4.

Farmacogenetica şi farmacogenomica

Farmacogenetica şi farmacogenomica sunt ramuri ale geneticii şi, respectiv, genomicii care
studiază aspecte în corelaţie cu medicamentele. Înainte de anul 2004, când s-a terminat Proiectul
Genom Uman, genetica era definită ca ştiinţa care studiază transmiterea caracterelor, iar prin
genomică se înţelegea partea tehnologică a geneticii, numită uneori şi inginerie genetică. În aceste
condiţii, farmacogenetica studia o serie de factori moşteniţi genetic de natură să modifice răspunsul
unei persoane sau unei populaţii la administrarea de medicamente. Aceşti factori vizau în special
reacţiile adverse idiosincrazice datorate unor particularităţi de reactivitate a enzimelor care
metabolizează medicamentele, cum ar fi existenţa persoanelor cu deficit de pseudocolinesterază care
metabolizează deficitar suxametoniul (a se vedea 10.5. Curarizantele) sau altor enzime, cum ar fi
deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, capabil să producă anemie hemolitică la administrarea
multor medicamente (a se vedea 3. Farmacotoxicologia generală). Genomica, partea tehnologică a
geneticii, sau ingineria genetică, avea foarte multe aspecte conexe farmacologiei prin tehnicile
dezvoltate de identificare a genelor, de reproducere a genelor sau de modificare a genelor. Datorită
acestor tehnologii a fost posibilă identificarea unor gene implicate în apariţia unor boli, a unor gene
care codifică enzime implicate în metabolizarea medicamentelor sau a unor gene care codifică
receptori farmacologici. Reproducerea genelor care codifică substanţe biologic active a permis
reproducerea la scară industrială a unor asemenea substanţe în scopul utilizării lor ca medicamente
(interferoni, eritropoietină, factori de creştere hematopoietici, etc), iar modificarea genelor şi
reproducerea genelor modificate a permis realizarea de medicamente noi cu structură proteică extrem
de complexă derivate de la substanţe biologic active endogene dar cu proprietăţi îmbunătăţite faţă de
substanţele biologic active naturale (spre exemplu anticorpii monoclonali himerici). După anul 2004,
când s-a terminat Proiectul Genom Uman, genetica şi genomica au dobândit definiţii noi. Genetica a
devenit ştiinţa care studiază genele, iar genomica a devenit ştiinţa care studiază genomul, odată cu
terminarea acestui proiect genomul devenind efectiv obiect de studiu.

