ANEXA 13

GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT PENTRU

HIPERALDOSTERONISMUL PRIMAR

DEFINIIA I SEMNIFICAIA CLINIC A ALDOSTERONISMULUI PRIMAR (AP)

Aldosteronismul primar (AP) este un grup de afeciuni n care producia de aldosteron

este inadecvat crescut, relativ autonom, i nesupresibil la ncrcarea cu sodiu. Producia
inadecvat de aldosteron determin afectare cardiovascular, hipertensiune, supresia reninei
plasmatice, retenie de sodiu i excreie de potasiu, care dac este prelungit i sever poate
duce la hipopotasemie. AP este produs de obicei de un adenom adrenal, de hiperplazie
adrenal unilateral sau bilateral sau n cazuri rare de ctre afeciunea motenit de
aldosteronism glucocorticoid remediabil (GRA).
Ct de frecvent este AP?
Majoritatea experilor au descris iniial AP la <1% din pacienii cu hipertensiune
esenial uoar-moderat i au presupus hipopotasemia ca fiind o condiie sine qua non
pentru diagnostic . Dovezile acumulate au provocat aceste presupuneri. Studii transversale i
prospective au raportat AP n >10% din pacienii hipertensivi, ambele n condiii generale i
speciale.
Ct de frecvent este hipopotasemia n AP?
n studii recente, 9 pana la 37% din pacienii cu AP au avut hipopotasemie . Astfel,
hipertensiunea normopotasemic reprezint o form obinuit modalitate de prezentare a bolii,
cu hipopotasemia prezent probabil doar n cazurile mai severe. Jumtate din pacienii cu un
adenom secretant de aldosteron (APA) i 17% din aceia cu hiperaldosteronism idiopatic (IHA)
au avut concentraii ale potasiului seric <3.5mmol/L . Astfel, prezena hipopotasemiei are
sensibilitate i specificitate sczute, i o valoare predictiv pozitiv scazut pentru diagnosticul
AP.
De ce este important AP?
Aceast afeciune este important nu numai din cauza prevalenei ei, dar i deoarece
pacienii cu AP au morbiditate i mortalitate cardiovascular mai mare dect pacienii de
aceeai vrst i sex cu hipertensiune esenial i acelai grad al creterii tensiunii arteriale .
De asemenea, sunt disponibile tratamente specifice care amelioreaz impactul acestei
afeciuni asupra evoluiei pacientului.
SUMAR AL RECOMANDRILOR
1.Diagnostic:
identificarea grupurilor la risc.
screening prin determinarea ARR (raport aldosteron/renina plasmatica) la pacienii din
grupurile de risc
2.Confirmarea cazului:
1
La pacienii cu ARR pozitiv este necesar efectuarea a 1 din cele 4 teste dinamice de
confirmare /excludere
3.Stabilirea subtipului prin:
efectuare CT (pentru stabilirea subtipului i excluderea formaiunilor tumorale mari care pot
reprezenta carcinoame adrenocorticale)
AVS : dozare venoas adrenal bilateral la pacienii cu indicaie n vederea diferenierii
ntre boala adrenal uni i bilateral i stabilirea conduitei terapeutice (efectuarea
adrenalectomiei laparoscopice sau tratament medicamentos)
se sugereaz efectuarea de teste genetice n vederea depistrii aldosteronismului
glucocorticoid remediabil la pacienii cu AP<20 ani sau istoric familial de AP sau AVC<40 de
ani
4.Tratament :
chirurgical (adenom adrenal unilateral secretant de aldestron sau hiperplazie adrenal
unilateral)
medicamentos (pacieni care refuz intervenia chirurgical; boala adrenal bilateral
hiperplazic; aldosteronism glucocorticoid remediabil)

1.0 DIAGNOSTIC

1.1.Se recomand diagnosticarea aldosteronismului primar (AP) n grupurile de pacieni cu

prevalen relativ crescut a AP (Tabelul 1):
pacienii cu HTA stadiul 2 (>160-179/100-109 mmHg)
HTA rezistent la tratament;
HTA i hipoK spontan sau diuretic-indus;
HTA cu incidentalom adrenal
HTA i istoric familial de instalare precoce a hipertensiunii / AVC la vrst tnr (<40 de ani)
evaluarea tuturor rudelor de gradul I hipertensive ale pacienilor cu AP.
TABEL 1. Grupuri cu prevalen nalt a AP

Grupul de pacieni Prevalena

HT moderat/sever. Ratele de prevalen citate sunt de la Total: 6.1%

Mosso (16). Alii au raportat valori similare (18, 23-25).
Clasificarea TA pentru adulti ( 18 ani) s-a bazat pe al aselea Std.1 (uoar): 2%
raport al Comitetului Naional de Prevenie, Detectie, Evaluare Std.2 (moderat): 8%
i Tratament at Hipertensiunii Arteriale (JNC) care stabilete
3stadii: std.1=TAS 140-159, TAD 90-99; std.2=TAS 160-179, Std.3 (sever): 13%
TAD 100-109; std.3=TAS>180, TAD>110 (10). Cnd TA
sistolic i diastolic sunt n categorii diferite, se folosete
categoria cea mai mare pentru a clasifica statusul TA.

2
HT rezistent, definit ca TAS>140 i TAD>90 n ciuda 17%-23%
tratamentului cu 3 clase de antihipertensive. Prevalena citat
aici este (26-31).

