FARMACOGENOMICA

Farmacogenomica și farmacogenetica studiază factorii genetici care stau la baza

variațiilor individuale ale răspunsului la tratament. Termenii se suprapun în mare măsură,
farmacogenomica fiind o ramură dezvoltată mai recent, odată cu apariția datelor din Proiectul
Genom Uman. S-au diferențiat astfel genomica, având ca obiect de studiu genomul uman, de
genetica, știința care studiază genele izolate. În domeniul farmacologiei, răspunsul individual la
un medicament este determinat de multe ori de mai mult de o genă, iar farmacogenomica
utilizează progresele tehnologiei pentru cercetarea întregului genom, cu scopul de a stabili
determinanții multigenici ai răspunsului la tratament.
În urmă cu câteva decade, persoane cu răspuns neobișnuit la tratament erau investigate
în comparație cu cele cu răspuns normal, iar studiile de farmacogenetică au fost cele care au
furnizat date despre componenta genetică a acestor diferențe, așa numită abordare de la fenotip la
genotip. În acest mod, în prima jumătate a secolului XX, reacții adverse de tip idiosincrazic
precum apneea toxică la suxametoniu sau neurotoxicitatea indusă de izoniazidă, au fost explicate
prin particularități ale enzimelor care metabolizează medicamentele, determinate genetic. În
aceeași perioadă anemia hemolitică indusă la unele persoane fie prin ingestia unor medicamente
(de exemplu, primachina) fie prin ingestia de bob, observată de Pitagora încă din Antichitate, a
fost explicată printr-un deficit al enzimei glucozo 6-fosfat dehidrogenază. Odată cu progresele
tehnologice în domeniul genomicii a devenit posibilă o abordare inversă, de la genotip la fenotip.
Studiul polimorfismelor genetice servește ca punct de plecare pentru a investiga impactul
variabilității genomice asupra variabilității fenotipice. Ramură în plină dezvoltare în prezent,
farmacogenomica, utilizând date din Proiectul Genomul Uman, precum și progresele tehnologice
din domeniul biologiei moleculare și cel al bioinformaticii, a permis analiza extensivă a sute de
mii de variante genetice identificate la nivelul genomului și a posibilelor asocieri ale acestora cu
răspunsul la tratament. Un exemplu în acest sens sunt studiile de asociere la nivelul întregului
genom (Genome Wide Association Study - GWAS), prin care în ultimii 15-20 de ani s-au
identificat multiple polimorfisme genetice care stau la baza variațiilor individuale, atât în
răspunsul terapeutic, cât și în profilul reacțiilor adverse la medicamente.
Farmacogenomica deschide noi orizonturi în practica medicală, către așa-numita
“medicină personalizată” sau “medicina de precizie” în care informația genetică poate fi utilizată
pentru ghidarea selecției individualizate a medicamentului și a dozelor administrate. Conceptul
de medicină personalizată aduce cu sine o schimbare de paradigmă față de aceea a medicinei
bazate pe dovezi, în care rezultate medii obținute prin experiența globală sunt extrapolate prin
algoritmi la populații mai largi și aplicate apoi la nivelul individului. Este in prezent recunoscut
faptul că există variații individuale considerabile în răspunsul la tratament, fie ca urmare a
diferențelor farmacocinetice rezultate din polimorfisme ale genelor implicate în absorbție,
distribuție, metabolizare sau eliminare (ADME) sau a celor farmacodinamice, rezultând în
variații între indivizi sau între rase. Odată cu extinderea înțelegerii diversității genetice a devenit
din ce în ce mai evident că în multiple situații modelul de tratament aplicabil pentru toți pacienții
nu este relevant. Un exemplu concret de acceptare a conceptului de terapie personalizată l-a
constituit aprobarea de către Food and Drug Administration (FDA) în anul 2005 a combinației
hidralazină – izosorbit dinitrat (Bidil®) având ca indicație insuficiența cardiacă la pacienți de
origine afro-americană – primul medicament introdus specific pentru o anumită populație etnică.
Prin utilizarea informațiilor furnizate de tehnicile genomice multiple aspecte ale terapiei ar putea
fi îmbunătățite: creșterea eficacității, reducerea riscului de toxicitate, reducerea variabilității

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

farmacocinetice sau farmacodinamice, sau evitarea tratamentelor care nu sunt necesare.
Progresele în tehnologia și analiza genomică au dus la apariția de noi strategii în căutarea de ținte
terapeutice și dezvoltarea de noi medicamente.

I. Noțiuni de genetică moleculară

Informația genetică este stocată la nivelul ADN-ului sub formă de gene. Istoric, genele
erau considerate structuri de ADN din lungimea cromozomului care codificau informația pentru
sinteza unei proteine. Ulterior s-a arătat că există și gene cu alte funcții, precum codificarea unor
diferite specii de ARN, sau de reglare a expresiei altor gene de la nivelul cromozomului. ADN-ul
este alcătuit din molecule glucidice și grupări fosfat sub forma a două lanțuri spiralate (structură
dublu helicoidală) unite prin perechi de baze nucleotidice: adenina (A), guanina (G), timina (T)
și citozina (C). Ordinea acestor baze nucleotidice constituie secvența ADN.
O genă este alcătuită din porțiunea centrală al cărei mesaj este copiat de către ARN,
zonă numită de citire și 2 capete, inițial și terminal, cu rol reglator. Zona de citire este alcătuită
din exoni, care conțin informația care va fi transcrisă în ARN-ul matur și introni, secvențe
nucleotidice non-infomaționale care vor fi înlăturate în cursul procesului de maturare a ARN-
ului. Succesiunea de baze azotate de la nivelul ARN va fi aceeași cu cea de la nivelul zonei de
citire a ADN-ului, cu excepția timinei (T), care va fi înlocuită de uracil (U). O secvență de 3 baze
azotate consecutive din zona de citire a genelor codifică un anumit aminoacid și poartă
denumirea de codon. Cei 20 de aminoacizi sunt codificați prin combinații de câte 3 baze azotate
din 4, în total 64 (43) de combinații posibile. Un anumit aminoacid poate fi codificat de mai
mulți codoni (combinații de 3 baze azotate), dar un codon nu poate codifica mai mulți
aminoacizi.
Alelele sunt diferitele versiuni ale unei gene cu o anumită localizare pe cromozom,
incluzând atât forma de referință sau forma obișnuită pentru o anumită specie (numită în limba
engleză de tip sălbatic „wild type”) și forme care includ polimorfisme sau mutații ale secvenței
ADN. Termenul de polimorfism se utilizează atunci când o anumită variație a unei secvențe de
ADN (mutație) este prezentă la cel puțin 1% din populație. Polimorfismele sunt, în majoritatea
cazurilor, rezultatul unor mutații la nivelul unei singure baze azotate din secvența de ADN și se
numesc polimorfisme la nivelul unui singur nucleotid (Single Nucleotide Polymorphism în
engleză, abreviat SNP și pronunțat snip) sau, mai rar, la nivelul mai multor nucleotide.

Fiind organisme diploide, oamenii au două copii pentru fiecare genă, o alelă de la mama
biologică și una de la tatăl biologic. Setul de două alele constituie genotipul individului.
Fenotipul este grupul de caracteristici clinice, rezultate dintr-un anumit genotip. În cazul
medicamentelor, variații ale genelor care codifică enzime din sistemul citocrom P450 pot duce la
fenotipurile diferite, de metabolizatori rapizi sau lenți pentru anumite medicamente. Totalitatea
mutațiilor sub formă de seturi de alele care coexistă în mai multe locusuri învecinate pe același
cromozom poartă numele de haplotip. Acestea se pot găsi pe locusuri ale unei singure gene, sau
pe gene alăturate, dar sunt de obicei moștenite ca set, legăturile lor pe cromozom împiedicând
separarea în procesul de transfer de la o generație la alta. Un individ moștenește două copii ale
unui haplotip, unul matern și unul patern.

I.1 Nomenclatura utilizată în farmacogenomică

Variantele de alele și haplotipuri ale genelor implicate în efectele medicamentelor au
fost descrise prin diferite sisteme:

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

 A. Nomenclatura SNP (polimorfisme la nivelul unui singur nucleotid)
Sistemul este utilizat pentru denumirea polimorfismelor uninucleotidice și evidențiază
modificarea față de varianta normală, obișnuită (wild type). Spre exemplu, denumirea ABCB1
3435 C>T identifică gena prin primul grup de litere și cifre (ABCB1 – gena care codifică
glicoproteina 1), poziția nucleotidului la nivelul genei prin următorul grup de cifre (3435) urmate
de înlocuirea de baze azotate, marcată prin semnul > care leagă două litere - prima literă
corespunde nucleotidului din poziția 3435 corespunzător variantei normale, iar cea de a doua
literă nucleotidul care l-a înlocuit pe cel original. În exemplul menționat, așadar, denumirea
ABCB1 3435 C>T identifică varianta de genă ABCB1 la care în poziția 3435 citozina a fost
înlocuită cu timina:
- Alela de referință (wild type) ABCB1 3435: GTC/TCA/CAG/GAA/GAG/ATC
- Alela ABCB1 3435 C>T: GTC/TCA/CAG/GAA/GAG/ATT

