Comisia de Medicinã Internã

TRATAMENTUL ANTICOAGULANT
~ N P R A CT I CA ME DI CA L |
Partea I
P ro f . Dr. L e o n i d a G h e ra s i m ( B u c u re [ t i ) , Dr. { e rb a n B \ l \ n e s c u ( B u c u re [ t i ) ,
D r. A d ri a n a I l i e [ i u ( B u c u re [ t i )

INTRODUCERE
Tratamentul anticoagulant (AC) este unul dintre cele mai comune tratamente
din medicinã dupã antibioterapie. El este întrebuinþat pe termen scurt sau lung
(chiar nedeterminat) în multiple specialitãþi medicale: cardiologie, medicinã in-
ternã, chirurgie cardiovascularã, neurologie, ortopedie, obstetricã-ginecologie,
chirurgie generalã etc. Pentru cardiologie tratamentul AC are o mare valoare, atât
sub aspect profilactic cât ºi curativ. Prevenirea ºi tratamentul tromboembolismu-
lui venos, a obstrucþiei arteriale acute, a infarctului miocardic acut ºi a sindroa-
melor coronariene acute, fibrilaþia atrialã valvularã ºi non-valvularã, valvulopatii-
le reumatismale ºi protezele valvulare, cardiomiopatiile dilatative ºi insuficienþa
cardiacã congestivã, cardiologia intervenþionalã (PTCA, stent, etc) reprezintã
principalele indicaþii ale AC în cardiologie.
Interesul pentru tratamentul anticoagulant a crescut în ultimul timp datoritã fo-
losirii din ce în ce mai largi a heparinelor cu masã molecularã micã ºi asocierii
cu alte medicamente antitrombotice (trombolitice, antiagregante plachetare).
Eficacitatea tratamentului AC este doveditã în practica clinicã ºi a fost demon-
stratã de multiple studii clinice controlate multicentrice. Majoritatea studiilor au
fost publicate în ultimul deceniu ºi ele au adus date de primã importanþã pentru
medicina bazatã pe evidenþe. Eficacitatea tratamentului AC este însã strict co-
relatã cu siguranþa sa ºi cu standardele de control ale unei anticoagulãri optime.
Atât pentru heparina nefracþionatã (standard), cât ºi pentru anticoagulantele ora-
le au fost precizate nivelele optime de anticoagulare pentru majoritatea indicaþiilor
terapeutice: aPTT între 1,5-2,5 ori valoarea normalã (sau 50-70 sec) pentru hepa-
rinoterapie ºi INR 2,0-3,0 pentru anticoagulantele orale. Folosindu-se aceste stan-
darde, riscurile folosirii AC sunt acceptabile cu un raport beneficiu-risc net favora-
bil beneficiului. Sângerãrile majore ar fi de 1% pe an (la loturile de control 0,9%
pe an) ºi hemoragiile cerebrale de 0,3% pe an (la martori 0,1% pe an).

89
 Ghidul de tratament AC care va apare în douã pãrþi încearcã sã actualizeze,
în primul rând pentru cardiologi, interniºti ºi medicii practicieni, principalele
noþiuni legate de medicaþia anticoagulantã actualã ºi indicaþiile sale, precum ºi
tehnica de tratament ºi beneficiile care se obþin în diferitele situaþii clinice în
care sunt utilizate acestea.

TROMBOGENEZA ªI COMPLICAÞIILE
PROCESULUI TROMBOTIC
Procesul trombotic este iniþiat în sistemul cardiovascular oriunde sunt reali-
zate, izolat sau în asociere, condiþiile triadei Virchow: leziunea endotelialã, staza
sanguinã ºi hipercoagulabilitatea. Primele douã sunt cele mai frecvent întâlnite
în cardiologie, în timp ce ultima depinde mai ales de cauze hematologice.
În funcþie de procesul patogenic predominant ºi de condiþiile hemodinamice la
locul de generare a trombusului compoziþia acestuia este diferitã. Trombii arteriali
se formeazã într-o zonã de leziune endotelialã în condiþii de flux sanguin crescut
ºi sunt bogaþi în agregate plachetare legate între ele într-o reþea finã de fibrinã
(„trombus alb“). Trombii venoºi apar mai ales în condiþii de stazã localã ºi sunt
constituiþi din fibrinã care înglobeazã multe hematii ºi foarte puþine trombocite
(„trombus roºu“). Deseori în practicã, prin combinarea leziunii endoteliale cu sta-
za, se produc trombi micºti fibrino-plachetari. Obstrucþia vascularã determinatã
de un trombus ocluziv determinã stazã în axul vascular, ceea ce poate extinde
procesul trombotic în amonte ºi în aval.
Trombii arteriali se formeazã dupã fisurarea-ulcerarea unei plãci ateroscle-
rotice prin contactul dintre constituenþii subendoteliali trombogeni (ex. colagenul,
fibronectina, factorul von Willebrand), trombocite ºi factorii coagulãrii din sânge.
Aderarea plachetelor la peretele arterial mediatã de receptori specifici (glicopro-
teina Ib) duce la eliberarea din granulele acestora a numeroase substanþe vaso-
constrictoare, chemotactice, mitogene ºi activatoare a altor trombocite. Plache-
tele activate contribuie la formarea unui complex protrombinazic care converteº-
te protrombina în trombinã. Generarea localã a trombinei induce procesul de
coagulare. Pe lângã efectul ei principal de conversie a fibrinogenului în fibrinã,
trombina este un puternic stimulent al agregãrii plachetare ceea ce întreþine pro-
cesul trombotic. În consecinþã, activarea plachetarã urmatã de procesul coagu-
lãrii sunt determinante pentru tromboza arterialã; trombina are un rol central de
adevãrat㠄placã turnant㓠în ambele mecanisme. Astfel tratamentul curativ sau
profilactic al trombozei arteriale se face cu medicamente antiagregante plache-
tare ºi anticoagulante.
Trombii arteriali pot rãmâne neocluzivi: ei pot fi înglobaþi ulterior în peretele
arterial ºi accelereazã progresia plãcii de aterom; unii pot da embolii distale.
Trombul generat poate obstrua complet lumenul arterial, dacã obstrucþia arteria-
lã preexistentã este severã, stimulii protrombotici sunt foarte puternici (ex. produ-
cere masivã de trombinã) sau fluxul arterial este încetinit.

90
 Manifestãrile clinice induse de apariþia trombozei arteriale sunt determinate
de ischemia tisularã prin oprirea fluxului sanguin sau embolizare în aval.
Trombii venoºi apar în majoritatea cazurilor în sistemul venelor membrelor
inferioare ºi se produc prin stazã localã cu activarea procesului de coagulare;
trombocitele joacã un rol secundar în acest tip de trombozã. Tratamentul anticoa-
gulant este cel mai util, în timp ce medicamentele antiagregante plachetare sunt
puþin eficiente.
Tromboza venoasã este adesea asimptomaticã mai ales în sistemul venos
profund. Simptomele apar atunci când procesul trombotic determinã inflamaþia
peretelui venos, obstrueazã complet fluxul sanguin sau determinã embolii pulmo-
nare. Complicaþiile cele mai redutabile sunt determinate de consecinþele trombo-
embolismului pulmonar; hipertensiunea venoasã perifericã ºi sindromul post-
trombotic pot fi responsabile de suferinþe algice ale membrelor inferioare ºi de
impotenþã funcþionalã.
Trombii intracardiaci apar numai în condiþii patologice în care leziunile en-
docardului valvular sau parietal se asociazã cu stazã. Patogenia trombozei intra-
cardiace este dominatã de activarea procesului de coagulare, deºi agregarea
plachetarã are rolul ei mai ales în leziunile endocardului valvular. Aceºti trombi
apar pe valve patologice native, proteze valvulare sau în zone de lizã a endocar-
dului parietal ventricular (ex. infarctul miocardic acut antero-apical sau unele for-
me de cardiomiopatii restrictive). Staza determinatã de dilataþia cavitarã atrialã
(fibrilaþie atrialã cu sau fãrã valvulopatie mitralã) sau ventricularã (anevrisme
postinfarct) este un fenomen contributiv important. Anticoagulantele sunt eficien-
te pentru tratamentul curativ ºi profilactic al acestui tip de trombozã; existã ar-
gumente pentru un beneficiu suplimentar prin adãugarea antiagregantelor pla-
chetare la anticoagulante în cazul protezelor valvulare.
Trombii intracavitari sunt în general asimptomatici; ei pot da în mod excepþio-
nal manifestãri de obstrucþie a fluxului intracardiac când sunt voluminoºi. Mult
mai frecvent apar embolii sistemice cu consecinþe invalidante pe termen lung;
cele mai redutabile sunt accidentele vasculare cerebrale embolice.
Tromboza microcirculaþiei apare în coagularea intravascularã diseminatã sau
în alte suferinþe hematologice grave cu patogenie incomplet cunoscutã (purpura
tromboticã trombocitopenicã, sindromul Gasser etc.). Anticoagulantele sunt efi-
ciente pentru tratamentul coagulãrii intravasculare diseminate ºi mult mai puþin efica-
ce în celelalte situaþii. Microtrombozele extinse pot determina manifestãri ischemi-
ce. „Corzile“ de fibrinã din circulaþia capilarã pot fragmenta eritrocitele ºi produc
anemie microangiopaticã. Consumul de factori ai coagulãrii ºi de trombocite
poate duce la apariþia manifestãrilor hemoragice.
Pe mãsurã ce trombii se învechesc, ei suferã modificãri structurale progre-
sive. Agregatele plachetare se dizolvã ºi sunt înlocuite treptat de fibrinã. Cheagul
bogat în fibrinã poate fi lizat prin enzime proteolitice endogene sau administrate
terapeutic. Factori chemotactici variaþi eliberaþi din trombocitele agregate sau
fragmente ale factorilor coagulãrii atrag leucocitele la acest nivel. Pãtrunderea fi-
broblaºtilor proveniþi de la nivelul peretelui vascular în reþeaua de fibrinã duce la
organizarea fibroasã a trombilor.

91
 CONSECINÞELE CLINICE ALE TROMBOGENEZEI
Procesele trombotice au consecinþe grave la nivel individual (putând fi res-
ponsabile de boli acute severe potenþial letale sau de suferinþe cronice recurente
sau invalidante), dar mai ales la nivel social prin incidenþa deosebit de mare,
consumul mare de servicii medicale cu cost crescut ºi scoaterea indivizilor din
procesul productiv.
Aterotromboza este mecanismul esenþial pentru o pleiadã de boli acute sau
cronice severe frecvent întâlnite. Accidentele vasculare cerebrale trombotice
sunt o cauzã majorã de deces sau de sechele motorii tardive cu handicap major.
Ischemia miocardicã acutã sau cronicã este responsabilã de apariþia anginei
pectorale, a infarctului miocardic acut, a morþii subite cardiace, a cardiomiopa-
tiei ischemice sau a tulburãrilor de ritm ºi de conducere. Sindroamele de ische-
mie perifericã acutã ºi cronicã reprezintã o altã faþetã clinicã a aterotrombozei,
de mare impact asupra morbiditãþii generale.
Tromboemboliile sistemice cu origine intracardiacã produc sindroame ische-
mice acute grave cerebrale, miocardice, splanhnice sau la nivelul membrelor.
Boala tromboembolicã venoasã reprezintã a altã mare categorie de suferinþe
cu impact social major; în SUA peste 300.000 de pacienþi sunt spitalizaþi anual
din aceastã cauzã. Tromboembolismul pulmonar, complicaþia majorã a trom-
boflebitelor profunde ale membrelor inferioare, este cauza de deces a peste 10%
din bolnavii spitalizaþi ºi a 50.000-250.000 din decesele anuale din SUA.

I. HEPARINA
Heparina nefracþionatã este un glicozaminoglican format dintr-un amestec
de polizaharide cu lungime ºi masã molecularã variabile: ea este compusã din
14-100 monozaharide cu masã între 3000 ºi 50.000 de daltoni (în medie 50 de
monozaharide, greutate molecularã 15.000). Se extrage din submucoasa intesti-
nului de porc sau din plãmân bovin, ceea ce poate avea importanþã asupra dozei
anticoagulante eficace.
Efectul terapeutic al heparinei a fost descoperit de McLean în 1916, iar dupã
mai mult de 20 ani s-a demonstrat cã pentru acþiunea ei anticoagulantã este
necesar un cofactor plasmatic. Cofactorul seric al heparinei a fost denumit anti-
trombinã III (AT III) în 1968 de cãtre Abildgaard. Mecanismul complet de acþiune
al heparinei a fost descris de Rosenberg ºi Lindahl în anii ’70.
I.a. Mecanismul de acþiune al heparinei
Efectul anticoagulant al heparinei se exercitã prin inhibiþia indirectã a trom-
binei. Heparina se leagã de un receptor specific al AT III ºi produce o modificare
de conformaþie a acestei molecule care creºte eficienþa de formare a complexu-
lui antitrombinã - trombinã de câteva mii de ori. Sediul specific prin care molecu-
la de heparinã se fixeazã de AT III este un pentazaharid; confirmarea efectului
anticoagulant al acestuia a fost obþinutã dupã sinteza lui în laborator. Dupã ce s-a

92
realizat inactivarea trombinei prin cuplajul cu AT III, heparina se poate disocia
de acest complex ºi este capabilã de a reacþiona cu altã moleculã de AT III liberã
din plasmã. O moleculã de heparinã poate conþine pe lungimea ei mai multe
secvenþe pentazaharidice responsabile de efectul anticoagulant ºi poate activa
teoretic mai multe molecule de AT III. Acþiunea anticoagulantã a heparinei dupã
administrarea intravenoasã este aproape instantanee, dar imprevizibilã ºi de-
pendentã de mulþi factori biologici.
Complexul heparinã-AT III poate inactiva ºi alþi factori activaþi ai coagulãrii pe
lângã trombinã: Xa, XIIa, XIa ºi IXa. Trombina ºi factorul Xa sunt cei mai sensibili
la inactivare; raportul între capacitatea de inactivare a trombinei faþã de a factorului
Xa de cãtre heparina nefracþionatã este 1/1. Neutralizarea factorului Xa de cãtre
heparinã se poate face ºi direct, fãrã a necesita neapãrat cuplajul heparinã/AT III.
Heparinele cu lanþuri mai lungi de 24 de monozaharide la concentraþii plas-
matice mai mari decât cele folosite curent în practicã au efect anticoagulant
mediat ºi de cãtre antitrombina II (cofactorul plasmatic II). Heparinele care au
lanþuri polizaharidice mai scurte de 18 unitãþi nu pot lega concomitent AT III ºi
trombina; din acest motiv aceste heparine cu mase moleculare mici nu au efect
asupra trombinei ci inactiveazã specific factorul Xa.
În practicã dupã administrarea unei heparine nefracþionate intravenos numai
o treime din molecule se leagã de AT III ºi produc efectul anticoagulant. Restul
de douã treimi sunt fie inactivate prin fixare pe diverse substraturi celulare sau
prin inhibitori specifici, fie sunt lipsite de efect farmacologic deoarece nu posedã
secvenþa pentazaharidicã anticoagulantã.
Heparina are efect antiplachetar in vitro ºi poate inhiba agregarea trom-
bocitelor. Activitatea antiagregantã a heparinei poate contribui la efectele ei
hemoragice independent de acþiunea anticoagulantã. Heparina se leagã de
endoteliu, creºte permeabilitatea capilarã ºi inhibã proliferarea celulelor muscu-
lare netede.
Totalitatea efectelor biologice ale heparinei nefracþionate sunt enumerate în
tabelul I.
Tabelul I. Acþiunile biologice ale heparinei
Efectele asupra coagulãrii
l Activarea AT III cu inactivarea trombinei ºi a factorilor Xa, IXa, XIIa, XIa
l Activarea cofactorului II al heparinei (AT II) ºi inactivarea trombinei
l Creºterea efectului fiziologic al heparinei endogene ºi legarea de
endoteliu cu favorizarea efectelor antitrombinice
l Blocarea activãrii trombinei de cãtre plasminã
Efectele asupra plachetelor
l Inhibã agregarea plachetarã indusã de trombinã
l Inhibã aderarea trombocitelor în zonele de leziune endotelialã în combi-
naþie cu prostaciclina
l Inhibã factorul von Willebrand

