Stagiu Patologie generală

FIZIOPATOLOGIA
BRONHOPNEUMOPATIEI CRONICE OBSTRUCTIVE

Realizat de: farmacist rezident Ciornei Monica

 BPOC (bronhopneumopatia cronică obstructivă) este una dintre cauzele principale ale
morbidității și mortalității la nivel mondial. În prezent, este a 4a cea mai comună cauză a
decesului în rândul adulților. Din cauza incidenței sale crescânde, Organizația Mondială a
Sănătății(OMS) și Institutul Național al Statelor Unite ale Americii Experții în domeniul sănătății
au format Inițiativa Globală pentru Boala Cronică Pulmonară Obstructivă (GOLD) și descris
Strategia Globală pentru Diagnostic, Management și Prevenirea BPOC. Raportul lor a fost
publicat în 2001 și actualizat în 2003(1).
Definiția GOLD descrie BPOC ca “o stare de boală care se caracterizează prin limitarea
fluxului de aer care nu este complet reversibilă”, clasic măsurată prin volumul expirat in prima
secunda a unui expir maximal. Limitarea este, de obicei, progresivă și asociată cu o reacție
inflamatorie anormală a plămânilor ca răspuns la particule sau gaze nocive. Cele mai
proeminente modificări patologice și patofiziologice observate în BPOC sunt limitarea
progresivă a fluxului de aer și inflamația căilor respiratorii periferice. Exacerbările și
comorbiditățile asociate contribuie la severitatea bolii (1-5).
BPOC este caracterizată de modificări inflamatorii cronice destructive care duc la
limitarea fluxului de aer. Procesul inflamator este răspândit și nu afectează doar căile
respiratorii, ci și vasculatura pulmonară și parenchimul plămânilor, cu distrugerea acestuia și cu
pierderea integrității alveolelor. Inflamația este de natură neutrofilică, dar macrofagele și
limfocitele CD8+ joacă și ele un rol important. Celulele inflamatorii eliberează o serie de
mediatori chimici, printre care, TNF-α, interleukina 8 și leukotriena B4. Acțiunea acestor celule
și mediatori sunt complementare și conduc spre modificări destructive. Stimulul pentru
activarea celulelor inflamatorii și a mediatorilor este o expunere la particule nocive și gaze prin
inhalație. Cel mai comun factor etiologic este expunerea la fumul de țigară, precum și stresul
oxidativ și dezechilibrul dintre factori protectori și agresivi de la nivelul plămânilor (proteaze și
antiproteaze)(Figura 1)(1, 3, 4, 6).
 Figura 1. Patogeneza BPOC

Un dezechilibru între oxidanți și antioxidanți prezenți în căile respiratorii este

responsabil de creșterea stresului oxidativ prezent în BPOC. Creșteri ale markerilor (de
exemplu, peroxidul de hidrogen și oxidul de azot) sunt observate în pleură. Nivelele crescute de
agenți oxidanți generați de fumul de țigară reacționează și distrug diferite proteine și lipide,
ducând la deteriorarea celulelor și a țesuturilor. Oxidanții promovează, de asemenea, inflamația
directă și exacerbează dezechilibrul proteaze-anti-proteaze prin inhibarea activității anti-
proteazei(3, 6, 7).
Proteazele implicate în BPOC sunt : proteaze serinice, catepsina G, B,K,L,S, proteaza 3,
cistein-proteaze. Antiproteazele implicate sunt: α1- antitripsina, cistatine, inhibitori tisulari
MMP. Inhibitori ai leucoproteazei, elafina(1, 3).
Toți fumătorii prezintă un anumit grad de inflamație la nivelul plămânilor, însă cei care
dezvoltă BPOC prezintă un răspuns exagerat, sau anormal, la agenții toxici inhalați. Acest
răspuns amplificat poate rezulta în hipersecreție de mucus (bronșită cronică), distrugerea
țesutului (emfizem) și fibroza căilor respiratorii (bronșiolită)(3, 8).
Fumul de țigară rămâne cauza principală a BPOC la nivel mondial, însă ținând cont de
multitudinea de compuși toxici ce îi conține, patogeneza acestuia este dificil de studiat per
compus individual. Studiile recente au studiat răspunsul gazdei manifestat prin mărirea
leziunilor pulmonare cauzate de expunerea la fumul de țigară. De exemplu, fumul de țigară
activează sinteza inductibilă a oxidului de azot, care conduce la generarea de oxidanți, cum ar fi
peroxi-nitrit (ONOO-), care a fost acuzat de leziunea alveolară datorată fumului de țigară. Un alt
mediator endogen al leziunii celulare și a inflamației cooptat în răspunsurile pulmonare timpurii
la fumul de țigară este produsul de degradare a colagenului, peptida prolin-glicină-prolină
(PGP), care angajează receptorii CXCR2 ai neutrofilelor, amplificând prin urmare inflamația
inițială indusă de fumul de țigară. În plus, lipopolizaharidele (LPS) din țigări pot activa celulele
care exprimă TLR4 (toll-like) în plămâni, ducând la activarea răspunsurilor factorului nuclear NF-
kB(5, 7).

