CURS II

Infectia si raspunsul imun

 Relatia virus-organism gazda

Imunitatea reprezinta capacitatea organismului de a se apara in fata

agresiunii agentilor externi (termenul isi are originea in limba latina,
unde immunitas = "ferit de").

Relatia virus-organism gazda

Interactiunile intre virus si celula gazda sunt de o deosebita
importanta - pot influenta 3 aspecte esentiale:
• producerea infectei
• tipul de infectie
• efectul asupra gazdei

Virusurile determina:
• infectii acute
• autolimitante
• infrctii persistente
Virulenta rezuma efectul variatelor mesanisme prin care agentii
infectiosi isi manifesta patogenitatea.

Virulenta este conditionata de factori care tin de:

• gazda: varsta, sex, stare de nutritie, rezistenta imuna, etc
• virus: doza, cale de inoculare, etc
• mediu: clima, factori demografici, educatie, etc
Procesul infectios – infectia (lb. Latina inficere- otrava) este
determinata de capacitatea agentului patogen de patrundere,
de a se locaiza si a se multiplica in organismele gazda sensibile.

Stadii in patogeneza virala

1. Accesul in organismul gazda
2. Replicarea primara la poarta de intrare
3. Diseminarea viremica sau septinevritica
4. Tropism tisular, respectiv celular
5. Replicarea secundara in organul tinta
6. Dezvoltarea raspunsului imun al gazdei
 PATOGENIA INFECTIILOR VIRALE/ EVOLUTIA CLINICA A VIROZELOR

• Transmitere orizontala (respiratorie, digestiva, tegumente si mucoase:

contact direct, parenteral, sexual, prin intermediul unor vectori ) sau
verticala (materno-fetala: antepartum (înainte de nastere, transplacentar -
ex v. Rubeolos; CMV), peripartum (in cursul nasterii - ex: HSV2; VHB; HIV)
sau postpartum (de multe ori prin alãptare, ex: HIV).

Virozele evolueaza in patru stadii succesive:

• Incubatia – perioada de la contactul cu sursa infectanta la debutul
simptomelor (replicarea primara la poarta de intrare)
• Perioada de debut - faza prodromala - initierea raspunsului imun – asociata,
de obicei, viremiei primare
• Periada de stare – replicare virala secundara in organele tinta
• Perioada de covalescenta –vindecare sau persistenta - latenta, cronicizare,
transformare cu dezvoltarea raspunsului imun

Durata fiecarui stadiu este caracteristica virozelor, cu unele variatii in

functie de particularitati legate de varsta, sex, patrimoniu genetic, coinfectii
sau interventii terapeutice.
 Cai de patrundere a virusurilor in organism

Poarta de intrare – accesul virusurilor in organism se realizeaza la

nivelul urmatoarelor suprafete:

• pielea si mucoasele (virusul poliomielitei, rujeolic, al

oreionului, HSV, pox, virusul hepatitei A)

• tractul respirator (orthomixo-, paramixo-, picorna-, corona-,

adenovirusur)

• tractul gastro-intestinal (poarta digestiva) – picornavirus,

reovirus si unele adenovirusuri)

• tractul genito-urinar este calea de intrare a agentilor cu

transmitere sexuala (HSV, HBV, HIV, HPV)
Diseminarea virusurilor de la poarta de intrare se face cel mai frecvent pe cale
sangvina prin viremie . Participarea simultana a diseminarii limfatice nu
trebuie omisa. In cateva cazuri generalizarea infectiei se face pe calea
tracturilor nervoase, prin septinevrita.

Viremia primara - prezenta virusului in torentul circulator.

Viremia secundara consta in raspandirea virusurilor fie pe cale circulatorie
(sange, limfa), fie de-a lungul nervilor (v. rabic, arbovirusuri). Este o faza
obligatorie in infectiile virale diseminate.
Patternul general de infectie virala
Infectia acuta:
• Rotavirus
• Influenza virus

Infectia persistenta
• Hepatita B si C

Infectia latenta, reactivarea

infectiei
• Herpes simplex virus

Virusuri cu rata lenta de infectie

• HIV/SIDA
• Rujeola /Panencefalita
sclerozanta subacuta (PESS)
 Imunitatea antivirala
Totalitatea organelor, celulelor si moleculelor implicate in aparitia
imunitati dobandite alcatuiesc sistemul imun.

