ENZIMELE

ENZIME SERICE-patologia clinică, nomenclatură, clasificare, structură, mecanisme de

acţiune enzimatică.

Bazele fiziopatologice ale diagnosticului enzimatic.

Izoenzimele.

Enzimele serice în patologia clinică şi valoarea diagnostică a determinarilor enzimatice.

Diagnosticul enzimatic în infarctul miocardic acut.

Enzimele şi bolile sanguine.

Enzimele şi boli ale musculaturii.

Enzimele şi neoplaziile.

Enzimele şi bolilele oaselor.

Enzimele şi boli ale pancreasului.

Enzimele şi bolile ginecologice şi obstetricale.

Defecte enzimatice familiale.

Diagnosticul enzimatic în bolile ficatului.

Enzimele şi boli ale cailor biliare.

 ENZIME SERICE ÎN PATOLOGIA CLINICĂ

DEFINIŢIE:
- sunt biocatalizatori de natură organică- proteici
- sintetizate de microorganisme, plante şi animale.

Rol: catalizează - reacţii metabolice

- toate procesele de creştere şi regenerare tisulară.

Caracteristicile enzimelor:
- acţionează - în cantităţi mici
- NU se consuma în timpul reactiei, regăsindu-se la sfârşitul ei
- au acţiune reversibilă
- pot produce transformarea unor cantităţi foarte mari de substrat
- NU schimbă echilibru reacţiilor reversibile catalizate, dar le cresc viteza
- au specificitate = sunt active asupra unui anumit substrat

NOMENCLATURA. CLASIFICARE
- enzimele sunt - formate din proteine (numite şi apoenzime, apofermenţi)
- conjucate cu o grupare prostetică (numită şi coenzimă, conferment).
Gruparea prostetică – alcătuită din - o vitamină /
- un hormon /
- un ion metalic

ENZIMĂ = PROTEINĂ + GRUP PROSTETIC

HOLOENZIME = APOENZIMA + COENZIMA (după Euler)

- unele enzime au fost denumite în raport cu funcţia lor – lactat dehidrogenaza (LDH)
- altele au căpătat numele în funcţie de substratul pe care acţionează, urmat de sufixul „ ază “
 urează (catalizează hidroliza ureei)
 lipaza (catalizează hidroliza lipidelor)
 arginaza (catalizează hidroliza argininei la uree şi ornitină)
- unele enzime importante în patologia clinică au primit nume particulare
 tripsina
 chimotripsina
 pepsina

Au fost identificate + 2000 de enzime, dintre care aprox. 30 sunt utilizate în patologia clinică.

Uniunea internaţională de Biochimie (UIB) a conceput în 1961 sistemul de clasificare şi

denumire ştiinţifică a enzimelor, folosit şi acum.
În acest sistem fiecare enzimă este încadrată într-o clasă (care defineşte tipul de reacţie
enzimatică) şi în cadrul acesteia, într-o subclasă şi în situaţii particulare şi intr-o sub-subclasă.
Clasele, subclase, sub-subclasele şi enzimele individuale se trec în ordinea menţionată, prin
cifre despărţite de puncte.

Enzimele se clasifică în 6 clase (sau acţiuni), având numerele:

1. oxidoreductaze
 2. transferaze
3. hidrolaze
4. liaze
5. izomeraze
6. ligaze

Cifra a-2-a indică subclasele, care sunt concepute după criterii specifice ficărei clase
 natura substratului transformat
 tipul de legătură scindat etc.
Cifra a-3-a semnifică sub-subclasele care detaliază împărţirea în subclase.
Cifra a-4-a este numărul de serie al enzimelor individuale în sistemul de clasificare.
ex. Lactat dehidrogenaza are nr. EC 1.1.1.27 = o oxidoreductază (EC 1)
= a 27-a enzimă clasificată în subclasa 1.1.1
EC= Enzyme Commision
1. OXIDOREDUCTAZE
- sunt enzime ce catalizează - reacţile de oxidoreducere
- transportul de hidrogen şi de electroni.
- substratul - hidroxiacizii
- acid malic
- acid lactic
- alcooli secundari
- glicerina
- glucide etc.
Clasificare 13 subclase: - dehidrogenaza
- oxidaze
- peroxidaze
- hidroxilaza
- oxigenaze

1.1. DEHIDROGENAZE
- sunt enzime care catalizează transferul de electroni sau de protoni de la un substrat la altul.
- se clasifică în raport cu coenzimele implicate ( NAD+ , NADP+ )
+
alcool etilic NAD oxidoreductaza aldehidă acetică + NADH + H+

1.2. OXIDAZE - sunt enzime care catalizează transferul de electroni de la un donor la

oxigen, formându-se apă oxigenată.
glucozoxidaza
glucoză + O2 gluconolactonă + H2O2
1.3. OXIGENAZE - sunt enzime care catalizează încorporarea oxigenului în substrat.

1.4. PEROXIDAZE – sunt enzime care catalizează descompunerea apei oxigenate.

R-H2 + H2O2 peroxidază R + 2H2O

1.5. CATALAZA - catalizează descompunerea apei oxigenate:

H2O2 + H2O2 catalază O2 + 2H2O

2. TRANSFERAZE
- sunt enzime care catalizează transferarea unor grupe funcţionale de la donor (substratul) la
acceptor
- grupele funcţionale transferate sunt
 grupări cu un atom de carbon
 resturi de aldehide /cetone
 grupări cu azot, cu fosfor, cu sulf etc.

Exemple: - transaminaze ( aminotransferaze )
- aciltransferaze
- fosfotransferaze

2.1. TRANSAMINAZE
- sutn enzime care transferă o grupare amino ( NH2 ) de la un aminoacid donor la un cetoacid,
rezultând un nou aminoacid ( AA ) şi un nou cetoacid.
COOH COOH

H C – NH2 C=O
piridoxal-P
CH2 + CH2 C COOH CH2 + CH3 C COOH

CH2 O CH2 NH2

COOH COOH

L- acid glutamic acid piruvic acid α - cetoglutaric L – alanină

(aminoacid 1) (cetoacid 1) (cetoacid 2) (AA – 2)

TGO/ aspartat aminotransferaza/ L- aspartat 2- oxoglutarat aminotransferaza

2.2. KINAZE
- sunt enzime care catalizează transferul unei grupări fosforil de pe ATP sau alţi nucleozid
trifosfat, pe grupări acceptoare alcool sau amino.
ATP + α – D – glucopiranoza glucozo – 6 fosfat + ADP
(adenozin trifosfat) hexokinază (adenozin difosfat)

2.3. GLUCOZIL TRANSFERAZE

- sunt enzime care catalizează transferul unui rest glucozil pe un glicogen primer.
3. HIDROLAZE - sunt enzime care catalizează scindarea hidrolitică a moleculelor de
substrat prin ruperea legăturilor dintre un atom de carbon şi alţi atomi sub acţiunea H2O:

R – R ’ + HOH hidrolază R – H + R’ - OH

hidrolază
Proteine + HOH AA

Polizaharide + HOH hidrolază monozaharide

Lipide + HOH hidrolază AG + glicerină

ex - esteraze
- glicozidaze
- peptidaze etc.

3.1. ESTERAZE - sunt hidrolaze ce catalizează scindarea hidrolitică a legăturilor ester cu

eliberarea componentelor constitutive – acid şi alcool.
ex - carboxilesteraze
- fosfoesteraze
- tioesteraze

3.1.1. CARBOXILESTERAZE - sunt enzime care catalizează sindarea hidrolitică a esterilor

carboxilici
+ HOH
R1 – CO – O – R2 R1 – COOH + R2 – OH

Ester - HOH

Clasificare:
● lipaze = enzime care hidrolizează triacilglicerolii, eliberând, succesiv, acizii graşi

CH2 – O – C
O – R1 CH2 – OH

CH – O – O
C – R2 + 3 HOH CH – OH + 3 R – COOH
lipază
CH2 – O – C – R3 CH2 – OH
O glicerol
● fosfolipazele A şi B = catalizează hidroliza fosfolipidelor ( lecitine şi cefaline ), cu
formarea de acizi graşi şi glicerol.
● colesterolesteraze = catalizează hidroliza esterilor de colesterol.
● colinesteraze = catalizează hidroliza esterilor colinei, prezenţi mai ales în ţesutul
nervos, sinapse, muşchi striat, eritrocite.
ex.acetilcolinesterazam - scindează acetilcolina, rezultând colină şi acid acetic.
acetilcolina + HOH colină + acid acetic
acetilcolinesterază
CH2– O – CO– CH3 CH2 OH CH3 – COOH
CH2 – N+ CH2 – N+ CH3
CH3
CH33 CH3

CH3 CH3
3.1.2. FOSFOESTERAZE - sunt enzime care catalizează hidroliza esterilor fosforici, cu
formare de alcool şi H3PO 4.
fosfomonoesteraza
R – O – PO3H2 + HOH R – OH + H3PO4
ester fosforic alcool
-Clasificare: fosfomonoesteraze ( fosfataze ), se împart în:
fosfataze alcaline (pH = 8,6 – 9,4)
fosfataze acide (pH = 5,0 – 5,6)
glucozo -6 -fosfataza
fosfodiesteraze: dezoxirobonucleaza, ribonucleaza; acţionează
asupra legăturilor fosfodiester.

3.1.3. TIOESTERAZE - sunt enzime care catalizează scindarea hidrolitică a tioesterilor.

+ HOH
R – CO – S – R’ R – COOH + R’ – SH
tioester - HOH

3.2. GLICOZIDAZE - hidrolaze care catalizează scindarea hidrolitică a legăturilor

glicozidice:
 α – amilaza catalizează scindarea legăturilor glicozidice interne din interiorul
catenelor poliozidice; ex.: amilaza salivară ( ptialina ) şi amilaza pancreatică.
 β – amilaza – catalizează scindarea legăturilor maltozice terminale ( legăturile 1 → 4 )
din molecula amidonului
 α – 1,6 – glicozidaza - catalizează hidroliza legăturilor 1,6 din amilopectină.
 hialuronidaza - catalizează depolimerizarea acidului hialuronic
 α – glicozidaza - scindează legăturile α – glicozidice.
 β – glicozidaza - scindează legăturile β – glicozidice.
 α – galactozidaza - hidrolizează lactoza.
 invertaza: zaharoza invertaza glucoză + fructoză

3.3. PEPTIDAZE - catalizează hidroliza legăturilor peptidice:

O O
peptidaze
R1 – C – NH – R2 + H2O R1 – C – OH + NH3 – R2

Clasificare: exopeptidaze - aminopeptidaza

- carboxipeptidaza
- dipeptidaze
endopeptidaze - pepsină
- tripsina
- chimotripsina
- catepsina
- kinaza
- papaina
- chimozina
3.4. HIDROLAZE - care acţionează asupra legăturilor C – N, altele decât cele peptidice
 asparaginaza
 arginaza
 glutaminaza
 guanaza
 adenin - dezaminaza

4. LIAZE - enzime ce catalizează scindarea nehidrolitică a unor legături chimice din substrat
(intervin în reacţiile de sinteză şi degradare fără hidroliză şi fără fenomenul de tip redox).

Clasificare - decarboxilaze
- aldolase
- cetoacid liaze

4.1. DECARBOXILAZE - scindează legăturile C – C

- ex.: fructozo 1,6 – bifosfat aldolaza

CH2
H
C=O CH2O PO3H2 C O
1,6- bifosfat aldolaza
HO CH C=O + HC OH

HC – OH CH2 OH CH2OPO3 H2
(HO)2 aceton fosfat gliceraldehid-3-fosafat
HC – OH

CH2OPO3H2
Fructozo – 1,6 – bifosfat

4.2. LIAZE CARBON - OXIGEN

ex.: hidrolaze = enzime ce catalizează adiţia sau eliberarea unei molecule de apă dintr-un
compus organic sau mineral:
 fumaraza (fumarat hidrataza) – catalizează conversia fumalatului în malat:

COOH COOH
fumaraza
CH + H2O HO – C – H

CH CH

COOH COOH
acid fumaric acid malic

 anhidraza carbonică:
anhidraza carbonică
H2CO3 CO2 + H2O
5. IZOMERAZE - sunt enzime ce catalizează reacţei de izomerizare ale subst.biologice
(substanţelor optic active)
4 subclase: → racemaze şi epimeraze
→ izomeraze cis - trans
→ oxidoreductaze intramoleculare
→ transferaze intramoleculare

5.1. EPIMERAZE ŞI RACEMAZE - sunt enzime ce catalizează inversia unui atom de

carbon (C) asimetric:

CH2OH CH2OH COOH COOH

epimeraza racemaza
C=O C=O ; HCOH HOCH

HOCH HCOH CH3 CH3

D – acid lactic L – acid lactic
H2COPO3H2 H2COPO3H2
D – xilulozo – 5 – fosfat D – ribulozo – 5 – fosfat

5.2. MUTAZE - enzime care catalizează transferul intramolecular al unor grupări – fosforil
(fosfogliceromutaza)

COOH COOH
fosfogliceromutaza
H – C – PO3H2 H – C - OH

CH2OH CH2 – PO3H2

2 – fosfoglicerat 3 – fosfoglicerat

6. LIGAZE (sintetaze) - sunt enzime care catalizează formarea unor molecule mari prin
combinarea a 2 molecule mai simple, cu intervenţia ATP.
ex - piruvatcarboxilaza
- acil CoA sintetaze
- 8 - L - glutamil - L - cisteinil - glicin lipaza (glutation sintetaza)

COOH COOH
biotina; Mg2+
ATP + HCO3 + C = O C=O + ADP + Pa
piruvatcarboxilaza
CH3 CH2
piruvat
COOH
oxalacetat
acil - CoA
R → COOH + HS – CoA + ATP R – CO S – CoA + AMP + Pa
glutationsintetaza
Acid – L – glutamic + L – cisteină + glicocol + ATP gluation redus + ADP
+ Pa
Este important de cunoscut locul de producere al diverselor enzime, mecanismele prin care
ajung aceste enzime din celule în sânge.

Din acest punct de vedere se deosebesc:

- enzime secretate activ în plasmă, mai ales de ficat, care acţionează asupra unor substrate din
plasmă îndeplinind aici un rol fiziologic.

Astfel de enzime specifice plasmei = enzime plasmatice funcţionale

Enzimele coagulării, pseudocolinesteraza = enzime plasmatice

Lezarea organului care produce aceste enzime det. ↓ activităţii enzimelor în plasmă
- enzime ale secreţiilor exocrine - pot difuza pasiv în sânge
- NU rol specific la acest nivel.
Astfel de enzime sunt
 amilaza
 lipaza
 tripsina pancreatică
 pepsinogenul gastric
 fosfataza alcalină biliară
 fosfataza acidă prostatică

Enzimele din această categorie

 ↓ în sânge în cazul atrofiei organului care le sintetizează /
 ↑ când apar creşteri ale permeabilităţii membranei celulelor ce le sintetizează

Enzimele celulare acţionează exclusiv intracellular = enzimele plasmatice nefuncţionale pt

ca substratele şi cofactorii lor specifici NU se găsesc în plasmă

Concentraţia lor în spaţiul intracelular este mult mai mare decât în plasmă.

Pătrunderea enzimelor celulare în sânge, în condiţii patologice, are loc prin creşterea
permeabilităţii membranei celulare sub acţiunea unor factori infecţioşi, toxici

În leziunile distructive - enzimele citoplasmatice

- enzimele legate de organitele celulare trec în sânge

Altă cale de pătrundere a enzimelor celulare în sânge o constituie

 blocarea căilor de eliminare normală a enzimelor (unele enzime hepatice, pancreatice)
 creştere c% de enzime ca urmare a unei inducţii enzimatice

↓ activităţii enzimelor în plasmă poate fi datorata

 ↓ sintezei de enzyme
 consumului unor - medicamente (cortizon, morfină, atropină) /
- erorigenetice.
 DISTRIBUŢIA INTRACELULARĂ A ENZIMELOR

S-au identificat +2000 de enzime, dintre care circa 30 sunt folosite în diagnosticul clinic.
Enzimele sunt produse în diferite celule ale organismului, fiind localizate intracelular ceea ce
ajută la înţelegerea semnificaţiei modificărilor enzimatice în ser.

Enzimele glicolizei anaerobe - lactat dehidrogenaza (LDH)

- aldolaza (enzime glicolitice) se găsesc în citoplasmă.
Enzimele ciclului citric (ciclul acizilor tricarboxilici):
 piruvat dehidrogenaza
 citrat sintetaza
 izocitrat dehidrogenaza sunt localizate în mitocondrii
 α – cetoglutarat dehidrogenaza
 glutamatdehidrogenaza (GLDH)
Enzimele ciclului ureei sunt localizate parţial - în mitocondrii
- în citoplasmă

Tot în mitocondrii se găsesc - enzimele implicate în respiraţia celulară

TGP (transaminaza glutamic piruvică / ALAT) - localizată în citoplasmă

TGO (ASAT / transaminaza glutamic-oxalacetică)
Malat dehidrogenaza (MLDH) localizate atât - în citoplasmă
- în mitocondrii
Enzimele cu rol în degradarea - lipidelor
- proteinelor se găsesc în lizozomi
- acizilor nucleici (ribonuclează, dezoxiribonuclează, fosfataze,
proteaze, colagenaze, β – glucuronidază)

Importanţa diagnostică cunoaşterii localizării intracelulară în diferite organite a enzimelor:

 leziune la niv membranei celulare este urmată doar de ieşirea enzimelor citoplasmatice
 leziune celulară ce duce la eliberarea din celule a enzimelor mitocondriale = mai gravă
Clasificarea enzimelor serice (după Richterich) în funcţie de diagnosticul clinic:
Enzime secretate activ în plasmă - mai ales de către ficat.
- acţionează asupra unor substraturi din plasmă, unde îndeplinesc roluri fiziopatologice.
ex - lecitin-cholesterol aciltransferaza (enzimă de esterificare a colesterolului)
- enzime ce intervin în coagulare
- pseudocolinesteraza
- activitatea enzimelor plasmatice scade în cazul lezării organului secretor.

Enzime ale glandelor exocrine

- pot difuza în sânge, dar fără a avea un rol la acest nivel
ex - amilaza, lipaza, tripsina pancreatică
- pepsinogenul gastric
- fosfataza alcalină biliară
- fosfataza acidă prostatică
- activitatea enzimelor glandelor exocrine
 ↓ în sânge în caz de atrofie a organelor secretoare
 ↑ în caz de obstrucţie a canalelor excretoare /
în caz de creştere a permeabilităţii membranei celulelor producatoare.

Enzime celulare
- acţionând exclusiv intracelular şi a căror substrat şi cofactori NU se află în plasmă.
ex - transaminase (aminotransferaze)
- lacticodehidrogenaza
- glutamat dehidrogenaza
- creatinfosfokinaza.
- se găsesc în plasmă în cantităţi foarte mici decât celulele (enzime plasmatice nefuncţionale)

Lezarea celulelor => ↑ permeabilitatea => enzimele trec în plasmă ( T ½= ore ) => se activează
prin legare de lipoproteine beta şi prebeta;
 T ½ TGO = 46 – 58 h
 T ½ TGP = 63 – 68 h Amilaza se elimină rp in urină
 T ½ LDH = 60 h FAL biliară se elimină biliar

Retenţie biliară Medicament

Inducţie microzomală

Sinteza unor enzime ( FAL, γ GT )

● ATP-ul celular => permeabilitatea membranelor celulare => CPK, LDH şi

TGO
( efort muscular intens, stază circulatorie produsă într-
o extremitate )
a) LDH cauza: leziuni limitate la citoplasma celulară
=>
GPT

În afecţiune hepatică

b) LDH cauza: leziuni mai avansate către membranele mitocondriale

GPT
=>
În afecţiune hepatică

GLDH
 STRUCTURA ENZIMELOR

Enzimele pot fi separate dintr-un amestec, printr-o

 sumare a metodelor de precipitare fracţionată
 centrifugarea diferenţiată
 filtrare în gel
 cromatografie pe coloană
 electroforeză şi denaturare diferenţiată prin căldură sau pH
↓
în final se obţine o enzimă cristalizată care este folosită la det. de metaboliţi
(uree, glucoză, glicerol, acid piruvic, etc).
Marea majoritate a enzimelor
- sunt de natură proteică
- au structură primară, secundară şi terţiară
- multe enzime au şi structură cuaternară.

Clasificarea enzimelor după structură:

 enzime de natură proteică = formate din resturi de ( AA ) aminoacizi
 enzime complexe, de natură heteroproteică = formate din o componentă proteică
neproteică

1. ENZIME DE NATURĂ PROTEICĂ

Sunt în număr mic - ribonucleaza
- chimotripsina
- lizozim
Ribonucleaza = alcatuită dintr-un singur lanţ polipeptidic format din 124 AA
(are structură primară, secundară, terţiară).
- centrul activ e situate între AA 31 şi 41
- acţionează asupra ARN
Majoritatea enzimelor de natură proteică au în centrul activ următorii radicali:
 OH (Ser)
 SH (Cis)
 NH2 (Liz)
 nucleu imidazolic (His).

2. ENZIME DE NATURĂ HETEROPROTEICĂ

Majoritatea enzimelor sunt heteroproteine, formate din:
 componentă proteică (APOENZIMA) - fixează substratul
- condiţioneză natura reacţiei.
 componentă neproteică (COFACTOR ENZIMATIC) - desăvârşeşte reacţia chimică

APOENZIMA + COFACTOR ENZIMATIC = HOLOENZIMA

HOLOENZIMA(activă)

CCC
Proteină (apoenzimă) Cofactor
Caracteristicile apoenzimei:
- este de natură proteică
- este termolabilă şi nedializabilă
- are în structură situsul catalitic şi cel alosteric (la enzimele alosterice)
- produce legarea substratului la situsul catalitic sau a efectorului alosteric la situsul alosteric
- formează complexe enzimă - substrat
enzimă - cofactor

Caracteristicile cofactorilor enzimatici: = substanţe neproteice, indispensabile pt

manifestarea activităţii catalitice la multe enzime.
Se clasifică, după natura chimică şi modul lor de legare la apoenzimă, în:
→ coenzime = componente neproteice de natură organică
- se leagă prin legături foarte slabe de apoenzime
- adeseori au în compoziţia lor vitamine din grupul B.
→ grupare prostetică - e legată foarte strâns de structura enzimei
- NU se poate detaşa de aceasta decât prin denaturarea enzimei

Categorii de coenzime:
A. Coenzime provenite din vitaminele hidrosolubile - sunt cele mai numeroase

Vitaminele hidrosolubile și coenzimele corespunzatoare:

Vitamina hidrosolubila Coenzima Rol
Coenzimă de decarboxilare a
Vitamina B1(tiamina) Tiaminpirofosfat(TPP) cetoacizilor
(acid piruvic, α-cetoglutaric)

Flavin mononucleotid(FMN) Coenzimă a NADH-dehidrogenazei

Vitamina B2(riboflavina)
Flavin adenin-dinucleotid(FAD) Coenzimă acil-CoA dehidrogenazei

Vitamina Nicotinamidadenindinucletidul(NAD) Coenzime la peste 200 enzime de

PP(nicotinamida)
Vitamina B6(piridoxal)
Acidul pantotenic
Biotina
Acidul folic
Vitamina
B12(cobalamina)
Nicotinadenindinucleotidfosfat(NADP) oxidoreducere
Coenzimă în reacțiile de
Piridoxalfosfatul
transaminare
Coenzima A Rol central în metabolism
Biotina Coenzimă a carboxilazelor
Acid tetrahidrofolic(FH4) și derivați ei Coenzimă a C1 transferazelor
Coenzima B12 Coenzimă a unor transmetilaze
A1. Tiaminpirofosfatul (TPP) = Vitamina B1+ATP →TPP
- provine din fosforilarea tiaminei (vitamina B1) cu ATP;
- ROL coenzimă în reacțiile - de decarboxilare a cetoacizilor
- de transcetolare
- de fosfocetolare.

A2. Coenzime flavinice (FMN, FAD)

- acționează drept grupări prostetice ale unor enzime heteroproteice
- denumite flavinproteine
- FMN și FAD pot funcționa drept transportori de hidrogen
(datorită capacității lor de a lega hidrogenul la atomii N1 și N10).
- au în structura lor vitamina B2
- pt multe flavin enzime, acceptorul imediat al hidrogenului este oxigenul
- L-aminoacidoxidaza are ca și grupare prostetică FMN și catalizează reacția de
dehidrogenare dezaminantă (dezaminarea oxidativă) a acizilor aminați:
L + AA + H2O + O2 L-aminoacidoxidaza 2 Cetoacid + NH3 + H2O

(FMN)

- flavin enzima cedează hidrogenul unui transportor intermediar de hidrogen /de electroni.
- succinat dehidrogenaza are drept grupare prostetică a FAD și catalizează reacția: - prima
etapă oxidativă în procesul de degradare a acizilor grași:
Succinat + FAD Succinat dehidrogenaza Fumarat + FADH2

A3. Coenzime piridinice (NAD+, NADP+)

- au în componența lor vitamina PP
- NAD+ și NADP+ (forme oxidate) constituie coenzimele I și II în reacțiile de oxidoreducere a
unor substraturi
- acționează ca acceptori ai hidrogenului desprins de pe substrat
- trece în NADH, respectiv NADPH, cu furnizare de energie.
- sub formă redusă NADH și NADPH, ei pot deveni donatori de H, trecând în forma oxidată.

NAD+ +2H NADH +H+

(forma oxidată) -2H (forma indusă)

A4. Vitamina B6 (piridoxina)

- este o coenzimă în reacțiile de transaminare (aminotransferare), decarboxilare din
metabolismul AA.
Rol în organism - coenzimă a mulor enzime din metabolismul acizilor aminați (transaminaze)
Carenta - hiperkeratoză
- seboree
- anemie microcitară
- crize convulsive

A5. Vitamina B5 (acidul pantothenic)

- intră în compoziția coenzimei A, care este formată dintr-un rest - ADP fosforilat
- acid pantotenic
- cisteamină
Rol în organism: ia parte la formarea Coenzimei A
Carență - NU se citează carență la om
A6. Vitamina B8 (biotina)
- este o vitamină a complexului B
Rol în organism de coenzimă transportoare de CO2 în cursul reacțiilor de carboxilare
(fixează, la azotul iminic o moleculă de CO2, pe care o poate ceda, în procesele de biosinteză
unui acoptor).
O coenzimă pentru piruvat-carboxilază, acetil-CoA carboxilază, propionil-CoA-carboxilază.
Carență: carență spontană rarisimă la om (semne cutanate)

A7. Acidul folic (vitamin M)

- au fost descoperite în frunzele de spanac
Acid folic acid tetrahidrofolic (FH4)
- FH4 intervine în - procesele de transfer a grupărilor de metoil, metilen, metenil, formil
- metabolismul fragmentelor cu un atom de carbon
Rol în organism - în sinteza acizilor nucleici
- în creșterea și reproducerea celulară
- intervine în sinteza derivaților purinici
- împreună cu vitamina B12 intervine în sinteza unor AA
Carența - anemie megaloblastică.

A8. Vitamina B12 (cianocobalamina)

- apare anemie megaloblastică datorită tulburărilor de absorbție
- face parte din complexul B
- devine coenzimă prin transformarea ei în 5`-dezoxiadenozilcobalamină sau metilcobalamină
- este coenzimă a unor transmetilaze și a unor izomeraze (mutaze)
Rol: coenzimă de transmetilare (plecând de la acidul tetrahidrofolic) = factor extrinsec Castle
Carență: NU există carență de aport

NADH + H+ NAD+

(FADH2) (FAD) ATP

Cobalamina cobalamină 5`-

dezoxiadenozilcobalamină

(Co3+) reductază (Co+) (vitamina B12 activată)

S-adenozil-Met

Metilcobalamină
B. Coenzime tetrapirolice
- includ citocromii și unele enzime cum sunt catalaza și peroxidază.