93
 continuare Tabel I
Acþiuni asupra endoteliului
l Restabilirea electronegativitãþii endoteliului ºi efect protector faþã de
factorii lezionali
l Eliberarea de factor de relaxare derivat din endoteliu (EDRF)
l Stimularea migrãrii endoteliale ºi a angiogenezei
l Inhibiþia proliferãrii celulelor musculare netede
l Contracararea efectelor factorului de creºtere derivat din plachete
(PDGF)
Alte acþiuni
l Inhibã eliberarea enzimelor lizozomale leucocitare ºi geneza radicalilor
liberi
l Creºte eficienþa superoxid dismutazei
l Previne chemotaxia neutrofilelor
l Inhibã aderarea virusurilor la membranele celulare
l Previne vasospasmul indus de trombinã
l Elibereazã lioproteinlipazã
l Inhibã activarea complementului

I.b. Mod de administrare ºi farmacologie

În prezent sunt preferate douã moduri de administrare a heparinei: intrave-
nos continuu ºi injectare subcutanatã la 12 ore. Administrarea intravenoasã
intermitentã la 4 sau la 6 ore este consideratã mai puþin eficientã având în
vedere acþiunea anticoagulantã brutalã de scurtã duratã (între 30 ºi 90 minu-
te) urmatã de un rebound procoagulant înainte de injectarea dozei urmãtoa-
re. Pentru obþinerea unui efect anticoagulant rapid este necesarã administrarea
unui bolus intravenos, indiferent de calea de utilizare ulterioarã; acesta este ne-
cesar mai ales pentru calea subcutanatã pentru care debutul acþiunii anticoagu-
lante este întârziat cu 1-2 ore. Doza totalã de heparinã administratã subcutan
este mai mare decât cea intravenoasã datoritã biodisponibilitãþii reduse la utili-
zarea subcutanatã (tabelul II). Dozele echivalente administrate intravenos conti-
nuu sau subcutanat la 12 ore (30.000 U IV/zi faþã de 15.000 SC x 2/zi) au dus la
realizarea unui aPTT în limite terapeutice la numai 37% din cei trataþi cu hepa-
rinã SC faþã de 71% din cei care au primit-o IV continuu. O dozã mai redusã, de
24.000 U pe zi, este necesarã dupã tratamentul trombolitic în infarctul miocardic
acut mai ales dupã streptokinazã, care are efect proteolitic generalizat ºi reali-
zeazã o stare hipocoagulantã persistentã asociatã cu un aPTT prelungit.
Dupã ce pãtrunde în sânge heparina se fixeazã pe proteine plasmatice ºi ce-
lule specifice (celule endoteliale, plachete, macrofage, etc) ceea ce duce la scã-
derea biodisponibilitãþii, la obþinerea unui rãspuns anticoagulant diferit la aceea-
ºi dozã administratã la pacienþi diferiþi ºi la apariþia fenomenului de rezistenþã.
Legarea de endoteliu, macrofage ºi inactivarea de cãtre factorul plachetar 4
sunt responsabile de reducerea biodisponibilitãþii heparinei.

94
 Tabelul II. Modul de administrare ºi dozele de heparinã utilizate în clinicã
Administrare intravenoasã continuã
l 5000 U bolus IV pentru acþiune anticoagulantã imediatã
l între 800 U ºi 1500 U pe orã (doza medie 32.000 U pe 24 ore) pe seringã
automatã sau picurãtor automat
l doza dupã tratament trombolitic: 1000 U pe orã (24.000 U/zi)
Administrare subcutanatã pentru anticoagulare completã
l 5000 U bolus IV pentru acþiune imediatã
l doza medie 35.000 U pe 24 ore în douã administrãri egale, fracþionat la
12 ore

Heparina este metabolizatã prin douã procese diferite: unul rapid ºi saturabil
ºi unul lent cu cineticã de ordinul unu, nesaturabil. Mecanismul rapid este de-
pendent de fixarea heparinei pe endoteliu ºi macrofage ºi este ulterior inclusã în
celulã ºi depolimerizatã; la doze terapeutice majoritatea heparinei este metaboli-
zatã prin acest mecanism. Eliminarea heparinei prin mecanismul lent se face la
nivel renal, necesitând reducerea dozelor în insuficienþa renalã. Din cauza celor
douã mecanisme de eliminare diferite efectul anticoagulant nu este liniar, deºi
intensitatea ºi durata anticoagulãrii cresc prin creºterea dozelor administrate.
Timpul de înjumãtãþire creºte de la 30 min pentru un bolus de 25 U/kg la 60 min
pentru 100 U/kg sau la 150 min pentru 400 U/kg.
I.c. Monitorizarea tratamentului
Efectul anticoagulant al heparinei se monitorizeazã prin determinarea aPTT
(timpul de tromboplastinã parþial activatã), care mãsoarã inactivarea terapeu-
ticã a trombinei ºi a factorilor Xa ºi IXa. Existã mari diferenþe individuale atât în
concentraþia AT III, cât ºi în cea a proteinelor plasmatice care inactiveazã hepa-
rina, precum ºi în fixarea ei pe substraturi celulare. În consecinþã când se admi-
nistreazã doze fixe efectul anticoagulant al heparinei este variabil ºi strict indi-
vidualizat; pentru obþinerea aceleiaºi intensitãþi de anticoagulare pot fi necesare
doze distincte la pacienþi diferiþi.
Numeroase studii au demonstrat cã existã o relaþie strânsã între intensitatea
anticoagulãrii exprimatã prin aPTT ºi eficienþa profilacticã sau curativã a trata-
mentului. Recurenþa sau extensia tromboflebitei profunde a membrelor, apariþia
trombilor intraventriculari în infarctul miocardic acut anterior ºi reocluzia corona-
rianã dupã trombolizã cu tPA au incidenþã crescutã dacã aPTT nu este în limite
terapeutice.
Efectul anticoagulant imprevizibil ºi eficienþa dependentã de realizarea
unui aPTT în limite terapeutice fac necesarã monitorizarea ºi ajustarea tra-
tamentului cu heparinã. Limitele terapeutice ale aPTT în tratamentul cu he-
parinã sunt cuprinse între 1,5 ºi 2,5 ori faþã de valoarea de referinþã a labo-
ratorului. Pentru un aPTT de bazã de 27-35 sec (valoarea medie normalã de
31 sec) se considerã cã tratamentul este eficace dacã aPTT este cuprins

95
între 50 ºi 70 sec. Acesta corespunde unei concentraþii plasmatice a heparinei
de 0,2-0,4 U/ml. La un aPTT de peste 70 sec riscul hemoragic creºte, pentru
a deveni apreciabil peste 90 sec. Riscul de hemoragii creºte la doze mari de
heparinã, dupã tratament trombolitic, în legãturã cu proceduri invazive (coro-
narografie ºi/sau angioplastie), traumatisme sau intervenþii chirurgicale recente
ºi defecte preexistente ale hemostazei.
O nomogramã de ajustare a heparinei administratã IV continuu este prezen-
tatã în tabelul III.
Tabelul III. Protocol de ajustare a dozelor de heparinã în funcþie de aPTT.
Bolus IV de 5000 U urmat de administrare IV continuã 32.000 U/24 h. Primul
aPTT se mãsoarã dupã 12 ore de la începutul perfuziei, doza de heparinã se
ajusteazã dupã protocol, aPTT se determinã din nou la intervalele de timp
expuse în ultima coloanã (dupã GUSTO III Investigators - 1997)
APTT Repetare Oprirea Schimbarea dozei Repetarea
(sec) bolus (U) perfuziei (min) perfuzate (U/h) aPTT
< 40 3000 0 + 100 dupã 6 h
40-49 0 0 + 50 dupã 6 h
50-75 0 0 0 dimineaþa
urmãtoare
76-85 0 0 -- 50 dimineaþa
urmãtoare
86-100 0 30 -- 100 dupã 6 h
101-150 0 60 -- 150 dupã 6 h
> 150 0 60 -- 300 dupã 6 h

I.d. Limitele tratamentului cu heparinã

Heparina are multe limite importante legate de eterogenitatea preparatelor
comerciale, a farmacocineticii ºi farmacodinamiei moleculei polizaharidice.
l Doza necesarã pentru atingerea efectului anticoagulant este imprevizibilã
datoritã fixãrii ei pe receptori diferiþi ºi inactivãrii de cãtre unele proteine plas-
matice (factorul plachetar 4, vitronectina, fibronectina, lipoproteine, factorul von
Willebrand, etc).
l Heparina nefracþionatã reprezintã un amestec neomogen de molecule
polizaharidice cu lungime ºi greutate molecularã diferitã, ceea ce afecteazã ac-
þiunea terapeuticã a unui anumit preparat.
l Heparina este un inhibitor trombinic indirect ºi necesitã pentru efectul sãu
anticoagulant prezenþa AT III.
Deficitele de AT III ºi fixarea extensivã pe substraturi celulare concomitent cu
inactivarea prin proteine plasmatice contribuie la apariþia fenomenului de rezis-
tenþã la heparinã (necesar de mai mult de 2000 U/h sau 50.000 U/zi).

96
 l Heparina nu inactiveazã trombina ºi factorul Xa din interiorul trombului
deoarece complexul heparinã/AT III este voluminos ºi nu penetreazã reþeaua de
fibrinã. Trombul deja format acþioneazã ca un rezervor de trombinã ºi pro-
moveazã extinderea trombozei.
l Deºi inhibã agregarea plachetarã prin inactivarea trombinei, heparina ar
putea avea ºi efecte proagregante plachetare favorizând sinteza de tromboxan
A2 ºi crescând sensibilitatea plachetelor la ADP ºi epinefrinã. Creºterea agregã-
rii plachetare ar putea fi responsabilã de fenomenul de rebound al fenomenelor
trombotice la oprirea tratamentului cu heparinã când efectul antitrombinic dispa-
re. Un alt efect nedorit al heparinei asupra plachetelor este trombocitopenia me-
diatã imunologic, care apare dupã 4-14 zile de la începutul tratamentului.
l Indicele terapeutic al heparinei este destul de redus, limita între efectul te-
rapeutic ºi cel hemoragic fiind foarte scãzutã.
O parte din aceste dezavantaje au fost îndepãrtate odatã cu apariþia hepari-
nelor cu masã molecularã micã ºi a antitrombinicelor directe de tipul hirudinei.
I.e. Indicaþiile clinice ale tratamentului cu heparinã
Heparina nefracþionatã este medicamentul de iniþiere a tratamentului anticoa-
gulant; administratã IV are debut de acþiune rapid în câteva minute, astfel încât
este folositã în primul rând în situaþii de urgenþã. Tratamentul cu heparinã se
întinde variabil pe câteva zile ºi poate sã fie urmat sau nu de administrarea de
anticoagulante orale pe duratã de timp variabilã sau nedeterminatã.
Heparina este indicatã în prezent pentru tratamentul curativ ºi profilactic al
urmãtoarelor afecþiuni:
1. tromboflebita profundã a membrelor inferioare;
2. tromboembolia pulmonarã;
l profilaxia tromboflebitei profunde se poate face eficient cu 5000 U de hepa-
rinã SC la 8-12 ore;
l în ambele situaþii clinice tratamentul curativ cu heparinã dureazã maximum
7-10 zile ºi este suprapus cu anticoagulante orale pentru 3-5 zile, care se con-
tinuã ulterior între trei ºi ºase luni. În studii recente durata tratamentului cu he-
parinã a fost redusã la 4-5 zile cu suprapunerea cu anticoagulante orale de la în-
ceput; aceastã schemã nu este aplicabilã pacienþilor cu tromboflebite profunde
severe ilio-femurale sau tromboembolie pulmonarã masivã care necesitã hepa-
rinã 10-14 zile. Existenþa unui factor favorizant necorectabil poate face necesarã
administrarea prelungitã, uneori pentru toatã viaþa.
l beneficiul de reducere a mortalitãþii, a recurenþei trombozelor ºi a complica-
þiilor acestora a fost demonstrat în studii mari randomizate comparativ cu place-
bo în ambele situaþii;
3. în infarctul miocardic acut netrombolizat fãrã insuficienþã ventricularã
stângã se administreazã maximum 48 de ore. Heparina reduce mortalitatea ºi in-
cidenþa reinfarctãrii fatale în comparaþie cu placebo. Pentru pacienþii cu IMA cu
risc înalt de trombozã intracardiacã, tromboembolism sistemic sau pulmonar,
heparina se administreazã 5-7 zile, eventual suprapusã de la început cu antico-

97
agulante orale, care se continuã apoi pânã la 3 luni. Grupele de pacienþi cu IMA
ºi indicaþie de anticoagulare prelungitã sunt: IM-Q cu localizare anterioarã, dis-
funcþie VS severã, insuficienþã cardiacã congestivã, istoric de embolism siste-
mic sau pulmonar, fibrilaþie atrialã, dovada ecocardiograficã a trombozei murale
sau expansiunea precoce cu anevrism ventricular acut.
4. pentru prevenþia reocluziei coronariene precoce dupã tratament trom-
bolitic, mai ales dupã activator tisular de plasminogen. Se administreazã 1000
U pe orã maximum 48 de ore. Tromboliza ineficientã asociatã cu apariþia insufi-
cienþei cardiace ºi celelalte situaþii expuse la punctul 3 indicã anticoagularea
oralã prelungitã.
5. angina pectoralã instabilã; heparina administratã maximum 6-8 zile sca-
de semnificativ mortalitatea, infarctarea ºi ischemia recurentã comparativ cu
aspirina administratã izolat.
6. accidente cardioembolice cu sursã intracardiacã doveditã ecocardiografic
(stenoza mitralã, stenoza aorticã, tromboza intracardiacã asociatã sau nu cu fi-
brilaþie atrialã).
7. sindromul de ischemie perifericã acutã fãrã indicaþie operatorie imedia-
tã (obstrucþii distale pe vase mici).
8. necesarul de anticoagulare în timpul sarcinii. Heparina nu trece bariera
placentarã ºi nu are efecte nedorite asupra fãtului. Ea se foloseºte obligator ca
anticoagulant în primele trei luni de sarcinã ºi în luna a noua înaintea naºterii la
gravidele cu proteze valvulare mecanice sau flebite profunde. Cumarinicele se
pot eventual introduce din luna a patra pânã în luna a opta. Se administreazã
15.000 U SC x 2/zi cu menþinerea aPTT la valori de 1,5-2 ori normalul (45-60 sec).
Administrarea prelungitã peste o lunã poate induce osteoporozã (care este foarte
frecventã dupã 5 luni de utilizare). Heparinele cu masã molecularã micã adminis-
trate SC reprezintã o alternativã la heparina nefracþionatã, dar cu preþ de cost
mai ridicat.
9. dupã angioplastia coronarianã cu sau fãrã implantare de stent. Actual-
mente se considerã suficientã administrarea de heparinã bolus 10.000 U (repetat
pânã la doza totalã de 20.000 U) per procedurã, fãrã a fi necesarã administrarea
dupã intervenþie.
Heparina nu este indicatã sau nu existã dovezi suficiente despre beneficiul
terapeutic în raport cu riscurile hemoragice în urmãtoarele situaþii clinice:
1. accidentele embolice sistemice din endocardita bacterianã subacutã;
2. tromboembolia mezentericã cu risc de hemoragie digestivã;
3. accidentele vasculare cerebrale ischemice mari, care au risc de transfor-
mare hemoragicã (cel puþin 7-10 zile).
I.f. Reacþiile adverse
Cea mai frecventã reacþie adversã este hemoragia. Reacþiile hemoragice
depind de doza de heparinã administratã ºi nivelul aPTT, calea de administrare,
medicaþia concomitentã ºi patologia asociatã. Riscul hemoragic creºte marcat la
un aPTT peste 90 sec ºi este paralel cu dozele de heparinã administrate. Admi-

