Sunteți pe pagina 1din 12

Detiniţii.. .............. . .. 189 Calcificările arteriale ................ . ..

193
Scurt istoric ... 189 Pacientul vulnerabil şi placa vulnerabilă .... . ... 195
Patogeneza aterosderozei.. ................. . .... .. 190 Genetica în ateroscleroză ................................ . .......... 196
Iniţierea procesului atcrosclerotic ........ 190 Clasificarea morfologică li !ezitmilor aterosdemtice .................. 196
I'rogresia leziunilor atcrosclcroticc. .. 190 Bibliografie.. .. ...................................... 199
Rolul în ateroscleroză ................. .. . ........................ 191

colesterol şi ateroscleroză, prin testarea efectelor dietei


hipercolcsterolemiante la iepuri. Dacă rolul lui Anitschkov
A teroscleroza este o boală sistemică progresivă cu mani festări 1'n identificarea colesteroluJui că factor etiologie cheie a intrat
focale, ce afectează arterele mari şi medii. Etimologic, termenul în istorie, sa cel puţin Ia fel de adevarată şi de
de ateroscleroză provine de la termenii greceşti athere (terci, importantă privind existenţa unui infiltrat inftamator la nivelul

fiertură) şi skleros (tare). Histologic, este caracterizată plăcii ateroselerotice a fost Însa trecută cu vederea2 •
acumulare intimală focală de lipide (în special colesterol) şi Alte contribuţii importante în istoria cercetării aterosclerozei
infiltrat celular (monocite/macrofage, celule musculare netede, au avut Lobstein, Roy, Leibowitz, Lauer, Ross, Doerr şi
limfocite) Într-o matrice extracelulară (colagen, proteoglicani), Kohn l .
ducând la îngustarea luminală progresivă. Boala cardiacă Anatomo-patologul Ludwig Aschoff a semnalat faptul că
ischemică, boala cerebrovasculară sau periferică constituie lezÎunile intimale identificate la copii, adolescenţi şi adulţi,
manifestările clinice ale aterosclerozei sistemice. deşi diferite morfologic, reprezintă stadii ale aceleiaşi boli. El
Aterotromboza reprezintă tromhoza locală ce survine ca a identificat două componente structurale principale: lipidele,
urmare a rupturii plăcii aterosclerotice, cu consecinţe potenţial depozitate din copilărie la nivelul intimei (numindu-l stadiul
tataIe. de ateromatoză) şi fibroză, supraadăugată depozitelor lipidice
ArterÎ.osderoza (arteria, artera; tare) reprezintă la vâ.rsta adultă (stadiul de ateroscleroză)].
procesul de rigidizare a peretelui arterial. Este un termen mai Ulterior, în anii' pe lângă stadiile introduse de AscllOfl:
larg, ce include modificările arteriale secundare aterosclerozei, caracterizarea histologică a leziuni10r aterosclerotice a cuprins
dar şi modificările fiziologice cu reducerea elasticităţii şi termeni ca: Iipidice", "placă fibroasă", "leziuni
vasculare la vârstnici.
În clasificarea OMS 4 ateromuJ desemna leziunea avansată
cu structura predominant lipidică, fiind diferenţiat de placa
SCURT ISTORIC fibroasă, cu componenţa preponderent colagenieă.

Deşi observaţii legate de prezenţa, simptomele şi consecinţele


aterosclerozei datează de mii de ani, intrarea acesteia în
domeniul cercetării ştiinţifice a fost marcată de publicarea
în 1829 de către Lohstein a articolului "Traite d'anatomie În prezent există un consens general că inflamaţia peretelui
pathologique" în care se menţiona pentru prima dată termenul arterial reprezintă factorul promotor major În dezvoltarea
de arterioscleroză. Morgangni menţionase încă din 1743 în aterosclerozei, iar stimulul principal este reprezentat de injuria
volumul "De sedibus, et causis morborum" aspectul particular endoteliului vascular. Nivelurile crescute de LDL-C şi LDL-C
al arterei coronare stângi asemănător unui "canal OSOS"1. modificat, fumatul, hipertensiunea arlerială, diabetul zaharat,
În secolul XIX, controversa dintre Rudolf Virchow şi Cari anomaliile excesul de homocisteină sau agenţii
tJn,VW/InmifIJ herpes virusuri induc
\Ion privind caracterul proliferativ sau trombotic
resorbtiv al plăcii aterosclerotice a marcat începutul unei treaptii. a n1'(\0l','Q1Pl spre
aprofundate cercetări ştiinţifice în domeniul aterosclerozei. placa de 3terom.
În 1913, N. Anitschkov şi Semen S. CbalatO\ Factorii de risc cu dezvoltarea aterosclerozei au fost
au demonstrat pentru dată legatura cauzală între in

189
CapilOJu! 10. Alemscleroza

antiinfiamatorii). În prezenţa fluxurilor turbulente locale, aceste


rnecanisme nu ar mai funcţiona corespunator şi ar permite
apariţia Iezi uni lor aterosclerotice precoce.
• Formarea celulelor spumoase. Monocitele
înglohează particulele de LDL modificate
unor receptori speciali de .,gunolen dar şi
prin C036 şi macrosialina, Aspecml "spumos" al citoplasmei
încărcate excesi\ cu particule lipidicc a deteminat denumirea
specifică a acestor macrofage, Celulele spumoase se replică la
functie/leziune endoteHala
semnalul factorilor de creştere: J/facrophage Colony-Stimulatlng
Factor (:\1-CSF) CI raml !oC1·te-Macrophage Stimu 1ating
Factor cu efecte mitogene. Pe lângă funcţia
de macrofagele Stlnt o sursă importantă de
Hgura 1. Factorii de risc şi progrc,;ia către placa de alerom. mediatori locali implicaţi în promovarea inflamaţiei.

