Farmacologie 2012-2013 Şef lucrări Dr.

Liliana Tarţău

Supradozarea din tratamentul cu heparine

Anticoagulantele naturale includ heparina (Tromboparine, Vetren), heparinoizii şi

hirudina. Mecanismul de acţiune al acestora este reprezentat de inhibarea indirectă, prin
legare de cofactori plasmatici, sau directă a trombinei (factor comun în procesul
coagulării sângelui):
 din primul grup fac parte heparina nefracţionată, heparinele cu greutate
moleculară mică: Fondaparin, Calciparină, Enoxaparină, Dalteparină,
Tinzaparină şi Danaparoid (lipsite de acţiune anticoagulantă intrinsecă, ele sunt
dependente de legarea de antitrombină ca şi cofactor);
 al doilea grup include Hirudina şi derivaţii de Hirudină, Bivaluridin şi
Argatroban.

Heparina se găseşte în organism mai ales în granulaţiile metacromatice ale

mastocitelor, celule din peretele vaselor mici, precapilare, din plamâni, ficat, splină,
rinichi, asigurând menţinerea stării fluide a sângelui.
Este un anticoagulant fiziologic, natural, care are acţiune şi in vitro. Concentraţia
heparinei în sânge, în condiţii normale, este de 0,01-9 mg%. Aceasta concentraţie creşte
în: şoc anafilactic, leucemii, după iradiaţii.
Heparina nefracţionată este o moleculă polizaharidică sulfatată, cu lungime
variabilă a lanţurilor moleculare şi un număr variabil de situsuri pentazaharidice biologic
active, care permit legarea de antitrombină.
Heparina acţionează ca anticoagulant prin mecanisme diferite, în funcţie de
lungimea lanţurilor (greutate moleculară) şi numărul de resturi pentazaharidice.
Calea de administrare pentru heparină este exclusiv parenterală: intravenos sau
subcutanat, cea din urmă necesitând doze mai mari, pentru a obţine acelaşi efect datorită
unei biodisponibilităţi mai reduse.
În plasmă, heparina se leagă în proporţie diferită de proteinele plasmatice, ceea ce
explică variabilitatea efectului său anticoagulant la pacienţi şi posibila rezistenţă la
heparină.
Timpul de înjumătăţire este variabil, fiind cuprins între 1-6 ore (în medie, 1,5 ore),
fiind crescut la pacienţii cu afectare renală, hepatică sau cu obezitate.
Acţiunea anticoagulantă a Heparinei apare numai după combinarea cu un factor
plasmatic numit coheparina. Efectul se manifestă imediat după administrare intravenoasă
şi între 20-60 minute după injectarea subcutanată.
Durata acţiunii anticoagulante a Heparinei este proporţională cu doza administrată:
la 15 mg, efectul anticoagulant durează o jumătate de oră, iar la 60 mg, 3-4 ore.
Monitorizarea tratamentului cu heparină se face determinând timpul de
tromboplastină parţial activată (aPTT) şi ajustând viteza de infuzie intravenoasă, astfel
încât să poată fi menţinut un nivel al aPTT între 46-70 secunde sau de 1,5 - 2,5 ori
valoarea normală.

Calciparina şi heparinele cu greutate moleculară mică au efecte asemănătoare

Heparinei sodice. Calciparina poate fi administrată subcutanat, efectele durând
aproximativ 12 ore. Este utilă în cazurile care necesită administrarea prelungită a
heparinei, pentru prevenirea şi tratamentul tromboemboliilor.

Supradozarea în cursul tratamentului cu heparine

1
Farmacologie 2012-2013 Şef lucrări Dr. Liliana Tarţău

Supradozarea cu heparine poate induce apariţia de sângerări necontrolate (prin

împiedicarea formării de fibrină şi interferarea formării protrombinei şi a altor factori de
coagulare).
Cel mai mare risc de apariţie a supradozării îl prezintă copiii, cazurile fiind frecvent
mortale.
Manifestările clinice includ:
- sângerări gingivale spontane sau accentuate de periajul dentar;
- sângerări abundente în caz de rănire;
- hematoame, echimoze şi peteşii neexplicabile la nivel cutanat;
- epistaxis neexplicabil;
- hematurie, melenă;
- sângerări menstruale abundente şi neexplicabile;
- dureri abdominale;
- hematemeză;
- ameţeli;
- cefalee severă sau continuă;
- dureri articulare;
- dispnee.