4.1. Noţiuni generale de genetică moleculară

Informaţia genetică este stocată la nivelul nucleului celular sub formă de gene care codifică
anumite caractere. Aceste gene sunt constituite din succesiuni de baze azotate – adenină (A), guanină
(G), citozină (C) şi timină (T) – înglobate în acidul dezoxiribonucleic (ADN) component al
cromozomilor. Proiectul Genom Uman a arătat că numai 1,1 % din totalul ADN-ului nuclear este
constituit din gene codante, restul fiind ADN necodant. În aceste condiţii, ADN-ul nuclear apare ca o
masă imensă constituită din ADN necodant, al cărui rol este, deocamdată, practic necunoscut, în care
sunt dispersate aglomerări de gene codante, ca nişte aglomerări urbane diseminate, la distanţe mari,
într-un imens deşert. Surprinzător a fost şi numărul mic al genelor codante, în jur de 30 000, dintre
care peste 21 000 codifică proteine, iar peste 8 000 codifică acid ribonucleic (ARN) necodant.
 O genă este constituită dintr-o porţiune centrală, al cărei mesaj este citit sub formă de ARN,
numită zona de citire a genei, şi două capete – iniţial şi terminal – cu rol reglator (promotor,
accelerator, inibitor sau de stop) al citirii genei. Zona de citire a genei este constituită din două tipuri
de elemente, unele numite exoni, a căror informaţie se regăseşte în ARN-ul matur, şi altele numite
introni, a căror informaţie se regăseşte numai în ARN-ul iniţial format pe modelul ADN-ului genei,
dar care se pierde prin maturarea ARN-ului. Partea codantă a genei începe şi se termină întotdeauna
cu un exon, niciodată cu un intron. O genă poate conţine mai mulţi promotori, astfel încât primul
exon poate să difere la variate molecule de ARN formate pe modelul ADN-ului genei respective. De
asemenea, este posibil ca, în procesul maturării, ARN-ul sintetizat pe modelul ADN-ului unei gene să
piardă şi unii exoni din partea centrală a genei. Acestea fac ca o genă să poată codifica mai multe
proteine.
Succesiunea de baze azotate a ADN-ului din zona de citire a genei este copiată cu exactitate
de către ARN datorită complementarităţii perfecte dintre bazele azotate ale ARN-ului cu bazele
azotate ale ADN-ului, molecula de ARN fiind formată din aceleaşi baze azotate ca şi molecula de
ADN, cu excepţia faptului că moleculele de ARN conţin uracil (U) în loc de timină (T). Pentru
genele care codifică proteine, mesajul conţinut în partea de citire a genei şi transmis ARN-ului
mesager (ARNm) constă în succesiunea exactă a aminoacizilor care care compun proteina codificată.
Aceasta este posibil prin existenţa unui cod exact conform căruia o succesiune de 3 baze azotate
codifică cu exactitate un anume aminoacid. O astfel de succesiune de 3 baze azotate poartă numele
de codon. Există însă atât situaţia în care un aminoacid este codificat de mai mulţi codoni, precum şi
situaţia în care un codon nu codifică un aminoacid (spre exemplu codonii de stop). Nu există însă
niciodată posibilitatea ca un codon să codifice mai mulţi aminoacizi. Codul genetic este universal, în
sensul că este acelaşi la toate fiinţele vii de pe Pământ. Foarte multe gene care codifică proteine se
exprimă în toate celulele organismului producând proteine esenţiale pentru buna funcţionare a
acestor celule. Există însă şi gene care se exprimă numai în anumite structuri ale organismului, sub
influenţa anumitor factori locali (spre exemplu anumite celule conţin numai anumiţi receptori
farmacologici) precum şi gene care se exprimă numai în anumite perioade ale vieţii. Genomul
celulelor nu diferă însă de la o celulă la alta, toate celulele organismului conţinând toate genele.
Prin mutaţii genetice pot să apară modificări ale mesajului conţinut în unele gene codante.
Aceste mutaţii pot să fie constituite din inserări de noi baze azotate (inserţii), din excluderi ale unor
baze azotate (deleţii) sau din înlocuiri ale unor baze azotate (translocaţii). Numărul de baze azotate
implicate în mutaţiile genetice poate fi foarte variabil de la o singură bază azotată până la cromozomi
întregi.
Dacă mutaţia genetică interesează un grup de 3 baze azotate (un codon), există mai multe
posibilităţi. Dacă acel codon a fost exclus din genă, se sintetizează o proteină din care lipseşte
aminoacidul corespunzător acelui codon şi lungimea proteinei este mai scurtă cu un aminoacid. Dacă
acel codon a fost inserat în genă şi codonul inserat codifică un aminoacid, rezultă o proteină cu un
aminoacid suplimentar şi creşte numărul de aminoacizi al proteinei codate cu un aminoacid. Dacă
acel codon codifică un anume aminoacid şi înlocuieşte un codon care codifică un alt aminoacid
rezultă o proteină de aceeaşi lungime cu proteina iniţială dar la care un aminoacid a fost înlocuit cu
un alt aminoacid. Dacă acel codon codifică informaţia de stop rezultă o proteină cu un număr redus
de aminoacizi (conţine numai succesiunea de aminoacizi codificată de la debutul zonei de citire a
genei până la codonul de stop), indiferent dacă codonul mutant a înlocuit un codon din genă
(translocaţie) sau dacă codonul mutant s-a inserat în succesiunea de codoni a genei (inserţie). Aceste
proteine mutante pot avea funcţii modificate faţă de proteina iniţială.
Cele mai multe mutaţii par să fie însă mutaţiile care interesează o singură bază azotată. Dacă
baza azotată a fost înlocuită cu o altă bază azotată, rezultă un nou codon şi există trei posibilităţi.
Dacă noul codon codifică un alt aminoacid decât cel iniţial (mutaţie nesinonimă sau mutaţie
missense) rezultă o nouă proteină la care aminoacidul iniţial a fost înlocuit cu un alt aminoacid. Dacă
noul codon codifică informaţia de stop (mutaţie nonsense) rezultă o proteină trunchiată cu un număr
mai mic de aminoacizi. Ambele aceste două tipuri de proteine mutante pot avea funcţie alterată.
Există însă şi posibilitatea ca noul codon să codifice acelaşi aminoacid ca şi gena nemutantă (mutaţie
sinonimă sau mutaţie sense). În această situaţie rezultă aceeaşi proteină cu aceeaşi funcţie, cel mai
adesea fără nici un fel de consecinţă, dar există posibilitatea ca noul ARNm să aibă capacitate redusă
de a forma proteine astfel încât să scadă cantitativ producţia acelei proteine. Dacă baza azotată a fost
inserată sau exclusă, după locul inserţiei sau deleţiei rezultă o cu totul altă succesiune de codoni
(grupuri de câte 3 baze azotate) ceea ce generează o cu totul altă succesiune de aminoacizi şi, pe cale
de consecinţă, o cu totul altă proteină decât cea iniţială, evident care poate să aibă cu totul alte
proprietăţi decât proteina iniţială.
Cosecinţele unor astfel de mutaţii genetice pot fi foarte variate, de la nici un fel de consecinţă,
în cazul mutaţiilor sinonime (sense), până la boli genetice foarte grave. Dacă mutaţia genetică
interesează celulele progenitoare, ea se poate transmite descendenţilor, de la o generaţie la alta. Dacă
mutaţia genetică este foarte dezavantajoasă, scade foarte mult probabilitatea de procreere a
purtătorului (trăieşte puţin, are şanse mai mici de a-şi găsi un partener, etc.) şi mutaţia este foarte
puţin răspândită în populaţie. Dacă mutaţia este avantajoasă, invers, mutaţia se poate răspândi în
proporţie mare în populaţie. Spre exemplu, prezenţa lactazei gastrice la vârsta adultă este foarte
răspândită, până la 70-80%, în populaţiile din nordul Europei, spre deosebire de sudul Europei unde
este prezentă în proporţie de numai 5-10% din populaţie.
Dacă o mutaţie genetică este prezentă la mai mult de 1% dintr-o populaţie se constituie un
polimorfism. Polimorfismele pot fi de două feluri, polimorfisme cosmopolitane, care se regăsesc la
toţi oamenii, sau polimorfisme specifice de populaţie, care se regăsesc numai la anumite populaţii
(populaţie albă, populaţie de culoare, populaţii din anumite zone geografice, etc.). Cele mai multe
polimorfisme par să fie produse prin mutaţii care interesează o singură bază azotată (aşa-numitele
Sigle Nucleotid Mutations, SNPs, citit snips în argoul geneticienilor). Totalitatea mutaţiilor unei gene
constituie un haplotip.