B1. Citocromii = compuși heteroproteici a căror grupare prostetică este hemul.

- sunt grupări prostetice ale unor enzime transportoare de electroni.
- clasificare: 4 tipuri de citocromi – a, b, c, d (pe baza benzilor de absorbție)
- sunt transportori de electroni:
Citocrom Fe3+ + e- citocrom Fe2+

B2. Catalaza - este o homoproteină ce catalizează reacția:

H2O + H2O catalaza 2H2O + O2

B3. Peroxidazele - acționează asupra aminofenolilor, diaminelor, difenolilor:

R – H + H2O2 peroxidaza R+ 2H2O

B4. Coenzime metalice

- multe enzime conțin un metal care poate fi detașat în stare de ion
- unele enzime necesită pentru activitatea lor prezența în mediu a anumitor ioni:
• pt activitatea lipazelor e prezent Ca2+
• pt activitatea amilazei salivare e nevoie de Cl-

Enzime care necesită sau conțin metale:

Ioni metalici Enzime Ioni metalici Enzime
fosfat transferaze, peptidaze,
Fe2+ (Fe3+) citocromi, peroxidaze, catalaze Mn2+
arginaza

citocromoxidaza, tirozinaza,
Cu2+ (Cu+) Mo2+ xantinoxidaza, nitratreductaza
ascorbicoxidaza

carboxipeptidaza, alcool
Zn2+ Co2+ coenzima vitaminei B12
dehidrogenază
K+ piruvatkinaza
Mg2+ fosfataze, fosfattransferaze
Na+ adenozintrifosfataza(ATP-ază)

C. Sisteme (complexe) multienzimatice:

- ex: complexul piruvat dehidrogenaza - format din 3 enzime și care catalizează reacțiile prin
care acidul piruvic e decarboxilat oxidativ la acetil-CoA.
 MECANISME DE ACȚIUNE ENZIMATICĂ

ENZIME DE NATURA PROTEICĂ

- enzimele au o structură tridimensională
- au o zonă activă = centru activ - se fixează substratul.
- are loc o reacție biochimică labilă între substrat (S) și centrul activ al enzimei (E)
(substratul se potrivește ca cheia în broască).
- apoi - substratul părăsește enzima
- zona activă poate fixa o nouă moleculă de substrat încă netransformată
- frecvent zona activă e reprezentată de lanțurile peptidice din structura enzimei.
ex. zona activă a pseudocolinesterazei conține:
 acid glutamic(grup acid) se fixează gruparea bazică a colinei (N+-CH3)3
 serină (are oxidril) se fixează gruparea acidă (gruparea acetil).
 alanină
- astfel - molecula de acetilcolină se leagă labil de enzimă
- legătura esterică se desface
- in urma reacției rezultă colină și acetat care vor părăsi zona activă a enzimei, care va putea
fixa o nouă moleculă de acetilcolină.

Concluzie: Reacția enzimatică se desfășoară în 2 etape:

1. Formarea complexului enzimă-substrat, urmată de modificarea substratului
2. Desprinderea produsului de reacție de pe enzimă.

E S

E + S ES E + P (reacții reversibile)

sau E + S ES E + P (reacții ireversibile)

Enzimele prezintă anumite caracteristici:

- specificitate de
 reacție - catalizează doar o anumită reacție (oxidoreducere, hidroliză, transfer etc)
 substrat – acționează asupra unor substraturi înrudite structural.
Exemple:
1. Pseudocolinesteraza hidrolizează diverși esteri ai colinei (acetilcolină, butirilcolină,
benzoilcolină etc): butirilcolina e substratul de elecție, fiind hidrolizată mai rapid decât
ceilalți esteri de colină.
2. Plasmina hidrolizează fibrina dar și alte proteine – hemoglobina, caseina, factorii V și
VIII ai coagulării și unii esteri ai argininei și lizinei.
 ENZIMELE SERICE ÎN PATOLOGIA CLINICĂ

VALOAREA DIAGNOSTICĂ A DETERMINĂRILOR ENZIMATICE

DIAGNOSTICUL ENZIMATIC ÎN INFARCTUL MIOCARDIC ACUT (IM ac)

Definiție
IM acut
- este ischemia acută a unei zone din miocard (datorită unei obstrucții coronariene), care:
• poate fi urmată de leziuni necrotice
• favorizează eliberarea unor enzime din celulele miocardului
• în final duce la creșterea activității lor în ser
- este susținut și de modificări enzimatice:
• curba activității serice enzimatice (CPK, TGO/ASAT, LDH)
• ↑ izoenzimelor cardio specifice (CPK-MB)
- uneori decesul survine fulgerător în primele ore de la debut și ca urmare înainte de
modificările enzimelor serice.
- dinamica creșterii TGO, CPK și LDH are o anumită specificitate astfel încât ea va fi
coroborată cu timpul scurs de la producerea infarctului, respectiv de la apariția simptomelor
clinice - durere retrosternală/precordială persistentă și trinitrorezistență
- modificări ECG unda Q/QS prezentă).

Timpul scurs = intervalul între producerea obstrucției coronariene și necroza celulelor

miocardice cu eliberarea enzimelor și trecerea lor din lichidul interstițial în sânge.

CPK - ↑ cel mai repede dupa un IM acut, dar de scurtă durată.

TGO/ASAT - ↑ în ser până la o valoare maximă la 24-48 h de la debutul IM
- se normalizează după câteva zile (după 4-7 zile)
LDH seric- LDH1 și LDH2 - ↑ mai târziu
- se normalizează cel mai târziu (sunt cele mai persistente).
CPK totală (creatinfosfo-kinaza) VN: < 80 U/l
- proveniență - mușchi scheletici
- creier
- miocard
- 3 izoenzime  CPK-MM = origine musculatură și miocardică
 CPK-BB = origine doar în țesutul cerebral (creier)
 CPK-MB = origine numai în miocard ( VN < 25 U/l )
-modificări patologice:
Creșteri importante ()
 IM 
 boli primare și neurogene ale musculaturii: distrofie musculară progresivă 
 dermatomiozite (colagenoze)
 rabdomioliză (după mușcătură de șarpe, după sindrom de strivire)
 mioglobinurie
Creșteri moderate () - efort fizic intens și prelungit
- intoxicații cu oxid de carbon
- intervenții chirurgicale
- la lehuze (câteva zile după naștere)
- hemoragie cerebrală
- injecție intramusculară
- hipotiroidie (catabolismul enzimei e încetinit)
- iatrogen: tetraciclină, diazepam, fenotiazina

Dacă NU putem stabili cauza creșterii CPK

NU se pot efectua celelalte teste (CPK-MB, LDH)
↓
se indică stabilirea raportului CPK/TGO : - în IM : CPK/TGO ⋍ 5
- în alte boli : CPK/TGO ⋍ 20

În țesutul muscular există aproape în exclusivitate doar izoenzime CPK-MM (CPK-MB <3%)
În creier e doar izoenzima CPK-BB, în mod normal NU traversează bariera hemato-encefalică
NU apare în ser
Miocardul conține CPK-MM ( 80% )
CPK-MB (20%), care îi este proprie
În serul persoanelor sănătoase - predomină CPK-MM
- ↑ a CPK-MB = ridică suspiciunea unei leziuni miocardice.
ASAT/TGO (aspartat aminotransferaza/ transaminaza glutamicoxalacetică) VN < 20 U/l
- proveniență - ficat (60% în citoplasmă și 40% în mitocondrii)
- miocard
- mușchi
- mici cantități în rinichi
- pancreas
- plămâni
- eritrocite
- modificări patologice:
Creșteri marcate (  ) de 10-100x valori normale - IM acut
- hepatită virală acută
- necroza toxică a ficatului
Creșteri moderate (  ) - hepatite cronice
- ciroze
- ictere mecanice (până la de 7-10x valorile normale )
- boli ale musculaturii striate
- după trumatisme și intervenții chirurgicale
- în anemii hemolitice severe
- în mononucleoza infecțioasă
LDH ( lacticodehidrogenaza/ lactat dehidrogenza) VN = 120-240 U/l
- proveniență - mușchi striat
- ficat
- miocard
- rinichi
- ganglioni limfatici
- în cavități mici în pancreas
- eritrocite
- plămâni
-modificări patologice:
Creșteri marcate ( ) - IM
- leziuni toxice hepatice
- unele boli hematologice ( anemie megaloblastică, leucemii acute)
Creșteri moderate (  ) - hepatită acută virală
- hemoliză acută
- mielom
- sindrom mieloproliferativ
- interpretare:
 LDH1 și  LDH2 în IM și în anemie Biermer
 LDH5 ( și  LDH4 ) în leziuni hepatice și musculare

↑ activității LDH (LDH1 și LDH2 ) ajută la dg + de boală la pacienții investigați doar la

câteva zile de la instalarea leziunii

LDH ( NADH+H+ )

Piruvat lactat
NAD+

- LDH poate fi separată în 5 izoenzime - LDH1 (H4)

- LDH2 (H3M) fracțiuni efectroforetice rapide
- LDH3 (H2M2)
- LDH4 (HM3)
- LDH5 (M4)

Țesuturi ce conțin majoritar, izoenzime anionice, LDH1 și LDH2 - mușchi cardiac

- creier
- cortex renal
- eritrocite
Țesuturi ce conțin izoenzime cationice, LDH1 și LDH5 - mușchi scheletici
- epiderm
- ficat
- leucocite
- trambocite
Țesuturi ce conțin izoenzime cu migrare ELFO intermediară, LDH3 și LDH4
- glande suprarenale
- tiroida
- pancreas
- splina
Concluzie:
În IM acut creșterea CPK, ASAT/TGO și LDH prezintă o anumită dinamică în timp.

Comportarea activității CPK, ASAT și LDH în IM acut

Creșterea maximă
Enzima Intervalul de timp (multipli ai limitei
superioare)
Valori
Inițial
maxime Normalizarea (zile)
(ore)
(ore)
CPK 4-8 ore 16-36 ore 3-6 zile 7x (2x-25x)

ASAT/TGO 4-8 ore 16-48 ore 3-6 zile 6x (2x-24x)

LDH 6-12 ore 24-60 ore 7-15 zile 3,3x (2x-8x)

Interpretarea modificărilor enzimelor în IM acut trebuie corelat cu rezultatele la ECG,

obligatoriu în dinamică
(de obicei modificările ECG preced modificările enzimatice în ser și astfel confirmă dg)

Intensitatea creșterilor CPK, ASAT și LDH poate fi folosită ca prognostic rezervat:

 creșteri a - ASAT de peste 5-7x
- LDH de peste 4x a valorilor normale.

Modificarile enzimatice = valoare foarte mare în caz de reinfarctizare la pacienții cu afectare

cardiacă dar cu ECG necaracteristic = 10% din totalul IM
(microinfarcte diseminate, preexistența unei hipertrofii musculare cardiace, în caz de sechele
ale unui IM anterior, în blocul de ramură etc).

CPK – MB
- se folosește numai determinare in diagnosticul biochimic al IM acut
- țesutul cel mai bogat în CPK e mușchiul.

În angina pectorală NU există modificări ale CPK, ASAT și LDH.

Fracțiunea LDH5 electroforetic lentă predomină în IM cu stare de șoc și deces in primele 24h

În IM silențios (fără simptome clinic dureroase; ± DZ):

se solicită - ECG
- determinări enzimatice serice ori de câte ori se constată instalarea bruscă a
 unei insuficiențe cardiace
 episoadelor de dispnee acută
 aritmii
 edem pulmonar.

Aprecierea suprafeței curbei obținute prin determinări seriate de CPK-MB se poate evalua
extinderea leziunii miocardice și prognosticul IM (risc de instalare a insuficienței cardiace).
În th fibrinolitic (streptokinaza, urokinaza etc) cu efecte favorabile asupra evoluției IM avem
creșteri marcate și precoce ale enzimelor celulare (are loc reperfuzarea miocardului și
”spălarea” enzimelor din zona de leziune, care trec astfel în cantități mari și repede in sânge).
 ENZIMELE ȘI BOLILE SANGUINE

ANEMIA BIERMER (pernicioasă)

- boală autoimună
- este deficit de vitamina B12 datorită Ac antimucoasă parietală gastrică.
 LDH
TGO
TGP
- th cu vitamina B12 → LDH încă înainte de criza reticulocitară.

ANEMII HEMOLITICE:
-  LDH +  ASAT +  ALAT (TGP)

POLIGLOBULII
- NU cresc enzimele serice.
- dacă ↑ ale LDH, ASAT și ALAT → complicații trombotice ce apar frecvent în poliglobulii
- in th cu 32P →  ale ASAT, ALAT și LDH în ser.

LEUCEMII ACUTE
-  LDH +  ASAT +  ALAT – inconstant

ENZIMELE ȘI BOLI ALE MUSCULATURII

DISTROFII MUSCULARE (distrofia musculară progresivă tip Duchen)

-  CPK +  aldolaza +  ASAT + ALAT + LDH

DERMATOMIOZITE
-  CPK + LDH + TGO + TGP
- th cu corticosteroizi →normalizarea acestor enzime

TRAUMATISME MUSCULARE
- CPK + ALAT + ASAT + LDH + aldolaza

După un efort muscular intens:

- ASAT + LDH + CPK
 ENZIMELE ȘI NEOPLAZIILE
- NU există o diagnosticare rapidă și sigură a tumorilor pe baza derminărilor enzimatice.
- in 40-90% cazuri cu tumori maligne se constată LDH, modificare nespecifică, fiindcă este
întâlnită și în alte boli (anemie Biermer, IM, hepatită).

METASTAZE ÎN FICAT:
TGO + mai puțin TGP + LDH + GLDH + FAL + γ-GT, la pacienți cu carcinom
gastric; pancreatic sau intestinal.

cresc mai mult decât în retenția biliară.

CARCINOMUL DE PROSTATĂ:
- care a depășit capsula prostatei determină  fosfatazei acide.
- fracțiunea prostatică a fosfatazei acide (ACP) este tartrat-inhibabilă este ↑ în 80% din
carcinoamele de prostată.
- această fosfatază acidă de origine prostatică poate crește și - după cateterizarea uretrei;
- după tușeul rectal
- excitație sexuală

CARCINOAME MAMARE
- cu metastaze osoase și hepatice: fosfataza acidă.

REVĂRSATE SEROASE
- cu origine tumorală: LDH în revărsate și în ser (+ inhibitorii fibrinolizei lipsesc /)
- formarea revărsatelor tumorale se face de obicei prin endotelii intacte
(ca și în transudatele din ciroză).

ENZIME ȘI BOLI ALE OASELOR

- FAL (fostaza alcalină) ↑ în afecțiunile osoase ce evoluează cu reacție osteoblastică
- FAL serice la un bolnav cu o neoplazie ¿>¿ apariția metastazelor osoase.
- NU se însoțește de creșteri ale - 5-nucleotidazei
- leucinaminopeptidazei
- γ-GT
 ENZIME ȘI BOLI ALE PANCREASULUI
- in bolile pancreasului (pancreatita acută, pancreatita cronică reacutizată) apar creșteri ale:
 amilazei serice și urinare;
 lipazei

Nespecific:
- TGO; TGP; FAL – în bolile hepatice și biliare.
AMILAZA pancreatică -  γ-GT.

PANCREATITA ACUTĂ (leziuni ale celulelor acinilor pancreatici)

- după - 3-6h de la debutul pancreatitei acute - crește amilazemia
- 20-30h - activitatea amilazei e maximă
- 48-72h valorile amilazemiei se normalizează (deoarece amilaza se excretă urinar);
- in necroza pancreasului = amilazele de 40x + frecvent oligurie;
- ↑ amilazei urinare chiar și după ce amilazemia revine la normal are importanță relevând
puseurile trecătoare de pancreatită(amilazemie normală).
- amilaza se excretă în urină cam după 6-10h de la eliberarea ei în sânge.

Diagnostic diferențial
 parotidita epidemică: amilazemia; se determină izoenzima S (salivară) a amilazei.
in pancreatita acuta se det. izoenzima P (pancreatică)
 uremie (perturbarea eliminării pe cale urinară)

PANCREATITA CRONICĂ și CARCINOMUL PANCREATIC

- amilaza ↑ - în ser doar în cursul puseurilor evolutive (reacutizare) și necrotice.
- in cancerul de cap de pancreas este nesimnificativă
- dispare când are loc atrofia pancreasului
- nu apar scăderi ale amilazei (pentru că amilaza serică poate fi și de origine hepatică) in:
 atrofiile țesutului pancreatic-postinflamator, postnecrotic
 mucoviscidoză

LIPAZA de origine pancreatică

- are aceeași semnificație clinică ca și amilaza
-modificări patologice : -  de 5-15x în: - pancreatita acută
- pancreatita cronică reacutizată
- modificările patologice ale lipazei - apar mai repede
- sunt mai persistente decât creșterea amilazemiei.
Modificări enzimatice în afecţiuni pancreatice
Boala Amilaza Amilaza Lipaza
serică urinară
Pancreatita acută ↑ - ↑↑↑ ↑↑↑ ↑ - ↑↑
Pancreatita cronică N, ↑ N, ↑ N, ↑
Carcinomul pancreasului ↑ ( 50 % ) ↑ ↑ ( 70 % )
Macroamilazemia ↑ N N
Calcul salivar Boli ale glandelor salivare ( parotida ) ↑ ↑ N
după sialografie
Abcese tubo – ovariene ↑, N ↑, N N
Administrarea de opiacee ( morfină ) ↑ ↑ ↑
↑ spasm pe sfincretul lui Oddi
 ENZIMELE ȘI BOLILE GINECOLOGICE ȘI OBSTETRICALE

GRAVIDITATEA NORMALĂ -  oxitocinaza

- histaminaza
-  ceruloplasmina (accelerarea transportului de Fe)
- TGO, TGP, LDH, FAL = nemodificate
În sarcina suprapurtată:  TGO

TRAVALIU -  CPK ( de 7-10x )dispare după câteva zile

-  LDH,  TGO,  TGP
Uterul gravid fata de cel negravid conține - de 3x mai mult LDH
- de 10x mai mult CPK

TOXICOZE GRAVIDICE:  TGO,  TGP,  LDH (crize de eclampsie)

AVORT INCOMPLET și avortul febril:

- NU apar modificări enzimatice
În avortul septic cu CID ( coagulare intravasculară diseminată )
 TGO,  TGP ( apar leziuni necrotice în organe )
 pseudocolinesteraza serică.

ICTERELE LA GRAVIDE
- in hepatita epidemică la gravide:  TGO,  TGP
- ocluzie biliară litiazică:  TGO, TGP, γ-GT și FAL
- icterul idiopatic al gravidei (icter recidivant gravidic) - uneori în ultimele luni de sarcină
- TGO și TGP ușor modificate
- teste de disproteinemie ușor modif
-  bilirubinemia
-  γ-GT și  FAL
- prurit intens (retenție de săruri biliare)

DEFECTE ENZIMATICE FAMILIALE

În 1908 medicul german Archibald Garrod a introdus noțiunea de “eroare înnăscută “:
anomaliile metabolice cu caracter familial se datorează unor deficite enzimatice condiționate
genetic care la rândul lor sunt consecutive unor modificări ( mutații) în gena structural care
codifică sinteza acelor enzime.
Din fericire nu orice mutație ce apare în populație afectează și funcția enzimei respective ( în
present sunt identificate peste 2000 de enzime ).
Majoritatea anomaliilor sunt transmise autosomal recesiv
Boala manifestă clinic doar la homozigoți (au moştenit gena anormală de la fiecare părinţi)
Heterozigoţii - sunt aparent sănătoşi, dar ei au o insuficienţă parţială a enzimei
- au moştenit - de la un părinte o genă normală
- de la celălalt părinte o genă ( alelă ) anormală.
Mecanisme de producere a deficitului enzimatic:
1. Mutaţia ( alterarea codului genetic, adică a secvenţei bazelor purinice şi pirimidinice
în ADN =>alterarea ordinii în care aminoacizii alcătuiesc structura proteinei ) urmată
de sinteza unei proteine, cu alte proprietăţi catalitice.
2. Mutaţie urmată de modificări în structura enzimei; această enzimă îşi menţine
proprietăţiile catalitice, dar este instabilă fiind repede distrusă in vivo.
3. Mutaţie urmată de un deficit total în sinteza de enzimă.
Deficite enzimatice în “ erori innăscute “ ale metabolismului glucidic (după Harris)

1. hexokinaza  boală hemolitică congenitală

2. triozofosfat-izomeraza  boală hemolitică congenitală

3. fosfohexozo–izomeraza  boală hemolitică congenitală

4. piruvatkinaza  boală hemolitică congenitală

5. 2,3-difosfogliceromutaza  boală hemolitică congenitală

6. fosfoglicerokinază boală hemolitică congenitală

7. glucozo-6-fosfat dehidrogenazăboală hemolitică congenitală ( favism )

8. glucozo-6-fosfatază glicogenoză tip I

9. amilo- (1-4) glucozidază  glicogenoză tip II

10.amilo- (1-6) glucozidază  glicogenoză tip III

11.amilo- (1,4-1,6) transglucozidază  glicogenază tip IV

12.fosforilază musculară glicogenoză tip V

13.fosforilază hepatică  glicogenoză tip VI

14.fosforilazokinoză  glicogenoză

15.glicogensintetază  glicogenoză

16.fosfofructokinază  fructozurie benignă

17. galactokinază  cataractă juvenilă

18.galactozo-1-fosfat uridiltransferază  galactozemie

19.fructokinază  fructozurie benignă

20.aldolază B hepatică  intoleranță la fructoză

21.L-xilozoreductază  pentozurie congenitală

Deficite enzimatice în ”erori înnăscute” de metabolism a acizilor aminați (după Harris):

22.fenilalaninhidroxilază fenilcetonurie

23.p-HO-fenil piruvatoxidazătirozinemie

24.oxidază acidului homogentizinic  alcaptonurie

25.cistation sintetază  homocistenurie

26.cistationinază cistationurie

27.histidoză  histidinemie

28.tirozinază  albinism

29.arginază  argininemie

30.argininosuccinază  argininosuccinaturie

31.argininosuccinatsintetază citrulinemie

32.ornitincarbamiltransferază hiperanoniemie

33.carbamilfosfatsintetază hiperanoniemie

34.decarboxilaza cetoacizilor cu lanț ramificat boala urinii cu miros ca siropul de arțar

(Maple syrup)

35.iodotirozindeiodurază cretinism endogen

36.prolinoxidaza hiperprolinemie

37.HO-prolinoxidază hiper-HO-prolinemie

38.valintransaminază hipervalinemie

39.isovaleril-CoA dehidrogenază hiperisovaleratemie

40.lizincetoglutaratreductazăhiperlizinemie
Deficite enzimatice în ”erori înnăscute” de metabolism - mucopolizaharidoze și
sfingolipodoze (după Harris):

41.glucocerebrozidază  boala lui Yaucher

42.arilsulfatoză A  leucodistrofie metacromatică

43.ceramiltrihexozidază  boala lui Fabry

44.sfingomielinază  boala lui Niemann-Pick

45.β-galactozidază  gangliozidoză generalizată

46.α-fucozidază  fucozidoză

47.β-acetilhexozoaminidază  boala Tay Sachs

Deficite enzimatice în ”erori înnăscute” de metabolism – diferite perturbări:

48. xantinoxidază  xantinurie

49. pirofosforilază și decarboxilază orotidilică  oroticocidurie

50. hipoxantin-guanin-fosforiboziltransferază boala lui Lesch-Nyhan(gută)

51. pseudocolinesterază serică  apnee la succinilcolină

52. methemoglobinreductază  methemoglobinemie

53. catalază  acatalazie

54. fosfatază alcalină osoasă  hipofosfatazie

55. sulfitoxidază  tulburări nervoase și luxația cristalinului

56. lipaza pancreatică  boala lui Sheldon

57. izomaltază și zaharază intoleranță la zaharoză și isomaltoză

58.lactază  intoleranță la lactoză

59. acid fitanic-oxidază  boala lui Refsum

60. NADH-oxidază  boala granulomatoasă cronică

61. tripsinogen  tulburări în digestia proteinelor

62. enterokinază  tulburări în digestia proteinelor
63. glutationperoxidază  boală hemolitică congenitală
64. glutationreductază boală hemolitică congenitală
65. APT-ază  boală hemolitică congenitală
66. lipază lizozomială  boala lui Wolman
 Diagnostic enzimatic în bolile ficatului:

Investigațiile enzimatice importante în patologia hepatică sunt:

- TGO/ASAT
- TGP/ALAT
TGO
- raportul = 1,33 la normali (după Ritis)
TGP
- Glutamodehidrogenza = indicator de leziune mitocondrială
TGO+TGP
- raportul ( Schmidt si Scamidt )
γ LDH
- enzime specifice hepatice - sorbiatoldehidrogenaza ( SDH )
- ornitilcarbamil-transferaza (OCT)
- fructozo-1-fosfataldolaza (1-fosfofructoaldolaza, FFAld)
- guanaza
- izocitrat dehidrogenaza (1CDH)
- lecucinaminopeptidaza (LAP)
- 1,6-difosfofructoaldolaza
- dozarea LDH, izoenzime
- Alcooldehidrogenza
- enzime indicatoare de icter obstructive - 5-nucleotidaza
- FAL
- γGT (gama-glutamiltranspeptidaza)
- leucinaminopeptidaza
- pseudocolinesteraza serică
- ceruoplasmina

1. Hepatita acuă virală

2. Hepatite cronice
3. Ciroze hepatice
4. Leziuni toxice ale ficatului (intoxicații cu CCl4, intoxicații cu ciuperci)
5. Tumori hepatice maligne (primare, metastatice)
6. Afectarea ficatului în alte boli
1.HEPATITA ACUTĂ VIRALĂ
- ↑ TGO (ASAT)
- ↑↑ TGP (ALAT).
- ALAT → N la majoritatea pacienților cu hepatită acută virală dupa 8-10 săpt.
- dacă ↑↑ TGP persistă după acest interval se interpretează ca hepatită persistentă
- ↓ raportul De Rittis = ASAT/ALAT <1,3

În hepatita cronică creșterile transaminazelor sunt moderate (până la de 4x valoarea normală)

- ↑ ALAT - începe în perioada preicterică, înainte de creșterea bilirubinei
- în cursul primelor 2 săptămâni ajung la valori de 15-30x valorile normale.
- GLDH ↑↑ (la valori comparabile cu ale ALAT) = indiciu de necroză extinsă hepatocitară
↓
(enzimă localizată în mitocondriile ficatului)
- raportul TGO+TGP/GLDH = 50 - în icterul mecanic = 5-15
- în hepatita cronică = 30-40
- ↓ pseudocolinesteraza serică = ↓ funcției proteosintetice a ficatului = prognostic nefavorabil

În perioada de convalescență ce urmează fazei de vindecare, ↑ activitatea

pseudocolinesterazei la valori mai mari decât normalul = prognostic favorabil

Substratul modificărilor enzimatice serice în cursul hepatitei acute au la bază dezechilibru

între activitățile enzimatice ale principalelor căi de degradare a glucidelor în ficat.