Modificările patologice ale BPOC sunt larg răspândite afectând căile respiratorii mari și
mici, parenchimul pulmonar și vasculatura pulmonară. Exudatul inflamator este adesea prezent,
ceea ce duce la creșterea numărului și mărimii celulelor calciforme și a glandelor mucoase.
Secreția mucusului crește, iar motilitatea ciliară este afectată. Există, de asemenea, o îngroșare
a mușchiului neted și a țesutului conjunctiv în căile respiratorii. Inflamația este prezentă în căile
respiratorii centrale și periferice. Inflamația cronică are ca rezultat un proces repetat de
vătămare și reparație care duce la cicatrizare și fibroză. Este prezentă îngustarea difuză a căilor
aeriene și este mai proeminentă în căile respiratorii periferice mai mici. Scăderea FEV1 se
datorează prezenței inflamației în căile respiratorii, în timp ce anomaliile de gaze din sânge
rezultă din transferul de gaze afectat datorită deteriorării parenchimului și a pierderii rețelelor
alveolare-capilare(6).
Modificările parenchimale afectează unitățile de schimb de gaz ale plămânilor, inclusiv
alveolele și capilarele pulmonare. Schimbările vasculare ale BPOC includ o îngroșare a vaselor
pulmonare și sunt adesea prezente la începutul bolii. Presiunea pulmonară crescută la începutul
bolii este din cauza vasoconstricției hipoxice a arterelor pulmonare. Dacă este persistentă,
prezența inflamației cronice poate duce la disfuncția endotelială a arterelor pulmonare.
Ulterior, modificările structurale duc la o creștere a presiunii pulmonare, în special în timpul
exercițiilor fizice. Modificările la nivelul schimburilor de gaz sunt caracterizate de hipoxemie
arterială cu sau fără hipercapnie. O distribuție inegală a raportului de ventilație: perfuzie (din
cauza modificărilor anatomice identificate în BPOC) este mecanismul principal pentru schimbul
anormal de gaze. Gradul de afectare a capacității de difuzie a monoxidului de carbon se
corelează cu severitatea emfizemului. În cazul BPOC sever, hipertensiunea pulmonară
secundară duce la dezvoltarea insuficienței cardiace pe partea dreaptă(3, 6).
Hipersecreția de mucus este prezentă la începutul bolii și este asociată cu un număr și o
mărire crescută a celulelor producătoare de mucus. Prezența inflamației cronice perpetuează
procesul, deși obstrucția fluxului de aer rezultat și limitarea cronică a fluxului de aer pot fi
reversibile sau ireversibile. Diversele cauze ale obstrucției fluxului de aer sunt rezumate în
Tabelul I(3, 6).
 Hipersecreția de mucus rezultă într-o tuse cronică productivă din cauza metaplaziei
celulelor scuamoase, numărului crescut de celule goblet și creșterii în mărime a glandelor
submucoase ca răspuns la iritația cronică de către noxe și gaze toxice(3).
Tabel 1.Cauze obstrucție flux de aer(6)