4.2. Variabilitatea genetică

Existenţa polimorfismelor, şi a mutaţiilor genetice în general, şi faptul că orice copil

moşteneşte jumătate din ADN de la un părinte iar jumătatea cealaltă de ADN de la celălat părinte, fac
să existe diferenţe genetice între indivizi.
Proiectul Genom Uman a arătat că doi indivizi nu pot să prezinte diferenţe ale ADN-ului mai
mari de 0,1% din totalul ADN-ului. Aceste diferenţe pot fi situate în zona ADN-ului codant sau în
zona ADN-ului necodant. Zona ADN-ului care codifică proteine pare să fie însă mult mai interesată
de aceste diferenţe în structura ADN-ului deoarece, în ciuda faptului că ADN-ul codant reprezintă
numai 1,1% din totalul ADN-ului nuclear, se apreciază că 2 persoane distincte pot prezenta diferenţe
ale proteinelor în proporţie de până la 20%.
În esenţă, se consideră că aceste diferenţe interesează mai mult de 30 de sisteme polimorfice,
fiecare sistem polimorfic având multe variante, ceea ce face ca din combinarea acestora să rezulte un
număr imens de posibilităţi, atât de mare încât se apreciază că fiecare fiinţă umană este un unicat din
punct de vedere genetic.
Dacă împerecherile (căsătoriile) între oameni s-ar produce întâmplător probabil că aceste
variaţii genetice ar fi distribuite uniform în populaţie. În realitate însă căsătoriile nu se produc
întâmplător. Este mult mai probabil să se căsătorească doi tineri din aceeaşi ţară decât din ţări
diferite, este mult mai probabil să se căsătoreacă doi tineri din aceeaşi categorie socială decât din
categorii sociale diferite, este mult mai probabil să se căsătorească doi tineri cu acelaşi nivel
intelectual sau cu acelaşi nivel cultural decât cu niveluri intelectuale sau niveluri culturale foarte
diferite, etc. Uneori este mult mai probabil să se căsătorească tineri cu aceeaşi deficienţă biologică,
spre exemplu doi nanici. Este adevărat, aceste împerecheri selective vizează mai mult genele care au
expresie fenotipică net vizibilă (culoarea ochilor, culoarea părului, culoarea pielii, etc.,) decât genele
a căror expresie fenotipică nu este decelabilă direct (spre exemplu grupele sanguite din sistemul
ABO). Totuşi, două persoane aparţinând unei anume categorii socio-culturale sau din aceeaşi zonă
geografică prezintă diferenţe genetice mai mici decât persoanele aparţinând la categorii socio-
culturate diferite sau din zone geografice diferite. Toate acestea determină o aglomerare a anumitor
particularităţi genetice la anumite grupuri populaţionale.