Mecanismele patogenice ale creșterii ALAT în formele ușoare și medii de hepatită:

a) ALAT - este o enzimă localizată strict în citosolul hepatocitului
- va părăsii rapid celula în cazul hepatitei cu leziuni moderate ale hepatocitelor.
GLDH = enzimă mitocondrială
ASAT/TGO = enzimă localizată în citosol și mitocondrii
↓
vor atinge valori mai mici ca ALAT la pacienții cu leziuni severe cu necroza hepatocitelor
b) În hepatită procesul inflamator - începe de obicei - în spațiile Kiernan
- în țesutul conjunctiv intelobular
- afectează mai frecvent periferia lobilor hepatici
concentrația ce mai mare de ALAT există în celulele de la periferia lobilor hepatici
c) ALAT - T1/2 timp de înjumătățire mai lung decât ASAT→ persist mai mult timp în ser
În formele de hepatită asociată cu colestază accentuată ↑ și activitatea următoarelor enzime, a
căror activitate este practic absentă sau foarte mică în seruri normale - leucinaminopeptidază ↑
- FAL ↑
- 5-nucleotidaza ↑
- γ-GT ↑
2. HEPATITE CRONICE
- proliferează limfoplasmocitele mezenchimale
- parenchimul hepatic este afectat și în evoluția spre ciroza hepatică – spre fibrozare
- se schimbă raportul între celulele - mezenchimale
- parenchimatoase hepatice (N=1/40), în favoarea primei categori
- ↑ testele de disproteinemie: γ-GT ↑
- ↑ GLDH
TGO
- raportul → 1 prin ↓ numărului de celule secretoare de TGP
TGP
3. CIROZE HEPATICE (CH)
- apare reație mezenchimală progresivă și invazivă, urmată de dezorganizarea ahitecturii
lobului hepatic și se dezvoltă procesul de fibrozare
- ↓ pseudocolinesteraza în CH atrofică.
- scade numărul de celule hepatice => enzimele celulare cresc moderat
- ALAT/TGP nu mai crește - (pt ca ↓ sinteza de proteine în ficat), având o evoluție în plată.
- nici în cursul exacerbărilor acute ale CH.
4.LEZIUNI TOXICE ALE FICATULUI
- intoxicații cu CCl4 (tetraclorură de carbon)
- intoxicații cu ciuperci
- medicamente (clorpromazină, anticonvulsivante – fenobarbital sau fenitoină)
- alcool
- enzimele celulare cresc la valori enorme, iar gradul de creștere în ser este în ordinea:
LDH>TGO/ASAT > TGP/ALAT > GLDH

În hepatite (inflamații) ordinea este TGP/ALAT >TGO/ASAT > LDH > GLDH
- ±↑ γ-GT

În intoxicația cu CCl4 (solvenți organici), în funcție de doza administrată, se înregistrează

valori foarte mari chiar 1500-1600 U/l pentru ASAT/TGO.

În alcoolismul cronic nivelul seric al - γ-GT poate atinge valori de 50x valorile normale
- FAL depășește de 2x valorile normale.
- suprimarea alcoolului duce la ↓ nivelului seric al γ-GT
- se face diagnosticul diferențial cu modificările din:
 Colestaza intrahepatică (ciroză biliară) = γ-GT are valori constant ↑
 Neoplasmul hepatic = γ-GT ↑ progresiv

In hepatopatia indusă prin consumul de clorpromazină (neuroleptic sedativ)

- ↑ γ-GT și FAL, aproximativ în egală masură (aspect de colestază extrahepatică).

În hepatopatia cauzată de adm. îndelungată de:

fenobarbital (barbituric anticonvulsivant și inductor enzimatic) /
fenitoină → o creștere moderată în ser a γ-GT
în celulele hepatice
mai ales în microzomi (efect produs și de alcool)
este stimulată sinteza hepatică de γ-GT (este un exemplu de inducție enzimatică).

5.TUMORI HEPATICE MALIGNE (TM sau primare sau metastatice)

- se indică determinarea unor markeri tumorali
- NU se însoțesc de modificări enzimatice caracteristice
- se acompaniază de creșteri mari și progresive ale - γ-GT și FAL
- TGO > TGP
- LDH
- bilirubina
6.AFECTAREA FICATULUI ÎN ALTE BOLI
- monocleoza infecțioasă
- febra tifoidă
- sarcoidoza (boală inflamatorie, apar granuloame în plămâni, piele, ochi, etc)
- apar modificări enzimatice
ENZIMELE ȘI BOLILE CĂILOR BILIARE

LITIAZA BILIARĂ
- NU se acompaniază de modificări ale enzimelor serice.

ICTER MECANIC
- ↑ bilirubina serică conjugată (BI);
- ↑ acizii biliari.
- are loc o retenție a enzimelor eliminate prin bilă și creșterea lor în ser:
- FAL mai frecvent folosite în practica medicală
- γ-GT
- 5’-nucleotidază (5’-NT)
- Leucinaminopeptoidaza (LAP)
- Ceruloplasmina

FAL
- poate crește și în afecțiuni osoase și intestinale
- se exclude afectarea osoasă dacă ↑ FAL este insoțită și de creșteri aleγ-GT, 5’-NT și LAP.

γ-GT
- crește în ser, la valori de 10-50x față de valori normale
- in hepatocit γ-GT predomină ca formă legată de membrana plasmatică a canaliculilor biliari
având rol în transportul AA prin membrane.

OBSERVAȚII:

- modificările serice ale enzimelor - NU oferă informații asupra stării funcționale a ficatului.
- poate fi evoluată prin det. proteinenzimelor secretate
activ de către ficat, cu excepția imunoglobulinelor (Ig).
Cele mai des utilizate proteinenzime în depistarea unei scăderi a proteinsintezei hepatice sunt:
 pseudocolinesteraza serică
 factorii coagulării dependeți de vitamina K (V, VII, IX, X)
 albumina
 prealbumina

În ciroza hepatică - ↓ albumina (T ½ ≅ 17 zile)

- ↓ pseudocolinesteraza (T ½ ≅ 14 zile)
- există un deficit cronic al proteosintezei
deci ↓ proteinele și enzimele cu un timp de injumătățire (T ½) mai lent.

În insuficiența hepatică acută - ↓ prealbumina (T ½ ≅ 2 zile)

- factorul VII al coagulării (T ½ = câteva ore)
- există un deficit brusc al proteosintezei
deci ↓ proteinele cu T ½ rapid
Modificări patologice ale pseudocolinesterazei serice:

Activitate crescută↑ (prin stimulare specifică a sintezei de enzimă sau în situația unei
stimulări generale a proteosintezei hepatocitare):
 Convalescență după hepatite;
 Sindrom nefrotic;
 Obezitate;
 Diabet zaharat;
 Hiperlipoproteinemie tip II-b și IV;
 Hipertiroidism fără cașexie.

Acitivitate scăzută↓(prin scăderea capacității de sinteză hepatocitară sau printr-o modificare

în reglarea sintezei sau prin inhibarea enzimei, în intoxicația cu orgonosforice):
 Insuficiență hepatică;
 Stază hepatică;
 Malabsorbție;
 Denutriție proteică;
 Anemii megaloblastice;
 Hipotiroidism sever;
 Tumori maligne;
 Sarcină;
 Contraceptive orale;
 Reacții de fază acută (postoperator, infecții acute, infarct miocardic).
 LIPIDELE. DISLIPIDEMIILE.ATEROSCLEROZA.
1. Clasele de lipoproteine, apoproteine, metabolismul şi transportul
plasmatic al lipoproteinelor.
2. Hipolipemii şi hiperlipemii.
3. Lipidele şi ateroscleroza. Bazele biochimice ale terapiei
hipolipemiante.

În organism, lipidele se găsesc sub 3 forme:

1. Lipide de constituţie– în toate celulele şi mai ales în structuramembranelor;
2. Lipide de depozit – în țesutul adipos
3. Lipide plasmatice – forma de transport a lipidelor

Lipidele cuprind 2 grupe

1. lipide simple: TG (sau grăsimi neutre)
2. lipide compuse conţin - glicerol
- inozitol (în inozitol fosfatide)
- sfingozină (în sfingomieline)
- fosfaţi (în fosfolipide)
- glucide (în cerebrozide şi gangliozide)

Grupa steroizilor formata din - colesterolul

- derivaţii colesteroluli - acizii biliari
- hormonii steroizi şi sexuali

LIPIDELE ÎN ORGANISM

Rolul lipidelor
- sinteza membranelor (fosfolipide)
- menţinerea integrităţii membranelor
- funcțional - precursori pentru - acizi biliari
- hormoni steroizi
- prostaglandine/leucotriene
- sursă de energie (TG, AGL; 1g de TG => 9,3 calorii)

Principalele lipide(600-800 mg%)

 Acizii graşi liberi/neesterificați (AGL, 15-30 mg%)
 Trigliceridele/grăsimi neutre (TG, 100-200 mg%)
 Fosfolipidele (FL,150-350 mg%)
 Colesterol total 120-200 mg% (liber 1/3, CL și esterificat 2/3, CE)
Lipoproteine plasmatice (5-8 g/L)
- reprezintă un amestec complex de compuși chimici
 solubili în solvenți organici (cloroform, eter, benzen)
 insolubili în apă
↓
lipidele sunt transportate sub forma unor complexe lipoproteice = particule globulare cu
 greutate mare
 miez nepolar constituit din lipide neutre (TG şi CE) înconjurat de o peliculă
polară de FL care stabilizează particula şi asigură solubilitatea ei în apă

Suprafaţa polară conţine - fosfolipide

- colesterol liber
- cantităţi mici de proteine specifice, numite apolipoproteine /
apoproteine (A,B,C,E)
Lipoproteinele plasmatice
caracteristici
- complexe macromoleculare sferice formate din - lipide
- proteinespecifice (apolipoproteine,
ApoLP/apoproteine)
- diferă prin compoziție, mărime, densitate, locul de origine
- rol: menținerea solubilității componentelor lipidice în plasmă
- mecanism eficient pt.transportul componentelor lipidice spre și dinspre țesuturi.

Pentru transportul lipidelor în mediul apos al sângelui, TG sau esterii colesterolului (CE) sunt
transformate în lipoproteine.

În structura unei lipoproteine intră:

 Membrana lipidică (colesterol liber, fosfolipide)
 Miez hidrofob (esteri ai colesterolului sau trigliceride)
 Apolipoproteine

Compoziție:
- miez lipidic neutru: - TG
- colesterol
- strat exterior amfipatic - Apolipoproteine
- FL
- colesterol liber
- LP-solubile în apă

Tipuri de lipoproteine:
 Chilomicroni (CM)
 VLDL = lipoproteine cu densitate foarte mică (Very low-density lipoprotein)
 IDL = lipoproteine cu densitate intermediară (Intermediate-density lipoprotein)
 LDL = lipoproteine cu densitate mică(Low-density lipoprotein)
 HDL = lipoproteine cu densitate mare (High-density lipoprotein)
Lipoproteinele pot fi:
 LP care participă la absorbţia şi eliberarea lipidelor alimentare în muşchi şi ţesutul
adipos - chilomicroni
- chilomicroni remanenţi.
 LP care participă la producerea şi transportul lor: VLDL, IDL, LDL.

Lipoproteinele plasmatice
caracteristici:
- mărimea și densitatea particulelor de LP:
 CM - densitatea cea mai mică
- dimensiunea cea mai mare
- % cel mai ridicat de lipide
- % cel mare de proteine.
- densitatea crește de la VLDL la LDL; la fel raportul proteine/lipide.
- HDL are densitatea cea mai mare.

Pe baza migrării electroforetice, LP pot fi separate în:

 CM - nu migrează
 LDL (β-LP)
 VLDL (Pre β-LP)
 HDL (α-LP)
Prin ultracentrifugare:
 CM
 VLDL
 LDL
 HDL
Apolipoproteine
- mentin lipedele in solutie si asigura transportul lor
- rol structural - apo B48 pt CM
- apo B100 pt VLDL
- rol de cofactori enzimatici - apo CII/LPL
- apo A1/LCAT
- apo CIII – inhiba actiunea LPL
- liganzi (markeri) prin care receptori celulari recunosc si capteaza
particulele de LP - apo B48/CM
- apo B100/IDL/LDL
- transport intre clasele de LP a - colesterolului liber si esterificat
- TG
funcții:
- locusuri de recunoaștere pt. R suprafeței celulare
- activatori/coenzime pt.enzimele implicate în metabolismul lipoproteic
- componente structurale esențiale sau
- transferate liber între particulele lipoproteice
- 5 CLASE: A→E cu SUBCLASE
- ex. Apo AI sau apo CII

Trigliceridele (TG)
- concentraţia serică 100 – 200 mg/dl.
- rol în stocarea şi transportul energiei.
- zilnic sunt transportate în plasmă 100 – 150 g TG
 70 – 100 g provin din alimentaţie (TG exogene, transportate în chilomicroni)
 30 – 60 g din sinteza endogenă/ hepatică (TG endogene, transportate în VLDL)
- modificări patologice: steatoza hepatică (acumulare de TG în ficat).

Colesterolul
- alcool policiclic
- e transportat mai ales în LDL.
- concentraţia normală în ser este de 120 – 200 mg/dl, din care - 2/3 este esterificat (hidrofob),
- 1/3 liber (slab hidrofil).
- colesterolul plasmatic este de origine - alimentară (0,3 – 0,5 g/zi)
- endogenă (1g/zi).
- modificări patologice - bolile cardiovasculare și hepatobiliare.
- reglarea concentraţiei de colesterol memebranar se face prin factori de transcriere
memebranari care codifică proteine esenţiale în metabolismul colesterolului.
- intră în alcătuirea - membranelor celulare
- substanţei nervoase
- precursorul acizilor biliari
 - hormonilor steroizi
- vitaminei D
Fosfolipidele
- sunt principalele componente ale :
 membranelor celulare (dublu strat fosfolipidic cu un strat de proteine înglobate)
 lipoproteinelor, markeri de suprafaţă celulară, promotori ai procesului de coagulare
(factorul plachetar III)etc.
- concentraţie plasmatică 150 – 350 mg
- origine alimentară sau endogenă
Acizii graşi
- intră în compoziţia - TG
- fosfolipidelor.
- clasificare: acizi graşi saturaţi (acid palmitic, acid stearic)
nesaturaţi (acid oleic, acid linoleic, acid linolenic, acid arahidonic,
acid eicosapentanoic, acid docosahexanoic).
- sunt 2 clase de AG polinesaturaţi esenţiali:
1. acizii omega – 3
2. omega – 6
 se formează în organism
 pornind de la precursori esenţiali pentru organismul uman
 sursa lor fiind exogenă: acidul alfa – linolenic (pt acizii omega – 3)
acidul linoleic (pentru acidul omega – 6).
Acidul linoleic
Acidul alfa – linolenic sunt AG esenţiali ce NU pot fi sintetizaţi în organismul uman
DA numai în plantele verzi.
- in majoritatea dietelor actuale există AG omega – 6 - în cantitate mare
- cu caracter proinflamator și agregant
- este importantă menţinerea echilibrului între AG omega – 3 şi omega – 6 în dietă
- AG omega – 3 sunt antiinflamatori și antiagreganți.

AGL
- încorporează o cantitate mare de energie
- reprezintă substratul energetic pentru țesuturile consumatoare
 mușchiul striat periferic
 mușchiul cardiac (hematia și neuronul nu folosesc AGL ca sursă de energie).
- circulă în plasmă legați pe albumine
- sunt cedați în lichidul interstițial sub formă de săruri care se dizolvă ușor în membranele
celulare.

Metabolismul chilomicronilor (CM)

- au un conţinut - mare de lipide (90% - TG)
- puţin de proteine (1-2%);
- sintetizaţi în celulele mucoasei intestinale
- încorporează lipidele alimentare absorbite (TG)
- secretaţi - în vasele limfatice care drenează intestinul
- la nivelul canalului toracic trec în plasmă
- particulele primare cuprind apo-B48
- in plasmă CM primesc Apo CII şi E de la -LP
- sunt prezenţi în plasmă după ingerare de alimente bogate în grăsimi
- după 6-7 h de la ingestia de grăsimi CM dispar din sînge.
1.Sinteza ApoLP
 apo B-48 (porțiunea N-terminală /48% din proteina codată de gena apoB
 apo B-100: 100% din proteină)
- se găsește doar în CM
- este sintetizatăîn RE și glicozilată

2.Asamblarea LP
- enzimele sunt localizate în RE
- este necesară o proteină de transfer a TG ce încarcă apoB cu lipide înainte de tranziția în
ap. Golgi → vezicule secretorii ce fuzionează cu MC eliberând LP.

3.CM "nascenți"
- eliberați de mucoasa intestinală NU au maturitate funcțională.
- in plasmă, particulele sunt rapid modificate prin atașarea de
 apoE (recunoscută de R hepatici)
 apoC (apo CII activeazălipoproteinlipaza, LPL)
- LPL-degradează TG din CM
- sursa de apoLP circulante= HDL

4. Degradarea TG de către LPL

LPL
- enzimă extracelulară ancorată prin heparan-sulfat de pereții capilari, în special în țesutul
adipos, mușchiul striat și cardiac (NU în ficat -la suprafață LPL hepaticăe implicată în
metabolismul HDL)
- activată de ApoCII hidrolizează TG la AG și glicerol

Degradarea TG de către LPL

 AG sunt - depozitați în țesutul adipos
- utilizați în scop energetic (m.scheletic)
- transportați de albumina serică până la preluarea lor
 Glicerolul (Fi) - sinteza lipidelor
- glicoliza
- GNG
În deficiența de LPL/ apo C-II (HiperCM-emie tip I): acumulare de CM în plasmă
(HiperTGemie) chiar și à jeun.

5. Reglarea activității LPL

- INSULINA + sinteza LPL la suprafața luminală a capilarului, în perioada postprandială
- Izomerii LPL au valori diferite pt. K pt TG:
m
- K pt. LPL din țesutul adipos ↑ (concentrația LP trebuie să fie mare)
m
- K pt. LPL din miocard este ↓ (accesul continuu al inimii la combustibil), iar [LPL] este cea
m
mai mare

6. Formarea resturilor de CM
- > 90% din TG din CM circulanți sunt degradate de LPL
- mărimea particulei scade, iar densitatea crește
- apo C (nu și apoE) este reîncorporată în HDL
- CM remanent este rapid îndepărtat din circulație de către ficat ale cărui membrane celulare
conțin R lipoproteici ce recunosc apoE
- particulele de CM sunt endocitate
- veziculele de endocitoză fuzionează cu un lizozom

Formarea resturilor de CM - apoLP

- EC
Alte componente sunt degradate hidrolitic până la - AA
- Colesterol liber
- AG
- R este reciclat
Metabolismul VLDL
- particulele de VLDL sunt produse în ficat
- 60% TG pe care le transportă de la ficat la țesuturile periferice
- in periferie, TG este degradat sub acțiunea LPL
- steatoza hepatică ("ficatul gras") apare în: - dezechilibrul dintre - sinteza hepatică de TG
- secreția de VLDL
- obezitate
- DZ
- alcoolism
1. Eliberarea VLDL în sânge
- sub forma particulelor nascente ce conțin apoB-100
- preiau apoC-II și apoE de la HDL circulante
- AbetaLP-emia = formă rară de hipoLP-emie cauzată de defectul P de transfer a TG

2. Modificarea VLDL circulant

- TG este degradat sub acțiunea LPL, cu - ↓ dimensiunilor
- ↑ densității VLDL
- ApoC și E sunt reincorporate în HDL
- particulele rețin apoB100
- in final, o parte din TG este transferată de la VLDL → HDL printr-o reacție de schimb în
care concomitent sunt transferați și CE de la HDL la VLDL.
- schimbul se realizează cu ajutorul proteinei de transfer a CE.

3. Producția de LDL din VLDL în plasmă

- in cursul acestor transformări se observă particule intermediare, IDL sau resturi VLDL.
- particulele IDL sunt preluate de celule prin endocitoză mediată de R, cu utilizarea apoE ca
ligand
- HiperLP-emie familială de tip III (disbeta LP-emie familială)
 apoE2 se leagă slab de R
 la homozigoți există deficiențe în îndepărtarea resturilor de CM și IDL.
- izoforma E-4 se asociază cu susceptibilitate crescută la boala Alzheimer, cu scăderea vârstei
de debut a bolii.

Metabolismul LDL
- particulele LDL conțin - mai puțin TG decât VLDL (8%)
- mai mult Col (50%> 20%)

I. ENDOCITOZA MEDIATĂ DE RECEPTORI

- funcția principală a particulelor LDL - este de a furniza colesterol țesuturilor periferice /
- de a-l înapoia ficatului.
- LDL se leagă de ribozomii de suprafață pt. LDL care - DA recunosc apo B-100
- NU apoB-48
- pot lega și apoE → RapoB-100/apoE

1.Receptorii pt. LDL

- sunt GP încărcate negativ sub formă de aglomerări în depresiuni ale membranelor celulare.
- fața internă a acestora este tapetată de CLATRINĂ.

2. După legare, complexul LDL-R este internalizat prin endocitoză

- deficiența acestor receptori apare în hiperlipidemia de tip II / hipercolesterolemia familialăși
ATS prematură, cu creșterea nivelului plasmatic de LDL și colesterol.

3.Vezicula ce conține LDL

- își pierde rapid învelișul de clatrină
- fuzionează cu alte vezicule similare, formând ENDOZOMI.

4. pH-ul endozomului scade cu separarea particulei LDL de ribozom ce va migra spre un

capăt al endozomului.

5. Ribozomii sunt reciclați, iar resturile de LP din veziculă sunt transferate în lizozomi unde
sunt degradate de enzime lizozomale → Colesterol liber, AA, AG, FL.

II. EFECTUL COLESTEROLULUI INTERNALIZAT PRIN ENDOCITOZĂ ASUPRA

COLESTEROLULUI CELULAR
- excesul de colesterol inhibă sinteza de novo.
- ↓ expresia genică pt. R
LDL
- colesterolul în exces este - esterificat de ACAT
- depus sub formă de picături în plasmă.
ACAT = acil-CoA: colesterol-aciltransferaza transferă un AG de la un derivat al Acil gras-
CoA la colesterol.
- activitatea ACAT ↑ în prezența unui nivel ↑ de colesterol.

III. PRELUAREA LDL OXIDATE

- receptorii scavenger
  a macrofagelor mediază endocitoza LDL modificate chimic (lipidele/apoB oxidate).
 NU este inhibat de creșterea [colesterol] intracelular.
- colesterolul esterificat se acumulează în macrofage și induce transformarea în celule
spumoase ce participă la formarea plăcilor de ATS.

HDL– colesterol
clasă heterogenă de LP ce se formeazăîn sânge prin adăugarea unui lipid la ApoA
- este 1
(sintetizat în ficat și intestin; 70% din apoproteinele din LDL).

Funcțiile :
1.Rrezervor de apoLP:
- apoC-II (transferată în VLDL și CM), activator de LPL
- apoE (endocitoza mediată de ribozomi a IDL și a resturilor de CM)

2. Preluarea de către HDL a colesterolului neesterificat.

- după preluare , colesterolul
 este esterificat în prezența LCAT (lecitin-colesterol-aciltransferaza, din ficat) care se
leagă de HDL nascent
 este activat de apoA-I
- CE hidrofob este sechestrat în miezul particulei HDL, iar lizofosfatidilcolina se leagă de
albumină.

- Particulele născente acumulează CE

devin HDL
3
în final HDL bogate în CE ce sunt transportați la ficat.
2

HORMONII STEROIZI - ASPECTE GENERALE

Colesterolul = precursorul hormonilor steroizi: - Glucocorticoizi
- Mineralocorticoizi
- Sexuali
1. Hormonii glucocorticoizi
- se sintetizează în zona fasciculată a corticosuprarenalei.
- acţionează asupra metabolismului glucidic, lipidic şi proteic.
- cuprind - cortizolul
- cortizona
- corticosterona.
2. Hormonii mineralocorticoizi
- se sintetizează în zona glomerulară a corticosuprarenalei.
- acţionează asupra transportului electroliţilor şi a distribuţiei apei în ţesuturi.
- sunt - aldosteronul
- dezoxicorticosteronul.
3. Hormonii sexosteroizi
- se sintetizează în zona fasciculată şi reticulară a corticosuprarenalei.
- controlează caracterele sexuale secundare.
- sunt - dehidroepiandrosterona
- androstendiona.
HORMONII SEXUALI
Cuprind 2 clase de hormone - hormonii sexuali - masculini
- feminini
1. Hormonii sexuali masculini – caracteristici:
- se secretă în testicul
- controlează caracterele sexuale secundare la bărbat
- au rol anabolizant
- sunt - testosteronul
- dihidrotestosteronul.

2. Hormonii sexuali feminini – caracteristici:

- se împart în hormoni estrogeni (estrona, estriolul) care se secretă în
 foliculii de Graaf
 hormoni luteali (progesterona) secretaţi de corpul galben şi placentă.

HORMONII GLUCOCORTICOIZI
A. BIOSINTEZA

17-α-HIDROXIPROGESTERONA
↓ 21 – hidroxilaza
11 – DEZOXICORTIZOL
↓11 - hidroxilaza
CORTIZOL
↑↓
CORTIZONA

B. REGLAREA SINTEZEI
- controlată de ACTH a cărei secreţie este controlată de CRH prin mecanism feed-back.
- scăderea cortizolului stimulează eliberarea CRH
- CRH determină eliberarea de ACTH.
- la nivelul corticosuprarenalei ACTH stimulează secreţia de hormoni.
- după restabilirea nivelului de cortizol, eliberarea de CRH diminuă.
- eliberarea de ACTH este controlată şi de SNC care stabileşte un ritm circadian al eliberării
de CRH şi implicit ACTH şi cortizol.

C. ROLUL HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI

1. Efect asupra metabolismului - hormoni hiperglicemianţi
- activează lipoliza în ţesutul adipos
- rol - catabolic în muşchi
- anabolic în ficat
2. Efect antiinflamator - utilizaţi în terapie (inhibă sinteza prostaglandinelor)
 - th prelungit – osteoporoză
3. Rol în răspunsul imun - în concentraţii mari şi de durată inhibă formarea anticorpilor
4. Efect permisiv - facilitează acţiunea - catecolaminelor
- glucagonului
- adrenalinei
- insulinei
5. Rol în adaptarea la stres - implicaţi în răspunsul acut cauzat de infecţii/intervenţii chiru
caracteristici - sunt C steroizi,cei mai importanţi:aldosteronul şi 11-
21
dezoxicorticosteronul

HORMONII MINERALOCORTICOIZI
A. BIOSINTEZA

PROGESTERON
↓ 21- hidroxilaza
11 – DEZOXICORTICOSTERONUL
↓ 11 - hidroxilaza
CORTICOSTERONA
↓ 18 - hidroxilaza
18 – HIDROCORTICOSTERONA
↓ dehidrogenaza
ALDOSTERONUL

B. REGLAREA BIOSINTEZEI se face pe mai multe căi:

1. SRAA
- implicat în reglarea presiunii sanguine
- rolul principal
 angiotensina II = o substanţă puternic vasoactivă ce det. secreţia de aldosteron
- este degradată de angiotensinază.
+
 creşterea nivelului plasmatic determină retenţia de Na şi H O.
2
+
2. Ionii K - o concentraţie mai mică de 0,1 mE/l stimulează sinteza şi secreţia de aldosteron.
+
3. ACTH-ul - deficitul de durată diminuă efectul angiotensinei II, K , etc.
+ +
4. Ionii Na - scăderea concentraţiei Na
- creşte sinteza şi secreţia de aldosteron.

C. ROLUL MINERALOCORTICOIZILOR
1. Menţinerea homeostazei hidrice şi electrolitice
- la nivel renal det - retenţia de Na+
- eliminarea de H+, K+ şi NH4+
2. Reglează transportul electroliţilor prin celulele epiteliale de la niv. glandelor
salivare,sudoripare, intestin
- induce sinteza proteinelor - canale de Na
3. Măreşte activitatea unor enzime: GDH, GOT, CS

HORMONII ANDROGENI SECRETAŢI ÎN CSR

Caracteristici - sunt C steroizi
19
- cuprind androstendiona şi dehidroepiandrosterona
Biosinteza - pe seama 17-hidroxi-progesteronei
Rol - stimulează biosinteza proteică
- dezvoltarea caracterelor sexuale secundare
- excesul – sindromul androgenital

HORMONII SEXUALI MASCULINI SECRETAŢI ÎN TESTICULE

Caracteristici: - sunt C steroizi,
19
- sinteza în celulele Leydig din testicule
- cei mai importanţi - testosteronul
- dihidrotestosteronul
Biosinteza - pe seama progesteronei
- se secretă la adult ≈5 mg/zi
- circulă legat de o β-globulină (SHBG)
- forma legată: 97-99%
- forma liberă: 1-3% (activă)
Reglarea biosintezei - gonadotropinele LH şi FSH
 LH-ul determină creşterea concentraţiei de AMPc şi a sintezei de testosteron
 FSH-ul creşte numărul de receptori pentru LH mărind răspunsul ţesutului la LH
Rol - diferenţierea celulară
- spermatogeneză
- dezvoltarea caracterelor sexuale secundare şi a comportamentului
- rol anabolizant

HORMONII SEXUALI FEMININI

Sunt 2 tipuri 1. Hormonii estrogeni sau foliculari
2. Hormonii progestageni sau luteali
Ciclul ovarian = 28 zile
 faza foliculinică (1-14): foliculii se maturează, se rup şi se eliberează ovulul acum se
secretă hormoni estrogeni.
 faza luteinică (14-28): foliculul rupt se transformă în corpul galben care secretă
progesteronă; continuă şi secreţia de hormoni estrogeni.