Pacienii hipertensivi cu hipopotasemie spontan sau Nu sunt disponibile

diuretic-indus. valorile prevalenei
specifice

Hipertensiune i incidentalom adrenal (32-37), definit ca o Median: 2%.

mas adrenal detectat incidental n timpul testelor imagistice
efectuate pentru cause extradrenale. Un studiu retrospectiv
care a exclus pacienii
cu hipopotasemie i
hipertensiune sever a
gasit un adenom
secretant de
aldosteron in 16 din
1004 cazuri .

Dovezi indirecte arat legatura dintre diagnosticarea AP i evoluia mai bun a pacientului. Nu
exist studii clinice de screening care s msoare impactul acestei practici asupra morbiditii,
mortalitii sau calitii vieii. Exist dovezi puternice despre legtura dintre controlul TA i
reducerea nivelelor de aldosteron pentru ameliorarea afectrii cardiace i cerebrovasculare .

1.2 TEST SCREENING : ARR

Se recomand folosirea raportului aldosteron- renin plasmatic (ARR) pentru depistarea
cazurilor de AP n grupurile de pacieni cu risc crescut.
Raportul aldosteron-renin plasmatic este cel mai fidel mijloc de screening pentru AP.
Numeroase studii au demonstrat c ARR este superior msurrii potasiului sau aldosteronului
(amndou cu sensibilitate mai mic) sau a reninei izolat (care e mai puin specific) .
ARR nu este lipsit de rezultate fals positive sau fals negative . El trebuie privit doar ca un test
de screening i trebuie repetat dac rezultatele iniiale sunt neconcludente sau dificil de
interpretat din cauza condiiilor inadecvate de dozare (ex. meninerea unor medicamente
listate n tab.2).

TABEL 2. Medicamente care au efect minim asupra nivelului plasmatic de aldosteron i

pot fi folosite pentru a controla HT n timpul diagosticului i testelor de confirmare
pentru AP

Medicament Clasa Doza curent Comentarii

Verapamil cu Blocant al canalelor 90-120 mg x2/zi Se folosete singur

eliberare lent de Ca sau n combinaie cu

3
 nondihidropiridinic ali ageni din tabel

Hidralazin Vasodilatator 10-12,5mg x2/zi Se ncepe cu

cu creterea verapamil cu aciune
dozei la nevoie lent pentru a preveni
tahicardia reflex.
Inceperea cu doze
sczute reduce riscul
de efecte adverse
(cefalee, flush,
palpitaii).

Prazosin Blocant -adrenergic 0,5-1 mg de 2-3 Urmrirea hipotensiunii

hidroclorat ori/zi posturale

Doxazosin Blocant -adrenergic 1-2 mg /zi Urmrirea hipotensiunii

mesilat posturale

Terazosin Blocant -adrenergic 1-2 mg/zi Urmrirea hipotensiunii

hidroclorat posturale

Condiii de testare:

n multe cazuri ARR poate fi interpretat cu ncredere prin cunoaterea efectului asupra ARR a
medicaiei continue sau a condiiilor suboptime ale testrii.
Tabel 3. Msurarea raportului aldosteron-renin: metoda de abordare

A. Pregtirea pentru msurarea raportului aldosteron renin (ARR)

1. ncercarea de a corecta hipopotasemia, dup msurarea potasiului
plasmatic n sngele recoltat ncet cu o siringa cu ac (de evitat
Vacutainerul pentru a minimaliza riscul de cretere a potasiului), evitnd
strngerea pumnului n timpul recoltrii, ateptnd cel puin 5 secunde
dup eliberarea garoului pentru a obine ptrunderea acului, i asigurarea
separrii plasmei de celule n primele 30 minute de la recoltare.
2. ncurajarea pacientului s aib un aport de sodiu liber (nu cu restricie la
sare).
3. Retragerea agenilor care afecteaz ARR cu cel puin 4 sptmni anterior
testrii :
a. Spironolacton, eplerenon, amilorid i triamteren
b. Diuretice eliminatoare de potasiu
c. Produi derivai din rdcina de liquoris (ex. tutun masticabil)
4. Dac rezultatele ARR fr agenii de mai sus nu sunt diagnostice, i dac
hipertensiunea poate fi controlat cu medicamente relativ neinfluenabile
(vezi Tabelul 2), se retrag alte medicamente care pot afecta ARR pentru
cel puin 2 saptamani:
a. Blocani beta-adrenergici, agoniti alpha-2 centrali(ex. clonidina, alpha-
4
metildopa), antiinflamatoare nesteroidiene
b. Inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, blocani ai receptorilor
de angiotensin, inhibitori de renin, blocani ai canalelor de Ca dihidropiridinici.
5. Pentru meninerea controlului hipertensiunii, se administreaz alte
medicaii antihipertensive care au mai puine efecte asupra ARR (ex.
verapamil cu eliberare lent, hidralazin, prazosin, doxazosin, terazosin;
vezi Tabel 2).
6. Stabilirea statusului terapiei contraceptive orale (OC) i de substituie
hormonal, deoarece terapia estrogenic poate diminua concentraia
reninei directe (DRC) i cauza ARR fals-pozitiv cnd se msoar DRC
(mai degrab dect activitatea reninei plasmatice). Nu se ntrerupe
contracepia oral dect dac exist o alternativ eficent de contracepie.

B. Condiii de recoltare a sngelui

1. Se recolteaz la mijlocul dimineii, dup ce pacientul a fost n poziie
ortostatic pentru cel puin 2 ore i aezat pentru 5-15 minute.
2. Se recolteaz cu grij, evitnd staza i hemoliza (vezi A.1 de sus).
3. Se menine proba la temperatura camerei (i nu pe ghea, care va
determina conversia reninei inactive n cea activ) n timpul transportului
la laborator i naintea centrifugarii i ngherii rapide a componentelor
plasmatice.