4.3. Tehnici de cercetare genetică

Până în anii 1970 singurele tehnici de cercetare genetică erau studiul produşilor de expresie a
genelor şi cercetările populaţionale de transmitere ereditară a caracterelor. Aceste tehnici sunt în
continuare extrem de valoroase în cercetarea genetică.
Produşii de expresie a genelor sunt proteine care pot fi detectate prin variate metode tehnice,
chimice, imunologice, prin măsurarea funcţiei biologice a respectivelor proteine, etc. Spre exemplu
se poate determina pseudocolinesteraza sanguină şi astfel se pot detecta persoanele cu deficit de
pseudocolinesterază la care suxametoniul poate produce apnee toxică, chiar dacă medicamentul a
fost administrat în doze mici.
Tehnicile populaţionale evaluează prezenţa în anumite populaţii a anumitor caractere care se
transmit ereditar. Spre exemplu, dacă un răspuns particular la un anume medicament prezintă o
agregare familială, are şanse foarte mari ca el să fie determinat genetic. În acelaşi sens, în studiile
efectuate pe gemeni, dacă un răspuns particular la un anume medicament este prezent concomitent la
ambii gemeni cu o frecvenţă mai mare la gemenii univitelini decât la gemenii bivitelini, are şanse
foarte mari să fie determinat genetic.
În ultimii ani au apărut însă foarte multe tehnologii avansate care permit analiza moleculară a
genelor.
Există posibilitatea fragmentării ADN-ului cu anumite enzime speciale numite enzime de
restricţie, care lizează ADN-ul numai în anumite zone precis definite care prezintă o anumită
succesiune de baze azotate (zone de restricţie). Întrucât zonele de restricţie sunt situate în lanţurile de
ADN la distanţe foarte variabile una de alta, rezultatul va fi o mixtură de lanţuri de ADN de lungimi
diferite care ulterior se pot separa în funcţie de lungimea lor prin electroforeză. Asemenea fragmente
de ADN se pot multiplica cu ajutorul unor ADN-polimeraze a căror activitate se poate declanşa şi
opri la momentele dorite, spre exemplu prin tehnica numită PCR (polymerase chain reaction). Există
de asemenea posibilitatea sintezei, tot cu ajutorul unor polimeraze, a unor fragmente de ADN cu o
anumită secvenţă de baze azotate bine definită. Aceste fragmente artificiale de ADN pot fi marcate,
fie radioactiv, fie fluorescent, situaţie în care se numesc sonde ADN. Sondele ADN se fixează în mod
specific de porţiunile din fragmentele de ADN cu care sunt complementare. În acest fel poate fi
determinată prezenţa anumitor gene în aceste fragmente de ADN. Detecţia prezenţei unor gene poate
fi deosebit de avantajoasă faţă de determinarea produsului de expresie a genei (proteinei codată de
gena respectivă). În primul rând gena respectivă poate fi determinată în orice celulă nucleată,
inclusiv în celulele sanguine sau din cavitatea bucală, care sunt foarte uşor de recoltat. În al doilea
rând, o determinare are valoare pentru toată viaţa persoanei respective, deoarece ea nu se modifică în
timp cum se pot modifica alte analize biologice. În al treilea rând se pot detecta şi gene care se
exprimă numai în anumite structuri ale organismului care sunt foarte greu accesibile unor analize
biochimice obişnuite. Există şi posibilitatea, prin tehnologii multiple, a analizei secvenţei de baze
azotate a unei molecule de ADN, nu numai posibilitatea detecţiei (recunoaşterii) anumitor secvenţe.
Pe de altă parte, genele separate de la om (sau de la alte animale) cu ajutorul enzimelor de
restricţie pot fi cuplate cu gene bacteriene formând fragmente de ADN mixt numit ADN
recombinant. Un asemenea ADN recombinant poate fi înglobat de bacterii, iar la nivelul bacteriilor
se poate autoreplica independent de cromozomii bacterieni. Acest proces poartă numele de
transformare, iar fragmentul de ADN care se poate autoreplica se numeşte replicon. De obicei
repliconul conţine şi o genă care codifică rezistenţa la un anume antibiotic, astfel încât tratarea acelei
culturi bacteriene cu respectivul antibiotic selectează numai clone de bacterii care au încorporat
repliconul (celelalte bacterii sunt distruse de antibiotic). În acet fel, prin multiplicarea bacteriilor
mutante se pot produce la scară industrială medicamente cu structură proteică extrem de complicată,
care nu pot fi sintetizate prin metode chimice. Se pot sintetiza inclusiv receptori farmacologici sau
enzime ţintă pentru unele medicamente, de mare utilitate în unele cercetări farmacodinamice.
Practic, la ora actuală, poate fi modificat genetic orice fel de organism, de la bacterii până la
om. Clonarea oii Doly a arătat foarte clar acest aspect, dar după oaia Doly au fost clonate şi alte
specii de animale. Astfel de manipulări genetice sunt însă interzise la om. Practic sunt acceptate
manipulările genetice pe culturi celulare, dar la animale întregi se lucrează dominant pe 4 specii,
respectiv, vierme rotund (Caenorhabditis elegans), musculiţă de oţet (Drosophila melanogaster),
peşte zebră (Danio rerio) şi şoarece (Mus musculus). La şoarece, spre exemplu, este posibilă fie
anularea unei gene (knock out), fie introducerea unei gene exogene (numită transgenă). Dacă o astfel
de transgenă este introdusă în genomul liniei germinative a unui şoarece el va genera o linie de
şoareci care posedă toţi transgena numiţi şoareci transgenici. Transgena poate să amplifice o genă
normală la şoarece, sau să exprime o proteină (sau un caracter) complet diferit pentru acest animal.
Prin realizare de animale transgenice este posibil astăzi să se producă modele de boală umană la
animale de laborator, aspect de mare importanţă în cercetarea farmacodinamică şi farmacocinetică a
anumitor medicamente, sau animale la care lipsesc anumite gene (knock out), spre exemplu genele
care codifică anumiţi receptori sau anumite enzime, ceea ce a adus informaţii extrem de preţioase
privind rolul funcţional al acelor structuri.

4.4. Famacogenetica şi variabilitatea farmacocinetică

În comportamentul farmacocinetic al medicamentelor sunt implicate cel puţin două tipuri de

proteine, unele enzime implicate în metabolizarea medicamentelor şi unii transportori care sunt
implicaţi în traversarea membranelor biologice. Ca orice proteine şi acestea sunt expresia unor gene
codante care pot prezenta polimorfisme.
Unele din primele enzime implicate în metabolizarea medicamentelor care prezintă
polimorfisme şi care au făcut obiectul de studiu al farmacogeneticii au fost enzime care stau la baza
unor reacţii adverse idiosincrazice. Astfel este, spre exemplu, pseudocolinesteraza sanguină, enzimă
care metabolizează în sânge suxamentoniul. Există multe variante genetice rare ale genei care
codifică pseudocolinesteraza, ceea ce face ca unele persoane să prezinte deficit genetic în
pseudocolinesterază având drept consecinţă apariţia apneei toxice la administrarea unor doze mici de
suxametoniu. Deficitul de pseudocolinesterază poate influenţa însă şi efectul altor medicamente
decât suxametoniul, cum este mivacurium, dar şi al unor substanţe toxice, cum sunt substanţele
organofosforice (a se vedea 10. Sistemul colinergic). În aceeaşi direcţie se situează acetilazele,
enzime care acetilează unele medicamente precum hidrazida (un chimioterapic antituberculos),
hidralazina (un antihipertensiv) sau procainamida (un antiaritmic). În principiu, aproximativ jumătate
din oameni sunt acetilatori rapizi iar cealaltă jumătate sunt acetilatori lenţi. Acetilatorii lenţi
metabolizează mai greu medicamentele respective, astfel încât la aceste persoane efectul terapeutic
este mai intens, dar creşte şi riscul reacţiilor adverse produse de medicamentele respective.
Acetilatorii rapizi metabolizează mai repede medicamentele, efectul terapeutic este de mai mică
intensitate dar, dacă prin metabolizare medicamentul generează metaboliţi toxici, aceste persoane
prezintă alte reacţii adverse decât acetilatorii lenţi (a se vedea medicamentele respective la capitolele
corespunzătoare).
Tehnicile genetice moderne au scos în evidenţă numeroase polimorfisme ale genelor care
codifică proteine cu rol în farmacocinetica medicamentelor. Au fost descrise polimorfisme ale unor
enzime implicate metabolizarea medicamentelor, atât în prima fază de metabolizare (polimorfisme
ale izoenzimelor citocromului P450) cât şi în faza a doua, de conjugare (polimorfisme ale unor
enzime precum glutation S-transferaza, N-acetiltransferaza şi uridin 5'-difosfo-
glucurononiltransferaza), dar şi polimorfisme ale transportorilor, precum transportorii pentru anioni
organici sau cationi organici (OAT şi OCT) sau ale unor transportori din categoria ABC (a se vedea
2. Farmacocinetica generală). Dintre transportorii ABC o atenţie mai mare a fost
acordată transportorului ABCB1 cunoscut sub denumirea mai veche de glicoproteina P
codificată de gena numită MDR (multidrug resistance). Acest transportor a fost descris iniţial ca o
structură care determină eliminarea medicamentelor anticanceroase din celulele canceroase
determinând, în acest fel, rezistenţa celulelor canceroase la foarte multe medicamente anticanceroase
neînrudite între ele (multirezistenţa). Astăzi se ştie că acest transportor are rolul de a exclude, prin
transport vectorial, multe xenobiotice din diverse organe având un rol major la nivelul barierei
hematoencefalice unde controlează pătrunderea multor medicamente în sistemul nervos central.
Polimorfismele acestui transportor pot avea un rol major în favorizarea sau împiedicarea pătrunderii
unor medicamente în sistemul nervos central cu implicaţii în eficacitatea acestor medicamente, dacă
sunt medicamente destinate să acţioneze la nivelul sistemului nervos central (antidepresive,
antipsihotice, antiepileptice, etc.) sau în producerea de reacţii adverse nervos centrale, dacă este
vorba de alte medicamente.
Cele mai studiate par să fie polimorfismele izoenzimelor citocromului P450. Dintre cele
implicate în metabolizarea medicamentelor la om au fost descrise polimorfisme pentru izoenzimele
CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5 şi CYP3A7 (a se vedea 2.4.
Eliminarea medicamentelor). Pot exista variante genetice la care enzima are
capacitate de metabolizare redusă, precum şi variante la care o genă este
multiplicată în genom astfel încât creşte sinteza de enzimă şi, implicit,
capacitatea de metabolizare. În esenţă, pot fi detectate trei tipuri de populaţii,
metabolizatori rapizi, metabolizatori lenţi, şi metabolizatori intermediari.
Prezenţa multor polimorfisme ale fiecărei gene complică puţin situaţia, dar, în
principiu, cele trei categorii de metabolizatori sunt detectabile pentru fiecare
izoenzimă a citocromului P450 care prezintă variaţii genetice. La metabolizatorii
rapizi este crescut procentul de eşecuri terapeutice, pe când la metabolizatorii
lenţi este crescut procentul de reacţii adverse dacă medicamentul prezintă un
indice terapeutic mic. Aceste aspecte au fost demonstrate prin studii clinice la
unele medicamente cum sunt unele antidepresive, unele  blocante
adrenergice, anticoagulantele orale ş.a.. Este foarte bine cunoscută marea
variabilitate interindividuală a răspunsului terapeutic la aceste medicamente. Se
ştie foarte bine că, în depresie, primul antidepresiv administrat generează
eşecuri terapeutice la aproximativ 1/3 din pacienţi, că tratamentul cu
anticoagulante orale este strict personalizat în funcţie de nivelul de
coagulabilitate al sângelui, sau că doza de propranolol poate să varize de la o
persoană la alta de la 80 mg pe zi până la 320 mg pe zi sau chiar mai mult (a se
vedea capitolele corespunzătoare).
Determinarea tipului de metabolizare prin detecţia genelor
corespunzătoare permite determinarea tipului de metabolizator, iar aceasta ar
putea permite adaptarea dozelor de medicament la fiecare persoană în parte în
funcţie de capacitatea sa de a metaboliza medicamentul ceea ce, teoretic, este
de natură atât să crească eficacitatea medicamentului, cât şi să scadă riscul de
reacţii adverse (să crească siguranţa tratamentului). Astăzi există asemenea
dispozitive utilizabile în activitatea clinică curentă. În realitate însă, pot interveni
şi alţi factori care să modifice capacitatea de metabolizare a medicamentelor.
Spre exemplu, un medicament inhibitor enzimatic, adminstrat concomitent cu
medicamentul studiat, poate transforma un metabolizator rapid în metabolizator
lent, iar un medicament inductor enzimatic, administrat concomitent cu
medicamentul studiat, poate transforma un metabolizator lent în metabolizator
rapid (a se vedea 2.4. Eliminarea medicamentelor). Mai mult decât atât, există
studii clinice care demonstrează că pentru medicamentele autoinhibitoare
enzimatice, diferenţele farmacocinetice între metabolizatorii rapizi şi
metabolizatorii lenţi sunt demonstrabile numai la debutul tratamentului,
ulterior, sub efectul autoinhibitor enzimatic, toţi bolnavii devenind
metabolizatori lenţi. În orice caz, nu a fost demonstrată până acum prin studii
clinice valoarea analizelor genetice în creşterea eficacităţii şi siguranţei unui
tratament. Ar trebui realizate studii clinice de eficacitate şi siguranţă care să
cuprindă cel puţin 3 loturi de bolnavi, un lot martor, un lot tratat fără ca
tratamentul să fie adaptat la genotipul persoanei tratate şi un lot de bolnavi
care să fie trataţi cu doze adaptate la particularităţile genotipice ale bolnavului.
Asemenea studii clinice nu au fost încă efectuate.