1. Hormonii estrogeni
Caracteristici - sunt C steroizi
18
- ciclul A este aromatic
- în poziţia 3 au o grupare –OH (fenol-steroizi)
- cei mai importanţi - estrona (foliculina)
- 17-β-estradiolul
- estriolul
Biosinteza - pe seama 17-α-hidroxiprogesteronei
Rol - maturarea celulelor germinale
- pregătirea mucoasei uterine în vederea implantăriiovulului fecundat
 - menţinerea sarcinii
- în lactaţie
- estradiolul – rol anabolizant asupra oaselor şi cartilagiilor
- vasodilatator periferic şi de disipare a energiei calorice.

2. Hormonii progestageni sau luteali

Principalul hormon = progesterona
Biosinteza - pe calea pregnenolonei în corpul galben şi placentă. Circulă legată de CBG.
Rol - măresc funcţia secretorie a epiteliului uterin în vederea implantării ovulului fecun
- reduc motilitatea uterului
- stimulează dezvoltarea glandelor mamare
- micşorează fluxul sanguin periferic - scad disiparea căldurii.
ANALOGI SINTETICI AI GLUCOCORTICOIZILOR ŞI
MINERALOCORTICOIZILOR

Sunt utilizaţi în terapie deoarece - pot substitui cu succes compuşii naturali

- de cele mai multe ori sunt mai activi
- sunt mai specifici
- au efecte secundare diminuate

1.9-Fluor-cortizolul  exercită acţiune mineralocorticoidică.

2. Prednisonul şi prednisolonul  are proprietăţi antiinflamatoare accentuate.
3.Dexamethasonul (9-fluor-16-metil-prednisolon)  are acţiune antiinflamatoare accentuată,
este de 30 ori mai activ decât cortizolul.

ANALOGI SINTETICI AIESTROGENILOR ŞI PROGESTERONEI

- au acţiune estrogenică sau antiestrogenică
- substanţe cu acţiune estrogenică - Dietilsilbestrolul
- Etinil estradiol  de 50 ori mai activ decît estradiolul
- substanţe cu activitate antiestrogenică - Nafoxidina
- Tamoxifenul - tratamentul cancerului de sân
Progestine: 1. Noretindronul – anticoncepţional oral
2. Acetatul de medroxiprogesteron  tratamentul cancerului uterin

MECANISM DE ACŢIUNE A HORMONILOR STEROIZI

- produc modificări în sinteza ARN şi a proteinelor
- hormonii steroizi → citosol unde se combină cu receptor specific
- complexul hormon + receptor → nucleu unde se leagă de gene
- genele reglate de hormoni steroizi – gene activate.
- conţin 2 elemente reglatoare:
1. promoter (PE) cu rol în iniţierea transcrierii, comun pentru toate genele;
2. hormone responsive element (HRE) - specific pentru fiecare genă
- reglează frecvenţa cu care este transcrisă gena
- efectul hormonului apare după ≈ 30 minute (sinteza ARN şi a proteinelor este de durată).
- durează mai mult - enzimele induse se degradează lent.
 TULBURĂRI FUNCŢIONALE ALE CSR
- sunt - tulburări congenitale
- tulburări dobândite

A. TULBURĂRI CONGENITALE
- se datorează unor leziuni enzimatice la nivelul biosintezei
- are consecinţă sinteza preponderentă a unei clase de hormoni.

B. TULBURĂRI DOBÂNDITE
- se manifestă prin hipo- / hiperfuncţia CSR

Hipofuncţia CSR
- apare în boala Addison, ca o insuficienţă globală ce interesează toate clasele de hormoni.
- poate fi consecinţa - proces TBC
- infecţii ale glandei
- hipofuncţie asociată cu diabet
+ –
- se caracterizează prin - pierderi masive de Na şi Cl şi deshidratare
- hipotensiune
- hiperpotasemie
- hipoglicemie, tulburări cardiace
- pigmentarea pielii (hipersecreţie de ACTH ce are în structura MSH)

Hiperfuncţia CSR
- apare în sindromul Cushing.
- poate fi consecinţa: - hiperplazii;
- tumori ale CSR
- se caracterizează prin - hiperglicemie
- glicozurie
- edeme, hipertensiune
- perturbat metabolismul glucidic, lipidic, proteic
- depuneri de lipide pe faţă, gât, trunchi
- virilizare şi masculinizare
+ –
- retenţie de Na , Cl şi apă
 DISLIPIDEMIA
- este o alterare calitativă şi/ sau cantitativă a metabolismului lipoproteinelor
- manifestându-se prin:
 creşterea/ descreşterea concentrației sanguine a colesterolului total
a colesterolului LDL
a TG
 şi/sau descreşterea concentraţiei HDL-colesterolului.

- alterarea metabolismului lipidic - Hiperlipoproteinemii - primare (esențiale)

- secundare
- Hipolipoproteinemii

HIPERLIPOPROTEINEMIILE PRIMARE
HLP tip I - ↑ chilomicronilor.
- cauze - deficit de LPL
- anomalie ApoCII.

HLP tip IIA - ↑ colesterolului din LDL – hipercolesterolemia familială

- cauze - deficit de receptori pentru LDL
- anomalie Apo B100.

HLP tip III - ↑ IDL

- cauze - anomalie apoE.

HLP tip IIB, IV, V - ↑ prebeta lipoproteinelor

tipul IIB - ↑ VLDL şi LDL
tipu IV - ↑ VLDL
tipul V - ↑ VLDL
↑ chilomicroni
Clasificare:
Hipercolesterolemia (crește colesterolul total, creşte LDL, TG normale):
 Hipercolesterolemia familială
 Defect familial de apoB100
 Hipercolesterolemia poligenică.

Hipertrigliceridemia (TG 200-500 mg/dl)

 Hipertrigliceridemia familială
 Deficit familial de lipoproteinlipază
  Deficitul de apoCII

Hiperlipidemia mixtă (crește colesterolul total, crește LDL, crește TG ↓HDL):

 Hiperlipidemia familială combinată
 Disbetalipoproteinemia familială

Afecţiuni ale metabolismului HDL (deficit familial de apoAI, deficit de LCAT, etc).

TRATAMENTUL HIPERCOLESTEROLEMIEI
STATINE
Mecanism de acțiune - inhibă HMG- CoA reductaza = SINTEZA colesterolului
- creşte sinteza receptorilor LDL = CATABOLIZAREA colesterolului
Efecte adverse - TOXICITATE HEPATICĂȘI MUSCULARĂ
Verificare periodica - ASAT, ALAT
- CPK, LDH

TRATAMENT HIPERLIPEMIILOR
FIBRATII - Bezafibrat, Ciptofibrat, Fenofibrat
Mecanism de acţiune - stimularea receptorilor nucleari larg răspândiţi în organism
(PPAR – receptorul de activare a proliferării peroxizomului)
→ se activează 3 gene majore cu rol în aterogeneză si exprimarea
1. genei lipoproteinlipazei
2. genei Apo A I şi genei Apo A II
3. diminuarea genei apo C.
REZINELE - Colestiramina
- blochează circuitul enterohepatic al acizilor biliari;
- activează transformarea colesterolului în acizi biliari
- stimulează captarea LDL pe calea receptorilor LDL-c.

ACIDUL NICOTINIC si DERIVATI

- inhibă eliberarea AG din adipocite
- ↓ sinteza şi secreţia de VLDL

Hiperlipoproteinemiile secundare - DZ
- alcoolism
- sindrom nefrotic, IRC
- hipotiroidism.

Hipolipoproteinemii - deficit de HDL-c

Cauze - deficit congenital de α-lipoproteine
- deficit de sinteză a ApoA
- scade producția de HDL-c (<30mg/dl)
- scade activitatea LCAT → crește colesterolul liber din plasmă → acumulare în țesut
↓
ateroscleroză accelerată
Transportul de lipide absorbite la nivel intestinal
- in timpul digestiei esterii colesterolului şi TG hidrolizează, rezultând - colesterol
- acizi graşi liberi
- sărurile biliare şi fosfolipidele din secreţia biliară solubilizează aceste lipide formate şi
favorizează absorbţia lor în enterocitele din duoden şi jejun.
- aici - AG se reesterifică şi formează TG insolubile
- colesterolul absorbit se esterifică şi formează colesterol esterificat.
- in celulele epiteliale ale intestinului, la nivelul aparatului Golgi, din TG, colesterol esterificat
şi unele apolipoproteine se formează chilomicronii ce trec în circulaţie.
- lipoproteinlipaza situată în endoteliul capilarelor ţesutului adipos şi muşchilor hidrolizează
TG din chilomicronii circulanţi → chilomicroni remananţi, preluaţi din circulaţie şi duşi în
ficat (apoE).
Producerea de lipoproteine endogene
- hepatocitele iniţiază sinteza de TG şi colesterol la creşterea fluxului de AG liberi către ficat.
- VLDL, IDL, LDL sunt sintetizaţi de novo în ficat.
- Colesterolul, TG fuzionează în ficat cu apolipoproteinele, rezultând VLDL.
- VLDL sub acţiunea lipoproteinlipazei formează IDL - care trece în ficat (apoE) /
- este procesat la LDL
- LDL este preluat de ficat (receptori LDL, apoB) sau merge la ţesuturi

ATEROSCLEROZA
- afecţiune a arterelor mari şi medii.
- caracterizată prin îngroşarea fibroasă a peretelui arterial, asociată cu plăci lipidice care se pot
eventual calcifia.
- plăcile vechi pot să se rupă / fisureze cu formare unor trombi ce blochează fluxul sanguin
- duce la apariţia unor afecţiuni vasculare grave în dif. teritorii (inimă,creier, membre, rinichi)
- este cauza a apox. 50% din decese în SUA.

Factori de risc
-bărbaţii (şi femeile după menopauză)
- istoric familial de cardiopatie ischemică şi AVC
- hiperlipidemie primară sau secundară
- fumatul
- HTA
- DZ tip 1 şi 2
- obezitate, mai ales cea abdominală
- sdr.nefrotic
- hipotiroidism
- nivel plasmatic crescut de homocisteină.

Fiziopatologie
- iniţial se produce o infiltrare a LDL subendotelial.
- LDL este oxidat sau alterat pe alte căi, fiind apoi preluat de macrofage, care exprimă o
familie de receptori cu rolul de a prelua acest LDL.
- macrofagele se transformă în celule spumoase – ce formează nişte benzi de grăsime.
- celulele musculare netede din vecinătatea celulelor spumoase
 sunt stimulate
 se mută din media în intimă unde proliferează
  contribuie la dezvoltarea leziunii.
 preiau şi ele LDL oxidat şi devin celule spumoase.
- pe măsură ce leziunea se maturizează sunt atrase aici limfocitele T şi macrofagele
- leziunea având multe din caracteristicile unei infecţii uşoare
(în plus în placă s-a observat prezenţa unor specii bacteriene – Chlamydia pneumoniae).
- când placa se maturizează, se formează o capsulă fibroasă în jurul ei
- plăcile cu defect sau ruptură a capsulei sunt susceptibile la rupere.
- acumularea lipidelor în celulele spumoase este cheia progresiei leziunilor aterosclerotice.

Manifestări clinice ale aterosclerozei

- ateroscleroza poate afecta orice organ.
- este asimptomatică până apare o complicaţie - la nivel coronar: angina pectorală şi infarctul.
- la nivel cerebral: AVC trombotic.
- la nivelul aortei abdominale: anevrism,rupere.
- la nivel renal: hipertensiune reno-vasculară.
- la nivelul membrelor: claudicaţie intermitentă
ulcere, gangrenă.

LDL în ateroscleroză
- asociat aterosclerozei și evenimentelor cardiovascular ischemice
- 10% creștere a LDL = 20% creștere a riscului cardiovascular
- factori de potențare - scădere HDL-colesterol
- fumat
- HTA
- DZ

TRIGLICERIDELE ÎN ATEROSCLEROZĂ
- asociat cu risc crescut de evenimente cardiace ischemice
- creșterea riscului intermediata de - HDL scăzut
- LDL-colesterol, izoenzime inalt aterogene
- Hiperinsulinemia / rezistenta la insulina
- status procoagulant
- HTA
- obezitate abdominală
Trigliceride normale <150 mg/ml

Trigliceride foarte mari (>1000 mg/dL, 11.3 mmol/L) creste riscul de pancreatită.

HDL – în ateroscleroză
HDL-colesterol = rol protector contra aterosclerozei și evenimentelor cardiovasculare.
- cu cât e mai scăzut HDL-colesterol, cu atât mai mare e riscul cardiovascular.
- nivel scăzut HDL-c <40 mg/dL denotă un risc crescut.
- HDL-colesterol tinde să fie invers corelat cu nivelul de trigliceride.
- HDL-colesterol este scăzut de fumat, obezitate și sedentarism.

Placa de aterom:
- lipide intra și extracelulare: - colesterol esterificat; cristale de colesterol
- celule: - cel. muscululare netede
- macrofage – cel. spumoase
- limfocite T
- cel. endoteliale migrate din vas.
- matrix extracelular: - colagen I, III
- elastină
- proteoglicani.
- minerale Ca.

Principii terapeutice în ateroscleroză

1. Prevenția primară – se adresează factorilor de risc și combaterii lor.
2. Tratamentul manifestărilor actulale și combaterea lor.
3. Prevenția secundară - a altor manifestări ateromatoase.

1. Prevenția primară– combaterea factorilor de risc, dintre ei cei mai importortanți sunt:
 dislipidemia:colesterol total și LDL-c
 DZ
 fumatul
 HTA
 obezitatea și sedentarismul.
Formula de calcul a fracțiunilor de colesterol ( Friedewald):
LDL-c = colesterol – HDL – TG/5 (la TG < 400mg/dl)

LDL - colesterol - principalul aggressor

- dirijeazăîntreaga strategie preventivă
- în funcție de nr. factorilor de risc nivelele țintă.

DIETA:
- cholesterol - maxim 3 ouă/ săptămană.
- NU grăsimilor saturate: untură, slănină, carne grasă, unt, smântână, frișcă
- DA dietei mediteraneene = ulei, pește, vegetale.

MEDICAȚIE:
A.Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine) - Simvastatin 10 - 40mg/zi
- Atorvastatin 10 – 80 mg/zi
- Fluvastatin 10 - 80 mg/zi
- Rosuvastatin 10-40 mg/zi
- contraindicație - sarcina.
- reacții adverse: - hepatice => determinări de GPT, GOT.
- musculare => determinări de CK.

B. Fibrați: - Fenofibrat 100- 200 mg/zi

- Bezafibrat 800 mg x 2 /zi.

C. Inhibitori de absorbție a colesterolului - Ezetimibe 10 mg /zi

Regula celor 6% = “orice dublare a dozei de statinăaduce o scădere cu 6% a LDL – c”.
Regula celor 25% = “adăugarea la statină a Ezetimibe aduce scăderea cu 25% a LDL – c”.
D. HTA - sub control strict < 130/85 mmHg (în DZ < 130/80 /chiar 125/80 la pacienți renali)
- fumatul - oprirea definitivă
- cea mai cost-eficientă măsură profilactică
F. Scăderea în greutate - ↓ efortul depus de cord
- ↓ rezistența receptorului periferic celular la insulină
- ameliorează metabolismul lipidic

2.Tratamentul manifestării ATS este specific fiecărei localizări în parte, impune și combaterea
în acut a factorilor de risc.
3. Prevenția secundară se aseamănă cu prevenția primară în ceea ce privește factorii de risc,
cu mențiunea că intervențiile se realizeazăîn clasele de risc mediu și înalt.
 SINDROAME ICTERICE. SECREȚIA BILIARĂ.
BILIRUBINA ȘI ACIZII BILIARI.
EXPLORAREA FUNCȚIILOR HEPATICE

Ficatul
- rol în metabolizarea şi depozitarea principiilor alimentare - glucide
- proteine
- lipide
- vitamine
- săruri minerale.
- acestea vor fi oferite celulelor în forme uşor utilizabile

1. Funcţiile metabolice ale ficatului în metabolismul glucidic:

- depozitarea glucozei sub formă de glicogen (glicogenogeneză)
- transformarea glicogenului în glucoză (glicogenoliză)
- conversia altor glucide - galactoză şi fructoză în glucoză
- conversia glucozei în grăsimi
- sinteza de glucoză din alte substraturi - aminoacizi (AA)
- acid lactic
- grăsimi (gluconeogeneză)
- secreţia de glucoză în sânge.
- rolul estenţial al ficatului în metabolismul glucidic este de a menţine o concentraţie normală
a glucozei în sânge
- stocarea sub formă de glicogen permite ficatului - să elimine excesul de glucoză din sânge
- reconvertirea rapidă în glucoză, atunci
când nivelul acesteia scade = funcţia de tampon a glucozei din ficat.
- gluconeogeneza permite transformarea - AA din trigliceride → glucoză
- glicerolului ori de câte ori este nevoie
 2. Funcţiile specifice ale ficatului în metabolismul proteic:
 dezaminarea AA
- se face înainte ca AA să fie folosiţi pentru energie sau conversia lor în glucide sau grăsimi.
 formarea de uree - pentru eliminarea amoniacului
- rezultă în cantitate mare - din procesele de dezaminare din ficat/
- în urma acțiunii florei de putrefacţie din colon
- dacă ficatul NU elimină amoniacul prin sinteza de uree → cantitatea de amoniac ↑ rapid →
apariţia comei şi la moarte
 sinteza proteinelor plasmatice
- aproape toate proteinele plasmatice se sintetizează în ficat, cu excepţia gama globulinelor
(Ac sintetizaţi în limfocitele B)
- rata maximă de sinteză = 15 - 50 g/zi
- chiar dacă ½ dintre proteinele plasmatice se pierd, ele pot fi înlocuite de ficat în 1 - 2 săpt
- in acestă situaţie - hepatocitele se înmulţesc foarte rapid
- dimensiunile ficatului cresc până la refacerea concentraţiei de proteine
- in boala hepatică cronică, (ex. ciroză) sinteza de proteine ↓ foarte mult
- deficitul de albumine → edeme generalizate
ascită
- se sintetizează: o serie de proteine carrier
o transferina
o ceruloplasmina
o factori ai coagulării: I, II, V, VII, IX, X, XI, XII, XIII
o enzime necesare diferitelor reacţii metabolice.
 sinteza de noi AA / de alţi compuşi din AA

3. Funcţiile specifice ale ficatului în metabolismul lipidic:

- oxidarea AG pt a furniza energie diferitelor reacţii şi funcţii ale organismului.
- sinteza de cantităţi mari de colesterol,fosfolipide, şi cele mai multe dintre lipoproteine.
- cca.80% din colesterolul sintetizat în ficat se transformă în săruri biliare (secretate prin bilă)
restul este transportat prin sânge, sub formă de lipoproteine, către ţesuturi.
- atât colesterolul, cât şi fosfolipidele sunt utilizate de către celule pt a forma
o membrane celulare
o diferite structuri intracelulare /
substanţe chimice importante în funcţia celulelor.
- sinteza de lipide din proteine si glucide - aproape toată sinteza de grăsime din glucide şi
proteine se realizează în ficat.
- după sinteză - grăsimile sunt transportate prin sânge ca lipoproteine
- apoi sunt depuse în depozitele adipoase.
DEGRADAREA HEMULUI
- hemoliza se desfășoară sub acţiunea - monocitelor
- macrofagelor din - măduva osoasă hematogenă
- splină
- ficat
- alte ţesuturi.
- din hemoglobina (Hb) eliberată în urma hemolizei rezultă:
• globină, hidrolizată până la aminoacizi, care intră în fondul comun metabolic
• hem
- din hem rezultă: CO, Fe şi biliverdină (coleglobină).

1. CO2
- se combină cu Hb formând carboxihemoglobina
- se elimină prin plămâni;

2. Fierul
- este depus sub formă de feritină, în macrofage
- în sânge se leagă de transferină
- transportat (90%) la măduva osoasă, unde este folosit la sinteza precursorilor eritrocitari.
- restul de fier este depus în depozite (ficat) sub formă de feritină

3. Biliverdina
- este redusă la Bb liberă sub acţiunea biliverdinreductazei
- Bb liberă este legată de albumină → formând Bb prehepatică sau indirectă = BI.
- BI - NU trece prin filtrul renal
- are afinitate mare pentru ţesutul nervos
- se produce o cantitate mare în condiţiile unei hemolize masive
- depunerea ei la nivelul structurilor nervoase, în special la nivelul nucleilor bazali, poate det.
leziuni extrem de grave.
 4. Funcţia de detoxifiere şi de excreţie:
- rolul de detoxifiere se manifestă atât pentru toxinele endogene si exogene
- in procesul de detoxifiere, produşii toxici suferă o primă etapă de transformare, în care sunt
supuşi unor reacţii de oxidare, de reducere sau hidroliză.
- in a 2-a etapă, aceşti produşi sunt conjugaţi cu acid glicuronic/cu derivaţi ai sulfului,
devenind produşi mai polari, mai solubili, putând fi excretaţi prin secreţie biliară sau prin
urină.
- in urma acestor procese:
 amoniacul se elimină sub formă de uree
 se metabolizează şi se excretă hormoni
o tiroxină
o toţi hormonii steroizi - testosteronul
- estrogenii
- cortizolul
- aldosteronul.
afectarea ficatului poate duce la acumularea în exces a acestor hormoni
 se metabolizează şi se elimină medicamente - sulfonamide
- penicilină
- ampicilină
- eritromicină
 excreţie de calciu, care se elimină apoi prin fecale
 se elimină pigmenţii biliari care sunt produși de degradare Hb din eritrocite
 se elimină substanţe iodate sau colorate
pe capacitatea de eliminare a substanţelor iodate prin bilă se bazează efectuarea
colecistografiei, iodul permiţând vizualizarea colecistului şi a căilor biliare.

Alte funcții ale ficatului:

5. Organ de deposit
- la nivelul lui se depozitează: glicogen, vitamine hidrosolubile: vit. A, vitamine din grupul
B(B12), vitamine liposolubile (A,D,E,K), fierul sub formă de feritină, cuprul la nivelul
celulelor Kupffer.
- cantitatea de vitamina A stocată în ficat poate suplini necesarul pentru 10 luni
de vitamina D pentru 3-4 luni
de B12 pentru 1-2 ani.

6. Rol în imunitate
- prin fagocitarea de către celulele Kupffer a microbilor aduşi la ficat prin circulaţia portală.

7. Reprezintă un rezervor de sânge

- poate fi utilizat la nevoie (ex în efort fizic)
- in caz de insuficienţă cardiacă, cantitatea de sânge de la nivel hepatic creşte (staza cardiacă);

8. Intervine şi în echilibrul hidro-electrolitic

- la nivelul circulaţiei portale există o serie de receptori prin care, la administrarea de soluţii
hipo- sau hipertone, se pot produce modificări ale diurezei.
- aceste efecte sunt anihilate prin vagotomie(secţionarea vagală).

9. În termoreglare - reacţiile metabolice intense

- generează o cantitate importantă de căldură, temperatura hepatică putând ajunge la 40⁰C.
 10. Ficatul intervine si în menţinerea echilibrului acido-bazic, deoarece:
- neutralizează produșii de absorbție intestinală cu reacție acidă veniți pe calea venei porte.
- transformă AA în glucoză, prin gluconeogeneză.
- resintetizează glicogenul din acidul lactic.
- transformă acidul aceto-acetic și beta hidroxibutiric înacetonă.
- zezaminează AA și face sinteza de uree din amoniac

11.Ficatul participă şi la procesul de hematopoieză = formarea de elemente figurate sangv.

- are acest rol numai în perioada fetală
- după naştere acest rol este preluat de măduva osoasă hematogenă
- in condiţii patologice, funcţia hematopoietică a ficatului se poate reactiva.

12.Participă la digestie prin formarea bilei - cu rol important în sinteza de - săruri

- acizi biliari.

BILA. METABOLISMUL PIGMENȚILOR BILIARI- BILIRUBINA ȘI ACIZII

BILIARI.
BILA:
- producția 3 litri/zi; excreția 1 litru/zi
- este alcătuită din:
1. acizi și săruri biliare,
2. pigmenți biliari (bilirubina directă și indirectă)
3. colesterol liber
4. alte substanțe - care provin din sânge- lipide, uree, mucină, săruri anorganice

1. Acizii biliari:
 primari - acid colic (25-60%)
- acid chenodezoxicolic (30-50%)
 secundari - acid dezoxicolic (5-25%)
- acid litocolic (sub 5%),.
- acizii biliari primari - acid colic și acid chenodezoxicolicsunt formați în ficat din colesterol;
- sunt conjugați cu glicină sau taurină, formând acidul glico- sau taurocolic;
- sărurile biliare de Na/K se excretă în canaliculele biliare printr-un mecanism de transport
activ mediat de un transportor
- in timpul postului și între mese, o mare parte din acizii biliari se concentrează de 10 ori.
- ajung în intestin odată cu bila, atunci când vezica biliară se contractă după ingestia de
alimente – aprox. 500-600 ml/zi, participând la digestia și absorbția lipidelor;
- când sărurile biliare ajung în contact cu bacteriile în ileonul terminal și colon, are loc
deshidratarea cu formarea unor acizi biliari secundari (acid dezoxicolic și acid litocolic) care
se absorb, intră în circulația portală și revenind la ficat, se reconjugă și se reexcretă în bilă
(ciclul enterohepatic = 2-5 ori/zi).

Ciclul enterohepatic: sărurile biliare, după trecerea în intestin, sunt reabsorbite și readuse, prin
circuitul sanguin port, la ficat, de unde sunt, din nou, reexcretate în bilă.

2. Pigmenții biliari
- normaliai bilei sunt bilirubina și în cantitate mai mică, biliverdina.
- locul de formare al pigmenților biliari este sistemul reticuloendotelial (SRE, SRH) din ficat,
splină, maduva osoasă.
METABOLISMUL PIGMENȚILOR BILIARI

BILIRUBINA(Bb)
- este formată prin:
 80% - degradarea hemoglobinei atunci când eritrocitele “bătrâne” sunt fagocitate
de celulele SRE (splină, ficat, măduva osoasă)
 20% - degradarea mioglobinei, citocromilor și enzimelor heminice – catalazele,
peroxidase, citocromoxidaze.
- producția normală de bilă = 200-300 ml/zi.

Metabolismul bilirubinei
Etape:
1. Formarea bilirubinei la niv. sist reticulo-histiocitar (SRH) din ficat, splină, măduvă osoasă.
2. Transportul bilirubinei în sânge.
3. Metabolismul hepatic al bilirubinei.
4. Excreţia bilirubinei în intestin.

A. Formarea bilirubinei la niv.(SRH) din ficat (celule Kupffer), splină, măduvă osoasă
- după 120 de zile de viață, hematiile îmbătrânite se lizează, Hb fiind fagocitată de
macrofagele din ficat, splină și ganglionii limfatici
- la un adult se degradează zilnic cca 6 g Hb, respectiv 300 mg hem.
- procesul debutează prin desfacerea lanțului porfirinic, proces catalizat de o hemoxigenază
microzomală în prezența de O2 și NADPH + H+
- in activarea O2 intervine citocromul P450
- în transportul hidrogenului desprins de pe NADPH participă o flavoproteină.

