ANTIASTMATICELE

Tratamentul AB:
• tratamentul profilactic – prevenirea apariției crizelor de AB
• curativ al crizelor de astm bronşic – tratamentul crizei de AB

AB = crize recurente de dispnee paroxistică; dispneea este expiratorie și însoțită de

tuse și wheezing.
AB se datorează bronhoconstricției urmează 2 faze:
a) activarea mastocitelor și degranularea acestora cu eliberare de histamină,
bradikinină, PGD2, PGF2 și TxA2 = reacția de tip imediat – apare în 1-2 ore de la
contacul cu factorul declanșator
b) activarea eozinofilelor cu apariția de infiltrat inflamator în submucoasă – LTC4,
LTD4, LTE4 – leucotriene responsabile de bronhoconstricție, edem al mucoasei
bronșice și stimularea secreției bronșice prin hiperplazia celulelor secretorii = reacție
de tip întârziat – apare în 2-4 ore de la contactul cu factorul declanșator
 Factorii declanșatori ai unei crize de AB sunt foarte variați:
• alergeni
• AINS – aspirina
• aditivi alimentari
• fumatul
• infecțiile respiratorii virale – exacerbează crizele de AB

În producerea crizei de AB intervin mai mulți factori care determină un status de

hiperreactivitate bronșică (HRB) responsabil de apariția crizelor de AB.
HRB este condiționată de 3 factori:
a) status genetic particular care determină producție de Ig E în exces
b) inflamația mucoasei bronșice cauzată de factorii care determină o reacție alergică
c) exagerarea reflexelor colinergice

2
INERVAȚIA CĂILOR RESPIRATORII - La nivel respirator predomină tonusul PS.
1. Parasimpatică – este realizată de fibre postganglionare ale nv. X care inervează musculatura
netedă bronșică și glandele submucoase (receptori muscarinici M2 și M3); inervația PS este foarte
importantă la nivelul căilor respiratorii mari și diminuă treptat o dată cu reducerea diametrului
căilor respiratorii; din acest motiv efectul antiasmatic al PSL este limitat. Exagerarea reflexelor
colinergice favorizează HRB facilitând răspunsul bronșic la diferiți stimuli. În plus descuamarea ce
apare în AB determină expunerea terminațiilor colinergice cu facilitarea contactului cu diferiți
stimuli.
2. Simpatică – este realizată de fibre din gg. stelat (gg. cervico-toracic rezultat din fuziunea gg.
cervical inferior și primul gg. toracic). Fibre simpatice inervează glandele submucoase, vasele
bronșice dar NU musculatura netedă. Receptorii beta-2 de pe musculatura netedă bronșică sunt
extrasinaptici. Stimularea beta-2 va produce bronhodilatație și scăderea eliberării de mediatori
mastocitari.

SIMPATOMIMETICELE BRONHODILATATOARE

Simpatomimeticele se utilizează atât în tratamentul profilactic cât și în tratamentul crizelor

de astm bronșic.
Stimularea receptorilor β2 adrenergici determină:
• bronhodilataţie
• creşterea clearance-ului mucociliar
3
 • inhibarea neurotransmisiei colinergice
• menţinerea integrităţii vaselor mici
• inhibarea degranulării mastocitelor. Este împiedicată formarea şi/sau eliberarea de
histamină, leucotriene, prostaglandine din mastocite, bazofile şi posibil din alte
celule pulmonare. Aceste acţiuni nu influenţează însă semnificativ inflamaţia
cronică de fond.
Efectele beta2-adrenergice sunt produse ca urmare a stimulării adenilat ciclazei şi creşterii
consecutive a APMc intracelular. Adenilatul ciclic prin intermediul unei proteinkinaze creşte
activitatea Na+, K+ – ATP-azei membranare şi scade nivelul de Na+ citoplasmatic. Consecutiv este
activat schimbul Na+/Ca2+, cu micşorarea disponibilului de Ca2+ intracelular. Scăderea Ca2+
intracelular determină relaxarea musculaturii netede bronşice şi inhibarea degranulării
mastocitelor.
Stimularea α adrenergică, produsă de simpatomimeticele neselective, cu vasoconstricţie şi
descongestionarea mucoasei, de asemenea poate fi utilă în astm, contribuind la dezobstruarea
bronhiilor. Efectul bronhoconstrictor α adrenergic al simpatomimeticelor neselective este
nesemnificativ (la nivelul bronhiilor receptorii β2 sunt predominanţi).

