500 băieţi născuti
1868 Guillaume Duchenne de Boulogne
1886 Gowers
1891 Erb

ETIOPATOGENIE (1)
• boală genetică, transmisă X-linkat;
• cazuri ale căror genotipuri sunt feminine sunt excepţionale:
- bolnavi afectaţi de sind. Turner (45 XO) al
căror cromozom X este purtător al tarei;
- fete purtatoare a unei translocaţii
cromozomiale X;
- fete purtatoare a unei inversiuni a
cromozomului X
Prin aceste mecanisme genetice apar cazurile de boala la fete, dintre care unele sunt
extrem de grave.
gena distrofinei localizata pe cromozomul Xp21
la nivelul genei apar:
- deleţii (60%)
- duplicaţii (5%)
- mutaţii punctiforme (35%)
70% din cazuri au o ruda afectata
30% mutaţii DE NOVO

•corelatii genotip-fenotip: deletiile C- terminale determina tablouri clinice mai

severe
• fenotipuri/forme usoare:
forme intermediare
forma Becker
fenotip cardiac izolat
10% din femeile purtatoare: manifestari exclusiv cognitive,
cardiace
CONSECINTELE ANOMALIILOR DISTROFINEI
 • Muschi scheletici necroze scade capacitatea de
contracţie musculară
• Cord degenerare a fibrelor + fibroză tulburări de
ritm/conducere
• Creier afectare a neuronilor cortexului cerebral/cerebelos
scade transmiterea sinaptică
• Ochi afectarea stratului plexiform al retinei/ cel. Schwann
ale nervului periferic

scade acuitatea vizuală

MANIFESTARI CLINICE- afectarea musculara

Deficit muscular
Tulburari de mers
Modificarea in timp a ROT
Modificari ale volumului muscular: hipertrofie musculara si atrofii
musculare
Semne asociate: contracturi musculare si scolioza

MANIFESTARI CLINICE – deficitul muscular

• Simetric si proximal
• Afecteaza membrele inferioare inaintea celor superioare
• Dificultati la urcatul scarilor si ridicarea din pozitia aplecat (mm. extensori ai
genunchilor si coapselor)
• Mers leganat (m. fesier mediu)
• Accentuarea lordozei lombare (mm. paravertebrali si lombosacrati)
• Semnul Gowers prezent: slabiciunea musculaturii centurii pelviene
• Mm. flexori ai gatului sunt afectati precoce
• Musculatura faciala inferioara este afectata in stadiile avansate

MANIFESTARI CLINICE – alte manifestari

• Afectarea cardiaca: - insuficienta cardiaca congestiva

- cardiomiopatie dilatativa (dupa 15 ani)
- modicarile EKG apar inaintea
decompensarii clinice
• Afectarea SNC: - retard mental (QI<70)
- tulburari comportamentale si emotionale

• Afectarea respiratorie: - insuficienta respiratorie

 - retentie de CO2 nocturna cu
cefalee la trezire
• Afectarea musculaturii netede digestive:
- tulburari de peristaltica
- malabsorbtie
- megacolon

• Afectarea vizuala: hemeralopie (cecitatea nocturna)

• Modificari osoase: - osteoporoza

- fracturi frecvente

DMD: stadii evolutive

Stadiul Simptomatologie
I: 0-3 ani - Simptome clinice absente sau foarte usoare
- Nu merge inainte de 18 luni
- Semnul Gowers prezent
- Urca greu scarile
II: 3-6ani - Deficit muscular
- Aparitia restrictiilor de miscare
III: 6-10 - Contracturi si deficit muscular accentuat
ani
IV: 10-14 - Pierderea progresiva a mersului independent prin
ani contracturi accentuate si
deficit muscular grav evolutiv
V: 14-18 - Imposibilitatea mersului cu imobilizare la pat sau in
ani scaun cu rotile
- Insuficienta respiratorie
VI: peste - Stadiul de adult imobilizat
18 ani - Atrofii musculare generalizate
- Insuficienta cardiorespiratorie
Dozarea CK la baietii care:
18 luni: nu au abilitatea de a urca 4 trepte succesive