B. Transportul bilirubinei în sânge

- Bb formată în alte țesuturi decât ficatul este transportată spre acesta din urmă.
- transportul prin sânge se face sub forma unui complex bilirubină - albumină serică,
bilirubina liberă fiind insolubilă în apă
- capacitatea de transport a albuminei este limitată
(aprox. 25 mg bilirubină este legată de albumiă)
- dacă Bb este produsă în exces, depășind capacitatea de legare a serului, ea difuzează în
țesuturi = ICTER
 C. Metabolismul hepatic al bilirubinei
- cuprinde 4 etape:
1. captarea bilirubinei de către hepatocit
2. transportul intrahepatocitar al bilirubinei neconjugate
3. glucuronoconjugarea
4. secreţia hepatocitară a bilirubinei conjugate.

Captarea bilirubinei de către hepatocit

- complexul bilirubină – albumină ajunge pe cale sanguină la nivelul membranei hepatocitare
(care separă celula de sinusoid şi spaţiul Disse)
- la nivelul membranei hepatocitare se disociază complexul bilirubină – albumină
- bilirubina neconjugată rezultată intră în hepatocit prin mecanism de transfer activ.

Transportul intrahepatocitaral bilirubinei neconjugate

- in hepatocite, Bb este eliberată din complexul cu albumina sub acțiunea unor ligandine
(proteinele Y și Z).
- în transportul intrahepatocitar al bilirubinei neconjugate intervin proteine transportoare YşiZ
- proteína Y - este absentă la naştere,iar proteina Z este dezvoltată din viaţa fetală.
- rolul principal
- proteina Z intervine atunci când concentraţia pe proteina Y este maximă.

Glucuronoconjugarea
- apoi Bb este conjugată la bilirubin – diglucuronid, compus colorat și solubil în apă
- agentul de conjugare este acidul UDP-glucuronic sub acțiunea UDP bilirubin-diglucuronil-
transferaza
- procesul de conjugare se desfășoară în REN:
bilirubina neconjugată(liposolubilă)
+
2 acid UDP-glucuronic
↓
bilirubin – uridin – difosfoglucuronil transferaza (UDPG)
bilirubina conjugată (hidrosolubilă) (glucuronid de bilirubină).

- la nn. prematur = deficit tranzitoriu de glucuronil-transferază = hiperbilirubinemie indirectă

(↑ BI).
- deficit comple de glucuronil – transferază = sindromul Crigler – Najjar.

Secreţia hepatocitară a bilirubinei conjugate

- Bb conjugată este secretată în bilă prin transport activ - se face la polul biliar al
hepatocitului.
- in procesul de eliminare a BD la nivelul hepatocitului un rol important are ligandina
(o proteină transportoare)
- in bilă BD se găsește sub formă de diglucuronat de Na / K, iar sub această formă ajunge în
intestinul subțire, unde o mică parte este reabsorbită în circulația portă și readusă ficatului.
 D. Excreţia bilirubinei în intestin
- Bb conjugată, ajunsă cu bila în ileon și în colon
este hidrolizată de o beta-glucuronidază produsă de flora microbiană;
- o mică parte din Bb este reabsorbită ajungând prin sistemul port la ficat (circuit
enterohepatic)
- cea mai mare parte este redusă succesiv de către flora microbină din colon la compuși
tetrapirolici incolori numiți colectiv urobilinogeni (stercobilinogeni).
- la eliminarea urobilinogenilor prin fecale sau urină ei, în contact cu aerul, se oxidează parțial
în urobilină, respectiv stercobilină, compuși colorați.
- bilirubina conjugată ajunge în ileon şi colon
- bacteriile hidrolizează glucuronidul de bilirubină beta – glucuronidazaurobilinogen
- urobilinogenulfecale = stercobilinogen
- urobilinogen reabsorbit intestinal

SECREȚIA BILIARĂ. BILIRUBINA ȘI ACIZII BILIARI.

- prin degradarea Hb: - globina este catabolizată la AA componenți, utilizați de organism
- Fe intrăîn depozite și reutilizat
- Porfirina este transformată în biliverdină → bilirubină:
- este transportată în sânge legată de albumină
- se separă de albuminăși este preluată de hepatocit (proteinele Y și Z)
- se conjugă în reticulul endoplasmic cu acidul glucuronic cu participarea UDPG-T,
transformându-se în mono / diglucuronid-bilirubină (Bbconjugată), hidrosolubilă
- secretată din hepatocit în canaliculele biliare pânăîn intestin
- în porțiunea inferioară a tractului digestiv (colon) bacteriile transformă bilirubina →
mezobilirubină → mezobilirubinogen → urobilinogen (incolor):→ urobilină (brună) excretată
în scaun
→ reabsorbit în circulația portală → ficat → reexcretat în bilă
→ restul este filtrat renal și excretat urinar.

În sânge bilirubina totală (BT) = 0,2-1,0 mg/dl:

- majoritatea este Bb neconjugată (= Bbliberă = Bbindirectă = BI);
- doar 0,2mg/dl este Bbconjugată (Bbdirectă = BD)
- creșterea concentrației sanguine → icter

ICTERUL
Icter prehepatic
Bilirubina în cantitate
crescută este preluată de
ficatul integru
= anemia hemolitică:
- BNC=BI ↑ (< 5mg/dl)
insolubilăîn apă, legată de
albumine, nefiltrată renal
Icter hepatic Icter posthepatic
= afectarea preluării hepatice, - obstrucția mecanică a fluxului
conjugării, secreției biliar-în tumori, litiază,
- Sd. Gylbert – afectarea preluării - BC = BD sânge ↑, urină +
hepatice (BNC=BI ↑ < 3mg/dl) - UBG nu ajunge în scaun
- Sd.Crigler-Najjar = deficiența (decolorat), urină ↓
UDPG-T
- tip I = absența enzimei (fatală)
- tip II = deficiență mai puțin
severă
- Sd. Dubin-Johnson și Rotor –
 deficiența excreției din hepatocit

CLASIFICAREA PATOGENETICĂA ICTERELOR

ICTERUL PREHEPATIC = HEMOLITIC

- celula hepatică indemnă.

ICTERUL HEPATIC = HEPATOCELULAR (PARENCHIMATOS) și

HEPATOCANALICULAR (COLESTAZA INTRAHEPATICĂ)
- implică suferința celulei hepatice (la polul vascular, biliar sau sistemul enzimatic intrinsec).

ICTERUL POSTHEPATIC = COLESTATIC = MECANIC sau OBSTRUCTIV

- interesează căile biliare intra- sau extrahepatice.

Anomalii genetice (ictere enzimatice hepatice):

A. Sindromul Crigler – Najjar (tip I Arias )
- cauza: anomalii ereditare ale metabolismului bilirubinei
- absența glucuroniltransferazei / uridildifosfoglucuronidaza (UDPG) care transferă acidul
glucuronic pe bilirubina liberă ce devine bilirubină conjugată (directă) = bilirubina
diglucuronid
- genetic: există o genă mutantă purtătoare a defectului enzimatic de glucuronoconjugare
- modul de transmitere = autosomal recesiv
- biologic = hiperbilirubinemie liberă indirectă neconjugată
- clinic:- icter după 2 – 4 zile de la naştere.
- icter persistent portocaliu roşiatic
- apetit bun
- ficat = N; splina = N
- NU apar: ascită, edeme, hemoragii
- după 3 săptămâni de la debut pot apare
 semne neurologice
 letargie
 rigiditate
 opistotonus
 ţipăt ascuţit
 convulsii
 reflexe osteotendinoase exagerate
 reflexe arhaice dispărute.
- apariția semnelor neurologice = impregnarea cu bilirubină a SNC.
- paraclinic:- bilirubina neconjugată crescută , > 20 mg%
- urini clare
- scaun normal colorat
- funcţiile hepatice = N
- funcţia hepatică arată – activitatea glucuroniltransferazei = nulă
- structura ficatului = normală
- evoluţie:- severă
- moartea nou-născutului sau în primul an de viaţă
 B. Tipul II Arias
= forma benignă a sindromului Crigler – Najjar
- transmitere autosomal dominantă
- debut: de la N- n la adult
- bilirubina < 20 mg% (≈ medie 13%)
- NU = icter nuclear
- bila de culoare normală
- activitatea glucuroniltransferazei este scăzută
- th - fenobarbital - ↑ urobilinogenul fecal
- ↓ concentaţia bilirubinei
- ↑ activitatea glucuroniltransferazei

C. Colemia familială Gilbert

- debut:- N- n sau sugar sau frecvent la pubertate sau adult tânăr
- clinic:- icter – intensitatea mică sau medie
- urina = N
- fecale = N
- stare generală bună
- astenie, manifestări dispeptice la tineri
- evoluţie - cronică, cu perioade de intensificare a icterului
- puseu icteric declanşat de: infecţii, aport alimentar scăzut
- prognostic = bun
- th - fototerapie
- fenobarbital.

Ictere obstructive congenitale

A. Sindromul Dubin – Johnson
Clinic:
- icter permanent sau intermitent
- debut la nou născut sau în copilărie
- asimptomatică / manifestări nespecifice (dureri abdominale, anorexie, vărsături, diaree,
scaune acolice, urini hipercrome)
Examene paraclinice:
- bilirubina crescută (2 – 20 mg % din care 25 – 75% bilirubină directă)
- teste hepatice = normal
- ficat mărit
Examen urină: - urobilinogen crescut
- pigmenţi biliari prezenţi
Biopsia hepatică: în hepatocit – pigment brun
Patogenie: - tulburare excretorie
- regurgitarea în plasmă a bilirubinei

B. Sindromul Rotor
- boală familială
- se aseamănă cu sd. Dubin – Johnson
- lipseşte pigmentul anormal din celule hepatice
CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ A ICTERELOR

HIPERBILIRUBINEMIA INDIRECTA
Supraproducție Scăderea captării hepatice Scăderea conjugării bilirubinei
a) Hemoliza a) post prelungit a) deficit ereditar al
(intra- și glucuroniltransferazei (GNT):
extravasculară) sindrom GILBERT
sindrom NAJJAR tip II
(deficit moderat)
sindrom NAJJAR tip I
b) Hematopoieza (absența transferazei)
b) sepsis
ineficientă
b) icter neonatal :
- deficit tranzitor al GNT
c) deficit câștigat al GNT:
- inhibiție medicamentoasă
- boli hepatocelulare
(hepatite, ciroze hepatice)

HIPERBILIRUBINEMIA DIRECTĂ
Afectarea excreției hepatice
a.) boli familiare/ereditare:
 sindrom Dubin-Jonhson
 sindrom Rotor
 colestaza intrahepatică recurentă (benignă)
 icter colestatic de sarcină
b.) boli câștigate:
 boli hepatocelulare
 colestaza medicamentoasă (contraceptive orale, clorpromazina)
 hepatita etanolică
 sepsis
 stări postchirurgicale
 nutriție parenterală
 ciroza biliară primară sau secundară.

Obstrucție biliară extrahepatică

a.) intracanaliculară
 litiaza biliară
 malformații ale căilor biliare (atrezie, strictură)
 infecții (Ascaris)
 tumori (colangiocarcinom, ampulom)
 hemobilie (traumatisme, tumori)
 colangita sclerozantă.
b.) compresiuni ale căilor biliare:
  tumori: carcinom pancreatic, limfom, metastaze ganglionare în hil
 inflamații: pancreatite.
Explorarea funcţiilor hepatice

Metodele de explorare au la bază existenţa celor 4 sindroame prezente în patologia hepatică:

1. Sd. excreto-biliar
2. Sd. hepatopriv (de insuficienţă celulară)
3. Sd. de citoliză
4. Sd. inflamator mezenchimal (disproteinemic)

1. Sindromul excreto-biliar (de retenţie biliară, de colestază)

Testele pentru explorarea sindromului excreto-biliar sunt:
- ↑ bilirubinei totale, directe şi indirecte în ser, raportul dintre cele două dând indicaţii aspura
patogeniei icterului (prehepatic, hepatic şi posthepatic), prin deficit de conjugare a bilirubinei
- Urobilinogenul în urină
- ↑ enzimelor care exprimă componenta obstructivă
 fosfataza alcalină (FAL)
 leucinaminopeptidaza (LAP)
 5’nucleotidaza (5-NT) → 5-NT şi γ-GT nu cresc în afecţiuni osoase !
 γ-glutamiltranspeptidaza (γ-GT)
 alaninaminopeptidaza (AAP).
Se mai pot asocia şi:
- ↑ uşoară sau moderată a TGO şi TGP
- Bilirubinurie
- alungirea timpului de protrombină (dat. deficitului de vit K, ce NU se absoarbe în absenţa
sărurilor biliare)

2. Sindromul hepatopriv (de insuficienţă hepato-celulară)

Reflectă o afectare a capacităţii hepatocitului de sinteză, detoxifiere şi metabolizare
Testele care explorează sindromul hepatopriv sunt:
- proteinemia totală, albumina serică, fibrinogen, alungirea timpilor de coagulare – dat. ↓
sintezei factorilor de coagulare II, V, VII (timp QUICK), factorul V al coagulării
- colesterolul total şi esterificat
- pseudocolinesteraza serică
- proba de clearance cu BSP (testul cu bromsulfonftaleină ) controlează funţia excretoare a
ficatului: se injectează 5 mg BSP/ kg corp şi se det. retenţia serică de colorant după 45 min. în
raport cu o probă recoltată la 3 min. după administrarea i.v. a substanţei. (N = 5 % retenţie).

Observaţii: Sindromul hepatopriv apare deobicei în stadii avansate de ciroză hepatică / în

hepatite acute fulminante, când există distrucţie hapatocitară masivă.
 3. Sindromul de citoliză
Testele pentru explorarea sindromului de citoliză sunt:
- sideremia, cupremia
- enzime serice specifice hepatice, cu valoare diagnostică
 succinat de hidrogenaza (SDH)
 ornitincarbamiltransferaza (OCT)
 arginaza, fructozo - 1 fosfat aldolaza şi guanaza
 glutamat dehidrogenaza (GLDH) – indicator de leziune mitocondrială hepatică
 LDH (LDH 5) – folosită în diagnostic şi ca indicator de severitate a leziunilor
- enzimele caracteristice leziunilor hepatice: TGP şi TGO şi raportul De Rittis (N - 1,33),
TGO
TGP
- TGO şi TGP sunt enzime intracelulare care normal sunt eliberate în sânge în cantităţi mici;
atunci când creşte permeabilitatea meambranei hepatocitelor sau hepatocitele sunt distruse,
creşte concentraţia transaminazelor.
- transaminazele catalizează transferul unei grupări amino (NH2) de la un acid aminat la un
cetoacid.
- ALT/ ALAT/ TGP (alanil – aminotransferază, glutamo – piruvat transferază)
 se găseşte în special în ficat şi rinichi
 ↑ în caz de citoliză hepatică – hepatite virale, toxice, medicamentoase, autoimune
 este localizată strict în citoplasmă.
- AST/ ASAT/ TGO (aspartat – aminotransferază, glutamo – oxaloacetat transferază)
 se găseşte în ficat, dar şi în muşchii scheletici, miocard, pancreas, ţesut cerebral,
rinichi
 ↑ valori NU e foarte specifică pentru afecţiune hepatică
 ↑ şi în infarct miocardic, pancreatită, embolie pulmonară / AVC
 este localizată în citosol şi mitocondrii.

Particularităţi ale interpretării valorilor transaminazelor

- valori fals ↓ (în special ALT) la alcoolici (care au deficit de vitamina B6); deoarece
transaminazele au drept coenzimă vitamina B6.
- ↑ ale transaminazelor
 în afecţiuni musculare (dermatomiozită, traumatisme, injecţii intramusculare,
miopatii); se vor efectua şi alte enimze musculare (LDH, CK, aldolaza)
 cauzate de numeroase medicamente
 la obezi
 la pacienţi cu steatoză hepatică non-alcoolică
 după consum de ciuperci
 după efort fizic prelungit.
TGO
- raportul De Rittis ( ) este
TGP
 ↑ (>2) în ciroza hepatică, hepatita cronică activă, hepatita medicamentoasă, ciroză
biliară primitivă, metastaze hepatice, hepatită alcoolică
 ↓ în hepatita virală acută, colestaza extrahepatică sau afecţiuni inflamatorii.

Sindrom inflamator mezenchimal (disproteinemic)

Testele pentru explorarea sindromului inflamator sunt:
- disproteinemie şi electroforeza proteinelor serice: ↓ albuminele şi ↑ β şi γ – globulinele.
- imunoelectroforeza: ↑ IgM în inflamaţiile acute şi IgG şi IgA în inflamaţiile cronice.
- ↑ proteinelor de fază acută (PCR, fibrinogen)
- probele inflamatorii + pot indica prezenţa unei inflamaţii oriunde în organism.
VALOAREA PROBELOR DE LABORATOR ÎN SINDROMUL ICTERIC
 
EXAMENUL URINII:
Bilirubina în urină - prezentăîn icterul hepatic și posthepatic.
- absentă în icterul prehepatic.
Urobilinogenul:
- absent: certifică icterul obstructiv
- disociația: bilirubina în urină prezentă
Ubg absent: în anumite stadii de icter parenchimatos sever.

EXAMENE DE SÂNGE:
 FA, GGTP - ↑ = icterul mechanic

 colesterolul - ↑ = icterul mechanic

- ↓ = icterul hepatocelular
- N = icterul prehepatic

 fierul seric - ↑ = icterul parenchimatos

- N/↓ = icterul mecanic

EXAMENUL DE SCAUN:
- stercobilinogen - ↑ = icterul hemolytic
- absent/diminuat = icterul obstructive.
 FIERUL, CUPRUL, CALCIUL, MAGNEZIUL, FOSFORUL
METABOLISME ŞI ANOMALII METABOLICE

FIERUL ÎN ORGANISM, METABOLISM ŞI ANOMALII METABOLICE

Fierul în organism este distribuit în 4 compartimente:

1. hemoglobină
2. compartimentul de transport
3. compartimentul de depozit
4. fierul tisular
FIERUL
- circulă în plasmă legat de o proteină, transferina
- marea majoritate a fierului circulant provine din distrucția zilnică a aproximativ 20 ml de
hematii, care eliberează astfel 20 mg fier
- restul fierului plasmatic derivă - din formele de depozit
- din cantitatea absorbită intestinal
- fierul din plasmă este rapid îndepărtat fiind preluat în special de țesutul eritropoietic din
măduva osoasă, dar și de alte celule
- altă parte din fier este dirijată spre locurile de depozit.
- cea mai mare parte a celor 4-5 g de fier conținute în organismul uman, se găsește sub formă
de combinații cu porfirinile, mai exact cu protoporfirina alcătuind compusul numit hem
- apoi moleculele de hem se combină cu diferite proteine (globină) alcătuind
hemoproteinele - hemoglobina
- mioglobina
- enzimele heminice care reprezintă forma funcțională activă a fierului
- aprox. 25% din fierul organismului - este legată de proteine
- reprezintă formă de depozit în feritină și hemosiderină
- mai puțin de 1% din fierul organismului se găsește în - plasmă
- lichidul interstițial, legat de o
proteină transportoare numită transferina (siderofilina)
- aprox. 6% din fierul organismului contituie o formă neprecizată

Transferina se sintetizează în - ficat

- macrofage
- țesut limfoid
Normal transferina fixează 100 μg fier/dl, valoare numită sideremie / fierul circulant /
concentrația fierului seric.
Concentrația totală a fierului în organism (sideremia) = 3-5 g.

Fierul există sub 2 forme organice:

 1. gruparea hem (fierul legat de un nucleu porfirinic se numește fier heminic
(hemoglobina, mioglobina, enzime cu fier)
- această grupare hem se atașează de o proteină specific
- rolul compușilor heminici - procese oxidative
- respiratorii
2. compuși în care fierul este legat de o proteină (NU apare gruparea hem)
- se numește fier neheminic (feritina, hemosiderina,transferina)
- compușii neheminici au rol în - transportul
- depozitarea fierului
REPARTITIA FIERULUI IN ORGANISM
FORMA SUB CARE SE mg FE PROCENT LOCALIZARE
GASESTE DIN Fe total
Fier legat de porfirina
1. Hb 2600 65% eritrocite transportul de O2
2. Mioglobina 130 3,25% muschi stocare de O2 in tura
3. Fermentii celulari heminici 10 0,25 celule respiratia celulara
Fier nereglat de porfirina
1. Feritina 520 13% ficat,splina depozit de fier
2. Hemosiderina 480 12% maduva osoasa transportul fierului
3. Transferina (siderofilina) 7 0,17% plasma si lichid
interstitial
Rest nedetermiant aprox.235 6,33% - -
(forma neprecizata)
TOTAL 4000mg% 100%

Anomalii ale metabolismului fierului

1. Stadiile deficienţei de fier (Fe)

- in stadiile iniţiale ale deficienţei NU există semne de anemie
- concentraţia plasmatică a fierului este menţinută în limite normale, prin golirea progresivă a
depozitelor
- sideremia începe să scadă în momentul dispariţiei complete a depozitelor de fier, stadiu
denumit sideropenie, fără anemie deoarece valoarea hemoglobinei nu este încă modificată
- dacă deficitul se accentuează, fierul NU va mai fi într-o cantitate suficientă pentru a menţine
masa de eritrocite, consecutiv va apare anemia feriprivă.

2. Variații fiziologice ale sideremiei:

- valori de referință- sideremie la barbați 90 – 140 μg %.
- sideremia la femei 80 – 130 μg %.
- la nou-născut este ușor crescută în primele 5-8 zile din cauza icterului fizilogic
- adult scade sub valorile adultului
 - la vârsta de 6 ani revine la aceste valori
- in cursul aceleiași zile sideremia este cu 30 μg mai mare dimineața decât seara.
- la gravide - creste ușor în primele săptămâni sideremia
- scade semnificativ în ultimele luni de sarcină
- după săptămâna 28 se asocaiază cu creșterea CTFF
(capacitatea toatală de fixare a fierului)
Stadiul deficienţei Depozite Fe Fe Anemie Hipocromica; Microcitoza Observaţii
plasmatic
Normal Normal Normal Absentă
Deficienţă prelatentă ↓ Normal Absentă ↑ absorbţia
Fe
Deficienţă latentă Absente ↓ Absentă
Anemie feriprivă în Absente ↓ Uşoară/ Prezente în unele eritrocite;
stadiu iniţial Medie indici normali
Anemie feriprivă în Absente ↓ Severă Prezente; VEM ↓; CHEM ↓ Modificări
stadiu avansat epiteliale

3. Variații patologice ale sideremiei:

SCADE în:
- anemii feriprive (în carența de fier)
- malnutriție (aport scăzut)
- regim alimentar făinos-lactat
- diaree cronică, sindrom de malabsorbție – absorbția deficitară a fierului
- hemoragii
- infecții cronice
- sindrom nefrotic
- poliartrită cronică
- neoplazii – fierul este blocat în depozite, scade și CTFF, chiar dacă depozitele de fier sunt
normale sau chiar crescute.
- parazitoze

CRESTE- în:
- anemia aplastică (măduva osoasă hematogenă, principalul consumator de fier NU mai poate
capta și utiliza fierul plasmatic)
- anemia megaloblastică - există o eritropoieză ineficientă
- măduva osoasă captează accelerat fierul
- hipersideremia este produsă printr-o intensă hemoliză)
- talasemie
- anemie hemolitică (hemoliză masivă și eliberarea unor cantități mari de fier în circulație)
- hemocromatoze secundare (posttransfuzional)
- hepatite acute
- puseele evolutive ale hepatitelor cronice
(are loc o eliberare crescută de feritină din hepatocitele lezate)
 Afecțiunea Fe seric CTFF Saturare Feritina serică Rezervele de fier
(μg/100 (μg/100 ml) transferină (%) (μg/100 ml)
ml)
Normal 50-160 250-400 20-35 1,5-20 N
Deficiență de Fe N N N ↓ ↓
(fără anemie)
Anemie feriprivă ↓ ↑ ↓ ↓ ↓
Anemia din bolile ↓ ↓ ↓ N, ↑ N, ↑
cronice, neoplasme
Anemii hemolitice ↑ ↓ ↑ ↑ ↑
Anemii siderocrestice ↑ N ↑ ↑ ↑
și megaloblastice
Hemocromatoza ↑ ↓ ↑ ↑ ↑

4. Deficitul de transferină
Transferina = o beta- globulină serică sintetizată în ficat
- poate fi determinată prin determinarea capacității totale de fixare a fierului.
- scade în:
 supraîncărcarea cu fier
 infecții cronice
 poliartrita reumatoidă
 tumori maligne
 insuficiențe hepatice
 sindrom nefrotic (există pierderi urinare de transferină)
 mecanism genetic

5. Supraîncarcarea cu fier. Hemosideroza și hemocromatoza

- excesul de fier depășește capacitatea organismului de a forma apoferitină
- acumulările de fier duc la formarea unei cantități mari de hemosiderină

Atât timp cât supraîncărcarea cu fier este limitată la celulele sistemului reticulo-endotelial,
NU apar - leziuni morfologice ale parenchimelor
- tulburări funcționale, fiind vorba de hemosideroză.

Dacă depunerile de fier au loc și în celulele parenchimatoase, se dezvoltă procese patologice

caracteristice care alcătuiesc hemocromatoza.

În diagnosticul de laborator al hemocromatozei se determină:

- sideremia ↑ (frecvent > 220 μg %) + ↓CTFF.
La puncția biopsie hepatică se constată cantități mari de hemosiderină, localizată mai ales în
hepatocite
- un alt test constă în depistarea hemosiderinei în celulele tubilor renali din sedimentul urinar
 CUPRUL ÎN ORGANISM, METABOLISM ŞI ANOMALII METABOLICE

CUPRU
- este un element esențial pentru sistemele biologice
- cea mai mare cantitate de cupru se găsește intracelular → determinările de cupru au o
valoare redusă
- in organismul uman cantitatea de cupru = 100-150 mg care se găsește distribuit astfel:
 > ½ în mușchi și oase
 restul cuprului este conținut în - ficat (hepatocupreina,o proteină)
- rinichi
- hematii (eritrocupreina)
- SN („locus ceruleus” din trunchiul cerebral)
- este conținut într-o serie de enzime - oxidaze, ca - ceruloplasmina
- citocromoxidaza
- tirozinaza
- sperminoxidaza
Cuprul alimentar (2-5 mg) + L-aminoacizii → facilitând absorbția lor în intestinul subțire
Cea mai mare parte din ionii de cupru fixați pe albumină sunt
 captați de către ficat
 încorporați în ceruloplasmina sintetizată hepatic
 secretați sub această formă în plasmă

Ceruloplasmina → degradată în ficat

Cuprul → eliminat biliar și intestinal

> 96 % din cuprul ingerat se elimină pe această cale.

> 96 % din cuprul seric este încorporat în ceruloplasmină
4 % este fixat labil pe albumina serică.