98
nistrarea intravenoasã intermitentã a fost asociatã într-o meta-analizã cu o inci-
denþã a sângerãrii de 14,2% faþã de numai 6,8% pentru calea IV continuã. Inci-
denþa comparatã a hemoragiilor dupã tratament IV continuu faþã de cel SC la
doze echivalente pentru a atinge limitele terapeutice apreciate prin aPTT a fost
de 4,4%, respectiv 4,3% într-o altã meta-analizã. Tratamentul trombolitic prece-
dent ºi asocierea cu aspirinã cresc de asemenea incidenþa hemoragiilor sub he-
parinã. Insuficienþa renalã, abuzul cronic de alcool ºi bolile consumptive severe
sunt factori de risc pentru hemoragiile sub tratament heparinic. Sulfatul de prota-
minã este antidotul specific pentru neutralizarea heparinei nefracþionate în
condiþiile hemoragiilor severe când este necesarã inactivarea rapidã a anticoa-
gulãrii. Oprirea tratamentului cu heparinã este suficientã în marea majoritate a
cazurilor datoritã timpului de înjumãtãþire scurt al medicamentului.
O altã reacþie adversã potenþial severã este trombocitopenia. Ea este media-
tã prin IgG care pot apare între 4 ºi 14 zile de la începutul tratamentului. Comple-
xele imune IgG-heparinã se fixeazã pe membrana trombocitelor favorizând liza
lor în sistemul fagocitelor mononucleare. Apariþia acestui efect advers impune
oprirea imediatã a administrãrii. Numãrul de trombocite se normalizeazã dupã 4
zile de la încetarea tratamentului. Preparatele din plãmân de vitã ar avea mai
frecvent acest efect secundar (15% faþã de 6% dupã heparina de origine porci-
nã). Jumãtate din cazurile cu trombocitopenie indusã imunologic prezintã para-
doxal fenomene trombotice mai ales venoase, potenþial severe. IgG specifice pot
persista între 2 ºi 4 luni.
Alte reacþii adverse mai rare sunt necroza cutanatã, osteoporoza, reacþiile
de hipersensibilizare, creºterea limitatã ºi pasagerã a enzimelor hepatice,
alopecia ºi hipoaldosteronismul.

II. HEPARINELE CU MASÃ MOLECULARÃ MICÃ

II.a. Mecanism de acþiune

Heparinele cu masã molecularã micã (HMMM) reprezintã un grup eterogen de
anticoagulante având în medie o treime din masa molecularã a heparinei nefrac-
þionate (între 4000 ºi 5000 de daltoni cu extreme între 1000 ºi 10000). Ele se obþin
prin depolimerizarea enzimaticã sau biochimicã a heparinei nefracþionate
rezultând lanþuri de sub 18 monozaharide, care conþin secvenþa pentazaharidicã
responsabilã de activarea AT III; numai 25-50% din moleculele unui preparat de
HMMM conþin lanþuri polizaharidice mai lungi de 18 unitãþi, procentul variind în
funcþie de procedeul de obþinere. Rezultã astfel cã numai aceste molecule inhibã
atât trombina cât ºi factorul Xa. 50-70% din moleculele HMMM, care conþin mai
puþin de 18 unitãþi polizaharidice inhibã numai factorul Xa. Scurtarea lanþului
heparinei nefracþionate ºi omogenizarea molecularã în comparaþie cu heparina
nefracþionatã modificã biodisponibilitatea, proprietãþile farmacocinetice ºi efec-
tul anticoagulant al acestei clase terapeutice. Sunt îndepãrtate astfel o parte din
dezavantajele ºi limitele heparinei nefracþionate.

99
 HMMM acþioneazã în acelaºi mod ca heparina nefracþionatã ºi activeazã AT III
fixându-se pe aceasta prin intermediul secvenþei pentazaharidice specifice. Spre
deosebire de heparinã, HMMM inactiveazã predominant factorul Xa deoarece
lanþul polizaharidic este prea scurt pentru a inactiva ºi trombina. Astfel în com-
paraþie cu heparina nefracþionatã care are un raport de inactivare factor Xa/trom-
binã de 1/1, HMMM au acest raport cuprins între 2/1 ºi 4/1 în funcþie de preparatul
comercial. HMMM inactiveazã ºi factorul Xa din complexul protrombinazic aflat pe
membrana plachetarã care este inaccesibil heparinei nefracþionate.
II.b. Farmacocineticã ºi proprietãþi terapeutice
Modificarea structurii moleculare a HMMM faþã de heparina nefracþionatã du-
ce la creºterea biodisponibilitãþii acestora ºi la un efect anticoagulant mult mai
constant ºi previzibil. HMMM se fixeazã mult mai puþin pe proteinele plasmatice,
macrofage ºi pe endoteliu ceea ce contribuie la creºterea timpului de înjumãtãþire
(2-4 ore dupã administrare IV ºi 4-6 ore dupã administrare SC faþã de 30-150 mi-
nute pentru heparina nefracþionatã) ºi la predictibilitatea relaþiei dozã-rãspuns.
Ele fixeazã în proporþie mult mai redusã factorul von Willebrand ºi produc reacþii
adverse hemoragice mai rar decât heparina nefracþionatã la efect anticoagulant
asemãnãtor. HMMM nu sunt inactivate de factorul plachetar 4, cresc nesemnifica-
tiv permeabilitatea vascularã ºi au efect minim asupra funcþiei plachetare.
HMMM se eliminã exclusiv pe cale renalã, lipsindu-le calea rapidã de inacti-
vare a heparinei nefracþionate deoarece nu se fixeazã pe endoteliu ºi macrofage.
Astfel clearance-ul HMMM este constant ºi independent de dozã, care trebuie
redusã la pacienþii cu insuficienþã renalã.
Avantajele HMMM în comparaþie cu heparina nefracþionatã sunt enunþate în
tabelul IV. Dezavantajele heparinei nefracþionate pe care HMMM nu le-au putut elim-
ina sunt legate în principal de dependenþa de AT III pentru exercitarea efectului ter-
apeutic ºi imposibilitatea inactivãrii trombinei din interiorul cheagului de fibrinã.
Tabelul IV. Avantajele HMMM faþã de heparina nefracþionatã
l Efect anticoagulant predictibil proporþional cu doza (prin legare redusã
de proteine plasmatice, endoteliu ºi FP 4)
l Biodisponibilitate bunã (>90%)
l Timp de înjumãtãþire lung ºi constant (3-4 ore, clearance renal)
l Nu necesitã supravegherea tratamentului prin aPTT
l Trombocitopenia mai rarã, nu cresc permeabilitatea vascularã
l Reacþii adverse hemoragice mai rare

Datoritã predilecþiei HMMM pentru inactivarea factorului Xa, ele nu modi-

ficã sau alungesc nesemnificativ aPTT, un test de coagulare care depinde în
particular de trombinã. Din acest motiv monitorizarea tratamentului cu HMMM
prin intermediul aPTT nu este utilã, spre deosebire de pacienþii trataþi cu hepari-
nã nefracþionatã, care are efect echivalent asupra trombinei ºi a factorului Xa.

100
 În prezent sunt diponibile multiple preparate de HMMM cu proprietãþi farmaco-
logice speciale ºi cu structurã biochimicã diferitã (Tabelul V). Activitatea HMMM
se exprimã mai frecvent în unitãþi internaþionale antifactor Xa; preparatele com-
erciale sunt dozate în miligrame sau în echivalentul în unitãþi internaþionale
antifactor Xa. Dozele utile pot fi diferite pentru fiecare preparat în parte ºi pentru
fiecare indicaþie terapeuticã.
Tabelul V. Principalelele HMMM utilizate în practicã
Preparat Masa T1/2 Activitate anti Activitate anti Anti Xa/ Biodispo-
molecularã (ore) Xa (U/mg) IIa (U/mg) anti IIa nibilitate
Ardeparina 6000 IV:3.3 120 60 2 88-97%
(Normiflo) (2000-15000) SC:2.5-3.3
Dalteparina 6000 IV:2.1 160 60 2.7 87%
(Fragmin) (3000-9000) SC:3.8
Enoxaparina 4500 IV:3.9 90-110 20-40 3.8 91%
(Clexane, (3000-8000) SC:4.6-5.9
Lovenox)
Nadroparina 4300 IV:2.2-3.5 95-130 35 3.6 98%
(Fraxiparin) (2000-8000) SC:2.3-3.8
Reviparina 3900 IV:2.6 120 30 3.5 90%
(Clivarine) (3500-4500) SC:3.3
Tinzaparina 4500 IV:1.8 90 45 1.9 84
(Innohep) (3400-5600) SC:2.9

Dozele de HMMM folosite în clinicã sunt astfel diferite pentru tratamentul pre-
ventiv sau curativ.
Pentru tratamentul preventiv (al TVP), dozele sunt mai mici, se administreazã
odatã pe zi ºi variazã în raport cu gradul riscului (chirurgia generalã, chirurgia
ortopedicã, boli medicale etc.); în schimb dozele pentru tratamentul curativ
(tratamentul TVP, tratamentele în sindroamele coronariene acute ºi în cardiolo-
gia intervenþionalã) sunt mai mari, deoarece vizeazã un efect anticoagulant.
II.c. Indicaþiile clinice
Avantajele HMMM privind predictibilitatea rãspunsului anticoagulant, admi-
nistrarea SC o datã sau de douã ori pe zi, fãrã monitorizare de laborator, reacþii-
le adverse - în special cele hemoragice - mici, au condus la indicaþii clinice din ce
în ce mai extinse. Studii mari randomizate au arãtat cã HMMM sunt medica-
mente sigure ºi eficace pentru profilaxia primarã a trombozelor venoase profunde
(TVP) ºi pentru tratamentul trombo-embolismului venos (boala tromboembolicã
venoasã) ºi al sindroamelor coronariene acute (angina instabilã ºi infarctul non-
Q). Alte studii în desfãºurare tind sã recomande HMMM în profilaxia secundarã
a TVP, în stroke-ul ischemic, în tratamentul IMA trombolizat ºi în cardiologia
intervenþionalã. Studiile extensive de pânã în prezent duc la concluzia cã HMMM

101
sunt cel puþin la fel de sigure ºi eficace ca heparina nefracþionatã, cu avantajul
administrãrii subcutane, fãrã a fi necesarã monitorizarea prin aPTT.
Tabelul V bis. Dozele de HMMM folosite în clinicã

Preparatul Prevenþia Tratament Tratamentul sindroamelor

TVP TVP coronariene acute
Dalteparina 2500-5000 U 100 U/kg 100 U/kg
(o datã pe zi) x 2 ori/zi x 2 ori/zi
Enoxaparina 2000-4000 U 100 U/kg 100 U/kg
(o datã pe zi) x 2 ori/zi x 2 ori/zi
Nadroparina 3000 U 90 U/kg *
(o datã pe zi) x 2 ori/zi
* nu existã un studiu clinic controlat, pânã în prezent, privind eficienþa
nadroparinei în sindroamele coronariene acute.

1) Prevenþia primarã a trombozei venoase. Cercetãrile efectuate cu diverse

tipuri de HMMM au comparat eficienþa acestora faþã de heparina nefracþionatã,
anticoagulantele orale sau alte modalitãþi de tratament farmacologic în prevenþia
primarã.
La pacienþii din chirurgia generalã HMMM administrate o datã pe zi SC, au
redus mortalitatea cardiovascularã (în comparaþie cu placebo) ºi au fost cu apro-
ximativ 30% mai eficace decât heparina nefracþionatã administratã SC 5000 U x
2-3 ori pe zi în prevenirea TVP, fãrã diferenþe în incidenþa reacþiilor adverse
hemoragice.
La pacienþii din chirurgia ortopedicã (a articulaþiei coxofemurale ºi a genun-
chiului) care au risc înalt de tromboze venoase, HMMM au redus incidenþa com-
plicaþiilor trombotice cu aproximativ 70% fãrã creºterea riscului de sângerare. De
asemenea HMMM au fost semnificativ mai eficace în prevenþia TVP decât alte
forme de profilaxie în chirurgia ortopedicã, ca de ex. heparinã 5000 U SC x 2-3
ori pe zi, anticoagulante orale, dextrani.
HMMM au fost foarte eficace la pacienþii cu stroke ºi la alte grupe de pacienþi
medicali cu risc înalt de TVP, realizând o reducere a riscului relativ pentru aceas-
ta de 60-90%.
Astfel, în prezent prevenþia primarã a TVP la pacienþi chirurgicali, ortopedici ºi
medicali cu risc înalt sau mediu se face aproape exclusiv cu HMMM. Într-un studiu
recent (1999) nadroparina în dozã de 85 UI anti-Xa/kgc SC o datã pe zi s-a dovedit
eficace ºi sigurã cu efecte moderat superioare acenocumarolului în profilaxia
secundarã a trombozelor venoase.
2) Tratamentul TVP. Existã pânã în prezent o experienþã foarte mare în folosi-
rea HMMM pentru tratamentul TVP. Experienþa cea mai mare este cu enoxapari-
nã, nadroparinã, dalteparinã ºi tinzaparinã. HMMM administrate SC o datã sau de
douã ori pe zi au fost comparate cu heparina nefracþionatã administratã în per-