B. Nomenclatura SNP de referință – cunoscută și ca nomenclatura în sistem

„rs” este nomenclatura utilizată de baza de date a SNP (dbSNP) public disponibilă la nivel
international, către care sunt raportate toate polimorfismele nou identificate și, consecutiv,
mutației i se alocă un număr de identificare „rs”. Utilizarea numărului „rs” este recomandată de
către diferite societăți de specialitate ca sistem comun de identificare a unei variante genetice.
Acest număr nu furnizează nicio informație despre mutația survenită și, în unele cazuri, numărul
„rs” corespunde mai mult decât unui singur haplotip, facând necesară și utilizarea unui alt sistem
de numire, pentru a furniza informații exacte.
C. Nomenclatura în sistem (*) („ star”) a fost implementată în anii 1990 și este larg
utilizată în prezent. În majoritatea cazurilor forma *1 identifică varianta normală și pe deplin
funcțională (spre exemplu, gena CYP2C19 *1 codifică enzima CYP2C19 cu activitate normală),
în timp ce alele sau haplotipuri *2 sau *3 definesc alte variante de alele. Întrucât varianta
etichetată *1 a fost în general prima identificată, există și situații de excepție față de regula
generală exprimată mai sus, în care forma *1 nu este varianta de referință, sau cea mai frecvent
întâlnită într-o populație. Spre exemplu, în cazul genelor care codifică N-acetil-trasferazele 1 și 2
(NAT1 și, respectiv NAT2), formele de referință, cel mai frecvent întâlnite la om, sunt NAT1*4
și, respectiv NAT2*4. În funcție de gena specifică sau de proteina codificată, nume (*numere)
identice ale alelelor pot duce la modificări funcționale complet diferite. Spre exemplu, alela *2 a
genei CYP2C19 (notată CYP2C19*2) va duce la lipsa/abolirea activității enzimatice a enzimei
CYP2C19, în timp ce alela *2 a genei CYP2C9 (notată CYP2C9*2) va duce la sinteza unei
enzime CYP2C9 cu activitate redusă.
D. Denumirea genotipului descrie ambele alele sau haplotipuri ale unei persoane,
moștenite pentru o anumită genă. Genotipul unei persoane poate furniza informații despre
activitatea enzimatică probabilă a enzimei codate. În cazul exemplului de mai sus și a existenței a
3 alele (*1, 2* și *3) pentru gena CYP2C9, pot exista variantele:
- Genotipul CYP2C9 *1/*1 – în care ambele alele sunt cele normale (wild type) și
deci activitatea enzimei CYP2C9 este de așteptat să fie normală
- Genotipurile CYP2C9 *1/2* și *1/3* - pentru care activitatea enzimei CYP2C9
va fi probabil redusă
- Genotipurile care conțin combinații de alele mutante CYP2C9 *2/*2, *2/*3, sau
*3/*3 – pentru care se poate anticipa că activitatea enzimei CYP2C9 va fi absentă
E. Denumirea haplotipului – în care o denumire unică descrie simultan un grup de
polimorfisme de tip SNP diferite legate, moștenite ca set, care constituie haplotipul. Un exemplu

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

este gena VKORC1, care codifică subunitatea 1 a complexului enzimatic VKORC (complexul
vitamina K epoxid reductaza), implicat în reducerea vitaminei K din forma 2,3-epoxid în forma
sa activă. La nivelul genei VKORC1 există mutații de tip SNP în cel puțin 10 poziții separate, iar
aceste mutații pot avea efecte funcționale diferite. Denumirea haplotipului este utilizată pentru a
identifica seturi de mutații. În cazul VKORC1, mai multe mutații SNP în aceleași poziții pe
cromozom au fost grupate în două haplotipuri, VKORC1 haplotip A, asociat cu o expresie redusă
a ARN și doze de întreținere de anticoagulante de tip cumarinic mai mici, comparativ cu
VKORC1 haplotipul B, în care alte multații SNP se găsesc pe aceleași poziții.

I.2 Tipuri de mutații/polimorfisme

Mutațiile genetice reprezintă modificări în secvența nucleotidelor de la nivelul ADN, fie
prin substituții sau înlocuiri ale unor baze azotate (translocații), fie prin eliminări ale unor baze
(deleții), sau prin inserări de baze azotate noi (inserții). Delețiile sau inserțiile pot modifica
secvențele de citire a codonilor în procesul de translație, aminoacidul codificat și eventual sinteza
de proteine. Cel mai frecvent mutațiile interesează un singur nucleotid, dar numărul nucleotidelor
implicate este variabil, de la câteva, până la mii de nucleotide.

A. Mutații la nivelul unui singur nucleotid (uninucleotidice, SNP) – sunt cele mai
frecvent întâlnite tipuri de variații ale ADN, până în prezent fiind identificate aproximativ trei
milioane de astfel de mutații. Ele pot fi situate înafara zonei codante a unei gene și pot modifica
nivelul de expresie genei, sau în zone codante, situație în care pot să modifice sau nu sinteza de
proteine. Cele din zonele codante (de citire) includ: polimorfisme sinonime, non-sinonime sau de
tip stop-codon prematur.
a. Mutațiile sinonime sunt cele în care o nucleotidă din zona codantă este înlocuită
cu altă nucleotidă, dar această substituție nu duce la o modificare a aminoacidului sintetizat
(același aminoacid poate fi codificat de mai mulți codoni). În cele mai multe cazuri având în
vedere că se sintetizează aceeași proteină cu aceeași funcție, nu există consecințe ale mutației.
Este posibil însă ca schimbarea nucleotidei să afecteze capacitatea ARNm de a forma proteine și
astfel cantitatea de proteină produsă să fie mai mică.
Este cazul polimorfismului genei ABCB1 care codifică glicoproteina 1, cu alela sa
ABCB1 3435 C>T (rs 1045642). Înlocuirea citozinei cu timina în poziția 3435 nu duce la o
schimbare a aminoacidului codificat de secvența de referință, acesta rămânând izoleucina (Ile)
atât în cazul alelei de referință, cât și în varianta modificată:
- Alela de referință (wild type) ABCB1 3435: GTC/TCA/CAG/GAA/GAG/ATC
Secvența de aminoacizi corespunzătoare este: Val/Ser/Glu/Glu/Glu/Glu/Ile
- Alela ABCB1 3435 C>T: GTC/TCA/CAG/GAA/GAG/ATT
Secvența de aminoacizi corespunzătoare este: Val/Ser/Glu/Glu/Glu/Glu/Ile
În ce măsură acest tip de polimorfism influențează sau nu funcția sau expresia
glicoproteinei P, chiar dacă aminoacidul sintetizat rămâne același (izoleucina), rămâne a fi
elucidat. Medicamente substrat al glicoproteinei P, al căror efect ar putea fi afectat includ, printre
altele, ciclosporina, antiretrovirale precum efavirenz, sau unele antidepresive.
b. Mutațiile non-sinonime sunt cele în care înlocuirea unei baza azotate prin SNP
are ca urmare sinteza unui alt aminoacid și afectează funcția proteinei codate.
Astfel de polimorfisme non-sinonime sunt cele incluse în haplotipurile TPMT*2A,*3A
sau *3C ale genei TPMT care codifică tiopurin metiltransferaza. Dintre acestea, haplotipul
TPMT*3A conține două mutații de tip SNP, TPMT 615 G>A în care guanina din poziția 615

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

este înlocuită cu adenina și TPMT 874 A>G, ambele modificări rezultând în schimbări ale
aminoacizilor corespunzători, din alanină (Ala) în treonină (Thr), respectiv din tirozină (Tyr) în
cisteină (Cis):
- Alela de referință (wild type) TPMT: GCA/TTA/AAG/TTA/TAT/CTA
Secvența de aminoacizi corespunzătoare este: Ala/Leu/Lis/Leu/Tyr/Leu
- Alela TPMT*3A: ACA/TTA/AAG/TTA/TGT/CTA
Secvența de aminoacizi corespunzătoare este: Thr/Leu/Lis/Leu/Cis/Leu
Modificările în sinteza enzimei tiopurin metiltransferaza rezultate prin înlocuirile de
aminoacizi anterior menționate duc la scăderea activității acesteia la persoanele cu haplotip
TPMT*3A și la creșterea consecutivă a toxicității la doze standard a medicamentelor
metabolizate de către această enzimă, precum azatioprina sau 6-mercaptopurina.
c. Mutații de tip codon de stop prematur prin care, în urma înlocuirii unei baze
azotate, codonul care în varianta de referință codifica un aminoacid se transformă în codon care
codifică informația de stop (stop codon), prin urmare sinteza proteică va fi oprită prematur,
rezultând o proteină cu un număr mai mic de aminoacizi.
Un exemplu este alela CYP2C19*3 (636G>A) (Tabel 3) în care înlocuirea guaninei cu
adenină transformă codonul pentru triptofan în codon STOP și consecutiv sinteza proteică este
oprită prematur:
- Alela de referință (wild type) CYP2C19: GCA/TTA/AAG/TTA/TAT/CTA
Secvența de aminoacizi corespunzătoare este: Thr /Pro/Trp/Ile/Gln
- Alela CYP2C19*3: ACC/CCC/TAG/ATC/CAG
Secvența de aminoacizi corespunzătoare este: Thr /Pro/STOP/-/-
Efectul la nivel funcțional va fi abolirea activității enzimatice a CYP2C19, componentă
a sistemului enzimatic citocrom P450, implicată în metabolizarea a multiple medicamente printre
care și inhibitori ai pompei protonice omeprazol, pantoprazol, sau lansoprazol. Genotipul
CYP2C19 afectează semnificativ expunerea la omeprazol. Expuneri medii de până la 14 ori mai
mari au fost găsite la persoane cu variante ale CYP2C19 (genotipuri CYP2C19*2/*2,
CYP2C19*2/*3, CYP2C19*3/*3), fără activitate enzimatică, comparativ cu indivizi cu varianta
de referință a genei, CYP2C19*1/*1. Fenotipul CYP2C19 a fost demonstrat ca factor predictiv
pentru rata de vindecare a infecției cu H. Pylori și a ulcerului gastric, la pacienți tratați cu
omeprazol și amoxicilina.
B. La nivelul mai multor nucleotide:
a. secvenţe repetate în tandem de un număr variabil de ori (VNTR, “variable
number tandem repeat”)
O astfel de modificare este cea care apare la alela UGT1A1*28 a genei UGT1A1, care
codifică UDP (uridin difosfat) glucuronil transferaza (UDPGT). Creșterea numărului de repetări
a dinucleotidului TA de la 6 la 7 în regiunea promotor a genei (o secvență TA în plus) duce la
scăderea transcripției UGT1A1 și a activității enzimatice a glucuroniltransferazei. Expunerea la
medicamente inactivate în mod normal prin metabolizare de către glucuroniltransferază va fi în
acest caz mai mare și riscul de toxicitate crescut. Un astfel de medicamente este irinotecanul,
citostatic utilizat în cancerul de colon. La pacienți homozigoți cu genotip UGT1A1*28*28,
entitate clinică ce este cunoscută sub numele de sindrom Gilbert, riscul de toxicitate
(neutropenie, diaree) este semnificativ mai mare și face necesară ajustarea dozelor.
b. variații ale numărului de copii ale unei gene (CNV - Copy Number Variation)
sunt polimorfisme rezultate prin deleții sau duplicări ale unor segmente cromozomiale și a
genelor cuprinse în acele segmente. Acest tip de mutații reprezintă, împreună cu SNP, cele mai