1NrnEREA PROCESULUI ATEROSCLEROTIC


PROGRESIA LEZHJNILOR ATEROSCLEROT1CE
• Acumularea de la nivel Intimal. Particulele lT11Cl
de lipoproteine circulante (COL-C) aderă prin intermediul • Rolul celulelelor musculare netede Caracterul fibro-
proteoglicanilor din matricea extracelulară la nivelul intimei al leziunilor aterosclerotice este rezultatul unor
unde au tendinţa să se unească sub forma unor agrega te mecanisme reparatorii locale ca răspuns la injuria vasculară.
lipidice. Legăturile cu proteoglicanii le asigură pe de o parte Ţesutul fibros este produs de către CMN intimale (rezidentei
remanenl.a In timp, pe de ahă le cresc de la nivelul mediei că la de
de a se transforma în lipoproteine modificate (LDL-C oxida! derived factor (PDGF) a macrofagelor activate) şi
şi glieat) sub mediatori chimiei locali constă într-o reţea de fibre de coagen cuprinse Într-o matrice
NADH/NADPH dependente. extracelulară relativ acelulară. Această proliferativă
lipooxigenazele de leucocitcle infiltrate local). fibroasă diferă de aspectul hipercelular caracteristic hiperplaziei
• Recrutart'a leucocitdor elldoteliul arterial în intimak: după cu balon sau de la nivelul gratlurilor
mod normal cste protejat faţă de adeziunea leucociiară venoase. CMN din Jezillnile aterosclerotice au un fenotip
(iar în ca?,ul stărJlor inf!amatorii, recruţarea de leucocite se modifIcat faţă de cele normale de la nivelul mediei şi se pot
produce la nivelul venulelor Iezi unile arteriale mul1iplica prin diviziune celulară, cu ritm diferit (bazal constant,
aterosclero1ice se caracterizează prin adeziunea şi penetrarea intennitent de perioade cu replicare O parte din
leucocitelor prin la nivelul intimei ŞI CMN îşi funcţia normală de de colagen şi fie se
jimfocite este mediată de moleeulelor transformă în macrofage, înglobând lipide, fie suferă procesul
de adeziune leucocitară la celulelor endoteliak: de şi prin degenerare şi contribuie la apariţia
vascular cel! adhesion mo/ecllle- J 1)" interct'llular miezului necrotic central. Moartt:a celulară a CMN poate fi
adhesÎon molecule- f P-selcctina. Odată indusăde agenţi că LDL·C oxidal, supraîncarcarea
aderate la leucocitele primesc semnalul de penetrare lipidică, sau survine prin apoptoză. Aceasta are că efect
a endotelilllui prm intermediul citokinelor chemoatractante secundar capişonului fibros şi predispune la ruptura
MCPI întrucât procesele normale implică în general
lPIO, J-TAC, MlCl fibroblaştilor, este evident că procesul
pentru limfocite" Citokina chemoatractantă CI monocitelor fibro-proliferativ indus de CMN nu este un fiziologic
chemoattracfant MCP 1) interacţionează ci o condiţie
cu specific monocilar CCR2 şi induce penetrarea • Matricea exfracdulară. Aceasta contribuie în măsură
monocitelor prin diapedeza celulele endoteliale la mai mare la plăcii decât infiltratul celular. Conţine
nivelul intÎmei. macromolecule de tip 1 şi III, şi proteoglicani
• Focalizarea leziunilOi: factorilor de risc gene- agrecan, decorin etc.), eventual fibre
fClli aterosclerotici exemplu fumat, LOL-C, hipertensiune de clastină, Cantitatea de matrice extracelulară este reglată
etc.) se exercită difuz asupra leziunile aterosclerotice permanent de echilibrul i'ntre productie şi distrucţie. Producţia
se de/voItă focal şi H,cunosc o anumită predilecţie pentru de de CMN stimulate PDGF şi
bi Furcaţii sau ramurilor. şi o contribuţie TGF~ beta) de origine plachetară.
a tulburărilor circulatorij locale. Endoteliul supus unui stres Enzimele catabolice de tipul metaloproteinazelor matriceale
mecanisme anti- ateroselerotice (MMP) sunt contracarate de efectele TIMP (inhibitorij tisulari
(efecte antioxidante, prin al
sau NQ.-sintetaza (prin • Rcmodelarea şi steno::a luminală, Precoce în
stimularea de '\0 cu efecte vasodilatatorii şi de ?Jerom, cre~,\erea acesteia se face în sens

190
Mic tratat de CARDIOLOGIE

opus lumenului, ducând doar la creşterea diametrului extern al local şi capătă proprietăţi secretorii (citokine, factori de creştere,
vasului rară afectarea celui luminal (remodelare pozitivă sau metaloproteinaze şi factorul tisular procoagulant) ce amplifică
lărgire compensatorie). Acest lucru explică lipsa de sensibilitate fenomenele inflamatorii locale.
a angiografiei în detectarea acestor leziuni nestenozante O subpopulaţie de celule inflamatorii sunt limfocitele T,
detectabile doar prin ecografie intravasculara ("intravascular implicate în mecanismele imunităţii înnascute şi antigen-
ultrasound", lVUS). Ulterior, când conţinutul plăcii depăşeşte dependente. Deşi mai puţin reprezentate numeric, limfocitele T
40% din aria de secţiune vasculară, se produce îngustarea reglează decisiv activitatea efectorie amonocitelor, fie prin efecte
luminală, cu apariţia modificărilor de contur la angiografie. pro-inflamatorii (limfocite Thl), fie anti-inflamatorii (limfocite
• Angiogeneza. Se produce ca urmare a expresiei factorilor Th2 şi Treg) 7 • Limfocitele B, în schimb, posedă nete proprietăţi
angiogenetici locali (vascular endothelial growth factor, anti-aterogene şi acest aspect constituie substratul cercetărilor
VEGF, placental growth factor, PIGF) şi a oncostatinei M, ce actuale în obţinerea unui vaccin împotriva aterosclerozei8 •
induc migrarea de celule endoteliale şi dezvoltarea vaselor de Activarea intensă a inflamaţiei locale poate duce la proteoliza
neoformaţie la nivelul plăcii de aterom. Neovascularizaţia plăcii locală, ruptura plăcii, formare de tromb, ischemie şi infarct.
are rol în progresia acesteia, fie lentă (prin creşterea suprafeţei Acesta este principalul mecanism fiziopatologic implicat în
de schimb a oxigenului, a substanţelor nutritive şi a factorilor progresia acută a unei plăci aterosclerotice către infarctul acut
de creştere, recrutarea leucocitelor favorizând dezvoltarea de miocard. Inflamaţia condiţionează fragilitatea capişonului
plăcii), fie rapidă (prin ruptura vaselor friabile, cu hemoragie şi fibros şi trombogenicitatea locală. Cantitatea de colagen este
tromboză consecutive). factorul ce conferă rezistenţa capişonului fibros al plăcii la
ruptură. Limfocitele T secretă interferon y (IFN y), ce inhibă
producţia de colagen a CMN. În plus, limfocitele T activate
ROLUL INFLAMA ŢIEI ÎN ATEROSCLEROZĂ secretă CD40L ce stimulează eliberarea metaloproteinazelor
matriceale de către macrofage, cu degradarea consecutivă a
Ateroscleroza este o boala inflamatorie. Progresele colagenului şi fragilizarea plăcii. Citokinele proinflamatorii (CD
cercetării din ultimii ani au înlăturat vechiul concept ce 40L, CD 154) induc şi producţia de factor procoagulant tisular,
caracterizează ateroscleroza drept o simplă acumulare de declanşând astfel local cascada coagularii 9 • Trombocitele,
lipide la nivelul peretelui arterial. Boala aterosclerotică este efectorii celulari principali ai trombozei, produc mediatori ai
însoţită de niveluri serice crescute ale markeri lor inflamaţiei, inflamaţiei şi promovează recrutarea de leucocite prin intermediul