102
fuzie IV cu monitorizarea aPTT. Cele patru preparate evaluate, anterior menþiona-
te, au fost mai eficace ºi mai sigure ca heparina nefracþionatã. Astfel într-o meta-
analizã concludentã (Lensing et al. 1995) rezultatele s-au dovedit net superioare
HMMM: incidenþa recurenþei TVP a fost de 7% la pacienþii randomizaþi a primi
heparinã ºi de 2,7% pentru cei cu HMMM; incidenþa sângerãrilor majore a fost de
3,2% pentru heparinã versus 0,9% pentru HMMM (scãderea riscului cu 48%).
Un avantaj suplimentar al HMMM în TVP îl poate constitui faptul cã tratamen-
tul poate fi aplicat la domiciliu, evitându-se internarea în spital ºi costurile legate
de aceasta.
În general tehnica tratamentului TVP cu HMMM presupune începerea trata-
mentului cu administrare SC de 2 ori pe zi (în general doze ajustate în raport cu
greutatea) pentru cel puþin 5 zile, prelungit cu anticoagulante orale pentru minim
3 luni. Tratamentul cu anticoagulante orale se începe din ziua întâi sau a doua ºi
se suprapune cu heparina minimum 3 zile pânã se realizeazã un INR de 2,0-3,0.
3) Combinaþia heparinã nefracþionatã ºi aspirinã reprezintã tratamentul anti-
trombotic în prezent acceptat pentru sindroamele coronariene acute (angina
instabilã ºi infarctul non-Q). Trei studii mari randomizate comparând HMMM
cu heparina nefracþionatã au fost raportate ºi rezultatele lor sunt concludente:
FRISC ºi FRIC cu dalteparinã ºi ESSENCE cu enoxaparinã. În studiul cel mai
mare (ESSENCE) incluzând 3171 pacienþi s-a gãsit o reducere semnificativã a
mortalitãþii, infarctului miocardic ºi anginei recurente la 14 ºi 30 zile pentru pa-
cienþii trataþi cu HMMM. Incidenþa sângerãrilor masive nu a fost diferitã. Studiul
TIMI 11B testeazã pentru o duratã mai lungã tratamentul cu enoxaparinã versus
heparinã nefracþionatã.
Rezultatele favorabile obþinute în studiile clinice controlate cu dalteparinã ºi
enoxaparinã au impus cel puþin aceste douã HMMM ca alternativã superioarã
heparinei nefracþionate în tratamentul sindroamelor coronariene acute.
4) HMMM se întrebuinþeazã cu rezultate încurajatoare, fãrã a exista însã mai
multe studii controlate concludente, în stroke-ul ischemic acut (cu nadroparinã),
dupã PTCA cu sau fãrã stent (studiile ERA, EMPAR, ENTICE cu enoxaparinã ºi
REDUCE cu reviparinã) ºi dupã trombolizã în IMA (studiul BIOMACS II).
Existã astfel tendinþa înlocuirii heparinei nefracþionate pentru majoritatea indi-
caþiilor cu HMMM, mai ales dupã comunicarea rezultatelor studiilor controlate.
Dezavantajul principal al HMMM este costul de 10-20 ori mai mare decât al
heparinei nefracþionate. Acest dezavantaj este contrabalansat de câteva avanta-
je: tratamentul TVP se poate face ºi în ambulator, fãrã monitorizarea riguroasã a
nivelului anticoagulãrii prin aPTT ºi cu un risc hemoragic mai redus.
Reacþiile adverse ale HMMM sunt relativ limitate. Incidenþa hemoragiilor este
mai micã la HMMM faþã de heparina nefracþionatã datoritã efectului antipla-
chetar minim ºi absenþei creºterii permeabilitãþii vasculare. Utilizarea dozelor
mari de HMMM în unele studii clinice a arãtat aceeaºi incidenþã a hemoragiilor
dupã ambele tipuri de heparine. Protamina sulfat este mai puþin eficientã pentru
anularea efectului anticoagulant al HMMM decât în cazul heparinei nefracþiona-
te. Explicaþia constã în faptul cã protamina sulfat în concentraþie echimolecularã

103
neutralizeazã activitatea anti factor IIa, dar inactiveazã numai parþial activitatea
anti factor Xa a HMMM.
Trombocitopenia imunã, reacþie adversã importantã la heparina nefracþionatã,
este mai rarã dupã HMMM. Osteoporoza, complicaþie frecventã a heparinei ne-
fracþionate administrate mai mult de o lunã, nu apare dupã HMMM. Ele pot fi
folosite ca înlocuitor al heparinei în cazurile cu osteoporozã fãrã agravarea leziu-
nilor osoase. Administrate la gravide HMMM nu traverseazã placenta ºi au astfel
acelaºi profil de siguranþã ca ºi heparina nefracþionatã. Creºterea temporarã a
enzimelor hepatice a fost întâlnitã ºi în cazul HMMM.

III. ANTICOAGULANTELE ORALE

Anticoagulantele orale (AO) sau antivitaminele K sunt derivaþi cumarinici sau
indandionici. Ele produc semnificativ mai puþine reacþii adverse sistemice non-
hemoragice faþã de heparinã, se pot administra pe termen lung pe cale oralã ºi
au cost redus. În Statele Unite ºi Europa Vesticã se foloseºte mai ales warfarina
(4 hidroxi-cumarina) în timp ce în România se utilizeazã aproape exclusiv aceno-
cumarolul. Proprietãþile lor farmacologice sunt asemãnãtoare, dar dozele admi-
nistrate sunt diferite.
III.a. Mecanismul de acþiune
AO împiedicã sinteza hepaticã a patru dintre factorii coagulãrii care fac parte
din complexul protrombinic (factorii II, VII, IX ºi X), dar ºi a unor anticoagulanþi
endogeni care depind de vitamina K pentru a deveni activi (proteina C ºi proteina
S). Vitamina K provenitã din alimente este redusã prin dehidrogenare în vitami-
na K – hidroquinonã. Aceasta favorizeazã gama-carboxilarea hepaticã a acidului
glutamic situat la extremitatea amino-terminalã a factorilor II, VII, IX ºi X ºi a pro-
teinelor C ºi S. Dupã ce ºi-a îndeplinit rolul fiziologic hidroquinona vitaminei K se
transformã în vitaminã K – epoxid sub acþiunea unei epoxidaze. Într-o reacþie
urmãtoare epoxidul vitaminei K este retransformat în vitaminã K sub acþiunea
unei epoxid reductaze care este disponibilã pentru un nou ciclu metabolic. Anti-
vitaminele K blocheazã pe de o parte gama-carboxilarea factorilor din complexul
protrombinic ºi pe de altã parte inhibã epoxid reductaza. Cele douã acþiuni au
efect sinergic de reducere directã a sintezei factorilor II, VII, IX, X ºi de blocare a
ciclului metabolic al vitaminei K.
La începutul tratamentului concentraþia plasmaticã a factorilor hemostatici
dependenþi de vitamina K scade în funcþie de timpul de înjumãtãþire al fiecãruia.
Cei mai scurþi timpi de înjumãtãþire îi au factorul VII ºi proteina C cu acþiune de
anticoagulant fiziologic, ei fiind primii care scad dupã tratament cu antivitamine
K. Din acest motiv în primele 24-48 de ore de la începutul AO pot apare reacþii
paradoxale de agravare a fenomenelor trombotice sau tromboze în capilarele ºi
venulele cutanate ºi subcutanate, manifestate prin necroze ischemice extinse,
localizate mai ales la nivelul membrelor inferioare. Aceastã reacþie se poate evita
prin asocierea suficient de îndelungatã (3-5 zile) a heparinei cu AO înainte de
întreruperea heparinoterapiei.

104
 III.b. Proprietãþi farmacocinetice ºi farmacodinamie
Debutul ºi durata de acþiune a AO sunt bine determinate, deºi pot exista varia-
þii individuale ale dozelor de întreþinere pentru obþinerea aceluiaºi efect terapeu-
tic. Datoritã rãspunsului individual la tratament administrarea trebuie monitori-
zatã strict. Absorbþia intestinalã este rapidã; vârful concentraþiei plasmatice se
atinge dupã 90 min de la administrarea oralã. Se fixeazã pe proteinele plasmati-
ce în proporþie mare ºi se acumuleazã rapid în hepatocit. Timpul de înjumãtãþire
este de 36-48 ore.
Modificarea efectului terapeutic al AO se poate face prin mecanisme multiple:
alterarea absorbþiei intestinale, a clearance-ului medicamentului, interferarea cu
fixarea pe proteinele plasmatice sau inhibarea sinergicã a factorilor coagulãrii
sintetizaþi hepatic. Reacþiile adverse de tip hemoragic se pot întâlni în cazul
asocierii cu alte medicamente care influenþeazã hemostaza (ex. antiagregantele
plachetare sau heparina).
III.c. Influenþa altor medicamente asupra anticoagulantelor orale
Medicamentele care cresc efectul anticoagulant al AO prin inhibarea
metabolizãrii acestora sunt fenilbutazona, amiodarona, trimetoprim-sulfametoxa-
zolul, cimetidina, omeprazolul, metronidazolul, sulfinpirazona ºi disulfiramul. Alte
medicamente cresc efectul anticoagulant al AO fãrã a le influenþa concentraþia
plasmaticã: cefalosporinele de generaþia II ºi III, eritromicina, fibraþii hipoco-
lesterolemianþi, steroizii anabolizanþi ºi heparina au acest efect prin mecanisme
incomplet cunoscute. Sulfamidele ºi antibioticele cu spectru larg potenþeazã
efectul AO la pacienþii cu diete sãrace în vitaminã K prin creºterea deficitului
acestei vitamine.
Medicamentele care inhibã efectul anticoagulant la AO. Unele medica-
mente, cum este colestiramina, împiedicã absorbþia AO ºi le scad concentraþia
plasmaticã în acest mod. Barbituricele, rifampicina ºi carbamazepina cresc
metabolizarea AO prin inducþia microzomalã a unor enzime responsabile de clea-
rance-ul medicamentelor; un efect asemãnãtor îl poate avea consumul cronic de
alcool în absenþa insuficienþei hepatocitare. Alte medicamente de tipul nafcilinei
sau sucralfatului inhibã AO prin mecanisme necunoscute.
Medicamentele care potenþeazã efectul AO fãrã a interfera cu acþiunea
anticoagulantã a acestora. Unele medicamente influenþeazã alte aspecte ale
hemostazei în sens prohemoragic: aspirina ºi celelalte antiinflamatorii nesteroi-
diene, penicilina la doze mari sau moxolactamul au efecte antiagregante plache-
tare ºi favorizeazã sângerarea sub AO. Utilizarea pe scarã largã a aspirinei care
are efect antiplachetar prelungit ºi acþiune iritantã asupra mucoasei gastroduo-
denale poate produce hemoragii digestive superioare severe. Sângerãrile severe
apar mai ales dupã doze de aspirinã mai mari de 1 g/zi asociate cu AO pe ter-
men lung; dozele mici de aspirinã (100 mg/zi) pot fi administrate în asociere cu
AO dacã efectul anticoagulant se monitorizeazã atent.

105
 Aportul alimentar excesiv de vitaminã K la pacienþii care consumã vegetale
verzi poate reduce eficienþa AO. Deficitele nutriþionale severe la pacienþi trataþi
cu antibiotice cu spectru larg pot duce la creºterea eficienþei tratamentului cu AO
prin lipsa vitaminei K.
Stãri patologice variate cresc activitatea AO. Pacienþii cu insuficienþã hepaticã
asociatã cu o sintezã redusã a factorilor coagulãrii sunt deosebit de sensibili la
doze mici de AO. Stãrile hipercatabolice induse de reacþiile febrile severe sau de
hipertiroidie cresc efectul AO prin creºterea catabolismului factorilor coagulãrii.
Introducerea oricãrui medicament nou la pacienþii care iau AO trebuie fãcut
cu prudenþã ºi cu monitorizarea frecventã a timpului de protrombinã pentru
ajustarea dozelor de anticoagulant ºi evitarea accidentelor hemoragice.
Interacþiunile medicamentoase ale AO sunt enumerate în tabelul VI.
Tabelul VI. Medicamentele care influenþeazã efectul anticoagulantelor orale
Medicamente care inhibã efectul AO
Împiedicarea absorbþiei intestinale: colestiramina
Creºterea metabolizãrii AO: barbiturice, rifampicinã, carbamaze-
pinã, etilism cronic fãrã insuficienþã hepaticã
Mecanism necunoscut: nafcilina, sucralfat
Medicamente care cresc efectul AO
Inhibarea metabolizãrii AO: fenilbutazona, sulfinpirazona, disulfi-
ram, metronidazol, biseptol, cimetidinã, amiodaronã
Creºterea efectului anticoagulant fãrã afectarea concentraþiei
plasmatice: cefalosporine de generaþia II ºi III, clofibrat, heparinã
Mecanism neelucidat: eritromicina, steroizii anabolizanþi, testoste-
ronul, ketoconazol, fluconazol, isoniazida, piroxicam, tamoxifen,
chinidina, fenitoina, propafenona, vitamina E
Medicamente care potenþeazã AO prin efecte antiplachetare
Aspirina ºi celelalte antiinflamatoare nesteroidiene, ticlopidina,
beta-lactaminele (moxalactam, carbenicilina, etc)
Factori care interferã cu efectele AO
Împiedicã acþiunea AO: aportul alimentar de legume verzi bogate
în vitamina K
Potenþeazã efectul AO: aportul alimentar redus de vitamina K,
reducerea absorbþiei intestinale (sdr. de malabsorbþie), insufi-
cienþa hepaticã, stãri hipercatabolice (febra, hipertiroidia).

III.d. Monitorizarea tratamentului cu AO

Monitorizarea frecventã a tratamentului cu AO este obligatorie datoritã nece-
sarului individual de medicament pentru obþinerea efectului terapeutic, influenþei
potenþiale asupra coagulãrii a altor factori asociaþi ºi a riscului hemoragic apre-
ciabil când anticoagularea depãºeºte limitele terapeutice.

106
 Cea mai larg utilizatã metodã pentru monitorizarea tratamentului cu AO este
timpul de protrombinã (TP sau timpul Quick). Pentru determinarea acestuia se
adaugã plasmei pacientului recoltatã pe citrat un extract tisular (tromboplastinã)
ºi calciu ºi se mãsoarã timpul scurs pânã la formarea cheagului de fibrinã. TP
determinã activitatea a trei dintrei cei patru factori ai complexului protrombinic
(factorii II, VII ºi X); TP este sensibil ºi la concentraþia factorului V, care nu este
dependent de activarea prin intermediul vitaminei K.
La începutul tratamentului cu AO prelungirea TP se datoreºte scãderii con-
centraþiei factorului VII care are timpul de înjumãtãþire cel mai scurt (5 ore). În
aceastã perioadã concentraþia celorlalþi factori ai complexului protrombinic este
normalã, iar coagularea intrinsecã nu este încã influenþatã. Din acest motiv
heparina trebuie continuatã cel puþin 24-48 ore dupã atingerea TP terapeutic,
înainte de a lãsa pacientul numai pe AO. În funcþie de doza administratã iniþial
timpul necesar pentru instalarea acþiunii anticoagulante variazã între 2 ºi 7 zile.
Reactivitatea tromboplastinelor utilizate în practicã variazã marcat în funcþie
de þesutul de origine ºi de metoda de preparare. Din acest motiv determinarea
TP cu douã tromboplastine cu sensibilitate diferitã poate da rezultate
diferite. De aici a apãrut necesitatea standardizãrii TP în funcþie de tromboplas-
tina utilizatã. Sistemul utilizat în prezent a fost introdus de OMS în 1982 ºi a fost
denumit International Normalized Ratio (INR).
Pentru determinarea INR se determinã TP al pacientului ºi al unui ser martor
utilizând aceeaºi tromboplastinã. Dupã calcularea indicelui de protrombinã obþi-
nut prin raportarea TP al pacientului la cel al serului martor se face o corecþie cu
o constantã specificã tromboplastinei utilizate ºi care este unicã pentru un
anume producãtor. Constanta utilizatã se numeºte International Sensitivity Index
(ISI) ºi apreciazã sensibilitatea unei tromboplastine particulare; cu cât aceastã
constantã este mai scãzutã cu atât tromboplastina este mai sensibilã, iar INR-ul
va fi mai apropiat ca valoare de indicele de protrombinã. INR-ul poate fi definit
ca indicele de protrombinã obþinut cu tromboplastina standard utilizatã de OMS
ºi care are o constantã ISI de 1,0. Toþi marii producãtorii de teste pentru TP fur-
nizeazã utilizatorilor valoarea constantei ISI pentru ca aceºtia sã poatã da rezul-
tatele TP sub forma INR. Constanta ISI pentru tromboplastina din creier de iepure
este cuprinsã între 2,0 ºi 2,6.
În practicã este cel mai bine sã se foloseascã tromboplastine sensibile, cu un
ISI scãzut (1,0-1,2), mai ales în cazul pacienþilor care iau doze mici de AO.
În perioada de încãrcare cu AO, TP sau INR trebuie mãsurate zilnic timp
de o sãptãmânã; dupã atingerea obiectivului terapeutic TP sau INR se mã-
soarã de trei ori pe sãptãmânã în primele 2 sãptãmâni iar ulterior se poate
reduce la o determinare pe lunã. Frecvenþa determinãrilor trebuie crescutã
de câte ori se introduc medicamente noi care ar putea influenþa eficienþa
anticoagulãrii.