4.5. Famacogenetica şi variabilitatea farmacodinamică

Variabilitatea farmacodinamică este datorată faptului că unele din ţintele farmacodinamice ale
medicamentelor, structuri proteice, prezintă polimorfisme, sau în orice caz, variante genetice,
capabile să modifice răspunsul terapeutic la medicamente.
Au fost descrise polimorfisme pentru unii receptori famacologici, precum receptorii
adrenergici 1 şi 2 (a se vedea 11. Sistemul adrenergic), receptorii dopaminergici de tip D2
(D2 like), adică receptorii D2, D3 şi D4, receptorii serotoninergici 5-HT2A (a se vedea 16.
Antipsihoticele), dar şi pentru unii transportori implicaţi în efectul terapeutic al
unor medicamente cum este transportorul pentru serotonină (SERT) implicat în
efectul terapeutic al unor medicamente antidepresive (a se vedea 19.
Antidepresivele).
De asemenea, au fost descrise polimorfisme pentru unele enzime asupra
cărora acţionează unele medicamente pentru a-şi produce efectul terapeutic.
Astfel au fost descrise variante genetice ale enzimei de conversie a
angiotensinei I în angiotensina II responsabile de variabilitatea interindividuală a
răspunsului terapeutic la antihipertensivele inhibitoare ale enzimei de conversie,
ale enzimei HMG-CoA reductază prin inhibarea căreia îşi produc efectul
hipocolesterolemiant medicamentele numite statine, ale enzimei vitamina K
epoxid reductază, variabilitatea genetică a acestei enzime fiind responsabilă de
marea variabilitate interindividuală a răspunsului la medicamentele
anticoagulante orale şi, în mod cu totul special, la acenocumarol.
În principiu, toate aceste polimorfisme pot fi detectate prin tehnologiile
genetice moderne.

4.6. Famacogenetica şi variabilitatea farmacotoxicologică

 Din cele aătate mai sus este evident că variabilitatea farmacodinamică şi
variabilitatea farmacocinetică asigură şi o variabilitate farmacotoxicologică. Este
de la sine înţeles, spre exemplu, că metabolizatorii lenţi pot prezenta o
frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse de tip toxic, chiar la doze relativ mici, la
medicamentele care prezintă indice terapeutic mic. Au fost descrise însă şi
variante genetice ale unor structuri care generează reacţii adverse neobişnuite
pentru medicamentele respective şi care se constituie în reacţii adverse
idiosincrazice (a se vedea 3. Farmacotoxicologia generală).
Unul din primele polimorfisme care a fost descris în acest sens este deficitul de glucozo-6-
fosfat dehidrogenază (G6PD), frecvent în zona mediteraneană, care generează anemie hemolitică la
pacienţi după administrarea foarte multor medicamente, inclusiv unele medicamente antimalarice.
Alteori este vorba de polimorfisme ale unor canale ionice. Aşa este spre exemplu o variantă
genetică a canalului de calciu reprezentat de receptorul ryanodicic (RyR) care
declanşează eliberare masivă a calciului din depozitele intracelulare la
administrarea unor medicamente precum anestezicele generale, suxametoniu,
etc., producând boala numită hipertermie malignă, o boală cu o importantă
componentă ereditară (a se vedea 25. Miorelaxantele nervos centrale).
Un alt exemplu este o variantă genetică rară a unui tip de canal de potasiu responsabil pentru
producerea unui anume curent de potasiu notat iKr. Acesta este un canal de potasiu care, la nivelul
cordului, asigură un anume curent de potasiu repolarizant activ în faza 3 a potenţialului de acţiune.
Există persoane care prezintă o variantă genetică rară a acestui canal ionic, numită canal HERG, de
asemenea natură încât canalul ionic poate fi inactivat de unele medicamente antiaritmice precum
chinidina, dar şi de unele medicamente care în mod obişnuit nu acţionează asupra cordului, cum ar fi
cisaprida, un medicament prokinetic, sau unele antibiotice macrolide precum eritromicina şi
claritromicina. Aceste medicamente, prin întârzierea procesului de repolarizare, cresc durata
intervalului QT pe electrocardiogramă ceea ce creşte riscul de producere a unor aritmii cardiace,
unele foarte severe, precum torsada vârfurilor, cu potenţial letal. Studierea acestor canale ionice a
generat apariţia unor substanţe care activează canalele ionice de tip HERG, substanţe care sunt astăzi
potenţiale medicamente pentru tratamentul fenomenului de alungire a intervalului QT pe
electrocardiogramă (sindromului de QT lung).