În condiţii clinice, stimularea receptorilor beta-2 înlătura criza astmatică, împiedică

producerea crizelor previzibile şi realizează profilaxia de durată a crizelor de astm bronşic,
micşorând intensitatea şi frecvenţa acestora. Probele spirometrice şi ventilaţia sunt ameliorate,
presiunea CO2 în sângele arterial scade.
Se utilizează simpatomimetice cu acţiuni α şi β adrenergice - de felul adrenalinei -, cu
acţiuni beta, dar lipsite de acţiuni alfa – de exemplu izoprenalina – sau agonişti β2 selectivi – de
exemplu salbutamol, fenoterol, etc. – acestea din urmă au avantajul unui risc redus de reacţii
adverse.
Un alt aspect cu repercusiuni importante în utilizarea terapeutică a bronhodilatatoarelor
simpatomimetice este durata de acţiune a compusului.
• Adrenalina şi izoprenalina, cu durata scurtă de acţiune, sunt folosite numai pentru
tratamentul curativ al crizei astmatice
• salbutamolul, terbutalina şi fenoterolul, cu durată medie de acţiune, sunt
avantajoase atât pentru tratamentul crizelor cât şi pentru profilaxia acestora.
• Salmeterolul, care are durată lungă de acţiune, este folosit exclusiv profilactic.
Bronhodilatatoarele simpatomimetice sunt condiţionate în forme pentru administrare
inhalatorie, internă sau injectabilă.
Administrarea inhalatorie poate fi utilă atât curativ cât şi profilactic, contribuie la
bronhoselectivitate şi micşorează importanţa reacţiilor adverse sistemice. Acesta reprezintă modul
4
cel mai frecvent de administrare a β2 simpatomimeticelor. Se pot folosi: aerosoli presurizaţi dozaţi,
dispozitive cu pulbere uscată sau dispozitive de aerosolizare (nebulizare).
Administrarea internă poate fi utilă în cazul unui tratament profilactic de durată al crizelor
de astm, mai ales la copii mici sau când aesrosolii nu pot fi utilizaţi. În acest caz efectul se
instalează mai lent dar este de durată mai lungă. Dezavantajul principal este reprezentat de riscul
mai mare de reacţii adverse comparativ cu aerosolii (concentraţiile plasmatice realizate sunt mult
mai mari ceea ce poate duce la pierderea β2 selectivităţii).
Injectarea, subcutanat sau intramuscular, este folosită preponderent pentru oprirea crizei
astmatice. De asemenea, poate fi utilă în astmul sever, în scopul realizării bronhodilataţiei maxime
posibile. Reacţiile adverse sunt frecvente şi pot fi severe.
Folosirea simpatomimeticelor în tratamentul astmului poate duce la apariţia unor reacţii
adverse. Numărul, frecvenţa şi intensitatea acestora este cu atât mai mare cu cât substanţa folosită
are un grad mai mic de selectivitate pentru receptorii β2 adrenergici. După cum s-a mai arătat, calea
de administrare a compusului are şi ea importanţă în ceea ce priveşte producerea reacţiilor adverse.
Simpatomimeticele pot produce:
• vasoconstricţie şi hipertensiune arterială (efecte α adrenergice),
• stimulare cardiacă cu tahiaritmii, palpitaţii şi crize anginoase (efecte β1 adrenergice)
• vasodilataţie, relaxarea uterului, stimularea muşchilor striaţi, creşterea glicemiei
(efecte β2 adrenergice).
• simpatomimeticele pot produce stimulare psihomotorie cu anxietate şi nervozitate de
natură β adrenergică. Cefaleea, ameţelile sau tremorul fin al degetelor mâinii sunt
alte reacţii adverse ce pot fi produse de simpatomimetice care uneori pot fi
supărătoare.
Simpatomimeticele β2 selective pot produce un grad de stimulare cardiacă, probabil datorită
creşterii reflexe a tonusului simpatoadrenergic ca urmare a vasodilataţiei sistemice β2 adrenergice.
Aceste reacţii adverse sistemice sunt mult mai slabe în cazul administrării pe cale inhalatorie,
situaţie în care nivelele sistemice de simpatomimetic sunt foarte joase. Practic cele mai frecvente
reacţii adverse ale simpatomimeticelor β2 selective administrate sistemic sau administrate
inhalator în doze mari sunt:
• tremorul extremităţilor
• creşterea excitabilităţii sistemului nervos central.
O problemă a tratamentului cronic cu β2 stimulante este reprezentată de diminuarea duratei
efectului bronhodilatator în timp, mai puţin micşorarea intensităţii acestuia. Toleranţa se datoreşte,
în principal, micşorării cantităţii de receptori adrenergici prin inhibarea sintezei acestora
(fenomen de "down regulation"). CORTIZONII refac cu repeziciune (în 6-8 ore) această
reactivitate.
5
 Reacţiile adverse cardiace sunt de foarte mică intensitate, aceste medicamente neacţionând
asupra receptorilor β1 adrenergici de la nivelul cordului. Totuşi, un grad de stimulare a cordului
se întâlneşte şi în cazul acestor medicamente, deoarece urmare a vasodilataţiei sistemice β2
adrenergice sistemice este stimulat tonusul simpatic prin intermediul căruia este crescută
activitatea cardiacă.
La unii bolnavi cu astm administrarea de simpatomimetice, mai ales cele selective, poate
determina iniţial micşorarea saturării în oxigen a sângelui arterial. Acest efect nedorit este
consecinţa dezechilibrului între ventilaţie şi perfuzie – arteriolele, dilatate prin acţiunea beta2-
adrenergică, furnizează o cantitate sporită de sânge alveolelor, încă insuficient ventilate, dacă
bronhodilataţia nu este suficient de operantă (crize severe).
Prezenţa tahiaritmiilor, anginei pectorale, infarctului miocardic, hipertensiunii arteriale, a
hipertiroidismului, a diabetului zaharat la bolnavii astmatici necesită prudenţă în administrare sau
contraindică administrarea simpatomimeticelor. Vârstnicii reprezintă, de asemenea, o categorie
socială la care aceste substanţe trebuiesc administrate cu precauţie.
Simpatomimeticele antiastmatice folosite actual fac parte în principal din trei grupe
structurale: catecolamine, rezorcinoli şi saligenine.
De asemenea mărimea substituenţilor de la gruparea amino sunt importanţi pentru acţiunea
asupra diferiţilor receptori adrenergici. Creşterea dimensiunii substituentului determină creşterea
selectivităţii pentru receptorii β sau β2 adrenergici.
CATECOLAMINELE – ADRENALINA, IZOPRENALINA – datorită caracterului
polar al substituenţilor, trec greu prin membrane (absorbţia intestinală este slabă, trec puţin bariera
hematoencefalică). Administrate intern catecolaminele sunt în mare parte inactivate prin sulfatare în
intestin, iar cantitatea mică absorbită este practic în totalitate degradată prin metilare la gruparea
oxidril din poziţia 3. Aceasta explică ineficacitatea căii orale. Durata de acţiune este scurtă atât
pentru adrenalina injectată cât şi pentru preparatele introduse prin inhalaţie, datorită inactivării în
organism prin captare tisulară şi metabolizare de către COMT şi MAO.
REZORCINOLII - orciprenalina, terbutalina, fenoterolul; prezintă 2 grupări oxidril
substituite în poziţia 3 şi 5 a nucleului benzenic – au selectivitate mai mare pentru receptorii β2,.
Molecula este mai stabilă ceea ce face ca disponibilitatea după administrare orală să fie mai bună şi
prelungeşte durata efectului.
SALIGENINELE – salbutamol, prezintă un substituent -CH2OH în poziţia 3 şi o grupare -
OH în poziţia 4. Au acţiuni β2 adrenergice intense. Molecula este stabilă, ceea ce conferă
posibilitatea administrării orale şi prelungeşte efectul.
Compuşii catecolaminici sunt actual puţin folosiţi în astmul bronşic, deoarece spectrul
farmacodinamic este prea larg, efectul este de scurtă durată şi riscul reacţiilor adverse este mare.