inclusiv proteina C re activă, hsPCR, cu valoare prognostică molecule lor de adeziune leucocitară derivate din plăchete. În
dovedită. În plus, este binecunoscută ateroscleroza acce- contextul inflamator cronic, se produc cantităţi excesive de
lerată prezentă la pacienţii cu boli inflamatorii cronice, specii reactive de oxigen, datorită unei imbalante între generarea
în mod particular în cazul artritei reumatoide. Inflamaţia acestora şi mecanismele de protecţie antioxidative. Astfel, în
este responsabilă de activarea multifocală şi mutivasculară patogenia aterosclerozei se activează bucle de feedback pozitiv
a plăcilor de aterom. Astfel, ţintele terapeutice actuale ce augmentează propagarea şi progresia leziunilor specifice.
în ateroscleroză nu se mai adresează strict local, doar - Rolullipoproteinelor modificate. Lipoproteinele modificate
plăcilor stenozante responsabile, ci vizează global şi plăcile deţin un rol major în inducerea şi/sau perpetuarea inflamaţiei
vulnerabile nestenozante cu potenţial trombogen. vasculare cronice. Acestea induc inflamaţie atât direct, dar şi
Inflamaţia contribuie la iniţierea, progres ia şi ruptura plăcilor printr-o serie de reacţii imune celulare şi umorale. Răspunsul
aterosclerotice. imunologic la LDL-C modificat are implicaţii patologice
Diverşi stimuli de tipul fumatului, hipertensiunii arteriale, ca urmare a formării de complexe imune antigen-anticorp
obezităţii sau inflamaţiei duc la activarea celulelor endoteliale, conţinând LDL-C şi IgG. Aceste complexe imune induc

manifestată prin creşterea expresiei moleculelor de adeziune acumularea esterilor de colesterol în interiorul macrofagelor,
pentru leucocite (de exemplu, VCAM1 6) şi la anularea cu eliberare secundară de citokine proinflamatorii, chemokine,
mecanismelor locale de protecţie (anti-aderare leucocitară şi radicali liberi de oxigen şi metaloproteinaze 1o • Studiile în vitro
fibrinoliză locală). au demonstrat că prezenţa complexelor imune IgG-LDL induce
Progresia plăcii de aterom se produce prin amplificarea efecte pro-aterogene şi pro-inflamatorii mult mai pronunţate
răspunsului inflamator prin două mecanisme majore: vor fi decât LDL-C modificat în sine ll . S-a demonstrat existenţa unei
afectate imunitatea înnăscută (independentă de stimulare corelaţii directe între nivelul complexelor imune LDL solubile
antigenică, prin intermediul macrofagelor şi limfocitelor T) şi şi prezenţa şi severitatea aterosclerozei coronariene I2 ;13,
imunitatea antigen-dependentă (faţă de lipoproteine modificate, grosimea intimă-medie l4 şi nefropatia diabetică l5 .
proteine de şoc termic, agenţi infecţioşi etc., prin intermediul Pe baza unor studii în vitro, s-a vehiculat ipoteza că, spre
limfocitelor T). deosebire de complexele imune continând IgG, complexele
Monocitele, celulele predominante în infiltratul celular imune formate între LDL modificat şi IgM ar putea avea un
inflamator din plăcă de aterom, sunt recrutate ca răspuns la rol protectiv, anti-aterogen. Date preliminare au arătat că
LDL oxidat, citokine proinflamatorii sau angiotensina II şi modificările dietei reduc LDL oxidat şi cresc nivelul plasmatic

sunt chemoatrase la nivelul intimei arteriale. Devenind celule al complexelor imune cu IgM I6 .
spumoase prin înglobarea intracelulară de lipide, se multiplică Numeroase studii atestă efectele pleiotropice ale statinelor,

191
Capitolul 10. Ateroscleroza

asociată cu prezenţa niveluri lor crescute ale markeri lor


Tabelul!. Terminologia plăcilor aterosclerotice vulnerabile (conform
inflamatiei (hs PCR şi IL6)21. Adiponectina prezintă valori
seri ce r~duse la pacienţii obezi, diabetici sau coronarieni şi
joacă un rol crucial în rezistenţa la insulină. Tiazolidindionele,
agenţi terapeutici ce cresc sensibilitatea la insulină, cr.esc
expresia genică a adiponectinei şi nivelurile sale plasmatIce.
De aceea, adiponectina ar putea deveni o ţintă terapeutică
Placa erodată . atractivă în studiile viitoare, vizând reducerea morbidităţii şi
Placa bogată în celule musculare netede şiproteogticani cu pierder~ şi/sau mortalitătii bolii aterosclerotice.
disfuncţia celulelor endoteliale luminale, însă tată un defeCt de substanţă Ia
nivelul plăcii, cu tromboză supraadaugată.
Există ~umeroase dovezi care atestă prezenţa de biomarkeri
inflamatori circulanţi la pacienţii cu ateroscleroză documentată,
mai ales în situatiile de instabilitate clinică (e.g. hsPCR,
fibrinogen, amiloidul seric A, IL 6, TNFa, proteina plasmatică
asociată sarcinii -PAPP-A, selectine, molecule de adeziune
Fibroateromul cu capişon subţire itiflamat
Placa inflamată cu un capişon subţire acoperind un miez nccrotîc central ICAM-l, VCAM etc.)22.
bogat în lipide. - Rolul proteinei C reactive înalt sensibile (hsPCR). HsPCR
este un marker important al inflamaţiei subclinice, şi posibil
un factor de risc aterosclerotic în sine. Valoarea sa predictivă
pentru ischemia recurentă şi mortalitate în angina stabila şi
instabilă a fost amplu documentată. La pacienţii cu sindrom
Placa trombozată coronarian acut, inflamaţia evaluată prin hsPCR s-a corelat cu
Placa cu tromb supraiacerit, ocluziv sau non-ocluziv, proenlinent în
prezenţa unui status protrombotic semnificativ şi cu disfuncţia
lumen.
endotelială (reflectate de nivelurile crescute de factor von
Willebrandt)23.
cu beneficiu pe reducerea progresiei leziunilor aterosclerotice.
- Rolul interleukinei 18 (ILl8). IL 18 este o citokină
Astfel, pe lângă efectele antiinflamatorii şi antioxidante l7 şi
inflamatorie posibil implicată în patogeneza aterosclerozei
statinele acţionează şi prin reducerea nivelelor circulante ale
accelerate, exercitând efecte destabilizatoare asupra le-ziunilor
complexelor imune IgG-LDU8, 19.
şi contribuind la apariţia sindroamelor coronariene acute.
- Rolul adiponectinei. Obezitatea este cel mai frecvent
Nivelurile crescute de IL 18 la pacienţii cu angină instabilă s-
factor de risc aterosclerotic în ţările industrializate. Se
au corelat cu disfunctia endotelială (evaluată prin vasodilataţia
cunoaşte acum faptul că ţesutul adipos nu este inert, ci secre~ă
mediată de flux), cu o' activare plachetară crescută şi cu prezenţa
activ o serie de substanţe bioactive (adipocitokine). Secreţta
de stenoze coronariene multiple22 .
acestor proteine contribuie la patogeneza alterării secreţiei şi
Astfel, inflamatia joacă un rol determinant în toate etapele
rezistenţei la insulină, a disfuncţiei endoteliale, inducând un
aterosclerozei, d~ la iniţierea sa la apariţia de complicaţii
status proinflamator şi promovând progresia aterosclerozei în
trombotice. Ea reprezintă veriga fiziopatologică ce leagă
cadrul sindromul metabolic 20 . În particular, adiponectina este o
factorii de risc de generarea leziunilor aterosclerotice.
proteină plasmatică cu efecte anti-inflamatorii şi anti -aterogene,
Inflamatia nu mai este considerată un simplu concept, ci un
modulând remodelarea vasculară din obezitate. Adiponectina
instrum~nt cu aplicabilitate clinică în stratificarea prognostică
inhibă expresia moleculelor de adeziune endoteliale (induse
şi ca ţintă terapeutică individuală. Beneficiul pe termen scurt
de TNFa), transformarea macrofagelor în celule spumoase,
al administrării statinelor în doza maximă (studiul MIRACL,
proliferarea CMN şi expresia TNFa la nivelul macrofagelor
Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol
şi celulelor adipoase. Clinic, hipoadiponectinemia este strâns
Lowering - în primele 24--96 ore ale unui sindrom coronarian