C. Factori de care s se in seama la interpretarea rezultatelor (vezi Tabel 4)

1. Vrsta: la pacienii peste 65 de ani, renina poate fi sczut mai mult dect
aldosteronul de ctre vrsta singur, ducnd la ARR crescut.
2. Perioada zilei, dieta recent, postura, i durata meninerii posturii
respective.
3. Medicamente
4. Metoda de recoltare a probei, inclusiv orice dificultate de recoltare
5. Nivelul potasiului
6. Nivelul creatininei (insuficiena renal poate duce la ARR fals-pozitiv)

Sigurana ncercrilor:
Se prefer utilzarea metodelor imunometrice validate pentru determinarea activitii reninei
plasmatice (PRA) sau concentraia reninei directe (DRC); PRA ine cont de factori care
afecteaz nivelele substratului endogen.
Deoarece ARR, matematic este nalt dependent de renin, dozarea acesteia ar trebui s fie
suficient de sensibil pentru a msura nivele joase ca 0,2-0,3 mg/ml/h (DRC 2mV/L). Pentru
PRA , sensibilitatea pentru nivelele mai mici de 1ng/mL/h poate fi mbuntit prin prelungirea
duratei incubaiei .

5
TABEL 4. Factori care pot s afecteze raportul aldosteron-renin i astfel s conduc la
rezultate fals positive sau fals negative

Factor Efectul pe Efectul pe Efectul pe

nivelul de nivelul reninei ARR
aldosteron

Medicament

Beta-blocante (FP)

Agoniti alpha-2 centrali (FP)

(ex.clonidina, alpha-
metildopa)

AINS (FP)

Diuretice eliminatoare de (FN)

K+

Diuretice economisitoare (FN)

de K+

IECA (FN)

Blocani ai rec. de (FN)

angiotensin

Blocani de calciu (FN)

(dihidropiridinici)

Inhibitori de renin * (FP)/ (FN) *

Statusul potasiului

Hipopotasemie (FN)

Incrcare cu potasiu (FP)

Na din dieta

Restricia de Na (FN)

Incrcarea cu Na (FP)

Vrsta avansat (FP)

Alte afeciuni

Insuficiena renal (FP)

PHA-2 (FP)

Sarcina (FN)

6
HT renovascular (FN)

HT malign (FN)

*Inhibitorii de renin scad activitatea reninei plasmatice (PRA), dar cresc concentraiile reninei
directe active(DRC). Aceasta poate determina rezultate fals positive ale nivelelor ARR pentru
renina msurat ca PRA i fals negative pentru renina msurata ca DRC.

Interpretare:
Exist diferene importante i confuze ntre laboratoare la metodele i unitile folosite
n raportarea valorilor de renin i aldosteron.

Pentru aldosteron, 1ng/dL se convertete n 27,7 pmol/L n uniti S.I.

Pentru metodele imunometrice de msurare direct a concentraiei reninei, un nivel

PRA de 1ng/mL/h (12 pmol/L/min n uniti S.I.) se transform la un DRC n aproximativ 8,2
mU/L (5,2 ng/L n uniti tradiionale) cnd e masurat fie de Nichols Institute Diagnostics prin
imunochemiluminiscente automat (larg folosite nainte, azi mai restrns), fie de Bio Rad Remin
II prin ncercri radioimune.

ntrucat ncercrile DRC sunt nc n evoluie , aceti factori de conversie se pot

modifica. De exemplu, 1ng/mL/h PRA se transform n DRC n aproximativ 12mU/L (7,6 ng/L)
(prin Diasorin automat chemoluminiscen).
Aici, noi exprimm aldosteronul i nivelele PRA n uniti convenionale (aldosteron n
ng/ml/ora) cu uniti S.I. pentru aldosteron i DRC (folosind 8,2 factor conversie) .

Tabelul 5 listeaza valorile rotunjite ARR folosind unele uniti de ncercare exprimate
obinuit pentru concentraia plasm-aldosteron, activitatea plasmatic a reninei i msurtori
directe pentru concentraia reninei.
Conform unelor dintre studii se consider screening pozitiv o valoare a ARR mai mare de 30.
TABEL 5. Valorile cut-off ale ARR, dependente de metoda i bazate pe CAP, ARP i CRD,
sunt msurate n uniti convenionale sau din SI

ARP ARP CRD (a) CRD (a) (ng/l)

(msurat n (msurat n (mU/l)
ng/ml/h) pmol/L/min)

CAP (ng/dl) 20 1.6 2.4 3.8

30 (b) 2.5 3.7 5.7
40 3.1 4.9 7.7

CAP (pmol/l) 750 (b) 60 91 144

1000 80 122 192

ARR- raport aldosteron-renin; CAP concentraia aldosteronului plasmatic; ARP activitatea

reninei plasmatice; CRD concentraia reninei directe.
7
(a)- Valorile sunt bazate pe un factor de conversie a ARP (ng/mL/h) la CRD (mU/l) de 8.2.
Determinarea CRD este nca n studiu, dar ntr-o determinare automat a CRD recent
introdusa i folosit, factorul de conversie este 12.
(b)- Cele mai folosite valori cut-off sunt boldate: 30 pentru CAP i ARP n uniti convenionale
(echivalent cu 830 cnd CAP e n uniti SI) i 750 cnd CAP e exprimat n uniti SI
(echivalent cu 27 n uniti convenionale).