6
 Stimulantele β2 adrenergice sunt larg utilizate, mai ales în administrare prin inhalaţie.
Compuşii cu efect de durată medie sunt avantajoşi în astmul uşor sau moderat ca tratament curativ
al crizelor şi profilaxia crizelor previzibile. Cei cu efect de lungă durată (salmeterol) sunt
recomandaţi la bolnavii cu astm moderat sau sever, în administrare zilnică, completând la nevoie
(pentru oprirea crizei) cu un β2 stimulant cu efect de durată medie.
ADRENALINA (epinefrina) se foloseşte pentru tratamentul de urgenţă al crizei astmatice
injectabil subcutanat sau în aerosoli. În ambele situaţii efectul se instalează rapid şi este de
durată scurtă.
IZOPRENALINA - catecolamină de sinteză cu acţiuni predominant beta-adrenergice –
administrată inhalator poate fi folosită ca tratament simptomatic al crizei astmatice sau al altor
situaţii de bronhospasm (în bronşite, bronşiectazie cu emfizem). Efectul survine rapid în cazul
administrării inhalatorii, ceva mai lent pentru administrarea sublinguală, şi durează 1/2-2 ore.
Administrată sublingual se absoarbe inegal şi limitat.
ORCIPRENALINA (analogul rezorcinol al izoprenalinei) are un efect mai durabil. Este
folosită pentru profilaxia crizelor administrată inhalator (1-2 pufuri de 3 ori/zi). Beneficiul
terapeutic survine rapid şi se menţine 3-4 ore. Se poate administra şi intern (efectul apare după 15-
30 minute şi durează circa 4 ore).
TERBUTALINA (analog terţiar al orciprenalinei) are o beta2 selectivitate mai mare şi efect
ceva mai durabil. Se poate administra inhalator, efectul se instalează după 5-30 minute şi durează
3-6 ore. În cazul administrării orale efectul apare după 1/2 oră şi durează 4-8 ore. Administrată
injectabil subcutanat efectul se evidenţiază după 6-15 minute şi se menţine 1,5-4 ore.
Administrată inhalator este indicată pentru tratamentul şi profilaxia crizelor în astmul de intensitate
medie. Administrarea orală este adecvată atunci când crizele sunt frecvente sau dispneea este
continuă. Administrarea injectabilă este recomandă pentru tratamentul de urgenţă al crizei
astmatice.
FENOTEROLUL (derivat de rezorcinol) are un efect bronhodilatator mai durabil. Se
administrează inhalator pentru profilaxia crizelor sau intern.
SALBUTAMOLUL (derivat de saligenină) are acţiune β2 selectivă şi efect relativ durabil.
Se poate administra inhalator sau intern. În cazul administrării inhalatorii bronhodilataţia este
evidentă după 15 minute şi se menţine 3-4 ore; după administrarea internă efectul începe în 30
minute şi durează 3-4 ore. Aerosolii sunt utili în astmul de intensitate medie în criză sau pentru
profilaxia crizelor. În astmul cu dispnee continuă se recomandă administrarea internă.
SALMETEROLUL (compus asemănător salbutamolului) are efect relativ lent şi de lungă
durată. Efectul apare după 10-20 minute de la inhalare şi durează circa 12 ore. Este avantajos
pentru profilaxia de durată a crizelor de astm, dar NU pentru înlăturarea crizelor odată produse.

