Prolactina

Sinteza
Prolactina este compusă din 198 de aminoacizi și are o masă moleculară de 21 500
kDA; structura prezintă asemănări ușoare cu cea a GH și a lactogenului uman
placentar (hPL), ceea ce sugerează evoluția dintr-o genă precursoare comună
GH-PRL-hPL, prin duplicare și divergență. PRL este sintetizată în celulele
lactotrope, care reprezintă aproximativ 20% din celulele adenohipofizei. Celulele
lactotrope și cele somatotrope provin dintr-o celulă precursoare comună, care poate
da naștere unor tumori care secretă și PRL și GH. În sarcină și în primele luni de
lactație apare o hiperplazie marcată a celulelor lactotrope. Aceste modificări
funcționale tranzitorii ale populației de celule lactotrope sunt induse estrogeni.

Secreție
Nivelul normal al prolactinei serice la adulți este de 10-25 µg/L la femei și 10-20
µg/L la bărbați. Secreția de PRL este pulsatilă, amplitudinea maximă a pulsațiilor
fiind în timpul somnului cu mișcări rapide ale globilor oculari (REM). Nivelul
maxim al procalctinei serice (până la 30 µg/L) apare între 4:00 și 6:00 A.M.
Timpul de înjumătățire al PRL serice este de aproximativ 50 minute.
PRL se deosebește de toți ceilalți hormoni hipofizari prin faptul că principalul
mecanism central de reglare este inhibitor, prin supresia eliberării de prolactină,
mediată de dopamină. Această cale de reglare explică hipersecreția spontană de
PRL care apare după secționarea tijei hipotalamo-hipofizare, de regulă o
consecință a efectului compresiv al unei tumori de baza de craniu. Receptorii
hipofizari dopaminergici de tip 2 (D2) mediază inhibiția sintezei și a secreției de
PRL. Lezarea țintită a receptorilor D2 de la șoareci determină hiperprolactinemie și
proliferarea celulelor lactotrope. După cum s-a aratat, agoniștii dopaminergici
joacă un rol central în tratamentul hiperprolactinemiei.
Hormonul eliberator e tireotropină (TRH) (pyro Glu-His-Pro-NH2) este un
tripeptid hipotalamic care determină eliberarea de prolactină în 15-30 minute de la
injectarea sa intravenoasă. Nu se cunoaște importanța fiziologică a TRH în reglarea
secreției PRL și acesta pare a fi implicat în primul rând în controlul secreției TSH.
Peptidul vasoactiv intestinal (VIP) induce, de asemenea, eliberarea de PRL, în timp
ce glucocorticoizii și hormonii tiroidieni inhibă slab secreția de PRL.
Nivelul seric al PRL crește tranzitor după efort fizic, mese, actul sexual, proceduri
chirurgicale minore, anestezie generală, infarct miocardic și orice altă forma de
stres acut. Nivelul PRL prezintă o creștere importantă (cam de 10 ori) în timpul
sarcinii și scade rapid cam la 2 saptămâni după naștere. Dacă se începe alăptarea,
nivelul bazal de PRL rămâne crescut; suptul determină o creștere reflexă a
nivelului PRL care se menține aproximativ 30-45 de minute. Momentul alăptării
activează căi neurale aferente din hipotalamus, care determină eliberarea de PRL.
Cu timpul, reacțiile induse de supt se atenuează și nivelul PRL dintre două alăptări
revine la normal.
Rol
Receptorul pentru PRL este un membru al familiei receptorilor tip I pentru citokine
din care mai fac parte și receptorii pentru GH și interleukină (IL)6. Legarea
ligandului determină dimerizarea receptorului și semnalizarea intracelulară prin
intermediul kinazelor Janus (Jak), ceea ce stimulează translocarea familiei STAT (
transductori ai semnalului și activatori ai transcrierii), care activează genele țintă.
La nivelul sânului, țesutul lobulo-alveolar proliferează ca răspuns la stimularea
prin PRL, lactogenii placentari, estrogeni progesteron și factori de creștere locali
paracrini, precum IGF-1.
Rolurile prolactinei sunt: inducerea și menținerea lactației, scăderea funcției
reproductive și scăderea libidoului. Scopul acestor acțiuni este menținerea lactației
materne și prevenirea întreruperii ei printr-o sarcină. PRL inhibă funcția
reproductivă prin scăderea secreției hipotalamice de GnRH și a secreției hipofizare
de gonadotropi și prin reducerea steroidogenezei gonadale atât la bărbați cât și la
femei. La nivelul ovarelor, PRL blochează folicogeneza și inhibă aromataza din
celulele glandulare, ceea ce duce la hipoestrogenism și anovulație. PRL are, de
asemenea, și un efect luteolitic ducând la apariția unei faze luteale a ciclului
menstrual mai scurtă sau necorespunzătoare. La bărbați, secreția redusă de LH
determină scăderea nivelului testosteronului și reducerea spermatogenezei. Aceste
schimbări hormonale duc la scăderea libidoului și a fertilității la pacienții cu
hiperprolactinemie.