Raspunsul imun (RI) reprezinta totalitatea fenomenelor prin care

organismul recunoaste si neutralizeaza structurile straine (non-self).
 Mecanismele de aparare ale gazdei

Tipul rezistentei Mecanisme Exemple

Rezistenta nespecifica = Bariere mecanice-fizice Piele, mucoase, cili
raspunsul imun Bariere chimice Acizi grasi, pH acid,
nespecific (innascut) mucus
Factori umorali Lizozimi, complement,
interferoni
Proteine de faza acuta Proteina C reactiva,
beta2- microglobulina
Factori celulari Flora asociata, celule NK

Rezistenta specifica = Imunitate umorala Anticorpi

raspunsul imun specific Imunitate celulara Citotoxicitatea mediata
(dobandit) celular

Rezistenta specifica Imunizare activa Vaccinare

Imunizare pasiva Seroprofilaxie
 Bariere anatomice- barierele mecanice

• Pielea

• Mucoasele: gastrointestinala,
a tractului respirator si a celui
urogenital

Produsii de secretie (mucusul, secretia gastrica

acia, enzimele digestive, lizozimul din lacrimi si
mucusul respirator, secretia glandelor sebacee,
secretia acida vaginala, ph-ul urinar).
Raspunsul imun nespecific (innascut)
Imunitatea innascuta sau nespecifica este antigen independenta si
nu prezinta memorie imunologica
- Efectori umorali: interferoni
- Efectori celulari: celule NK

Raspunsul imun specific (dobandit)

Imunitatea dobandita este inalt specifica, inductibila,
discriminatorie
- Efectori umorali: anticorpi- limfocite B
- Efectori celulari: celule imunocompetente-limfocite T/ APC
 Raspunsul imun nespecific (innascut)
Efectori umorali - Interferoni (IFN)

Interferonii au rol de mesageri intercelulari

 apartin clasei citokinelor
sunt particulari virozelor
 sunt produsi de o mare varietate de celule (ca raspuns la prezenta ARN, un
indicator-cheie al infectiilor virale)
 asista RI prin:
•inhibarea replicarii virale in celulele gazda
•activarea celulelor NK si a macrofagelor (MF)
•determina rezistenta celulelelor gazda la infectii virale
Cele mai importante forme de interferon se produc in:
– Leucocite - interferonul alfa
– Fibroblasti – interferonul beta
– Limfocite – interferonul gamma
Mecanismul de actiune al IFN
 Raspunsul imun nespecific (innascut)
Efectori celulari - celulele NK

Celulele NK
• nu au specificitate fata de antigen
• nu produc memorie imunitara
• se activeaza rapid, la 2-3 zile dupa infectie
ating activitatea maxima, apoi scad rapid

• Mecanismul interactiunii celulei NK cu celula infectata:

• Celulele NK lizeaza celulele care au pierdut moleculele CMH si astfel au devenit
anormale.
• Activitatea celulelor NK este stimulata de interferon.
• Celulele infectate cu virusuri pot fi lizate prin fenomenul ADCC (antibody dependent cell
citoxicity), prin actiunea limfocitelor Tc sau NK, care lizeaza celulele tapetate cu anticorpi.
 Raspunsul imun specific (dobandit)
Efectori umorali - anticorpii

Imunoglobulinele (Ig) sau anticorpii

- familie de glicoproteine, au proprietatea de a reactiona in mod specific cu Ag
a carui recunoastere de catre sistemul imun a condus la sinteza lor

- sunt sintetizate de limfocitele B si fie raman asociate membranei celulare

unde joaca rolul de receptori, fie sub forma serica

- aprox. 20% din proteinele plasmatice

- se gasesc in lichidele extravasculare, secretiile exocrine si tesutul limfatic

- nu depasesc bariera hemato-encefalica

 Antigenul este o substanta, cel mai adesea straina organismului,
capabila ca in momentul patrunderii sale in organism, sa declanseze
un RI (umoral sau celular) si sa reactioneze specific cu produsii acestui
RI (limfocite T sensibilizate sau Ig).

Portiunea din Ag care interactioneaza cu Ac sau cu receptorii limfocitelor T

poarta denumirea de determinant antigenic sau epitop.
 Structura moleculei de Ig

Modelul general de structura al

monomerilor Ig:

- 2 lanţuri grele H (heavy=greu)

- 2 lanţuri uşoare L (light=uşor)

- 2 fragmente Fab - regiunea variabila

(fragment antigen binding)

- 1 fragment Fc - regiunea constanta

Fragmentele Fab leaga specific antigenul, datorita variabilitatii lor, pe cand

fragmentele Fc, caracterizate prin constanta, confera moleculelor de Ig
posibilitatea de a prezenta antigenele fixate de Fab, sistemelor celulare si
umorale de distrugere si eliminare.
ACTIVAREA LIMFOCITELOR B-policlonala
Heterogenitatea anticorpilor
 Actiunea antivirala a anticorpilor (Ac)

Anticorpii actioneaza asupra virionilor liberi extracelulari – virus–neutralizare.

Legarea structurilor superficiale (anvelopa, capsida) ale virionilor, produce
modificari conformationale si impiedica adsortia, internalizarea si decapsidarea
virala.
Actiunea antivirala a anticorpilor asupra celulelor infectate viral

Complexele antigen-anticorp activeaza calea clasica a complementului

si determina citotoxicitatea celulara mediata de anticorpi (ADCC)
 Raspunsul imun specific (dobandit)
Efectori celulari
 Celulele prezentatoare de antigen (antigen presenting cell –APC) –
celulele dendritice, macrofage
 Limfocitele T helper (CD4+)
 Limfocitele T citotoxice (CD8+)

Maturarea celulelor dendritice (CD) – principalele celulele prezentatoare de antigen

 Activarea limfocitelor T naive

 Proteinele virale (mai ales cele din anvelopa si capsida) nu sunt

recunoscute ca atare de TCR (T-cell receptor).
 TCR si corecptorii CD4 si CD8 recunosc complexul format din antigene
peptidice si MHC de pe suprafata APC- semnal de activare a limfocitelor T.
- Selectia limfocitelor si diferentierea lor in LTh sau LTc este determinata de tipul de
molecula MHC in care este prezentat Ag viral.
- Daca Ag este prezentat in contextul MHC I atunci se selecteaza in principal LTc
- Daca Ag este prezentat in contextul MHC II – atunci se selecteaza in special LTh
 Rolul limfocitelor Th

- Cuplarea CD4+ la nivelul TCR cu MHC II si PEPTIDUL, prezente pe

suprafata APC – induce sinteza de citokine (IL-2, IFN, IL-4, IL-5,IL-6,etc)
 Rolul limfocitelor Tc

•Induc moartea celulelor

infectate viral prin:
– calea perforinelor/granzimelor
(induce necroza celulelor
infectate viral)
– calea Fas/ FasL – induce
apoptoza celulelor infectate
Patogenia infectiei virale- Raspunsul imun
Memoria imunologica - capacitatea sistemului imun de a raspunde mai rapid,
mai intens si mai eficace la intalniri repetate cu acelasi antigen.

Imunitatea dobandita
- este de doua tipuri: dobandita pe cale naturala si pe cale artificiala

Imunitatea dobandita natural activ

- se instaleaza dupa trecerea - organismului printr-o stare de infectie
aparenta (decelabila clinic) sau inaparenta.
- durata starii de imunitate este variabila.

Imunitatea dobandita natural pasiv

- rezultatul transferului transplacentar si prin secretia lactata, al anticorpilor de
la mama la fat.
- este variabila din punct de vedere cantitativ si calitativ.

Imunitatea dobandita artificial activ este consecutiva administrarii

vaccinurilor.

Imunitatea dobandita artificial pasiv este consecutiva administrarii

de serul imun provenit de la animale imunizate prin vaccinare
 VACCINURI VIRALE

• VACCINURI INACTIVATE (VI) - inactivarea virusului izolat in

laborator, prin procedee chimice (tratare cu formol sau beta-
propriolactona) ce distrug infectivitatea, dar pastreaza imunogenitatea
nealterata- anti polio VPI, anti gripal, anti rabic, anti hepatita A

• VACCINURI VII ATENUATE (VVA)

 Virusuri antigenic inrudite cu agentul etiologic al virozei umane, dar
nevirulente pentru om (vaccinia - eradicare variola- stoparea vaccinarii
in 1980)
 Tulpini virale natural atenuate (Max Theiler-VVA anti-febra galbena)
 Atenuare in laborator sub selectia presori fizici, chimici, biologici (tulpini
“reci”- VVA antigripal, antipolio SABIN, ROR, antirotaviral)

• VACCINURI PRODUSE PRIN TEHNOLOGIA ADN

RECOMBINANT – VLP (virus like particles)- anti hepatita B, anti
papilomaviusuri
AVANTAJE / DEZAVANTAJE ALE VACCINURILOR INACTIVATE (VI)

AVANTAJE

 Risc minim de infectiei

DEZAVANTAJE

 Tratamentul cu un agent chimic poate sa anuleaza imunogenitatea

unor proteine virale, RI fata de virusul inactivat nu este protector

 Nu stimuleaza imunitatea mediata celular

 Cost ridicat al vaccinurilor inactivate

DEZAVANTAJELE VACCINURILOR VII

 Posibilitatea reversiei la virulenta (m.a. la VPO)

 Instabilitate la transport sau stocaj, in absenta lantului de frig

 Reactii severe la imunosupresati

 Interferare de catre virusuri cu care impart acelasi habitat (?)

 Reactogene - grad de atenuare al tulpinii virale

 Contaminarea vaccinului cu agenti criptici din substrat cu potential

patogen sau oncogen (?)
AVANTAJELE VACCINURILOR VII

 Induc raspuns imun global (celular, umoral si local)

 Raspuns imun impotriva tuturor antigenelor (inactivarea poate altera

antigenicitatea)

 Imunogene consecutiv administarii pe cale naturala (pret scazut,

acceptabilitate mare)

 Imunogenitate crescuta dupa prima administrare , imunitate durabila

 Capacitate de a disemina de la vaccinati la contactii acestora-

eliminarea virusului din colectivitate