7
Durata lungă a efectului se datoreşte fixării stabile a catenei laterale la nivelul unui situs de pe
receptorul β2 adrenergic apropiat de sediul activ al acestuia.
Se administrează inhalator (2 pufuri de 1 - 2 ori/zi).

PARASIMPATOLITICELE BRONHODILATATOARE

Parasimpatoliticele inhibă bronhoconstricţia directă şi cea reflexă mediată vagal, având

predominant efect asupra bronhiilor mari. De asemenea, inhibă degranularea mastocitelor atunci
când este produsă de acetilcolină. Efectele sunt datorate antagonizării receptorilor colinergici
muscarinici cu modificarea echilibrului nucleotizilor ciclici intracelulari în favoarea GMPc.
Atropina este puţin avantajoasă ca antiastmatic deoarece, în condiţii clinice, efectul
bronhodilatator apare la doze mari, greu suportabile.
IPRATROPIUL (un anticolinergic de sinteză asemănător metilatropinei) administrat în
aerosoli are efect bronhodilatator de intensitate moderată, care se instalează ceva mai lent decât
pentru simpatomimetice şi este relativ durabil; clearance-ul mucociliar, volumul şi vâscozitatea
secreţiilor traheobronşice nu sunt modificate semnificativ. Efectele sunt datorate blocării
receptorilor muscarinici la nivel respirator.
Beneficiul terapeutic este evident la astmaticii la care bronhospasmul are o componentă
vagală reflexă importantă. Bolnavii cu răspuns slab la stimulantele β2 adrenergice şi cei cu
contraindicaţii la acestea precum şi bronşiticii cronici (datorită componentei reflexe vagale
importante) reprezintă alte indicaţii ale compusului.
Ipratropiul are o moleculă polară şi se absoarbe puţin prin mucoasa traheobronşică. Este
preluat de escalatorul mucociliar iar la nivelul faringelui este înghiţit. Nu se absoarbe din tubul
digestiv şi se elimină prin scaun. Absorbţia redusă explică limitarea efectului la bronhii şi lipsa
efectelor adverse sistemice de tip atropinic.
Se administrează inhalator sub formă de aerosoli presurizaţi dozaţi. Se poate folosi şi în
soluţie aerosolizată.
Ipratropiul este în general bine suportat. Uscăciunea gurii şi senzaţie de gust amar sunt
printre reacţiile adverse mai frecvente. La bolnavii cu glaucom cu unghi îngust sau cu adenom de
prostată este totuşi necesară prudenţă.
Asocierea fenoterol-ipratropiu este avantajoasă datorită acţiunii bronhodilatatoare sinergice
a celor 2 componente. În această situaţie efectul bronhodilatator interesează atât bronhiile mici (prin
agonistul β2 adrenergic) cât şi bronhiile mari (prin ipratropiu). Preparatele conţinând semenea