4.7. Famacogenetica şi boala canceroasă

Boala canceroasă reprezintă un caz particular de patologie cel puţin sub câteva aspecte cum ar
fi faptul că este produsă prin mutaţii genetice ale unor celule normale, că este tratată cu medicamente
al căror efect anticanceros se datorează acţiunii lor asupra ADN-ului celular, deci implicit asupra
genomului, şi faptul că medicamentele anticanceroase sunt, prin definiţie, medicamente mutagene şi
cancerigene.
Mutaţiile genetice care generează boala cancerosă vizează mai multe tipuri de gene cum ar fi
genele oncogene, genele supresoare de tumori sau unele gene care codifică ARN necodant de mici
dimensiuni implicat în controlul expresiei proteinelor pe modelul ARN-ului mesager. Oncogenele
sunt gene mutante ale unor gene normale numite prooncogene. Oncogenele sunt gene dominante
astfel încât este suficientă o mutaţie produsă la o singură alelă pentru a se produce o celulă
canceroasă clonogenă. Genele supresoare ale tumorilor sunt gene recesive, astfel încât pentru
producerea unei celule canceroase clonogene este nevoie de mutaţii care să afecteze ambele alele.
Medicamentele anticanceroase, fiind medicamente mutagene, pot produce, ele însele, asemenea
mutaţii care să genereze celule canceroase clonogene, astfel încât medicamentele anticanceroase
sunt, ele însele, cancerigene. Probabil că riscul cancerigen al medicamentelor anticanceroase este
mai mare la personele la care, prin moştenire genetică, prezintă deja o mutaţie a unei alele a unei
gene supresoare de tumori, cum este cazul unor cancere cu mare agregare familială, dar acest aspect
nu a fost încă demonstrat.
Pe de altă parte, ca şi în cazul altor medicamente, o serie de polimorfisme ale enzimelor care
metabolizează medicamentele anticanceroase pot afecta atât eficacitatea cât şi siguranţa acestor
medicamente, cu atât mai mult cu cât aceste medicamente au un indice terapeutic mic iar multe din
ele sunt promedicamente. Au fost descrise asemenea polimorfisme pentru multe enzime cum ar fi
tiopurinmetiltransferaza, care afectează metabolismul mercaptopurinei, tioguaninei şi azatioprinei,
inozintrifosfataza, care afectează metabolismul azatioprinei şi mercaptopurinei,
dihidropiridindehidrogenaza şi timidilatsintetaza, care afectează metabolismul 5-fluorouracilului etc.
(a se vedea 76. Chimioterapicele anticanceroase).
În fine, mutaţiile genetice ale celulelor canceroase fac ca, uneori, aceste celule să fie diferite
faţă de restul celulelor organismului, prezentând uneori unele particularităţi care permit utilizarea
unor medicamente capabile să distrugă cu foarte mare specificitate celulele canceroase. Există
exemple foarte sugestive în acest sens. Celulele canceroase din leucemia limfoblastică acută nu sunt
capabile să îşi sintetizeze l-asparagină, un aminoacid neesenţial, ceea ce face ca aceste celule să
poată fi omorâte selectiv de către o enzimă care distruge l-asparagina, numită asparaginază,
medicament foarte eficace în tratamentul acestei boli. Celulele canceroase din leucemia
promielocitară acută prezintă un deficit genetic al receptorului pentru acidul retinoic, deficit care nu
le perimite maturarea, ceea ce face ca promielocitele să se acumuleze generând respectiva leucemie.
Aceasta face ca în această leucemie dozele mari de acid retinoic să matureze promielocitele iar
leucemia să se remită în proporţie de peste 90% din cazuri. Celulele din leucemia mieloidă cronică
prezintă un deficit genetic care hiperexprimă tirozinkinaza. Aceasta face ca medicamentul imatinib,
care inhibă tirozinkinaza, să fie foarte eficace în tratamentul acestei boli. Este de sperat că
descoperirea altor particularităţi genetice ale altor tipuri de celule canceroase să genereze tot mai
multe medicamente anticanceroase cu mare specificitate de acţiune care, pe lângă eficacitatea lor, nu
prezintă, în general, reacţiile adverse specifice medicamentelor anticanceroase clasice.

4.8. Famacogenetica şi cercetarea în domeniul medicamentului

Dezvoltarea tehnologiilor în domeniul geneticii a avut un impact major în dezvoltarea