Vitamina K nu are efect în supradozarea cu heparină, deoarece aceasta intervine în

sinteza de proteine ce activează producerea factorilor de coagulare, iar acţiunea
Heparinei interferă o etapă mult mai tardivă a acestui proces. Activarea unor proteine
pentru producerea mai multor factori de coagulare nu poate să contracareze efectele
anticoagulante ale supradozării cu heparină.

Tratament
Ca primă măsură terapeutică în supradozarea cu heparine se recurge la întreruperea
administrării anticoagulantului.
De asemenea, se vor aplica măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale,
reechilibrare volemică, transfuzie (cu masă plachetară, sânge sau plasmă proaspete
congelate, concentratul de complex protrombinic, factor VIIa recombinant).
Medicamentul de elecţie în supradozarea cu Heparină este Sulfatul de protamină
(soluţie 1%) administrată intravenous (50 mg, administrată lent, în interval de 10
minute). O doză de 1 mg Sulfat de protamină este eficientă pentru neutralizarea a 100
unităţi de Heparină, care au fost administrate în ultimile 2 ore. Cantitatea de protamină
necesară scade în timp, pe măsură ce Heparina e metabolizată.
În cazul heparinelor administrate subcutanat, timpul de înjumătăţire fiind mai lung,
este necesară monitorizarea aPTT odată la 3 ore, cu repetarea administrării Protaminei,
dacă sângerările continuă.
Neutralizarea efectelor Heparinei se realizează rapid, în aproximativ 5 minute după
administrarea Sulfatului de protamină, manifestată prin: reducerea sângerărilor,
diminuarea ameţelilor, atenuarea dispneei.

2
Farmacologie 2012-2013 Şef lucrări Dr. Liliana Tarţău

Supradozarea din tratamentul cu anticoagulante orale

Anticoagulantele orale sunt folosite în terapie pe termen lung, pentru prevenirea
trombemboliilor sistemice, la pacienţii cu fibrilaţie atrială cronică, la cei cu boli cardiace
valvulare sau cu proteze valvulare, în tromembolismul pulmonar.
Sunt utilizate, în prevenirea trombemboliilor la pacienţi cu sindroame coronariene,
la pacienţi cu valve biologice sau după intervenţii chirurgicale sau ortopedice.
Anticoagulantele orale sunt antagonişti ai vitaminei K, medicamente de sinteză
cumarinice şi indandionice.
În grupa anticoagulantelor cumarinice sunt cuprinşi câţiva derivaţi de 4 –
hidroxicumarină şi de indan – 1,3 – dionă, care acţionează ca antivitamina K şi sunt
activi pe cale orală.
Derivaţii cumarinici sunt antagonişti ai vitaminei K. Ele inhibă gama-carboxilarea
unor molecule de acid glutamic situate spre partea terminală a factorilor de coagulare II,
VII, IX, X şi a proteinei C. Gama-carboxilarea are o influenţă semnificativă asupra
interacţiunii factorilor de coagulare cu ionii de calciu, stând la baza procesului de
coagulare sanguină.
Cele mai utilizate anticoagulante orale la noi în ţară sunt: Acenocumarol
(Trombostop®, Sintrom®), Dicumarol şi Warfarină.
Acestea blochează procesul de conversie al vitaminei în compusul activ,
împiedicând carboxilarea factorilor coagulării II, VII, IX şi X, proces responsabil de
efectul anticoagulant. Acţiunea anticoagulantelor cumarinice este prezentă numai in vivo.
Ea se instalează lent şi este de lungă durată, după administrarea derivaţilor cumarinici
producându-se diminuarea progresivă a concentraţiei de protrombină (FII), factor VII,
factor IX, şi factor X, în funcţie de timpul de înjumătăţire al acestora.
În raport de mărimea dozei iniţiale, acenocumarolul determină alungirea timpului
de tromboplastină cu aproximativ 36-72 ore. La întreruperea medicaţiei, timpul de
tromboplastină revine de obicei la normal în câteva zile.
Acenocumarolul se absoarbe rapid după administrarea pe cale orală, cel puţin 60%
din doză devenind biodisponibilă sistemic. Concentraţia plasmatică maximă de 0,3 + 0,05
g/ml, este atinsă in 1-3 ore după administrare.
Deoarece concentraţia plasmatică variază individual foarte mult, nu se poate stabili
o corelaţie între concentraţia plasmatică a Acenocumarolului şi nivelul aparent al
protrombinei. La aceeaşi doză zilnică, la pacienţii cu vârste peste 70 de ani, concentraţia
plasmatică este superioară celei înregistrate la persoane tinere.
Cantitatea de Acenocumarol administrată se regăseşte în plasmă în proporţie de
98,7% legată de proteine (în special, de albumină).
Timpul de injumătăţire al Acenocumarolului este de 8-11 ore. Acesta se
metabolizează în cea mai mare parte prin oxidare, cu formarea unor metaboliţi care se
pare că sunt inactivi la om. Numai 0,12-0,18% din doza de medicament administrată este
excretată nemodificată, prin urină. Excreţia cumulativă de metaboliţi şi de substanţă
activă în formă nemodificată, în decursul unei săptămâni, este echivalentă unei proporţii
de 60% din doza eliminată urinar şi de 29% din doza eliminată prin fecale.