8
asociere se administrează în aerosoli şi sunt indicate mai ales pentru înlăturarea crizelor de
dispnee în perioadele de exacerbare a astmului.

BRONHODILATATOARELE MUSCULOTROPE

TEOFILINA (alcaloid xantinic asemănător cafeinei), relaxează musculatura bronhiilor şi

alţi muşchi netezi, stimulează miocardul, stimulează secreţia gastrică acidă, creşte diureza şi excită
sistemul nervos central.
Poate fi folosită în tratamentul astmului bronşic administrată ca atare sau sub formă de
AMINOFILINĂ (un complex de teofilină cu etilendiamină) care este mai solubilă şi are o
disponibilitate mai mare.
Teofilina are efect bronhodilatator (de intensitate mai mică decât pentru
simpatomimetice) putând fi eficace la bolnavii la care simpatomimeticele au devenit inactive.
Relaxarea bronhiilor se datoreşte unei acţiuni directe asupra musculaturii netede. În afara
bronhodilataţiei intervine favorabil prin stimularea clearance-ului mucociliar.
Pe lângă aceste efecte teofilina intervine favorabil în astmul bronşic şi printr-un efect
antiinflamator şi imunomodulator (atribuit micşorării acţiunii LTD4 asupra receptorilor specifici
şi blocării eliberării de substanţe proinflamatorii din mastocite de către adenozină) şi printr-un
efect stimulant central care poate avea consecinţe favorabile în astmul bronşic nocturn (creşte
minut volumul respirator şi reactivitatea centrilor respiratori la bioxidul de carbon). Înlăturarea
oboselii şi creşterea contractilităţii diafragmului pot fi de asemenea avantajoase.
Efectele hemodinamice ale compusului (măreşte forţa contractilă a miocardului, scade
presarcina şi micşorează presiunea venoasă de umplere, dilată arterele pulmonare) pot fi de
asemenea favorabile la bolnavii astmatici.
Mecanismul de acţiune al teofilinei este incomplet elucidat, dar, un rol important par a avea
inhibarea nespecifică a fosfodiesterazelor şi acţiunea antagonistă faţă de adenozină la nivelul
receptorilor membranari ai acesteia.
Efectul bronhodilatator, dilatarea arterelor pulmonare, efectul antiinflamator şi
imunomodulator, stimularea centrală a respiraţiei sunt atribuite inhibării unor diferite tipuri de
fosfodiesteraze. Antagonismul faţă de adenozină este, probabil, responsabil de creşterea ventilaţiei
în timpul hipoxiei, înlăturarea oboselii musculaturii diafragmului şi împiedicarea eliberării
autacoizilor proinflamatori din mastocite.