Hiperprolactinemia
Etiologie
Hiperprolactinemia reprezintă cel mai frecvent sindrom de hipersecreție hormonală
hipofizară, atât la bărbați, cât și la femei. Adenoamele hipofizare secretante de
PRL (prolactinoamele) reprezintă cauza cea mai frecventă a nivelului prolactinei
mai mare de 200 µg/L. O creștere mai mică a nivelului PRL poate apărea și în
microprolactinoame, dar cel mai adesea are drept cauză medicamentele, compresia
tijei pituitare, hipotiroidismul sau insuficiența renală.
Principalele cauze fiziologice ale hiperprolactinemiei sunt reprezentate de sarcină
și alăptare. Hiperprolactinemia indusă de somn revine la normal în maxim o oră
după trezire. Stimularea mameloanelor și orgasmul pot, de asemenea, să determine
creșterea nivelului de prolactină. Stimularea peretelui toracic sau traumatismele
(cum ar fi chirurghia toracică sau zona zoster) declanșează același arc reflex ca
suptul și duc la hiperprolactinemie. In insuficiența renală cronică,
hiperprolactinemia este cauzată de scăderea clereance-ului periferic.
Hipotiroidismul primar se asociază cu o hiperprolactinemie ușoară, produsă
probabil de creșterea compensatorie a nivelului TRH.
Leziunile din zona hipotalamo-hipofizară care afectează sinteza hipotalamică de
dopamină, circuitul sangvinic portal hipotalamo-hipofizar sau răspunsul celulelor
lactotrope duc la apariția hiperprolactinemiei. Prin urmare, tumorile hipotamalice,
chisturile, bolile infiltrative și leziunile post-radioterapie pot duce la creșterea
nivelului de PRL, de obicei între 30-100 µg/L. Adenoamele plurihormonale
(printre care și tumorile secretante, pot comprima tija pituitară, ducând astfel la
apariția hiperprolactinemiei.
O cauză frecventă de hiperprolactinemie este reprezentată de inhibarea sau
afectarea funcției receptorului dopaminergic din cauza medicamentelor. Astfel,
antipsihoticele și antidepresivele sunt o cauză destul de întâlnită de
hiperprolactinemie. Printre preparatele hormonale care produc hiperprolactinemie
se numără și estrogenii și TRH-ul.
Manifestări clinice și diagnostic
La femei, principalele semne de hiperprolactinemie sunt amenoreea, galactoreea și
infertilitatea. Dacă hiperprolactinemia apare înainte de menarhă, va determina
amenoree primară. Mai frecvent, hiperprolactinemia apare la o vârstă mai avansată
și duce la oligomenoree și, în cele din urmă, la amenoree. Dacă hiperprolactinemia
este de lungă durată, densitatea minerală osoasă poate fi mai mică decât normalul
vârstei, mai ales atunci când se asociază cu hipoestrogenism marcat. Galactoreea
apare la 80% dintre femei cu hiperprolactinemie. Deși este de obicei bilaterală și
spontană, poate fi unilaterală sau doar provocată. Pacienții se mai pot plânge de
scăderea libidoului, creșterea în greutate și hirsutism ușor.
La bărbați cu hiperprolactinemie principalele manifestări sunt scăderea libidoului,
infertilitatea sau tulburările de vedere (din cauza compresiei nervului optic).
Inhibarea secreției gonadotropinelor duce la scăderea nivelului testosteronului,
impotență și oligospermie. Galactoreea francă este rară la bărbați cu
hiperprolactinemie. Dacă afecțiunea datează de mult timp, apar efectele secundare
ale hipogonadismului, cum ar fi osteopenia, scăderea masei musculare și
încetinirea creșterii bărbii.
Diagnosticul de hiperprolactinemie idiopatică se stabilește prin excluderea cauzelor
cunoscute de hiperprolactinemie, atunci când RMN-ul arată o hipofiză normală.
Unii dintre acești pacienți pot avea microadenoame cu dimenisuni sub pragul de
detecție al RMN (aproximativ 2mm).
Galactoreea
Galactoreea, secreția anormală de la nivelul sânilor a unui lichid care conține lapte,
este considerată patologică dacă persistă mai mult de 6 luni de la naștere sau după
încetarea alăptării.Galactoreea postpartum însoțită de amenoree este o afecțiune
autolimitată, asociată de obicei cu un nivel crescut al PRL. Galacoreea poate
apărea spontan sau poate fi declanșată de presiune la nivelul mamelonului. Atât la
bărbați cât și la femei, galactoreea poate prezenta variații de culoare sau
consistență (transparentă, lăptoasă sau sangvinolentă) și poate apărea fie unilateral,
fie bilateral. În cazul secrețiilor sanvinolente, mai ales unilaterale, sunt indicate
mamografia sau ecografia, deoarece cauza poate fi un cancer mamar. Galactoreea
este asociată de regulă cu hiperprolactinemia provocate de oricare din afecțiunile
din tabel. Acromegalia este însoțită de galactoree în aproape o treime din cazuri.