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

frecvente surse de variabilitate genetică a răspunsului la medicamente. Unul dintre cele mai
studiate polimorfisme de acest tip este cel al CYP2D6, genă care codifică o altă enzimă a
sistemului citocrom P450. Deleții și multiplicări ale CYP2D6 au ca efect funcțional multiplicarea
de ordinul sutelor de ori a ratei de metabolizare a medicamentelor prin această enzimă și stau la
baza împărțirii în categoriile fenotipice: metabolizatori lenți (ML), intermediari (MI), extensivi
(ME) sau ultra-rapizi (MU).
- Alela CYP2D6*5 presupune excluderea a mii de baze azotate reprezentând
întreaga genă care va fi deci inexistentă, având ca urmare pierderea funcției enzimei CYP2D6.
Fenotipul rezultat este cel al metabolizatorilor lenți, la care capacitatea de metabolizare a
medicamentului prin enzima CYP2D6 este absentă.
- Alelele CYP2D6*2xN presupun multiplicări de N ori ale numărului de copii.
Copii suplimentare ale genei CYP2D6 sunt prezente la nivelul unui singur cromozom, fenomen
cunoscut și sub numele de amplificare. Numărul de multiplicări este variabil, în cazul CYP2D6
poate fi 2,3,4,5 sau 13 și este cel care conferă statusul de metabolizator rapid sau ultra-rapid.

II. Variabilitatea răspunsului la medicamente

Fiecare individ dintr-o populație răspunde diferit la un tratament; un medicament care s-
a dovedit eficace la un grup de pacienți poate să nu inducă răspunsul terapeutic așteptat la un alți
pacienți. Se estimează că cea mai mare parte a medicamentelor sunt eficiente doar la 25-60%
dintre pacienți. În multiple afecțiuni (depresia, diabetul zaharat, artrita, sau diferite tipuri de
cancer sunt doar câteva exemple) o mare parte dintre persoanle tratate, între 38 și 75 %, nu
răspund la tratamentul inițial. Doze dovedite eficiente la grupuri de pacienți pot fi la alte grupuri,
fie insuficiente, conducând la eșec terapeutic, fie toxice, inducând reacții adverse grave. În cazul
unor medicamente cu indice terapeutic îngust și potențial de a induce reacții adverse severe este
bine cunoscută necesitatea monitorizării concentrației plasmatice, pentru a evita riscul de sub sau
supradozări.
Variabilitatea interindividuală a răspunsului la medicamente este determinată de factori
multipli între care pot exista interacțiuni complexe cu consecințe directe sau indirecte: fiziologici
și patologici (vârstă, sex, funcția hepatică și renală, sarcina), factori de mediu (expunere la
toxine, fumat, alcool, dietă) și factori genetici. S-a arătat că variabilitatea interindividuală la
tratament este de multe ori mult mai mare decât cea intraindividuală, în diferite perioade în timp,
la același individ. Factorii genetici pot contribui la variabilitatea interindividuală a răspunsului la
tratament în proporții cuprinse între 20 și 90% și ocupă un loc aparte printre alți factori și prin
aceea că efectul lor este constant în timp și nemodificabil.
Variabilitatea genetică, de cele mai multe ori sub forma unor mutații la nivelul unui
singur nucleotid, de tip SNP, poate influența semnificativ efectul unui medicament. Astfel de
mutații pot duce la alterarea expresiei genelor și a structurii proteice, modificând sinteza proteică
fie cantitativ, fie calitativ. Polimorfismul genetic poate influența farmacocinetica unui
medicament, prin afectarea enzimelor sau a proteinelor implicate în procesele de absorbție,
distribuție, metabolizare sau eliminare, farmacodinamica, prin modificări ale receptorilor,
canalelor ionice sau a altor componente implicate în mecanismul de acțiune, sau ambele
componente.

II.1 Influența variabilității genetice asupra farmacocineticii

medicamentelor
II.1.1 Metabolizarea medicamentelor

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

 In fiecare dintre cele două faze ale metabolizării medicamentelor intervin grupuri de
enzime codificate de gene multiple. Fiecare dintre acestea sunt supuse variabilității genetice, cu
posibile influențe asupra răspunsului la tratament.
Enzimele citocrom P450 (CYP) constituie o superfamilie (18 familii CYP) de proteine
implicate în metabolizarea oxidativă medicamentelor. Cele mai frecvent implicate sunt cele din
familiile 1-3. Enzimele CYP3A4, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 1A2, și CYP 2B6
catalizează aproximativ trei sferturi din reacțiile de metabolizare de fază I ale medicamentelor,
reprezentând aproximativ 60% din procesele de biotransformare a medicamentelor. Există o
mare variabilitate genetică în cadrul acestei superfamilii, codificată la om de aproximativ 57 de
gene. Diferitele variante genetice generează fenotipuri distincte în cadrul populației în funcție
de capacitatea variabilă de metabolizare a enzimelor implicate și sutn asociate cu modificări ale
concentrației medicamentelor metabolizate, ale amplitudinii sau duratei efectelor, sau ale
răspunsului la tratament (Tabel 1).
Unul dintre cele mai studiate exemple este cel al variațiilor CYP2D6, genă localizată pe
cromozomul 22q13.1 și care este constituită din 9 exoni și 8 introni. Deși reprezintă doar 2-4%
din totalul enzimelor CYP de la nivelul ficatului, CYP2D6 metabolizează activ între 20 și 25%
dintre medicamente. Printre acestea se numără antidepresivele triciclice și inhibitori selectivi ai
recaptării serotoninei, antiaritmice, antipsihotice, beta-blocante, codeina, tamoxifenul,
tramadolul, sau dextrometorfanul, utilizat ca medicament de probă în studiile de fenotipare. Până
în prezent au fost descrise mai mult de 100 de variante genetice ale CYP2D6, rezultate din
translocații, duplicări, inserții sau deleții ale unui singur nucleotid sau ale mai multor nucleotide,
sau chiar deleția întregii gene. Au fost descrise anterior alelele CYP2D6*5, caracterizată prin
deleții prin care este eliminată întreaga genă, sau alele de tip CYP2D6*2xN, prin care este
multiplicat numărul de copii, până la de 13 ori. Din punct de vedere fenotipic, în funcție de
variantele alelice ale CYP2D6 de la nivelul genotipului, indivizii sunt grupați în 4 categorii:
metabolizatori lenți, intermediari, extensivi (rapizi) și ultra-rapizi. La populația caucaziană
grupul de metabolizatori extensivi reprezintă 65-80% din populație, urmat de cel al
metabolizatorilor intermediari (10-15%), metabolizatorii lenți și ultra-rapizi reprezentând fiecare
câte 5-10 % din populație. Distribuția celor patru categorii prezintă variații mari în diferite
categorii populaționale, între rase, sau categorii etnice. Fenotipul de metabolizatori ultra-rapizi
este mai frecvent în Etiopia și Arabia Saudită, fiind întâlnit la aproximativ o treime dintre
indivizi.
Fenotipul CYP2D6 este un element esențial în analgezia de tip opioid. Intens studiată a
fost legătura dintre polimorfismul CYP2D6 și codeină. Analgezic de tip opioid, codeina se
transformă prin metabolizare în metabolitul său activ, morfina. Afinitatea morfinei pentru
receptorii opioizi de tip  este de 200 de ori mai mare decât afinitatea codeinei, iar transformarea
codeinei în morfină contribuie semnificativ la efectul analgezic al codeinei. La indivizii cu
varianta normală a genei CYP2D6 (metabolizatori extensivi) aproximativ 5-10% din codeina
administrată este transformată în morfină, nivel suficient pentru obținerea efectului analgezic
așteptat. La metabolizatorii lenți și intermediari această transformare se produce în procente mult
mai mici, în timp ce la metabolizatorii ultra-rapizi transformarea se produce în proporție de 40-
50%. Astfel, la indivizi cu alela CYP2D6*5, la care activitatea enzimei este absentă
(metabolizatori lenți) codeina nu va fi eficientă ca analgezic. În schimb, un risc mai mare de
toxicitate (depresie respiratorie) va fi înregistrat la indivizi cu alela CYP2D6*2xN,
metabolizatori ultra-rapizi, ca urmare a transformării rapide și în proporție mare a codeinei în
morfină. Situația poate fi periculoasă în cazul mamelor cu fenotip MU care alăptează și care