107
 III.e. Consideraþii terapeutice
Cu toate cã absorbþia intestinalã este rapidã apariþia efectului anticoagulant
este întârziatã în raport cu scãderea factorilor complexului protrombinic. Perioa-
da de latenþã anticoagulantã este dependentã de doza administratã ºi dureazã
între 2 ºi 7 zile. În primele zile de tratament existã riscul apariþiei fenomenelor
trombotice deoarece odatã cu scãderea factorului VII scade ºi proteina C care
are rol anticoagulant fiziologic.
Tratamentul poate fi început direct cu doza de întreþinere în cazurile în care
obþinerea anticoagulãrii nu este urgentã (ex. fibrilaþia atrialã cronicã stabilã, pro-
filaxia trombozei venoase profunde). Efectul dupã administrarea zilnicã a 2 mg
acenocumarol este complet dupã 5-7 zile. În condiþii de urgenþã tratamentul anti-
coagulant se începe cu heparinã ºi se administreazã concomitent acenocumarol
la o dozã de încãrcare timp de 2-3 zile, dublã faþã de cea de întreþinere (4-6 mg
acenocumarol/zi) urmatã de tratament de întreþinere cu 2 mg/zi. Heparina se
întrerupe când INR este în limite terapeutice douã zile consecutive. Heparina
creºte ea însãºi INR, astfel încât oprirea ei poate duce la scãderea uºoarã a
acestuia fãrã modificarea dozei de AO.
Factorii care influenþeazã negativ în practicã menþinerea unei anticoagulãri
constante ºi eficace sunt urmãtorii:
l raportarea simplã a TP ºi a indicelui de protrombinã fãrã utilizarea INR
(fãrã a þine seama de sensibilitatea tromboplastinei utilizate);
l administrarea concomitentã a medicamentelor care interacþioneazã cu AO;
l lipsa complianþei pacientului la administrarea medicamentelor;
l monitorizarea inadecvatã a INR (la intervale de timp prea mari sau neur-
matã de adaptarea dozei);
l variaþiile aportului alimentar de vitaminã K în cazul dietelor bogate în
legume verzi.
III.f. Indicaþiile clinice ale tratamentului cu AO
Eficienþa profilacticã ºi curativã a AO pentru tratamentul bolilor cu potenþial
tromboembolic a fost demonstratã în numeroase studii. Acestea au arãtat cã în
majoritatea situaþiilor clinice anticoagularea la un nivel mai redus decât cel uti-
lizat iniþial (INR între 2,0 ºi 3,0 faþã de 3,0-4,5) are aceeaºi eficienþã terapeuticã
având avantajul de reducere a reacþiilor hemoragice.
Indicaþiile clinice ale tratamentului cu AO sunt în prezent urmãtoarele:
1. tratamentul curativ al tromboflebitei profunde a membrelor ºi a trom-
boemboliei pulmonare. Se administreazã acenocumarol între 2 ºi 4 mg/zi între
3 ºi 6 luni cu menþinerea INR între 2,0 ºi 3,0 dupã asociere iniþialã cu heparinã
timp de 3-4 zile. În condiþiile existenþei unor factori de risc necorectabili trata-
mentul AO se continuã pe timp nedefinit. S-a demonstrat în studii randomizate
cã la un INR cuprins între 2,0 ºi 3,0 se obþine acelaºi beneficiu de profilaxie a
recurenþei tromboflebitei (circa 2%) faþã de un INR între 2,5 ºi 4,5 (risc hemora-
gic 4,2% faþã de 22,4%).

108
 2. profilaxia ºi tratamentul complicaþiilor tromboembolice în infarctul
miocardic acut. AO se utilizeazã în IMA (dupã tratament asociat cu heparinã) cu
trei indicaþii distincte: împiedicarea extensiei trombozei coronariene, prevenþia
formãrii trombilor intracardiaci ºi a emboliilor sistemice în infarctele anterioare
ºi profilaxia tromboflebitei profunde la pacienþii imobilizaþi. Riscul de accident
ischemic cerebral este de 2-6% în IMA anterioare. Administrarea AO se face
infarctele anterioare întinse (cu zone akinetice sau hipokinetice) timp de trei luni
postinfarct (INR între 2,0 ºi 3,0). Rolul AO în profilaxia pe termen lung a eveni-
mentelor ischemice recurente ºi a reinfarctãrii este neclar, deºi existã studii care
au demonstrat cã ele ar reduce mortalitatea ºi reinfarctarea nefatalã cu 20%.
3. profilaxia trombozei protezelor valvulare cardiace ºi a emboliilor sis-
temice. Riscul embolic cel mai mare îl au protezele mecanice; dintre acestea cel
mai mare risc tromboembolic îl au protezele implantate în poziþie mitralã.
Protezele mecanice vechi implantate înainte de 1980 au riscul trombotic cel mai
mare ºi necesitã anticoagulare mai intensã (INR între 3,0 ºi 4,5) sau anticoagu-
lare uzualã (INR 2,5-3,5) asociatã cu dozã micã de aspirinã (100 mg/zi). Protezele
mecanice noi (cu dublu disc tip St Jude Medical) necesitã anticoagulare cu un
INR între 2,5 ºi 3,5 fãrã asociere cu antiagregante palchetare. Protezele
mecanice noi complicate cu embolii sistemice necesitã acelaºi regim de antico-
agulare ca protezele mecanice vechi. În cazul bioprotezelor anticoagularea nu
este necesarã decât primele trei luni de la operaþie cu menþinerea INR între 2,0
ºi 3,0 la pacienþii în ritm sinusal. Apariþia sau persistenþa postoperatorie a fibri-
laþiei atriale, tromboza atrialã sau apariþia unui accident embolic la pacienþii cu
bioproteze impun anticoagularea permanentã.
4. profilaxia primarã ºi secundarã a tromboemboliilor cu origine atrialã
în fibrilaþia atrialã cronicã. Pacienþii sub 60 ani cu fibrilaþie atrialã izolatã (fãrã
cauzã) au risc embolic redus (1% pe an) ºi se trateazã numai cu aspirinã. Pacien-
þii cu cel mai mare risc de embolie cerebralã sunt cei cu FA care au peste 75 ani;
ei au însã ºi riscul hemoragic cel mai mare. Aceºtia au indicaþie de anticoagulare
pe termen lung (sau nelimitat) care sã realizeze un INR cuprins între 2-3. Cei cu
FA cu risc embolic înalt, indiferent de vârstã, (antecedente embolice sistemice,
stenoza mitralã, hipertensiunea arterialã, diabet zaharat, etc) trebuie sã primeas-
cã acenocumarol cu menþinerea INR între 2,0 ºi 3,0. Bolnavii cu fibrilaþie atrialã
ºi un accident embolic cerebral au risc mare (10% pe an) pentru un nou eveni-
ment embolic; la aceºtia tratamentul cu AO se începe la 1-2 sãptãmâni dupã ac-
cident, iar INR trebuie menþinut între 2,5 ºi 3,0. Pacienþii care au contraindicaþii
pentru AO vor fi trataþi cu aspirinã care este eficientã pentru profilaxia emboliilor
sistemice, dar inferioarã acenocumarolului.
5. profilaxia accidentelor tromboembolice în valvulopatiile reumatismale
mitrale. Cea mai „emboligen㓠valvulopatie este stenoza mitralã. Riscul embolic
în ritm sinusal este redus. El creºte în prezenþa fibrilaþiei atriale, a dilataþiei atria-
le sau a antecedentelor embolice sistemice. La aceºti pacienþi AO este indicatã
cu menþinerea INR între 2,0 ºi 3,0. Valvulopatiile reumatismale aortice au risc
embolic mic ºi nu se trateazã cu anticoagulante.

109
 6. profilaxia primarã ºi secundarã a emboliilor sistemice în cardiomio-
patia dilatativã ºi în infarctul miocardic sechelar (+/- anevrism). Staza intra-
cavitarã în ventriculul stâng dilatat ºi hipokinetic sau în punga anevrismalã post-
infarct se asociazã cu trombozã ºi un risc embolic de 3,5% pe an. AO se admi-
nistreazã pentru acelaºi INR de 2,0-3,0.
7. tratamentul curativ al hipertensiunii pulmonare primitive. AO scad mor-
talitatea la aceºti pacienþi. Supravieþuirea este amelioratã independent de efec-
tul vasodilatator al prostaciclinei asupra arteriolelor pulmonare.
8. profilaxia primarã a tromboflebitei profunde a membrelor. AO se pot uti-
liza cu aceastã indicaþie dupã operaþii ortopedice pe ºold sau alte intervenþii chi-
rurgicale majore, cu menþinerea INR între 2,0 ºi 3,0. Tratamentul se poate începe
din prima zi postoperator. Datoritã riscului hemoragic al AO, aceastã metodã de
tratament profilactic este rezervatã pacienþilor cu risc trombotic înalt (ex. antece-
dente de tromboflebitã profundã). AO sunt înlocuite astãzi pentru aceastã indi-
caþie de heparinele cu masã molecularã micã sau de heparina nefracþionatã.
9. profilaxia secundarã a emboliilor paradoxale la pacienþii cu persis-
tenþã de foramen ovale sau defect septal atrial, în lipsa indicaþiei sau a posi-
bilitãþii de închidere chirurgicalã.
III.g. Reacþii adverse
Hemoragiile sunt complicaþiile cele mai frecvente ale tratamentului cu AO. În
majoritatea situaþiilor clinice în care AO sunt indicate intensitatea anticoagulãrii
optime este la un INR de 2,0-3,0; la aceste valori beneficiul terapeutic se menþine
cu scãderea marcatã a reacþiilor adverse hemoragice în comparaþie cu regimul
terapeutic cu INR 3,0-4,5. Sângerãrile sunt frecvente la cei care folosesc asociat
aspirina, au peste 65 ani, au antecedente hemoragice (ex. hemoragie digestivã
ulceroasã), au disfuncþii hepatice sau renale sau au anemie de cauzã obscurã în
momentul începerii tratamentului. Riscul hemoragic sub AO este cuprins între 1
ºi 6% pe an. Hemoragiile care se produc la INR în limite terapeutice (< 3,0) au
în general o cauzã evidenþiabilã clinic.
În cazul apariþiei reacþiilor adverse hemoragice prima mãsurã este oprirea
tratamentului; INR scade rapid în 24-48 ore în funcþie de valoarea iniþialã ºi can-
titatea ultimei doze de AO. Dacã sângerarea este severã poate fi necesarã
administrarea oralã sau subcutanatã a vitaminei K ºi administrare de plas-
mã proaspãtã sau concentratã. Administrarea intravenoasã a vitaminei K se
face numai în cazul sângerãrilor masive, foarte lent, datoritã riscului de anafi-
laxie. Dozele de vitaminã K necesare pentru reducerea moderatã a INR sunt mici
(0,5-1 mg) mai ales dacã se doreºte reluarea tratamentului cu AO în viitorul ime-
diat. Dozele mari de vitaminã K (5-10 mg) sunt necesare în hemoragiile severe;
ele se pot repeta ºi se asociazã cu plasmã proaspãtã. Injectarea a peste 5 mg de
vitaminã K determinã rezistenþã la AO pentru circa o sãptãmânã dupã adminis-
trare ºi face dificilã reluarea anticoagulãrii.
Necroza cutanatã este cea mai importantã reacþie adversã non hemoragicã.
Ea poate apare între ziua a treia ºi a opta de la începutul tratamentului ºi se

110
datoreºte trombozei extensive a venulelor ºi capilarelor subcutanate. Fenomenul
este limitat la tegumentul ºi þesutul celular subcutanat al membrelor inferioare.
Pacienþii care dezvoltã aceastã reacþie adversã pot avea deficite congenitale de
anticoagulanþi fiziologici de tipul proteinei C sau S. Tratamentul necrozei cutana-
te este dificil la pacienþii care au indicaþii ferme de anticoagulare. Se poate
încerca înlocuirea AO cu heparinã SC sau administrarea concomitentã a
heparinei ºi a AO în doze mici timp de 10–14 zile, urmatã de creºterea lentã pro-
gresivã a AO. Tratamentul cu heparinã poate fi însã rãspunzãtor de apariþia unei
reacþii asemãnãtoare printr-un mecanism diferit (creºterea agregãrii plachetare).
Efectele teratogene. Administrarea AO în primele trei luni de sarcinã deter-
minã la 20-25% dintre feþi malformaþii congenitale complexe cunoscute sub
numele de „sindromul embriopatiei warfarinice“ (anomalii faciale, atrofie opticã,
anomalii digitale, calcificãri ale epifizelor osoase - „osteodistrofia punctata“ ºi
retard psihomotor). Existã o perioadã deosebit de vulnerabilã la administrarea
AO în sãptãmânile 7-12 ale gestaþiei. Dacã anticoagularea este necesarã în tim-
pul sarcinii heparina trebuie folositã în primul trimestru; AO se pot introduce din
luna a patra pânã în luna a opta cu reluarea heparinoterapiei în luna a noua,
înaintea naºterii.