Figura 2. Aspect microscopic de


ateromatoză aortică: zone parietale
cu dezorganizare structurală focală
medio-intimaIă, cu aglomerări de
macrofage cu citoplasmă spumoasă,
depuneri de material lipidic, cristale
de colesterol şi calcificărÎ focale (din
colecţia dr. V. Herlea).

192
{Futut de CA l>.'DIOLOG.tE

Figura 3. Calcificări coronariene


importante vizibile fără injectare
de substanţă de contrast (A) la
nivelul arlere! circumftexe (săgeată
albă) şi 31 descendentei anterioare
(săgeată galbenă) in segmentul IL
După injcctare de contrast în artera
coronara stângă (B), se observă
prezel1\a de stenoze semnificative
lungi la aceleaşi nivele.

se datorează efectelor antiinflamatorii. de stabilizarea


de aterom şi ameliorare a funcţiei endoteliale. În
timp ce efectele reducerii nivelelor de LDL-C sub aspectul
aterosclcrozei se manifestă dupa ani
de tratament.
Rezultatele recente ale studiului JUPITER (Justification
the Usc of Statins in Prevention: An
fntervention Tria! E'valuating Rosuvastatin -- tratamentul
cu slatină reduce evenimentelor cardiovasculare
majore la subiecţi aparent Cll LDL-C în limite
normale < 130 mg/dl, dar cu hsCRP > 2 în
aceste consideraţii.

CAl,CIFICĂRILE ARTERIALE

{<'igura 4. Ecocardiografie transesofagiană, imagine de ax scurt la nivelul valvei


Decelarca de calcificari coronariene cxtensive la tineri
aorticc, ilustrând calcilicări parietale vizibile la nivelul trunchiului comun aLart~,ei
demonstrează că vârsta În sine nu joacă rolul patogenic
coronare stângi (ACS) (săgeată).
principal în apariţia acestora. Mineralizarea este
stimulată producţia de citokine de tipul BMP (banc
de catre anumite subpopulaţii de
CMN şi prin prezenja locală de proteine având resturi de
acid gama-carboxiglutamic, spccializate în sechestrarea
calciului. Calcifică.rile sunt mult mai frecvent Întâlnite la
nivelul cu stenoză semnificativă hemodinamic.
conţinutul de calciu şi extinderea calcificărilor
rcflec1ă aterosclerotică (fig. 2), dar şi
severitatea injuriei vasculare 3,4). Cu toate acestea,
există o proporţie semnificativă de plăci obstructive
(>80%) rară calcificări prezente, fapt care limitează
utilitatea EBeT (electron beam computer tomography)
în predicţia severităţii stenozelor coronariene pe baza
scorului de calciu 2 \. În prezent, scorul de calciu este
considerat un marker important al pacientului vulnerabil,
şi nu al plăcii vulnerabile, deci fiind util în identificarea
pacienţilor cu Încărcătura aterosclerotică mare şi risc
crescut de evenimente cardiovasculare pe termen lung26
Prezenţa calcificărilor şi lor cu vulnerabilitatea
plăcii dc aterom este controversată, Studii mai vechi au Figura 5. Ca1cificarc tubulară (săgeată) la nivelul arterei descendente anterioare
arătat că acestea ar avea efecte benefice, stabilizând
în segmentul mediu, vizibilă la cotonarografie înainte de injectarea substanţei de
contrast.
de aterom. Dovezi recente arată însă că microcalcificările
ar "vulnerabilitatea

193
Capitolul 10. Alero,v.:h:ro::a

1 F, femeie, 6S de ani
Diagnostic: Insuficienţă cardiacă clasa Il ;,\VHA. Atel'Omatoză sistemică. Angină pectorală de efort clasa nI CCS. Leziulll bicoronarÎene (Stenoză
30% trunchi comun. Stenoză 50% ADA ~egment H. Stenoze 70-80% CD Il si In). Stenoze carotidiene. Ischemie mezenterică cronică cu angor
abdominal (Subocluzic ostÎală arteră mezcnterică superioară, leziune ostială arteră mezenterică inferioară. subocluzîe ostială trunchi ccliac).
Stenoză 70% arteră renală stallgă. Arteriopatie cronică obliterantă membrele inferioare bilateral stadiul In fontaine (Ocluzie artere tibiaIe
posterioare bilateral). Hipertensiune arterială esenţială stadiul II grup de risc foarte Înalt. Insuficienţă mitrală uşoară. Dislipidemie COl'ectată cn
tratament. Tabagism cronic.
Istoric: Internare pentru dureri anginoase la efort mic ~i de repaus accentuate ca frecyenţă în ultima lună. însoţite de astenie; asociază angor ahdominal
postprandial şi claudicaţie intemlitentă la aproximativ 50 de metri.
Examen obiectiv: TAo~160f9() mmHg, AV=66!min, regula!, suflu sislolic în focarul am·tic gr lINl, suflu sistolic carotidian drept, suflu sistolic supraombiJicaJ,
paraombilical stâng. sufluri sistolice la nivelul arterelor femurale bilateral, puls periferic absent la alterele tibia le posterioarc bilateral, fără elemente de stază

Coronarografie. a. injeclare în artera coronară stângă, incidenţa OAD eaudal: se evidenţiază stenoză
Arteriografie artere renale: stenoză 70% la
50% ADA segmentul l L h. injectare în artera corOllara dreaptă, incidenţa OAS cranial: se vizuallzează
nivelul arterei n:nak stângi, llefrogramă completă
stcnoze 70-80% la nivelul segmemului IL
pe partea dreaptă, ateromatoză difuză la nivelul
aortci adominale.

Arteriografie aorta abdominală şi ramuri. a, injectare la nivelul trunchiului celiac ce evidenţiază Arteriografie membrele inferioare bilateml:
subocluzie ostială la acest nivel (săgeată). b. injectare la nivelul arterei mezenterice inferioare eare ocluzie de artere tibiaie posterioarc bilateraL
relevă subocluzie ostială a acesteia (săgeată).