2.0 CONFIRMAREA CAZULUI

Literatura curent nu identific un test standard de identificare pentru PA,

deoarece performanele la teste au fost evaluate numai retrospectiv, n serii relativ mici de
pacieni, selectai cu probabilitate nalt de PA iar sensibilitatea i specificitatea testelor au
fost moderate , reflectnd valori ce se suprapun ntre pacienii cu sau fr boal; folosirea
raportului aldosteron-cortisol nu mbuntete acurateea testului .

La pacienii cu ARR pozitiv se efectueaz n continuare unul din cele patru teste de
confirmare (ncrcare oral cu sodiu, infuzia salin, supresie la fludrocortizon i provocare la
captopril) . Nu exist azi dovezi directe suficiente care s recomande mai mult vreunul din ele.
Testele de confirmare necesitnd ncrcare orala sau intravenoasa cu sodiu trebuie
administrate cu atenie la pacienii cu hipertensiune necontrolat sau cu ruptur cardiac
congestiv.

TABEL 6. Teste de confirmare ale aldosteronismului primar

Testul de Metoda Interpretare Comentarii

confirmare
Testul de Pacienii trebuie AP este puin Nu trebuie facut la
ncrcare s-i creasc probabil dac pacienii cu HTA sever
oral cu sare aportul de sodiu aldosteronul necontrolat, insuficiena
la >200 mmol urinar este mai renal, insuficiena
(~6g) pe zi pentru mic de cardiac, aritmie cardiac,
3 zile, urmrit prin 10mcg/24h (27.7 sau hipok sever. Colecia
concentraia de nmol/zi) n de urin/24h poate fi
Na n urin/24h. absena unei neconvenabil.
Trebuie s afeciuni renale n Performana slab
primeasc care AP poate laborator-specific a
suplimente de coexista cu nivele testelor radio-imunologice
KCl cu eliberare ale aldosteronului pentru aldosteronul urinar
lent pentru a urinar mai mici. (aldosteron 18-oxo-
menine K Excreia urinar glucuronat sau metabolitul
plasmatic n limite crescut de acid-sensibil) pot afecta
normale. aldosteron (>12 acurateea diagnosticului
Aldosteronul mcg/24h o problem obiectivat
urinar se masoar [>33.3 nmol/d] n de metoda spectrometric
n urina/24h Clinica Mayo, >14 HPLC disponibil n
colectat din mcg/24h (38.8 prezent (52). Aldosteron
dimineaa zilei 3 nmol/d) n Clinica 18-oxo-glucuronatul este
pn n dimineaa Cleveland) face un metabolit renal i
zilei 4. AP nalt probabil. excreia lui poate s nu
creasc la pacienii cu
boal renal.
8
Testul de Pacienii stau n Nivele Acest test nu trebuie fcut
infuzie salin poziie culcat aldosteronului la pacienii cu
pentru cel puin o plasmatic dup hipertensiune sever
or naintea i n infuzie <5ng/dL necontrolat, insuficien
timpul infuziei a 2 fac improbabil renal, insuficien
litri de soluie diagnosticul de cardiac, aritmie cardiac,
salin 0.9% i.v. AP, i nivele sau hipopotasemie
timp de 4 ore, >10ng/dL sunt un sever.
ncepnd la ora 8- semn foarte
9.30 a.m. Se probabil de AP.
recolteaz probe Valorile ntre 5 i
sanguine pentru 10 ng/dL sunt
renin, nedeterminante
aldosteron, (pot sugera
cortizol i potasiu hiperplazie
plasmatic n baza adrenal
i dupa 4 ore,cu bilateral) (57-
monitorizarea 60).
tensiunii arteriale
i a pulsului pe
parcursul testului.
Testul de Pacienii primesc Creterea n timp ce unele centre
supresie cu 0.1 mg aldosteronului (10, 16) efectueaz aceste
fludrocortizon fludrocortizon oral plasmatic >6 teste n ambulator (fiind
la fiecare 6 ore ng/dL n ziua 4 la necesar prezentarea
pentru 4 zile, ora 10 a.m. frecvent a pacienilor
mpreun cu confirm AP, ARP pentru monitorizarea
suplimente de este <1 ng/mL/h potasiului), n alte centre
KCl cu eliberare i concentraia se fac cteva zile de
lent (la fiecare 6 cortizolului spitalizare.
ore n doze plasmatic este Majoritatea datelor
suficiente pentru mai mic dect disponibile provin din
a menine K+ valoarea obinut grupul Brisbane (42, 43,
plasmatic la ora 7a.m. 56, 61-63) care a stabilit,
msurat de 4 (pentru a exclude pe baza unor serii foarte
ori/zi, aproape de confuzia cu largi de pacieni, o valore
4.0 mmol/L), efectul ACTH) int a concentraiei
suplimente de (42, 43, 56, 61- aldosteronului plasmatic
NaCl cu eliberare 63). de 6 ng/dL la ora 10 a.m.
lent (30 mmol de la un pacient n ambulator
trei ori/zi) i n ziua 4.
suficient sare n Cei ce au propus FST
dieta pentru a argumenteaz c (1) este
menine rata cel mai sensibil pentru
excreiei urinare confirmarea AP, (2) este o
de sodiu la cel metod mai puin invaziv
puin 3mmol/kg de ncrcare cu sodium
corp. n ziua 4, se dect SIT, i ca urmare
msoar mai puin probabil s
aldosteronul provoace alterri non-
plasmatic i ARP renindependente ale
la ora 10 a.m. cu nivelelor aldosteronului,
pacientul n (3) permite controlul
poziie ezut, i efectelor potenial
9
 cortizolul confuzabile ale potasiului,
plasmatic la ora 7 i monitorizarea i
a.m. i 10 a.m. detectarea ACTH (prin
cortizol), i (4) este sigur
cnd este efectuat de
mini experimentate.
Testul de Pacienii primesc Aldosteronul Exist raportri de
provocare cu 2550 mg de plasmatic este n numeroase rezultate fals
Captopril captopril oral mod normal negative sau echivoce
dup ce au stat n supresat de (67, 68).
poziie vertical captopril (>30%).
pentru cel puin o La pacienii cu AP,
or. Se rmne crescut i
recolteaz probe ARP rmne
de snge pentru supresat. Se pot
dozarea ARP, observa diferene
aldosteronului ntre pacienii cu
plasmatic, i APA i cei cu HAI,
cortizolului n cu scderea
baza i la 1 sau 2 nivelelor de
ore dup aldosteron
provocare, cu observat
pacientul ocazional n HAI
rmnnd aezat (23, 6466).
n acest timp.