IV. TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC

ÎN FIBRILAÞIA ATRIALÃ
Fibrilaþia atrialã (FA) este cea mai frecventã aritmie dupã extrasistolia ven-
tricularã. Prevalenþa sa în populaþia generalã este de cel puþin 0,4% ºi este
dependentã în principal de vârstã ºi de prezenþa unei boli cardiace. Între 50 ºi 59
ani prevalenþa este de 0,5%, dar creºte la 3,3-3,8% între 60 ºi 69 ani ºi la aproxi-
mativ 10% peste 75 ani. În studiul Framingham dupã o urmãrire de 38 ani, 21,5%
din bãrbaþi ºi 17,1% din femei au dezvoltat FA. Bolile cardiace care se asociazã
cu FA sunt numeroase, dar cele mai comune sunt valvulopatiile (în special mi-
trale), cardiopatia ischemicã (infarctul miocardic acut sau sechelar), HTA, car-
diomiopatiile ºi insuficienþa cardiacã.
FA este o aritmie heterogenã ºi problemele legate de ea sunt dependente de
tipul ei: FA acutã (paroxisticã), FA cronicã (permanentã), FA recurentã. Mai
importantã este diviziunea în FA valvularã ºi non-valvularã. O datã cu scãderea
numãrului de valvulopatii reumatismale proporþia de FA valvularã (în special cea
din leziunile mitrale) a scãzut semnificativ ºi pe primul plan de interes a trecut
FA non-valvularã. 10-20% din cazurile de FA nu au o etiologie precizatã ºi
evolueazã pe un cord cu funcþie ventricularã normalã clinic ºi ecografic: aceas-
ta este definitã ca FA izolatã („lone“) sau primarã. Majoritatea pacienþilor cu FA
primarã au vârsta sub 65 ani ºi aritmia este bine toleratã sub aspect funcþional
ºi hemodinamic. Prezenþa FA poate determina tulburãri funcþionale (palpitaþii,
fatigabilitate, uneori dureri precordiale), tulburãri hemodinamice, complicaþii em-
bolice sistemice ºi creºterea mortalitãþii (aproape dublã faþã de cea a per-

111
soanelor fãrã FA). Tulburãrile hemodinamice sunt relativ uºor de controlat dacã
se controleazã frecvenþa ventricularã. În prezenþa unei boli cardiace preexistente
sunt mai frecvente edemul pulmonar acut, sindromul de debit mic, insuficienþa
cardiacã acutã, precipitarea instalãrii unei insuficienþe cardiace congestive ºi
tahicardiomiopatia. Complicaþiile embolice sunt însã cele mai severe sub aspec-
tul evoluþiei ºi al prognosticului ºi justificã tratamentul antitrombotic, în special
cel anticoagulant, în FA.
IV.a. Riscul complicaþiilor tromboembolice în FA
FA se asociazã cu trombozã în atriul stâng (AS) ºi în urechiuºã ºi cu embolii
sistemice. Tromboza atrialã ºi în urechiuºa stângã pot sã se constituie începând
dupã câteva zile de la apariþia FA ºi numeroºi factori printre care vechimea arit-
miei, vârsta pacientului, tipul cardiopatiei ºi mãrimea AS sunt factorii cel mai
frecvent asociaþi procesului trombogen. Tromboza AS ºi în urechiuºa stângã sunt
mai puþin importante prin consecinþele lor hemodinamice, cât prin posibilele
complicaþii embolice sistemice: aproape 75% din emboliile sistemice manifeste
clinic sunt cerebrale. Pe de altã parte aproape 50% din accidentele vasculare
cerebrale (AVC) embolice sunt produse de FA. Consecinþele emboliilor sunt de
obicei severe, atât din punct de vedere al sechelelor nerecuperabile cât ºi al mor-
talitãþii.
Riscul embolic este extrem de diferit în FA non-valvularã faþã de cea valvularã,
în FA cronicã faþã de FA paroxisticã ºi în FA primarã („lone atrial fibrillation“) faþã
de cea care survine pe fondul unei cardiopatii. Incidenþa anualã a AVC asociate
cu FA non-valvularã este de 4-5% pe an, dar riscul lor este de 4 ori mai mare
decât la persoanele fãrã FA ºi de aceeaºi vârstã. Dacã se iau însã în considera-
re ºi atacurile ischemice tranzitorii (AIT) ºi AVC clinic oculte, dar obiectivate prin
CT, rata AVC ischemice-embolice în FA non-valvularã depãºeºte 7% pe an. În
studiul Framingham riscul AVC la pacienþii cu FA non-valvularã a fost de 5,6 ori
mai mare decât al pacienþilor cu RS ºi de 17,6 ori mai mare la cei cu FA valvu-
larã (reumatismalã). În FA paroxisticã fãrã tratament anticoagulant riscul anual
este cuprins între 1% ºi 1,5% pe an, iar în FA primarã la persoane sub 60 ani,
incidenþa AVC este de 0,5%, fãrã o diferenþã semnificativã faþã de populaþia de
aceeaºi vârstã ºi sex.
Marile ºi numeroasele studii efectuate în FA pentru prevenþia primarã ºi
secundarã a complicaþiilor embolice (tabelul VII) au evidenþiat subgrupe de
pacienþi cu FA care au un risc înalt („high risk“) ºi risc scãzut („low risk“) pentru
AVC. O astfel de clasificare oferã posibilitatea stabilirii unor grupe de pacienþi cu
FA la care indicaþia tratamentului antitrombotic (în special anticoagulant) este
expresã ºi a unor grupe la care câºtigul terapeutic este mic în raport cu riscul
hemoragic al medicaþiei.

112
 Tabelul VII. Caracteristicile studiilor majore în FA
Studiul Nr. pacienþi Urmãrire (ani) Medicaþie
AFSAK 1 1007 1,2 AO vs placebo;
ASA vs placebo
SPAF 1 1330 1,3 AO vs placebo;
ASA vs placebo
BAATAF 420 2,2 AO vs placebo
CAFA 383 1,3 Idem
SPINAF 525 1,8 Idem
EAFT 1007 2,3 AO vs placebo;
ASA vs placebo
SPAF 2 1100 2,7 AO vs ASA
SPAF 3 1936 2,0 AO vs AO doze mici + ASA
AFSAK 1 677 - Idem; AO vs ASA
SIFA 916 1,0 AO vs indobufen

1) Pacienþii cu risc înalt: valvulopatiile (în special mitrale). Pacienþii cu FA

asociatã valvulopatiilor reumatismale sau valvelor protetice mecanice ºi fãrã
tratament anticoagulant au un risc foarte mare de embolism sistemic ºi AVC
embolic: rata evenimentelor tromboembolice este de cel puþin 8-10% pe an, de 17
ori mai mare decât a pacienþilor în ritm sinusal (Framingham Heart Study). Riscul
cel mai mare se întâlneºte în stenoza mitralã ºi în cazul protezelor valvulare
mecanice în poziþie mitralã. Astfel cele douã grupe de pacienþi cu FA ºi valvu-
lopatii reumatismale (în special mitrale) sau proteze valvulare mecanice sunt
acceptate de la început ca grupuri cu risc înalt, impunând obligativitatea trata-
mentului anticoagulant.
2) Riscul tromboembolic în FA non-valvularã. În FA non-valvularã riscul
embolic global este în medie de 4-5% pe an, dar existã o mare diversitate de risc,
de la mai puþin de 3% la aproape 10% pe an, reflectând diversitatea populaþiei
care intrã în grupa acestei aritmii. Douã studii mari, folosind tehnici de analizã
multivariantã ºi un numãr mare de pacienþi, au stabilit factorii de risc indepen-
denþi în FA: AFI (Atrial Fibrillation Investigators) ºi SPAF 3 (Stroke Prevention in
Atrial Fibrillation). Concluziile acestor studii practic coincid ºi sunt acceptate
pentru stratificarea riscului embolic (în special cerebral) ºi pentru oportunitatea
tratamentului antitrombotic (tabelul VIII). Cele douã studii subliniazã cã factorii
de risc (FR) pentru embolia cerebralã în FA non-valvularã sunt în primul rând
clinici ºi identificarea lor este uºoarã atât pentru medicul de familie cât ºi pentru
specialist.

113
 Tabelul VIII. Stratificarea riscului pentru pacienþii cu FA non-valvularã
AFI (n=1236) SPAF 3 (n=1936)
Risc embolic l AVC sau AIT l AVC sau AIT
înalt în antecedente în antecedente
l Istoric de HTA l TA sist >160 mmHg
l Vârsta > 65 ani l Disfuncþia ventriculului
l Diabet zaharat stâng
l Femei > 75 ani
Rata anualã de AVC (%)
Schemã de l < 65 ani, fãrã alþi FR 1,0
stratificare a l < 65 ani, > 1 FR 4,9
riscului l 65-75 ani, fãrã alþi FR 4,3
l 65-75 ani, > 1 FR 5,7
l > 75 ani, fãrã alþi FR 3,5
l > 75 ani, > 1 FR 8,1

În afarã de vârsta înaintatã (peste 65 ani sau peste 75 ani), istoricul de AVC
sau AIT plaseazã pacientul cu FA într-un subgrup cu risc înalt pentru alt stroke.
Recurenþa accidentelor embolice cerebrale în FA fãrã tratament anticoagulant
este de minimum 10% pe an ºi poate ajunge la unele subgrupe la 15%. Disfuncþia
ventriculului stâng (clinicã sau ecocardiograficã) plaseazã de asemenea pacien-
tul cu FA la risc înalt de stroke embolic. HTA a fost identificatã în toate studiile ca
FR independent, dar grupul pacienþilor hipertensivi este neomogen, astfel încât
numai prezenþa HTA ar fi responsabilã de o ratã de risc intermediarã de 3,6%
anual.
Deºi predictorii clinici sunt foarte importanþi, ei definind în primul rând riscul
embolic, au fost identificaþi câþiva parametri ecografici asociaþi cu riscul trombo-
embolic în FA: mãrimea AS, prezenþa trombuºilor în atriu ºi în urechiuºa stângã,
contrastul spontan ºi disfuncþia ventricularã stângã. În afarã de identificarea ste-
nozei mitrale, disfuncþia ventricularã stângã este cel mai important parametru
ecografic corelat cu riscul embolic (prin intermediul stazei în AS). Relaþia dintre
mãrimea AS ºi riscul de stroke în FA este bine definit în FA valvularã (la mitrali),
dar este mai puþin clarã în FA non-valvularã. Diametrul AS la care riscul este
semnificativ se situeazã la peste 50 mm. În prezent se preferã ecocardiografiei
transtoracice (TTE) ecocardiografia transesofagianã (TEE) pentru aprecierea
mãrimii ºi conþinutului atât al AS cât ºi al urechiuºei stângi. Sensibilitatea ºi
specificitatea TEE pentru identificarea trombilor ar fi de 93-100%. Contrastul
spontan ecocardiografic identificat prin TEE este o constatare frecventã la explo-
rarea pacienþilor cu embolism cardiogen. Se constatã de asemenea o asociaþie
strânsã între prezenþa ºi severitatea contrastului spontan din AS ºi prezenþa
trombozei atriale. Nu este clar dacã prezenþa contrastului spontan izolat din AS

114
constituie un factor de risc independent pentru embolism sistemic (cerebral). În
concluzie rolul datelor ecocardiografice pentru definirea riscului embolic în FA
ºi a oportunitãþii tratamentului anticoagulant este relativ mai mic decât al para-
metrilor clinici; datele ecocardiografice trebuie judecate în raport ºi cu prezenþa
altor FR clinici în definirea individualã a necesitãþii tratamentului anticoagulant
în FA.
3) Pacienþii cu risc scãzut: FA primarã („lone“). Pacienþii sub vârsta de 60
ani cu FA, fãrã istoric, simptome, semne sau elemente ecocardiografice de boalã
cardiacã au un risc scãzut de accidente embolice; incidenþa anualã a stroke-ului
ar fi de 0,4% ºi a mortalitãþii de 0,1%, practic aceeaºi ca la persoanele în ritm
sinusal. În astfel de situaþii tratamentul anticoagulant nu se mai practicã ºi rapor-
tul beneficiu/risc este defavorabil datoritã riscului hemoragic.
4) Situaþii cu risc emboligen mediu. Pacienþii cu FA intermitentã (recurentã)
au risc de stroke relativ mic (1-1,5% pe an), dacã nu se iau în considerare ºi alþi
FR. Dacã recurenþa acceselor este relativ frecventã, riscul embolic este similar cu
cel din FA non-valvularã ºi atitudinea terapeuticã tinde sã fie relativ similarã.
Unele studii au raportat o mare frecvenþã a stroke-ului ºi a emboliilor sistemice
la pacienþii cu FA ºi tireotoxicozã (mai ales dacã se asociau ºi semne de decom-
pensare cardiacã); datele nu au fost însã confirmate ºi la analiza statisticã numai
vârsta a constituit un predictor independent de evenimente ischemice. Deºi datele
privind creºterea riscului tromboembolic cerebral la pacienþii cu FA asociatã
tireotoxicozei sunt contradictorii, majoritatea autorilor sunt în favoarea unui tra-
tament anticoagulant pânã la restaurarea stãrii de eutiroidie ºi corectarea insufi-
cienþei cardiace.
IV.b. Tratamentul antitrombotic în FA
Incidenþa ridicatã a emboliilor sitemice ºi în special a AVC embolic în FA a
condus la ideea profilaxiei primare ºi secundare a acestora. Numeroase studii
multicentrice (tabelul VII) controlate au evaluat eficienþa pe termen lung a profi-
laxiei evenimentelor embolice folosind diverse scheme terapeutice: AO versus
control (placebo); AO versus aspirinã; aspirinã versus control; doze mici de AO
plus aspirinã versus control. Rezultatele studiilor internaþionale care au inclus
aproape 5000 de pacienþi cu FA non reumatismalã sunt concludente ºi sunt
folosite în prezent pentru stabilirea pe bazã de evidenþe a conduitei de tratament
antitrombotic în FA. Concluziile studiilor pot fi rezumate astfel:
1. Eficienþa anticoagulãrii orale (în special cu warfarinã) a fost doveditã în 5
studii. Pentru grupurile cu AO rata evenimentelor embolice sistemice a fost de
1,4% pe an, în comparaþie cu 4,2% în grupul de control. Riscul embolic a fost
redus astfel cu aproape 70% la pacienþii trataþi cu AO pe termen lung, riscul
sângerãrilor majore fiind sub 1% pe an. Intensitatea moderatã a anticoagulãrii
(INR între 2,0 ºi 3,0) a conferit cel mai mare beneficiu, iar tratamentul anticoagu-
lant s-a dovedit cel mai eficace la grupul cu FA ºi „risc înalt“ de tromboembolism.
Riscul hemoragic a fost mai mare la persoanele peste 75 de ani.