194
Mic tratat de CARDIOLOGIE

PACIENTUL VULNERABIL ŞI PLACA Tabelul 2. Metode propuse pentru identificarea şi caracterizarea plăcilor

VULNERABILĂ vulnerabile

Noţiunea de pacient vulnerabil se referă la pacientul cu


predispoziţie pentru tromboza coronariană acută, care are
o Încărcătură aterosclerotică mare, plăci vulnerabile şi/sau
trombogenicitate sangvină crescută (Cazul clinic 6). Acest
concept explică faptul că pacienţii cu sindrom coronarian acut
rămân la risc crescut de evenimente ischemice recurente în
săptămâni le-lunile de după evenimentul iniţial. Astfel, după
angioplastia cu succes a Iezi unii responsabile, riscul unui
eveniment indus de altă leziune este de 10% în următorul an şi
5% în fiecare următorii 4 ani 28 . Noţiunea de pacient vulnerabil
include şi posibilele evenimente clinice nedatorate rupturii
plăcii de aterom (e.g. trombogenicitatea crescută precipită
formarea de tromb ocluziv la nivelul unei stenoze severe stabile
în absenţa discontinuităţii capişonului fibros).
În concluzie, pacientul vulnerabil poate avea "sânge
vulnerabil" (predispus la tromboză), "miocard vulnerabil"
(predispus la aritmii) şi cel puţin o "placă vulnerabiIă"29.
Identificarea pacienţilor vulnerabili este în prezent o preocupare-
cheie în cadrul preventiei primare.
Placa vulnerabilă (cu risc crescut) semnifică un risc crescut
de progresie rapidă şi tromboză, frecvent cu expresie clinică.
Tabelul 1 sumarizează principalele definiţii propuse pentru
plăcile vulnerabile30 •
Studiile necroptice retrospective au arătat că placa predispusă
la ruptură este în mod caracteristic un fibro-aterom cu capişon
fibros subţire, având semne de inflamaţie activă. Studiile
experimentale pe animale au arătat că nivelurile crescute de
angiotensina II se asociază cu un număr crescut de altfel de plăci,
explicând rolul lECA în prevenţia infactului miocardic acut3!.
Alte mecanisme postulate ca factori destabilizatori ai plăcii
sunt: creşterea numărului de limfocite Thl, Fas ligand, ligandul
inductor de apoptoza legată de TNFa, MMP, neovascularizaţia,
forţele vasculare şi hemodinamice (stresul parietal)29.

IMT - iniima media thickness; lVUS - intravascular ultrasound; MDCT - tomografie


computerizată multi-detector cu raze X; OCT - optical coherence tomography; PET-
positron emis ion tomography.

195
Capitolul 10. Ateroscleroza

Cercetărilerecente privind caracterizarea vulnerabilităţii aterotromboză.


plăcilor aterosclerotice au identificat o serie de metode utile în • lnflamaţia- variantele geneiALOX5AP (ce codifică proteina
acest scop (tabelul 2), multe dintre acestea fiind în prezent în activatoare a 5-lipooxigenazei, FLAP) conferă un risc crescut
curs de validare şi având aplicabilitate strict experimentală. de infarct şi de accident vascular cerebral, iar tratamentul cu
Tratamentul de stabilizare a plăcilor vulnerabile include inhibitor de FLAP la purtatori a indus o reducere semnificativa
modificări ale dietei, terapii sistemice şi locale în cazulleziunilor a markerilor de inflamaţie, subliniind rolul potenţial al acestor
avansate (angioplastie cu stent). Terapiile sistemice au fost agenţi terapeutici în prevenţia infarctului de miocard.
grupate 32 în funcţie de nivelul evidentelor privind reducerea • Tromboza - predispoziţia genetică pentru hipercoagu-
riscului de infarct miocardic şi plauzibilitatea mecanismului labilitate, indusă de variantele genei factorului V (l691A) sau a
prin care ar stabiliza plăcile vulnerabile: protrombinei (2021OA), conferă un risc crescut de evenimente
- grupul l (evidenţe clinice pozitive, mecanism biologic aterotrombotice.
plauzibil): statine, inhibitorii enzimei de conversie a • Alte gene asociate cu un risc crescut de infarct şi boală cardiacă
angiotensinei, beta-blocante, aspirina. ischemică au fost identificate la nivelul cromozomului 9p21
- grupul 2 (evidenţe clinice negative, mecanism biologic (reglarea proliferării celulare şi a apoptozei), genelor VAMP8
plauzibil): antioxidanţi, antibiotice, acidul folic. (degranularea plachetară), stromelizina-l (metaloproteinaze
- grupul 3 (evidenţe clinice neconcludente, mecanism matriceale), conexina 37 (integritate endoteliale) etc.
biologic plauzibil): blocanţi ai receptorilor de angiotensină,
alţi agenţi antihipertensivi, acizii graşi omega 3, inhibitorii
COX 2, clopidogrel, inhibitorii metaloproteinazelor, vaccinul CLASIFICAREA MORFOLOGICĂ A
antigripal. LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE
- grupul 4 (evidenţe clinice indisponibile, mecanism biologic
plauzibil): antagoniştii receptorilor PPAR, inhibitorii CTEP Cea mai recentă clasificare histoiogică3 a leziunilor atero-
(proteina de transfer a esterilor de colesterol). sclerotice larg acceptată desemnează 6 tipuri principale (1- VI)
Dacă indicaţia terapiei locale este evidentă în cazul şi este prezentată mai jos:
leziunilor semnificative, decizia în cazul plăcilor vulnerabile • Tipul 1: Leziunea initială
intermediare (50-60%) cu aspect angiografic complicat, • Tipul IIa: Striurile lipidice: leziunea cu predispoziţie către
situate mai ales la nivelul ADA proximal, este extrem de progresle
dificilă. Deşi ghidurile actuale nu recomandă angioplastia în • Tipul IIb: Striurile lipidice: leziunea cu rezistenţă faţă de
cazul leziunilor intermediare, există în prezent preocuparea progresie
de a studia valoarea profilactică a acesteia la pacienţii cu • Tipul III: Preateromul: leziunea intermediară
sindroame coronariene acute şi plăci vulnerabile nestenozante, • Tipul IV: Ateromul (placa ateromatoasă)
eventual prin implantarea de stenturi bio-absorbabile, pentru • Tipul Va: Fibroateromul (placa fibrolipidică, sau tipul V)
creşterea raportului risc-beneficiu. Alte terapii inovative locale • Tipul Vb: Leziunea calcificată (sau tipul VII)
de stabilizare a plăcii (terapie fotodinamică, crioenergie, • Tipul Ve: Leziunea fibrotică (sau tipul VIII)
sonoterapie etc.) sunt de asemenea în curs de cercetare. • Tipul VI: Plăci complicate: Iezi uni cu defect superficial şi/
sau hematom/hemoragie şi/sau formare de tromb.
În toate stadiile, leziunile se localizează preponderent în
GENETICA ÎN ATEROSCLEROZĂ regiunile cu îngroşare intimală adaptativă că răspuns la forţele
mecanice locale.
Ateroscleroza este necesară dar nu şi suficientă pentru apariţia Leziunile de tipul 1, stadiul iniţial, reprezintă acumularea
aterotrombozei, existând numeroşi factori ce contribuie la o unei cantităţi de lipoproteine la nivel intimal, suficiente pentru
prezentare fenotipică polimorfă a aceleiaşi boli. Printre aceştia, a recru-ta macrofage şi a induce formarea de celule spumoase.
determinismul genetic îşi exercită influenţa asupra multiplelor Leziunile de tipul II, desemnate că "striuri lipidice", includ
verigi ale procesului aterosclerotic 33 : macrofage şi celule musculare netede (CMN) incarcate cu lipide.
• Displidemia Jamilială - este caracterizată de apariţia Tipul III, stadiu intermediar ce face trecerea către aterom (tipul
precoce a leziunilor aterosclerotice (în jurul vârstei de 20-30 IV), prezintă în plus mici depozite lipidice extracelulare între
ani) şi responsivitatea redusă la măsurile non-farmacologice CMN, precursoare ale miezului lipidic central din componenta
şi terapeutice. Metabolismul lipidic este sever alterat în cazul leziunilor de tipul IV. Începând cu decada a 4-a de vârstă,
mutaţii lor cu trasmitere autozomal dominanţă ale receptorului ateroamele cu miez lipidic central (tipul IV) pot conţine straturi
pentru LDL-C, în timp ce formele cu trasmitere recesivă sunt bine reprezentate de ţesut conjunctiv (tipul Va), predominant
mai susceptibile la tratament. Alte anomalii genetice sunt calcare, (Vb) sau predominant fibroase cu conţinut lipidic/
reprezentate de mutaţiile punctiforme ale genelor apoB sau calciu redus (Vc) şi/sau fisuri/hematom/tromb (tipul VI,
PCSK-9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9). leziunile complicate) (fig. 6). Leziunile sunt definite histologic
• Disjuncţia endotelială - determinată genetic prin mutaţiile ca fiind avansate (tipurile IV-VI) atunci când acumularea de
MEF2a, factor de transcripţie localizat la nivelul celulelor lipide, celule, componente ale matricei extracelulare şi minerale
endoteliale din artere le coronare, predispune la ateroscleroză şi se asociază cu dezorganizare structurală, reparare şi îngroşare

196
\fie I/'ala! de CARDI0f~OGfE

intimală. inducând deformarea peretelui arteriaF Leziunile


precoce .(tipurile l, II, 1lI) nu pot fi identificate angiografie.
Leziunile avansate pot fi sau nu stenozante, vizibile angiografie,
simptomatice. însă pot deveni relevante clinic şi simptom.atic~
chiar în absenta unor stenoze semnificative prin compllcaţll
brusc instalate.
Clasificarea AHAl a fost ulterior criticată, în special
pentru dificultatea aplicării sale practice, aşa încât În 2000
a fost propusă o clasificare descriptivă, care cuprinde în Artera Aspectulllngiografic
plus caracterizări detaliate ale infiltratului inflamator şi ale
f4rosimii capişonului fibroso 4 • Aceasta cuprinde atât leziunile :Figura 7. Ţipw'i de remodelare arrcriaJă în at"To"cl~·r01lă~,r\:i[}te~Pt)!l<leht,ll
fntimale l1ol1-aterosclerotice cu potenţial reversibil: îngroşarea
lor angiografie (schiţă) (modificat dupil [35]).

intimală (acumulare nOJmală de CMN la nivelul intimei, în


Ateromul (leziunea de tipul IV) este caracterizat de o
absenţa lipidelor sau a celulelor spumoase) şi xantomul intimal
acumulare localizată, bine reprezentată şi net delimitată de
(acumulare iuminală de celule spumoase, fără miez necrotic sau
lipide extracelulare sub forma unui miez lipidic central ("lipid
capison fibros), căt şi o serie de leziuni aterosclerotice progresive
core "). Acest miez ia naştere prin confluenţa depozitelor
enumerate mai jos:
lipidice extracelulare, mai mici şi dispersate, din leziunile de
• îngroşarea intimală patologică: sunt prezente celule
tipul m. Depozitullipidic dens este situat în interiorul unui siTat
musculare netede Într-o matrice de proteoglicani cu depozite
de Îngroşare musculo-elastică excentrică a peretelui arterial,
lipidice extracelulare tară necroză; tromboza este absentă.
ce survine că răspuns adaptativ la stresul parietal biomecanic.
• Îngroşarea Întimală patologică cu eroziune: placă la fel c~
Dacă deformarea pari etală se produce către suprafaţa externă a
mai sus plus eroziune; tromboza este de obicei murală, rareon
vasului (remodelare pozitivă, cu creşterea diametrului extern al
ocluzivă.
vasului), nu există o î'ngustare vizibilă angiografie a lumenului
• Ateromul cu capişon fibros: miez necrotic bine format cu
arterial (fig. 7).
un capişon fibros extern; tromboza este absentă.
Delimitarea dintre lumenul vascular şi miezullipidic central
• Ateromul cu capişon fibros subţire: capişon fibros subţire
este realizată prin stratul intimal, atunci când la nivelul acestui
(grosime <65 /.lln) infiltrat cu macrofage, limfocite, rare C~N
înveliş intima! cu structura "aproape normală" se produce o
şi un miez necrotic central; tromboza este absentă, poate eXista
creştere substanţială a conţinutului de colagen, leziunea este
hemoragie în placă sau fibrină.
catalogată drept "tipul V". Structural, învelişul ateromului
• Ateromul cu capişon fibros şi cu eroziune: placă la fel ca
prezintă o matrice bogată în proteoglicani şi un infiltrat
mai sus plus eroziune; tromboza este de obicei murală, rareori
inflamator cu frecvenţe macrofage, celule spumoase, CMN Şl
ocluzivă, cu comunicare absentă Între miezul necrotic şi tromb.
limfocite, aglomerate în special la periferia leziunii. La periferia
• Placa ruptă: fibroaterom cu fisura capisonului fibros;
miezului lipidic central există capilare sangvine, în special spre
trombul luminal comunică cu miezul necrotic central; tromboza
marginile sale laterale şi spre lumenul arteriaP
este de obicei ocluzivă.
Continutul redus în tesut conjunctiv al stratului intimal
• NoduluI calcificat: calcificare nodulară eruptivă pe o placă
suprai~cent explică pr~dispoziţia ateromului către fisură
fibrocalcară subiacentă; tromboza de obicei non-ocluzivă.
şi complicaţii (leziune tipul VI). De asemenea, abu~denţa
• Placa fibro-calcară: placă. bogată în colagen cu stenoză
macrofagelor la periferia leziunii de tip IV creştevulnerablhtatea
semnificativă, de obicei cu arii întinse de calcificare şi rare celule
acesteia către ruptură şi evenimente ischemice acute, chiar dacă
inflamatorii; miezul necrotic poate fi prezent, Însă tromboza este
leziunea este nestenozantă.
absentă.

Figura 8. Ateromatoză extensivă cu calcîficări importante la nivelul aortei asce~dellte şi descen~ente loracice (Să,geţi), vi~ual~ate prin diverse modalităţi
imagisticc la acelasi pacient (A, radiografie toracică posrero-anterioară; B, ecografie Iransesofaglana;C, tomografie computcnzata). .... _. . ,
~ <0..-' , - , - _ _ _ _ ",'"'-;;tW r ~~nrw=''%'i'?1m,;e;OOi
l1\!!/!!N!"?#".... 'WW""if Yt4iW: - - . ,

197
Capitolul 10. Ateroscleroza

Leziunile complicate (tipul VI) (fig. 10) pot


aparea cel mai frecvent prin transformarea unor
leziuni de tip IV sau V (rareori a celorlalte) şi
pot fi subclasificate în funcţie de mecanism
în: VIa - fisură/ulceraţie superficială; VIb
- hematom/hemoragie; VIe - tromboză; VIabc
- toate trei prezente.
Fisurile şi ulceraţiile pot avea dimensiuni
şi profunzimi diferite, de la denudarea
epitelială localizată a intimei, la expunerea şi
exteriorizarea miezului lipidic central. Rupturile
se produc preponderent în zonele cu acumulare
crescută de celule spumoase. Factori multipli
favorizează complicarea plăcilor stabile:
Figura 9. Aspectul angiografie al unei stenoze semnificative' la nivelul . . .
prezenţa celulelor inflamatorii, eliberarea
comune stângi (săgeată albă), rezolvată prin angioplastie percutană cu balon (săgeată galbenă),
ilustrand tratamentul de necesitate aplicat focalîntr-o boală aterosclerotică C.u afecta1'e de enzime proteolitice de către macrofage,
sistemÎcă. spasmul coronarian, particularităţile structurale
ale plăcii de aterom şi stresul parietal. Fisurile
se pot închide spontan, încorporând în interiorul
Fibro-ateromul (leziunea de tipul V) presupune neoformaţie plăcii hematoame şi trombi, cu organizarea
de ţesut conjunctiv fibros abundent la nivelul unui aterom. O acestora şi generarea de structuri fibroase stratificate.
leziune de tip Va cu conţinut abundent de calciu devine tip Vb Hematomul ia naştere în principiu în urma rupturii
(fig. 8), iar dacă predomină fibroza şi miezullipidic este absenti capişonului fibros, dar posibil şi că urmare a rupturii vaselor de
minim, leziunea este catalogată drept tip V c. În generalleziunile neoformaţie (intra-Iezional), rară să existe o discontinuitate a
de tipul V sunt mai stenozante decât cele de tip IV. Uneori, învelişului superficial al ateromului.
conţinutul fibros abundent, şi nu cel lipidic, este principalul Tromboza este frecvent prezentă la nivelul suprafeţei
factor care contribuie la îngustarea luminală. Anumite fibro- leziunilor aterosclerotice avansate, având dimensiuni variate
ateroame sunt pluristratificate, cu mai multe miezuri lipidice (microscopice sau macroscopice), mobilitate şi vârste diferite
suprapuse şi separate de straturi groase de ţesut conjunctiv. (fig. 11). Apariţia sa este rezultatul unor leziuni structurale
Structura pluristratificată ia naştere ca urmare a rupturilor locale şi/sau al unor factori favorizanţi hemodinamici locali/
iterative ale capişonului fibros, cu cicluri repetate de tromboză/ sistemici. Denudarea endoteliului, disfuncţia celulelor endo-
hematom şi organizare reparatorie, urmată de reacumulare teliale, fisura plăcilor cu expunerea stratului subendotelial
de lipide şi celule spumoase. Leziunile de tipul Vc sunt mai trombogen pot reprezenta factori mecanici locali ce promo-
frecvent întâlnite la nivelul arterelor extremităţilor inferioare vează tromboza locală. Stresul parietal şi anomaliile fluxului
(fig. 9), unde presiunea hidrostatică şi stresul parietal crescut sangvin local (e.g. bifurcaţii, angulaţii, turbulenţa distal de o
pot favoriza generarea lor. Apar prin organizarea fibroasă a unor leziune stenozantă etc.) contribuie substanţial la favorizarea
trombi parietali, prin extinderea componentei fibroase a unor trombozei. Printre factorii favorizanţi generali, au fost recu-
fibro-ateroame sau prin resorbţia miezului lipidic al acestora. noscuţi: nivelul plasmatic crescut de fibrinogen 7, de LDL-C 8,

Figura:'iO. Aspectţ angiografi'ce .ale llnor


în ş'egm"rtt.ul m'ediu III artert;i circumffexe (A, sageatli alb'ă):·ll'stJeC1; •.<h:~l
•anfFactuos în s~gmenttli' medru al arterei coronaredrepte(B, "ll~;p"I'Ii'olilţ,~n~ii\'

198
Mic tratal de CARDIOLOGIE

Lp(a)9 şi de PAIl (inhibitorul activatorului de plasminogen de de progresie al unor comorbidităţi (factori de risc) diverse
tip 1), că şi anomaliile de coagulare (trombofiliile congenitale ce îşi exercită efectul nociv asupra endoteliului arterial. În
şi dobândite). consecinţă, tratamentul instituit precoce vizând componenţa
În final, se poate afirma că aterosc1eroza este concepută în inflamatorie reprezintă o verigă importantă a măsurilor de
prezent drept o "atero-infiamaţie" şi privită ca punctul comun încetinire a progresiei bolii spre complicaţiile ischemice.

BIBLIOGRAFIE

1. Siegel G. An historical perspective on atherosclerosis research în Germany. 8. Binder CJ, Horkko S, Dewan A el al. Pneumococcal vaccination
Atherosclerosis 1999; 144: 1-6. decreases atherosclerotic les ion formation: molecular mimicry between
2. Hansson GK. Atherosclerosis - an immune disease: The Anitschkov Streptococcus pneumoniae and oxidized LDL. Nat Med 2003;9:736-43.
Lecture 2007. Atherosclerosis 2009;202:2-10. 9. Mach F, Schonbeck U, Bonnefoy JY, Pober JS, Libby P. Activation of
3. Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE el al. A definition of advanced monocyte/macrophage functions related to acute atheroma complication
types of atherosclerotic lesions and a histological classification of by ligation of CD40: induction of collagenase, stromelysin, and tissue
atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the factor. Circulation 1997;96:396-9.
Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation 10. Virella G, Lopes-Virella MF. Atherogenesis and the humoral immune
1995;92: 1355-74. response to modified lipoproteins. Atherosclerosis 2008;200:239-46.
4. World Health Organization. Classification of atherosclerotic lesions: Il. Virella G, Atchley D, Koskinen S, Zheng D, Lopes-Virella MF.
repor! ofa study group. WHO Techn Rep Ser 1958;143:1-20. Proatherogenic and proinflammatory properties of immune complexes
5. Charo IF, Ransohoff RM. The many roles of chemokines and chemokine prepared with purified human oxLDL antibodies and human oxLDL. Clin
receptors în inflammation. N Engl J Med 2006;354:610-21. ImmunoI2002;105:81-92.
6. Li H, Cybulsky MI, Gimbrone MA, Jr., Libby P. Inducible expression 12. Lopes-Virella MF, Virella G, Orchard TJ el al. Antibodies to oxidized
of vascular cell adhesion molecule-I by vascular smooth musc1e cells în LDL and LDL-containing immune complexes as risk factors for coronary
vitro and within rabbit atheroma. Am J PathoI1993;143:1551-9. artery disease în diabetes mellitus. Clin lmmunol 1999;90: 165-72.
7. Libby P, Okamoto Y, Rocha VZ, Folco E. lnflammation în atherosc1erosis: 13. Orekbov AN, Kalenich OS, Tertov VV el al. Diagnostic value ofimmune
transition from theory to practice. Circ J 2010;74:213-20. cholesterol as a marker for atherosclerosis. J Cardiovasc Risk 1995;2:459-
66.

199
Capitolul 10. Ateroscleroza

14, Lopes-Virella '\1F, McHenry MB, Lipsitz S el al. lmmune eomplexes study. Circulation 1995:92:2157-62.
containing modified lipoproteins arc relatcd to the progression of 26, Alexopoulos l', Raggi p, Calcification 1n atherosclerosis, Nal Rev Cardiol
intern al carotid intima-media thickness ÎI1 patients with type I diabeles. 2009:6:681-8,
Atheroselerosis 2007: 190:359-69. 27, Huang H, Virmani R, YOllnis H, Burkc AP, Kamm RD, Lee RT. The impact
15, Atchlcy DH, Lopes-Virella ME Zheng D, Kenny D. Virella G. Oxidized of calcification on the biomechanical stability of atherosclerotic plaques,
LDL-anti-oxidized LDL immune complexes and dia betie nephropathy, Circulation 2001 :.103: 1051-6,
Diabetologia 2002:45: 1562-71. 28, Glascr R, Selzer F. Faxon OP el al, Clinical progressioll of incidental,
16. Elkan AC, Sjobcrg B, Kolsrud B, Ringcrtz B, Hafstrom L Frostegard J. asymplomatic lcsions discovered during clliprit vessel coronar:.
Gluten-fi'ee vegan dict induces dccreascd LOL and oxidized LDL levels intenention, Circulalion 2005: 111: 143·9,
and raiscd atheroprotectivc natural antibodies against phosphorylcholine 29, WaXl11an S, Ishibasbi F, Muller .TE. Dctcction anei trca1l11ent ohllinerable
in patients with rheumatoid arthritis: a randomized study. Arthritis Res plaqlles and vulncrable patients: novel approaches to prevention of
Ther 2008:10:R34. coronary events, Circulation 2006; 114:2390-411,
17, Patcl TN, Shishehhor MH, Bhatt DL. Arevicw ofhigh-dose stalin therapy: 30. ScbaarJA. Muller JE, Falk E ela!. Tel111inologyfor high-riskand vulnerable
targeting cholesterol and infiammation în athcrosclerosis. Eur Heart J coronary artery plaques, Report of a l11ceting on the vulnerable plaque,
2007;28:664-72. June 17 3nd 18,2003, Santorilli, Greece. Eul' Heart J 2004:25: 1077-82,
18, Lopes-Virella MF, Mironova M, Stephan E, Ourazo-Arvizu R, Virella G. 31, MaLZolai L, Ducbosal MA, Korber M el al. Endogcnous angiotensin Il
Role of simvaslatin as an immut1omodulator În typc 2 diabetes. Diabetes induccs atherosclerotic plaque vulnerability and clicits a Thl response in
Care 2004;27:908-13. ApoE-/- mice, Hypertension 2004:44:277-82,
19, Tsimikas S, Witzlum JL, Millcr ER el al. High-dose atorvastatin reduces 32. Ambrose JA, D' Agate OJ. Classification of systel11ic therapies for
tolal plasma levels of oxidizcd phospholipids and immune complexcs potential stabilization oftlJe vulncrable plaque 1.0 prevent acute myocardial
present on apolipoprotcin B-I 00 în patients with acute coronary sYl1dromes infarction. Am J Cardiol 2005;95:379-82,
În the MTRACL trial. Circulation 2004: J 10: 1406-1 2, 33, Anwaruddin S, Topnl E.L Coml11on genetic issues în cardiovascular
20, Calomfirescu N, Popa C, Jurcut R, Serban M, Ginghina C. Circulating disease, In: Griffin BP, Topol El, eds, Manual ofCardiovaseular Medicinc,
adiponectin: associations with risk factors and the Reynolds risk scorc Lippincott Williams & Wilkins, 2009:875-8fi,
in women without prior major cardiovascular even(s. Cardiology 34. Virmani R, Kolodgie FD, Burke Al', Farb A, Schwartz SM, Lessons from
2010;115:64-70. suddcn coronary death: a comprehensivc morpbological classification
21. Ouchi N, Kihara S, Funahashi T, Matsuzawa Y, Walsh K. Obesity, scheme for atherosclerotic lcsiollS, Arterioscler Thromb Vase Biol
adiponectin and vascular inftammatory disease, CUlT Opin Lipidol 2000:20: 1262-75.
2003;14:561-6, 35. Newhy O., Grubb N" Cardiology - an illustrated colour text, Ed. Eisevier,
22, Jurcll( R, Arsenescu 1, Puscariu '[ el a1. ls intcrleukin-18 cOITclatcd with 2005
endothelial dysfunctioll and platelet aetivation în patients with unstable 36. Yarnell JW, Baker IA, Sweetnam PM el al. Fibrinogen, viscosity, and white
angina 0 Rom.T Intern Med 2005;43: 199-209. blood eell counl arc major risk factors for ischemie heart disease, Thc
23, Apetrei E, Ciobanu-Jurcut R, Rugina M, Gavrila A, Uscatescu V. C- Caerphilly and Speedwell collaborative heart disease studies, Circulation
reactive protein, prothrombotic imbalancc and cndothelial dysfunction 1991 ;83:836-44,
În acute coronary syndromes without ST clevation. Rom J Intern Med 37, Aviram M, Brook JG, Plalelet activation by plasma lipoprotcins. Prog
2004;42:95-102, Cardiovasc Dis 1987;30:61-72,
24, Ridker PM, Daniclson E, Fonseca FA el al. Rcductiol1 In C-rcactive 38, Loscalzo 1. Lipoprotcin(a), A unique risk factor for alherothrombotic
protein and LDL cholcstcrol and cardiovascular event rales afler initiation disease, Arteriosclerosis 1990; 10:672-9,
of rosuvastatin: a prospcctive sludy of the JUPITER trial. Lancel 39, Ginghina C, Muraru O, Chreih R el al. Myocardial infarction în young
2009;373: 1175-82, paticnts. Rom] lntem Med 2006;44:365-75,
25. Rumberger JA, Simons DB, Fitzpatrick LA, Sheedy PF, Schwartz RS, 40, Caloianu A., Serban M" Pacientă vulnerabilă. cu afectare aterosclcrotică
Coronary artery calcium area by elcctron-beam computed tomography in patru teritorii vasculare, Prezentare de caz I O'(l3,20 1O, Clinica de
and coronary atherosclcrotic plaque area, A histopathologic cOITelative Cardiologie lBCV "ProfOr CClliescll",

200