Reversibil
Prezența mucusului și a celulelor inflamatorii în secreții bronșice
Contracții ale mușchilor netezi bronșici
Hiperventilație în timpul exercițiilor fizice
Ireversibil
Fibroza căilor respiratorii
Pierdere suprafață alveolară

Aspectul de “torace în butoi” este caracteristic în patofiziologia BPOC, deoarece este un

factor central în provocarea dispneei. Obstrucția curenților de aer conduce la captarea aerului,
ducând la hiperinflația toracică care poate fi detectată pe radiografia toracică. Această
problemă are ca rezultat câteva modificări dinamice ale pieptului, inclusiv aplatizarea mușchilor
diafragmatici. În condiții normale, diafragmele sunt mușchi în formă de cupă legați la baza
plămânilor. Atunci când diafragma contractează, mușchiul devine mai scurt și mai flat, ceea ce
creează o forță inspiratorie negativă prin care aerul curge în plămân în timpul inspirației. În
prezența hiperinflației toracice, mușchiul diafragmatic este plasat într-un dezavantaj. Efortul
necesar crescut din cauza contracțiilor diafragmei predispune pacientul la oboseală musculară,
în special în perioadele de exacerbări(6).
Cealaltă consecință a hiperinflației toracice este o modificare a volumului pulmonar.
Pentru pacienții cu BPOC care prezintă hiperinflație toracică, există o creștere a capacității
reziduale funcționale (CRF), care este cantitatea de aer lăsată în plămân după expirarea în
repaus. Prin urmare, acești pacienți respiră la niveluri mai mari ale plămânilor care perturbă
schimbul de gaze. În plus, limita crescută a CRF limitează capacitatea vitală, care este cantitatea
de aer pe care pacientul o poate inhala pentru a umple plămânii. Frecvența CRF limitează, de
asemenea, durata timpului de inhalare și acest lucru a fost asociat cu o creștere a tulburărilor
de dispnee de către pacienți. Terapia cu medicamente pentru BPOC, în special
bronhodilatatoarele, pot reduce hiperinflația toracică prin reducerea obstrucției fluxului de aer
și a captării aerului. Aceasta explică îmbunătățirea simptomelor raportate de pacienții cu BPOC,
în ciuda îmbunătățirilor minime ale funcției pulmonare expiratorii cu terapia
medicamentoasă(6).
Limitarea fluxului de aer este evaluată prin spirometrie, care reprezintă "standardul de
aur" pentru diagnosticarea și monitorizarea BPOC. Semnul distinctiv al BPOC este o reducere a
raportului dintre volumul expirat forțat (FEV1) și capacitatea vitală forțată (CVF) sub 70%. VEF-
1 este în general redus, cu excepția bolilor foarte ușoare, iar rata de scădere a FEV-1 este mai
mare la BPOC comparativ cu pacienții normali(6).
Impactul numeroaselor modificări patologice în plămâni perturbă funcțiile normale de
schimb și de protecție a plămânilor. În cele din urmă, acestea sunt expuse prin simptomele
comune ale BPOC, inclusiv dispnee și tuse cronică productivă. Pe măsură ce boala progresează,
anomaliile în schimbul de gaz conduc la hipoxemie și/sau hipercapnie(6).
Consecințele BPOC și a hipoxemiei pe termen lung includ dezvoltarea hipertensiunii
pulmonare secundare care progresează lent dacă tratamentul nu a fost inițiat. Hipertensiunea
pulmonară este cea mai frecventă complicație cardiovasculară a BPOC și poate duce la
insuficiența cardiacă dreaptă(6).
În ciuda asemănărilor în ceea ce privește alterarea funcției pulmonare, semnele clinice și
simptomele BPOC se manifestă ca entități patologice diferite. Bronșita cronică și emfizemul
sunt cele 2 forme morfologice ale BPOC, deși aceste afecțiuni pot fi prezente sub forme
mixte(6, 7).