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

primesc tratament analgezic cu codeină după naștere. La acestea doze obișnuite de codeină pot
deveni toxice pentru nou-născut. Ghidul CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation
Consortium) recomandă monitorizarea efectelor la doze standard de codeină la metabolizatorii
rapizi și intermediari și utilizarea unui alt analgezic la metabolizatorii lenți și la cei ultrarapizi.
Analgezice recomandate în aceste situații sunt fie opioizi care nu sunt metabolizate de CYP2D6
(morfină, oximorfonă, buprenorfină, fentanil, metadonă, hidromorfonă), fie analgezice non-
opioide. Este de remarcat faptul că efectele de tip central (sedare) nu diferă între metabolizatorii
lenți și cei rapizi. Efectele antitusive ale codeinei nu sunt afectate de activitatea CYP2D6.
Un alt exemplu, intens studiat, este cel al legăturii dintre polimorfismul CYP2D6 și
riscul de recurență la pacientele cu cancer mamar tratate cu tamoxifen. Eficacitatea
tamoxifenului depinde de metabolizarea acestuia CYP2D6-dependentă în metabolitul activ,
endoxifen. Fenotipul metabolizatorilor lenți a fost corelat cu un risc mai mare de recădere la
paciente cu cancer mamar tratate cu tamoxifen.
Genotiparea CYP2D6 înainte de începerea tratamentului este recomandată în prezent în
cazul tratamentului cu tamoxifen, antidepresive și antipsihotice.
In cazul enzimei CYP2C19, pentru gena situată pe cromozomul 10q24 au fost raportate
până în prezent mai mult de 35 de variante alelice și aproximativ 2000 de SNP. Printre acestea,
cele mai frecvente și studiate sunt variantele CYP2C19*2 și CYP2C19*3, rezultate prin mutații
de tip codon prematur care determină grupul fenotipic al metabolizatorilor lenți. Varianta
CYP2C19*17 determintă creșterea activității enzimatice, respectiv, fenotipul metabolizatorilor
ultra-rapizi.
Distribuția în populație a acestor categorii fenotipice este diferită în funcție de rasă.
Aproximativ 3% din populația caucaziană și 15-20 % din populația asiatică au fost încadrați ca
metabolizatori lenți. La aceștia, doze standard de omeprazol duc la o expunere crescută la
medicament și o rată mai bună de răspuns, în timp ce la metabolizatorii ultra-rapizi
medicamentul este inactivat mai rapid și răspunsul la tratament va fi insuficient. La această
ultimă categorie poate fi necesară creșterea dozelor de omeprazol cu până la 100-200% pentru
obținerea răspunsului terapeutic. CYP2C19 este implicată în metabolizarea a numeroase
medicamente, în special cele cu caracter slab acid: inhibitori ai pompei protonice, antidepresive,
antiepileptice, antimalarice (proguanil), warfarina, ciclofosfamida, diazepam, clopidogrel,
antivirale (nelfinavir).
Pentru cea mai mare parte a medicamentelor, în urma metabolizării sub acțiunea
oxidazelor microzomiale hepatice rezultă compuși inactivi. Pentru aceste medicamente, este de
așteptat ca la metabolizatorii lenți expunerea la medicament să fie mai mare la doze obișnuite,
având drept consecință fie o eficacitate mai mare a medicamentului, fie risc crescut de reacții de
tip toxic, iar la metabolizatorii rapizi/ultra-rapizi expunerea la medicament să fie redusă și
eficacitatea limitată, sau riscul mai mare de eșec terapeutic.
Consecințele clinice ale statusului de metabolizator pentru aceeași enzimă sunt însă
diametral opuse în situația în care medicamentul este un prodrog, transformat în compus activ
prin metabolizare. Este cazul clopidogrelului, compus inactiv, care sub influența enzimelor
sistemului citocrom P450, printre care și CYP2C19, se transformă, aproximativ 15% din doza
administrată, într-un metabolit de tip tiol, responsabil pentru activitatea antiagregantă. În acest
caz, la purtători ai alelelor CYP2C19*2 sau *3, cu activitate enzimatică redusă/absentă
(metabolizatorii lenți), formarea de compus activ antiagregant va fi redusă și eficacitatea
clopidogrelului limitată. La pacienți cu sindroame coronariene acute tratate prin intervenţie
coronariană percutană care au primit clopidogrel, riscul de tromboză de stent a fost găsit

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

semnificativ mai mare în cazul în care pacienții erau purtători de alelă CYP2C19*2.
Recomandările CPIC sunt de utilizare a altui antiagregant pentru această indicație (prasugrel sau
ticagrelor) la metabolizatorii lenți sau intermediari. La polul opus, la persoane purtătoare ale
alelei 2C19*17, prezentă la aproximativ 40% din populația caucaziană și care conferă statutul
fenotipic de metabolizatori rapizi-ultrarapizi, clopidogrelul a fost asociat cu o reducere a riscului
de evenimente cardio-vasculare, dar și cu un risc mai mare de sângerări.

Tabel I Exemple de variante genetice și recomandări corespunzătoare variațiilor

răspunsului la medicamente
Medicament Gena Fenotip/varianta Variații ale răspunsului la tratament/
alelică Recomandări
Codeina CYP2D6 Metabolizatori Metabolizare la morfină crescută, crește
ultrarapizi riscul de toxicitate (prin efectele morfinei).
Monitorizarea efectului terapeutic la doze
Metabolizatori standard, înlocuirea cu alt analgezic
intermendiari (morfina sau non-opioid*) în lipsa
efectului terapeutic
Metabolizatori lenți Efect analgezic insuficient, se recomandă
alt analgezic. Administrarea de doze mai
mari crește riscul de reacții adverse de tip
toxic ale codeinei
Nortriptilina CYP2D6 Metabolizatori Sunt necesare doze de 2-3 ori mai mari
ultrarapizi pentru efectul antidepresiv
Metabolizatori lenți Risc crescut toxicitate
Antipsihotice CYP2D6 Metabolizatori lenți Risc crescut de diskinezie tardivă
Tamoxifen CYP2D6 Metabolizatori lenți Risc crescut de recurențe ale cancerului
mamar
Omeprazol CYP2C19 Metabolizatori lenți Creșterea timpului de înjumătățire și rată
Lansoprazol mai mare de vindecare a ulcerului
Clopidogrel CYP2C19 Metabolizatori Eficacitate limitată. Se recomandă alt
(prodrog) lenți/intermediari antiagregant plachetar (prasugrel,
(CYP2C19*2 si *3) ticagrelor)

Metabolizatori MU eficacitate mai mare, risc posibil

ultrarapizi crescut de sângerări
(CYP2C19*17):
Diazepam CYP2C19 Metabolizatori lenți Prelungirea efectului
Celecoxib CYP2C9 CYP2C9*3 Metabolizare redusă
Izoniazida NAT2 Acetilatori lenți Risc crescut nevrită periferică
Irinotecan UGT1A1 Homozigoți pentru Reducerea dozei inițiale cu cel puțin un
alela UGT1A1*28/28 nivel la indivizi (în prospect)
Tiopurine TPMT *2A,*3A, *3B sau Risc de hematotoxicitate
*3C Indivizi cu o alelă mutantă: doze inițiale
reduse cu 30-70% și monitorizare
hemoleucogramă și funcție hepatică la 2-4
săptămâni

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

 Indivizi cu două alele mutante: utilizarea
altui agent imunosupresor sau reducerea
drastică a dozelor, în cazul citostaticelor
anticanceroase.
Simvastatin SLCO1B1 SLCO1B1*5 Risc de miotoxicitate, reducerea dozelor,
monitorizarea creatin kinazei, sau
utilizarea unei alte statine
Creșterea concentrației plasmatice a
SLCO1B1*15 pravastatinei

Irinotecan UGT1A1 Toxicitate irinotecan

Enzima CYP2C9 este o altă componentă importantă a sistemului citocrom P450,

reprezentând aproximativ 18% dintre componentele sistemului la om. Pentru gena CYP2C9,
situată pe cromozomul 10q24.2, au fost identificate până în prezent aproximativ 60 de alele. Între
acestea, variantele CYP2C9*2 și CYP2C9*3 sunt asociate cu scăderea marcată a activității
enzimatice. CYP2C9 metabolizează aproximativ 25% dintre medicamentele administrate, printre
care: antiinflamatoare, antidiabeticele orale glipizida și tolbutamida, anticoagulante oralem
antivitamina K și fenitoina. Studii multiple au arătat că genotipurile CYP2C9*2/2, *3/3, sau *2/3
sunt asociate cu reducerea metabolismului medicamentelor substrat al enzimei, precum fenitoina,
losartan, sau tolbutamida.
Dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) codificată de gena DPYD este enzima
limitantă în catabolismul pirimidinei și principala enzimă implicată în epurarea chimioterapicelor
de tip fluoropirimidinic, precum 5-fluorouracil. Deși cu o frecvență mult mai mică în diferite
populații, 3 variante alelice non-funcționale ale genei au fost identificate până în prezent,
DPYD*2A, *13, și rs67376798. Deficitul enzimatic DPD poate duce la scăderea marcată a
clearance-ului 5-FU și creșterea toxicității (mielosupresie, mucozită, neurotoxicitate, diaree).
Enzimele implicate în faza a II a metabolizării medicamentelor catalizează reacții de
conjugare cu molecule endogene (acid sulfuric, acid glucuronic, acid acetic) în urma cărora
rezultă compuși cu o polaritate crescută, carepot fi eliminate renal. Polimorfisme ale acestor
enzime pot scădea eliminarea medicamentelor și pot crește riscul de toxicitate a acestora.
Deficitul genetic de pseudocolinesterază, sau butirilcolinesteraza, este cunoscut de
mult timp prin efectul pe care îl are asupra metabolizării succinilcolinei (suxametoniu).
Metabolizarea suxametoniului este realizată de două ori mai lent la pacienții cu deficit de
pseudocolinesterază și poate duce la paralizie prelungită a musculaturii respiratorii intraoperator,
fenomen cunoscut sub numele de apnee toxică la suxametoniu.
Variante alelice ale genei care codifică N-acetil-trasferazele 1 și 2 (NAT1 și NAT2)
determină cele două fenotipuri, acetilatori lenți și acetilatori rapizi. Ca urmare a sintezei unor
cantități mai mici de enzimă NAT2, la acetilatorii lenți metabolizarea redusă a izoniazidei crește
riscul de apariție a nevritei periferice izoniazid-induse. La această categorie fenotipică au fost
semnalate de asemenea incidențe crescute ale afecțiunilor auto-imune induse medicamentos și a
cancerului vezical indus de amine aromatice. Fenotipul acetilatorilor lenți apare la aproximativ
jumătate din populația din USA, Europa, este mai frecvent la europenii din latitudinea nordică și
mai puțin frecvent la populația asiatică și la eschimoși.
Uridin 5′-Difosfoglucuronil Transferaza 1 (UGT1A1) sau UDP glucuronil
transferaza este implicată în glucuronoconjugarea bilirubinei și a multor medicamente lipofile,
Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament
pe care le transformă în compuși care pot fi eliminați biliar. Au fost descrise peste 30 de variante
alelice pentru gena UGT1A1, dintre care alela *28, rezultată printr-o repetare a secvenței
nucleotidice TA și asociată cu scăderea funcției enzimei, este cea mai frecvent întâlnită. Indivizii
homozigoți, cu genotip UGT1A1 *28/28 (sindrom Gilbert) au risc crescut de toxicitate la
administrarea de irinotecan, un citostatic inhibitor al topoizomerazei I, indicat în combinație
chimioterapică cu 5-FU și leucovorina în tratamentul carcinomului de colon sau rect. Metabolitul
activ al irinotecanului, SN-38, este responsabil atât de efectul citotoxic terapeutic cât și de
toxicitatea irinotecanului. SN-38 este inactivat prin intermediul enzimei UGT1A1. Prin scăderea
clearance-ului SN-38, la persoanele cu genotip UGT1A1 *28/28, riscul de hematotoxicitate și
toxicitate gastro-intestinală severe este mai mare.
Tiopurin S-Metiltransferaza (TPMT) este implicată în conjugarea prin legătură
covalentă a unei grupări metil pe compuși aromatici și heterociclici care conțin grupări –SH.
Mutații non-sinonime precum cele incluse în haplotipurile TPMT*2A,*3A, *3B sau *3C duc la
sinteza de enzime nefuncționale și, corespunzător, în funcție de genotipul care conține una sau
două astfel de alele, activitatea TPMT va fi normală, intermediară sau redusă. Aproximativ 10%
din populația europeană și cea africană au o singură alelă non-funcțională și activitate enzimatică
intermediară (deficitară, în comparație cu indivizi cu varianta normală a genei), în timp ce
aproximativ 0,3% dintre europeni au ambele alele non-funcționale și activitate enzimatică redusă
la minimum sau absentă. În absența S-metilării necesare detoxifierii medicamentelor de tip
tiopurinic (6-mercaptopurină, tioguanină, sau azatioprină) riscul hematotoxicității tiopurin-
induse, posibil fatale, va fi mai mare. Testarea pentru varianta TPMT este indicată în prezent
înaintea începerii tratamentului cu 6-mercaptopurină sau azatioprină.
Există multiple alte enzime ale căror variante genetice au fost asociate cu variații ale
răspunsului la tratament sunt: glutation S-transferaza (GST – mutații nul sunt asociate cu
insuficiența hepatică indusă de troglitazonă), catecol-O-metiltransferaza (COMT, ale cărei
mutații de tip SNP cunt asociate cu necesar crescut de morfină), și altele.