Ceruloplasmina - NU cedează cuprul țesuturilor

- menține cuprul legat în compoziția sa
- manifesta o acțiune feroxidazică
- favorizeaza încărcarea fierului pe feritină

Transportul plasmatic al cuprului spre țesuturi este asigurat de cuprul liber

(aprox 4% din cuprul plasmatic) - neîncorporat în ceruloplasmină
- fixat labil pe albumină.
Concentrația ceruloplasminei (ca și a transferinei) crește mult
 în ultimele luni de sarcină
 în urma adm. de - estrogeni
- anticoncepționale de natură steroidică
Alte modificari
- ↓ transferinemia si sideremia
- ↑ unele proteine de faza acuta - fibrinogrn
 - PCR
- seromucoizii
- ↑ marcata ale - fosfatazei alcaline
- 5 nucleotidazei
- leucinaminoptidaza
- Ɣ-glutamiltransferazei
Cresteri patologice ale cuprului seric si ale ceruloplasminei
- infectii acute si cronice
- infarct miocardic

- leucemii acute
- procese neoplazice
- deficienta de eliminare a ceruloplasminei pe cale biliara ( colestaza intra- si extrahepatica)

Scaderi patologice ale cuprului seric si ale ceruloplasminei

- carenta de cupru (aport insufucient)
- sindrom nefrotic ( pierderi urinare)
- enteropatia cu pierderea
de proteine
- th cu L-asparginaza in leucoze
- ciroze hepatice avansate
- boala Wilson - defect genetic caracterizat prin depuneri masive de cupru in tesusuturi
insotite de scaderea - cupremiei
- ceruplasminei
- boala Menkes - defect genetic caracterizat prin scaderea absorbtiei intestinale a cuprului +
hipocrupemie

Anomalii ale metabolismului cuprului

1. Carența de cupru
Alimentația exclusivă cu lapte de vacă duce la carențe în cupru.
La copii, carența de cupru produce 3 tipuri de sindroame:
a. tipul I - caracterizat prin - anemie
- hipoproteinemie
- scăderea concentrațiilor serice ale cuprului și fierului
- tratament - administrarea de săruri de cupru și fier.
b. tipul II - caracterizat prin - neutropenie accentuata
- anemie
- diaree
- apare la copiii subnutriți
- tratament - săruri de cupru
- alimentație corespunzătoare (bogată în nuci, ficat, ciocolată);
c. tipul III / boala Menkes sau boala părului încrețit
- afecțiune genetică cu transmitere autosomal recesiv legată de cromozomul X
- apare în copilărie
- se caracterizează prin deficiență în absorbția intestinală a cuprului
- decesul survine înaintea vârstei de 3 ani
- diagnostic de laborator - scăderea marcată a cuprului seric și tisular
- clinic - tulburări în dezvoltarea fizică și intelectuală
- crize convulsive
 - tendința la hipotermie
- susceptibilitate crescută la infecții
- aspectul particular al părului - părul - își pierde luciu
- devine mai depigmentat, friabil și răsucit
- la palpare dă senzația de păr din sârmă de oțel

2. Supraîncărcarea cu cupru
Boala Wilson (sau degenerescența hepato-lenticulară)
- este o boală congenitală transmisă autosomal recesiv
- afecteaza în mod egal copiii de ambele sexe
- manifestări clinice - fenomene neurologice - spasticitate
- rigiditate
- tulburări de vorbire
- tulburări de deglutiție
- tremurături
- tulburări psihice mai rar
- asociate cu leziuni hepatice, evoluând progresiv spre ciroză.
- inel brun-verzui la periferia corneei (inelul lui Kayser – Fleischer)
- leziuni ale tubilor renali cu aminoacidurie
- anemie hemolitică
- fracturi osoase spontane
- cauza = depunerea excesivă de cupru în țesuturi - în hepatocite (în special)
- în celulele Kuppfer
- în ganglionii bazali din SNC
- în tubii renali (mai rar)
- în membrana lui Descemet
- diagnostic de laborator - scăderea - marcată a ceruloplasminemiei
- moderată a cupremiei
- creșterea cuprului seric neîncorporat în ceruloplasmină
(cupru direct reactiv)
- această fracțiune de cupru legată de albumine, NORMAL = în jur de 4% cupru seric,
boala WILSON > 40%.
- th - reducerea aportului exogen de alimente bogate în cupru
- adm. unor agenți chelanți (penicilamină) care favorizează eliminarea urinară a cuprului
 MAGNEZIUL ÎN ORGANISM, METABOLISM ŞI ANOMALII METABOLICE

MAGNEZIU
- dieta alimentară bogată în magneziu aduc un aport de 300 mg zilnic
(grâu, porumb, fasole, soia, semințe oleaginoase, smochine, nuci, mere, pește marin, ficat,
creier, rinichi, splină, scoici)
- se absoarbe aproximativ 60% mai ales în intestinul subțire
- absorbția magneziului este influențată și de cantitățiile de - calciu
- lactoză
- fosfor
- proteine
- acizi grași
- acid fitic
- ritmul de absorbție al apei
- hormonul paratiroidian
- aldosteron
- calcitonină
- vasopresină
- vitamina D
- se excretă prin urină - aldosteronul favorizează eliminarea lui urinară
- parathormonul crește reabsorbția intestinală
- cresc semnificativ excreția de magneziu - consumul de alcool
- administrarea îndelungată a diureticelor
- distribuția magneziului în organism:
 70% în oase și se metabolizează de aici odată cu calciul și fosforul
 30% în lichidele organismului și țesuturi
 în plasmă - 25% este legat de proteine,
- 75% este sub formă ionică
 în eritrocite este o mare cantitate de magneziu
- magneziul este, după potasiul, al 2-lea cation intracelular, ca și cantitate
- 70% circulă legată de proteine
- distribuit mai ales în mitocondrii și nuclei
- rolurile magneziului:
 constituent al oaselor și al unor țesuturi moi
 Mg2+ activează numeroase enzime care participă la metabolismul - glucidelor
- lipidelor
- proteinelor
 catalizează transferul de ioni de fosfat și fosforilare oxidativă
 ajută la utlizarea vitaminelor (complex B, C, E) în organism
 la nivelul inimii are un efect antiartimic și protector față de leziunile aterosclerotice
 unele date susțin că magneziul are rol și în reglarea temperaturii corpului
Anomalii ale metabolismului magneziului

1. Hipomagnezemiile
Cauze - aport alimentar insuficientâ
- absorbție intestinală deficitară
- pierderi urinare și intestinale exagerate.
Manifestări clinice - simptome generale ca - tremurături
- dezorientare
- teamă
- confuzie
- simptome ale afectării unor organe - arterelor coronare
- fenomenele de spasmofilie
(calcemie normală)
Diagnostic de laborator:
- nivelul magneziului seric NU reflectă în mod real cantitatea de magneziu din organism
- electromiogramă
- electroencefalogramă indică o stare de hiperexcitabilitate.

2. Hipermagnezemiile
- sunt foarte rare
- apar în insuficența renală avansată

ZINCUL ÎN ORGANISM, METABOLISM ŞI ANOMALII METABOLICE

ZINCUL
- este un oligoelement esențial și foarte necesar pt - dezvoltarea organismului
- desfășurarea corectă a metabolismului
- cantitatea totală de Zn (zinc) din organism este de circa 4 g
- necesarul zilnic este de 12-15 mg.
- concentrația zincului în ser = 100 - 220 μg %
- circulă legat de proteine - alfa-2-macroglobuline (în proporție de 35%).
-lmai este present și în eritrocite și în leucocite, în concentrații mai mari decât în ser

Anomalii ale metabolismului zincului

- ↓ ale zincului seric în - sarcină
- boli infecțioase cronice (TBC, lepră).
- ↑ale zincului seric în - RAA (reumatism articular acut)
- stările de hemoliză

HEMOSTAZA. TROMBOZA
HEMOSTAZA
- constă în oprirea hemoragiilor datorită unor procese complexe, în care trombocitele și
coagularea dețin rolurile importante
- la realizarea ei contribuie 2 sisteme enzimatice antagoniste, dar aflate în echilibru
1. sistemul coagulant
2. sistemul fibrinolitic

1. Sistemul coagulant (hemostatic) cuprinde:

- proteinele plasmatice
- trombocitele duc la formarea unei rețele de polimeri de fibrină
- celule endoteliale

Hemostaza decurge în 2 faze consecutive - primară

- secundară

1. Hemostaza primară(faza vasculo-plachetară)

- contribuie la formarea dopului plachetar
- apare în decurs de câteva secunde de la momentul agresiunii
- stopează pierderea de sânge din vasele mici (capilare, arteriole, venule).
- clinic - hemostaza primară se manifestă prin leziuni cutaneo-mucoase - purpură
- peteșii
- echimoze
- cauza cea - mai frecventă este afectarea cantitativă și calitativă a trombocitelor
- mai rar este afectarea vasculară.

Funcțiile peretelui vascular sunt:

 determină vasoconstricție locală
 participă la eliberarea de tromboplastină tisulară ce activează calea extrinsecă a
coagulării, ADP care mediază agregarea plachetară și bradikinina
 celulele endoteliale sintetizează - factorul von Willebrand
- activatorii plasminogenului
- prostacliclina
- trombomodulina
Funcțiile trombocitelor sunt:
 membrana celulară a trombocitelor conține glicoproteine cu rol de receptori pentru
factorul von Willebrand, fibrinogen
 microtubulii și microfilamentele din trombocite participă la formarea citoscheletului
 sistemul tubular dens servește ca - rezervor de calciu
 - sediul ciclooxigenazei trombocitare
- sintezei de prostaglandine
 granulele conțin substanțe ce se secretă în timpul agregării plachetare.

Funcțiile trombocitelor în hemostaza primară:

 aderarea trombocitelorla subendoteliul vascular
- se face prin intermediul glicoproteinelor GP Ia și GP IIa
- apoi are loc stabilizarea interacțiunii trombocit-perete de către factorul von Willebrand
- apoi granulele eliberează substanțe astfel încât fibrinogenul să se poată atașa la complexul
format din glicoproteinele IIb și IIIa membranare.

 agregarea trombociteloreste
- reglată prin - modificarea nivelului nucleotidelor ciclice
- influxului de calciu
- hidrolizei fosfolipidelor membranare
- fosforilării proteinelor intracelulare

Legarea epinefrinei, colagenului sau trombinei de receptorii de suprafață activează

fosfolipazele A și C care catalizează eliberarea acidului arahidonic din - fosfatidilinozitol
- fosfatidilcolină
O parte din acidul arahidonic → convertit în tromboxan A2 (Tx A2) care activează la rândul
său fosfolipaza C
Formarea Tx A2 este catalizată de ciclooxigenază (enzimă)
Din precursorii endoperoxidici se sintetizează și prostaciclina (PG I2) care inhibă fosfolipaza
C prin creșterea AMCc intracelular

Glicoproteine prezente in membrana plachetara - rolul lor si afectiunile generate de lipsa acest

GLICOPROTEINA ROLUL FUNCTIONAL LIPSA

GP la (s) de suprafata Aderarea plachetelor la colagen aderare slaba
GP Ib Receptor pt factorul von Bernard-Soulier
Wilebrand si trombina
GP IIIa Receptor pt fibrinogen si Glanzmann
Factorul vW
GP V Receptor pt trombina
GP IX Se cupleaza cu Ib Bernard-Soulier

2. Hemostaza secundară (sistemul plasmatic al coagulării)

Factorii plasmatici ai coagulării circulă în plasmă sub formă inactivă (de zimogen)
În urma activării, aceștia sunt transformați prin proteoliză limitată în cursul coagulării
Ei pot fi grupați în 3 tipuri:
1. Factori ai fazei de contact (XI, XII).
2. Factori dependenți de vitamina K (II, VII, IX, X).
 3. Factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII).

Factorii plasmatici ai coagulării sunt în afara calciului, proteine, majoritatea de natură

enzimatică.
Calciul intervine în mai multe faze ale coagulării, dar necunoscându-se sindroame
hemoragice prin hipocalcemie, urmărirea exactă a participării calciului NU prezintă interes
practic
Fibrinogenul - este singurul factor de coagulare prezent în plasmă în cantitate mai mare
- poate fi dozat prin metode biochimice.
Pentru dozarea celorlalți factori se folosesc teste de hemostază, prin care se măsoară
activitatea unui grup de factori sau a unui singur factor, cu ajutorul unor reactivi biologici.
Mecanismul coagulării.
Procesul principal este transformarea fibrinogenului solubil în fibrină polimerizată insolubilă
(schema lui Morawitz, 1905):

PROTROMBINĂ TROMBINĂ

FIBRINOGEN FIBRINĂ

Coagularea reprezintă transformarea fibrinogenului solubil din plasmă în fibrină insolubilă

care formează o rețea în ochiurile căreia se prind elementele figurate formând cheagul de
fibrină.

Coagularea se desfășoară în 3 faze:

1.factorii trombocitari + factori plasmatici + Ca2+ → tromboplastina (enzimă)
2.protrombina (II, dependentă de vit. K) + tromboplastina (III, + Ca2+) → trombina activă
3.fibrinogen (solubil) + trombină + Ca2+ → fibrină (insolubilă)

În cursul - coagulării intrinseci (endogene) acționează tromboplastina endogenă activă.

- coagulării extrinseci (exogene) acționează tromboplastina tisulară activă
Complexul protrombinazic - cuprinde - factorul Xa (F Xa/ F X activat)
- factorul V
- Ca2+
- fosfolipide
- poate fi generat pe cale intrinsecă și pe cale extrinsecă

1. TROMBOPLASTINA

2. PROTROMBINĂ TROMBINĂ
3.FIBRINOGEN FIBRINĂ

1. Calea intrinsecă de inițiere a coagulării

- începe în urma activării factorului XII după contactul cu structurile subendoteliale la nivelul
leziunii vasculare
- factorul XII
- HMWKG formează un complex care se atașează pe fibrele de colagen
- prekalikreina
- după legarea de HMWKG
 factorul XII → este convertit la factorul XIIa ce convertește apoi prekalikreina în
kalikreină
 factorul XI → în factorul XIa

Kalikreina
- accelerează transformarea factorului XII în factorul XIIa
- factorul XIa participă în reacțiile de coagulare
- cantități mici de kalikreină formează din molecula kininogenului bradikinina care activează
la rândul său factorul XII
- pacienții cu deficit de - factor XII
- HMWKG - au hemostaza aparent normală
- prekalikreină - NU au sângerări clinice
- urmează activarea factorului IX în prezența factorului XIa și Ca2+
- factorul XIa formează cu fosfolipidele de origine plachetară
- factorul VIII un complex capabil să transforme factorul X în factorul Xa.

În lipsa factorului VIII, factorul IXa poate activa factorul X foarte lent și în proporție foarte
mică, acționând doar în calitate de cofactor

- complexul factor IXa

- factor VIII
- Ca2+ activează factorul X la factorul Xa
- fosfolipide (PL)

A fost descrisă și o activare „aparent directă” a factorului X independentă de prezența

factorilor VIII și XI sau a activatorilor din calea extrinsecă.

Factorul Xa
- componenta principală a complexului protrombinazic
- catalizează transformarea protrombinei în trombină.
Acest complex include - factorul Xa
- factorul V/ Va
- Ca2+
- fosfolipide din membrana trombocitelor normale stimulate, ceea ce
determină localizarea reacției de generare a trombinei strict la nivelul leziunii vasculare.

Factorii V și Va se leagă pe suprafața trombocitelor activate.

În afara acestuia în granulele alfa există importante cantități de factor V care este secretat în
plasmă în timpul reacției de eliberare plachetară.

Factorul Va
- este produs prin proteoliza factorului V în prezența unor cantități mici de trombină
- modifică după legare conformația membranei cu expunerea unor situsuri de legare ce au
afinitate mare pentru factorul Xa
- această legare se face prin intermediul Ca2+
- are ca rol protejarea - factorului (F) Xa de acțiunea inhibitorilor specifici
- proteinei C activate
În cadrul complexului F Xa – F Va – Ca2+ - PL, F Xa are funție enzimatică

Factorul V
- este un cofactor ce crește viteza de reacție
- proteoliza e limitată sub acțiunea unei cantități mici de trombină duce la obținerea unui
complex protrombinazic mult mai activ decât în lipsa acestei modificări.

Calea extrinsecă de generare a protrombinazei

Factorul III
- este inclus în membrana celulelor endoteliale și a fibroblaștilor, fiind eliberat în urma lezării
vasculare
- leagă prin componentele lipidice atât F VII cât și F X care e activat

Factorul VII
- are activitate proteazică slabă spontan
- prin interacțiunea cu Factorul III își mărește activitatea de 45 x
- sub acțiunea trombinei, kalikreinei, F XIa și plasminei

Factorul VII - se poate activa în prezența fosfolipidelor și Ca2+

Transformarea protrombinei în trombină se realizează sub acțiunea

 complexului protrombinazic
 unor cantități minime de trombină formată în primele momente ale reacției

Transformarea fibrinogenului în fibrină are loc sub acțiunea trombinei și se desfășoară în loc
în 3 etape:
1. Inițial trombina eliberează din fiecare lanț α al fibrinogenului câte o polipeptidă A de
la capătul amino-terminal
- aceasta schimbă structura conformațională a fibrinogenului
 - duce la polimerizarea longitudinală a moleculelor
- se elimină apoi fibrinopeptidul B facilitând polimerizarea transversală
- molecula astfel modificată de fibrinogen este monomerul de fibrină

2. Etapa de polimerizare
- in urma eliberării fibrinopeptidelor A și B se formează o rețea tridimensională de fibrină
care este instabilă

3. Etapa de stabilizare
- are loc sub acțiunea F XIIIa (FSF) care transformă fibrina solubilă polimerizată în fibrină
insolubilă, stabilă

Factorul V, factorul VIII

- caracteristici - sunt profactori ai coagulării;
- se activează sub acțiunea urmelor de trombină;
- sunt inactivați de către proteina C activată tot de trombină.

Trombina acțiuni:
- intervine în coagularea fibrinogenului în fibrină
- activează parțial - factorul V
- factorul VIII
- factorul XIII
- elementele sanguine
- este activată prin - factorul X
- factorul IX
- este inactivată de - antitrombina III
- coafactorul II al heparinei
- alfa 1 - antitrombina
- alfa 2 - macroglobulina

Factorul II, factorul VII, factorul IX și factorul X

- caracteristici:
- sunt proteaze serinice
- dependente de vitamina K
- sintetizate în ficat;
- în lipsa vitaminei K (în insuficiența hepatică) /
- în caz de antagonizare a acesteia cu dicumarinice / warfarină
↓
se constată o scădere a activității plasmatice a acestor factori.

Factorul III (tisular, tromboplatina tisulară, TF, TPT):

- este un component al celulelor
- ajunge în contact cu sângele doar în caz de leziuni tisulare;
- inițierea coagulării pe calea intrinsecă
- activarea prin contact a plasmei implică participarea a 4 proteine plasmatice:
1. factorul XIII
2. prekalikreina
3. factorul XI
 4. kininogenul cu gretate moleculară mare (HMWKG)

Activarea prin contact implică factorii: factorul XII și factorul XI.

Fibrinoliza
- este mecanismul invers al coagulării, care duce la dizolvarea cheagului format
- in centrul fibrinolizei stă un sistem de enzime proteolitice care circulă în plasmă, numit
sistemul plasminogen-plasmină

Plasminogenul (o betaglobulină) este o proenzimă, transformată în plasmină prin acțiunea

unor activatori sau kinaze
Acești activatori se gașesc în cele mai multe țesuturi, în umori, în urină (urokinaza).

Streptokinaza, enzimă proteolitică

- secretată de streptococ
- acționează ca un proactivator

Plasma conține și inhibitori ai fibrinolizei, proteine cu activitate antiplasminică.

Produșii rezultați în cursul coagulării fibrinogenului sunt:

 fibrinopeptidul A (FpA)
 fibrinopeptidul B (FpB)
 monomerii solubili de fibrină I (toți se evidențiază în plasmă)

Produșii rezultați din fibrinogenoliză

- cresc în plasmă doar în caz de activare brutală a sistemului fibrinolitic
- sunt reprezentați de peptidul B

Produșii rezultați din fibrinoliză (PDF):

- sunt diferiți de fibrinopeptidul A;
- din fibrina I se formează fragmente XI, YI, D, E și peptidul B;
- din fibrina II se formează fragmente XII, YII, D, E și peptidul B:

Fibrinoliza se asociază cu un grad scăzut de fibrinogenoliză.

Creșterea accentuată a fibrinei solubile + lipsă de creștere a PDF-ului → la depuneri

intravasculare masive de fibrină

Fibrina I solubilă și fibrinopeptidul A sunt utile în urmărirea terapiei anticoagulante.

Dozarea PDF se face în monitorizarea terapiei fibrinolitice.

II a

Ca 2+; XIII a
fibrină solubilă fibrină stabilizată insolubilă
Factorul XIII
- se sintetizează în ficat
- în insuficiența hepatică scade nivelul factorului III.

INHIBITORII COAGULĂRII

Inhibitorii naturali ai coagulării (fiziologici) sunt:

1. Antitrombina III(AT III; cofactorul heparinic I)

- sinteza - în ficat
- în endoteliile vasculare;
- este o alfa 2 – glicoproteină
- aparține serpinelor;
- funcții - antitrombina III inhibă și factorii Xa, IXa, XIIa, XIa, kalikreina, plasmina.
- excepție sunt - factorul VIIa
- proteina C care NU sunt inhibate de antitrombina III
- antitrombina III formează complexe inactive cu trombina si factorul X
într-un proces potențat de heparină
- activitatea este cu aprox. 20 % mai scazută în ser decât în plasmă astfel antitrombina III
trebuie determinată în plasmă.
- scade nivelul antrombinei III în: - CID (coagulare intravasculară diseminată);
- insuficiența hepatică.

2. Cofactorul II al heparinei
- sinteza - cofactorul II al heparineieste sintetizat în ficat
- mecanismul de acțiune al cofactorului II al heparinei este potențat de
 heparină /
 de dermatansulfat care inhibă selectiv numai trombina în prezența heparinei.

3. Inhibitorul căii mediate de factorul tisular(TFPI)

- sinteza - inhibitorul căii mediate de factorul tisular este sintetizat în endoteliile vasculare;
- mecanismul de acțiune - TFPI inhibă complexul factor tisular – factorul VII.

S-au descris sindroame hemoragice cauzate de excesul de inhibitori naturali.

Proteina C:
- sinteza - proteina C se sintetizează în ficat, dependent de vitamina K;
- mecanism de acțiune - proteina C degradează proteolitic - factorul V
- factorul VIII:
Proteina S
- sinteza - proteina S se sintetizează în ficat dependent de vitamina K
- alte surse sunt - plachetele sangvine
- endoteliile.
- mecanism de acțiune - proteina S acționează ca și cofactor al proteinei C căreia îi potențează
efectul anticoagulant.

Alți agenți anticoagulanți:

- Heparina;
- Heparansulfat;
- Benzamidine.

EXPLORARE DE LABORATOR ÎN HEMOSTAZĂ

Hemostaza primară:
1. Numărătoarea de trombocite (T)
VN = 150.000 – 400.000 / mm3
< 100.000 /mm3 → TS este prelungit și apar hemoragii după traumatisme severe
< 50.000/mm3 → apar sângerările la traumatisme minore
spontan apare purpura cutaneo – mucoasă.
< 20.000/mm3 → apar hemoragii interne și intracraniene.

2. Adezivitatea plachetară
3. Agregabilitatea plachetară
4. Determinarea F III plachetar (VN: 30 – 40 secunde)
5. Determinarea F IV plachetar
6. Retracția cheagului ( VN > 85%)
7. Evidențierea Ac antiplachetari
8. Testul trombocitar de generare a tromboplastinei
9. Testul fragilității capilare (metoda garoului)
10. Timpul de sângerare (TS) (VN: 2 - 4 minute)
- măsoară durata unei sângerări provocate prin incizia cu o lanțetă reglată la o adâncime de
1 mm, pe o distranță de 1 cm la nivelul antebrațului
- din 30 în 30 de secunde se culeg picături de sânge pe o hârtie de filtru până la oprirea
sângerării → reprezintă valoarea TS.
- alungirea TS → tulburare de vas sau de trombocite.
- TS este alungit în - diateze vasculare (iar celelalte teste sunt normale)
- trombocitopenii
- trombocitopatii

Teste globale de coagulare în hemostaza secundară

1. Timp de coagulare - testul Lee – White (în eprubete) (VN: 5 – 7 minute)
- testul Miliam (pe lamă) (VN = 6 - 10 minute)
2. Timp Howell (TH) VN: 60 – 120 secunde.
3. Testul consumului de protrombină VN > 40 secunde.
Explorarea căii extrinseci
1. Timp Quick (de protrombină) - VN: 12 – 15 secunde (F VII, X, V, II, I).
2. Determinarea activității F II -VN: 25 – 30 secunde.
3. Determinarea activității F V - VN: 20 - 30 secunde.
4. Determinarea F VII + X - VN: 30 - 40 secunde.
5. Determinarea F X (Timp de Stypven) VN: 14 - 16 secunde.
Explorarea căii intrinseci
1. Timp de cefalină (tromboplastinaparțială, PTT) - VN: 70 – 110 secunde.
2. Determinarea F VIII : C - VN: 50 -150 % (scadeînhemofilia A, boalavon Willebrand).
3. Determinarea F VIII von Willebrand- VN: 70 – 120 %.
4. Determinarea F IX - VN: 50 – 150 % (scadeînhemofilia B).
5. Deficiențăîn F XI și XII.

Determinarea fibrinogenului – metoda gravimetrică- VN: 200 – 400 mg %.

Timp de trombină- VN: 17 ± 4 secunde.
Timp de reptilază- VN: 26 ± 4 minute (alungitînhipo/ afibrinogenemii) coagulează fibrin
Determinarea F XIII - VN 70 – 120/ 100 ml.
Metodele de explorareînlaborator a hemostazei

1. Metodele de explorare în laborator a hemostazei primare:

- număr de trombocite
- timpul de sângerare

2. Teste de explorare a hemostazeisecundare:

3.
 Timpul de coagulare (TC)
- măsoară timpul necesar coagulării sângelui recoltat fără anticoagulant
- alungirea → hipocoagulabilitate globală.
- VN (valori normale) 5 -7 secunde,TC Lee –White (în eprubetă)
6 – 10 secunde, TC Miliam (pe lamă).

 Timpul Howell
- este timpul de coagulare al plasmei oxalatate sau citratate după recalcifiere
- este un test de coagulabilitate globală care implică toți factorii coagulării, apreciind funcțiile
trombocitelor și activitatea factorilor plasmatici.
- este testul de elecție în urmărirea heparinoterapiei.
- VN: 60 – 120 sec.

 Timpul de trombină (TT)

- explorează fibrinoformarea prin adaos de trombină la o probă de plasmă săracă în
trombocite
- VN: 17 ± 4 sec
- TT alungit apare - în afibrinogenemii sau în prezența unei antitrombine (heparina)
- când concentrația fibrinogenului < 80 mg % / > 400 mg %.
- pt precizare se face un amestec în părți egale de plasmă de testat și plasmă normală și se
interpretează astfel: - daca TT se normalizează → există o scădere a concentrației fibrinogen
rămâne alungit → există o hiperfibrinogenemie /
un anticoagulant circulant (heparina)
TT normalizându-se după adaos de protamină.
  Timpul de protrombină (TP), (Quick)
- explorează factorii din calea extrinsecă (F I, F II, F V, F VII, F X), în prezența de
tromboplastină tisulară în exces.
- VN: 12 – 15 sec
- TP este alungit în - hipoprotrombinemie
- deficit de F X
- hipo – și afibrinogenemii
- anticoagulanți circulanți
- antitrobine.
- determinarea timpului de protrombină este utilă în monitorizarea th cu anticoagulante orale
de tip antivitamina K (trombostop, sintrom).

 Timpul parțial de tromboplastină (PTT / timp de cafalină)

- explorează calea intrinsecă (toți factorii plasmaticiai coagulării, în afara factorului VII).
- reprezintă timpul de recalcifiere al unei plasme sărace în trombocite realizat cu ajutorul unei
suspensii din creier de iepure în concentrație optimă care înlocuiește acțiunea fosfolipidelor
trombocitare.
- VN: 70 – 110 sec.
- dacă PTT este alungit, se va face o mixtură cu plasmă normală 1:1, trebuind ca valoarea PTT
să se corecteze
- inseamnă ca a existat un deficit de factor intrinsec.
- in absența unui istoric de sângerarea cea mai frecventă cauzăm de alungire a PTT care se
corectează astfel este deficitul de F XII, prekalicreină, HMGWK.
- absența corectării PTT în mixtură implică prezența
 unui inhibitor al trombinoformării
 firbrinoformării de tipul anticoagulantului lupic.

