Detiniţii.. .............. .
193
Scurt istoric
Patogeneza aterosderozei.. ................. .
Iniţierea procesului atcrosclerotic ........ 190
I'rogresia leziunilor atcrosclcroticc.
Rolul în ateroscleroză ................. .. . ........................ 191
A teroscleroza este o boală sistemică progresivă cu mani festări
focale, ce afectează arterele mari şi medii. Etimologic, termenul
de ateroscleroză provine de la termenii greceşti athere (terci,
fiertură) şi skleros (tare). Histologic, este caracterizată
acumulare intimală focală de lipide (în special colesterol) şi
infiltrat celular (monocite/macrofage, celule musculare netede,
limfocite) Într-o matrice extracelulară (colagen, proteoglicani),
ducând la îngustarea luminală progresivă. Boala cardiacă
ischemică, boala cerebrovasculară sau periferică constituie
manifestările clinice ale aterosclerozei sistemice.
Aterotromboza reprezintă tromhoza locală ce survine ca
urmare a rupturii plăcii aterosclerotice, cu consecinţe potenţial
tataIe.
ArterÎ.osderoza (arteria, artera; tare) reprezintă
procesul de rigidizare a peretelui arterial. Este un termen mai
larg, ce include modificările arteriale secundare aterosclerozei,
dar şi modificările fiziologice cu reducerea elasticităţii
vasculare la vârstnici.
SCURT ISTORIC
Deşi observaţii legate de prezenţa, simptomele şi consecinţele
aterosclerozei datează de mii de ani, intrarea acesteia în
domeniul cercetării ştiinţifice a fost marcată de publicarea
în 1829 de către Lohstein a articolului "Traite d'anatomie
pathologique" în care se menţiona pentru prima dată termenul
de arterioscleroză. Morgangni menţionase încă din 1743 în
volumul "De sedibus, et causis morborum" aspectul particular
al arterei coronare stângi asemănător unui "canal OSOS"1.
În secolul XIX, controversa dintre Rudolf Virchow şi Cari
\Ion privind caracterul proliferativ sau trombotic
resorbtiv al plăcii aterosclerotice a marcat începutul unei
aprofundate cercetări ştiinţifice în domeniul aterosclerozei.
În 1913, N. Anitschkov şi Semen S. CbalatO\
au demonstrat pentru dată legatura cauzală între
.. 189 Calcificările arteriale ................ . ..
... 189 Pacientul vulnerabil şi placa vulnerabilă .... . ... 195
.... .. 190 Genetica în ateroscleroză ................................ . .......... 196
Clasificarea morfologică li !ezitmilor aterosdemtice .................. 196
.. 190 Bibliografie.. .. ...................................... 199
colesterol şi ateroscleroză, prin testarea efectelor dietei
hipercolcsterolemiante la iepuri. Dacă rolul lui Anitschkov
1'n identificarea colesteroluJui că factor etiologie cheie a intrat
în istorie, sa cel puţin Ia fel de adevarată şi de
importantă privind existenţa unui infiltrat inftamator la nivelul
plăcii ateroselerotice a fost Însa trecută cu vederea2 •
Alte contribuţii importante în istoria cercetării aterosclerozei
au avut Lobstein, Roy, Leibowitz, Lauer, Ross, Doerr şi
Kohn l .
Anatomo-patologul Ludwig Aschoff a semnalat faptul că
lezÎunile intimale identificate la copii, adolescenţi şi adulţi,
deşi diferite morfologic, reprezintă stadii ale aceleiaşi boli. El
a identificat două componente structurale principale: lipidele,
depozitate din copilărie la nivelul intimei (numindu-l stadiul
de ateromatoză) şi fibroză, supraadăugată depozitelor lipidice
la vâ.rsta adultă (stadiul de ateroscleroză)].
Ulterior, în anii' pe lângă stadiile introduse de AscllOfl:
caracterizarea histologică a leziuni10r aterosclerotice a cuprins
şi termeni ca: Iipidice", "placă fibroasă", "leziuni
În clasificarea OMS 4 ateromuJ desemna leziunea avansată
cu structura predominant lipidică, fiind diferenţiat de placa
fibroasă, cu componenţa preponderent colagenieă.
În prezent există un consens general că inflamaţia peretelui
arterial reprezintă factorul promotor major În dezvoltarea
aterosclerozei, iar stimulul principal este reprezentat de injuria
endoteliului vascular. Nivelurile crescute de LDL-C şi LDL-C
modificat, fumatul, hipertensiunea arlerială, diabetul zaharat,
anomaliile excesul de homocisteină sau agenţii
tJn,VW/InmifIJ herpes virusuri induc
treaptii. a n1'(\0l','Q1Pl spre
placa de 3terom.
Factorii de risc cu dezvoltarea aterosclerozei au fost
in
189
 CapilOJu! 10. Alemscleroza

antiinfiamatorii). În prezenţa fluxurilor turbulente locale, aceste

functie/leziune endoteHala
Hgura 1. Factorii de risc şi progrc,;ia către placa de alerom.
rnecanisme nu ar mai funcţiona corespunator şi ar permite
apariţia Iezi uni lor aterosclerotice precoce.
• Formarea celulelor spumoase. Monocitele
înglohează particulele de LDL modificate
unor receptori speciali de .,gunolen dar şi
prin C036 şi macrosialina, Aspecml "spumos" al citoplasmei
încărcate excesi\ cu particule lipidicc a deteminat denumirea
specifică a acestor macrofage, Celulele spumoase se replică la
semnalul factorilor de creştere: J/facrophage Colony-Stimulatlng
Factor (:\1-CSF) CI raml !oC1·te-Macrophage Stimu 1ating
Factor cu efecte mitogene. Pe lângă funcţia
de macrofagele Stlnt o sursă importantă de
mediatori locali implicaţi în promovarea inflamaţiei.