II.I.2 Variabilitatea genetică la nivelul transportorilor

Proteinele transportoare sau transportorii sunt componente transmembranare care
controlează trecerea medicamentelor sau a metaboliților lor activi sau inactivi la nivelul
membranei celulare, influențând pătrunderea (importeri) sau ieșirea medicamentelor din celule
(exporteri). Transportorii pot interveni în acest mod la nivelul oricăruia dintre procesele
farmacocineticii, absorbție, distribuție sau eliminare. În funcție de modalitatea de obținere a
energiei necesare transportului, se diferențiază 2 superfamilii de transportori, cei cuplați direct cu
o moleculă de ATP, numiți transportori ABC (ATP Binding Cassette), sau transportori care
utilizează energie obținută indirect, de tip SLC (Solute Carries Trasnsporter). Au fost
identificate 49 de gene care codifică proteine din superfamilia transportorilor ABC, împărțite în
subfamilii, de la ABCA la ABCG. Aproximativ 360 de gene codifică superfamilia de
transportori SLC, împărțite la rândul lor în aproximativ 50 de subfamilii. Între acestea,
subfamiliile de transportori de anioni organici (OAT) și transportori de cationi organici (OCT) au
o importanță deosebită în farmacocinetica medicamentelor.
ABCB1
Grupurile de transportori ABCB1/MDR1, ABCC2/MRP2 și ABCG2/BCRP sunt
grupuri de transportori implicate cel mai frecvent în dispoziția generală a medicamentelor în
organism.

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

 Gena ABCB1 este cunoscută și sub numele de gena multirezistenței la
medicamente (MDR1, multi drug resistance) și codifică glicoproteina P (Pgp), transportor
implicat în efluxul a numeroase medicamente din celule. Acest mecanism de eflux explică
rezistența sau polirezistența celulelor la tratament, spre exemplu în cazul chimioterapicelor
anticanceroase. Ca transportor implicat în efluxul celular (exporter), glicoproteina P are funcții
multiple în organism: împiedică absorbția intestinală la suprafața celulelor epiteliale, are rol
protector cerebral sau al fătului prin împiedicarea traversării de către xenobiotice a barierei
hemato-encefalice, respectiv placentare, sau facilitează excreția biliară sau renală. Pentru gena
ABCB1 au fost descrise polimorfisme multiple, cu răspândire diferită în diverse populații. Spre
exemplu, se știe că SNP 3435C > T apare la 60-72 % din populația asiatică și mult mai rar la
caucazieni (34%–42%). Rolul acestor polimorfisme în variabilitatea farmacocinetică și/sau
farmacodinamică a diferitelor medicamente nu este deocamdată elucidat. Medicamente substrat
al glicoproteinei P, al căror efect ar putea fi afectat, includ, printre altele, ciclosporina,
antiretrovirale precum efavirenz, sau unele antidepresive.
ABCG2
Proteina transportoare ABCG2, descoperită pentru prima dată în linii celulare
canceroase multirezistente la tratament, este cunoscută sub mai multe denumiri: proteina de
rezistență în cancerul mamar (BCRP, breast cancer resistance protein), MXR (mitoxantrone
resistance protein) sau proteina ABC specifică placentei (ABCP). Proteina este esențială pentru
absorbția intestinală și excreția biliară a medicamentelor și xenobioticelor. Printre cele peste 80
de polimorfisme identificate pentru gena ABCG2, varianta SNP C421 C>A a fost asociată cu
scăderea expresiei proteinei și scăderea specificității pentru substrat. Varianta are o distribuție de
27-35% la populația asiatică și 9-14% la caucazieni Substrat pentru această proteină sunt, printre
altele, inhibitorii tirozinkinazei receptorului factorului de creştere epidermal (EGRF) (gefitinib)
și alte chimioterapice utilizate în cancer. La pacienții cu varianta C421 C>A tratați cu gefitinib a
fost semnalată o acumulare mai mare a medicamentului și o prevalență mai mare a reacțiilor
adverse (diaree). La pacienții caucazieni și chinezi varianta SNP C421 C>A a fost asociată cu
modificarea farmacocineticii și efectului terapeutic al rosuvastatinei.

TRANSPORTORI SLC
POLIPEPTIDELE TRANSPORTORI DE ANIONI ORGANICI (OATP) constituie
o familie largă de importeri legați de membrană, responsabili de captarea intracelulară a unei
game variate de substanțe endogene și exogene precum sărurile biliare, hormoni și medicamente
(statine, metotrexat, antibiotice, glicozide cardiace, sau chimioterapice anticanceroase). Dintre
cei 11 transportori OATP identificați la om, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 și
OATPC sunt implicați în farmacocinetica medicamentelor.
Transportorul de anioni organici OATP1B1, codificat de gena SLCO1B1 este
localizat la nivelul membranei sinusoidale a hepatocitelor și este implicat în captarea hepatică a
medicamentelor și compușilor endogeni cu caracter slab acid precum acid simvastatinic,
metabolitul activ al simvastatinei, metotrexat, sau bilirubină. Au fost identificate peste 40 de
polimorfisme SNP non-sinonime ale genei, unele dintre ele rezultând în afectarea funcției de
transport a OATP1B1. Varianta SLCO1B1*5 (rs4149056, 521T > C), cu o frecvență de
aproximativ 1% în populație, a fost asociată cu scăderea activității OATP1B1 și concentrații
sangvine mai mari de acid simvastatinic, cu creșterea riscului de miotoxicitate a acestuia. Alte
variante alelice sunt întâlnite cu frecvențe mai mari, între 5 și 15%, la populațiile europeană și
asiatică. Varianta SLCO1B1*15 a fost asociată cu creșterea concentrației plasmatice a
pravastatinei și a unui metabolit activ al irinotecanului.

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

 Variante alelice OATPC*5 și OATPC*9 ale transportorului OATPC sunt asociate cu
reducerea captării medicamentelor substrat ale acestuia, rezultând în concentrații plasmatice mai
mari ale medicamentelor, așa cum s-au găsit la purtători ai alelei OATPC*5 pentru repaglinida și
pravastatină.

TRANSPORTORI OCT
Transportorii pentru cationi organici OCT sunt proteine codificate de familia de gene
SLC22A prin intermediul cărora se realizează pătrunderea intracelulară a substratelor lor, cationi
organici. La om au fost identificate 3 izoforme, OCT1, OCT2 și OCT3, dintre care OCT1 este
exprimată predominent la nivelul hepatocitului și OCT2 este exprimată marcat la nivel renal.
Variante genetice ale acestor transportori pot avea influență atât asupra farmacocineticii, cât și
asupra farmacodinamiei medicamentelor.
OCT1 este principalul transportor al cationilor organici la nivelul ficatului, fiind
responsabil de captarea compușilor în hepatocite. Traversarea membranei hepatocitului OCT1-
mediată este esențială pentru realizarea efectelor farmacodinamice ale metforminului, agent
antidiabetic oral. Acesta acționează asupra proteinkinazei intracelulare AMP-activate din
interiorul hepatocitului pentru a inhiba producția de glucoză. Variante alelice ale genei OCT1 au
fost asociate scăderea activității transportorului și reducerea efectului hipoglicemiant al
metforminului la subiecți sănătoși. Studii ulterioare au arătat că efectul redus al metfominului nu
este urmarea reducerii expunerii sistemice la metformin, ci a afectării distribuției intracelulare a
acestuia și, în consecință, a efectelor sale farmacodinamice. Variante genetice asociate cu
reducerea funcției OCT1 pot avea consecințe similare și în cazul altor medicamente cu molecule
cationice a căror principală țintă a efectului terapeutic este hepatocitul. În cazul lamivudinei,
interacțiunea cu virusul în replicare din interiorul hepatocitului este esențială pentru efectul
terapeutic în hepatita B. Afectarea pătrunderii în celule țintă prin variabilitatea genetică a
transportorilor poate avea consecințe asupra răspunsului terapeutic și a toxicității și la nivelul
altor celule.
OCT2 este implicat, împreună cu transportori de eflux, precum MATE (transportor de
expulzare a toxinelor și multidrog - Multidrug and Toxin Extrusion) din familia SLC47, în
secreția tubulară activă a medicamentelor la nivel renal. Substrat al OCT2 la acest nivel sunt
metforminul, atenololul, sau procainamida. Alterări ale funcției transportorului pot duce fie la
scăderea eliminării renale a medicamentelor, fie la acumularea acestora în celulele tubulare,
având ca rezultat creșterea nefrotoxicității lor. Varianta OCT2 270S a fost asociată cu scăderea
activității transportorului, în timp ce varianta OCT2 270A cu creșterea acestei activități.
Acumularea la nivelul celulelor tubulare renale în cazul unor variante de OCT2 cu funcție redusă
ar putea explica nefrotoxicitatea variabilă a cisplatinei. La pacienți cu diabet zaharat tratați cu
metformin homozigoți pentru varianta OCT2 270A clearance-ul renal al metforminului este
crescut și concentrația plasmatică a medicamentului scăzută, comparativ cu pacienții homozigoți
pentru varianta 270S.
Pe lângă transportorii OCT1-3, o serie de alți transportori SLC pentru cationi organici
au fost identificați, precum transportorii de expulzare a toxinelor și multidrog (MATE) din
familia de gene SLC47 și transportori pentru monoamine plasmatice (PMAT) din familia de
gene SLC29. O gamă largă de medicamente au fost identificate ca substrat pentru acești
transportori și pot fi deci susceptibile la a fi influențate farmacocinetic sau farmacodinamic prin
variabilitatea genetică a genelor codante.