 Timpul de consum al protrombinei (TCP)

- explorează coagularea în care sunt implicți
 factorii: F XII, F XI, F IX, F VIII, F X , F V
 factorul 3 plachetar (ei au rol în formarea protrombinazei ce consumă protrombina).
- normal în timpul coagulării protrombina este transformată, rămâne în ser o cantitate ft mică
- VN: > 40 sec
- scurtarea TCP arată remanența de protrombină în - hemofilii
- trombocitopenii
- trombocitopatii
- deficit de F XII, F XI , F X, F V

 Determinarea retracției cheagului de fibrină

- apreciază activitatea trombocitelor în ultima fază a coagulării prin măsurarea acțiunii asupra
cheagului de fibrină.
- VN: > 85%
- valori ↓ ale acestui test apar în tulburări de coagulare cauzate de dificitul funcției
trombodinamice a trombocitelor.
 Anomalii ale coagulării

1. Diateze hemoragice de origine vasculo-plachetară

 Tulburări ereditare
- formele ereditare ale diatezelor hemoragice caracterizate
 prin anomalii funționale (trombopatii) (frecvent)
 prin scăderi ale numărului trombocitelor (rar)
- tulburările ereditare ale funcțiilor trombocitelor pot prezenta defecțiuni
 ale adeziunii
 ale eliberării factorilor
 ale agregării

 Tulburările adeziunii trombocitelor

- la pacienții cu boală Bernard – Soulier, sindromul plachetelor gigante (transmisă autosomal
recesiv) lipsesc glicoproteinele Ia și Ib din membrana trombocitelor
- trombocitele gigante NU se agregă în prezența factorului von Willebrand
DA se agregă în prezența - ADP
- tromboxanului A2 (TxA2)
- trombinei

Sindromul plachetelor gigante se prezintă sub 3 forme clinice:

1. forma angiopatică - apare la femei sub forma unei dismenoree grave;
2. forma angiotrombopatică - caracterizată prin alungirea marcată a timpilor de
sângerare
și coagulare;
3. forma angiohemofilică - la barbați

 Tulburările eliberării factorilor plachetari

- caracterizate prin scăderea numărului de granule dense cu - scăderea marcată /
- lipsa calciului intraplachetar
- boala rezervorului depozitat (storage pool disease)
 transmisă autosomal recesiv
 cauzată de lipsa / scăderea marcată în trombocite a enzimei ciclooxigenază.
 caracterizată prin lipsa aproape totală a trombocitelor de a elibera factorii depozitați
 la pacienții aflați sub th cu aspirină / cu alt AINS poate apare un sindrom similar

 Tulburările agregării trombocitelor

- la pacienții cu trombastenie ereditară Glanzmann
 nr trombocitelor este în limite normale
 din cauza lipsei glicoproteinelor de membrană (receptorii fibrinogenului) GP IIb/ IIIa,
timpii de sângerare și de coagulare se prelungesc,
 cheagul format din sângele bolnavului NU se retractă
- la bolnavii cu afibrinogenemie (lipsa congenitală a fibrinogenului)
- la pacienții cu sindrom grav de hiperfibrinogenoliză secundară, inflamatorie apare un
sindrom similar.

 Tulburări dobândite
Cauze:
- dereglarea formării trombocitelor
- dereglarea consumului trombocitelor

Pacienții cu trombocitopenie pot fi

 asimptomatici (dacă nr. de trombocite este > 150.000/mm3)
 simptomatici (dacă nr. de trombocite este > 80.000/mm3) - diateză hemoragică
- alungire timp de sângerare
- peteșii
- echimoze
3
Numărul trombocitelor este < 20.000/mm se agravează starea bolnavilor, din cauza
hemoragiilor mucoase spontane.
Trombocitozele, cu creșterea numărului trombocitelor > 300.000/mm3 duc :
 la predispoziție la tromboză (deobicei)
 la o diateză hemoragică (în cazul unei trombocitemii esențiale) (rar)

2. Anomalii înnăscute și dobândite ale fazei plasmatice a coagulării coagulopatii și

tromboza

Coagulopatiile = tulburări în fomarea și degradarea enzimatică a cheagului de fibrină.

- se prezintă sub mai multe forme:
 Hipocoagulopatii
- scăderea sau lipsa coagulării sângelui.
- patogenie:
1. Defect coagulopatiile = lipsa sau scăderea ereditară sau dobândită a unuia sau rareori
mai multor factori sau cofactori de coagulare.
2. Coagulopatiile prin consum = prin o fibrinoliză excesivă
(consum rapid de fibrinogen) +/- altor factori / cofactori
3. Coagulopatiile prin exces de anticoagulanți
4. Coagulopatii autoimune - nespecifice prin complexe imune circulante
 - specifice prin sinteza autoanticorpilor împotriva unuia sau
rareori mai multor factori / cofactori de coagulare

 Hipercoagulopatii
- creșterea coagulabilității sunt întotdeauna dobândite, secundare în urma unor inflamații
vasculare locale sau generalizate

a) Anomalii secundare ale coagulării

- alterarea procesului de coagulare poate apare în multe afecțiuni patologice, având drept
cauze - deficit de sinteză a factorilor coagulării ca în afecțiunile hepatice severe
- urmare a consumului accelerat a factorilor coagulării
(ca în sdr. de coagulare intravasculară, CID)

În acest tip de anomalii - sunt afectați mai multi factori ai coagulării

- au caracter câștigat (anomalii secundare)
- se asociază cu anomalii ale fibrinolizei și trombocitelor (frecvent)

b) Anomaliile genetice ale coagulării (tulburări înnăscute ale coagulării)

- este afectată o singură proteină plasmatică procoagulantă
Hipocoagulopatiile ereditare sau genetice
- sunt frecvent transmise - autosomal recesiv
- legat de cromozomul X (hemofilia A și B)
- se manifestă prin lipsa unui anumit factor sau cofactor de coagulare
- acestea sunt:

Afibrinogenemia
- boală ereditară rară
- transmisia recesiv autosomal:
- la pacienții cu afibrinogenemie ereditară se observă lipsa sedimentării hematiilor din sângele
recoltat pe citratul de Na
- th
 adăugarea plasmei / a fibrinogenului purificat și dizolvat. O perfuzie cu plasmă (cu o
cantitate de 8 – 10 grame fibrinogen
 timpul biologic de înjumătățire al fibrinogenului în plasmă este de 3 zile) acoperă
necesarul în fibrinogen al pacientului pentru o perioadă de 4 -5 zile.

Disfibrinogenemiile - tulburări ereditare în biosinteza fibrinogenului în hepatocite:

Hipoprotrombinemia ereditară
- scăderea cantității protrombinei plasmatice > 10 % față de normal
- boală ereditară foarte rară
- transmisa recesiv autosomal
- timpul trombinei este între limitele normale, dar timpul Quick este foarte alungit.

Parahemofilia lipsa ereditară a cofactorului V

- boală ereditară foarte rară
- transmisia recesiv autosomal
- prezentă la ambele sexe;
- manifestări clinice - hemoragii gingivale și nazale masive
- pierderi masive de sânge în cursul ciclului menstrual;
- modificări de laborator - timp Quick alungit
 cantitatea cofactorului F V foarte scăzută sau absentă
 consumul de protrombină foarte redus
- th - timpul Quick alungit se corectează cu plasma normală, proaspătă (NU cu plasmă veche):

Hemofilia A - lipsa ereditară a cofactorului F VIII coagulant

- se transmite recesiv, legat de sex, alele lezate sunt localizate pe cromozomul X și Y
- boala este transmisă de femei
- se manifestă numai la bărbați
- este cea mai frecventă coagulopatie ereditară
- hemofilia A se manifestă sub - formă ereditară
- formă autoimună (prin auto-Ac inhibanți, produși împotriva
factorului VIII)
- modificări de laborator - consum de protrombină scăzut
- timp de coagulare alungit
- th - adm. unei plasme normale (sau a unui bolnav cu hemofilia B) proaspete, nativă sau
adsorbită cu Al(OH)3:

Hemofilia B - lipsa congenitală a factorului IX (factorul Christmas)

- se transmite similar hemofiliei A, recesiv și legat de sex ( X și Y)
- există 2 variante 1.ereditară
2. forma prin autoanticorpi inhibanți
- cauzată de producerea autoanticorpilor anti – F IX
- modificări de laborator - timp de coagulare alungit
- th - administrarea unei plasme vechi normale sau obținute de la un pacient cu hemofilia A,
dar niciodată cu preparate identice adsorbite de sulfat de bariu

Lipsa ereditară a factorului X (F Stuart - Power)

- boală ereditară rară
- transmisă recesiv autosomal
- se manifesta exclusiv la homozigoți
- modificări de laborator
 la bolnavii cu lipsa ereditara a factorului X - timpul Quick este alungit
 la bolnavii cu forme dobândite ale scăderii F X - apar alungirea timpului Quick și al
celorlalți factori dependeți de vitamina K
- th - în varianta erediatară a bolii - se adm. plasmă veche
- NU se adm. cea adsorbită pe sulfat de bariu
Lipsa ereditară a factorului XI ( F Rosenthal)
- boală ereditară rară
- transmisă autosomal dominant
- manifestări clinice - apar hemoragii masive posttraumatic sau postchirurgical
- modificări de laborator - timp de sângerare normal
- timp de recalcificare alungit
- th - adm. serului și plasmei vechi native sau adsorbite pe sulfat de bariu, dar și plasma unui
bolnav cu hemofilia B

Lipsa ereditară a factorului XII (F Hageman)

- boală ereditară relativ rară
- transmisă recesiv autosomal
- prezentă la ambele sexe
- clinic - NU apar hemoragii posttraumatice / postoperatorii
- DA pacienții au predispoziție marcată spre hemoragii spontane
- modificări de laborator - timpul de coagulare alungit
- timpul de recalcificare alungit
- consumul de protrombină redus
- th - adm. ser / plasma obținute de la orice bolnav cu orice coagulopatie înnăscută, nu F XII:

Lipsa ereditară a F XIII ( FSF)

- boală ereditară relativ rară
- transmisă recesiv autosomal
- prezentă la ambele sexe
- manifestări clinice - apar mai frecvent la homozigoți, chiar imediat după naștere
- se manifestă prin cicatrizarea întârziată a plăgii cordonului omblical
- mai târziu - apar echimoze posttraumatice, postoperatorii
- NU apar hemoragiilor spontane
- modificări de laborator - sângele recoltat se coagulează normal, cheagul este însă fragil și
poate fi dizolvat într-o soluție de uree chiar și la o zi după formarea cheagului;
- th - administrarea plasmei vechi
Lipsa sau tulburările ereditare ale factorilor de contact

a. Lipsa ereditară a factorului Fletcher (prekalikreinei)

- are simptome similare
- tratament - administrarea plasmei normal adsorbite pe sulfat de bariu

b. Lipsa ereditară a factorului Flaujeac (HMWK)

- duce la activarea deficitară a F XII
- tratament: administrarea unei plasme normale, adsorbite pe sulfat de bariu

c. Lipsa ereditară a factorului Fitzgerald (LMWK)

- caracterizat prin activarea deficitară a F IX, a F II și a plasminogenului;
- tratament: administrarea de plasmă proaspătă activată prin contact (conținând F XIIa).

Hipocoagulopatii dobândite, secundare

- apar în urma unor tulburări funcționale / unor leziuni hepatice și/sau inflamatorii
- caracterizează prin scăderea cantității și capacității funcționale a mai multor factori sau
cofactori de coagulare
- cauza - activarea excesivă a protrombinei urmată de scăderea marcată / lipsa totală a
coagulării sanguine în afecțiuni patologice foarte grave
- ↑ temporară marcată a coagulabilității duce
 la consumul rapid a fibrinogenului plasmatic
 la degradarea celorlalți - factori (F II)
- cofactori (F V, F VIII coagulant) ai coagulării

a. Coagularea intravasculară diseminată (CID)

- reprezinta formarea de cheaguri în vasele sanguine din diferite zone ale corpului
- cauze - factori fizici (contact direct cu suprafețe rugoase)
chimici (substanțe procoagulante)
biologici (pătrunderea fosfolipidelor tisulare, a activatorului tisular al
plasminogenului și / sau a serinproteazelor de origine granulocitară sau monocitară) care
activează mecanismul extrinsec sau intrinsec al formării tromboplastinei, iar dacă proteoliza
se extinde fără limite și se activează atât factorii trombogenetici cât și factorii trombolitici va
urma decesul prin prăbușirea circulației sângelui (apar focare trombogenetice și trombolitice
în interiorul vaselor sanguine);
- modificări de laborator - sângele NU mai coagulează
- th - adm. unui anticoagulant cu acțiune rapidă (heparină în prezența antitrombinei III)
 inhibă rapid coagularea excesivă
 oprește consumul excesiv de fibrinogen

b. Fibrinogenoliza primară generalizată

- este rară și apare în cursul inflamațiilor severe și extinse
- cauze activarea excesivă a plasminogenului din plasmă, prin mecanism intrinsec si extrinsec
- th - adm. inhibitorilor plasminei (EACA, PAMBA) ce opresc rapid fibrinogenoliza excesivă

c. Coagulopatiile secundare supradozării de anticoagulanți

- cauze - adm. unor doze excesive de medicamente nesteroidiene cu acțiune antiinflamatorie
și antiplachetară sau cu efect inhibitor asupra trombinei (heparină) sau altor proteaze
(aprotinina), respectiv cu acțiune antivitaminică K urmate de stări hemoragice, inclusiv
hematurii;
- th - adm. de substanțe neutralizante - ex. albastrul de toluidină /
sulfatul de protamină care neutralizează heparina

d. Coagulopatiile autoimune
- in boli ca trombocitopenia autoimună, hemofilia A și B pot apare autoanticorpi împotriva
unor factori sau cofactori ai coagulării, dar și unele complexe imune circulante adsorbite pe
suprafața autoanticorpilor sau a trombocitelor.

Disfibrinogenemiile secundare, dobândite

- la pacienții cu ciroză hepatică / cu inflamații cronice severe (artrită reumatoidă, poliartrită
cronică, alte imunopatii cronice evolutive) apar modificări structurale ale peptidelor și
catenelor laterale glucidice, urmate de manifestarea diferitelor tulburări funcționale ale
polimerizării și ale fibrinogenolizei.

TROMBOZA

- reprezintă procesul de formare a unui agregat solid

 în interiorul vaselor de sânge /
 în cavitățile inimii din diferite componente ale sângelui, ce survine în timpul vieții
unei persoane; masa coagulată formată se numește tromb
- apare în condiții patologice, în cazurile în care este alterat echilibrul între factorii pro /
anticoagulanți care intervin în coagularea fiziologică a sângelui
- este inițiată la nivelul endoteliului care în condiții patologice manifestă acțiune
procoagulantă inițiind adeziunea și agregarea trombocitelor, urmată ulterior de activarea
acestora.

Factorii favorizanți în apariția trombozei sunt:

 alterarea perețiilor vasculari mai ales a endoteliului;
 alterarea fluxului sanguin normal;
 hipercoagulabilitatea sângelui.

Trombul
- rezultă în urma unei interacțiuni nefiziologice între - trombocite
- endoteliu
- structuri subendoteliale vase de sange
- proteinele plasmatice ale coagulării.

a. Injuria endotelială
- reprezintă factorul principal în formarea trombilor la nivelul inimii și arterelor
- trombii se formează în:
 ventriculul stâng în cursul infarctului miocardic (IM)
 la nivelul plăcilor ulcerate din ateroscleroză ale arterelor coronare și ale aortei
 la nivelul leziunilor inflamatorii ale endocardului cauzat
 de traume mecanice în chirurgia cardiacă
 imunologice ca în boala reumatismală acută și cronică
 infecțioase în cadrul endocarditelor bacteriene pe valve native sau protez
- leziuni mascate endoteliale (invizibile prin M.E) consecutive unor factori ca:
 stresul hemodinamic
 radiații
 agenți chimici de origine exogenă (derivații din fumul de țigară)
origine endogenă (hipercolesterolemie, homocisteină)
 rejecția transplantelor
 depozitarea complexelor imune exo – endotoxine bacteriene.

b. Alterarea fluxului sanguin

- apariția turbulențelor / stazei, contribuie la formarea trombilor - arteriali
- intracardiaci
- venoși
- trombii adesea se formează
 la nivelul plăcilor aterosclerotice ulcerate → apar staza și turbulențe locale
 la nivelul dilatațiilor anevrismale de la nivelul aortei și arterelor mari.
- in leziunea ischemică a mușchiului cardiac apar modificări endoteliale și stază datorată
alterării proprietății contractile a mușchiului necrozat.
- in venele anormal dilatate, varicoase, pornind din interiorul buzunarelor formate de valvele
venoase, apare o creștere a turbulenței și a stazei sangvine.
- in sindroame ca policitemii sau macroglobulinemii (caracterizate prin hipervâscozitate
sangvină) crește rezistența la flux inducând stază în vasele mici.
 c. Hipercoagulabilitatea sângelui
- explică incidența crescută a trombozei la indivizi fără niciun mecanism clar cunoscut.
- NU există o baterie de teste de laborator sigure care să identifice aceste cazuri de
hipercoagulabilitate
- hipercoagulabilitatea este asociată cu următoarele condiții fiziopatologice:
 deficit de antitrombină III
 deficitul proteinei C
 sindrom nefrotic
 stări posttraumatice severe (inclusiv fracturi) / după arsuri
 sarcină avansată
 imediat după naștere.
- mecanismul de apariție al acestei hipercoagulabilități NU este identic și nici foarte bine
cunoscut în ficare caz.

- in toate cazurile în final, toate mecanismele de acțiune duc la

 formarea unor cantități crescute ale factorilor procoagulanți activați
( F VIIa, F VIIIa, F Xa, a trombinei, fibrinogenului)
 creșterea numărului sau alterarea trombocitelor
 scăderea nivelurilor inhibitorilor plasmatici ai coagulării
(antrombina III, proteina C, fibrinolizinele).

Hipercoagulabiliatea sanguină este influențată și de

 rasă
 statusul de fumător
 obezitate
 vârstă (odată cu avansarea în vârstă - ↑ agregabilitatea trombocitelor
- ↓ eliberarea de PGI2
- ↓ eficacitatea sistemului fibrinolitic

Implicațiile clinice și terapeutice ale trombozei:

- prezența trombilor modifică radical prognosticul bolii valvulare mitrale.
- embolia sistemică este o complicație ce survenea la 20 – 35 % din pacienți, iar pentru mai
mult de 25 % dintre aceștia era fatală.
- in prezent th anticoagulant și chirurgia cardiacă pot preveni apariția emboliei sistemice.
- factorii favorizanți în apariția emboliei sunt - fibrilația arterială
- emboliile anterioare
- la pacienții cu
 insuficiență mitrală / leziune mixtă valvulară și FiA, se indică anticoagulare sistemică
cu valori ale INR-ului = 2.0 - 3.0
 stenoză mitrală și FiA, sau la cei cu boală valvulară și accident tromboembolic în
antecedente, o anticoagulare mai severă cu INR = 2.5 - 3.5.
 ANTIGENUL GASTRO-INTESTINAL (CA 19 – 9)

- este prezent în celulele epiteliale şi mucoase din stomac, intestin, pancreas şi ficat.
- este o glicolipidă descoperită în 1981 la pacienţi cu tumoră de colon şi pancreas.
- prezent numai la persoanele cu antigene de grup sanguin Lewis prezente.
- aprox. 3,5% din populaţie
 NU sintetizează enzima sialyl – trasferază necesară pentru sinteza CA 19 – 9
 markerul CA19 – 9 are valori foarte scăzute chiar dacă este prezentă o tumoră malignă
 se recomandat este markerul CA 50.
- indicaţiile determinării

1. Indicaţii absolute:
- diagnosticul şi monitorizarea - adenocarcinomului pancreatic, gastric
- tumorilor hepatobiliare
2. Indicaţii relative:
- diagnosticul şi monitorizarea cancerului - colorectal (al 2-lea marker dupa CEA)
- ovarian (al 2-lea marker după CA 12-5)
- modificări patologice:
 nivele crescute în cancere de pancreas (70-90% sensibilitatea cea mai mare)
de căi biliare (55-75%)
de colon (30-60%)
de ficat, stomac (50-60%)
de plămâni şi glandă mamară
 afecţiuni nontumorale – sdr. Mirizzi = complicaţie rară a litiazei biliare
- cu obstrucţia căii biliare comune
- semne clinice de icter obstructiv
 alte afecţiuni ale căilor biliare şi ale ficatului
- limite - Societatea Medicală de Oncologie Clinică
 NU recomandă folosirea CA 19 – 9 pentru diagnosticul tumorilor de pancreas
(nr. mare de rezultate fals negative şi fals pozitive)
  ei sugerează - determinarea CA 19 – 9 înaintea administrării tratamentului
- apoi determinarea biomarkerului pe parcursul tratamentului
- după ce th antitumoral a fost oprit pentru a detecta o posibilă recurenţă
- valori de referinţă = 0 - 37 U/ml

ANTIGENUL GASTROINTESTINAL (CA 72-4)

- recent descoperit
- este o glicoproteină cu GM 400 Kd.
- este considerat a fi o moleculă asemănătoare mucinei.
- indicaţii pentru determinarea CA 72-4:

1. Indicaţii absolute:
- marker de prima linie în monitorizarea tratamentului şi evoluţiei bolii în cancerul gastric
+ CEA / CA 19-9 ca markeri secundari
2. Indicaţii relative:
- marker secundar pentru tumorile ovariene mucinoase

- valori de referinţă = < 6,9 U/ml (în funcţie de metoda de determinare)

- creşteri ale CA 72 – 4 pot fi întânite şi în afecţiuni beningne mamare / hepatice şi în sarcină.
ANTIGENUL TUMORILOR MAMARE (CA 15-3)

- este o glicoproteină transmembranară de tip mucinos, cu GM 300 – 400 kD

- prezentă în celulele epiteliale secretorii şi în secreţii
- este codificată de gena MUC 1.
- valori de referinţă = 0 – 25 U/ml prin ECLIA.
- limite - NU se recomandă determinarea CA 15-3 pentru screening, diagnosticul,stadializarea
cancerului mamar pentru că:
 tumorile mamare localizate rareori sunt însoţite de creşterea CA 15-3
 CA 15-3 creşte şi în alte afecţiuni :
- tumori maligne nonmamare (adenocarcinom pancreatic, pulmonar, ovarian, hepatic)
- afecţiuni benigne - mamare (fibroadenom, mastopatie)
- hepatice (hepatită, ciroză)
- indicaţii ale determinării CA 15-3 - monitorizarea th şi a evoluţiei cancerului mamar, astfel:
 pt depistarea precoce a recidivei tumorale la pacienţi trataţi anterior pentru carcinom
mamar stadiile II şi III, fără semne clinice de activitate a bolii
↑ CA 15 – 3 la un pacient cu neoplasm mamar = foarte probabil prezenţa metastazelor
 - ↓ valorilor serice de CA 15-3 = un indicator de răspuns terapeutic
- ↑ persistenta = se asociază cu progresia bolii şi răspunsul nefavorabil la tratament
 determinarea - CA 15-3 + CEA = poate prezice depistarea recidivei tumorale
- seriate = ajuta în depistarea precoce a metastazelor osoase şi hepatice

ANTIGENUL TUMORAL OVARIAN (CA 12-5)

- este o glicoproteină cu GM 220 kD.

- prezent în epiteliul unor organe - ovar, pancreas, vezică biliară, stomac, bronhii, rinichi,
- colon, conjunctivă, cornee, urechea medie, trahee.
- se găseşte în cantităţi ↑ în lichidul amniotic, laptele şi serul femeilor însărcinate
- indicaţii pentru determinarea CA 12-5:
1. Indicaţii absolute
- diagnosticul, tratamentul şi aprecierea prognosticului în cancerul ovarian
 prezenţa unei formaţiuni tumorale pelvine CA 12-5 poate face diferenţa între o tumoră
benignă şi o tumoră malignă.
 la pacientele cu antecedente heredo-colaterale de cancer ovarian sau mamar se
recomandă det. CA 12-5 la fiecare 6 luni + ecografia transvaginală anuală pentru
depistarea precoce a cancerului ovarian

2. Indicaţii relative
- suspiciune de adenocarcinom pancreatic (al doilea marker după CA 19-9).
 În cazul pacientelor cu cancer ovarian nivelurile de CA 12-5 sunt progresiv crescânde
(în tumorile benigne nivelurile de CA 12-5 sunt constante chiar dacă sunt crescute).
- valori de referinţă < 35 U/ml prin ECLIA.
- limite - CA 12-5 NU poate fi folosit pentru screening-ul cancerului ovarian în populaţia
generală, datorită lipsei sale de sensibilitate pentru stadiul precoce al bolii.

- ↑ uşoare - menstruaţie
- primul trimestru de sarcină
- afecţiuni benigne genitale (endometrioză, fibromatoză, boli inflamatorii pelvine)
- alte afecţiuni benigne nonginecologice
(pancreatita acută / cronică, hepatită, ciroză, insuficienţă renală, boli autoimune)
ANTIGENUL CARCINOMULUI CU CELULE SCUAMOASE (SCC)

- un grup de glicoproteine ce aparţin familiei inhibitorilor de serin/ cistein proteaze.

- limite - antigenul SCC fiind prezent în epiteliile scuamoase normale poate înregistra
 ↑ în afecţiuni cutanate asociate cu hiperkeratinizare (psoriazis, eczemă)
 concentraţii ↑ mai pot să apară în afecţiuni - inflamatorii pulmonare
- insuficienţă hepatică sau renală
- NU trebuie utilizat in screening-ul cancerului la pacienţii asimptomatici.
- indicaţii - SCC este un marker serologic pentru carcinoamele cu celule scuamoase
localizate la nivelul colului uterin, vulvei, plămânului, esofagului şi zonei cap-gât.
- utilitatea markerului în funcţie de localizarea carcinomului cu celule scuamoase:

1. Cancerul de col uterin

- sensibilitatea clinică SCC = 45-85% în cancerul primar
66-84% în cancerul recurrent
- concentraţia serică de SCC se corelează cu gradul de extindere a bolii - manifestări clinice
- afectare ganglionară
- nivelul pretratament = un indicator precoce al prognosticului
- concentraţia serică de SCC se normalizează de obicei în 2-7 zile dupa - th chirurgical radical
- radioterapie
- persistenţa nivelurilor anormale după 2-6 săpt. de la th = corelat cu o rată înaltă de recidive
- reapariţia nivelurilor crescute, după o normalizare iniţială, se asociază cu recidiva bolii,
chiar în absenţa manifestărilor clinice, marker-ul fiind astfel util în detectarea precoce a
recurenţelor tumorale.
- dpdv sensibilitate clinica CEA este inferior Ag SCC în cancer de col uterin cu cel. scuamose

2. Cancerul pulmonar
În cancerul pulmonar cu celule scuamoase
- prevalenţa concentraţiilor crescute de SCC variază 39 -78%.
- nivelurile de SCC sunt crescute în directă corelaţie cu stadiul bolii şi clasificarea TNM.
- după 2 zile de la rezecţia tumorii valorile SCC trebuie să se normalizeze; în cazul tumorilor
reziduale declinul valorilor se produce mai greu
- dacă după 4-5 luni nivelul SCC va creşte semnificativ, aceasta indică recidivă tumorală.
- după unele studii, determinarea combinată de SCC şi CEA creşte sensibilitatea clinică
pentru acest tip de cancer de la 35 la 50-82%.