1NrnEREA PROCESULUI ATEROSCLEROTIC

PROGRESIA LEZHJNILOR ATEROSCLEROT1CE
• Acumularea de la nivel Intimal. Particulele lT11Cl
de lipoproteine circulante (COL-C) aderă prin intermediul • Rolul celulelelor musculare netede Caracterul fibro-
proteoglicanilor din matricea extracelulară la nivelul intimei al leziunilor aterosclerotice este rezultatul unor
unde au tendinţa să se unească sub forma unor agrega te mecanisme reparatorii locale ca răspuns la injuria vasculară.
lipidice. Legăturile cu proteoglicanii le asigură pe de o parte Ţesutul fibros este produs de către CMN intimale (rezidentei
remanenl.a In timp, pe de ahă le cresc de la nivelul mediei că la de
de a se transforma în lipoproteine modificate (LDL-C oxida! derived factor (PDGF) a macrofagelor activate) şi
şi glieat) sub mediatori chimiei locali constă într-o reţea de fibre de coagen cuprinse Într-o matrice
NADH/NADPH dependente. extracelulară relativ acelulară. Această proliferativă
lipooxigenazele de leucocitcle infiltrate local). fibroasă diferă de aspectul hipercelular caracteristic hiperplaziei
• Recrutart'a leucocitdor elldoteliul arterial în intimak: după cu balon sau de la nivelul gratlurilor
mod normal cste protejat faţă de adeziunea leucociiară venoase. CMN din Jezillnile aterosclerotice au un fenotip
(iar în ca?,ul stărJlor inf!amatorii, recruţarea de leucocite se modifIcat faţă de cele normale de la nivelul mediei şi se pot
produce la nivelul venulelor Iezi unile arteriale mul1iplica prin diviziune celulară, cu ritm diferit (bazal constant,
aterosclero1ice se caracterizează prin adeziunea şi penetrarea intennitent de perioade cu replicare O parte din
leucocitelor prin la nivelul intimei ŞI CMN îşi funcţia normală de de colagen şi fie se
jimfocite este mediată de moleeulelor transformă în macrofage, înglobând lipide, fie suferă procesul
de adeziune leucocitară la celulelor endoteliak: de şi prin degenerare şi contribuie la apariţia
vascular cel! adhesion mo/ecllle- J 1)" interct'llular miezului necrotic central. Moartt:a celulară a CMN poate fi
adhesÎon molecule- f P-selcctina. Odată indusăde agenţi că LDL·C oxidal, supraîncarcarea
aderate la leucocitele primesc semnalul de penetrare lipidică, sau survine prin apoptoză. Aceasta are că efect
a endotelilllui prm intermediul citokinelor chemoatractante secundar capişonului fibros şi predispune la ruptura
MCPI întrucât procesele normale implică în general
lPIO, J-TAC, MlCl fibroblaştilor, este evident că procesul
pentru limfocite" Citokina chemoatractantă CI monocitelor fibro-proliferativ indus de CMN nu este un fiziologic
chemoattracfant MCP 1) interacţionează ci o condiţie
cu specific monocilar CCR2 şi induce penetrarea • Matricea exfracdulară. Aceasta contribuie în măsură
monocitelor prin diapedeza celulele endoteliale la mai mare la plăcii decât infiltratul celular. Conţine
nivelul intÎmei. macromolecule de tip 1 şi III, şi proteoglicani
• Focalizarea leziunilOi: factorilor de risc gene- agrecan, decorin etc.), eventual fibre
fClli aterosclerotici exemplu fumat, LOL-C, hipertensiune de clastină, Cantitatea de matrice extracelulară este reglată
etc.) se exercită difuz asupra leziunile aterosclerotice permanent de echilibrul i'ntre productie şi distrucţie. Producţia
se de/voItă focal şi H,cunosc o anumită predilecţie pentru de de CMN stimulate PDGF şi
bi Furcaţii sau ramurilor. şi o contribuţie TGF~ beta) de origine plachetară.
a tulburărilor circulatorij locale. Endoteliul supus unui stres Enzimele catabolice de tipul metaloproteinazelor matriceale
mecanisme anti- ateroselerotice (MMP) sunt contracarate de efectele TIMP (inhibitorij tisulari
(efecte antioxidante, prin al
sau NQ.-sintetaza (prin • Rcmodelarea şi steno::a luminală, Precoce în
stimularea de '\0 cu efecte vasodilatatorii şi de ?Jerom, cre~,\erea acesteia se face în sens

190
Mic tratat de CARDIOLOGIE
opus lumenului, ducând doar la creşterea diametrului extern al
vasului rară afectarea celui luminal (remodelare pozitivă sau
lărgire compensatorie). Acest lucru explică lipsa de sensibilitate
a angiografiei în detectarea acestor leziuni nestenozante
detectabile doar prin ecografie intravasculara ("intravascular
ultrasound", lVUS). Ulterior, când conţinutul plăcii depăşeşte
40% din aria de secţiune vasculară, se produce îngustarea
luminală, cu apariţia modificărilor de contur la angiografie.
• Angiogeneza. Se produce ca urmare a expresiei factorilor
angiogenetici locali (vascular endothelial growth factor,
VEGF, placental growth factor, PIGF) şi a oncostatinei M, ce
induc migrarea de celule endoteliale şi dezvoltarea vaselor de
neoformaţie la nivelul plăcii de aterom. Neovascularizaţia plăcii
are rol în progresia acesteia, fie lentă (prin creşterea suprafeţei
de schimb a oxigenului, a substanţelor nutritive şi a factorilor
de creştere, recrutarea leucocitelor favorizând dezvoltarea
plăcii), fie rapidă (prin ruptura vaselor friabile, cu hemoragie şi
tromboză consecutive).
ROLUL INFLAMA ŢIEI ÎN ATEROSCLEROZĂ
Ateroscleroza este o boala inflamatorie. Progresele
cercetării din ultimii ani au înlăturat vechiul concept ce
caracterizează ateroscleroza drept o simplă acumulare de
lipide la nivelul peretelui arterial. Boala aterosclerotică este
însoţită de niveluri serice crescute ale markeri lor inflamaţiei,
inclusiv proteina C re activă, hsPCR, cu valoare prognostică
dovedită. În plus, este binecunoscută ateroscleroza acce-
lerată prezentă la pacienţii cu boli inflamatorii cronice,
în mod particular în cazul artritei reumatoide. Inflamaţia
este responsabilă de activarea multifocală şi mutivasculară
a plăcilor de aterom. Astfel, ţintele terapeutice actuale
în ateroscleroză nu se mai adresează strict local, doar
plăcilor stenozante responsabile, ci vizează global şi plăcile
vulnerabile nestenozante cu potenţial trombogen.
Inflamaţia contribuie la iniţierea, progres ia şi ruptura plăcilor
aterosclerotice.
Diverşi stimuli de tipul fumatului, hipertensiunii arteriale,
obezităţii sau inflamaţiei duc la activarea celulelor endoteliale,
manifestată prin creşterea expresiei moleculelor de adeziune
pentru leucocite (de exemplu, VCAM1 6) şi la anularea
mecanismelor locale de protecţie (anti-aderare leucocitară şi
fibrinoliză locală).
Progresia plăcii de aterom se produce prin amplificarea
răspunsului inflamator prin două mecanisme majore: vor fi
afectate imunitatea înnăscută (independentă de stimulare
antigenică, prin intermediul macrofagelor şi limfocitelor T) şi
imunitatea antigen-dependentă (faţă de lipoproteine modificate,
proteine de şoc termic, agenţi infecţioşi etc., prin intermediul
limfocitelor T).
Monocitele, celulele predominante în infiltratul celular
inflamator din plăcă de aterom, sunt recrutate ca răspuns la
LDL oxidat, citokine proinflamatorii sau angiotensina II şi
sunt chemoatrase la nivelul intimei arteriale. Devenind celule
spumoase prin înglobarea intracelulară de lipide, se multiplică
local şi capătă proprietăţi secretorii (citokine, factori de creştere,
metaloproteinaze şi factorul tisular procoagulant) ce amplifică
fenomenele inflamatorii locale.
O subpopulaţie de celule inflamatorii sunt limfocitele T,
implicate în mecanismele imunităţii înnascute şi antigen-
dependente. Deşi mai puţin reprezentate numeric, limfocitele T
reglează decisiv activitatea efectorie amonocitelor, fie prin efecte
pro-inflamatorii (limfocite Thl), fie anti-inflamatorii (limfocite
Th2 şi Treg) 7 • Limfocitele B, în schimb, posedă nete proprietăţi
anti-aterogene şi acest aspect constituie substratul cercetărilor
actuale în obţinerea unui vaccin împotriva aterosclerozei8 •
Activarea intensă a inflamaţiei locale poate duce la proteoliza
locală, ruptura plăcii, formare de tromb, ischemie şi infarct.
Acesta este principalul mecanism fiziopatologic implicat în
progresia acută a unei plăci aterosclerotice către infarctul acut
de miocard. Inflamaţia condiţionează fragilitatea capişonului
fibros şi trombogenicitatea locală. Cantitatea de colagen este
factorul ce conferă rezistenţa capişonului fibros al plăcii la
ruptură. Limfocitele T secretă interferon y (IFN y), ce inhibă
producţia de colagen a CMN. În plus, limfocitele T activate
secretă CD40L ce stimulează eliberarea metaloproteinazelor
matriceale de către macrofage, cu degradarea consecutivă a
colagenului şi fragilizarea plăcii. Citokinele proinflamatorii (CD
40L, CD 154) induc şi producţia de factor procoagulant tisular,
declanşând astfel local cascada coagularii 9 • Trombocitele,
efectorii celulari principali ai trombozei, produc mediatori ai
inflamaţiei şi promovează recrutarea de leucocite prin intermediul
molecule lor de adeziune leucocitară derivate din plăchete. În
contextul inflamator cronic, se produc cantităţi excesive de
specii reactive de oxigen, datorită unei imbalante între generarea
acestora şi mecanismele de protecţie antioxidative. Astfel, în
patogenia aterosclerozei se activează bucle de feedback pozitiv
ce augmentează propagarea şi progresia leziunilor specifice.
- Rolullipoproteinelor modificate. Lipoproteinele modificate
deţin un rol major în inducerea şi/sau perpetuarea inflamaţiei
vasculare cronice. Acestea induc inflamaţie atât direct, dar şi
printr-o serie de reacţii imune celulare şi umorale. Răspunsul
imunologic la LDL-C modificat are implicaţii patologice
ca urmare a formării de complexe imune antigen-anticorp
conţinând LDL-C şi IgG. Aceste complexe imune induc
acumularea esterilor de colesterol în interiorul macrofagelor,
cu eliberare secundară de citokine proinflamatorii, chemokine,
radicali liberi de oxigen şi metaloproteinaze 1o • Studiile în vitro
au demonstrat că prezenţa complexelor imune IgG-LDL induce
efecte pro-aterogene şi pro-inflamatorii mult mai pronunţate
decât LDL-C modificat în sine ll . S-a demonstrat existenţa unei
corelaţii directe între nivelul complexelor imune LDL solubile
şi prezenţa şi severitatea aterosclerozei coronariene I2 ;13,
grosimea intimă-medie l4 şi nefropatia diabetică l5 .
Pe baza unor studii în vitro, s-a vehiculat ipoteza că, spre
deosebire de complexele imune continând IgG, complexele
imune formate între LDL modificat şi IgM ar putea avea un
rol protectiv, anti-aterogen. Date preliminare au arătat că
modificările dietei reduc LDL oxidat şi cresc nivelul plasmatic
al complexelor imune cu IgM I6 .
Numeroase studii atestă efectele pleiotropice ale statinelor,
191