Bronșita cronică
Bronsita cronică este definită clinic de o tuse productivă care durează cel puțin 3 luni, cu
recurențe în cel puțin 2 ani consecutivi, dacă nu poate fi atribuită altor afecțiuni pulmonare sau
cardiace. Bronșita cronică rezultă din hipersecreția mucusului, care nu duce întotdeauna la
obstrucția căilor respiratorii. În patologie, bronșita cronică, înseamnă anumite modificări
microscopice și macroscopice în structura căii respiratorii, cum ar fi producția de mucus,
modificări epiteliale, inflamarea căilor respiratorii, hipertrofia celulelor musculare netede și
creșterea grosimii glandelor submucoase. Din punct de vedere macroscopic, se observă un
exces de mucus care afectează în principal bronhiile intermediare, cu un diametru de 2-4
mm(1).
Microscopic, mucusul este prezent în celula lumenului și hiperplazia celulară este
observată în peretele bronșic. În bronșita cronică celulele gobletale se extind de la bronhiole
până la celule epiteliale ciliate, celule seroase și Clara. În atrofia epitelială cronică, celula
scuamoasă modificate și anomaliile ciliare au fost descrise în bronhiile mici. În ciuda acestor
modificări, epiteliul este intact și grosimea membranei bazale reticulare este normală. Aceasta
este o diferență majoră între astm și bronșita cronică/patologia BPOC(1).
Inflamația se observă la nivelul mucoasei, în straturile de celule musculare și în glandele
submucoase. Celulele inflamatorii eliberează serin-proteaze care sunt puternic secretagoge de
mucus. Inflamația este un marker patologic mai bun al bronșitei cronice decât hipertrofia
mucoasei. În căile respiratorii mari (> 2 mm), celule mononucleare, macrofage, limfocite T CD8+
și celule plasmatice au fost observate la BPOC stabil și în timpul exacerbărilor de bronșită
cronică. Rolul neutrofilelor nu este încă clar fiind văzute în pereții căilor respiratorii mari numai
în timpul exacerbărilor și în BPOC sever. În căile respiratorii mici, inflamația mediată de
limfocitele T CD8+ este dominantă, dar în forme severe ale bolii alte celule inflamatorii, inclusiv
neutrofilele, infiltrează pereții căilor respiratorii. Tabelul II ilustrează celulele la nivelul cărora au
loc modificări structurale în BPOC(1, 4):
Tabel 2. Modificări celulare în BPOC (1, 3)

Căi respiratorii centrale Creșterea nr. macrofagelor și a limfocitelor T (CD8+)

(diametru>2mm) Neutrofile în forme severe
Metaplazia celulelor Goblet
Disfuncții ciliare, hipertrofia mușchilor netezi
Lumen Neutrofile
Căi respiratorii periferice Metaplazia celulelor Goblet. Hipersecreție de mucus.Fibroză.
(diametru<2mm) Inflamație (limfocite T CD8+)
Număr crescut limfocite B, foliculi limfoizi, fibroblaști
Parenchim (bronhiole și Inflamație (limfocite T CD8+ crescute). Fibroză. Emfizem
alveole) Modificări emfizematoase microscopice:
 centrolobulare-dilatarea și distrugerea bronhiolelor
respiratorii (frecvent întâlnite la fumători și predominant
în zonele superioare)
 panacinar-distrugerea întregului acin (găsită în mod
obișnuit în deficit de antitripsină și mai frecvent în zonele
inferioare)
Modificările microscopice progresează până la formarea de
spațiu aerian difuz > 1 cm în diametru)

Vasculatură pulmonară Disfuncții endoteliale. Inflamație (limfocite T CD8+)

Schimbări primare-disfuncție endotelială
Schimbări secundare-hipertrofia mușchiului neted vascular,
depunere colagen, distrugerea patului capilar, dezvoltare
hipertensiune pulmonară

Hipersecreția de mucus este un semn distinctiv al bronșitei cronice și este rezultatul

activării nervului senzorial colinergic spinal (Figura 2). Se observă prezența unei tuse cronice și
a sputei la pacienții cu bronșită cronică. Pe lângă producția de mucus are loc și o hipersecreție
de elastaze și chimaze. Există date cu privire la faptul că receptorul factorului de creștere
epidermal (EGFR) joacă un rol principal în hipersecreția mucusului. EGF, împreună cu alți factori
de creștere, pot stimula proliferarea celulelor goblet, fiind activat și de câtre fumul de țigară(1).
 Figura 2. Hipersecreție de mucus în BPOC a) lumen alveolar normal b) alveole cu hipersecreție
de eozinofile(1)

Blue bloater (albastru buhăit) (figura 3) este pacientul caracterizat prin cianoză,
supraponderalitate și dispnee. Obstrucția căilor respiratorii conduce la hipoxie și vasoconstricție
pulmonară. Rezistența crescută a vasculaturii pulmonare (hipertensiune pulmonară) cauzează o
reducere a volumului de sânge circulant și insuficiență cardiacă dreaptă, ce poate progresa spre
cord pulmonar(9).
 Figura 3. Blue bloater(9)

Un număr crescut de fibroblaste, miofibroblaste și matrice extracelulară au fost

detectate în subepiteliul căilor respiratorii mici în bronsiolita obstructivă. Mecanismul sugerat
este lezarea repetată și vindecarea epiteliului, fapt care duce la fibroză și țesut cicatricial similar
cu ceea ce se vede în timpul vindecării rănilor. Remodelarea structurală duce la îngustarea
căilor aeriene mici, care contribuie la creșterea rezistenței căilor respiratorii periferice. Definiția
remodelării spune: "este o modificare a mărimii, a masei sau a numărului de componente ale
structurii tisulare care apare în timpul creșterii sau ca răspuns la rănire și / sau inflamație.
Factorii de creștere, cum ar fi factorul de creștere cutanat (EGF), factorul de creștere
fibroblastic (FGF), factorul de stimulare a coloniilor de macrofage- granulocite- (GM-CSF), factor
de creștere derivat din plachete (PDGF) și factorul de creștere a hepatocitelor (HGF) sunt
cunoscuți pentru a contribui la funcționarea normală a plămânului. Se sugerează că în bolile
cronice atunci când țesutul este deja deteriorat și inflamat, activitatea de remodelare persistă,
ceea ce duce la funcționarea anormală a căilor respiratorii. Factori din mediu, cum ar fi fumul
de tutun, infecția cronică sau riscurile profesionale de inhalare pot provoca remodelarea
inadecvată(1).
Emfizem

Emfizemul este definit de apariția unui spațiu cu aer permanent, anormal, care implică
bronhiolele terminale și distale și ocazional, alveolele, fiind însoțit de distrugerea pereților fără
apariția unei fibroze evidente(1).
Pink puffer (pufăitorul roz)(figura 3) definește pacientul cu BPOC și predominanța
emfizemului, cașexic, cu dificultăți de respirație. Pierderea fibrelor de elastină reduce suportul
structural pentru alveole, fapt ce predispune pacientul la colaps în momentul expirației(9).
 Figura 4. Pink puffer(9)

Mecanismul bolii implică inflamația neregulată asociată cu eliberarea de cantități mari

de enzime proteolitice. Cu toate acestea, mecanismul exact care are ca rezultat distrugerea
parenchimului, fibroza și remodelarea nu este bine înțeles. Patru forme distincte de emfizem
sunt descrise în literatură. Emfizemul centrolobular (centroacinar) este obișnuit în cazul
fumătorilor. Locul principal al inflamației și distrugerii este reprezentat de bronhiole, dar în
boala avansată poate fi implicat și patul capilar. Extinderea și confluența bronhiilor respiratorii
pot fi observate , însă și sacii alveolari pot fi afectați (Figura 5a). Această formă de emfizem este
mai frecvent observată la nivelul lobilor superiori în forma sa ușoară. Emfizemul panacinar
(panlobular) este observat în deficiența de α1-antitripsină, o boală genetică rară, fiind implicate
bronhiolele, ductul alveolar și sacii alveolari (Figura 5b)(1, 2, 5).
 Al treilea tip de emfizem este cel paraseptal, caracteristic tinerilor cu pneumotorax și în
final, emfizemul pulmonar paralezionar (paracicatricial) caracterizat de lărgirea căilor
respiratorii și fibroză(2).