3.0 CLASIFICAREA SUBTIPIC:

Se recomand ca la pacienii cu ARR i un test de confirmare pozitive s fie supui

unei scanri tomografice adrenale computerizate (CT) ca un studiu iniial n testarea
subtipic precum i pentru excluderea maselor mari care pot reprezenta carcinoame
adrenocorticale .

Descoperirea pe CT adrenal a unor modificri sau aspect normal dar cu modifcri ale
testelor sus menionate trebuie folosit n conjuncie cu AVS i dac e necesar se vor face
teste auxiliare.

APA se poate vizualiza n nodule hipodense mici (n mod normal cu diametre < 2cm)
prin CT.
IHA glandele adrenal pot fi normale pe CT sau s arate modificri nodulare.
Carcinoamele adrenale productoare de aldosteron plasmatic au aproape ntotdeauna > 4cm
n diametru i numai ocazional sunt mai mici. n majoritatea cazurilor au fenotip suspect de
imagine pe CT.

CT adrenal prezint cteva limitri. APA mici pot fi interpretate incorect de radiolog ca
fiind IHA pe baza observaiilor CT a nodularitii bilaterale/ aspect normal. Uneori
microadenoamele adrenale aparente pot n realitate s reprezinte suprafee ale hiperplaziei,
deci o adrenalectomie unilateral nu este corect. Macroadenoamele adrenale unilaterale
nefuncionale nu sunt neobinuite, mai ales la pacienii mai n vrst (>40 ani) i nu se pot
deosebi de APA pe CT. UAH unilateral poate fi vizibil pe CT sau UAH adrenal poate apare
normal pe CT.

10
 ntr-un studiu recent, AVS s-a facut pentru 41 pacieni cu PA i concordana dintre CT i
AVS a fost numai de 54% . Deci, AVS este esenial n a stabili terapia corect la pacienii cu PA
care aleg o cur potenial chirurgical. CT este folositor n mod particular, totui, pentru
detectarea leziunilor mari (de ex: >2,5cm) care poate garanta ndeprtarea bazat pe
potenialul malign, i deasemeni pentru localizarea venei adrenal drepte care intr n vena
cava inferioar, astfel ajutnd la canularea venei n timpul AVS .

MRI nu are nici-un avantaj asupra CT n evaluarea subtipic a aldosteronismului

primar.

Lateralizarea sursei secreiei de aldosteron excesive este critic n ghidarea

managementului PA. n centrele cu experien, realizarea AVP are o rat de succes de 90-
96%. Unele centre practic AVS la toi pacienii care au diagnosticul de PA; alii susin
utilizarea ei selectiv (ex: AVS poate s nu fie necesar la pacienii mai tineri de 40 de ani la
care pe CT s-a identificat adenom aparent unilateral solitar).
Exist 3 protocoale pentru AVS:
a) secvenional nestimulat sau AVS bilateral simultan;
b) secvenional nestimulat sau AVS bilateral simultan urmat de consyntropin stimulat
secvenional sau AVS bilateral simultan, i
c) infuzie consyntropin continu cu AVS secvenional bilateral.
AVS bilateral simultan este dificil de realizat i de aceea nu este folosit n majoritatea
centrelor. Multe grupuri susin folosirea infuziei cosyntropin continue n timpul AVS.

Indicaii pentru realizarea AVS:

-dac pe CT se identific nodul hipodens > 1 cm i cu vrsta >40 de ani (datorit frecvenei
mai mari a adenoamelor nefuncionale)
-dac pe CT aspectul descris este de mase micronodulare bilaterale dar cu posibilitatea APA
crescut (un nodul dominant)

Dozarea venoas adrenal nereusit:

Cnd ambele vene adrenale nu sunt corect cateterizate, medicul poate (1) s repete
AVS ; (2) s trateze pacientul cu un antagonist MR ; (3) s ia in considerare chirurgia bazat
pe rezultatele altor investigaii (de ex: CT adrenal). Investigaiile adiionale care l pot ghida pe
medic n aceast faz includ testul de stimulare postural i scintigrafia cu iodocolesterol.