115
 2. Studiile folosind aspirina (3 studii controlate) ca medicaþie antitromboticã
(doze între 75 mg ºi 325 mg/zi) au arãtat reducerea riscului embolic cu aproxi-
mativ 25% (14 - 44%), dar rezultatele sunt contradictorii. În studiul SPAF (aspiri-
na 325 mg/zi) semnificaþia statisticã pozitivã a aspirinei nu a fost prezentã, dupã
excluderea AVC minore.
3. Compararea directã a AO cu aspirina s-a fãcut în 3 studii. Rezultatele gru-
pate au arãtat cã warfarina s-a asociat cu o reducere mai mare a riscului (aproxi-
mativ 47%) decât cu aspirina în prevenþia stroke-ului din FA non-valvularã.
Subgrupa de pacienþi sub 60 ani cu FA nu a avut nici un beneficiu prin anticoagu-
lare oralã, dar la subgrupa peste 75 ani incidenþa totalã ºi numãrul AVC severe a
fost similarã pentru aspirinã (4,3% pe an) ca ºi pentru warfarinã (4,6% pe an),
dar cu un risc al sângerãrii intracraniene mai mare la warfarinã.
4. Pentru profilaxia secundarã a AVC în FA (grup de pacienþi care au avut în
istoric un AVC presupus embolic) ºi unde recurenþa accidentelor embolice este
deosebit de mare (10-15% pe an) studiul EAFT a fost concludent: riscul AVC re-
curent a fost redus cu warfarinã de la 12% la 4% pe an (o reducere de 66%) în
timp ce aspirina a fost ineficace. Incidenþa anualã a evenimentelor embolice a
fost de 15% la aspirinã versus 19% la grupul cu placebo. Riscul de sângerãri
majore a fost mic la ambele grupe.
Rezultatele studiilor controlate privind tratamentul antitrombotic în FA au con-
dus la recomandãri fãcute de grupe de lucru de specialiºti, ca de exemplu „AHA
Medical Scientific Statement“ asupra FA (SUA 1968) ºi a V-a Conferinþã de con-
sens asupra terapiei antitrombotice a ACCP (SUA 1998). Aceste recomandãri se
bazeazã pe evidenþe ºi þin seama de doi parametri esenþiali: grupele de vârstã ºi
FR pentru tromboembolism (tabelul VIII).
Recomandãrile sintetizate în tabelul IX au o largã atestare internaþionalã ºi se
pot rezuma astfel:
1. Toþi pacienþii cu FA care au FR pentru stroke trebuie sã primeascã AO. Anti-
coagularea oralã este mai eficace decât aspirina în prevenirea stroke-ului ische-
mic; reducerea riscului este de aproximativ 68% la AO versus 21% la aspirinã.
2. Nivelul anticoagulãrii orale trebuie sã fie cu un INR de 2,0-3,0 pentru toþi
pacienþii cu FA care sunt la risc înalt pentru stroke. Excepþie fac pacienþii cu pro-
teze valvulare metalice la care nivelul þintã este de 3,5 ºi pacienþii peste 75 ani
la care recent (Congresul European de Cardiologie 1999) s-a recomandat un INR
de 1,6-2,5.
3. Deºi nu existã studii randomizate asupra tratamentului cu AO în FA valvu-
larã (valvulopatii mitrale reumatismale) sau la pacienþii cu proteze valvulare,
recomandarea de tratament anticoagulant este expresã; ea se bazeazã pe riscul
mare de stroke ºi pe rezultatele studiilor din FA non-valvularã.
4. La pacienþii sub 65 ani cu FA ºi care nu au boalã cardiovascularã (ºi FR)
este indicat tratamentul cu aspirinã (75-325 mg/zi).
5. Pentru pacienþii care se gãsesc între risc înalt ºi risc scãzut, riscul de
stroke este mediu. În aceastã categorie pot intra pacienþi cu diabet zaharat,

116
boalã coronarã (fãrã disfuncþie ventricularã), tireotoxicoza. Pacienþii cu FA ºi cu
mai mult de unul dintre aceºti FR urmeazã sã fie trataþi cu AO sau aspirinã în
raport cu datele clinice ºi ecocardiografice ºi pe baza judecãþii clinice individua-
le. Vor fi luaþi în considerare riscul de sângerare (cu AO sau aspirinã), posibili-
tatea monitorizãrii corecte ºi chiar preferinþa pacientului.
6. Pacienþii cu FA, cu sau fãrã FR, care au contraindicaþii pentru AO vor fi
trataþi cu aspirinã.
Tabelul IX. Sumar de recomandãri pentru tratamentul antitrombotic în FA.
(dupã 5th ACCP Consensus Conference - 1998)
Vârstã Factori de risc* Recomandãri
< 65 ani l absenþi l aspirinã
l prezenþi l warfarinã (INR 2,0 - 3,0)
65-75 ani l absenþi l aspirinã sau warfarinã
l prezenþi l warfarinã (INR 2,0 - 3,0)
> 75 ani l toþi pacienþii l warfarinã (INR 2,0 - 3,0)
* Factori de risc: istoric de AIT, embolie sistemicã sau stroke; HTA; disfuncþie ven-
tricularã stângã; valvulopatie mitralã reumatismalã; proteze valvulare mecanice.

IV.c. Tratamentul anticoagulant pentru cardioversia electricã a FA

Cardioversia electricã sau farmacologicã reprezintã una din tacticile terapeu-
tice cel mai larg acceptate în FA. Ambele implicã un risc embolic semnificativ
imediat dupã conversia la ritm sinusal sau, mai rar, la 7-14 zile post-conversie.
Studiile mai vechi au arãtat o incidenþã a evenimentelor embolice (în special
cerebrale) dupã cardioversia electricã a FA de 5,3% în absenþa tratamentului
anticoagulant ºi de 0,8% dacã pacienþii au fost anticoagulaþi. Dupã cardioversia
cu chinidinã ºi fãrã tratament anticoagulant incidenþa emboliilor a fost de 1,5%.
Emboliile post-conversie sunt rezultatul existenþei unor trombuºi în AS sau ure-
chiuºa stângã ºi a restabilirii funcþiei mecanice a atriului. Factorii predictori de
embolizare, în afarã de prezenþa trombilor intracardiaci, ar fi: vârsta, boala car-
diacã de bazã, durata FA, mãrimea AS ºi prezenþa insuficienþei cardiace.
Trei variabile sunt importante astãzi în problematica tratamentului anticoagu-
lant în cardioversia FA în condiþiile unor indicaþii de restabilire a RS: vechimea
FA, reluarea activitãþii mecanice a AS ºi metodele de detectare a trombilor în AS
ºi în urechiuºa stângã.
Vechimea FA se coreleazã cu trombogeneza în AS ºi cu riscul de embolizare,
cu sau fãrã conversia la ritm sinusal. Trombii încep sã se formeze din primele
zile ale FA ºi formarea lor se poate prelungi câteva luni. Trombuºii atriali odatã
formaþi necesitã aproape 2 sãptãmâni pentru a se organiza ºi ataºa de miocar-
dul atrial, astfel cã riscul fragmentãrii lor dupã reluarea contracþiilor atriale efi-
ciente devine mai mic dupã aceastã perioadã. Studiile seriate cu TEE în FA non-

117
valvularã cu trombuºi atriali, au documentat rezoluþia acestora dupã 4 sãptãmâni
de tratament anticoagulant.
În faza post-conversie s-a observat apariþia unei paralizii („stunning“) atriale
asociate cu reducerea activitãþii mecanice a atriului ºi urechiuºei stângi.
Activitatea atrialã mecanicã nu devine maximã înainte de 3 sãptãmâni post-con-
versie ºi în aceastã perioadã de timp dimensiunile atriale continuã sã scadã.
Aceeaºi perioadã de disfuncþie mecanicã atrialã are un risc tranzitoriu de dez-
voltare de trombuºi atriali. TTE este o metodã imperfectã de a evalua prezenþa
trombuºilor atriali ºi în special în urechiuºa stângã, sediul preferenþial de consti-
tuire a lor în FA. TEE are o sensibilitate ºi o specificitate de detectare a trombilor
atriali ºi din urechiuºa stângã de peste 95%, astfel încât folosirea acestei metode
poate schimba tactica tratamentului anticoagulant, cel puþin pentru FA cu insta-
lare recentã.
În lumina acestor date existã un consens asupra folosirii tratamentului anti-
coagulant pentru cardioversia FA la RS, în cazul în care restabilirea ritmului
sinusal este consideratã necesarã.
1. Pentru FA de duratã necunoscutã sau de lungã duratã se recomandã:
l tratament cu AO timp de 3 sãptãmâni înainte de cardioversia electricã (INR
între 2,0-3,0 sau raportul TP de 1,4-1,8).
l continuarea anticoagulãrii pentru 4 sãptãmâni post conversie (timp de res-
tabilire a funcþiei mecanice atriale ºi de eventualã recurenþã a FA). Tratamentul
anticoagulant prelungit dincolo de aceastã perioadã este indicat numai dacã FA
este recurentã sau în prezenþa altor FR pentru cardio-embolism ca valvulopatiile
mitrale, cardiomiopatii sau istoric de embolii sistemice
Aceastã tacticã terapeuticã se aplicã de regulã în toate FA cu duratã de peste
48 ore.
2. Folosirea intensivã a TEE poate modifica o parte din tactica tratamentului
anticoagulant în cardioversia (electricã sau chimicã) a FA. Pentru FA recentã
(între 3 ºi 14 zile) la pacienþii cu risc embolic redus sau mediu, efectuarea TEE
poate stabili mãrimea AS ºi mai ales dacã existã trombi sau contrast spontan în
AS ºi urechiuºa stângã. Pacienþii cu FA fãrã trombi atriali pot fi convertiþi la RS
sub heparinã pre-cardioversie (12-24 ore), terapia anticoagulantã oralã urmând
sã fie continuatã 4 sãptãmâni post cardioversie. Dacã existã însã trombuºi în AS
sau în urechiuºa stângã, cardioversia trebuie efectuatã dupã trei sãptãmâni de
tratament anticoagulant (schema comunã).
3. Pentru FA instalatã sub 48 ore, recomandarea curentã este de a nu se folosi
anticoagulante pre ºi post conversie, întrucât în aceastã perioadã este improba-
bil sã se constituie trombuºi atriali. Unele date recente de TEE, inclusiv recu-
noaºterea stunning-ului atrial post conversie, par sã nuanþeze aceastã atitudine,
în special la subgrupa de pacienþi cu risc înalt de embolism. Administrarea he-
parinei înaintea conversiei ºi anticoagularea pentru 3-4 sãptãmâni post conver-
sie, par a fi folositoare, dar lipsesc date controlate (studii clinice) în favoarea
acestei opþiuni.

118
 4. Pentru cardioversia de urgenþã (electricã sau mai rar farmacologicã) efec-
tuatã în cazul FA cu frecvenþã cardiacã rapidã, la pacienþii cu anginã, hipotensi-
une, edem pulmonar sau sincopã, nu este necesarã anticoagularea ºi elementul
de primã urgenþã îl constituie restabilirea RS. Rolul tratamentului anticoagulant
în aceste circumstanþe rãmâne controversat, dar heparina urmatã de AO pentru
3-4 sãptãmâni poate fi indicatã la:
l pacienþii cu FA de mai multe zile;
l pacienþii cu FA recurentã în antecedente sau valvulopatie mitralã;
l persoanele care dupã cardioversie au contrast spontan în AS. Indicaþiile de
tratament anticoagulant pot fi însã lãrgite în raport cu prezenþa FR pentru trom-
boembolismul sistemic.

V. TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC ÎN VALVULOPATII

Tromboembolismul sistemic (TES) reprezintã una din cele mai redutabile
complicaþii ale bolilor valvulare. Incidenþa TES este cu mult mai mare în valvulo-
patiile reumatismale în raport cu leziunile valvulare de alte etiologii.
V.a. Frecvenþa accidentelor tromboembolice sistemice
Stenoza mitralã este valvulopatia cu cel mai mare risc de TES. Incidenþa
emboliilor sistemice este de 2-5% pe an. La 10% din pacienþii cu stenozã mitralã,
TES reprezintã modalitatea de debut a bolii. Apariþia FA creºte riscul embolic de
5 pânã la 18 ori ºi situeazã pacienþii într-un grup de risc înalt. 1/3 din acciden-
tele embolice se produc în prima lunã de la debutul FA, iar restul de 2/3 în primul
an. Dupã un accident embolic recurenþa TES este mare în afara tratamentului
anticoagulant ºi apare la 10-40 pacienþi dintr-o sutã.
Insuficienþa mitralã are un risc mai mic de TES decât stenoza mitralã, cu o
incidenþã de 1-3% pe an. Incidenþa TES creºte pânã la peste 4% pe an în formele
severe de boalã sau când se asociazã alþi FR embolic (stenoza mitralã, FA, dis-
funcþia ventricularã stângã).
Prolapsul de valvã mitralã, diagnosticat prin criterii clinice ºi ecocardio-
grafice, are o incidenþã de 2-6% în populaþia generalã ºi de peste 17% în popu-
laþia femeilor tinere. Când ischemia cerebralã embolicã se asociazã cu prolaps
de valvã mitralã este indicatã excluderea altor cauze de TES înainte de a fi
incriminatã valvulopatia, cu precãdere la persoanele vârstnice. Embolismul cere-
bral din prolapsul de valvã mitralã se manifestã mai ales prin accidente
ischemice tranzitorii sau mici accidente vasculare cerebrale.
Bolile valvulare aortice au o incidenþã mai micã a TES faþã de valvulopatiile
mitrale. Astfel într-un studiu cu o urmãrire pe 10 ani, insuficienþa aorticã severã
a avut o incidenþã a TES de 0,8% pe an. În valvulopatiile aortice care se asocia-
zã cu valvulopatii mitrale, FA, endocarditã infecþioasã (EI) sau antecedente
embolice, riscul TES creºte.
În stenoza aorticã majoritatea emboliilor sunt calcare. Deoarece acestea sunt
de obicei de mici dimensiuni nu se manifestã clinic ºi se depisteazã la examenul
fundului de ochi la nivelul vaselor retiniene.

119
 V.b. Factorii de risc ai tromboembolismului sistemic
Pacienþii cu valvulopatii au risc crescut de TES în prezenþa FR; aceºtia sunt
aceiaºi ca pentru FA non-valvularã: antecedente de AVC, AIT sau alte tipuri de
TES, disfuncþia ventricularã stângã, HTA, vârsta peste 65 ani ºi mãrimea AS.
V.c. Indicaþii de tratament profilactic al TES
Indicaþiile de tratament sunt grupate în trei clase, conform ACC/AHA, dupã
cum urmeazã:
Clasa I: existã evidenþã sau consens privind utilitatea sau eficacitatea unui
tratament;
Clasa II: existã opinii divergente în legãturã cu utilitatea sau eficacitatea unui
tratament;
II a – predominã evidenþa sau opinia în favoarea utilitãþii sau eficacitãþii
unui tratament;
II b – eficacitatea sau utilitatea unui tratament este mai puþin stabilitã
de evidenþã/ opinie;
Clasa III: existã evidenþã sau consens privind ineficienþa unui tratament sau
chiar evidenþa efectelor sale nocive.
Stenoza mitralã
În stenoza mitralã ca ºi în alte valvulopatii reumatismale profilaxia TES se
face cu anticoagulante orale. Monitorizarea nivelului de anticoagulare se face
prin determinarea INR.
Clasa de
indicaþie
1. Pacient cu stenozã mitralã ºi FA (paroxisticã sau cronicã) I
2. Pacient cu stenozã mitralã ºi antecedente de TES I
3. Pacient cu stenozã mitralã severã ºi AS > 50 sau 55 mm IIb
4. Restul pacienþilor cu stenozã mitralã III

În stenoza mitralã se recomandã un nivel mediu de anticoagulare care cores-

punde unui INR cuprins între 2,0-3,0.
Unii autori identificã la pacienþii cu stenozã mitralã subgrupe cu risc crescut
de TES: stenoza mitralã asociatã cu FA în primul an de tratament ºi stenoza mi-
tralã cu antecedente de TES. În opinia autorilor, la pacienþii cu stenozã mitralã ºi
FA în primul an de tratament, anticoagularea ar trebui sã fie mai intensã cu un
INR cuprins între 2,5 ºi 3,5, în pofida riscurilor hemoragice. La pacienþii cu ste-
nozã mitralã ºi antecedente de TES se recomandã ca la tratamentul cu anticoa-
gulante cumarinice (cu INR între 2,0-3,0) sã se adauge aspirina 80-100 mg/zi.
Adãugarea unui antiagregant plachetar la AO se justificã prin riscul mare de re-
cidivã de TES, în special cerebral. În caz de intoleranþã sau contraindicaþii la as-
pirinã se pot utiliza alte antiagregante plachetare: dipiridamol 400 mg/zi, ticlo-
pidinã 500 mg/zi sau clopidogrel.