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

 În ultimele două decenii progresele marcate în caracterizarea transportorilor fiziologici
au dus la înțelegerea rolului acestora în distribuția medicamentelor și răspunsul la tratament.
Exprimarea locală a transportorilor poate avea un impact major asupra nivelului tisular și
intracelular de medicament, influențând direct efectele farmacologice și toxicologice ale
acestora. Atunci când sunt implicați transportorii, concentrația medicamentului în țesuturile țintă
nu este întotdeauna corelată cu concentrația plasmatică. Modificări ale activității transportorilor
prin polimorfisme genetice pot modifica marcat concentrația medicamentului în țesuturi sau
intracelular, fără a afecta semnificativ concentrația plasmatică sau expunerea sistemică la
medicament. Elucidarea rolului și impactului clinic al transportorilor asupra modulării
concentrației intracelulare a medicamentelor in vivo este o provocare în prezent, întrucât factori
multipli intervin în aceste procese complexe.

II.2 Variabilitatea genetică la nivelul receptorilor sau al structurilor

țintă
Ținte ale acțiunii medicamentelor precum receptori, enzime sau proteine reglatoare pot
fi obiectul variabilității genetice, cu urmări asupra răspunsului la tratament. Au fost descrise
variante genetice ale diferitelor tipuri de receptori. Polimorfisme ale receptorilor serotoninergici
au fost implicate atât în anticiparea răspunsului la tratament, cât și a riscului pentru depresie.
Polimorfisme ale receptorilor adrenergici beta au fost asociate cu variabilitatea eficacității la
tratament a antiastmaticelor de tip beta agonist, cu efecte variabile asupra funcției renale în urma
administrării de inhibitori ai enzimei de conversie, sau cu scăderea variabilă a frecvenței cardiace
în urma administrării de beta blocante.
Variante genetice ale genei care codifică HMG-CoA reductaza pot influența gradul de
reducere a nivelului de lipide de către statine, inhibitori ai enzimei:
- mutații la nivelul genei metilentetrahidrofolat reductazei (MTHFR) pot avea
consecințe funcționale foarte diferite, de la fenotipuri cu patologii severe, până la fenotipuri
nepatologice, la care apar însă variații ale răspunsului la medicamente care interferă calea de
sinteză a folaților;
- polimorfisme relativ frecvent întâlnite ale genei care codifică timidilat sintetazei
(TYMS), țintă a acțiunii unor agenți chimioterapici (fluorouracil, metotrexat) utilizați în diferite
forme de cancer pot influența atât eficacitatea, cât și toxicitatea acestora.

II.3 Influențe complexe ale variabilității genetice asupra răspunsului

terapeutic
Datele despre genomul uman și studiile care au urmat au adus date importante despre
variațiile răspunsului la tratament apărute în urma unor modificări ale diferitelor gene, precum în
exemplele prezentate anterior. Răspunsul individual la tratament este însă rezultatul efectului
combinat al unor factori multipli, inclusiv influențe poligenice. Variante ale mai multor gene,
care codifică proteine implicate în farmacocinetica și/sau farmacodinamia unui medicament, pot
avea efecte combinate asupra răspunsului la tratament. Unul dintre cele mai studiate exemple
este cel al warfarinei și a altor anticoagulante orale antivitamina K și a influențelor pe care
variații ale CYP2C9 și VKORC1 le au asupra efectului acestora. Indicele terapeutic îngust și
variațiile intraindividuale și interindividuale mari ale dozelor necesare, determinate de factori
multipli, fac dificilă administrarea anticoagulantelor orale antivitamina K. Este necesară o
monitorizare atentă pentru a preveni complicațiile ce pot apărea ca urmare a supradozărilor
(hemoragii) sau subdozărilor (tromboze). Utilizarea unor algoritmi de dozare care să includă

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

informații genetice, precum cele legate de polimorfismele CYP2C9 și VKORC1 pot reduce
semnificativ riscul acestor complicații.
Metotrexatul este un alt exemplu de medicament în cazul căruia influențe genetice
multiple asupra țintelor acțiunii (enzime) sau asupra transportorilor pot modifica în mod
substanțial răspunsul la tratament. Metotrexatul este substrat pentru transportori și enzime
anabolizante care afectează farmacocinetica intracelulară, fiecare dintre ele întâlnite în diferite
variante genetice, în timp ce câteva dintre țintele directe ale efectelor farmacodinamice ale
metotrexatului, precum dihidrofolat reductaza, purin transformilaza și timidilat sintetaza) sunt și
ele în mod curent subiect al polimorfismelor genetice. Contribuția pe care fiecare dintre aceste
polimorfisme o poate avea asupra farmacocineticii, farmacodinamicii și în final asupra efectelor
clinice ale metotrexatului nu poate fi elucidată decât prin studierea genomului în ansamblul său.
Polimorfismele genetice și interacțiunile între medicamente
Polimorfismul genetic al genelor care codifică enzimele metabolizante sau proteinele
transportoare constituie un factor de risc pentru interacțiunile medicamentoase și variații ale
răspunsului individual la tratament. Polimorfismele asociate cu scăderea nivelului de enzime
metabolizante la un individ pot fi cauză de reacții adverse de tip toxic la medicamentul
metabolizat, iar acestea pot fi mai severe în cazul coadministrării de medicamente inhibitoare
enzimatice. Dintre enzimele sistemului citocrom P450, CYP2C9, CYP2C19 și CYP2D6 sunt
implicate în metabolizarea a aproximativ 40% dintre medicamentele administrate uzual.
Diferitele variante alelice influențează semnificativ susceptibilitatea individuală la interacțiuni
medicamentoase și capacitatea de metabolizare a medicamentelor. Unele medicamente sunt
metabolizate specific de o anumită enzimă a sistemului, așa cum este cazul metoprololului,
metabolizat de către CYP2D6, în timp ce alte medicamente, precum anticoagulantele orale, pot fi
metabolizate simultan de mai multe enzime. Atunci când medicamentul este metabolizat de mai
multe enzime, urmarea unui polimorfism genetic poate fi devierea metabolizării spre către altă
cale de metabolizare, prin altă enzimă a sistemului, neafectată de polimorfism. Interacțiuni
medicamentoase complexe cu consecințe foarte variabile intervin atunci când, în plus față de
influențele polimorfismelor enzimatice, unul dintre medicamentele coadministrate este inductor
sau inhibitor enzimatic. Un astfel de exemplu este clopidogrelul care este activat prin oxidare
prin intermediul CYP1A2, CYP2B6 și CYP2C19 la metabolitul său activ ca antiagregant
plachetar. Polimorfisme ale enzimelor CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6 și CYP3A5 au fost
asociate cu multiple și variate interacțiuni medicamentoase, farmacocinetica complexă a
clopidogrelului explicând variațiile mari ale răspunsului individual, comparativ cu alte
antiagregante plachetare.
În mod similar, interacțiuni medicamentoase la nivelul proteinelor transportoare pot
avea un efect clinic mai marcat în prezența polimorfismelor genelor care codifică transportorii.
Statine precum atorvastatina, rosuvastatina și pravastatina sunt transportate activ de către
OATP1B1 și ABCG2. Coadministrarea de ciclosporină, inhibitor al acestor transportori, la
subiecți cu variante alelice asociate cu alterarea funcției OATP1B1, precum SLCO1B1*5 sau
SLCO1B1*15, va duce la creșteri extreme ale concentrației statinelor în circulație, cu risc de
rabdomioliză.
Variabilitatea genetică și răspunsul terapeutic în cancer
Farmacogenomica joacă un rol aparte în tratamentul bolii canceroase. Particularitatea
provine din faptul că celulele tumorale sunt rezultatul unor mutații genetice ale diferitelor tipuri
de gene -prooncogene, gene supresoare de tumori, gene care codifică ARN necodant de mici
dimensiuni. În plus, medicamentele utilizate acționează de multe ori asupra ADN-ului celular și