Monitorizarea terapiei cu anticoagulante orale

Tratamentul cu anticoagulante orale este dificil de realizat, existând risc crescut de
hemoragii, din cauza indicelui terapeutic mic al acestor medicamente.
Datorită poimorfismului genetic şi pentru că există o diferenţă mare de sensibilitate
faţă de medicament între diferite persoane şi, în plus, şi posibilitatea interacţiunii cu

3
Farmacologie 2012-2013 Şef lucrări Dr. Liliana Tarţău

unele alimente şi medicamente, dozele care să asigure nivelul dorit al anticoagulării sunt
foarte diferite şi dependente în timp.
Durata efectului anticoagulant este de 2-10 zile (sau mai mult) după întreruperea
tratamentului, fiind dependent şi de timpul de înjumătăţire a diferitelor molecule de tip
cumarinic, interval necesar refacerii cantităţii fiziologice de factori ai coagulării.

Monitorizarea tratamentului se face prin evaluarea şi urmărirea unor parametri:

INR, TQ (timp Quick), timp de protrombină (TP), hematocrit (Ht), hemoglobină (Hb),
supravegherea apariţiei hemoragiilor (gingivoragii, epistaxis spontan, hemoragii
conjunctivale, peteşii, hematurie).

Timpul de protrombină este un parametru util în evaluarea funcţiei de coagulare a

sângelui. Testul explorează calea extrinsecă şi calea comună / complexul protrombinazei
al coagulării (factorul VIII/factor tisular şi factorii X, V, II - protrombina, I -
fibrinogenul), fiind descris pentru prima oară în 1935 de către Quick.

Timpul Quick este un timp de coagulare (care măsoară viteza de formare a

cheagului), folosit în primul rând pentru monitorizarea terapiei cu anticoagulante orale.
Valorile normale sunt cuprinse între: 11.5 – 15.0 secunde

Deoarece este descrisă o mare variabilitate a timpului de coagulare în funcţie de

tromboplastina folosită, pentru evaluarea anticoagulării, se foloseşte un parametru nou
INR (International Normalised Ratio):
- INR = (TPpacient/TPmartor) x ISI;
- TP - timpul de protrombină determinat al pacientului;
- TP martor - timp de protrombină al plasmei normale;
- ISI - index internaţional de sensibilitate al tromboplastinei folosite.

Controlul INR se face:

 zilnic de la iniţierea tratamentului şi până la obţinerea valorii dorite a INR-ului, cel
puţin 2 zile consecutiv;
 de trei ori pe săptămână, în prima lună de tratament;
 după stabilirea dozei optime şi obţinerea unei anticoagulări eficiente, INR-ul se va
controla lunar.