Tabelul!. Terminologia plăcilor aterosclerotice vulnerabile (conform
Placa erodată . atractivă în studiile viitoare, vizând reducerea morbidităţii şi
Placa bogată în celule musculare netede şiproteogticani cu pierder~ şi/sau
disfuncţia celulelor endoteliale luminale, însă tată un defeCt de substanţă Ia
nivelul plăcii, cu tromboză supraadaugată.
Fibroateromul cu capişon subţire itiflamat
Placa inflamată cu un capişon subţire acoperind un miez nccrotîc central
bogat în lipide.
Placa trombozată
Placa cu tromb supraiacerit, ocluziv sau non-ocluziv, proenlinent în
lumen.
cu beneficiu pe reducerea progresiei leziunilor aterosclerotice.
Astfel, pe lângă efectele antiinflamatorii şi antioxidante l7 şi
statinele acţionează şi prin reducerea nivelelor circulante ale
complexelor imune IgG-LDU8, 19.
- Rolul adiponectinei. Obezitatea este cel mai frecvent
factor de risc aterosclerotic în ţările industrializate. Se
cunoaşte acum faptul că ţesutul adipos nu este inert, ci secre~ă
activ o serie de substanţe bioactive (adipocitokine). Secreţta
acestor proteine contribuie la patogeneza alterării secreţiei şi
rezistenţei la insulină, a disfuncţiei endoteliale, inducând un
status proinflamator şi promovând progresia aterosclerozei în
cadrul sindromul metabolic 20 . În particular, adiponectina este o
proteină plasmatică cu efecte anti-inflamatorii şi anti -aterogene,
modulând remodelarea vasculară din obezitate. Adiponectina
inhibă expresia moleculelor de adeziune endoteliale (induse
de TNFa), transformarea macrofagelor în celule spumoase,
proliferarea CMN şi expresia TNFa la nivelul macrofagelor
şi celulelor adipoase. Clinic, hipoadiponectinemia este strâns
192
Capitolul 10. Ateroscleroza
asociată cu prezenţa niveluri lor crescute ale markeri lor
inflamatiei (hs PCR şi IL6)21. Adiponectina prezintă valori
seri ce r~duse la pacienţii obezi, diabetici sau coronarieni şi
joacă un rol crucial în rezistenţa la insulină. Tiazolidindionele,
agenţi terapeutici ce cresc sensibilitatea la insulină, cr.esc
expresia genică a adiponectinei şi nivelurile sale plasmatIce.
De aceea, adiponectina ar putea deveni o ţintă terapeutică
mortalitătii bolii aterosclerotice.
Există ~umeroase dovezi care atestă prezenţa de biomarkeri
inflamatori circulanţi la pacienţii cu ateroscleroză documentată,
mai ales în situatiile de instabilitate clinică (e.g. hsPCR,
fibrinogen, amiloidul seric A, IL 6, TNFa, proteina plasmatică
asociată sarcinii -PAPP-A, selectine, molecule de adeziune
ICAM-l, VCAM etc.)22.
- Rolul proteinei C reactive înalt sensibile (hsPCR). HsPCR
este un marker important al inflamaţiei subclinice, şi posibil
un factor de risc aterosclerotic în sine. Valoarea sa predictivă
pentru ischemia recurentă şi mortalitate în angina stabila şi
instabilă a fost amplu documentată. La pacienţii cu sindrom
coronarian acut, inflamaţia evaluată prin hsPCR s-a corelat cu
prezenţa unui status protrombotic semnificativ şi cu disfuncţia
endotelială (reflectate de nivelurile crescute de factor von
Willebrandt)23.
- Rolul interleukinei 18 (ILl8). IL 18 este o citokină
inflamatorie posibil implicată în patogeneza aterosclerozei
accelerate, exercitând efecte destabilizatoare asupra le-ziunilor
şi contribuind la apariţia sindroamelor coronariene acute.
Nivelurile crescute de IL 18 la pacienţii cu angină instabilă s-
au corelat cu disfunctia endotelială (evaluată prin vasodilataţia
mediată de flux), cu o' activare plachetară crescută şi cu prezenţa
de stenoze coronariene multiple22 .
Astfel, inflamatia joacă un rol determinant în toate etapele
aterosclerozei, d~ la iniţierea sa la apariţia de complicaţii
trombotice. Ea reprezintă veriga fiziopatologică ce leagă
factorii de risc de generarea leziunilor aterosclerotice.
Inflamatia nu mai este considerată un simplu concept, ci un
instrum~nt cu aplicabilitate clinică în stratificarea prognostică
şi ca ţintă terapeutică individuală. Beneficiul pe termen scurt
al administrării statinelor în doza maximă (studiul MIRACL,
Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol
Lowering - în primele 24--96 ore ale unui sindrom coronarian
Figura 2. Aspect microscopic de
ateromatoză aortică: zone parietale
cu dezorganizare structurală focală
medio-intimaIă, cu aglomerări de
macrofage cu citoplasmă spumoasă,
depuneri de material lipidic, cristale
de colesterol şi calcificărÎ focale (din
colecţia dr. V. Herlea).
 {Futut de CA l>.'DIOLOG.tE