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

au, la rândul lor potențial mutagen și cancerigen. Răspunsul terapeutic în cancer va fi influențat
deci atât de variabilitatea genetică a factorilor care țin de gazdă și care pot modifica procese
farmacocinetice sau farmacodinamice, dar și de variabilitatea genetică de la nivel tumoral.
Exemple de fenotipuri enzimatice implicate în variabilitatea răspunsului la tratamentul
cu chimioterapice anticanceroase au fost anterior prezentate: TPMT care afectează detoxifierea
prin metabolizare (S-metilare) a 6-mercaptopurinei, tioguaninei și azatioprinei, sau DPD, enzima
limitantă în catabolismul pirimidinei și principala enzimă implicată în epurarea chimioterapicelor
de tip fluoropirimidinic, precum 5-fluorouracil.
Particularități ale celulelor tumorale, ca rezultat al mutațiilor genetice, fac posibilă, în
unele cazuri, utilizarea de medicamente care acționează specific asupra acestor celule. Deficitul
genetic al receptorilor pentru acid retinoic din leucemia acută promielocitară este cauza
acumulării de promielocite, a căror maturare este dependentă de acidul retinoic. Aceeași mutație
genetică explică și eficacitatea administrării acidului retinoic în diferențierea promielocitelor și
remiterea afecțiunii. Eficacitatea asparaginazei în distrugerea selectivă a celulelor tumorale din
leucemia acută limfoblastică este explicată prin incapacitatea acestor celule mutante de a
sintetiza L-asparagina. Diferite variante genetice ale unor tumori pot duce la diferențierea unor
subtipuri de cancere, cu răspuns diferit la anumite tratamente. Este cazul cancerului pulmonar
fără celule mici, tratat cu inhibitori ai receptorilor pentru factorul de creștere epidermală EGRF,
gefitinib. Pacienții ale căror tumori prezintă mutații activatoare la nivelul domeniului tirozin
kinazei de pe receptorul EGRF răspund mai bine la tratamentul cu gefitinib decât cei fără
mutații, iar afecțiunea poate fi considerată în acest caz un subtip particular de cancer pulmonar
fără celule mici. În mod similar, cancerul mamar în care tumora exprimă antigenul Her2, ca
modificare genetică dobândită, este în prezent un subtip de cancer în care terapia cu trastuzumab
aduce beneficii mai mari, comparativ cu pacienții cu tumori Her2 negativ. Terapia țintită Her2,
în prezent în cercetare pentru dezvoltare de noi agenți, este în prezent un exemplu de terapie
țintită în funcție de genetica tumorii.

III. Variabilitatea genetică și reacțiile adverse la medicamente

Variantele genetice ale enzimelor metabolizante sau ale transportorilor pot influența,
prin modificarea concentrației plasmatice a medicamentelor, reacțiile adverse de tip toxic,
dependente de doză. Pentru medicamente inactivate prin metabolizare riscul este la
metabolizatorii lenți, la care, în special în cazul medicamentelor cu indice terapeutic îngust,
reacțiile adverse de tip toxic pot apărea chiar și după administrarea de doze relativ mici.
În plus, unele reacții adverse independente de doză, neobișnuite, clasificate ca reacții
adverse idiosincrazice, au fost explicate prin identificarea de variante genetice ale unor enzime
sau alte structuri care interferă cu efectele medicamentelor. Unul dintre exemplele clasice în
acest sens este este cel al anemiei hemolitice apărute în urma administrării unor medicamente la
persoane cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază. Polimorfisme ale unor canale ionice
precum receptorul de tip canal de calciu ryanodinic (RyR) au explicat hipertermia malignă
declanșată de administrarea unor medicamente precum unele anestezice generale, ca urmare a
eliberării masive de calciu. Un exemplu relativ mai recent este cel al polimorfismelor genetice
ale unor canale de potasiu implicate în riscul de prelungire a intervalului QT și în potențialul
aritmogen al multor medicamente atât antiaritmice, precum chinidina, cât și din multe alte clase:
prokinetice (cisaprida), antibiotice macrolide (eritromicina, claritromicina), antipsihotice și
altele. O variantă genetică rară a genei pentru canalul de potasiu responsabil de producerea
curentului de potasiu IKr, curent rapid de repolarizare întârziată la nivel cardiac, gena hERG este

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

responsabilă de blocarea acestui curent de către anumite medicamente, întârzierea repolarizării și
risc de producere a unor aritmii severe, potențial letale, precum torsada vârfurilor.
Predispoziția genetică pentru anumite reacții adverse la medicamente poate rezulta nu
numai din variabilitatea genetică legată de procese farmacocinetice (enzime, sau transportori) sau
farmacodinamică (receptori sau ținte ale acțiunii medicamentelor), ci și din variabilitatea altor
componente. Polimorfisme ale genelor HLA, complexul major de histocompatibilitate, sunt
implicate în reacțiile adverse de hipersensibilitate, imun mediate. Prevalențe variabile ale acestui
tip de reacții în diferite populații etnice sau rasiale au fost atribuite polimorfismelor sistemului
HLA. Variante genetice ale HLA-B, HLA-DQ, HLA-DR au fost asociate cel mai frecvent cu
reacții de hipersensibilitate la multiple medicamente, precum abacavir, alopurinol, amoxicilină-
clavulanat, carbamazepină, flucloxacilină, sau ximelagatran. Printre cele mai studiate sunt cele
legate de formele grave ale acestui tip de reacții, precum afectarea hepatică, sindromul Stevens-
Johnson, sau epidermoliza toxică. În cazul abacavirului, antiviral inhibitor nucleozidic de revers
transcriptază, au fost semnalate reacții adverse de hipersensibilitate, în special sindrom Stevens-
Johnson, considerat mult timp reacție adversă de tip idiosincrazic, cu mecanism necunoscut.
Apariția acestui sindrom a fost ulterior asociată cu un anumit polimorfism ale HLA-B, varianta
HLA-B*57:01. Forma HLA-B*57:01 determină modificarea situsului de legare a antigenului de
pe molecula HLA, ceea ce va face ca anumite peptide legate abacavir, de fapt de forma activată
(carbovir trifosfat) a abacavirului care este un prodrog, să fie selectiv recunoscute de HLA, să
activeze celulele T CD8 citotoxice și să genereze reacții de hipersensibilitate. Testarea genetică
cu biomarkeri pentru varianta HLA-B*57:01 este în prezent recomandată înaintea inițierii
tratamentului cu abacavir și a redus semnificativ incidența apariției reacțiilor de
hipersensibilitate.
O altă asociere demonstrată în multiple studii, initial la populații asiatice, este aceea
dintre apariția sindromului Stevens-Johnson sau a epidermolizei toxice la tratamentul cu
carbamazepină și alela HLA-B*1502. Reacții de hipersensibilitate încrucișate au fost semnalate
între antiepileptice aromatice înrudite structural. Alela HLA-B*1502 ar putea avea un rol și în
apariția sindromului Stevens-Johnson la fenitoină, lamotrigină, sau oxcarbazepină.
Pe măsură ce datele de farmacogenomică a reacțiilor de hipersensibilitate vor fi mai
robuste, vor putea fi dezvoltate teste diagnostice utile în selectarea (evitarea) unor medicamente
sau în diagnosticul diferențial al reacțiilor adverse apărute, sau vor servi ca strategii în
dezvoltarea de noi medicamente.

IV. Farmacogenetica în cercetare și direcții viitoare în practica

medicală
Farmacogenomica va influența dezvoltarea de medicamente în multiple direcții. Una
dintre direcțiile de dezvoltare s-a conturat odată cu dezvoltarea tehnicilor genetice moderne,
precum aceea a ADN-ului recombinat. Multiple medicamente sunt produse în prezent pe scară
largă (eritropoietină, interferon, factori de creștere) prin utilizarea acestei tehnologii, unele
similare produselor biologice, altele cu structură modificată și activitate îmbunătățită față de
corespondentul lor endogen. Prin aceleași tehnologii genetice s-au obținut și categorii speciale de
medicamente, în plină dezvoltare, precum aceea a anticorpilor monoclonali, îndreptați împotriva
unor structuri implicate în patogenia bolilor, sau proteinelor de fuziune, sintetizate și ele prin
expresia unor gene combinate. Aceste proteine, alcătuite dintr-o zonă receptoare pentru o
substanță endogenă și fracțiunea Fc a unui anticorp uman, fixează substanțele biologice

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

endogene și le împiedică legarea de receptorii lor funcționali, așa cum este cazul medicamentelor
indicate în afecțiuni autoimune, precum etarnecept, care împiedică efectele TNF.
Prin studiile de asociere utilizând întregul genom (GWAS) va fi posibilă identificarea de
noi ținte de tratament și consecutiv de noi medicamente. Identificarea de gene a căror expresie
este implicată în diferite procese patologice va duce la căutarea de compuși care să modifice
expresia acelei gene. Pornind de la mutațiile descoperite prin analiza genomului pacienților, în
ultimele decade s-au făcut progrese importante în înțelegerea patogeniei la nivel molecular a
diferitelor tipuri de leucemii. În prezent sunt în dezvoltare, în diferite faze de studiu, o
multitudine de posibili agenți terapeutici care să acționeze țintit asupra anomaliilor moleculare
identificate în leucemii sau alte tipuri de cancere: inhibitori de tirozinkinaze, inhibitori de puncte
de control, agenți proapoptotici, etc.
Oncologia este una dintre cele mai promițătoare arii în ceea ce privește dezvoltarea
conceptului de medicină personalizată, oferind perspectiva individualizării tratamentului în
funcție de profilul molecular al tumorii. Descoperirea de mutații care stau la baza expansiunii
celulare în cancer poate fi exploatată pentru dezvoltare de terapii țintite, lipsite de toxicitatea
terapiilor convenționale. Screening-ul tumorii pentru o paletă de biomarkeri genetici cu valoare
predictivă este inclus în regimurile terapeutice din unele tipuri de cancere. Unul dintre cele mai
sugestive exemple în acest sens este acela al cancerului pulmonar fără celule mici, pentru care au
fost dezvoltate terapii țintite în funcție de mutațiile identificate, precum mutații inhibitori ai
EGFR (gefitimib, afatinib, ș.a) în cancerele cu mutații EGFR, sau inhibitori ALK (crizotinib,
ceritinib ș.a) pentru cancerele ALK+, cu mutații ale genei care codifică proteina numită kinaza
limfomului anaplastic. Există studii care sugerează că supraviețuirea la pacienți cu tumori cu
anomalii genetice detectabile ar fi mai mare decât la cei la care aceste anomalii nu sunt detectate.
O nouă abordare este aceea ca în studii clinice viitoare înrolarea pacienților să se facă în funcție
de caracterizarea moleculară și genetică a tumorii și nu numai în funcție de celularitatea acesteia,
astfel putând fi crescute șansele de remisiune și supraviețuire ale participanților. Există fundații
și organizații prin care prestatorilor de servicii medicale le este facilitată îndrumarea pacienților
interesați către trialul clinic adecvat, în funcție de profilul clinic și genomic.
Vor apărea noi explicații pentru variabilitatea interindividuală a răspunsului terapeutic,
ceea ce va duce la dezvoltarea de medicamente cu specificitate genetică și la regimuri de dozare
cu specificitate în funcție de genotip. Din punct de vedere al reglementărilor, există deja multiple
medicamente pentru care FDA, EMA și alte agenții de reglementare au modificat informațiile
cuprinse în prospectul medicamentelor pentru a include aspecte de farmacogenomică și markerii
genetici corespunzători, iar numărul acestora va fi din ce în ce mai mare. În prezent aproximativ
15% dintre medicamentele evaluate de EMA au inserat în prospect informații farmacogenomice
cu impact direact asupra tratamentului pacientului. Rezumatul caracteristicilor produsului
conține informații farmacogenomice marcate fie ca obligatoriu a fi obținute pentru utilizarea
medicamentului, fie ca importante pentru utilizare, fie cu caracter pur informativ. Ariile
terapeutice în care există cele mai multe informații farmacogenetice în prospectul
medicamentelor sunt oncologia, psihiatria și bolile infecțioase.
Identificarea de subseturi de pacienți la care probabilitatea de a răspunde la un
medicament este mai mare, sau la care riscul de apariției unor reacții adverse grave este maxim
va duce și la modificarea modului de proiectare al trialurilor clinice. Testarea substanțelor
studiate doar la categoriile de pacienți la care răspunsul terapeutic este de așteptat va permite, pe
de o parte, evitarea apariției de reacții adverse la subiecți la care beneficiul este anticipat a fi
minim sau absent, pe de altă parte, o mai bună definire a ceea ce înseamnă răspuns terapeutic.