Intervalul terapeutic INR - asociat terapei anticoagulante orale este orientativ, astfel:
- 2.0 – 3.0 (medie 2.5) – în fibrilaţie atrială, pentru profilaxia trombozei venoase /
emboliei pulmonare, bolilor valvulare, infarctului miocardic dacă se asociază
administrarea acidului acetisalicilic (care are şi efect antiagregant plachetar), în
cursul intervenţiilor chirurgicale la nivelul şoldului, etc.;
- 2.5 – 3.5 (medie 3.0) – valve cardiace mecanice, episoade recurente de tromboză;
- 3.0 – 4.0 (medie 3.5) – infarct miocardic, episoade recente de tromboză asociată
prezenţei valvelor mecanice aortic;
- 3.5 – 4.5 (medie 4.0) – episoande recente de tromboză asociată valvelor mecanice
mitrale;
- 1.5 – 1.9 – prevenirea infactului la pacienţii cu risc crescut, episoade de tromboză cu
3-4 luni anterior.
Valori ale INR peste 6 indică un risc major de hemoragie masivă la bolnavul
hipertensiv, la cel cu boală cerebrovasculară, sau cu boală ulceroasă.

4
Farmacologie 2012-2013 Şef lucrări Dr. Liliana Tarţău

Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) este un parametru care

evaluează calea intrinsecă (factorii XII, XI, IX, VIII ai coagulării) şi calea comună /
complexul protrombinazei al coagulării (factorii X, V, II – protrombină) şi factorul I
(fibrinogen).
Valorile normale: pentru aPTT sunt cuprinse între 26-32 secunde, iar pentru
raportul aPTT între 0.9-1.2 (raportul între valorile din plasma pacientului / valorile din
plasma martor).

Supradozarea cu anticoagulante orale

Supradozajul cu anticoagulante orale se poate produce mai frecvent în cazul
utilizării prelungite a unor cantităţi zilnice care depăşesc dozele terapeutice.
Apariţia supradozării este favorizată şi de o serie de factori asociaţi, precum:
- vârsta peste 75 ani;
- hipertensiune (sistolică peste 180mmHg, sau diastolică peste 100mmHg);
- alcoolism;
- hepatită cronică;
- ulcer gastric;
- tulburări de coagulare, trombocitopenie;
- asociere cu antiinflamatoare nesteroidiene.

Debutul şi severitatea simptomelor sunt dependente de sensibilitatea individuală la

anticoagulante orale, mărimea supradozajului şi durata tratamentului.
În caz de supradozaj, hemoragia este manifestarea principală, care poate să apară
după 1-5 zile de la administrarea anticoagulantului. Pot să apară: epistaxis, hematemeză,
hemoptizie, hemoragii gastro-intestinale, sângerări vaginale, hematurie (însoţită de colică
renală), hemoragii cutanate, sângerări gingivale, hemartroză.
Alte manifestări clinice includ: tahicardie, hipotensiune arterială, tulburări
circulatorii periferice datorate hipovolemiei, greaţă, vărsături, diaree şi dureri abdominale.
Cea mai severă manifestare clinică este hemoragia intracraniană, care frecvent este
mortală.
Analizele de laborator vor evidenţia valori foarte mici ale timpului Quick (sau
valori mari ale INR-ului), prelungirea pronuntaţă a aPTT şi alterarea-carboxilării
factorilor de coagulare II, VII, IX şi X.
Deoarece timpul de înjumătăţire este variabil pentru antagoniştii de vitamină K
(scurt, la Acenocumarol, intermediar, la Warfarină, lung, la Fenprocumonă), supradozarea
moderată cu Acenocumarol, poate fi uşor tratată, doar prin omiterea administrării unei
singure doze, comparativ cu o supradozarea similară cu Warfarină.