Figura 3. Calcificări coronariene

importante vizibile fără injectare
de substanţă de contrast (A) la
nivelul arlere! circumftexe (săgeată
albă) şi 31 descendentei anterioare
(săgeată galbenă) in segmentul IL
După injcctare de contrast în artera
coronara stângă (B), se observă
prezel1\a de stenoze semnificative
lungi la aceleaşi nivele.

se datorează efectelor antiinflamatorii. de stabilizarea

de aterom şi ameliorare a funcţiei endoteliale. În
timp ce efectele reducerii nivelelor de LDL-C sub aspectul
aterosclcrozei se manifestă dupa ani
de tratament.
Rezultatele recente ale studiului JUPITER (Justification
the Usc of Statins in Prevention: An
fntervention Tria! E'valuating Rosuvastatin -- tratamentul
cu slatină reduce evenimentelor cardiovasculare
majore la subiecţi aparent Cll LDL-C în limite
normale < 130 mg/dl, dar cu hsCRP > 2 în
aceste consideraţii.

CAl,CIFICĂRILE ARTERIALE

{<'igura 4. Ecocardiografie transesofagiană, imagine de ax scurt la nivelul valvei

Decelarca de calcificari coronariene cxtensive la tineri
aorticc, ilustrând calcilicări parietale vizibile la nivelul trunchiului comun aLart~,ei
demonstrează că vârsta În sine nu joacă rolul patogenic
coronare stângi (ACS) (săgeată).
principal în apariţia acestora. Mineralizarea este
stimulată producţia de citokine de tipul BMP (banc
de catre anumite subpopulaţii de
CMN şi prin prezenja locală de proteine având resturi de
acid gama-carboxiglutamic, spccializate în sechestrarea
calciului. Calcifică.rile sunt mult mai frecvent Întâlnite la
nivelul cu stenoză semnificativă hemodinamic.
conţinutul de calciu şi extinderea calcificărilor
rcflec1ă aterosclerotică (fig. 2), dar şi
severitatea injuriei vasculare 3,4). Cu toate acestea,
există o proporţie semnificativă de plăci obstructive
(>80%) rară calcificări prezente, fapt care limitează
utilitatea EBeT (electron beam computer tomography)
în predicţia severităţii stenozelor coronariene pe baza
scorului de calciu 2 \. În prezent, scorul de calciu este
considerat un marker important al pacientului vulnerabil,
şi nu al plăcii vulnerabile, deci fiind util în identificarea
pacienţilor cu Încărcătura aterosclerotică mare şi risc
crescut de evenimente cardiovasculare pe termen lung26
Prezenţa calcificărilor şi lor cu vulnerabilitatea
plăcii dc aterom este controversată, Studii mai vechi au Figura 5. Ca1cificarc tubulară (săgeată) la nivelul arterei descendente anterioare
arătat că acestea ar avea efecte benefice, stabilizând
în segmentul mediu, vizibilă la cotonarografie înainte de injectarea substanţei de
contrast.
de aterom. Dovezi recente arată însă că microcalcificările
ar "vulnerabilitatea

193
 Capitolul 10. Alero,v.:h:ro::a

1 F, femeie, 6S de ani
Diagnostic: Insuficienţă cardiacă clasa Il ;,\VHA. Atel'Omatoză sistemică. Angină pectorală de efort clasa nI CCS. Leziulll bicoronarÎene (Stenoză
30% trunchi comun. Stenoză 50% ADA ~egment H. Stenoze 70-80% CD Il si In). Stenoze carotidiene. Ischemie mezenterică cronică cu angor
abdominal (Subocluzic ostÎală arteră mezcnterică superioară, leziune ostială arteră mezenterică inferioară. subocluzîe ostială trunchi ccliac).
Stenoză 70% arteră renală stallgă. Arteriopatie cronică obliterantă membrele inferioare bilateral stadiul In fontaine (Ocluzie artere tibiaIe
posterioare bilateral). Hipertensiune arterială esenţială stadiul II grup de risc foarte Înalt. Insuficienţă mitrală uşoară. Dislipidemie COl'ectată cn
tratament. Tabagism cronic.
Istoric: Internare pentru dureri anginoase la efort mic ~i de repaus accentuate ca frecyenţă în ultima lună. însoţite de astenie; asociază angor ahdominal
postprandial şi claudicaţie intemlitentă la aproximativ 50 de metri.
Examen obiectiv: TAo~160f9() mmHg, AV=66!min, regula!, suflu sislolic în focarul am·tic gr lINl, suflu sistolic carotidian drept, suflu sistolic supraombiJicaJ,
paraombilical stâng. sufluri sistolice la nivelul arterelor femurale bilateral, puls periferic absent la alterele tibia le posterioarc bilateral, fără elemente de stază

Coronarografie. a. injeclare în artera coronară stângă, incidenţa OAD eaudal: se evidenţiază stenoză
Arteriografie artere renale: stenoză 70% la
50% ADA segmentul l L h. injectare în artera corOllara dreaptă, incidenţa OAS cranial: se vizuallzează
nivelul arterei n:nak stângi, llefrogramă completă
stcnoze 70-80% la nivelul segmemului IL
pe partea dreaptă, ateromatoză difuză la nivelul
aortci adominale.

Arteriografie aorta abdominală şi ramuri. a, injectare la nivelul trunchiului celiac ce evidenţiază Arteriografie membrele inferioare bilateml:
subocluzie ostială la acest nivel (săgeată). b. injectare la nivelul arterei mezenterice inferioare eare ocluzie de artere tibiaie posterioarc bilateraL
relevă subocluzie ostială a acesteia (săgeată).