120
 Insuficienþa mitralã reumatismalã
Datoritã diversitãþii circumstanþelor clinice care se asociazã cu insuficienþa
mitralã, indicaþiile de profilaxie ale TES se vor face în funcþie de etiologia valvu-
lopatiei.
În insuficienþa mitralã de etiologie reumatismalã strategia terapeuticã de pro-
filaxie a complicaþiilor tromboembolice este similarã cu cea din stenoza mitralã.
Riscul este însã mediu în caz de insuficienþã mitralã micã-moderatã, dar este
înalt în boala mitralã cu FA, chiar dacã predominã insuficienþa mitralã.
Valvulopatiile aortice
Tratamentul profilactic pe termen lung cu anticoagulante orale nu este reco-
mandat în valvulopatiile aortice pure, chiar dacã au etiologie reumatismalã.
Tratamentul cu AO este indicat în situaþia în care afectarea valvelor aortice se
asociazã cu:
- valvulopatii mitrale;
- FA;
- antecedente de TES.
Prolapsul de valvã mitralã
În prolapsul de valvã mitralã (PVM) nu se recomandã profilaxie antitromboticã
pe termen lung, cu excepþia urmãtoarelor situaþii clinice:
Clasa de
indicaþie
1. PVS asociat cu accident ischemic tranzitoriu
– aspirinã 160-325 mg/zi I
2. Pacienþi < 65 ani cu FA ºi fãrã FR (HTA,
insuficienþã cardiacã) - aspirinã 160-325 mg/zi I
3. Pacienþi > 65 ani cu FA ºi cu HTA, insuficienþã
cardiacã - AO (INR 2,0-3,0) I
4. PVM asociat cu accident vascular cerebral ischemic –
AO (INR 2,0-3,0) I
5. Accident ischemic tranzitoriu sub tratament cu aspirinã -
AO (INR 2,0-3,0) IIa
6. Accident vascular cerebral ºi contraindicaþie la AO -
aspirinã 160-325 mg/zi IIa
7. Pacienþi în ritm sinusal cu PVM ºi risc înalt de TES
(criterii ecocardiografice) – aspirinã 160-325 mg/zi IIb
Endocardita infecþioasã pe valve native (EI)
În endocardita infecþioasã (EI) pe valve native, în ritm sinusal ºi care
evolueazã fãrã complicaþii nu se recomandã tratament antitrombotic profilactic.
Eficacitatea tratamentului anticoagulant în EI asociatã cu TES este neclarã ºi
incertã. În decizia terapeuticã trebuie sã fie luaþi în consideraþie ºi alþi factori

121
asociaþi: FA, evidenþierea trombusului în AS, mãrimea vegetaþiilor ºi mai ales efi-
cacitatea tratamentului antibiotic în controlul bolii. Tratamentul antibiotic este
esenþial pentru reducerea riscului embolic; tratamentul anticoagulant este de luat
în consideraþie, de excepþie, în cazul unor fenomene ischemice severe.
Calcificarea de inel mitral
Tratamentul anticoagulant se recomandã în calcificarea de inel mitral asociat
cu TES, care nu este calcar sau în situaþiile în care se asociazã FA. Anticoagu-
larea cu AO este eficientã la un INR de 2,0-3,0.

VI. PROFILAXIA ANTITROMBOTICÃ

ÎN PROTEZELE VALVULARE
Purtãtorii de proteze valvulare au un risc crescut de complicaþii tromboembo-
lice. În studii nerandomizate riscul TES este de 5,6 ori mai mare la pacienþii cu
proteze mecanice fãrã tratament anticoagulant. La pacienþii cu proteze mecanice
trataþi numai cu antiagregante plachetare TES este de 4,8 ori mai frecvent faþã
de pacienþii trataþi cu AO de tip cumarinic.
În cazul purtãtorilor de proteze mecanice tratamentul anticoagulant se face pe
termen lung. Protezele biologice necesitã un tratament anticoagulant numai în
primele trei luni dupã implantare.
Nivelul optim de anticoagulare este în parte dificil de apreciat din datele din
literaturã, deoarece studiile au cuprins un numãr mic de pacienþi; nivelul de anti-
coagulare în majoritatea studiilor nu a fost exprimat prin INR ºi astfel studiile nu
au putut fi comparate.
VI.a. Factori de risc ai TES
Un important factor de risc al TES la protezaþii valvulari îl reprezintã timpul, în
sensul unei creºteri cumulative a riscului tromboembolic direct proporþional cu
timpul scurs de la operaþie.
Alþi FR sunt dependenþi de caracteristicile valvei artificiale ºi de pacient.
Factori de risc legaþi de tipul de protezã
- Valvele mecanice au risc crescut de TES faþã de valvele biologice.
- Tipul de protezã influenþeazã riscul de TES: valvele din generaþia I (valvele cu
bilã) au cel mai mare risc în raport cu valvele din generaþia II (valvele monodisc)
ºi mai ales faþã de valvele din generaþia a III-a (valvele cu douã hemidiscuri).
- Design-ul ºi materialele care alcãtuiesc proteza.
Factori dependenþi de pacient
- Poziþia ºi numãrul valvelor:
- protezele în poziþie mitralã au risc crescut de TES faþã de protezele aor-
tice; riscul cel mai mare îl au protezele în poziþie tricuspidã;
- riscul TES creºte cu cât numãrul protezelor creºte;

122
 - Momentul intervenþiei chirurgicale; tendinþa actualã este ca intervenþia
chirurgicalã sã se facã mai precoce în evoluþia bolii.
- FA paroxisticã sau cronicã.
- Antecedentele de TES.
- Dilatarea AS peste 50-55 mm în prezenþa ritmului sinusal.
- Disfuncþia ventricularã stângã (FE<30%).
VI.b. Profilaxia antitromboticã la pacienþii cu proteze mecanice
Anticoagularea oralã pentru profilaxia TES este mai intensã la pacienþii purtã-
tori de proteze mecanice decât la pacienþii cu valvulopatii reumatismale, cu un
nivel de anticoagulare exprimat prin INR cuprins între 2,5-3,5. În situaþia în care
laboratoarele nu pot determina gradul de anticoagulare prin INR se va urmãri tim-
pul Quick (indicat sã fie de 2-2,5 ori mai mare faþã de valoarea martorului) ºi/sau
concentraþia de protrombinã (cuprinsã între 25-30%).

Indicaþiile profilaxiei antitrombotice în protezele mecanice

Clasa de
indicaþie
1. În primele 3 luni postoperator: AO, INR 2,5-3,5 I
2. Valve mecanice în poziþie aorticã, fãrã FR*: AO
- Valve cu douã hemidiscuri: INR 2,0-3,0 I
- Alte tipuri de valve (cu monodisc sau bilã):
INR 2,5-3,5 I
3. Valve mecanice în poziþie aorticã cu FR: AO, INR 2,5-3,5 I
4. Valve mecanice în poziþie mitralã: AO, INR 2,5-3,5 I
5. Asocierea aspirinei 80-100 mg/zi IIa
6. În intoleranþa la aspirinã, la pacienþi cu risc crescut:
AO, INR 3,5-4,5 IIa
7. Proteze aortice cu bilã în poziþie aorticã în absenþa FR:
AO, INR 2,0-3,0 IIb
8. Pacienþi cu proteze mecanice la care nu se administreazã AO III
9. Pacienþi cu proteze mecanice la care se administreazã
numai aspirinã III
* FR pentru TES sunt FA, TES în antecedente, disfuncþia severã a ventriculului stâng
(FE<30%) ºi stãrile de hipercoagulabilitate.

Pentru protezele mecanice de tip St-Jude sau Medtronic-Hall în poziþie aorticã

ºi în absenþa FR embolici se recomandã un nivel scãzut de anticoagulare, cu un
INR cuprins între 2,0-3,0. Unii autori recomandã acelaºi nivel al anticoagulãrii
(INR 2,0-3,0) chiar în tipul de proteze Starr în poziþie aorticã în absenþa FR. La
pacienþii cu proteze mecanice ºi FR tromboembolici se recomandã asocierea la
AO (INR 2,5-3,5) a aspirinei în doza de 80-100 mg/zi.
Protezele mecanice situate în poziþie mitralã au un risc mai mare de acci-
dente embolice, de aceea se recomandã o anticoagulare medie cu AO (INR 2,5-

123
3,5). La pacienþii cu proteze mecanice mitrale ºi FR prezenþi se recomandã
asocierea aspirinei (80-100 mg/zi) pentru profilaxia TES. În contraindicaþii sau
intoleranþã la aspirinã, unii autori, mai ales cei din ºcoala francezã, recomandã
intensificarea tratamentului anticoagulant, cu un INR cuprins între 3,5-4,5, chiar
cu riscul accidentelor hemoragice (mai ales dacã proteza mitralã este cu bilã).
Aspirina în asociere cu AO este recomandatã în doze mici, de 80-100 mg/zi,
deoarece riscul hemoragic este dependent de dozã, în timp ce efectul antiagre-
gant plachetar este independent de doza ce depãºeºte 80 mg/zi.
VI.b. Profilaxia antitromboticã la pacienþii cu proteze biologice
Indicaþiile profilaxiei antitrombotice pentru protezele biologice
Clasa de
indicaþie
1. În primele trei luni postoperator: AO – INR 2,5-3,5 I
2. Dupã trei luni postoperator în absenþa FR*:
aspirinã 80-100 mg/zi I
3. Dupã trei luni postoperator în prezenþa FR: AO I
- valvã în poziþie aorticã - INR 2,0-3,0;
- valvã în poziþie mitralã - INR 2,5-3,5;
4. Pacienþi cu bioproteze la care nu se administreazã
AO sau aspirinã III
* FR pentru TES sunt FA, TES în antecedente, disfuncþia severã a ventriculului stâng
(FE<30%) ºi stãrile de hipercoagulabilitate.

Tratamentul cu anticoagulante cumarinice este indicat doar în primele 3 luni

dupã implantarea protezelor biologice, deoarece riscul tromboembolic este cres-
cut în aceastã perioadã. Unii autori recomandã tratament cu heparinã în primele
zile postoperator, când riscul embolic este maxim ºi dacã riscul de sângerare
postoperator nu este important.
Unii autori au opinii divergente ºi considerã suficientã o profilaxie antitrom-
boticã numai cu aspirinã chiar în primele trei luni dupã intervenþia chirurgicalã
în cazul protezelor biologice situate în poziþie aorticã, în absenþa FR.
Dupã trei luni de la implantarea protezelor biologice tratamentul cu anticoagu-
lante cumarinice este indicat a fi continuat numai la pacienþii cu FR tromboembo-
lici: FA, TES în antecedente, insuficienþã ventricularã stângã sistolicã (FE<30%)
sau stãri de hipercoagulabilitate.
Indiferent de tipul de protezã implantatã tratamentul antitrombotic poate fi
modificat dacã se produce un accident embolic sub tratament anticoagulant co-
rect condus, dupã cum urmeazã:
1. anticoagulare oralã iniþial cu INR 2,0-3,0 → creºterea dozei de AO pentru
un INR 2,5-3,5;
2. anticoagulare oralã iniþial cu INR 2,5-3,5 → creºterea dozei de AO pentru
un INR 3,5-4,5;
3. iniþial AO fãrã aspirinã → se adaugã aspirinã 80-100 mg/zi la AO cu acelaºi
INR ca înainte de TES;

124
 4. iniþial AO plus aspirinã → se creºte aspirina la 160-325 mg/zi (când creºte-
rea AO nu a avut efect);
5. aspirinã 80-100 mg/zi → aspirinã 160-325 mg/zi ºi/sau AO (INR 2-3).

BIBLIOGRAFIE SELECTIVÃ
1. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic
therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials.
Arch. Intern. Med. 1994; 154:1449-1457.
2. Chesebro J.H., Fuster V. Valvular heart disease and prosthetic heart valves. In:
Cardiovascular thrombosis. Verstraete M. et al (eds). Lippincot Raven 1998.
3. Cohen I.S., Ezekowitz M.D. Prevention of thromboembolism in patients with atrial
fibrillation. Cardiol. Clinics. 1996; 14:537-542.
4. Cohen M. et al. A comparison of low molecular weight heparin with unfractioned
heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxa-
parin in Non-Q wave Coronary Events Study Group. N. Engl. J Med 1997; 337:447-452.
5. FRISC Study Group. Low molecular weight heparin during instability in coronary arte-
ry disease. Fragmin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996; 347:561-8.
6. Gherasim L. Probleme actuale în tratamentul fibrilaþiei atriale. În: Actualitãþi în car-
diologie. L. Gherasim, E. Apetrei. Ed. Medicalã Amaltea 1998.
7. Glick A. et al. Reduction of reinfarction and angina with use of low molecular weight
heparin therapy after streptokinase (and heparin) in acute myocardial infarction. Am. J
Cardiol. 1996; 77:1145-8.
8. Guidelines for the management of patients with valvular heart disease. Circulation
1998; 98:1940-1984.
9. Halperin J.L., Petersen P. Thrombosis in the cardiac chambers: ventricular dys-
function in atrial fibrillation. In: Cardiovascular Thrombosis. Verstraete M. et al. (eds)
Lippincot-Raven 1998.
10. Hirsh J., Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 1: Heparin. Circulation
1994; 89:1449-1468.
11. Hirsh J., Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 2: Oral anticoagulants. Cir-
culation 1994; 89:1469-1480.
12. Hirsh J. et al. Heparin and low molecular weight heparin: mechanisms of action,
pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy and safety. Chest 1998;
114:4895-5105.
13. Hirsh J. et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness and
optimal therapeutical range. Chest 1998; 114:4455-4695.
14. Hylek E.M. et al. Analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagu-
lation for patients with non-rheumatic atrial fibrillation. N. Engl. J Med. 1996; 335:540-546.
15. Laupacis A. et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest 1998; 114: (suppl
S)579S-589S.
16. Lensing A.W.A. et al. Arch. Intern. Med. 1995; 155:601-607.
17. Moliterno D.J. Anticoagulants and their use in acute coronary syndromes. In: Text-
book of Interventional Cardiology. 3rd ed. Topol E J (editor). W.B. Saunders 1999; 25-52.
18. Morley J. et al. Atrial fibrillation, anticoagulation and stroke. Am. J Cardiol. 1996;
77(3):38A-44A.

125
 19. Prystowsky E.N. et al. Management of patients with atrial fibrillation: a statement
of health care professionals from the Subcommittee on Electrocardiography and Electro-
physiology American Heart Association. Circulation 1996; 93:1262-1277.
20. Recommendation de la Societé Française de Cardiologie concernant les indica-
tions et la surveillance du traitement anticoagulant oral. Arch. Mal. Coeur. Vaiss. 1997;
90(9):1289-1305.
21. Sahen D. et al. Antithrombotic therapy in valvular heart disease. Chest 1998; 114
(suppl S):590S-601S.
22. Stein P.D. et al. Antithrombotic therapy in patients with mechanical and biological
prosthetic valves. Chest 1998; 114 (suppl S):602S-610S.
23. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III)
Investigators. A Comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. N.
Engl. J Med., 1997; 337:1118-1123.
24. Verstraete M., Fuster V. Thrombogenesis and antithrombotic therapy. In: Hurst's:
The Heart. 9th ed. Wayne Alexander R., Schlant R.C., Fuster V. (eds). McGraw-Hill 1998:
1501-1552.
25. Weitz J.I. Drug therapy: low-molecular-weight heparins. New. Engl. J Med. 1997;
337(10):688-699.

126