Tratamentul galactoreei presupune de obicei corectarea cauzei subiacente (de
exemplu, substituția hormonală în cazul hipotiroidiei; întreruperea medicație
cauzatoare; tratamentul prolactinomului).
Investigații de laborator
Teste de screening pentru adenoame hipofizare secretante: prolactinom
Testul efectuat: PRL serică
Observații: trebuie întrerupt orice tratament medicamentos
dacă prolactina este crescută, ar trebuie realizat RMN de șa turcească.
Pentru evaluarea unei hipersecreții ar trebui dozat nivelul bazal de PRL, dimineața,
a jeun (normal sub 20 µg/L). Există rezulate fals pozitive și fals negative. La
pacienții cu un nivel foarte crescut al PRL (mai mare de 1000 µg/L), rezultatul
poate fi mai mic din cauza unor artefacte ale testelor folosite; pentru a măsura
corect aceste valori foarte mari sunt necesare diluții ale probei. Un nivel fals
crescut poate fi determinat de formele agregate de PRL circulant, care sunt
biologic inactive (macroprolactinemia). Ar trebui exclusă hipotiroidia prin dozarea
TSH și T4.
Etiologie hiperprolactinemiei
1.Hipersecreția fiziologică
Sarcină
Lactație
Stimularea peretelui toracic
Somn
Stres
2. Afectarea tijei hipotalamo-hipofizare
Tumori: craniofaringioame, extensie supraselară a unei tumori, meningiom,
disgerminom, metastaze
Sindromul de șa turcească goală
Hipofizita limfocitară
Adenom cu compresie a tijei
Granuloame
Chist Rathke
Radioterapie
Traumatisme: secționarea tijei pituitare, intervenții chirurgicale supraselare
3. Hipersecreția hipofizară
Prolactinom
Acromegalie
4. Afecțiuni sistemice
Insuficiență renală cronică
Hipotiroidism
Ciroză
Pseudociesis
Crize epileptice
5.Hipersecreție indusă medicamentos
Blocante ale receptorilor dopaminergici
Antipsihotice atipice: risperidonă
Fenotiazine: clorpromazină, perfenazină
Butirofenone: haloperidol
Tioxantene
Metoclopramid
Inhibitori ai sintezei de α-metildopa
Simpaticolitice indirecte: rezerpina
Opiacee
Blocante ale receptorilor H2: cimetidină, ranitidină
Imipramine: amitripilină, amoxapină
Inhibitori ai recaptării serotoninei: fluoxetină
Blocante ale canalelor de calciu: verapamil
Estrogeni
TRH
Hiperprolactinemia >200 µg/L indică aproape invariabil un adenom hipofizar
secretant de prolactină. Înaintea unor investigații mai amănunțite ar trebui excluse
cauzele fiziologice, hipotiroidismul și hiperprolactinemia indusă de medicamente.

Risperidona:​ neuroleptic modern, antagonist al receptorilor 5-HT2a/D2 într-un

raport 25/1 este indicat în tratamentul schizofreniei, al episoadelor maniacale
moderate până la severe asociate cu tulburarea afectivă bipolară.
Hiperprolactinemie
Studiile efectuate pe culturi de ţesuturi sugerează că prin intermediul prolactinei la
om poate fi stimulată creşterea celulelor tumorale la sân. Deşi, până acum, în
studiile clinice şi epidemiologice nu a fost demonstrată nicio asociere netă cu
administrarea de antipsihotice, se recomandă precauţie în cazul utilizării la
pacienţii cu antecedente medicale relevante. Risperidona trebuie folosită cu
precauţie la pacienţii cu hiperprolactinemie pre-existentă şi la pacienţii cu posibile
tumori dependente de prolactină. 10

Clorpromazina-​ neuroleptic sedativ cu efect sedativ și anxiolitic intens; au acțiune

antipsihotică (antihalucinantă și antimaniacală) mai slabă, este indicată în stări de
agitație psihomotorie acută.
Prolactina din sange poate fi crescuta (hiperprolactinemie). Uneori, acest lucru
poate duce la simptome cum ar fi marirea sanilor, productia de lapte si de oprire a
perioadelor menstruale.

Haloperidol-​ neuroleptic cu acțiune asemănătoare cu fenotiazinele piperazinice,

acțiune neuroleptică dezinhibitorie incisivă, polivalentă; efect antipsihotic
antihalucinant și antimaniacal foarte intens, iar antiautistic moderat;
- se indică în tulburările extrapiramidale foarte intense, prezintă efecte vegetative
simpatolitice foarte slabe,cu efect sedativ slab și se indică în psihoze ( schizofrenie,
manie) cu agresivitate și stări halucinatorii (delir acut)
Tulburări endocrine: Ca antagonist de dopamină, poate crește nivelul seric al
prolactinei, cu apariția de: galactoree, ginecomastie, oligo- sau amenoree. Foarte
rar, s-a observat apariția hipoglicemiei sau scăderea secreției de ADH.
Metoclopramid​- antivomitiv antidopaminergic D2, eficace.
Stimulează secreția de prolactină, prin mecanism antidopaminergic și prezintă
efecte secundare de hiperprolactinemie (ginecomastie, diminuarea libidoului,
galactoree, amenoree).
Cimetidina​- antihistaminic H2 cu antagonizarea competitivă a histaminei (care are
funcție excitosecretorie gastrică) la nivelul receptorilor H2 situați pe membrana
celulelor glandulare parietale, acțiune urmată de scăderea concentrației de AMPc
intracelular.
Printre efectele adverse se numară efectele endocrine antiandrogenice, prin
blocarea receptorilor androgenici (ginecomastie, oligospermie și impotență
sexuală) reversibile; evidente la doze mari și tratamente prelungite (peste 2 luni).
Amitriptilină-​ inhibitor neselectiv ale recaptării NA și 5-HT (antidepresiv tipic)
Reacții adverse de tip endocrin: hipertrofie mamară, galactoree.
Fluoxentina​ este un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (ISRS) -5HT. Se
indică in depresie majoră, afecțiuni obsesiv-compulsivă, stare de panică, bulimie
nervoasă.
RA: Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului: disfuncţie sexuală (ejaculare
întârziată sau absentă, lipsa orgasmului), priapism, galactoree.
Blocant al canalelor de calciu (clasa IV) verapamil
Blocantele canalelor de calciu utilizate ca antiaritmice inhibă procesul de
depolarizare dependent de calciu extracelular, la nivelul țesutului miocardic
excitoconductor nodal, cu potențial de acțiune lent(nodul sinusal și nodul A-V),
micșorând astfel frecvența sinusală și încetinind conducerea atrioventriculară.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente :impotenţă.
Rare: mărirea sânilor la bărbaţi ( ginecomastie) în timpul tratamentului de lungă
durată la pacienţi vârstnici. Pe baza experienţei de până în prezent, aceasta se
remite după întreruperea tratamentului.
Foarte rare: creştere a valorii prolactinei din sânge, galactoree (scurgerea laptelui în
afara momentelor când copilul este hrănit la sân).12
TRH - hormonul tireotrop
Celulele tireotrope, care secretă TSH, constituie 5% din totalul celulelor
adenohipofizei. TSH are o structură asemănătoare cu LH și FSH. Are aceeași
subunitate α ca acești hormoni, dar conține o subunitate specifică TSH β. TRH
este un tripeptid hipotalamic (piroglutamil-histidil-prolinamidă) care acționează
prin intermediul R CPG, stimulând sinteza și secreția de TSH; stimulează de
asemenea secreția PRL din celulele lactotrope. Secreția de TSH este stimulată de
TRH, în timp ce hormonii tiroidieni, dopamina, somatostatina și glucocorticoizii
inhibă secreția de TSH prin contracararea efectului stimulator al TRH. 11
Prolactina
Prolactina este secretată de hipofiza anterioaraă si eliberată episodic. Prolactina
apare în ser sub trei forme diferite. Predomină forma monomerică (80%) care este
activă din punct de vedere biologic și imunologic; urmează în procent de 5-20%
forma dimerică (“big” prolactina) care este biologic inactivă, iar în proporție de
0.5-5% forma tetramerică (“big-big”prolactina) cu activitate biologică scazută 3-5;
8.
Organul țintă pentru prolactina este glanda mamară unde își exercită funcția
lactogenică si galactopoietică. Cercetarile au arătat că prolactina nu intervine la
pubertate în creșterea canalelor galactofore, acest proces necesitând prezența altor
hormoni (estrogeni, corticoizi, insulina, somatotropina). Pe parcursul sarcinii,
nivelul prolactinei crește sub influența valorilor crescute de estrogeni și a
productiei de progesteron. Acțiunea de stimulare a glandei mamare va determina
postpartum lactația. 4
Concentrațiile mari de prolactină inhiba steroidogeneza ovariană precum și
producția și secreția gonadotropilor hipofizari. Hiperprolactinemia (la femei și la
barbați) este cea mai frecventă cauză a tulburarilor de fertilitate 3;5;6.
Pentru depistarea hiperprolactinemiilor latente se folosesc teste de stimulare cu
TRH si metoclopramid 9.