Testul de stimulare postural: La pacienii cu AVS fr succes i cu un CT care arat

o mas adrenal unilateral, unii experi folosesc testul de stimulare postural. Acest test se
bazeaz pe datele ca PAC concentraia aldosteronului plasmatic) la pacienii cu APA au
artat variaii diurne i au fost relativ neinfulenate de schimbrile nivelelor angiotensinei II, n
timp ce HAI a fost caracterizat de o sensibilitate crescut la o mic modificare a angiotensinei
II ce a aprut stnd n picioare. Dintr-o analiz a 16 rapoarte publicate, acurateea testului de
stimulare postural a fost de 85% la 246 de pacieni cu APA mare confirmat chirurgical. Lipsa
acurateii este explicat prin faptul c unle APA sunt sensibile la angiotensina II i unii pacieni
cu HAI au variaii diurne ale secreiei de aldosteron . Astfel testul de stimulare postural - n
special dac arat lipsa rspunsului (constnd n APA angiotensin II neresponsiv sau
hiperaldosteronism familial tip I (FH-I), cu ultimul deja confirmat sau exclus prin teste genetice)

11
 poate avea un rol auxiliar, de exemplu, la acei pacieni la care AVS nu a dat rezultate i CT-
ul arat o mas adrenal unilateral.

Scintigrafia cu iodocolesterol. Scintigrafia [ 131 I ] 19 iodocolesterol a fost pentru

prima dat folosit la nceputul anilor 1970, i un agent mbuntit, [6beta I] iodometil 19
norcolesterol (NP 59) a fost introdus n 1977 . Scanarea cu NP 59, realizat cu supresie
cu dexametazon, a avut avantajul dovedit de corelare a anormalitilor funcionale cu cele
anatomice. Totui, sensibilitatea acestui test depinde mult de mrimea adenomului . Deoarece
captarea trasorului a fost slab n adenoamele mai mici de 1,5cm diametru, aceast metod
adesea nu este util n interpretarea aspectelor micronodulare obinute cu CT-ul de rezoluie
nalt i rareori are un rol n evaluarea de subtip. Astzi nu se mai folosete n majoritatea
centrelor.

18-hidroxicorticosteronului. 18-hidroxicorticosteronului (18 OHB) este format prin

18-hidroxilarea corticosteronului. Pacienii cu APA mare au n general n clinostatism nivelele
plasmatice ale 18-OHB mai mari dect 100 ng/dL la ora 8 AM, n timp ce pacienii cu HAI au
nivele care sunt de obicei mai mici de 100 ng/dL . Totui, acest test nu are acurateea
necesar pentru a ghida clinicianul n evaluarea de subtip a AP.

La pacienii cu AP confirmat nainte de vrsta de 20 de ani i la cei care au istoric

familial de AP sau accidente vasculare la vrste tinere, se sugereaz testarea genetic pentru
GRA.

Testare pentru forme familiale de AP: FH I [GRA].

Sindromul FH-I este motenit ntr-o form autozomal dominant i este responsabil pentru mai
puin de 1% din cazurile de AP. Manifestarea GRA este foarte variabil, cu unii pacieni
prezentnd tensiune arterial normal i alii avnd exces de aldosteron, PRA supresat, i
hipertensiune cu debut timpuriu, sever i refractar la terapiile antihipertensive convenionale.
Unele studii sugereaz o probabilitate pretest nalt pentru GRA la copii sau adulii tineri cu
hipertensiune sever sau rezistent i istoric familial pozitiv de instalare timpurie i/sau
accident vascular hemoragic prematur. n studiul lui Dluhy i colaboratorii , 50% din copiii sub
18 ani cu GRA au avut, la diagnostic, hipertensiune moderat sau sever (tensiunea arterial
>percentila 99 pentru vrst i sex). n plus, Litchfield i colaboratorii au raportat la 376 de
pacieni din 27 de pedigree-uri cu GRA genetic demonstrat ca 48% din toate pedigree-urile
GRA i 18% din toi pacienii GRA au avut complicaii cerebrovasculare, cu vrsta medie la
momentul evenimentului iniial fiind de 32+/- 11.3 ani. 70% din evenimente au fost atacuri
hemoragice cu o rat total a mortalitii de 61%. Metoda folosit n aceste rapoarte nu
permite estimarea cazurilor noi de pacieni cu GRA pe care diagnosticarea ar putea-o face n
aceste populaii.
Testarea genetic fie prin tehnica Southern Blot , fie prin tehnica reaciei de
polimerizare n lan este sensibil i specific pentru GRA i elimin nevoia de a msura
nivelele urinare de 18-oxocortizol i 18-hidroxicortizol sau de a realiza testul de supresie cu
dexametazona, ambele putnd duce la erori . Testarea genetic pentru GRA ar trebui luat n
considerare la pacienii cu AP cu istoric familial de AP sau de atacuri vasculare la vrst tnr
sau HTA cu instalare la vrst tnr (ex:<de 20 de ani).

Testare pentru forme familiale de AP: FH-II

12
 FH-II este o boal autozomal dominant i posibil cu variabilitate genetic . Spre
deosebire de FH-I, hiperaldosteronismul din FH-II nu se supreseaz cu dexamatazona, i
testarea mutaiei GRA este negativ. Familiile FH-II pot avea APA, HAI, sau ambele i nu se
pot distinge clinic de pacienii cu AP aparent nonfamilial . Cu toate c FH-II este mai frecvent
dect FH-I, fiind rspunztor pentru cel puin 7% din pacienii cu AP dintr-un grup, prevalena
este necunoscut . Baza molecular pentru FH-II nu este clar, cu toate c mai multe analize
de linkaj au artat o asociere cu regiunea cromozomial 7p22 .

n final, adenomul secretant de aldosteron poate fi rar sau ocazional ntlnit n

neoplazia endocrin multipl tip I.

4.0. TRATAMENT

4.1 Se recomand efectuarea adrenalectomiei laparoscopice unilateral la pacienii cu

AP unilateral documentat (ex: APA sau HAU). Dac un pacient nu este apt sau nu dorete
intervenie chirurgical se va efectua tratament medical cu un antagonist de receptor
mineralocorticoid .