9
 PROPRIETĂŢILE FARMACOCINETICE ale teofilinei, în contextul unui indice
terapeutic mic şi a unei variabilităţi individuale mari, sunt cu atât mai importante.
• După administrare orală, teofilina şi aminofilina, se absorb repede şi complet din
tubul digestiv. Concentraţia plasmatică maximă se atinge după aproximativ 2 ore.
• Efectul terapeutic este evident la concentraţii plasmatice de teofilină de 10-15 µg/ml.
La concentraţii mai mari de 20 µg/ml reacţiile adverse devin frecvente şi pot fi
severe.
• Teofilina se leagă moderat de proteinele plasmatice.
• Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatică cu intervenţia izoenzimelor
citocrom P450. Capacitatea de metabolizare a ficatului este limitată, ceea ce face ca
cinetica epurării să fie dependentă de doză. Timpul de înjumătăţire mediu este de 8-9
ore. Unii din metaboliţii rezultaţi păstrează parte din activitatea farmacodinamică.
Metaboliţii se elimină urinar.
• Ciroza avansată, insuficienţa cardiacă şi hipotiroidismul cresc timpul de înjumătăţire.
• Antibioticele macrolidice (eritromicina) şi cimetidina inhibă metabolizarea teofilinei.
• Fumatul, băuturile alcoolice, fenobarbitalul şi fenilbutazona cresc metabolizarea
compusului.
Utilizarea teofilinei ca antiastmatic este actual controversată. În principiu, se consideră că
eficacitatea teofilinei este similară simpatomimeticelor dar teofilina prezintă mai multe şi mai
frecvente reacţii adverse, cel puţin prin comparaţie cu simpatomimeticele administrate pe cale
inhalatorie. Teofilina poate fi însă utilă la bolnavii care nu răspund la stimulantele β
adrenergice. De asemenea, poate fi avantajoasă asociată glucocorticoizilor inhalatori, în
cazurile de astm care nu răspund la aceştia sau la persoanele care nu îi pot folosi. În general,
teofilina reprezintă o alternativă valabilă în toate situaţiile în care medicaţia orală este de preferat
celei inhalatorii. Administrată injectabil intravenos teofilina este un medicament eficace în oprirea
crizei de astm bronşic precum şi la bolnavii în stare de rău astmatic.
Teofilina este folosită predominant administrată intern sau injectabil.
Administrarea injectabilă intravenoasă poate fi utilă în crizele astmatice care nu
cedează la simpatomimetice şi la bolnavii în stare de rău astmatic.
Injectarea intravenoasă se face lent şi impune multă grijă. Toxicitatea este favorizată de
anoxie şi acidoză.
Reacţiile adverse sunt frecvente:
• anorexie, greaţă, palpitaţii, cefalee, nervozitate, insomnii.
• la dozele excesive pot apărea tahicardie, aritmii, convulsii.

10
 • injectarea intravenoasă rapidă poate fi cauză de congestie a pielii, hipotensiune,
aritmii severe, dureri precordiale, greaţă şi vărsături, nelinişte marcată, convulsii. Au
fost semnalate cazuri de moarte subită.
Teofilina este considerată contraindicată la bolnavii cu epilepsie, infarct miocardic
acut şi la cei cu alergie la teofilină. Ulcerul gastroduodenal reprezintă o contraindicaţie relativă.
Folosirea la cardiaci, hipertensivi, hipertiroidieni, hepatici, la bătrâni şi la nou-născuţi impune
prudenţă.

INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE
• Nu se administrează concomitent cu alte preparate xantinice.
• Asocierea efedrinei sau altor simpatomimetice creşte riscul reacţiilor toxice.
• Administrarea de halotan sub tratament cu aminofilină poate fi cauză de aritmii
ventriculare,
• ketamina creşte riscul convulsiilor
• teofilina scade efectul sedativ al deprimantelor nervos centrale şi se comportă
antagonist faţă de curarizantele antidepolarizante.
• dozele de teofilină sau aminofilină trebuie micşorate sub tratamentul cu eritromicină,
troleandomicină, clindamicină sau cimetidină.
• la fumători sunt necesare, de obicei, doze mai mari.
• teofilina măreşte eliminarea preparatelor de litiu
• teofilina antagonizează efectele propranololului.

INHIBITORII DEGRANULĂRII MASTOCITARE

Această grupă terapeutică include substanţe capabile să împiedice eliberarea şi/sau

producerea de mediatori chimici ai procesului inflamator de către mastocite şi alte celule
implicate în inflamaţia mucoasei bronşice şi care sunt eficace PROFILACTIC în astmul
bronşic, îndeosebi în cel alergic, situaţie în care determină scăderea frecvenţei crizelor.
Inhibitorii degranulării mastocitelor NU sunt utili ca tratament curativ al crizei de astm bronşic
odată declanşată şi NU au efect bronhodilatator.
ACIDUL CROMOGLICIC este folosit ca medicament sub formă de CROMOGLICAT
SODIC (sare disodică), un derivat biscromonic înrudit cu kelina (compus vegetal cu proprietăţi