Valori scazute de prolactină se întalnesc în sindromul Sheehan (apoplexia
hipofizară) și în hipogonadismul hipogonadotropic idiopatic 1.
Recomandari pentru determinarea prolactinei
La barbati:​ ginecomastie, infertilitate, azoospermie, suspiciuni de tumori
hipofizare (microadenoame și macroadenoame) și mamare 3;6;8.
La femei:​ diagnosticul ciclurilor anovulatorii, a dereglarilor ciclului menstrual, a
amenoreei și galactoreei hiperprolactinemice, infertilității, suspiciunilor de tumori
hipofizare (microadenoame și macroadenoame) și mamare3;6;8.
Pregatire pacient - à jeun (pe nemâncate). Deoarece secreția de prolactină este
supusă unui ritm circadian, se recomandă ca recoltarea să se facă între orele 8 si 10
a.m.
Se va evita recoltarea după un examen ginecologic sau după provocarea galactoreei
(stres-ul și, respectiv, stimularea mamelonară cresc valorile de prolactină).
Recoltarea însăși poate constitui o sursa de stres și, în consecință, de cresteri ale
prolactinei 9.
Specimen recoltat - sânge venos7.
Recipient de recoltare - vacutainer fară anticoagulant, cu/fara gel separator7.
Prelucrare necesara după recoltare - se separă serul prin centrifugare; se lucrează
serul proaspat; dacă acest lucru nu este posibil, serul se pastrează la 2-8°C sau la
-20°C 7.
Volum probă – minim 0.5 mL ser7.
Cauze de respingere a probei – specimen intens hemolizat 7.
Stabilitate probă - 14 zile la 2-8°C; 6 luni la -20°C; nu decongelați/recongelați 7.
Metoda – imunochimică cu detecție prin electrochemiluminiscență (ECLIA) 7.
Valori de referință - sunt dependente de varsta și sex 7.
La femei nu există o periodicitate legată de ciclul menstrual, cu excepția unei
cresteri ușoare la mijlocul ciclului.
În cursul sarcinii se înregistrează creșteri progresive ale valorilor de prolactină,
atingându-se în trimestrul III concentrații de 15-20 de ori mai mari față de nivelul
inițial.
Valori de referință sarcină:
trimestrul 1: 189 – 4051 mUI/mL
trimestrul 2: 953 – 5636 mUI/mL
trimestrul 3: 1107 – 7390 mUI/mL.
Postpartum valorile prolactinei se normalizează în 4-6 saptamani. Suptul determină
creșteri prompte ale concentrației de prolactină, însă nivelurile bazale de prolactină
în perioada de lactație nu sunt semnificativ crescute.
Factori de conversie : mUI/mL = mUI/L; mUI/L x 0.0472 = ng/mL; ng/mL x 21.2
= mUI/L.
Limita de detecție - 0.095 nmol/L (0.030ng/mL)7.
Valori critice – >5000 mUI/mL – un indicator foarte probabil de prolactinom 1.
Un nivel normal de prolactină nu exclude existența unei tumori hipofizare.
Limite si interferente
• Medicamente
Creșteri: antidepresive triciclice, antihistaminice, antipsihotice (ex.: haloperidol,
loxapin, molindon, fenotiazine, pimozid, sulpirid, tiotixen), arginina, benserazida,
carbidopa, cimetidina, contraceptive orale, danazol, enalapril, estrogeni, fenitoin,
furosemid, insulina, interferon, interleukine, labetolol, metoclopramid, inhibitori ai
monoaminoxidazei, opiacee, ranitidina, rezerpina, TRH (thyrotropin releasing
hormone), verapamil 2;6;8.
Scăderi: apomorfina, carbamazepina, ciclosporina, clonidina, dexametazon,
finasterid, dopamina, ergo-alcaloizi (inclusiv bromocriptina), hormoni tiroidieni,
levodopa, nifedipin, pergolide mesylate 2;6;8.
• Interferențe analitice
Nivelul crescut al prolactinei serice se poate datora unei hiperprolactinemii reale
(cresterea monomerilor de prolactina) sau poate fi consecința prezenței dimerilor și
polimerilor de prolactină (macroprolactinemie), care sunt biologic inactivi sau cu o
activitate diminuată (este cazul hiperprolactinemiilor de laborator fară expresie
clinică și imagistică) 5.
De aceea, în cazul valorilor crescute de prolactină, se efectuează dozarea
prolactinei și după retratarea probei cu polietilenglicol (PEG) 6000. PEG va
precipita macroprolactinele iar în supernatant vor ramane monomerii biologic
activi. Doar în cazul în care valoarea prolactinei obținută după pretratare cu PEG
reprezintă peste 60% din valoarea prolactinei din serul netratat se poate afirma
diagnosticul de hiperprolactinemie 7. Proba conține în principal macroprolactine
și/sau oligomeri de prolactină (pseudo-hiperprolactinemie) în cazul unui procent
<40%. Proba conține atât monomeri cât și macroprolactine sau oligomeri de
prolactină în cazul unui procent cuprins între 40% si 60%; pentru un diagnostic
corect se recomandă testarea prin metoda de referință (cromatografie prin
gel-filtrare).