Adrenalectomia laparoscopic unilateral se folosete la pacienii cu AP unilateral

deoarece tensiunea arterial i concentraiile potasiului plasmatic se mbuntesc n aproape
100% din pacieni postoperator, are loc normalizarea nivelelor endogene ale aldosteronului
plasmatic . Hipertensiunea este vindecat (definit ca TA<140/90 mmHg fr medicaie
antihipertensiv) la aproape 50% (variaia 35%-60%) din pacienii cu APA dup
adrenalectomie unilateral, cu o rat de vindecare pn la 56%-77% cnd tratamentul a pornit
de la o tensiune arteriala <160/95mmHg . Nu exist dovezi bine definite care s asocieze
adrenalectomia cu mbuntirea calitii vieii, morbiditatea sau mortalitatea, nefiind nc
publicate astfel de studii.
Factori asociai cu ameliorarea hipertensiunii n perioada postoperatorie includ
absena sau prezena unei rude de gradul I cu hipertensiune i folosierea preoperatorie a dou
sau mai puine medicamente antihipertensive .
Au fost raportai ali factori care s prezic vindecarea, dar au fost evaluai doar prin analiza
univariat sau cnd valoarea int de scdere a tensiunii arteriale a fost<160/95 mmHg :
durata hipertensiunii < 5ani , raport CAP : ARP preoperator crescut , secreie crescut de
aldosteron urinar sau raspuns preoperator pozitiv la spironolacton.
Cele mai frecvente motive pentru persistena tensiunii arteriale crescute dup
adrenalectomie sunt hipertensiunea coexistent de cauz necunoscut i vrst mai avansat
i/sau durat mai mare a hipertensiunii.

Deoarece adrenalectomia laparoscopic unilateral poate s elimine nevoia de

medicaie (i implicit riscul de apariie a reaciilor adverse ale acesteia), ea devine procedura
preferat pentru tratamentul bolii unilaterale la pacienii cu AP. Beneficiul este pe departe mai
mare dect riscurile chirurgiei i managementului post operator.

Managementul preoperator : controlul TA ai al hipopotasemiei; obinerea acestui control

poate necesita ntrzierea operaia i adugarea unui antagonist MR.

Managementul postoperator
13
 Nivelele aldosteronului plasmatic i ale activitii reninei trebuie msurate la scurt timp
dup operaie ca un indiciu timpuriu al rspunsului biochimic.
n ziua urmtoare operaiei trebuie oprit suplimentarea cu potasiu, spironolactona i
redus terapia antihipertensiv, dac este cazul .
Fluidele intravenoase postoperatorii trebuie s fie normal saline fr clorur de potasiu
doar dac nivelele potasiului seric rmn foarte sczute (ex: <3.0mmol/L) i n timpul primelor
sptmni dup operaie trebuie recomandat o diet bogat n sodiu pentru a evita
hiperpotasemia care poate aprea prin hipoaldosteronism datorit supresiei cronice a glandei
adrenale contralaterale . n cazuri rare, poate fi necesar terapie temporar cu fludrocotizon.
Tensiunea arterial tipic se normalizeaz sau are o ameliorare maxim n 1-6 sptmni
dup adrenalectomia unilateral pentru APA unilateral, dar poate continua s scad chiar pn
la un an la unii pacienti. Unii cercettori au folosit postoperator testul de supresie cu
fludrocortizon (efectuat la cel puin 3 luni dup operaie pentru a permite recuperarea glandei
contralaterale) pentru a stabili dac AP a fost vindecat din perspectiva biochimic (123).

4.2. La pacienii cu AP prin boala adrenal bilateral, se recomand tratament medical cu

un antagonist MR; sugerm spironolactona ca agent primar cu eplerenona ca o alternativ .

Boala adrenal bilateral include hiperplazia adrenal idiopatic, APA bilateral, i GRA.
n cazul a 99 de pacieni cu IHA tratai chirurgical raportai n literatur, rata de vindecare a
hipertensiunii a fost de doar 19% dup adrenalectomie unilateral sau bilateral. Nici-un studiu
randomizat placebo-controlat nu a evaluat eficacitatea relativ a medicamentelor n
tratamentul AP. Totui, fiziopatologia AP prin hiperplazie adrenal bilateral i experiena
clinic de lung durat sugereaz cteva inte farmacologice.

A. Antagonitii MR : par s fie eficieni n controlul tensiunii arteriale i n obinerea

proteciei de organ independent de tenisunea arterial.

Spironolactona :

Doza de start recomandat pentru spironolacton este de 12.5 pn la 25 mg/zi ntr-o

singur doz care se crete gradat, dac este necesar, pn la doza maxim de 100 mg/zi.
La pacienii cu insuficien renal cronic gr.III ( ex: RFG<60mL/min/1.73m2),
spironolactona i eplereonona pot fi folosite cu precauie din cauza riscului de hiperpotasemie
dar antagonitii MR trebuie evitai la aceia cu stadiul IV de boal.
Pentru mai mult de 4 decade, antagonistul MR spironolactona a fost agentul de elecie
n tratamentul medical al AP. Mai multe studii observaionale la pacienii cu HAI (N=122) au
raportat o scdere medie a tensiunii arteriale sistolice cu 25% i a tensiunii arteriale diastolice
cu 22% ca rspuns la spironolactona 50-400 mg/zi pentru 1 pn la 96 de luni ( 124,130). ntr-
un studiu pe 28 subieci hipertensivi cu un ARR >750 pmol/L (27ng/dL)/ng/mL/h la care CAP
nu s-a supresat dup ncrcarea cu sare i fr dovezi de adenom la examenul CT adrenal,
tratamentul cu spironolactona (25-50mg/zi) a sczut necesarul de medicamente
antihipertensive cu 0.5 medicamente (de la o medie de 2.3 la 1.8 medicamente), i a redus
tensiunea arterial sistolic cu 15 mmHg (de la o medie de 161 la 146 mmHg) i cea diastolic
cu 8 mmHg (de la o medie de 91 la 83 mmHg); 48% din subieci au atins o tensiune arterial <
140/190mmHg, i aproape jumtate au fost meninui cu monoterapia cu spironolacton. Doza