Figura 5. Modificări macroscopice a) emfizem centrolobular b) emfizem panlobular(1)

Există o legătură între gravitatea emfizemului și numărul de pachete consumate pe an,

în cazul fumătorilor. Doar 40% dintre fumătorii cronici prezintă distrugeri substanțiale ale
plămânilor din cauza emfizemului(4).

Exacerbări ale BPOC

Exacerbările sunt frecvente în BPOC, contribuind enorm la costurile medicale, deoarece
pacienții apelează la sistemul de sănătate în aceste situații. Aproximativ 50% din exacerbări
rezultă din infecțiile virale sau cauze neinfecțioase, fiind asociate cu nivele crescute ale
neutrofilelor. Pe baza serologiei virale, virusurile care provoacă deseori exacerbări sunt
Influenza, Parainfluenza și rinovirusuri. Pe lângă virusuri, cauzele neinfecțioase contribuie la
exacerbări, cum ar fi alergenii, inhalare toxică, necomplianța cu medicația, îngroșarea secreției
bronșice, insuficiență cardiacă congestivă și embolie pulmonară. Probele obținute prin
aspirație traheală arată prezența colonizării frecvente a căilor respiratorii inferioare cu bacterii
în BPOC stabil. Cei mai comuni colonizatori sunt Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella ca- tarrhalis și streptococul α-hemolitic.
Exacerbările severe sunt asociate cu un dezechilibru al schimbului de gaze din cauza
inegalităților dintre perfuzie și ventilație, conducând astfel la obosirea mușchiului(1, 3).
Important este că, pacienții cu exacerbări frecvente sunt supuși și altor riscuri pe termen
lung, incluzând o degradare mai rapidă a funcțiilor plămânilor, calitatea vieții mai redusă și
mortalitate crescută(7).
CONCLUZII
BPOC este o afecțiune complexă cu consecințe pulmonare și extra-pulmonare, toate
având impact asupra sănătății pacientului. Mecanismul asociat patologiei din BPOC este de
asemenea, complex și greu de explicat, existând interacțiuni între echilibrul protează-
antiprotează, stres oxidativ și apoptoză, ca procese distructive în emfizem.
BPOC este o boală pulmonară comună, care poate fi prevenită și care cauzează o
morbiditate semnificativă. Fumatul este cel mai important factor de risc, dar există și alți factori
predispozanți. Tratamentul trebuie să implice o evaluare a pacientului, a severității bolii și
simptomelor. Înțelegerea patofiziologiei bolii reprezintă un aspect cheie în tratarea și abordarea
terapeutică a acestei patologii.
 BIBLIOGRAFIE

1. Szilasi M, Dolinay T, Nemes Z, Strausz J. Pathology of chronic obstructive pulmonary disease.

Pathol Oncol Res. 2006;12(1):52-60.
2. Berg K, Wright JL. The Pathology of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Progress in the 20th
and 21st Centuries. Arch Pathol Lab Med. 2016;140(12):1423-8.
3. MacNee W. Pathology, pathogenesis, and pathophysiology. BMJ. 2006;332(7551):1202-4.
4. MacNee W. Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2016.
5. Tuder RM, Petrache I. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Invest.
2012;122(8):2749-55.
6. B S, M W. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 9e ed2011.
7. Bourdin A, Burgel PR, Chanez P, Garcia G, Perez T, Roche N. Recent advances in COPD:
pathophysiology, respiratory physiology and clinical aspects, including comorbidities. Eur Respir Rev.
2009;18(114):198-212.
8. Rubin LJ. Endothelin receptor antagonists for the treatment of pulmonary artery hypertension.
Life Sci. 2012;91(13-14):517-21.
9. Sultan Chaudhry BDaEW. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) [Available from:
http://www.pathophys.org/copd/.