Deoarece există diferențe foarte mari în ceea ce privește sensibilitatea diverselor
tipuri de reactivi de a detecta macroprolactine, nu se recomandă compararea
rezultatelor obținute cu metode și reactivi diferiți.
Pot produce interferențe cu unele componente ale kit-ului și conduce la rezultate
neconcludente urmatoarele:
-tratamentul cu biotină în doze mari (>5 mg/zi); de aceea se recomandă ca
recoltarea de sange să se facă dupa minimum 8 ore de la ultima administrare;
-titrurile foarte crescute de anticorpi anti-streptavidina și anti-ruteniu 7.
Hiperprolactinemia- tratament
Tratamentul hiperprolactinemiei depinde de cauza creșterii nivelului PRL. Totuși,
indiferent de etiologie scopul tratamentului este normalizarea nivelului PRL pentru
a elimina efectul supresiv asupra funcției gonadale, a opri galactoreea și a preveni
scăderea densității minerale osoase. Agoniștii dopaminergici reprezintă un
tratament eficient al hiperprolactinemiei de diverse etilogii.
Dacă pacientul ia un medicament despre care se știe că provoacă
hiperprolactinemie, acesta ar trebui intrerupt, dacă e posibil. Pentru pacienții
psihiatrici care necesită agenți neuroleptici, scăderea dozelor sau adăugarea unui
agonist dopaminergic pot aduce prolactinemia la un nivel normal cu remiterea
simptomelor legate de aparatul reproductiv. Totuși, agoniștii dopaminergici
agravează uneori afecțiunea psihiatrică a pacientului, mai ales la doze mari. La
pacienții cu hipotiroidie, herprolactinemia se remite după instituirea tratamentului
de substituție hormonală corespunzător, iar în cazul pacienților cu dializă- după
transplant renal. Rezecția tumorilor hipotalamice sau selare poate duce la remiterea
hiperprolactinemiei provocate de compresia tijei și scăderea tonusului
dopaminergic. Infiltratele granulomatoase răspund uneori la administrarea de
glucocorticoizi. În cazul pacienților cu afectare hipotalamică ireversibilă mu există
tratament corespunzator. Până la 30 % dintre pacienții cu hiperprolactinemie - cu
sau fară microadenom hipofizar vizibil- pot prezenta remisie spontană.
Prolactinomul
Etiologie și epidemiologie
Tumorile dezvoltate din celulele lactotrope reprezintă aproximativ jumătate din
totalitatea tumorilor hipofizare secretante , cu o incidență anuală de aproximativ 10
cazuri la 100 000 de bărbați și 3/100 000 în cazul femeilor. Există și tumori mixte,
care secretă o combinație de GH și PRL, ACTH și PRL, și rar, TSH și PRL. Aceste
tumori plurihormonale sunt identificate de obicei prin imunohistochimie, adesea
fără manifestări clinice cauzate de hipersecreția hormonală. Microadenoamele sunt
definite ca având < 1 cm în diametru și nu invadează de obicei regiunea
paraselară. Macroadenoamele au > 1 cm în diametru și pot produce invazie locală
sau afectarea structurilor adiacente. Raportul femei: bărbați este de 20: 1 în cazul
microprolactinoamelor, în timp ce raportul dintre sexe este aproape 1:1 în cazul
macroprolactinoamelor. Îm general, dimensiunea tumorii este direct proportțională
cu concetrația PRL; valorile > 250 µg/L sunt întâlnite de regulă în cazul
macroadenoamelor. Bârbații reprezintă de obicei tumori mai mari decât femeile,
probabil deoarece manifestările hipogonadismului sunt mai discrete. Nivelul PRL
este aproape constant la majoritatea pacienților, din cauza creșterii lente a acestei
tumori. Aproximativ 5% dintre microadenoame vor evolua pe termen lung către
macroadenoame. Hiperprolactinemia se remite spontan în 30% dintre cazurile de
microadenoame.
Manifestări clinice și diagnostic
La femei apar de obicei amenoreea, infertilitatea și galactoreea. Dacă tumora se
extinde dincolo de șaua turcească pot apărea defecte de câmp vizual sau alte
fenomene legate de compresie. La bărbați apar de obicei impotența, pierderea
libidoului, infertilitatea sau semne de compresie la nivelul SNC, cum ar fi cefaleea
sau tulburările de vedere. După excluderea cauzelor fiziologice sau
medicamentoase de hiperprolactinemie, diagnosticul de prolactinom este foarte
probabil dacă nivelul PRL este > 200 µg/L . O prolactinemie serică de < 100 µg/L
poate fi determinată de un microadenom , de alte leziuni selare care duc la scăderea
inhibiției dopaminergice sau alte cauze nonneoplazice. Din acest motiv, la toți
pacienții cu hiperprolactinemie ar trebui efectuat un RMN. Este important de
reținut că hiperprolactinemia secundară unui efect compresiv al unei tumori
nonlactotrope poate fi de asemenea corectată prin tratamentul cu agonițti
dopaminergici, deși tumora nu scade în dimensiuni. Prin urmare, supresia PRL cu
ajutorul agoniștilor dopaminergici nu înseamnă neapărat că leziunea este un
prolactinom.
Tratament: Prolactinomul
Deoarece microadenoamele evoluează rareori spre macroadenoame, în cazul
acestora poate să nu fie vorba de tratament, dacă nu se dorește recuperarea
fertilității. Se recomandă tratamentul cu estrogeni pentru evitarea scăderii densității
osoase și a celorlalte consecințe ale hipoestrogemiei și acest tratament nu pare a
crește riscul de mărire a tumorii. Acești pacienți trebuie supravegheați prin dozarea
PRL și RMN, periodic.
În cazul macroadenoamelor simptomatice, scopul tratamentului este scăderea
nivelului PRL, reducerea dimensiunilor tumorii, reapariția menstruațiilor și
fertilității și dispariția galactoreei. Dozele agoniștilor dopaminergici ar trebui
crescute treptat până la obținerea supresiei maxime a PRL și normalizarea funcției
reproductive. Corectarea nivelului PRL nu semnifică neapărat reducerea masei
tumorale. Totuși la pacienții la care nivelul PRL nu scade sub tratament nu apare
de obicei micșoarea tumorii. În cazul macroadenoamelor ar trebui efectuataă o
evaluare completă a câmpului vizual înaninte de începerea tratamentului cu
agoniști dopaminergici. Până la scăderea dimensiunilor tumorii ar trebui efectuate
un RMN și o evaluarea a câmpului vizual la 6-12 luni și ulterior anual, până la
obținerea reducerii maxime în dimensiuni.
Tratament medicamentos
Agoniștii dopaminergici orali (cabergolina și bromcriptina) reprezintă principala
metodă de tratament la pacienții cu micro- sau macroprolactinoame. Agoniștii
dopaminergici suprimă secreția și sinteza PRL, precum și proliferarea celulelor
lactotrope. Aproximativ 20% dintre pacienți (în special bărbați) sunt rezistenți la
tratamentul dopaminergic; aceste adenoame pot prezenta o scădere a numărului de
receptori D​2​ sau un defect postreceptor. Nu s-au identificat mutații ale genei
receptorului D​2 la
​ nivelul hipofizei.
Cabergolina- ​un derivat de ergolină, este un agonist dopaminergic cu durată lungă
de acțiune, cu o afinitate mare pentru receptorii D​2. Acest
​ medicament inhibă
secreția de PRL pentru > 14 zile după o singură doză orală și determină scăderea
în dimensiuni a prolactinomului la majoritatea pacienților. Caberbolina (0,5 până
la 1 mg de două ori pe săptămână) duce la normalizarea prolactinemiei și reluarea
funcției gonadale la aproximativ 80% dintre pacienți cu microadenoame.
Galactoreea dispare sau se reduce la 90% dintre pacienți. Cabergolina duce la
normalizarea prolactinemiei și scăderea dimensiunilor tumorii în cazul a circa 70%
dintre macroprolactinoame. De regulă, efectele cauzate de compresie, precum
cefaleea sau tulburările de câmp vizual, sunt ameliorate spectaculos după câteva
zile de tratament cu carbegolină; pentru amelioararea funcției sexuale sunt necesare
câteva săptămâni de tratament de obicei, dar acest lucru poate surveni înainte de
normalizarea nivelului prolactinei. După obținerea controlului al nivelului PRL,
carbegolina ar trebui redusă la doza minimă eficientă pentru întreținere. La
aproximativ 5% dintre pacienți, hieprprolactinemia dispare și nu mai reapare după
întreruperea tratamentului de lungă durată cu agoniștii dopaminergici. Cabergolina
poate fi, de asemenea, eficientă la pacienții rezistenți la bromocriprină. Reacțiile
adverse și intoleranța medicamentoasă apar mai rar deccât în cazul bromcriptinei.
Bromcriptina- ​bromcriptina mesilat, un derivat alcaloid de secară cornută, este un
agonist al receptorilor dopaminergici care inhibă secreția prolactinei. Deoarece are
durată scurtă de acțiune, este de preferat atunci când pacienta dorește să rămână
însărcinată. În cazul microadenoamelor, bromcriptina reduce rapid nivelul
prolactinemiei la aproape 70% dintre pacienți, reduce dimensiunile tumorii și
normalizează funcția gonadală. În cazul pacienților cu macroadenoame, nivelul
prolactinemiei revine de asemenea la normal la 70% dintre pacienți și reducerea
dimensiunilor tumorii (​≥​ 50%) apare în majoritatea cazurilor.
Înițierea tratamentului se face prin administrarea unei doze mici de bromocriptină
(0,625-1,25 mg) seara, după masă, urmată de creșterea trepată a dozei. La
majoritatea pacienților este suficientă o doză zilnică de ​≤​ 7,5 mg/zi (2,5 mg de trei
ori pe zi).
Sarcina
Hipofiza crește în dimensiuni în timpul sarcinii, din cazuza efectului stimulator al
estrogenului și probabil și a aaltor factori de creștere, precum și din cauza
hiperplaziei celulelor lactotrope. Cam 5% dintre microadenoame cresc semnificativ
în dimensiuni, dar 15-30% dintre macroadenoame se măresc în timpul sarcinii.
Bromcriptina este folosită de peste 30 de ani pentru refacerea fertilității la femeile
cu hiperprolactinemie, fără să se fi demosntrat un efect teratogen. Totuși,
majoritatea experților recomandă reducerea expunerii fătului, la medicament. În
cazul femeilor care iau bromcriptină și doresc să rămână însărcinate, ar trebui
folosită o metodă de contracepție mecanică timp de trei cicluri menstruale, pentru
ca momentul concepției să poată fi cunoscut cu exactitate. Odată confirmată
sarcina, bromcriptina ar trebui întreruptă, cu dozări repetate ale nivelului
prolactinei, mai ales dacă apar cefalee sau tulburări de vedere. În cazul femeilor cu
macroadenoame se recomandă evaluarea regulată a câmpului vizual și tratamentul
ar trebui reluat dacă se constată creșterea în dimensiuni a tumorii. Deși examinarea
hipofizei prin RMN pare a fi sigură în timpul sarcinii, această procedură ar trebui
efectuată doar la pacientele simptomatice cu cefalee severă și/sau deficite de câmp
vizual. Dacă vederea este amenințată, poate fi indicată decompresia chirurgicală.
Deși există numeroase date care atestă că refacerea fertilității cu ajutorul
bromocriptinei este o procedură eficientă și relativ lipsită de riscuri, pacienții ar
trebui avertizați de posibilitatea unor reacții severe necunoscute și de riscul
creșterii tumorii în timpul sarcinii. Deoarece cabercolina este un medicament cu
durată lungă de acțiune, cu afinitate mare pentru receptorii D​2, nu
​ este aprobată
folosirea lui la femeile care doresc să rămână însărcinate. 10
Bibliografie

1. Frances Fischbach. Chemistry Studies. In A Manual of Laboratory and

Diagnostic Tests. Lippincott Williams & Wilkins, USA, 8 Ed., 2009, 404-405.
2. Frances Fischbach. Effects of the Most Commonly Used Drugs on Frequently
Ordered Laboratory Tests. In A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests.
Lippincott Williams & Wilkins, USA, 8 Ed., 2009, 1251.
3. Henry John Bernard. Evaluation of endocrine function. In Clinical Diagnosis
and Management by Laboratory Methods. ASM Press, USA, 20 Ed., 1998,
303-304.
4. Ion Teodorescu Exarcu. Adenohipofiza. In Fiziologia si fiziopatologia
sistemului endocrin. Editura Medicala, Romania, Ed. 1989, 216-236.
5. Ion Teodorescu Exarcu. Fiziopatologia prolactinei. In Fiziologia si
fiziopatologia sistemului endocrin. Editura Medicala, Romania, Ed. 1989, 291-300.
6. Jacques Wallach. Afectiuni endocrine. In Interpretarea testelor de diagnostic.
Editura Stiintelor Medicale, Romania, Ed. 7, 2001, 919-921.
7. Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate. 2010. Ref
Type: Catalog.
8. Laboratory Corporation of America. Directory of Services and Interpretive
Guide. Prolactin. ​www.labcorp.com​ 2010. Ref Type: Internet Communication.
9. Lothar Thomas. Prolactin. In Clinical Laboratory Diagnostics-Use and
Assessment of Clinical Laboratory Results. TH-Books Verlagsgesellschaft mbH,
Frankfurt /Main, Germany, 1 Ed., 1998, 1080-1083.
10. Harrison”s Endocrinology, Third Edition. J.Larry Jameson, Editura ALL, 2004
11.Zbranca E. Endocrinologie. Ghid de diagnostic și tratament în bolile endocrine.
Editura Polirom, 1999.
12. Cristea Aurelia Nicoleta. Tratat de farmacologie, Editura Medicală București,
2006