14
de spironolacton folosit n acest studiu a fost cu mult mai mic dect cea considerat n
prealabil necesar pentru tratamentul AP.
Reacii adverse: Incidena ginecomastiei n tratamentul cu spironolacton este
dependent de doz, un studiu raportnd o inciden la 6 luni de 6.9% la o doza<50mg/zi i
52% la o doza >150mg/zi. Nu se cunoate incidena exact a tulburrilor de ciclu la femeile n
premenopauz aflate n tratament cu spironolacton. Unde este disponibil, se poate folosi
canrenona (un metabolit activ al spironolactonei) sau canrenoat de potasiu, varianta
hidrosolubil canal-E deschis, deoarece pot avea mai puine efecte adverse legate de steroizii
sexuali. n plus, se poate aduga o mic doz de diuretic tiazidic, triamterin sau amilorid, n
ncercarea de a evita dozele mari de spironolacton care pot cauza efecte adverse.

Eplerenona :

Doza de start pentru eplerenona este de 25 mg odat sau de 2 ori pe zi.

Eplerenona este un antagonist MR mai nou fr efecte antiandrogenice i progesteronice,
astfel reducndu-se rata efectelor adverse endocrine. A fost aprobat pentru tratamentul
hipertensiunii primare (eseniale) n SUA i Japonia i pentru insuficiena cardiac dup infarct
miocardic n SUA i alte ri. Eplerenona are 60% din potenialul antagonist MR al
spironolactonei; tolerabilitatea mai bun trebuie pus n balan cu costul mai mare i cu lipsa
dovezilor din studii clinice curente pentru folosirea sa n AP. Avnd un timp de njumtire mai
scurt eplerenona trebuie dat de 2 ori pe zi pentru efectul optim.

B. Ali ageni

Reglarea activitii canalului epitelial de sodiu al tubului distal este un mecanism major
prin care aldosteronul i exercit aciunea asupra sodiului i potasiului. Dintre antagonitii
canalelor de sodiu (amilorid i triamteren), amiloridul a fost cel mai studiat ca mijloc de
tratament al AP. Cu toate c e mai puin eficient dect spironolactona, amiloridul poate fi
folositor. Fiind un diuretic economisitor de potasiu, amiloridul poate ameliora att hipertesiunea
ct i hipopotasemia la pacienii cu AP i este n general bine tolerat, neavnd efectele
adverse legate de steroizii sexuali ai spironolactonei, dar fr efectele benefice pe funcia
endotelial.

Blocanii canalelor de calciu, inhibitorii ECA i blocanii receptorului angiotensinei au

fost studiai pe puini pacieni cu AP, i n general sunt antihipertensive fr efect important pe
excesul de aldosteron. Studiile de susinere sunt puine i slabe metodologic, i fr
semnificaie important pentru pacieni. Inhibitorii sintetazei de aldosteron pot juca un rol n
viitor.

La pacienii cu GRA, recomandm folosirea dozei minime de glucocorticoid care

poate normaliza tensiunea arterial i nivelele de potasiu mai degrab dect tratamentul de
prim linie cu un antagonist MR . Tratamentul GRA pune accent mai mult pe prevenirea
consecinelor poteniale ale hiperaldosteronismului i mai puin pe posibilele efecte adverse
ale administrrii cronice de glucocorticoizi.
Astfel, doza de start a dexametazonei la aduli este de 0.125-0.25 mg/zi. Doza de start
pentru prednison este de 2.5-5 mg/zi. Pentru fiecare tratamentul se administreaz n mod
obinuit la culcare.

15
 GRA trebuie tratat medical cu un glucocorticoid pentru a supresa parial secreia
hipofizar de ACTH. Recomandm folosirea unui glucocorticoid sintetic cu aciune mai lung
dect a hidrocortizonului precum dexametazona sau prednison pentru a supresa secreia de
ACTH. Ideal, glucocorticoidul trebuie luat la culcare pentru a supresa secreia matinal de
ACTH. Activitatea reninei plasmatice i concentraia aldosteronului pot fi utile n determinarea
eficacitii tratamentului i n prevenirea excesului de tratament.
Supratratarea cu steroizi exogeni trebuie evitat; sindromul Cushing iatrogen i
ntrzierea creterii lineare la copii pot aprea din aceast supradozare (100). n general
trebuie folosit cea mai mic doz posibil de glucocorticoid care normalizeaz tensiunea
arterial i/sau concentraia potasiului seric (74). Tratamentul cu un glucocorticoid poate s nu
normalizeze ntotdeauna tensiunea arterial i n aceste cazuri trebuie avut n vedere un
antagonist MR.
Folosirea eplerenonei poate fi preferat n cazul copiilor afectai la care pot aprea
probleme de ntrziere a creterii i efecte antiandrogenice ale glucocorticoizilor i respectiv
spironolactonei.

ADAPTAT PENTRU ROMNIA DUP GHIDUL SOCIETII EUROPENE DE

ENDOCRINOLOGIE 2008

16