194
Mic tratat de CARDIOLOGIE

PACIENTUL VULNERABIL ŞI PLACA Tabelul 2. Metode propuse pentru identificarea şi caracterizarea plăcilor

VULNERABILĂ vulnerabile

Noţiunea de pacient vulnerabil se referă la pacientul cu

predispoziţie pentru tromboza coronariană acută, care are
o Încărcătură aterosclerotică mare, plăci vulnerabile şi/sau
trombogenicitate sangvină crescută (Cazul clinic 6). Acest
concept explică faptul că pacienţii cu sindrom coronarian acut
rămân la risc crescut de evenimente ischemice recurente în
săptămâni le-lunile de după evenimentul iniţial. Astfel, după
angioplastia cu succes a Iezi unii responsabile, riscul unui
eveniment indus de altă leziune este de 10% în următorul an şi
5% în fiecare următorii 4 ani 28 . Noţiunea de pacient vulnerabil
include şi posibilele evenimente clinice nedatorate rupturii
plăcii de aterom (e.g. trombogenicitatea crescută precipită
formarea de tromb ocluziv la nivelul unei stenoze severe stabile
în absenţa discontinuităţii capişonului fibros).
În concluzie, pacientul vulnerabil poate avea "sânge
vulnerabil" (predispus la tromboză), "miocard vulnerabil"
(predispus la aritmii) şi cel puţin o "placă vulnerabiIă"29.
Identificarea pacienţilor vulnerabili este în prezent o preocupare-
cheie în cadrul preventiei primare.
Placa vulnerabilă (cu risc crescut) semnifică un risc crescut
de progresie rapidă şi tromboză, frecvent cu expresie clinică.
Tabelul 1 sumarizează principalele definiţii propuse pentru
plăcile vulnerabile30 •
Studiile necroptice retrospective au arătat că placa predispusă
la ruptură este în mod caracteristic un fibro-aterom cu capişon
fibros subţire, având semne de inflamaţie activă. Studiile
experimentale pe animale au arătat că nivelurile crescute de
angiotensina II se asociază cu un număr crescut de altfel de plăci,
explicând rolul lECA în prevenţia infactului miocardic acut3!.
Alte mecanisme postulate ca factori destabilizatori ai plăcii
sunt: creşterea numărului de limfocite Thl, Fas ligand, ligandul
inductor de apoptoza legată de TNFa, MMP, neovascularizaţia,
forţele vasculare şi hemodinamice (stresul parietal)29.

IMT - iniima media thickness; lVUS - intravascular ultrasound; MDCT - tomografie

computerizată multi-detector cu raze X; OCT - optical coherence tomography; PET-
positron emis ion tomography.

195

Cercetărilerecente privind caracterizarea vulnerabilităţii
plăcilor aterosclerotice au identificat o serie de metode utile în
acest scop (tabelul 2), multe dintre acestea fiind în prezent în
curs de validare şi având aplicabilitate strict experimentală.
Tratamentul de stabilizare a plăcilor vulnerabile include
modificări ale dietei, terapii sistemice şi locale în cazulleziunilor
avansate (angioplastie cu stent). Terapiile sistemice au fost
grupate 32 în funcţie de nivelul evidentelor privind reducerea
riscului de infarct miocardic şi plauzibilitatea mecanismului
prin care ar stabiliza plăcile vulnerabile:
- grupul l (evidenţe clinice pozitive, mecanism biologic
plauzibil): statine, inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, beta-blocante, aspirina.
- grupul 2 (evidenţe clinice negative, mecanism biologic
plauzibil): antioxidanţi, antibiotice, acidul folic.
- grupul 3 (evidenţe clinice neconcludente, mecanism
biologic plauzibil): blocanţi ai receptorilor de angiotensină,
alţi agenţi antihipertensivi, acizii graşi omega 3, inhibitorii
COX 2, clopidogrel, inhibitorii metaloproteinazelor, vaccinul
antigripal.
- grupul 4 (evidenţe clinice indisponibile, mecanism biologic
plauzibil): antagoniştii receptorilor PPAR, inhibitorii CTEP
(proteina de transfer a esterilor de colesterol).
Dacă indicaţia terapiei locale este evidentă în cazul
leziunilor semnificative, decizia în cazul plăcilor vulnerabile
intermediare (50-60%) cu aspect angiografic complicat,
situate mai ales la nivelul ADA proximal, este extrem de
dificilă. Deşi ghidurile actuale nu recomandă angioplastia în
cazul leziunilor intermediare, există în prezent preocuparea
de a studia valoarea profilactică a acesteia la pacienţii cu
sindroame coronariene acute şi plăci vulnerabile nestenozante,
eventual prin implantarea de stenturi bio-absorbabile, pentru
creşterea raportului risc-beneficiu. Alte terapii inovative locale
de stabilizare a plăcii (terapie fotodinamică, crioenergie,
sonoterapie etc.) sunt de asemenea în curs de cercetare.
GENETICA ÎN ATEROSCLEROZĂ
Ateroscleroza este necesară dar nu şi suficientă pentru apariţia
aterotrombozei, existând numeroşi factori ce contribuie la o
prezentare fenotipică polimorfă a aceleiaşi boli. Printre aceştia,
determinismul genetic îşi exercită influenţa asupra multiplelor
verigi ale procesului aterosclerotic 33 :
• Displidemia Jamilială - este caracterizată de apariţia
precoce a leziunilor aterosclerotice (în jurul vârstei de 20-30
ani) şi responsivitatea redusă la măsurile non-farmacologice
şi terapeutice. Metabolismul lipidic este sever alterat în cazul
mutaţii lor cu trasmitere autozomal dominanţă ale receptorului
pentru LDL-C, în timp ce formele cu trasmitere recesivă sunt
mai susceptibile la tratament. Alte anomalii genetice sunt
reprezentate de mutaţiile punctiforme ale genelor apoB sau
PCSK-9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9).
• Disjuncţia endotelială - determinată genetic prin mutaţiile
MEF2a, factor de transcripţie localizat la nivelul celulelor
endoteliale din artere le coronare, predispune la ateroscleroză şi
196
Capitolul 10. Ateroscleroza
aterotromboză.
• lnflamaţia- variantele geneiALOX5AP (ce codifică proteina
activatoare a 5-lipooxigenazei, FLAP) conferă un risc crescut
de infarct şi de accident vascular cerebral, iar tratamentul cu
inhibitor de FLAP la purtatori a indus o reducere semnificativa
a markerilor de inflamaţie, subliniind rolul potenţial al acestor
agenţi terapeutici în prevenţia infarctului de miocard.
• Tromboza - predispoziţia genetică pentru hipercoagu-
labilitate, indusă de variantele genei factorului V (l691A) sau a
protrombinei (2021OA), conferă un risc crescut de evenimente
aterotrombotice.
• Alte gene asociate cu un risc crescut de infarct şi boală cardiacă
ischemică au fost identificate la nivelul cromozomului 9p21
(reglarea proliferării celulare şi a apoptozei), genelor VAMP8
(degranularea plachetară), stromelizina-l (metaloproteinaze
matriceale), conexina 37 (integritate endoteliale) etc.
CLASIFICAREA MORFOLOGICĂ A
LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE
Cea mai recentă clasificare histoiogică3 a leziunilor atero-
sclerotice larg acceptată desemnează 6 tipuri principale (1- VI)
şi este prezentată mai jos:
• Tipul 1: Leziunea initială
• Tipul IIa: Striurile lipidice: leziunea cu predispoziţie către
progresle
• Tipul IIb: Striurile lipidice: leziunea cu rezistenţă faţă de
progresie
• Tipul III: Preateromul: leziunea intermediară
• Tipul IV: Ateromul (placa ateromatoasă)
• Tipul Va: Fibroateromul (placa fibrolipidică, sau tipul V)
• Tipul Vb: Leziunea calcificată (sau tipul VII)
• Tipul Ve: Leziunea fibrotică (sau tipul VIII)
• Tipul VI: Plăci complicate: Iezi uni cu defect superficial şi/
sau hematom/hemoragie şi/sau formare de tromb.
În toate stadiile, leziunile se localizează preponderent în
regiunile cu îngroşare intimală adaptativă că răspuns la forţele
mecanice locale.
Leziunile de tipul 1, stadiul iniţial, reprezintă acumularea
unei cantităţi de lipoproteine la nivel intimal, suficiente pentru
a recru-ta macrofage şi a induce formarea de celule spumoase.
Leziunile de tipul II, desemnate că "striuri lipidice", includ
macrofage şi celule musculare netede (CMN) incarcate cu lipide.
Tipul III, stadiu intermediar ce face trecerea către aterom (tipul
IV), prezintă în plus mici depozite lipidice extracelulare între
CMN, precursoare ale miezului lipidic central din componenta
leziunilor de tipul IV. Începând cu decada a 4-a de vârstă,
ateroamele cu miez lipidic central (tipul IV) pot conţine straturi
bine reprezentate de ţesut conjunctiv (tipul Va), predominant
calcare, (Vb) sau predominant fibroase cu conţinut lipidic/
calciu redus (Vc) şi/sau fisuri/hematom/tromb (tipul VI,
leziunile complicate) (fig. 6). Leziunile sunt definite histologic
ca fiind avansate (tipurile IV-VI) atunci când acumularea de
lipide, celule, componente ale matricei extracelulare şi minerale
se asociază cu dezorganizare structurală, reparare şi îngroşare
\fie I/'ala! de CARDI0f~OGfE

intimală. inducând deformarea peretelui arteriaF Leziunile

precoce .(tipurile l, II, 1lI) nu pot fi identificate angiografie.
Leziunile avansate pot fi sau nu stenozante, vizibile angiografie,
simptomatice. însă pot deveni relevante clinic şi simptom.atic~
chiar în absenta unor stenoze semnificative prin compllcaţll
brusc instalate.
Clasificarea AHAl a fost ulterior criticată, în special
pentru dificultatea aplicării sale practice, aşa încât În 2000
a fost propusă o clasificare descriptivă, care cuprinde în Artera Aspectulllngiografic
plus caracterizări detaliate ale infiltratului inflamator şi ale
f4rosimii capişonului fibroso 4 • Aceasta cuprinde atât leziunile :Figura 7. Ţipw'i de remodelare arrcriaJă în at"To"cl~·r01lă~,r\:i[}te~Pt)!l<leht,ll
fntimale l1ol1-aterosclerotice cu potenţial reversibil: îngroşarea
lor angiografie (schiţă) (modificat dupil [35]).

intimală (acumulare nOJmală de CMN la nivelul intimei, în

Ateromul (leziunea de tipul IV) este caracterizat de o
absenţa lipidelor sau a celulelor spumoase) şi xantomul intimal
acumulare localizată, bine reprezentată şi net delimitată de
(acumulare iuminală de celule spumoase, fără miez necrotic sau
lipide extracelulare sub forma unui miez lipidic central ("lipid
capison fibros), căt şi o serie de leziuni aterosclerotice progresive
core "). Acest miez ia naştere prin confluenţa depozitelor
enumerate mai jos:
lipidice extracelulare, mai mici şi dispersate, din leziunile de
• îngroşarea intimală patologică: sunt prezente celule
tipul m. Depozitullipidic dens este situat în interiorul unui siTat
musculare netede Într-o matrice de proteoglicani cu depozite
de Îngroşare musculo-elastică excentrică a peretelui arterial,
lipidice extracelulare tară necroză; tromboza este absentă.
ce survine că răspuns adaptativ la stresul parietal biomecanic.
• Îngroşarea Întimală patologică cu eroziune: placă la fel c~
Dacă deformarea pari etală se produce către suprafaţa externă a
mai sus plus eroziune; tromboza este de obicei murală, rareon
vasului (remodelare pozitivă, cu creşterea diametrului extern al
ocluzivă.
vasului), nu există o î'ngustare vizibilă angiografie a lumenului
• Ateromul cu capişon fibros: miez necrotic bine format cu
arterial (fig. 7).
un capişon fibros extern; tromboza este absentă.
Delimitarea dintre lumenul vascular şi miezullipidic central
• Ateromul cu capişon fibros subţire: capişon fibros subţire
este realizată prin stratul intimal, atunci când la nivelul acestui
(grosime <65 /.lln) infiltrat cu macrofage, limfocite, rare C~N
înveliş intima! cu structura "aproape normală" se produce o
şi un miez necrotic central; tromboza este absentă, poate eXista
creştere substanţială a conţinutului de colagen, leziunea este
hemoragie în placă sau fibrină.
catalogată drept "tipul V". Structural, învelişul ateromului
• Ateromul cu capişon fibros şi cu eroziune: placă la fel ca
prezintă o matrice bogată în proteoglicani şi un infiltrat
mai sus plus eroziune; tromboza este de obicei murală, rareori
inflamator cu frecvenţe macrofage, celule spumoase, CMN Şl
ocluzivă, cu comunicare absentă Între miezul necrotic şi tromb.
limfocite, aglomerate în special la periferia leziunii. La periferia
• Placa ruptă: fibroaterom cu fisura capisonului fibros;
miezului lipidic central există capilare sangvine, în special spre
trombul luminal comunică cu miezul necrotic central; tromboza
marginile sale laterale şi spre lumenul arteriaP
este de obicei ocluzivă.
Continutul redus în tesut conjunctiv al stratului intimal
• NoduluI calcificat: calcificare nodulară eruptivă pe o placă
suprai~cent explică pr~dispoziţia ateromului către fisură
fibrocalcară subiacentă; tromboza de obicei non-ocluzivă.
şi complicaţii (leziune tipul VI). De asemenea, abu~denţa
• Placa fibro-calcară: placă. bogată în colagen cu stenoză
macrofagelor la periferia leziunii de tip IV creştevulnerablhtatea
semnificativă, de obicei cu arii întinse de calcificare şi rare celule
acesteia către ruptură şi evenimente ischemice acute, chiar dacă
inflamatorii; miezul necrotic poate fi prezent, Însă tromboza este
leziunea este nestenozantă.
absentă.

Figura 8. Ateromatoză extensivă cu calcîficări importante la nivelul aortei asce~dellte şi descen~ente loracice (Să,geţi), vi~ual~ate prin diverse modalităţi
imagisticc la acelasi pacient (A, radiografie toracică posrero-anterioară; B, ecografie Iransesofaglana;C, tomografie computcnzata). .... _. . ,
~ <0..-' , - , - _ _ _ _ ",'"'-;;tW r ~~nrw=''%'i'?1m,;e;OOi
l1\!!/!!N!"?#".... 'WW""if Yt4iW: - - . ,

197
 Capitolul 10. Ateroscleroza

Leziunile complicate (tipul VI) (fig. 10) pot

aparea cel mai frecvent prin transformarea unor
leziuni de tip IV sau V (rareori a celorlalte) şi
pot fi subclasificate în funcţie de mecanism
în: VIa - fisură/ulceraţie superficială; VIb
- hematom/hemoragie; VIe - tromboză; VIabc
- toate trei prezente.
Fisurile şi ulceraţiile pot avea dimensiuni
şi profunzimi diferite, de la denudarea
epitelială localizată a intimei, la expunerea şi
exteriorizarea miezului lipidic central. Rupturile
se produc preponderent în zonele cu acumulare
crescută de celule spumoase. Factori multipli
favorizează complicarea plăcilor stabile:
Figura 9. Aspectul angiografie al unei stenoze semnificative' la nivelul . . .
prezenţa celulelor inflamatorii, eliberarea
comune stângi (săgeată albă), rezolvată prin angioplastie percutană cu balon (săgeată galbenă),
ilustrand tratamentul de necesitate aplicat focalîntr-o boală aterosclerotică C.u afecta1'e de enzime proteolitice de către macrofage,
sistemÎcă. spasmul coronarian, particularităţile structurale
ale plăcii de aterom şi stresul parietal. Fisurile
se pot închide spontan, încorporând în interiorul
Fibro-ateromul (leziunea de tipul V) presupune neoformaţie plăcii hematoame şi trombi, cu organizarea
de ţesut conjunctiv fibros abundent la nivelul unui aterom. O acestora şi generarea de structuri fibroase stratificate.
leziune de tip Va cu conţinut abundent de calciu devine tip Vb Hematomul ia naştere în principiu în urma rupturii
(fig. 8), iar dacă predomină fibroza şi miezullipidic este absenti capişonului fibros, dar posibil şi că urmare a rupturii vaselor de
minim, leziunea este catalogată drept tip V c. În generalleziunile neoformaţie (intra-Iezional), rară să existe o discontinuitate a
de tipul V sunt mai stenozante decât cele de tip IV. Uneori, învelişului superficial al ateromului.
conţinutul fibros abundent, şi nu cel lipidic, este principalul Tromboza este frecvent prezentă la nivelul suprafeţei
factor care contribuie la îngustarea luminală. Anumite fibro- leziunilor aterosclerotice avansate, având dimensiuni variate
ateroame sunt pluristratificate, cu mai multe miezuri lipidice (microscopice sau macroscopice), mobilitate şi vârste diferite
suprapuse şi separate de straturi groase de ţesut conjunctiv. (fig. 11). Apariţia sa este rezultatul unor leziuni structurale
Structura pluristratificată ia naştere ca urmare a rupturilor locale şi/sau al unor factori favorizanţi hemodinamici locali/
iterative ale capişonului fibros, cu cicluri repetate de tromboză/ sistemici. Denudarea endoteliului, disfuncţia celulelor endo-
hematom şi organizare reparatorie, urmată de reacumulare teliale, fisura plăcilor cu expunerea stratului subendotelial
de lipide şi celule spumoase. Leziunile de tipul Vc sunt mai trombogen pot reprezenta factori mecanici locali ce promo-
frecvent întâlnite la nivelul arterelor extremităţilor inferioare vează tromboza locală. Stresul parietal şi anomaliile fluxului
(fig. 9), unde presiunea hidrostatică şi stresul parietal crescut sangvin local (e.g. bifurcaţii, angulaţii, turbulenţa distal de o
pot favoriza generarea lor. Apar prin organizarea fibroasă a unor leziune stenozantă etc.) contribuie substanţial la favorizarea
trombi parietali, prin extinderea componentei fibroase a unor trombozei. Printre factorii favorizanţi generali, au fost recu-
fibro-ateroame sau prin resorbţia miezului lipidic al acestora. noscuţi: nivelul plasmatic crescut de fibrinogen 7, de LDL-C 8,

Figura:'iO. Aspectţ angiografi'ce .ale llnor

în ş'egm"rtt.ul m'ediu III artert;i circumffexe (A, sageatli alb'ă):·ll'stJeC1; •.<h:~l
•anfFactuos în s~gmenttli' medru al arterei coronaredrepte(B, "ll~;p"I'Ii'olilţ,~n~ii\'

198
Mic tratal de CARDIOLOGIE
Lp(a)9 şi de PAIl (inhibitorul activatorului de plasminogen de
tip 1), că şi anomaliile de coagulare (trombofiliile congenitale
şi dobândite).
În final, se poate afirma că aterosc1eroza este concepută în
prezent drept o "atero-infiamaţie" şi privită ca punctul comun
BIBLIOGRAFIE
1. Siegel G. An historical perspective on atherosclerosis research în Germany.
Atherosclerosis 1999; 144: 1-6.
2. Hansson GK. Atherosclerosis - an immune disease: The Anitschkov
Lecture 2007. Atherosclerosis 2009;202:2-10.
3. Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE el al. A definition of advanced
types of atherosclerotic lesions and a histological classification of
atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the
Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation
1995;92: 1355-74.
4. World Health Organization. Classification of atherosclerotic lesions:
repor! ofa study group. WHO Techn Rep Ser 1958;143:1-20.
5. Charo IF, Ransohoff RM. The many roles of chemokines and chemokine
receptors în inflammation. N Engl J Med 2006;354:610-21.
6. Li H, Cybulsky MI, Gimbrone MA, Jr., Libby P. Inducible expression
of vascular cell adhesion molecule-I by vascular smooth musc1e cells în
vitro and within rabbit atheroma. Am J PathoI1993;143:1551-9.
7. Libby P, Okamoto Y, Rocha VZ, Folco E. lnflammation în atherosc1erosis:
transition from theory to practice. Circ J 2010;74:213-20.
de progresie al unor comorbidităţi (factori de risc) diverse
ce îşi exercită efectul nociv asupra endoteliului arterial. În
consecinţă, tratamentul instituit precoce vizând componenţa
inflamatorie reprezintă o verigă importantă a măsurilor de
încetinire a progresiei bolii spre complicaţiile ischemice.
8. Binder CJ, Horkko S, Dewan A el al. Pneumococcal vaccination
decreases atherosclerotic les ion formation: molecular mimicry between
Streptococcus pneumoniae and oxidized LDL. Nat Med 2003;9:736-43.
9. Mach F, Schonbeck U, Bonnefoy JY, Pober JS, Libby P. Activation of
monocyte/macrophage functions related to acute atheroma complication
by ligation of CD40: induction of collagenase, stromelysin, and tissue
factor. Circulation 1997;96:396-9.
10. Virella G, Lopes-Virella MF. Atherogenesis and the humoral immune
response to modified lipoproteins. Atherosclerosis 2008;200:239-46.
Il. Virella G, Atchley D, Koskinen S, Zheng D, Lopes-Virella MF.
Proatherogenic and proinflammatory properties of immune complexes
prepared with purified human oxLDL antibodies and human oxLDL. Clin
ImmunoI2002;105:81-92.
12. Lopes-Virella MF, Virella G, Orchard TJ el al. Antibodies to oxidized
LDL and LDL-containing immune complexes as risk factors for coronary
artery disease în diabetes mellitus. Clin lmmunol 1999;90: 165-72.
13. Orekbov AN, Kalenich OS, Tertov VV el al. Diagnostic value ofimmune
cholesterol as a marker for atherosclerosis. J Cardiovasc Risk 1995;2:459-
66.
199

14, Lopes-Virella '\1F, McHenry MB, Lipsitz S el al. lmmune eomplexes
containing modified lipoproteins arc relatcd to the progression of
intern al carotid intima-media thickness ÎI1 patients with type I diabeles.
Atheroselerosis 2007: 190:359-69.
15, Atchlcy DH, Lopes-Virella ME Zheng D, Kenny D. Virella G. Oxidized
LDL-anti-oxidized LDL immune complexes and dia betie nephropathy,
Diabetologia 2002:45: 1562-71.
16. Elkan AC, Sjobcrg B, Kolsrud B, Ringcrtz B, Hafstrom L Frostegard J.
Gluten-fi'ee vegan dict induces dccreascd LOL and oxidized LDL levels
and raiscd atheroprotectivc natural antibodies against phosphorylcholine
in patients with rheumatoid arthritis: a randomized study. Arthritis Res
Ther 2008:10:R34.
17, Patcl TN, Shishehhor MH, Bhatt DL. Arevicw ofhigh-dose stalin therapy:
targeting cholesterol and infiammation în athcrosclerosis. Eur Heart J
2007;28:664-72.
18, Lopes-Virella MF, Mironova M, Stephan E, Ourazo-Arvizu R, Virella G.
Role of simvaslatin as an immut1omodulator În typc 2 diabetes. Diabetes
Care 2004;27:908-13.
19, Tsimikas S, Witzlum JL, Millcr ER el al. High-dose atorvastatin reduces
tolal plasma levels of oxidizcd phospholipids and immune complexcs
present on apolipoprotcin B-I 00 în patients with acute coronary sYl1dromes
În the MTRACL trial. Circulation 2004: J 10: 1406-1 2,
20, Calomfirescu N, Popa C, Jurcut R, Serban M, Ginghina C. Circulating
adiponectin: associations with risk factors and the Reynolds risk scorc
in women without prior major cardiovascular even(s. Cardiology
2010;115:64-70.
21. Ouchi N, Kihara S, Funahashi T, Matsuzawa Y, Walsh K. Obesity,
adiponectin and vascular inftammatory disease, CUlT Opin Lipidol
2003;14:561-6,
22, Jurcll( R, Arsenescu 1, Puscariu '[ el a1. ls intcrleukin-18 cOITclatcd with
endothelial dysfunctioll and platelet aetivation în patients with unstable
angina 0 Rom.T Intern Med 2005;43: 199-209.
23, Apetrei E, Ciobanu-Jurcut R, Rugina M, Gavrila A, Uscatescu V. C-
reactive protein, prothrombotic imbalancc and cndothelial dysfunction
În acute coronary syndromes without ST clevation. Rom J Intern Med
2004;42:95-102,
24, Ridker PM, Daniclson E, Fonseca FA el al. Rcductiol1 In C-rcactive
protein and LDL cholcstcrol and cardiovascular event rales afler initiation
of rosuvastatin: a prospcctive sludy of the JUPITER trial. Lancel
2009;373: 1175-82,
25. Rumberger JA, Simons DB, Fitzpatrick LA, Sheedy PF, Schwartz RS,
Coronary artery calcium area by elcctron-beam computed tomography
and coronary atherosclcrotic plaque area, A histopathologic cOITelative
200
Capitolul 10. Ateroscleroza
study. Circulation 1995:92:2157-62.
26, Alexopoulos l', Raggi p, Calcification 1n atherosclerosis, Nal Rev Cardiol
2009:6:681-8,
27, Huang H, Virmani R, YOllnis H, Burkc AP, Kamm RD, Lee RT. The impact
of calcification on the biomechanical stability of atherosclerotic plaques,
Circulation 2001 :.103: 1051-6,
28, Glascr R, Selzer F. Faxon OP el al, Clinical progressioll of incidental,
asymplomatic lcsions discovered during clliprit vessel coronar:.
intenention, Circulalion 2005: 111: 143·9,
29, WaXl11an S, Ishibasbi F, Muller .TE. Dctcction anei trca1l11ent ohllinerable
plaqlles and vulncrable patients: novel approaches to prevention of
coronary events, Circulation 2006; 114:2390-411,
30. ScbaarJA. Muller JE, Falk E ela!. Tel111inologyfor high-riskand vulnerable
coronary artery plaques, Report of a l11ceting on the vulnerable plaque,
June 17 3nd 18,2003, Santorilli, Greece. Eul' Heart J 2004:25: 1077-82,
31, MaLZolai L, Ducbosal MA, Korber M el al. Endogcnous angiotensin Il
induccs atherosclerotic plaque vulnerability and clicits a Thl response in
ApoE-/- mice, Hypertension 2004:44:277-82,
32. Ambrose JA, D' Agate OJ. Classification of systel11ic therapies for
potential stabilization oftlJe vulncrable plaque 1.0 prevent acute myocardial
infarction. Am J Cardiol 2005;95:379-82,
33, Anwaruddin S, Topnl E.L Coml11on genetic issues în cardiovascular
disease, In: Griffin BP, Topol El, eds, Manual ofCardiovaseular Medicinc,
Lippincott Williams & Wilkins, 2009:875-8fi,
34. Virmani R, Kolodgie FD, Burke Al', Farb A, Schwartz SM, Lessons from
suddcn coronary death: a comprehensivc morpbological classification
scheme for atherosclerotic lcsiollS, Arterioscler Thromb Vase Biol
2000:20: 1262-75.
35. Newhy O., Grubb N" Cardiology - an illustrated colour text, Ed. Eisevier,
2005
36. Yarnell JW, Baker IA, Sweetnam PM el al. Fibrinogen, viscosity, and white
blood eell counl arc major risk factors for ischemie heart disease, Thc
Caerphilly and Speedwell collaborative heart disease studies, Circulation
1991 ;83:836-44,
37, Aviram M, Brook JG, Plalelet activation by plasma lipoprotcins. Prog
Cardiovasc Dis 1987;30:61-72,
38, Loscalzo 1. Lipoprotcin(a), A unique risk factor for alherothrombotic
disease, Arteriosclerosis 1990; 10:672-9,
39, Ginghina C, Muraru O, Chreih R el al. Myocardial infarction în young
paticnts. Rom] lntem Med 2006;44:365-75,
40, Caloianu A., Serban M" Pacientă vulnerabilă. cu afectare aterosclcrotică
in patru teritorii vasculare, Prezentare de caz I O'(l3,20 1O, Clinica de
Cardiologie lBCV "ProfOr CClliescll",