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

Riscul de apariție a reacțiilor adverse grave va putea fi evitat prin excluderea de la testare a
subseturilor de pacienți identificate ca predispuse genetic sau prin stabilirea de regimuri de
dozare speciale, în funcție de date farmacogenomice. Analiza ADN la participanții la trialuri
clinice a permis identificarea unor markeri biologici de siguranță. Unul dintre exemplele cele mai
cunoscute pentru care o astfel de strategie este implementată în practica medicală este cel al
abacavirului, pentru care testarea farmacogenetică înaintea inițierii tratamentului a redus
semnificativ incidența apariției reacțiilor de hipersensibilitate. Teoretic, prin astfel de strategii
raportul risc:beneficiu pentru substanțe a căror introducere pe piață ca medicamente nu a fost
aprobată ar putea fi reevaluat, anumite substanțe ar putea fi aprobate sau administrarea lor ar
putea fi continuată în siguranță exclusiv la anumite categorii de pacienți.
Regimuri de dozare speciale ar putea fi stabilite prin studii inițiale de farmacocinetică
realizate pe grupuri de metabolizatori lenți, în cazul în care acest status este asociat cu risc mai
mare de reacții adverse. Mai mult, pentru substanțe cu indice terapeutic îngust metabolizatorii
lenți ar putea fi excluși din studiile clinice de fază I, pe voluntari sănătoși, sau din studiile de
stabilire a dozelor, astfel încât să nu influențeze stabilirea dozelor maxime tolerate. Doze
speciale pentru aceste categorii ar putea fi stabilite ulterior, în studii de faza II sau III. Pe măsura
acumulării de informații ar putea fi proiectate studii prospective de farmacocinetică-
farmacogenomică pentru validarea relației farmacogenomică-farmacocinetică și stabilirea
dozajului adecvat pentru subpopulații genetice, așa cum în prezent există, pentru multe
medicamente, scheme de dozare speciale pentru pacienți cu insuficiență renală sau insuficiență
hepatică. O astfel de abordare ar fi condiționată însă de disponibilitatea pe scară largă și ar
impune ulterior utilizarea testelor genetice, în practica medicală curentă. Scopul final al abordării
farmacogenomice în dezvoltarea medicamentelor ar fi tratamentul adecvat al subpopulațiilor de
pacienți pentru creșterea eficacității și reducerea la minimum a toxicității. Există în prezent
recomandări ca pentru participanții la trialuri clinice controlate în toate fazele dezvoltării
medicamentului să se recolteze și să se stocheze ADN pentru un timp nedefinit, pentru posibile
studii farmacogenomice retrospective. Strategii de analiză a întregului genom uman s-au dovedit
eficiente atunci când nu există biomarkeri candidați sau când mecanismul de apariție a unor
efecte adverse nu era cunoscut. În viitor, extinderea capacității de utilizare a datelor genetice
colectate prin recoltarea de biospecimene din populații largi și corelarea lor cu bazele de date ale
înregistrărilor medicale ar putea fi incluse în programele de farmacovigilență, de supraveghere a
siguranței administrării medicamentelor după introducerea pe piață. Există diferențe
interregionale în ceea ce privește posibilitatea aplicării acestor recomandări, limitele fiind legate
în general de aspecte etice și de resursele materiale.
Lărgirea ariei de cunoștințe referitoare la rolul diferitelor variante genetice în terapie și
progresele tehnologice care permit evaluarea rapidă a acestor variante la scară largă au deschis
calea către utilizarea informației genomice în practica medicală curentă. Deocamdată aplicarea în
practică întâmpină diferite bariere și provocări, în principal de natură economică, dar și de natură
etică. Utilizarea inadecvată a informației genetice ar putea genera anxietate, discriminare,
creșterea costului îngrijirilor medicale, sau utilizarea inadecvată a resurselor. Rămâne de văzut în
ce măsură și prin ce mijloace aceste bariere vor fi depășite pe măsură ce informația genetică va
deveni mai ușor accesibilă și indicația de testare sau nu a pacienților nu va mai reprezenta o
dilemă pentru medic.
Farmacogenomica are potențialul de a transforma modul în care este practicată
medicina, prin înlocuirea metodelor ample de screening și tratament cu o abordare personalizată,
care să ia în calcul atât factorii clinici, cât și cei genetici, ai pacientului. Medicii ar putea utiliza

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

farmacogenomica împreună cu metodele tradiționale de practică medicală pentru a anticipa care
medicament este mai probabil să fie mai eficient, care sunt dozele cele mai adecvate pentru
obținerea răspunsului terapeutic și care medicamente ar trebui evitate, în funcție de efectele
adverse asociate.
Având în vedere variabilitatea interindividuală obișnuită a răspunsului la medicamente
și factorii multipli de care depinde aceasta, optimizarea regimurilor de dozare la nivel individual
este o sarcină dificilă. Evaluarea comprehensivă a factorilor care contribuie la diferențele
interindividuale este indispensabilă pentru dezvoltarea medicinei de precizie și pentru a ajuta
furnizorii de servicii medicale să recomande tratamentul adecvat, cu beneficii terapeutice
maxime și reducerea la minimum a efectelor adverse.
Pentru implementarea în practica uzuală este de dorit ca informații de
farmacogenomică, legate de biomarkeri genetici, precum și informații despre datele demografice,
comorbidități, medicație concomitentă să poată fi integrate în modele predictive, ușor de utilizat
de către medicul care prescrie tratamentul. Modificările în prospectele medicamentelor și
ghidurile elaborate de consorții internaționale de specialitate precum CPIC ® (Clinical
Pharmacogenetics Implementation Consortium https://cpicpgx.org/, Dutch Pharmacogenetics
Working Group) contribuie în mod esențial la implementarea în practică a descoperirilor în
domeniu.

Bibliografie selectivă

 Ahmed, S., Zhou, Z., Zhou, J., & Chen, S. Q. Pharmacogenomics of drug metabolizing
enzymes and transporters: relevance to precision medicine. Genomics, proteomics &
bioinformatics 2016;14(5), 298-313.
 Altman, Russ B., David Flockhart, and David B. Goldstein, eds. Principles of
pharmacogenetics and pharmacogenomics. Cambridge University Press, 2012.
 Alving AS, Carson PE, Flanagan CL, Ickes CE. Clin Pharmacol Ther. 2016; 99(2): 172–
185.
 Brunton, L. L., Chabner, B. A., & Knollmann, B. C. Goodman & Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. New York: The Mac Graw Hill
Company,2011.
 Dickmann LJ, Ware JA. Pharmacogenomics in the age of personalized medicine. Drug
Discovery Today: Technologies. 2016;21–22:11-16.
 Ehmann F, Caneva L, Prasad K, Paulmichl M, Maliepaard M, Llerena A, și colab.
Pharmacogenomic information in drug labels: European Medicines Agency perspective.
Pharmacogenomics J 2015;15(3):201–10.
 Fulga I (Red). Farmacologie. Ediția a II-a revizuită și adăugită. Editura medicală,
București 2017.
 Jurado-Escobar R, Perkins JR, García-Martín E, Isidoro-García M, Doña I, Torres MJ,
Cornejo-García JA. Update on the Genetic Basis of Drug Hypersensitivity Reactions. J
Investig Allergol Clin Immunol. 2017;27(6):336-345. doi: 10.18176/jiaci.0199.
 Kalman, L. V., Agúndez, J. A., Appell, M. L., Black, J. L., Bell, G. C., Boukouvala, S., și
colab.. Pharmacogenetic allele nomenclature: International workgroup recommendations
for test result reporting. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2016; 99(2), 172-185.

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

  Katzung BG, Trevor AJ.Basic and clinical pharmacology 13th ed. New York: The Mac
Graw Hill Education, 2015
 Lambert D. Pharmacogenomics. Anaesthesia And Intensive Care Medicine 2013;
14(4):166–168.
 Langman, L. J., & Dasgupta, A. (Ed.). Pharmacogenomics in clinical therapeutics. John
Wiley & Sons, New York, 2012.
 Pacanowski MA, Zineh I. Pharmacogenomic strategies in drug safety. Drug Discovery
Today. 2012;9(2–3) e67-74.
 Padmanabhan, Sandosh. Handbook of Pharmacogenomics and Stratified Medicine.
Academic Press, 2014, 1037–1059.
 Pop TR, Vesa Ş, Trifa AP, Crişan S, Buzoianu AD. An acenocoumarol dose algorithm
based on a South-Eastern European population. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(11):1901-
7.
 Zdanowicz MM. Concepts in Pharmacogenomics. American Society of Health-System
Pharmacists2010, Bethesda, United States, pg 29-30. ISBN 1585282340.

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament