Reducerea incidenței diabetului de tip 2 cu intervenție

în stilul de viață sau metformină.

Knowler WC 1
 ,
 
Barrett-Connor E ,
 
Fowler SE ,
 
Hamman RF ,
 
Lachin JM,
 
Walker EA ,
 
Nathan DM ,
 
Grupul de cercetare al programului de prevenire a diabetului

Informatia autorului
The New England Journal of Medicine , 01 februarie 2002 , 346 (6): 393-403
DOI: 10.1056 / nejmoa012512  PMID: 11832527  PMCID: PMC1370926
Gratuit de citit
 Un comentariu la acest articol apare în " Intervenția stilului de viață sau tratamentul cu metformină. Care
întârzie debutul diabetului de tip 2?" Can Fam Physician. 2004 Mar; 50: 369-71. Un comentariu la acest articol
apare în " Un program combinat de modificare a dietei și activitate fizică sau utilizarea metforminei reduce
conversia de la toleranța la glucoză afectată la diabetul de tip 2?" Med J Aust. 17 februarie 2003; 178 (4): 180-
1. Un comentariu la acest articol apare în O intervenție la stilul de viață sau metformina a împiedicat sau a
întârziat debutul diabetului de tip 2 la persoanele cu risc.ACP J Club. 2002 septembrie-octombrie; 137 (2):
55.Arată toate (8)

Distribuiți acest articol Distribuiți prin e-mailDistribuiți cu TwitterDistribuiți cu

linkedinDistribuiți cu Facebook

Abstract 

fundal
 Diabetul de tip 2 afectează aproximativ 8% dintre adulții din Statele Unite. Unii factori de risc -
concentrații crescute de glucoză plasmatică în starea de repaus alimentar și după o încărcătură orală
de glucoză, supraponderalitate și stil de viață sedentar - sunt potențial reversibile. Am emis ipoteza că
modificarea acestor factori cu un program de intervenție pentru stilul de viață sau administrarea de
metformină ar preveni sau întârzia dezvoltarea diabetului zaharat.

Metode

Am alocat în mod aleatoriu 3234 de persoane nediabetice cu concentrații crescute de glucoză

plasmatică în post și încărcare la placebo, metformină (850 mg de două ori pe zi) sau un program de
modificare a stilului de viață cu obiectivul de a pierde în greutate cel puțin 7% și de cel puțin 150 de
minute de activitate fizică pe săptămână. Vârsta medie a participanților a fost de 51 de ani, iar
indicele mediu de masă corporală (greutatea în kilograme împărțită la pătratul înălțimii în metri) a
fost de 34,0; 68 la sută erau femei, iar 45 la sută erau membri ai grupurilor minoritare.

Rezultate

Urmărirea medie a fost de 2,8 ani. Incidența diabetului a fost de 11,0, 7,8 și 4,8 cazuri la 100 de ani-
persoană în grupurile placebo, metformină și, respectiv, cu stilul de viață. Intervenția stilului de viață
a redus incidența cu 58 la sută (95 la sută interval de încredere, 48 la 66 la sută) și metformină cu 31
la sută (95 la sută interval de încredere, 17 la 43 la sută), în comparație cu placebo; intervenția asupra
stilului de viață a fost semnificativ mai eficientă decât metformina. Pentru a preveni un caz de diabet
pe o perioadă de trei ani, 6,9 persoane ar trebui să participe la programul de intervenție pentru stilul
de viață, iar 13,9 ar trebui să primească metformină.

Concluzii

Modificările stilului de viață și tratamentul cu metformină au redus atât incidența diabetului la

persoanele cu risc crescut. Intervenția asupra stilului de viață a fost mai eficientă decât metformina.

Text complet gratuit 

N Engl J Med . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2006 17 februarie.

Publicat în forma finală editată ca:
N Engl J Med. 7 februarie 2002; 346 (6): 393-403.
doi:  10.1056 / NEJMoa012512
PMCID: PMC1370926
NIHMSID: NIHMS5217
PMID: 11832527

REDUCEREA INCIDENȚEI DIABETELOR DE TIP 2 CU

INTERVENȚIE DE STIL DE VIAȚĂ SAU METFORMIN
Grupul de cercetare al programului de prevenire a diabetului *

Informații despre  autor Informații despre drepturi de autor și licență

Ultima versiune editată a editorului a acestui articol este disponibilă la N Engl J Med
A se vedea comentariul „ Intervenția stilului de viață sau tratamentul cu metformină. Care întârzie apariția
diabetului de tip 2? ” În Can Fam Physician , volumul 50 la pagina 369.
Vezi comentariul „ Prevenirea diabetului. ” În N Engl J Med , volumul 346 la pagina 1829.
A se vedea comentariul „ O intervenție a stilului de viață sau metformina a împiedicat sau a întârziat apariția
diabetului de tip 2 la persoanele cu risc. ” În ACP J Club , volumul 137 la pagina 55.
A se vedea comentariul „ O intervenție a stilului de viață sau metformina a împiedicat sau a întârziat apariția
diabetului de tip 2 la persoanele cu risc. ” În Evid Based Nurs , volumul 5 la pagina 109.
A se vedea comentariul „ Un program combinat de modificare dietetică și activitate fizică sau utilizarea
metforminei reduce conversia de la toleranța la glucoză afectată la diabetul de tip 2? ” În Med J Aust , volumul
178 la pagina 180.
Vedeți alte articole din PMC care citează articolul publicat.

Diabetul zaharat de TIP 2, numit anterior diabet zaharat non-insulino-dependent, este o boală gravă și
costisitoare care afectează aproximativ 8% dintre adulții din Statele Unite. 1 Tratamentul previne
unele dintre complicațiile sale devastatoare 2 , 3 , dar de obicei nu restabilește normoglicemia sau
elimină toate consecințele adverse. Diagnosticul este adesea întârziat până la apariția
complicațiilor. 4 Deoarece metodele actuale de tratare a diabetului rămân inadecvate, este preferabilă
prevenirea. Ipoteza că diabetul de tip 2 poate fi prevenit 5 , 6 este susținută de studii observaționale și
două studii clinice de dietă, exerciții fizice sau ambele la persoane cu risc crescut de boală 7 ,8 dar nu
prin studii de medicamente utilizate pentru tratarea diabetului. 5
Valabilitatea generalizării rezultatelor studiilor de prevenire anterioare este incertă. 9 Este posibil ca
intervențiile care funcționează în unele societăți să nu funcționeze în altele, deoarece forțele sociale,
economice și culturale influențează dieta și exercițiile fizice. Aceasta este o preocupare specială în
Statele Unite, unde există o mare diversitate regională și etnică în stilul de viață și în care diabetul
este deosebit de frecvent în anumite grupuri rasiale și etnice, inclusiv indieni americani, hispanici,
afro-americani, asiatici și insulari din Pacific. 10
Grupul de cercetare al programului de prevenire a diabetului a efectuat un studiu clinic amplu,
randomizat, care a implicat adulți din Statele Unite care prezentau un risc ridicat de dezvoltare a
diabetului de tip 2. Studiul a fost conceput pentru a răspunde următoarelor întrebări principale: O
intervenție în stilul de viață sau un tratament cu metformină, un agent antihiperglicemic biguanid,
previne sau întârzie debutul diabetului? Aceste două intervenții diferă în ceea ce privește
eficacitatea? Eficiența lor diferă în funcție de vârstă, sex sau rasă sau grup etnic?

METODE
Am efectuat un studiu clinic care a implicat persoane din 27 de centre care prezentau un risc crescut
de diabet. Metodele au fost descrise în detaliu în altă parte, iar protocolul este disponibil
la http://www.bsc.gwu.edu/dpp . Comitetul de revizuire instituțională din fiecare centru a aprobat
protocolul și toți participanții au dat consimțământul scris în scris.

Participanți
Criteriile de eligibilitate au inclus o vârstă de cel puțin 25 de ani, un indice de masă corporală
(greutatea în kilograme împărțită la pătratul înălțimii în metri) de 24 sau mai mare (22 sau mai mare
la asiatici) și o concentrație de glucoză plasmatică de 95 până la 125 mg pe decilitru (5,3 până la 6,9
mmol pe litru) în stare de repaus alimentar (≤125 mg pe decilitru în clinicile indienilor americani) și
140 până la 199 mg pe decilitru (7,8 până la 11,0 mmol pe litru) la două ore după 75- g sarcină de
glucoză pe cale orală. Aceste concentrații sunt crescute, dar nu sunt diagnostice ale diabetului, în
conformitate cu criteriile din 1997 ale American Diabetes Association. 11Înainte de iunie 1997,
criteriul pentru glucoza plasmatică în starea de repaus alimentar era de 100 până la 139 mg pe
decilitru (5,6 până la 7,7 mmol pe litru), sau ≤139 mg pe decilitru în clinicile indienilor
americani. Persoanele eligibile au fost excluse dacă luau medicamente despre care se știe că modifică
toleranța la glucoză sau dacă au boli care le-ar putea reduce serios speranța de viață sau capacitatea
lor de a participa la proces. Recrutarea a fost concepută pentru a înscrie aproximativ jumătate din
participanții din grupuri minoritare rasiale sau etnice. Un proces de screening și recrutare în patru
etape a fost dezvoltat pentru a identifica participanții eligibili. 6 , 12 , 13

Intervenții
Participanții eligibili au fost repartizați în mod aleatoriu la una dintre cele trei intervenții:
recomandări standard de stil de viață plus metformină (Glucophage) la o doză de 850 mg de două ori
pe zi, recomandări standard de stil de viață plus placebo de două ori pe zi sau un program intensiv de
modificare a stilului de viață. Studiul a inclus inițial a patra intervenție, troglitazona, care a fost
întreruptă în 1998 din cauza toxicității hepatice potențiale a medicamentului. 6 Rezultatele din grupul
cu troglitazonă nu sunt raportate aici.

Tratamentul cu metformină a fost inițiat la o doză de 850 mg administrată oral o dată pe zi, cu
comprimate placebo administrate, de asemenea, o dată pe zi inițial. La o lună, doza de metformină a
fost crescută la 850 mg de două ori pe zi, cu excepția cazului în care simptomele gastro-intestinale
justificau o perioadă de titrare mai lungă. Inițierea tratamentului cu jumătate de comprimat a fost
opțională. Aderența la regimul de tratament a fost evaluată trimestrial pe baza numărului de pilule și
a interviurilor structurate. Recomandările standard privind stilul de viață pentru grupurile de
medicamente au fost furnizate sub formă de informații scrise și într-o sesiune individuală anuală de
20 până la 30 de minute, care a subliniat importanța unui stil de viață sănătos. Participanții au fost
încurajați să urmeze Ghidul alimentar Piramida 14 și echivalentul unei diete ale Programului
Național de Educație pentru Colesterol Pasul 1, 15 pentru a-și reduce greutatea,

Obiectivele pentru participanții repartizați la intervenția intensivă a stilului de viață au fost să

realizeze și să mențină o reducere a greutății de cel puțin 7% din greutatea corporală inițială printr-o
dietă sănătoasă cu conținut scăzut de calorii și cu conținut scăzut de grăsimi și să se angajeze în
activități fizice de intensitate moderată, precum ca mers rapid, timp de cel puțin 150 de minute pe
săptămână. Un curriculum de 16 lecții care acoperă dieta, exercițiile fizice și modificarea
comportamentului a fost conceput pentru a ajuta participanții să atingă aceste
obiective. Curriculumul, predat de managerii de caz în mod individual în primele 24 de săptămâni
după înscriere, a fost flexibil, sensibil din punct de vedere cultural și individualizat. Sesiunile
individuale ulterioare (de obicei lunare) și sesiunile de grup cu managerii de caz au fost concepute
pentru a consolida schimbările comportamentale.

Măsuri finale
Rezultatul principal a fost diabetul, diagnosticat pe baza unui test oral oral de toleranță la glucoză sau
a unui test semestrial de glucoză plasmatică în repaus alimentar, conform criteriilor din 1997 ale
Asociației Americane a Diabetului: o valoare pentru glucoza plasmatică de 126 mg per decilitru (7,0
mmol pe litru) sau mai mare în starea de repaus alimentar sau 200 mg pe decilitru (11,1 mmol pe
litru) sau mai mare cu două ore după o încărcare de glucoză pe cale orală de 75 g. 11În plus față de
măsurătorile semestriale, glucoza plasmatică în post a fost măsurată dacă s-au dezvoltat simptome
sugestive de diabet. Diagnosticul a necesitat confirmarea printr-un al doilea test, de obicei în termen
de șase săptămâni, conform acelorași criterii. Dacă diabetul a fost diagnosticat, participanții și
medicii lor au fost informați și testele de toleranță la glucoză au fost întrerupte, dar glucoza
plasmatică în repaus a fost măsurată la fiecare șase luni, cu hemoglobină glicozilată măsurată
anual. Atâta timp cât concentrația plasmatică de glucoză în post a fost mai mică de 140 mg pe
decilitru, participanții au fost rugați să-și monitorizeze glicemia și să continue tratamentul de studiu
atribuit. Dacă concentrația plasmatică de glucoză în jeun a atins sau a depășit 140 mg per decilitru,
medicamentul din studiu a fost întrerupt și participantul a fost îndrumat către medicul său pentru
tratament.1c ) au fost efectuate central. Toate testele au fost efectuate fără întreruperea tratamentului
atribuit, cu excepția faptului că placebo sau metformina nu au fost luate în dimineața
testului. Anchetatorii și participanții nu au fost conștienți de rezultatele acestor măsurători și au fost
informați numai dacă rezultatele au depășit pragul specificat pentru o modificare a tratamentului.
Nivelurile auto-raportate de activitate fizică de agrement au fost evaluate anual cu chestionarul de
activitate modificabilă. 16 Nivelul de activitate fizică a fost calculat ca produs al duratei și frecvenței
fiecărei activități (în ore pe săptămână), ponderat de o estimare a echivalentului metabolic al acelei
activități (MET) și însumat pentru toate activitățile efectuate, cu rezultatul exprimată ca medie de ore
MET pe săptămână pentru anul precedent. Aportul caloric zilnic obișnuit în cursul anului precedent,
inclusiv caloriile din grăsimi, carbohidrați, proteine și alți nutrienți, a fost evaluat la linia de bază și la
un an cu utilizarea unei versiuni modificate a chestionarului Block-frecvență alimentară. 17

Analiza statistică și închiderea timpurie

Sarcinile de tratament aleatorii au fost stratificate în funcție de centrul clinic. Atribuțiile la
metformină și placebo au fost dublu-orb. Proiectarea și analiza studiului au urmat principiul intenției
de a trata. Sunt raportate valorile P nominale (neajustate) și intervalele de încredere.

Faza de tratament orb a fost încheiată cu un an mai devreme, în mai 2001, la sfatul consiliului de
monitorizare a datelor, pe baza datelor obținute până la 31 martie 2001, data de închidere a acestui
raport. Până atunci, obținusem dovezi ale eficacității pe baza a 65% din anii de observare
planificați. Pentru a menține un nivel de eroare de tip I de 0,05 pentru semnificație în comparații
perechi ale riscului de diabet între grupuri, cu ajustare pentru analize intermediare repetate, testul
log-rank secvențial de grup 18 a necesitat o valoare P mai mică de 0,0159. Pentru comparații perechi
ale altor rezultate, a fost utilizat un criteriu ajustat de Bonferroni de P <0,0167. Proiectul studiului a
furnizat o putere de 90% pentru a detecta o reducere de 33% din incidența a 6,5 cazuri de diabet la
100 de ani-persoană,

Timpul până la rezultat a fost evaluat cu utilizarea metodelor de tabel de viață. 19 Curbele modificate
limită produs pentru incidența cumulativă a diabetului au fost comparate cu utilizarea testului log-
rank. Incidența cumulată estimată la trei ani și estimarea Greenwood a erorii standard au fost utilizate
pentru a calcula numărul de persoane care ar trebui tratate pentru a preveni un caz de diabet
confirmat pe o perioadă de trei ani și încrederea asociată de 95%. interval. Reducerea riscului,
eterogenitatea între straturi și interacțiunile dintre atribuțiile de tratament și covariabile au fost
evaluate prin regresie a riscurilor proporționale. Modele cu efecte fixe cu presupunerea erorilor
distribuite în mod normal 20 au fost utilizate pentru a evalua diferențele în timp în ceea ce privește
greutatea corporală și valorile glucozei plasmatice și ale hemoglobinei glicozilate între cele trei
grupuri.

REZULTATE

Studiați cohorta și urmăriți

Din 1996 până în 1999, am alocat în mod aleatoriu 3234 de participanți la studiu la una dintre cele
trei intervenții (1082 la placebo, 1073 la metformină și 1079 la intervenția intensivă a stilului de
viață). Caracteristicile liniei de bază, inclusiv toți factorii de risc măsurați pentru diabet, au fost
similare în rândul celor trei grupuri de studiu ( Tabelul 1 ). 12 Participanții au fost urmăriți în medie
2,8 ani (interval, 1,8-4,6). La finalul studiului, 99,6% dintre participanți erau în viață, dintre care
92,5% au participat la o vizită programată în ultimele cinci luni.
Tabelul 1.
Caracteristicile de bază ale participanților la studiu. *

PER STIL DE
TOTAL (N = PLACEBO  (N = METFORMIN  (N = VIAȚĂ  (N =
C ARACTERISTICĂ 3234) 1082) 1073) 1079)

Sex - nu. (%)

 Masculin 1043 (32,3) 335 (31,0) 363 (33,8) 345 (32,0)

 Femeie 2191 (67,7) 747 (69,0) 710 (66,2) 734 (68,0)

Rasa sau grupul etnic -

nr. (%)

 alb 1768 (54,7) 586 (54,2) 602 (56,1) 580 (53,8)

 Afro-american 645 (19,9) 220 (20,3) 221 (20,6) 204 (18,9)

 Hispanic 508 (15,7) 168 (15,5) 162 (15,1) 178 (16,5)

 Indian american 171 (5,3) 59 (5,5) 52 (4,8) 60 (5,6)

 Asiatic † 142 (4,4) 49 (4,5) 36 (3.4) 57 (5,3)

Antecedente familiale de
diabet - nr. (%) 2243 (69,4) 758 (70,1) 733 (68,3) 752 (69,8) ‡

Istoria diabetului gestațional

- nr. A femeii (%) 353 (16,1) 122 (16,3) 111 (15,7) ‡ 120 (16,3)

Vârstă - an 50,6 ± 10,7 50,3 ± 10,4 50,9 ± 10,3 50,6 ± 11,3

 PER STIL DE
TOTAL (N = PLACEBO  (N = METFORMIN  (N = VIAȚĂ  (N =
C ARACTERISTICĂ 3234) 1082) 1073) 1079)

Greutate - kg 94,2 ± 20,3 94,3 ± 20,2 94,3 ± 19,9 94,1 ± 20,8

Indicele de masa corporala 34,0 ± 6,7 34,2 ± 6,7 33,9 ± 6,6 33,9 ± 6,8

Circumferința taliei - cm 105,1 ± 14,5 105,2 ± 14,3 104,9 ± 14,4 105,1 ± 14,8

Raportul talie-șold 0,92 ± 0,09 0,93 ± 0,09 0,93 ± 0,09 0,92 ± 0,08

Glucoza plasmatică - mg /
dl §

 În starea de post 106,5 ± 8,3 106,7 ± 8,4 106,5 ± 8,5 106,3 ± 8,1

 La două ore după încărcarea

orală a glucozei 164,6 ± 17,0 164,5 ± 17,1 165,1 ± 17,2 164,4 ± 16,8

Hemoglobină glicozilată -% 5,91 ± 0,50 5,91 ± 0,50 5,91 ± 0,50 5,91 ± 0,51

Activitate fizică de agrement

- MET-oră / săpt. ¶ 16,3 ± 25,8 17,0 ± 29,0 16,4 ± 25,9 15,5 ± 22,1
Deschideți într-o fereastră separată
*
 Plus - valorile minus sunt media ± SD.
†
 Douăzeci de insulari din Pacific au fost incluși în această categorie.
‡
 Informațiile nu erau disponibile pentru un participant.
§
 Pentru a converti valorile glucozei în milimoli pe litru, înmulțiți cu 0,05551.
¶
 Datele se bazează pe răspunsuri la chestionarul de activitate modificabilă. 16 MET reprezintă
echivalentul metabolic. Orele MET reprezintă cantitatea medie de timp implicată în activități fizice
specificate înmulțită cu valoarea MET a fiecărei activități.

Aderarea la intervenții
Cincizeci la sută dintre participanții la grupul de intervenție pentru stilul de viață au atins obiectivul
de scădere în greutate de 7 la sută sau mai mult până la sfârșitul curriculum-ului (la 24 de săptămâni),
iar 38 la sută au avut o pierdere în greutate de cel puțin 7 la sută în acel moment a celei mai recente
vizite; proporția de participanți care a atins obiectivul de cel puțin 150 de minute de activitate fizică
pe săptămână (evaluată pe baza jurnalelor păstrate de participanți) a fost de 74% la 24 de săptămâni
și 58% la cea mai recentă vizită. Modificarea dietei a fost evaluată doar la un an. Aportul zilnic de
energie a scăzut cu o medie (± SE) de 249 ± 27 kcal în grupul placebo, 296 ± 23 kcal în grupul cu
metformină și 450 ± 26 kcal în grupul de intervenție la stilul de viață (P <0,001). Consumul mediu de
grăsimi, care a reprezentat 34,1% din totalul caloriilor la linia de bază, a scăzut cu 0,8 ± 0. 2 la sută
în grupurile cu placebo și metformină și cu 6,6 ± 0,2 la sută în grupul de intervenție la stilul de viață
(P <0,001). Proporția participanților care au luat cel puțin 80 la sută din doza prescrisă a
medicamentului de studiu a fost ușor mai mare în grupul placebo decât în grupul cu metformină (77
la sută față de 72 la sută, P <0,001). Nouăzeci și șapte la sută dintre participanții care au luat placebo
și 84 la sută dintre cei care au luat metformină au primit doza completă de un comprimat (850 mg în
cazul metforminei) de două ori pe zi; restul li s-a administrat un comprimat pe zi pentru a limita
efectele secundare. 72%, P <0,001). Nouăzeci și șapte la sută dintre participanții care au luat placebo
și 84 la sută dintre cei care au luat metformină au primit doza completă a unui comprimat (850 mg în
cazul metforminei) de două ori pe zi; restul li s-a administrat un comprimat pe zi pentru a limita
efectele secundare. 72%, P <0,001). Nouăzeci și șapte la sută dintre participanții care au luat placebo
și 84 la sută dintre cei care au luat metformină au primit doza completă de un comprimat (850 mg în
cazul metforminei) de două ori pe zi; restul li s-a administrat un comprimat pe zi pentru a limita
efectele secundare.

Modificările în greutatea și activitatea fizică de agrement în toate cele trei grupuri și aderența la
regimul de medicație în grupurile cu metformină și placebo sunt prezentate în Figura 1. Participanții
alocați intervenției în stilul de viață au avut o pierdere în greutate mult mai mare și o creștere mai
mare a activității fizice de agrement decât au făcut-o participanții desemnați să primească metformină
sau placebo. Pierderea medie în greutate a fost de 0,1, 2,1 și 5,6 kg în grupurile placebo, metformină
și, respectiv, cu intervenție la stilul de viață (P <0,001).
Figura 1.

Modificări ale greutății corporale (panoul A) și ale activității fizice de agrement (panoul B) și
aderarea la regimul de medicamente (panoul C) conform grupului de studiu.

Fiecare punct de date reprezintă valoarea medie pentru toți participanții examinați în acel
moment. Numărul de participanți a scăzut în timp, din cauza perioadei variabile de timp în care
persoanele au fost în studiu. De exemplu, datele privind greutatea erau disponibile pentru 3085
persoane la 0,5 ani, 3064 la 1 an, 2887 la 2 ani și 1510 la 3 ani. Modificările greutății și activității
fizice de agrement în timp au diferit semnificativ între grupurile de tratament (P <0,001 pentru
fiecare comparație).

Incidența diabetului
Incidența cumulativă a diabetului a fost mai mică în grupurile cu metformină și intervenție în stilul
de viață decât în grupul placebo pe parcursul perioadei de urmărire ( Fig. 2 ). Incidența brută a fost
de 11,0, 7,8 și 4,8 cazuri la 100 de ani-persoană pentru grupurile placebo, metformină și, respectiv,
de intervenție la stilul de viață ( Tabelul 2). Incidența diabetului a fost cu 58% mai mică (interval de
încredere de 95%, 48 până la 66%) în grupul de intervenție la stilul de viață și cu 31% mai mic
(interval de încredere de 95%, între 17 și 43%) în grupul cu metformină decât în grupul
placebo. Incidența diabetului a fost cu 39 la sută mai mică (interval de încredere de 95 la sută, 24
până la 51 la sută) în grupul de intervenție la stilul de viață decât în grupul cu
metformină. Rezultatele tuturor celor trei comparații de grup perechi au fost semnificative statistic
prin testul log-rank secvențial de grup. Niciunul dintre aceste rezultate nu a fost afectat în mod
material de ajustarea pentru caracteristicile liniei de bază. Incidența cumulativă estimată a diabetului
zaharat la trei ani a fost de 28,9%, 21,7% și 14,4% în grupurile cu placebo, metformin și, respectiv,
cu intervenție pentru stilul de viață. Pe baza acestor rate,
Figura 2.

Incidența cumulativă a diabetului conform grupului de studiu.

Diagnosticul diabetului sa bazat pe criteriile Asociației Americane de Diabet. 11 Incidența diabetului

a diferit semnificativ între cele trei grupuri (P <0,001 pentru fiecare comparație).

Masa 2.
Incidența diabetului.

NUMĂR DE
V ARIA PARTICIPANȚI  
BIL (%) I NCIDENŢĂ R EDUCEREA INCIDENȚEI  (IC 95%) *

STIL LIFESTY METFOR

DE LE MIN LIFESTYLE
PLACE METFOR VIA VS. PLAC VS. PLAC VS. METFO
BO MIN TA EBO EBO RMIN

cazuri / 100 persoane-an la sută

58 (48 până
Per total 3234 (100) 11.0 7.8 4.8 la 66) 31 (17 - 43) 39 (24 la 51)

Vârstă

 25-44 8 (-36 până la

ani 1000 (30,9) 11.6 6.7 6.2 48 (27-63) 44 (21-60) 37) †

 45-59 31 (10 până 41 (18 până la

ani 1586 (49,0) 10.8 7.6 4.7 59 (44-70) la 46) 57) †

71 (51 - 11 (-33 la
 ≥60 ani 648 (20,0) 10.8 9.6 3.1 83) 41) 69 (47 - 82) †

Sex

 Mascul 65 (49 - 37 (14 până

in 1043 (32,3) 12.5 8.1 4.6 76) la 54) 46 (20-63)

36 (16 până la
 Femeie 2191 (67,7) 10.3 7.6 5.0 54 (40-64) 28 (10 - 43) 51)

Rasa
sau
grupul
etnic
 NUMĂR DE
V ARIA PARTICIPANȚI  
BIL (%) I NCIDENŢĂ R EDUCEREA INCIDENȚEI  (IC 95%) *

STIL LIFESTY METFOR

DE LE MIN LIFESTYLE
PLACE METFOR VIA VS. PLAC VS. PLAC VS. METFO
BO MIN TA EBO EBO RMIN

cazuri / 100 persoane-an la sută

36 (14 până la
 alb 1768 (54,7) 10.3 7.8 5.2 51 (35-63) 24 (3 la 41) 52)

 Afro-
america 61 (37 - 44 (16 până 29 (-18 până
n 645 (19,9) 12.4 7.1 5.1 76) la 63) la 58)

 Hispani 31 (-9 până

c 508 (15,7) 11.7 8.4 4.2 66 (41-80) la 56) 51 (13-72)

 Indian
america 25 (-72
n 171 (5,3) 12.9 9.7 4.7 65 (7 - 87) până la 68) 52 (-35 la 83)

 Asiatic  38 (-55 52 (-46 până

‡
142 (4,4) 12.1 7.5 3.8 71 (24-89) până la 75) la 84)

Indicele
masei
corporal
e §

 22 la 65 (46 până 3 (-36 până

<30 1045 (32,3) 9.0 8.8 3.3 la 77) la 30) † 63 (44-76) †

 30 la 16 (-19 la
<35 995 (30,8) 8.9 7.6 3.7 61 (40-75) 41) † 53 (28-70) †

51 (34 la -4 (-47 până la

 ≥35 1194 (36,9) 14.3 7.0 7.3 63) 53 (36-65)  †
26) †

Glucoză
plasmati
că ¶

 În
starea
 NUMĂR DE
V ARIA PARTICIPANȚI  
BIL (%) I NCIDENŢĂ R EDUCEREA INCIDENȚEI  (IC 95%) *

STIL LIFESTY METFOR

DE LE MIN LIFESTYLE
PLACE METFOR VIA VS. PLAC VS. PLAC VS. METFO
BO MIN TA EBO EBO RMIN

cazuri / 100 persoane-an la sută

de post

15 (-12
  95-109 până la
mg / dl ∥ 2174 (67,2) 6.4 5.5 2.9 55 (38-68) 36) † 48 (27-63)

  110-
125
mg / 30 (6 până la
dl ** 1060 (32,8) 22.3 12.3 8.8 63 (51-72) 48 (33-60)  †
48)

 La
două
ore
după o
sarcină
orală

  140-
153 mg / 41 (11 la
dl 1049 (32,4) 7.1 4.3 1.8 76 (58-86)  †
61) 59 (27-77)

  154-
172 38 (13 până 34 (2 până la
mg / dl 1103 (34,1) 10.3 6.6 4.4 60 (41-72)  †
la 56) 56)

  173-
199 50 (33 până
mg / dl 1082 (33,5) 16.1 12.3 8.5 la 63) † 26 (3 - 43) 33 (9 la 51)
Deschideți într-o fereastră separată
 CI indică intervalul de încredere.
*

 P <0,05 pentru testul de eterogenitate între straturi. Vârsta, indicele de masă corporală și glucoza
†

plasmatică au fost analizate ca variabile $$ Word $$. variabile.WordWord

‡
 Această categorie include 20 de insulari din Pacific.
§
 Criteriul de eligibilitate a fost un indice de masă corporală de cel puțin 22 pentru asiatici și cel puțin
24 pentru toate celelalte persoane.
¶
 Pentru a converti valorile glucozei în milimoli pe litru, înmulțiți cu 0,05551.
∥
 Această categorie include participanții americani din India care au avut o concentrație de glucoză la
jeun care a fost mai mică de 95 mg pe decilitru, conform criteriilor de eligibilitate. 6
**
 Această categorie include 54 de participanți cu o concentrație de glucoză în repaus alimentar de
126 până la 139 mg per decilitru care au fost înscriși înainte de iunie 1997, 6 când criteriile de
eligibilitate au fost modificate pentru a se conforma criteriilor de diagnostic ale Asociației Americane
de Diabet, publicate în acel an. 11

Efectele tratamentului în cadrul subgrupurilor

Ratele de incidență și reducerea riscului în cadrul subgrupurilor de participanți și rezultatele testelor
de omogenitate a reducerii riscului în cadrul subgrupurilor sunt prezentate în Tabelul 2 ; Intervalele
de încredere de 95% pentru datele subgrupului indică precizia estimării reducerii riscurilor pentru
fiecare strat. Studiul a avut o putere inadecvată pentru a evalua semnificația efectelor în cadrul
subgrupurilor și nici nu au fost planificate astfel de teste. Eterogenitatea semnificativă indică faptul
că efectele tratamentului au diferit în funcție de valorile covariabilelor. Efectele tratamentului nu au
diferit semnificativ nici în funcție de sex, nici de rasă sau grup etnic ( Tabelul 2). Intervenția stilului
de viață a fost extrem de eficientă în toate subgrupurile. Efectul său a fost semnificativ mai mare în
rândul persoanelor cu concentrații de glucoză de bază mai mici la două ore după o încărcare de
glucoză decât în rândul celor cu valori mai ridicate de glucoză în linia de bază. Efectul metforminei a
fost mai mic cu un indice de masă corporală mai scăzut sau cu o concentrație mai mică de glucoză la
jeun decât cu valori mai mari pentru acele variabile. Nici o interacțiune nu a fost explicată de cealaltă
variabilă sau de vârstă. Avantajul intervenției stilului de viață asupra metforminei a fost mai mare la
persoanele în vârstă și la cei cu un indice de masă corporală mai scăzut decât la persoanele mai tinere
și la cei cu un indice de masă corporală mai mare.

Modificări glicemice
În primul an, s-a înregistrat o reducere similară a valorilor medii de glucoză plasmatică la jeun în
grupurile cu metformină și intervenție la stilul de viață, în timp ce valorile au crescut în grupul
placebo ( Fig. 3 ). Valorile au crescut în paralel în toate cele trei grupuri în anii următori. A existat un
model temporal similar în valorile hemoglobinei glicozilate, cu excepția faptului că valorile din
grupul cu metformină au fost între cele din grupurile de intervenție la stilul de viață și grupurile cu
placebo. Figura 4arată procentul de participanți care au avut concentrații normale de glucoză (valori
de post, valori post-încărcare și ambele) la fiecare examinare anuală. Metformina și intervenția în
stilul de viață au fost la fel de eficiente în restabilirea valorilor normale ale glucozei în repaus
alimentar, dar intervenția în stilul de viață a fost mai eficientă în restabilirea valorilor normale ale
glucozei după încărcare.
Figura 3.

Concentrațiile plasmatice de glucoză în plasmă (panoul A) și valorile hemoglobinei glicozilate

(panoul B) conform grupului de studiu.

Analiza a inclus toți participanții, indiferent dacă diabetul a fost diagnosticat sau nu. Modificările
valorilor glucozei la jeun în timp în cele trei grupuri au diferit semnificativ (P <0,001). Valorile
hemoglobinei glicozilate în cele trei grupuri au diferit semnificativ de la 0,5 la 3 ani (P
<0,001). Pentru a converti valorile glucozei în milimoli pe litru, înmulțiți cu 0,05551.
Figura 4.

Participanții cu valori normale ale glucozei plasmatice, conform grupului de studiu.

Panoul A arată proporțiile participanților cu valori normale ale glucozei în stare de repaus alimentar
(<110 mg pe decilitru [6,1 mmol pe litru]), Panoul B proporțiile cu valori normale la două ore după o
încărcare de glucoză pe cale orală (<140 mg pe decilitru [ 7,8 mmol pe litru]) și Panoul C proporțiile
cu valori normale pentru ambele măsurători. Persoanele la care s-a pus diagnosticul de diabet au fost
considerate a avea valori anormale, indiferent de valorile efective din acel moment. Prin proiectare,
niciunul dintre participanți nu a avut valori normale de glucoză post-încărcare la linia de bază, dar
valorile de bază ale glucozei la post au fost normale la 67% dintre persoanele din grupul placebo,
67% dintre cei din grupul cu metformină și 68% dintre cei din grupul de viață-intervenție.

Evenimente adverse
Rata simptomelor gastrointestinale a fost cea mai mare în grupul cu metformină, iar rata simptomelor
musculo-scheletice a fost cea mai mare în grupul de intervenție la stilul de viață ( Tabelul
3 ). Spitalizarea și ratele mortalității nu au fost legate de tratament. Nu au fost atribuite deceselor
intervenției de studiu.
Tabelul 3.
Evenimente adverse.

Placeb
Eveniment o Metformin Stil de viata

Simptome gastro-intestinale (nr. Evenimente / 100 persoane-an) * 30.7 77,8 † 12,9 †

Simptome musculo-scheletice (nr. Evenimente / 100 persoane-an) ‡ 21.1 20.0 24,1 †

Spitalizare

 Una sau mai multe admiteri (% din participanți) 16.1 15.9 15.6

 Rata (numărul de admisii / 100 de persoane-an) 7.9 8.4 8.0

 Median stay (zile) 3 3 3

Decese (nr./100 persoană-an) 0,16 0,20 0,10

*
 Simptomele gastro-intestinale au inclus diaree, flatulență, greață și vărsături.
† 
P <0,0167 pentru comparația cu placebo.
‡
 Majoritatea participanților cu simptome musculo-scheletice au avut mialgie, artrită sau artralgie.
DISCUŢIE
Rezultatele noastre susțin ipoteza că diabetul de tip 2 poate fi prevenit sau întârziat la persoanele cu
risc crescut de boală. Incidența diabetului a fost redusă cu 58% cu intervenția în stilul de viață și cu
31% cu metformina, comparativ cu placebo. Aceste efecte au fost similare la bărbați și femei și la
toate grupurile rasiale și etnice. Intervenția intensivă a stilului de viață a fost cel puțin la fel de
eficientă la participanții mai în vârstă ca și la participanții mai tineri. Rezultatele studiului nostru
extind datele anterioare care arată că intervențiile asupra stilului de viață pot reduce incidența
diabetului 7 , 8și să demonstreze aplicabilitatea acestei descoperiri la populația diversă din punct de
vedere etnic și cultural din Statele Unite. Reducerea riscului asociată cu intervenția asupra stilului de
viață din studiul nostru a fost aceeași cu cea dintr-un studiu realizat în Finlanda 8 și a fost mai mare
decât reducerile asociate cu dieta (31%), exercițiu (46%) și dietă plus exercițiu (42 procente) într-un
studiu realizat în China. 7

Intervenția noastră privind stilul de viață a fost sistematică și intensivă, participanții la studiu primind
consiliere detaliată și individualizată. Cu toate acestea, studiul nu a fost conceput pentru a testa
contribuțiile relative ale modificărilor dietetice, activității fizice crescute și pierderii în greutate la
reducerea riscului de diabet, iar efectele acestor componente rămân de determinat.

Incidența diabetului în grupul nostru placebo (11,0 cazuri la 100 de persoane-ani) a fost mai mare
decât anticipasem 6 și a fost mai mare decât incidența în studiile observaționale, 21 probabil din cauza
frecvenței mai mari a testării glucozei sau a selecției persoanelor cu un risc mai mare în studiul
nostru. Incidența diabetului în grupul placebo a fost similară în rândul grupurilor rasiale și etnice, în
ciuda diferențelor dintre aceste subgrupuri în studiile observaționale, bazate pe
populație. 10 Diferențele rasiale și de grupuri etnice în incidența diabetului zaharat au fost probabil
reduse în studiul nostru prin selectarea persoanelor care erau supraponderale și care aveau
concentrații crescute de post și încărcare de glucoză post-încărcare - trei dintre cei mai puternici
factori de risc pentru diabet.
Studiile anterioare nu au demonstrat că medicamentele utilizate pentru tratarea diabetului sunt
eficiente pentru prevenirea acestuia, probabil din cauza eșantioanelor mici și a lipsei de date privind
aderarea la regimurile prescrise. 5În schimb, metformina a fost eficientă în studiul nostru, deși mai
puțin decât intervenția asupra stilului de viață. Metformina a fost mai puțin eficientă la persoanele cu
un indice de masă corporală mai scăzut sau cu o concentrație mai mică de glucoză plasmatică la jeun
decât la cele cu valori mai mari pentru aceste variabile. Reducerea concentrației plasmatice medii de
glucoză în repaus alimentar a fost similară în grupurile de intervenție în stilul de viață și metformină,
dar intervenția în stilul de viață a avut un efect mai mare decât metformina asupra hemoglobinei
glicozilate și o proporție mai mare de participanți la grupul de intervenție în stilul de viață a avut
post-normal. încărcați valorile glucozei la urmărire. Aceste constatări sunt în concordanță cu
observația că metformina suprimă producția endogenă de glucoză, principalul determinant al
concentrațiilor plasmatice de glucoză în jeun. 22

Rata evenimentelor adverse, spitalizarea și mortalitatea au fost similare în cele trei grupuri, cu
excepția faptului că rata simptomelor gastrointestinale a fost cea mai mare în grupul cu metformină și
rata simptomelor musculo-scheletice a fost cea mai mare în grupul de intervenție la stilul de
viață. Astfel, intervențiile au fost sigure pe lângă faptul că au fost eficiente.

Se estimează că 10 milioane de persoane din Statele Unite seamănă cu participanții la programul de

prevenire a diabetului în ceea ce privește vârsta, indicele de masă corporală și concentrațiile de
glucoză, potrivit datelor din cel de-al treilea sondaj național de examinare a sănătății și
nutriției. 23Dacă intervențiile studiului ar fi implementate în rândul acestor persoane, ar exista o
reducere substanțială a incidenței diabetului. În cele din urmă, beneficiile ar depinde dacă
concentrațiile de glucoză ar putea fi menținute la niveluri inferioare celor care sunt diagnostice
pentru diabet și dacă menținerea acestor niveluri inferioare a îmbunătățit rezultatul pe termen
lung. Aceste întrebări ar trebui abordate prin urmărirea continuă a participanților la studiu și prin
analiza principalelor rezultate secundare - reducerea factorilor de risc pentru bolile cardiovasculare,
în proporția de participanți cu ateroscleroză și în proporția cu boli cardiovasculare, care este
principala cauză de deces la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. 24 , 25
Abordările optime pentru identificarea candidaților la măsuri preventive rămân încă să fie
stabilite. Deși creșterea concentrației de post sau de post-încărcare a glucozei prezice puternic
diabetul, 26 , 27 au fost necesare pentru eligibilitate în acest studiu. Probabil, dar necunoscut, dacă
rezultatele ar fi similare la persoanele cu o creștere izolată a concentrației de glucoză în post sau după
încărcare sau alți factori de risc pentru diabet.

Pe scurt, studiul nostru a arătat că tratamentul cu metformină și modificarea stilului de viață au fost
două mijloace extrem de eficiente de întârziere sau prevenire a diabetului de tip 2. Intervenția asupra
stilului de viață a fost deosebit de eficientă, cu un caz de diabet prevenit la fiecare șapte persoane
tratate timp de trei ani. Astfel, ar trebui să fie posibilă și întârzierea sau prevenirea apariției
complicațiilor, reducând substanțial sarcina individuală și de sănătate publică a diabetului.