2 ani: nu au vocabular de cel putin 10 cuvinte

au intarziere
inexplicabila a achizitiilor in dezvoltarea
globala si retard neuromotor de 4-6 luni

sub 4 ani: mers stangaci, incomod

au dureri la
nivelul soldurilor sau membrelor inferioare

4 ani: nu pot sa sara cu ambele picioare pe pamant

sau sa fuga

Mohamed, Appleton si Nicolaides, 2009

CONFIRMAREA DIAGNOSTICULUI
Testarea pt. tipul de mutatie din DMD se impune chiar daca biopsia musculara
confirma absenta distrofinei

TIPURI DE TESTE
PCR : deceleaza doar duplicatii/nu acopera toata gena

Multiplexligation-dependent probe amplification si amplifiable probe hibridisation:

deletii, duplicatii, acopera toti exonii

BIOPSIA MUSCULARA: Imunohistochimie

immunoblotting
• Informatii despre cantitatea,
dimensiunea distrofinei
• Diferentiaza prezenta/absenta
proteinei
• Ajuta la diferentierea fenotipurilor
de distrofinopatii
• Electonomicroscopia NU se
impune pentru confirmarea DMD

NU este necesara efectuarea de EMG, viteza de conducere

TRATAMENT
• nu exista tratament curativ

• tratament suportiv:
-
medicamentos
- al
complicatiilor

TRATAMENT MEDICAMENTOS
1. Tratamentul cortizonic:
• prelungeste mersul cu aproximativ 2-3 ani
• amelioreaza forta si functia musculara
• varsta de instituire: 4-6 ani
• dozele: - prednison: 0,75 mg
- deflazacort: 0,9-1,2 mg/kgc/zi
• monitorizarea tratamentului: la 3-6 luni
• durata: pana la pierderea abilitatii de a merge

EFECTUL CORTICOTERAPIEI

1. Modifica nivelul ARNm structural si astfel raspunsul imun indus de gene

2. Efect supresiv asupra limfocitele T citotoxice
3. Amelioreaza homeostazia Ca
4. Stimulare mioblastica
5. Reduce inflamatia tisulara/intarzie apoptoza celulara
6. Consolideaza expresia distrofinei
7. Atenueaza necroza fibrei musculara
8. Creste nivelurile musculare de taurina si creatina
9. Creste expresivitatea utrofinei (prot. omologa cu distrofina)
TRATAMENTUL MEDICAMENTOS

2. Tratamentul hormonal
• Hormon de crestere: efecte pozitive in cardiomiopatie

efecte catabolice nedorite

• Factor de crestere insulin like: protejeaza masa si functia musculara la soareci
• Oxandrolona (steroid anabolic asemanator testostero
• - efecte favorabile ca prednisonul
- efecte adverse mai putine
- util inaintea inceperii corticoterapiei
3. Tratamentul cu suplimente nutritive:
Creatina: creatinurie in DMD
Coenzima Q10: 100mg/zi ar imbunatati activitatea fizica
4. Alte tratamente:
Ciclosporina: 5-10 mg/kgc/zi
Dantrolen: blocheaza eliberarea calciului din RE
Albuterol (agonis β2-adrenergic): amelioreaza forta musculara, dar nu si functia
musculara

TRATAMENTE IN CURS DE CERCETARE

Transferul de mioblasti
Implantarea de mioblasti- celule stem- in muschii afectati in DMD ar trebui sa duca la
refacerea masei musculare cu miocite normale

2. Terapia genica
Corectarea genei pentru distrofina prin actiune la nivel de ADN uman

3. Tratamentul de inducere a codonului- stop mutatie

Gentamicina IV 7,5 mg/kgc in 2 cure de 6 zile la 7 saptamani interval: rezultate
incurajatoare pt formele cu mutatii punctiforme

• X-linkata transmitere recesiva

• anomalia genetică : cromozomul Xp21, la nivelul exonului 45

sinteza de distrofină în cantitate redusă

si/sau sinteza de distrofină normală cantitativ
dar cu configuraţie moleculară anormală
• incidenta 5,4 cazuri/100000 locuitori
ORICE DISTROFIE MUSCULARA CU DISTROFINA PREZENTA DAR
ANORMALA PRIMAR CANTITATIV SAU CALITATIV = DMB
• vârsta de debut după 7-8 ani
• tabloul clinic asemanator DMD, dar simptoma-tologia variază de la forme
severe la forme asimptomatice (Heald A. si colab., 1994)
• rata de progresie a bolii este lentă - speranţa de viaţă până în decada a 4-a
sau a 5-a.
• Evoluţie progresivă, dar mai lentă decât DMD