11
antispastice slabe). Acţionează ca antiastmatic datorită proprietăţilor antialergice şi
antiinflamatorii.
Administrat înaintea contactului antigenic, împiedică declanşarea crizei de astm
alergic. Împiedică, de asemenea, crizele produse de efort, frig şi substanţe iritante.
Administrarea cronică la bolnavii cu astm uşor sau moderat ameliorează funcţia
pulmonară şi evită crizele de dispnee provocate de expunerea la antigen şi crizele la efort.
Frecvenţa şi intensitatea crizelor scade, necesarul de bronhodilatatoare simpatomimetice sau
de glucocorticoizi poate fi redus. Beneficiile terapeutice se obţin la majoritatea bolnavilor cu astm
alergic, îndeosebi la copii. Eficacitatea deplină se manifestă după 3-4 săptămâni de tratament. La
bolnavii cu astm intrinsec sau cu bronşită astmatiformă eficacitatea este mai mică.
Acidul cromoglicic este de asemenea util în rinita alergică şi în conjunctivita alergică,
administrat topic. Administrat intern poate fi util în diferite alergii alimentare, cât şi la bolnavii cu
mastocitoză sistemică şi tulburări gastro-intestinale.
Cromoglicatul stabilizează membrana mastocitelor pulmonare şi inhibă eliberarea de
histamină din acestea precum şi formarea excesivă de leucotriene de către leucocite, mastocite şi
epiteliul traheal, declanşate de IgE în astmul alergic sau de diferiţi stimuli în astmul de altă
patogenie. Aceste efecte sunt puse pe seama scăderii disponibilului de ioni de calciu în mastocitele
sensibilizate, fosforilării unei proteine specifice şi inhibării fosfodiesterazei cu creşterea cantităţii de
adenilat ciclic. Unele acţiuni ale factorului de agregare a plachetelor – PAF – (acumularea
eozinofilelor la nivel pulmonar şi bronhospasmul) sunt de asemenea împiedicate sub acţiunea
cromoglicatului.
Pentru tratamentul astmului bronşic cromoglicatul se administrează inhalator sub formă de
aerosoli presurizaţi dozaţi sau sub formă de pulbere inhalată cu ajutorul unui turboinhalator.
În rinita alergică se foloseşte soluţia pentru instilaţii sau se fac insuflaţii cu pulbere.
Există şi soluţii oftalmice utilizate în afecţiuni alergice ale ochiului.
Cromoglicatul trece puţin prin membranele biologice. După administrare internă se absoarbe
nesemnificativ. După administrare inhalatorie se absoarbe de asemenea puţin. Medicamentul
absorbit se elimină neschimbat prin bilă şi urină. Timpul de înjumătăţire este scurt.
Ca reacţii adverse au fost raportate: greaţă, gust neplăcut, artralgii, urticarie, infiltraţie
pulmonară cu eozinofile, disurie. Administrat inhalator poate produce: bronhospasm trecător,
tuse, wheezing (datorate iritaţiei locale) care cedează la administrarea unui bronhodilatator
parasimpatolitic sau simpatomimetic. Foarte rar se pot produce reacţii anafilactice sau
anafilactoide severe.
NEDOCROMILUL are proprietăţi asemănătoare acidului cromoglicic dar o potenţă mai
mare. Este indicat, asociat, în formele uşoare şi moderate de astm, de asemenea ca o alternativă a
stimulantelor beta-adrenergice sau a teofilinei administrate oral. Se foloseşte şi în rinitele şi

12
conjunctivitele alergice, administrat local. Ca reacţii adverse au fost raportate: cefalee, gust amar,
greaţă, disconfort abdominal, de regulă minore şi trecătoare.
KETOTIFENUL (un derivat de benzocicloheptatiofen) are proprietăţi antianafilactice şi
antihistaminice. La nivel respirator prezintă proprietăţi similare cu acidul cromoglicic la care se
adaugă blocarea prelungită a receptorilor histaminergici de tip H1 care poate contribui la efectul
antiastmatic.
Ketotifenul se absoarbe aproape complet din intestin. Aproximativ jumătate din cantitatea
absorbită este inactivată la primul pasaj hepatic. Este metabolizat în majoritate. Are un timp de
înjumătăţire mediu.
Beneficiul terapeutic deplin necesită 4 săptămâni de tratament.
Medicamentul nu s-a dovedit eficace în astmul intrinsec şi în astmul la efort.
Printre reacţiile adverse raportate se pot enumera: sedare şi somnolenţă, uscăciunea gurii,
greaţă, anorexie, epigastralgii, constipaţie, rareori ameţeli. A fost semnalată, ocazional, o creştere în
greutate. Asocierea cu sedative şi hipnotice nu este recomandată (potenţarea deprimării centrale).
Administrarea simultantă de ketotifen şi antidiabetice orale poate fi cauză de trombocitopenie.