medicamentelor, practic sub toate aspectele (a se vedea 8. Dezvoltarea medicamentelor).
În faza de descoperire a medicamentelor tehnicile genetice moderne au permis producerea la
scară industrială a unor substanţe biologice cu structură proteică foarte complexă, imposibil de
produs prin sinteză chimică, în scopul utilizării lor ca medicamente. Unele din aceste medicamente
sunt substanţe biologice endogene reproduse la scară industrială prin tehnica ADN-ului recombinant
în scopul utilizării lor ca medicamente (interferoni, eritropietină, factori de creştere hematopoietici,
etc.), altele sunt substanţe biologice endogene a căror structură chimică a fost modificată în scopul
obţinerii unor substanţe cu activitate îmbunătăţită faţă de substanţele biologice endogene. Prin
combinarea celulelor producătoare de anticorpi de la şoarece cu celule canceroase s-a reuşit
imortalizarea celulelor producătoare de anticorpi şi obţinerea la scară industrială de anticorpi
monoclonali. Prin combinarea genelor de la şoarece cu gene umane s-a reuşit producerea de anticorpi
monoclonali himerici, la care fracţiunea Fab, cu rol de anticorp, este produsă la şoarece, iar
fracţiunea Fc, imunogenă, este de natură umană, astfel încât aceşti anticorpi îşi păstrează proprietăţile
de anticorpi dar nu mai sunt imunogeni pentru om. Prin înlocuirea genelor care codifică formarea de
anticorpi de la şoarece cu genele care codifică anticorpi la om s-a reuşit producerea la şoarece de
anticorpi umanizaţi care pot fi direcţionaţi împotriva unor structuri umane ca şi cum ar fi
autoanticorpi. Toţi aceşti anticorpi sunt îndreptaţi împotriva unor structuri proteice umane implicate
în patogenia anumitor boli şi, prin distrugerea acestor structuri, sunt eficace în tratamentul bolilor
respective.
O categorie aparte de asemenea substanţe o reprezintă aşa-numitele proteine de fuziune.
Acestea sunt constituite din situs-ul receptor pentru o anume substanţă biologică endogenă (zona
care fixează ligandul) fuzionată cu fracţiunea Fc a unui anticorp, de obicei IgG1. O asemenea
proteină de fuziune fixează substanţa biologică endogenă şi o împiedică, în acest fel, să acţioneze
asupra receptorului său funcţional. Spre exemplu medicamentul etanercept fixează TNF.
Tot prin tehnica ADN-ului recombinant s-a reuşit producerea artificială a unor proteine ţinte
ale acţiunii medicamentelor, enzime sau receptori farmacologici. Aceste molecule pot fi cuplate cu
markeri care devin fluorescenţi sau îşi modifică culoarea la cuplarea cu medicamentul corespunzător.
Aceasta a permis realizarea unor sisteme de sceening al substanţelor nou sintetizate în scopul
descoperirii de noi molecule care să acţioneze asupra unor receptori farmacologici sau asupra unor
enzime.
Realizarea de animale transgenice, la care nu se exprimă anumite gene (knock out) a permis o
mai bună cunoaştere a unor structuri biologice asupra cărora acţionează anumite medicamente
(receptori, enzime, transportori, etc) şi prin aceasta o mai bună înţelegere a farmacodinamiei
medicamentelor. S-au realizat, de asemenea, animale transgenice care prezintă boli care se regăsesc
în mod obişnuit numai la om, nu şi la animale. Aceasta permite cercetarea de noi mijloace terapeutice
pentru asemenea boli. Şobolani transgenici care sunt modele ale unor boli precum ateroscleroză,
hipertensiune arterială, boală Parkinson, boală Alzheimer, coree Huntington, scleroză laterală
amiotrofică, sau şoareci transgenici care sunt modele ale unor boli precum diabet zaharat de tip I,
cardiomiopatie hipertrofică, boală Parkinson, boală Alzheimer, scleroză laterală amiotrofică,
melanom malign, sau cancer de sân, sunt numai câteva exemple în acest sens. Mai mult decât atât,
există chiar posibilitatea de animale transgenice care să fie modele pentru anumite forme clinice de
boală. Spre exemplu există şoareci transgenici care sunt modele ale unor forme clinice de
hipertensiune arterială precum hipertensiunea arterială familială cu hiperkaliemie, hipertensiunea
arterială asociată cu hipertrofie vasculară, hipertensiunea arterială malignă, etc.
În fine, există cercetări genetice care încearcă să modifice modul de producţie a unor
medicamente produse astăzi prin mijloace uzuale precum sinteza chimică. Spre exemplu există
posibilitatea de realizare a unor animale transgenice de dimensiuni mari (cum ar fi vaci) care să
producă medicamente care să se excrete prin lapte. În ce măsură eventuale ferme de producere a
medicamentelor vor înlocui fabricile clasice de producere a medicamentelor rămâne însă de văzut.

4.9. Farmacogenomica

După anul 2004, când s-a terminat Proiectul Genom Uman, genomul a devenit obiect de
studiu, astfel încât genomica a dobândit definiţia de ştiinţă care studiază genomul, spre deosebire de
genetică, care a dobândit definiţia de ştiinţă care studiază genele, sau, mai degrabă, gene izolate.
Într-o viziune futuristă, determinarea tuturor particularităţilor genetice ale unei persoane ar
putea oferi informaţii extrem de ample privind trecutul (spre exemplu populaţia din care provine
persoana respectivă şi evoluţia genomului său de-a lungul evoluţiei umane), prezentul (spre exemplu
particularităţile de metabolizare a unor medicamente şi particularităţile de răspuns farmacodinamic la
anumite medicamente) şi viitorul (spre exemplu predispoziţia genetică pentru dezvoltarea anumitor
patologii pe parcursul vieţii persoanei respective). În funcţie de particularităţile sale, fiecare persoană
ar trebui tratată cu anumite medicamente în anumite doze specifice particularităţilor sale genetice,
realizând ceea ce poartă numele de medicină personalizată.
Totuşi, la ora actuală, studierea mai multor gene concomitent, nu neapărat a întregului genom,
este considerată cercetare genomică, nu cercetare genetică. În domeniul medicamentului, există
numeroase situaţii în care răspunsul la un anume medicament este determinat de mai multe gene, nu
de o singură genă. Este foarte uşor de înţeles că în producerea efectelor unui medicament pot fi
implicate atât gene care codifică ţinta farmacodinamică a medicamentului respectiv (receptor,
enzimă, transportor) cât şi gene care codifică proteine implicate în farmacocinetica medicamentului
(enzime din faza I şi din faza a II-a a metabolizării, transportori precum glicoproteina P). Spre
exemplu, acenocumarolul acţionează asupra vitamina K epoxid reductazei (VKOR) şi este
metabolizat prin intermediul izoenzimelor citocromului P450 CYP1A2, CYP2C9 şi CYP2C19,
pentru VKOR, CYP2C9 şi CYP2C19 fiind descrise polimorfisme. Cunoşterea particularităţilor
tuturor genelor implicate în răspunsul persoanei respective la un anume medicament, cum este
acenocumarolul, este considerată tot cercetare genomică (farmacogenomică), nu cercetare genetică
(farmacogenetică), şi, deşi este vorba de un singur medicament, teoretic, permite personalizarea
tratamentului cu respectivul medicament (a se vedea mai sus).