Tratament
Pentru pacienţii care nu au utilizat anterior anticoagulante orale, nu sunt în comă,
nu prezintă convulsii şi semne de sângerare, în interval de o oră de la ingestie, absorbţia
anticoagulantului poate fi scăzută, prin provocarea de vărsături şi spălătură gastrică (cu
atenţionare asupra faptului că lavajul gastric poate determina sângerare). În lichidul de
spălătură gastrică se poate introduce cărbune activat.
La pacienţii trataţi anterior cu anticoagulante orale, este interzisă provocarea
vărsăturii, existând risc de agravare a sângerărilor.
Colestiramina poate creşte marcat eliminarea medicamentului, prin inhibarea
circuitului său enterohepatic.
Frecvent, scăderea temporară a dozei de Acenocumarol este suficientă pentru a
controla sângerările uşoare.
5
Farmacologie 2012-2013 Şef lucrări Dr. Liliana Tarţău

Deasemenea, trebuie avut în vedere că înlăturarea efectului anticoagulant mediat

prin administrarea de Vitamină K poate fi periculoasă la pacienţii care necesită
anticoagulare permanentă, cum sunt cei cu proteze valvulare.

Pacienţii aflaţi sub tratament cu warfarină, prezintă niveluri reduse ale factorilor II,
VII, IX şi X ai coagulării, iar corecţia rapidă a tulburărilor hemoragice impun înlocuirea
factorilor respectivi. Cea mai eficientă corectare se realizează prin administrarea
concentratului de complex protrombinic (PCC). Deşi acest complex conţine factorii II, IX
şi X ai coagulării, există o mare variabilitate în ceea ce priveşte cantitatea de factor VII.
Complexele ce conţin o cantitate mică de factor VII (numite şi PCC - 3 factori),
realizează doar o slabă corectare a INR-ului şi nu sunt recomandate.
Doar complexele ce conţin cantităţi mari de factor VII (numite şi PCC – 4 factori)
sunt eficiente în combaterea supradozării cu warfarină, ele fiind disponibile doar în
Marea Britanie (Beriplex, Octaplex). Sunt capabile să neutralizeze warfarina, în
aproximativ 10 minute. Se pot asocia cu Vitamina K în administrare intravenoasă, în
hemoragii severe (25–50 u/kg PCC- 4 factori şi 5mg Vitamină K).
De asemenea, se poate utiliza factorul VII activat recombinant, care, deşi corectează
rapid INR-ul, nu produce efecte evidente asupra reducerii sângerărilor. Nu este
recomandat în hemoragiile cu risc vital.
Controlul rapid şi complet al coagulopatiei se realizează foarte bine şi prin asociere
de PCC cu plasmă proaspăt congelată (care reprezintă o variantă diluată ce conţine
factori de coagulare), dar nu permite administrarea unor volume mari (15-30 ml/kg) în
mod rapid. Plasma administrată singură realizează o corecţie mai redusă a INR-ului şi se
va administra doar dacă PCC nu este disponibil. Nu poate fi indicată în cazul
hemoragiilor ce pun în pericol viaţa pacientului.
Pacienţii ce prezintă sângerări moderate sau minore pot fi trataţi cu Vitamină K,
combinată cu întreruperea administrării sau administrare discontinuă de Warfarină.
Corectarea INR-ului se obţine după 6-8 ore de la administrarea intravenoasă a
Vitaminei K.
Vitamina K1 (fitomenadiona) poate antagoniza efectul Acenocumarolului în decurs
de 3-5 ore.
În caz de hemoragii moderate, Vitamina K1 se administrează oral (în doză de 2-5
mg); în hemoragii severe, se injectează intravenos (doză de 5-10 mg, în ritm foarte lent:
de sub 1 mg/minut). Doze suplimentare de vitamina K1 trebuie administrate la intervale
de 4 ore, până la o doză zilnică maximă de 40 mg.
Vitamina K1 nu se administrează intramuscular, deoarece există risc de producere a
hematomului local, dar nici subcutanat, deoarece efectul este slab.
Doze de vitamina K1 peste 5 mg pot determina rezistentă la tratamentul
anticoagulant ulterior, pentru mai multe zile.
Dacă este necesar, în tratamentul anticoagulant continuu, se poate utiliza
temporar Heparină, iar terapia anticoagulantă orală trebuie administrată concomitent.
Heparinoterapia se va întrerupe imediat ce s-a obţinut efectul terapeutic.