GLUCOCORTICOIZII ÎN ASTMUL BRONŞIC

Glucocorticoizii sunt foarte eficace în astmul bronşic, dar reprezintă un mijloc terapeutic de
rezervă, considerând riscul mare al reacţiilor adverse.
Provoacă, de regulă, o ameliorare spectaculoasă clinică şi a funcţiei pulmonare, refac
reactivitatea la simpatomimetice. Efectul este evident la bolnavii care nu răspund la
bronhodilatatoare şi în cazurile grave de astm bronşic.
Beneficiul terapeutic se datorează, în principal, acţiunii antiinflamatorii precum şi capacităţii
acestor compuşi de a inhiba formarea a numeroși mediatori importanți în patogenia astmului
bronşic.
PREPARATELE CORTIZONICE PENTRU INHALAŢIE, sub formă de aerosoli, de
felul BECLOMETAZONEI DIPROPIONAT, au acţiune, în mare parte, limitată la bronşii. Sunt
utile pentru profilaxia crizelor de astm şi evitarea exacerbărilor în astmul cronic, permiţând
evitarea cortizonilor pe cale sistemică. Sunt, de regulă, bine suportaţi; favorizează uneori
dezvoltarea candidozei orofaringiene şi pot produce disfonii.
PREPARATELE ADMINISTRATE PE CALE ORALĂ sunt oportune în astmul cronic
refractar la bronhodilatatoare. Se foloseşte obişnuit PREDNISONUL, iniţial 20-60 mg/zi, reducând
apoi câte 5 mg în fiecare săptămână, până la 10 mg. Se încearcă întreruperea medicaţiei prin
reducerea, în continuare, cu l - 2 mg la fiecare 10 zile. Dacă întreruperea nu este posibilă, se
administrează doza de întreţinere, 5-10 mg/zi, într-o singură priză, dimineaţa la sculare; se încearcă,
eventual, introducerea schemei alternative - o zi doză dublă, o zi pauză. Reacţiile adverse şi

13
contraindicaţiile sunt cele obişnuite cortizonilor. Problema principală a tratamentului de durată o
reprezintă deprimarea funcţiei corticosuprarenalelor, care face ca mulţi bolnavi, cărora li se
recomandă glucocorticoizi cu intenţia unei cure limitate, să devină corticodependenţi..
PREPARATELE INJECTABILE INTRAVENOS, cu acţiune relativ rapidă, sunt indicate
în crizele de astm severe, în starea de rău astmatic. Probele respiratorii încep să se amelioreze după
cea. 2 ore de la injectare şi efectul este evident clinic după 6-12 ore. Se recomandă doze mari,
administrate precoce şi pentru scurt timp. Se folosesc preparate hidrosolubile, de felul
HEMISUCCINATULUI DE HIDROCORTIZON.
PREPARATELE INJECTABILE INTRAMUSCULAR, cu acţiune lentă şi prelungită,
sunt avantajoase pentru cure de câteva săptămâni, atunci când boala se agravează sau la bolnavii
care necesită un tratament oral, dar nu cooperează. Se pot utiliza metilprednisolonul acetat sau
triamcinolona acetonid, în suspensie apoasă, câte 40-80 mg la fiecare l - 4 săptămâni. Aceşti
glucocorticoizi provoacă reacţiile adverse obişnuite medicaţiei cortizonice (a se vedea 28.1.
Glucocorticoizii). Deoarece realizează concentraţii sanguine active timp îndelungat, pericolul
deprimării funcţiei hipofizocorticosuprarenalei este mare, de aceea curele de acest fel trebuie să aibă
un caracter ocazional (fac excepţie bolnavii deja corticodependenţi).

ANTAGONIŞTII LEUCOTRIENELOR ŞI INHIBITORII

LIPOOXIGENAZEI

Leucotrienele, mai ales LTD4 şi LTE4 (peptidiloleucotriene cunoscute ca SRS-A, substanţa

lent reactivă a anafilaxiei) sunt autacoide importantre în patogenia astmului bronşic, având efecte
proinflamatorii şi bronhoconstrictoare.
Împiedicarea sintezei sau a acţiunii unor asemenea substanţe apare ca o posibilitate
importantă în controlul medicamentos al astmului bronşic.
MONTELUKASTUL şi ZAFIRLUKASTUL sunt antagonişti competitivi ai
leucotrienelor, blocând receptorii acestora. Sunt recomandate, administrate intern, pentru
profilaxia de durată a crizelor de astm uşor sau moderat. Eficacitatea şi riscul reacţiilor adverse
nu sunt complet evaluate.
ZILEUTONUL inhibă 5-lipooxigenaza, enzimă ce intervine în sinteza leucotrienelor.
Substanţa inhibă producerea leucotrienelor implicate în apariţia bronhospasmului (LTC4 şi LTD4)
precum şi a LTB4, autacoid cu acţiune chemotaxică şi de activare a leucocitelor la nivelul mucoasei
bronşice. Este indicat ca tratament profilactic de durată în astmul uşor-moderat. Se
administrează intern.

14