3.  Carcinoamele din zona cap-gât

- sensibilitatea clinică a SCC variază 34 -78% este dependentă de - stadiul bolii
- clasificarea TNM
- rata de detecţie în diverse tumori este - 49% în leziunile sinusului maxilar
- 34% în leziunile cavităţii bucale
- 23% în leziunile limbii
- 19% în leziunile laringelui
- 11-33% în leziunile faringelui
- in ce priveşte detectarea recidivelor tumorale, se descrie o sensibilitate clinică de 60-75%

4. Cancerul esofagian
- sensibilitatea clinică medie a SCC este de 30-39%, aceasta fiind dependentă de stadiul bolii
- după o intervenţie chirurgicală reuşită nivelurile de SCC se normalizează.
- persistenţa nivelurilor crescute se asociază cu prezenţa tumorilor reziduale
- creşterea valorilor, după o normalizare iniţială → recidivă tumorală

5. Alte tumori genito-urinare

- in tumorile ginecologice (altele decât cancerul de col uterin) s-au descris sensibilităţi clinice
variate ale SCC - 8-30% în cancerul de endometru
- 4-20% în cancerul ovarian
- 19-42% în cancerul vulvar
- 17% în cancerul vaginal.
- valori crescute de SCC se înregistrează şi la pacienţii având carcinom metastatic cu celule
scuamoase de penis şi uretră în aproximativ 45% din cazuri.
- valori de referinţă: < 2,7 ng/ml prin ECLIA .
- este obligatorie folosirea barierelor protectoare (mănuşi, mască) în timpul testului pentru a
evita contaminarea serului (Ag SCC prezent în piele, sudoare, salivă şi poate fi distribuit în
aerosoli datorită strănutului) şi astfel valorile fals pozitive.

ANTIGENUL SPECIFIC PROSTATIC (PSA)

- este o glicoproteină cu GM 30-33 kD

- este sintetizat în celulele acinare şi în epiteliul ductal al prostatei
- apoi este secretat în sistemul ductal
- are rol în liza coagulului seminal, fiind implicat în fertilitatea masculină
- OBISNUIT → PSA este prezent în ser în concentraţii reduse.
- in cazurile în care se produce alterarea structurii microscopice a prostatei
(cancer, hipertrofie prostatică benignă, prostatită acută, biopsie prostatică) PSA va difuza în
stromă, de unde va ajunge în circulaţia generală, pe calea sistemului limfatic şi capilar.
- in ser PSA formează complexe stabile cu - α1-antichimotripsină (ACT)
- α2-macroglobulină. 86% din PSA circulant este
reprezentat de complexul PSA-ACT; o mică porţiune de PSA este legată de
α2- macroglobulină, iar restul constituie PSA nelegat (free-PSA).
- Ag specific prostatei - este cel mai important marker în evaluarea cancerului de prostată
- are utilitate în depistarea şi în monitorizarea acestei afecţiuni.
- ESTE APROAPE ÎN EXCLUSIVITATE ASOCIAT CU AFECŢIUNILE PROSTATEI
- NU ESTE SPECIFIC PENTRU CANCERUL DE PROSTATĂ
- ↑ ŞI ÎN ALTE CONDIŢII (adenoma de prostata,prostatita acuta/cronica)
- recomandările internaţionale despre depistarea precoce a cancerului de prostată includ
testare annual PSA + examen prostate (tuseu rectal) la bărbaţii de peste 50 ani cu risc moderat
- screening-ul la o vârstă mai tânără (40-45 ani) = indicat doar în acele cazuri cu antecedente
familiale de cancer de prostată (rude de gradul I)
- PSA = reprezintă cel mai bun test de laborator pentru detecţia cancerului de prostată,
rezultatul obţinut trebuie să fie interpretat întotdeauna împreună cu datele clinice furnizate de
tușeul rectal
- interpretarea izolată a valorii PSA poate crea confuzii

- mai nou ghidurile internaţionale recomandă ca pacientul să fie informat de către clinician
despre beneficiile, limitele şi riscurile pe care le presupune această testare şi să îşi dea acordul
privind efectuarea PSA, înainte de a se prezenta la laborator
- medicul NU trebuie să supraestimeze posibilele beneficii ale depistării precoce şi nici să
subestimeze riscurile asociate cu intervenţia precoce
- la pacienţii cu - valori ale PSA între 4 şi 10 ng/mL
- tuseu rectal negativ det. markerului free-PSA din acelaşi ser
- s-a dovedit că efectuarea suplimentară a acestui test reduce numărul de biopsii nenecesare
- PSA deţine un rol important şi în monitorizarea cancerului de prostată în diverse etape ale
acestuia - supraveghere
- stabilirea opţiunii terapeutice
- estimarea prognosticului
- evaluarea eficienţei th (chirurgical, hormonal)
- după prostatectomia radicală PSA trebuie să scadă până la niveluri nedetectabile
- valori persistent crescute de PSA indică prezenţa bolii reziduale
- creşterea nivelului PSA după intervenţia chirurgicală radicală = un indicator de recidivă a
bolii care poate precede alte semne clinice
- Free-PSA - NU oferă informaţii clinice relevante în monitorizarea cancerului de prostată
- NU se recomandă utilizarea testului în acest scop.
- valori de referinţă
 PSA total - valorile sunt dependente de vârstă:
                  < 40 ani:    ≤ 1.4 ng/mL
                  40-50 ani: ≤  2.0 ng/mL
                  50-60 ani: ≤  3.1 ng/mL
                  60-70 ani: ≤ 4.1 ng/mL
                  >70 ani:    ≤  4.4 ng/mL
 Free-PSA - se exprimă procentual raportul dintre - PSA liber detectat de analizor
- PSA total
(obligatoriu cele 2 teste se efectuează din acelaşi ser !).
hipertrofie prostatică benigna - free-PSA = >19%
- se poate afrma cu o sensibilitate şi o specificitate de 82%
hipertrofie prostatică benigna - free-PSA = >23%
- se poate afirma cu o - sensibilitate de 90%
- specificitate de 63%

Lipsa de specificitate cât şi inabilitatea acestui marker de a determina agresivitatea tumorii

reprezintă cele mai semnificative limitări ale testului PSA în detecţia cancerului de prostată.

Aprox - 25% din pacienţii cu neoplasm de prostată au valori în limita intervalului de referinţă
- 50% din bărbaţii cu hipertrofie benignă de prostată prezintă niveluri crescute de PSA.

Câteva studii mari au concluzionat faptul că valoarea prag de 4 ng/mL pentru PSA este
adecvată pentru detecţia cancerului de prostată.
De asemenea în 4 studii care au avut drept stop screening-ul cancerului de prostată s-a
constatat că valoarea prag de 4 ng/mL are o - sensibilitate de 75%-92.3%
- specificitate de 63.1%-87%
- valoare predictivă pozitivă de 17%-27.9%.

În Europa această valoare prag este utilizată frecvent în studiile clinice şi în practica medicală.
Analiza datelor studiului PCPT a evidenţiat că riscul cancerului de prostată la bărbaţii cu
valori PSA ≤ 4 ng/mL este mai mare decât cel estimat anterior.
Mai mult, alte studii recente au indicat o incidenţă de 22-25% a cancerului de prostată în lotul
de bărbaţi cu valori PSA între 2.5-4 ng/mL, iar aceste neoplazii au fost clinic semnificative.
Pe baza acestor date şi a altor constatări provenite din studii s-a sugerat reducerea valorii prag
a PSA pt detectarea cancerului de prostată; astfel în SUA a fost adoptată valoarea 2.5 ng/mL
pentru efectuarea biopsiei.
Deşi reducerea valorii prag poate îmbunătăţi screening-ul cancerului de prostată, trebuie luat
în considerare şi impactul generării unui număr mai mare de rezultate fals-pozitive şi, în
consecinţă, de biopsii nenecesare.
În ceea ce priveşte free-PSA, un procent de 10% este în mod curent utilizat ca valoare prag
pentru biopsie conform ghidurilor NCCN din SUA.
NU există o valoare prag optimă pentru PSA; în unele ţări valoarea prag a fost redusă la 2.5
ng/mL; cel mai important însă, rezultatele obţinute trebuie interpretate întotdeauna de către
medicul urolog în contextul examenului clinic şi a altor investigaţii.
Alte afecţiuni benigne ale prostatei care pot fi însoţite de creşteri ale PSA sunt
- prostatita acută sau cronică
- infarctul prostatic
- retenţia de urină

Efectul manevrelor urologice asupra nivelului de PSA:

 Tușeul rectal - poate determina creşteri minore, rareori clinic semnificative.
 Masaj prostatic - poate determina creşteri minore la unii pacienţi.
 Rezecţie transuretrală - det.↑ semnificative (recoltarea se va face după cel puţin 6 săpt)
 Biopsie  prostatică - det. ↑ semnificative (recoltarea se va face după cel puţin 6 săpt)
 Echografie - poate determina creşteri la un număr mic de pacienţi
 Cistoscopie - aparent folosirea cistoscopului flexibil nu modifică nivelul PSA
 Cistoscopului rigid - poate determina apariţia unor niveluri crescute
 Ejacularea - determina creşteri tranzitorii ale PSA.
După tratamentul hormonal PSA NU reflectă întotdeauna comportamentul tumorii.
Medicaţia antiandrogenică poate genera valori scăzute de PSA, în prezenţa bolii reziduale.
Medicamentie - inhibitorii de 5-alfa reductază (Finasterida, Dutasterida) - utilizaţi în th
hipertrofiei de prostată, det. reducerea nivelului de PSA cu aproximativ 50% după 6 luni.
Din acest motiv, pentru a interpreta o valoare izolată a PSA la o persoană tratată cu inhibitori
de 5-alfa reductază timp de 6 luni sau mai mult, valorile PSA ar trebui să fie dublate pentru a
le compara cu valorile PSA-ului pacienţilor la care nu se administrează tratamentul.
Această ajustare păstreaza sensibilitatea şi specificitatea testului PSA şi îi menţine capacitatea
de a depista cancerul de prostată.
Concentraţiile plasmatice totale a PSA revin la valoarea iniţială în 6 luni de la intreruperea th.
Raportul PSA liber/total rămâne constant, chiar sub influenţa inhibitorilor de 5-alfa reductază.

CEL MAI SENSIBIL MARKER ÎN DEPISTAREA CANCERULUI DE PROSTATĂ

RĂMÂNE FOSFATAZA ACIDĂ PROSTATICĂ.

CYFRA 21-1 (CITOKERATIN 19 FRAGMENT)

- este o subunitate acidă provenită din citokeratina 19.
- citokeratinele = o componentă specific celulelor epiteliale
- sunt proteine de susţinere care împreună cu filamentele de actină şi
microtubulii formează citoscheletul cellular
- există în cantităţi mari în carcinoamele pulmonare, astfel că cyfra 21-1 este cel mai sensibil
marker pentru - cancerul pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC)
- carcinomul celular scuamos (SCC) şi adenocarcinomul.
- indicaţii pentru determinarea CYFRA 21-1:
 suspicine de cancer pulmonar NSCLC
 diagnosticul diferenţial al formaţiunilor pulmonare de origine necunoscută
 controlul terapeutic şi monitorizarea evoluţiei bolii în cancerul pulmonar NSCLC;
determinările seriate sunt utile în evaluarea eficienţei rezecţiei tumorale şi astfel
preconizează recidiva tumorală.
 monitorizarea evoluţiei bolii la pacienţii cu cancer de vezică urinară
- valori de referinţă = < 3,3 ng/ml prin ECLIA.
- limite; cyfra 21-1 NU va fi utilizat în screening-ul cancerului pulmonar la pacienţi
asimptomatici sau la cei cu risc crescut (mari fumători)
- NU are specificitate de organ, valori crescute pot fi întâlnite în toate tumorile solide

ANTIGENUL TUMORAL AL VEZICII URINARE

(BTA = BLADDER TUMOR ANTIGEN)
- se găseşte - în urina pacienţilor cu cancer la vezica urinară
- în afecţiuni nonmaligne – litiaza renală
- in infecţiile de tract urinar.
- testul este calitativ (rezultat pozitiv = BTA prezent sau negativ = BTA absent).
- se poate folosi coroborat / asociat cu NMP 22 pentru a diagnostica recurenţa unui cancer
vezical
- valoarea dg şi prognostică a BTA în cancerul vezicii urinare este inferioară cistoscopiei
 PROTEINA 22 A MATRIXULUI NUCLEAR
(NMP 22, NUCLEAR MATRIX PROTEIN 22)
- este o proteină localizată în nucleul celulelor.
- indicaţiile determinării NMP 22
 în scop diagnostic la pacienţii cu simptome sau factori de risc pentru carcinom cu
celule tranziţionale al vezicii urinare în asociere cu metodele standard de diagnostic
 în monitorizarea pacienţilor cu tumori vezicale postchirurgical cu scopul depistării
tumorilor oculte sau rapid recidivante.
- valori de referinţă = < 7,5 U/ml şi < 10 U/ml (monitorizare).
- limite - NU recomandă dozarea NMP 22 pt - detecţia primară a cancerului de vezică urinară
- monitorizarea de rutină a pacienţilor după th
- poate fi folosit alături de cistoscopie pt identificarea pacienţilor cu boală reziduală sau care
prezintă recidive la scurt timp după operaţie.
- ↑ ale NMP 22 apar - în afecţiuni non-maligne /
- imediat după chimioterapie recent

ANTIGENUL POLIPEPTIDIC TISULAR (TPA)

- este un antigen universal asociat tumorilor, deoarece prezintă valori crescute indiferent de
localizarea acestora.
- este un polipeptid, cu GM 180 kD, fiind defapt un amestec de citokeratine 19, 18 şi 8
- prezent în ţesuturile fetale, placentă, epiteliul organelor cavitare
- sintetizat de membrana celulelor canceroase umane este secretat activ în fluidele biologice.
- indică - activitatea actuală a tumorii, de aceea este numit şi “antigen de proliferare”
- mai rapid şi mai precis schimbările survenite în procesul malign
- este util în monitorizarea terapiei cât şi în depistarea recedivelor.
- este identificat în urină, salivă, lichid de lavaj bronho-alveolar sau de ascită, ser.
- valori de referinţă: 0-10 U/l prin RIA.
- ↑ în inflamaţii, infecţii respiratorii, diabet, ciroză hepatica, pancreatită, insuficienţă renală.

II. ENZIME ŞI IZOENZIME CA MARKERI TUMORALI

1. FOSFATAZA ACIDĂ PROSTATICĂ (PAP)
- PAP este o enzimă secretată de prostată.
- NU se recomandă în scop de screening-ul cancerului de prostată, pt ca NU creşte în stadiul
precoce al bolii
- valori de referinţă = 0-3,5 U/l
- condiţii clinice care duc la ↑ - tuşeul rectal, masajul prostatei, biopsia prostatică,
- rezecţia transuretrală a prostatei şi cateterismul vezical
- acid para-aminosalicilic, androgeni (la femei)

2. ENOLAZA NEURON SPECIFICĂ (NSE)

- este o enzimă glicolitică citoplasmatică cu rol în metabolizarea intracelulară a glucozei
(care catalizează transformarea 2-fosfogliceratului în fosfoenolpiruvat).
- indicaţii pentru det. NSE: - monitorizarea th şi a evoluţiei bolii la pacienţii cu tumori neuro-
endocrine, în special cancerul pulmonar cu celule mici şi neuroblastomul.
- indică foarte precis eficacitatea chimioterapiei: dacă după 48 h de th NU se obţine o creştere
semnificativă a NSE, atunci tumora este rezistentă la tratament
 1. Indicaţii absolute - cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC, small cell lung cancer)
- neuroblastomul.
2. Indicaţii relative - carcinomul tiroidian medular.
- este un marker de prognostic important.
- valori de referinţă = < 16,3 ng/ml prin ECLIA.
- NU trebuie utilizat în screening-ul cancerului la pacienţii asimptomatici
- hemoliza interferă cu testul deoarece hematiile conţin NSE.
- ↑ apar în - unele tumori cerebrale (gliom, meningiom), carcinom renal
- afecţiuni beningne cerebrale sau pulmonare

3. TIMIDIN KINAZA (TK)

- este o enzimă citosolică, are rol cheie - în diviziunea celulară prin sinteza de ADN
- în sinteza acizilor nucleici
- este considerată un marker important de proliferare, în special în celulele tumorale.
- valori de referinţă = 2-7,5 U/l.
- ↑ în infecţii virale cu virus herpetic, citomegalic, HIV.
- indicaţii pentru det. TK - marker prognostic şi în monitorizarea leucemiei limfatice cronice,
- limfomului non – Hodgkin, leucemiilor, diferenţierea bolnavilor cu
mielom multiplu de cei cu gamapatii monoclonale de cauză nedeterminată;
- posibil marker prognostic în cancerul de sân şi alte tumori solide
III. PROTEINE SERICE SPECIALE

1.FERITINA
- fierul intracelular este depozitat în 2 compuşi
1. feritină (feritină se stochează 25% din cantitatea totală de fier a organismului
în ficat, splină, măduvă osoasă şi celule reticuloendoteliale
2. hemosiderină
- feritina = glicoproteină care stochează şi eliberează fierul în mod controlat
- feritina necombinată cu fier se numeşte apoferitină
- fierul - intră în molecula apoferitinei sub formă de Fe2+
- oxidat sub acţiunea apoferitinei la ion feric (Fe 3+).
- există în plasmă în cantităţi mici
- este direct proporţională cu depozitul de fier al organismului
- concentraţia se corelează cu depozitele de fier
(la nevoie apoferitina eliberează fierul care apoi se leagă de o proteină transportoare numită
transferină fiind necesar în procesul de eritropoieză).
- indicaţii pentru determinarea feritinei:
 concentrația feritinei serice ↑ - 40% din cazuri de cancer de sân
- 70% din cazuri recidivante / metastazate cancer de sân
 diagnosticul diferenţial al anemiilor
 evaluarea anemiei feriprive şi monitorizarea tratamentului de substituţie cu fier
(scopul final este umplerea depozitelor de fier) şi a complianţei la th
 monitorizarea grupelor de pacienţi cu risc de deficit de fier
(detectarea deficitului de fier latent) - femei însărcinate
- donatori de sânge
- copii mici
- bolnavi hemodializaţi
 monitorizarea fierului la pacienţi cu boli renale cronice, dializaţi sau nedializaţi
 dg şi monitorizarea th de depleţie în sindroamele de supraîncărcare cu fier
- feritina crescută în hemocromatoza ereditară
 - transfuzii
- eritropoieză ineficientă
- hemodializaţi
- limite: feritina are valori crescute:
 mai mari la bărbaţi decât la femei
 în alimentaţia bogată în carnea roşie (decât la vegetarieni)
 hemoliza intensă a probei de sânge (eliberarea feritinei intraeritrocitare)
 administararea de preparate de fier intravenos (creşterea disproporţionată a feritinei
faţă de depozitele de fier; se normalizează după 2-4 săptămâni de la terminarea
tratamentului).
- valorile de referinţă = dependete de vârstă şi sex

2.ALTE PROTEINE
 PROTEINA S = 100 în melanomul malign şi monitorizarea pacienţilor cu AVC
 PROTEINA TA = 90 în melanoame.

3. TIREOGLOBULINA (TG)
- glicoproteină dimerică - produsă de celulele foliculare ale tiroidei
- folosită pt sinteza hormonilor tiroidieni (tiroxina şi triiodotironina)
- in serul persoanelor sănătoase sunt detectate concentraţii mici de tireoglobulină, indicând
prezenţa ţesutului tiroidian. Leziunile foliculilor tiroidieni se însoţesc de eliberarea în sânge a
unei cantităţi mari de TG
- absenţa TG din serul nou-născuţilor indica → atireoza congenitală.
- TG are valori crescute în 3 tipuri de afecţiuni tiroidiene
1) gușă cu hiperfuncţie tiroidiană
2) inflamaţia / leziunea traumatică a tiroidei
3) cancerul tiroidian diferenţiat.
- prin proteoliza tireoglobulinei (etapa finală în biosinteza hormonilor tiroidieni) stimulată de
TSH se eliberează în sânge hormonii T3 şi T4.
- indicaţii pentru determinarea tireoglobulinei:
 marker tumoral util în evaluarea prezenţei carcinomului papilar – folicular tiroidian
rezidual după rezecţia chirurgicală şi sau iradiere (TG este nedetectabilă la pacienţii cu
cancer tiroidian, fără ţesut tiroidian restant postoperator sau postiradiere)
 diagnosticul diferenţial între tiroidita subacută şi tirotoxicoza artificială
 hipotiroidism congenital.
- valori de referinţă = 3-60 ng/ ml
- valori < 500 ng/ml sunt observate în metastaze osoase sau pulmonare.
- NU este recomandată în screening si in dg cancerului tiroidian diferenţiat, doar în
monitorizarea acestuia din urmă
- la pacienţii cu tumori tiroidiene mici apar valori normale ale TG

4. BETA 2- MICROGLOBULINA (B2M)

- este o proteină ce constituie lanţul uşor al Ag complex major de histocompatibilitate
(HLA clasa I)
- este prezentă în membrana tuturor celulelor nucleatecu excepţia hematiilor
- principala sursă de sinteză este limfocitul şi calea esenţială de eliminare este prin rinichi
- se înregistrează valori mari in bolile caracterizate prin proliferare limfocitară -infecţii virale,
boli imune, mielom multiplu, leucemia limfocitară cronică, limfom Hodgkin şi non Hodgkin
şi afecţiuni asociate cu activarea exagerată a răspunsului imun celular – bolile autoimune,
mononucleoza infecţioasă, rejetul de transplant
- concentraţia plasmatică poate creşte în infecţiile acute sau reactivate cu citomegalovirus, ca
urmare a activării limfocitelor T supresoare sau citotoxice
- pacienţii cu SIDA, în special cei cu infecţii oportuniste, au o valoare ridicată a β2-M în ser
- nivelul plasmatic al  β2-M este un marker util pentru monitorizarea terapiei cu  medicamente
antiretrovirale, deoarece concentraţia sa plasmatică ↓ ca răspuns la th cu azitromicină (AZT)
- utilizarea măsurători + numărătoarea limfocitelor CD4 = modalitate eficientă de a calcula
probabilitatea ca o persoană infectată cu HIV să dezvolte SIDA în următorii 3 ani
- unele studii indică un nivel ↑ al β2-M în LCR la pacienţii HIV + cu afectare neurologică,
acest lucru nu oferă informaţii ce ar putea fi utile în stabilirea unui tratament adecvat.
- există o corelaţie directă între activitatea limfocitelor şi concentraţia serică a proteinei B2M,
în monitorizarea evoluţiei bolii şi în evaluarea rezultatelor th
- indicaţii pt det. B2M: monitorizarea evoluţiei şi evaluarea tratamentului în – infecţii virale,
boli imune, mielom multiplu, leucemia limfocitară cronică, limfom Hodgkin şi non Hodgkin;
monitorizarea progresiei infecţiei cu HIV; detectarea infecţiei incipiente cu CMV; detectarea
rejetului după un transplant de măduvă osoasă; monitorizarea funcţiei renale după transplant.
- valori de referinţe = < 2 mg/ l
IV. PRODUŞI HORMONALI AI SISTEMULUI ENDOCRIN DIFUZ

1.GONADOTROPINA CORIONICĂ UMANA (HCG)

- este un hormon de natură glicoproteică produs în mod normal de placentă
- are rol în menţinerea secreţiei de progesteron de către corpul luteal în timpul sarcinii
- patologic este secretată de unele tumori cu celule germinale
- are o structură și activitate biologică identică cu hormonul luteinizant (LH), când
subunitățile alfa identice structural în timp ce subunitățile beta sunt diferite, această diferență
reprezentând baza diagnosticului imunoenzimatic.
- cu ajutorul acestui test se poate confirma prezenţa unei sarcini la numai 6-10 zile de la
implantarea ovulului fecundat.
- indicaţii:
 marker de sarcină - diagnostic precoce de sarcină, estimarea vârstei gestaţionale,
- depistarea sarcinilor ectopice şi a iminenţei de avort
 marker tumoral - detectarea şi monitorizarea tumorilor HCG secretante de origine
placentară, ovariană sau testiculară
- valorile HCG, ca şi cele ale LH, cresc în perioada de menopauză (hipofiza secretă hormonul)
- valori de referinţă - dependente de sex, iar la femei în funcţie de - premenopauză,
- postmenopauză
- vârsta gestaţională
2.CALCITONINA
- este un hormon peptidic secretat de celulele parafoliculare C din glanda tiroidă, având ca rol
principal fiziologic reglarea nivelului de calciu al organismului
- constituie un marker tumoral specific şi sensibil pentru diagnosticul şi monitorizarea
carcinomului tiroidian medular.
- indicații pentru determinarea calcitoninei:

A. Diagnosticarea carcinomului tiroidian medular clinic manifest la pacienţii cu: 

 noduli tiroidieni care au aspect “rece” pe scintigrama tiroidiană, sunt hipoecogeni la
ecografie şi cu examen citologic dubios
 (această formă de neoplazie reprezintă 10% din cancerele tiroidiene)
 diaree refractară la th (10-20% din pacienţii cu carcinom tiroidian medular avansat
suferă de acest tip de diaree)
 cancer tiroidian caracterizat prin lipsa iodocaptării şi cu histologie neconcludentă:
ex. cancer tiroidian anaplazic cu o perioadă de supravieţuire îndelungată

B. Screening-ul familial în cazurile de carcinom tiroidian medular ereditar:

 rudele pacienţilor cu sindromul neoplaziilor endocrine multiple ereditare tip 2 (MEN2)
Se măsoară calcitonina după stimularea cu pentagastrină. În 25% din cazuri
carcinomul tiroidian medular face parte din sindromul MEN tip 2 cu transmitere
autozomal dominant
 pacienţii cu feocromocitom bilateral/unilateral şi/sau familial. 50% din pacienţii cu
MEN2 vor dezvolta feocromocitom care poate preceda manifestările clinice de
carcinom tiroidian medular

C. Monitorizarea postoperatorie a carcinomului tiroidian medular.

Concentraţia calcitoninei se corelează cu masa tumorală.
Dublarea concentraţiei se asociază cu recidiva tumorală.

D. Indicaţii relative:
Tumori neuroendocrine: carcinom, insulinom, VIP-om, carcinomul pulmonar cu celule mici.
Acestea se pot asocia cu secreţie paraneoplazică de calcitonină, situaţie în care determinările
de calcitonină pot servi în monitorizare.
- valori de referinţă - Bărbaţi: < 14.3 pg/Ml.
- Femei: < 9.82 pg/mL. 
- nivelurile de calcitonină sunt crescute în mod normal în sarcina la termen şi la nn.
- peptidul este adesea crescut în sindroamele leucemice şi mieloproliferative
- calcitonina poate fi produsă ectopic de către tumori mamare sau pulmonare.
- ↑ calcitoninei mai pot fi în - hiperparatiroidism, hipergastrinemie,
- insuficienţă renală şi boli inflamatorii cronice

Marker tumoral – Indicaţii

AFP - suspiciune de - cancer hepatocelular
- tumori cu celule germinale(testiculare, ovariene, tumori extragonadale)
- monitorizarea pacienţilor cu - aceste tipuri de neoplazii
- ciroză hepatică pt depistarea precoce a cancer hepatic
- de tumori  cu celule germinale
CA 19-9 - diagnosticul şi monitorizarea - adenocarcinomului pancreatic
- altor tumori maligne: biliare, ovariene, colorectale.
CA 125 - diagnosticul, monitorizarea th şi aprecierea prognosticului în cancerul ovarian
- in prezenţa unei mase tumorale pelvine poate face distincţia între - proces benign
- boală malignă
- nivelul seric ↑ şi în alte tumori maligne: pancreatice, endometru şi trompe uterine
CA 72-4 - marker de primă linie în monitorizarea th şi evoluţie bolii în cancer gastric
(TAG-72) - marker secundar pentru tumorile ovariene mucinoase
CA 15-3 - monitorizarea th şi evoluţiei bolii in cancerul mamar.
Calcitonina - screening-ul familial al cancerului tiroidian medular
- diagnosticul diferenţial al unui nodul tiroidian „rece”
- monitorizarea postoperatorie a pacienţilor cu carcinom tiroidian medular.
CEA - monitorizare pacienţi (răspuns la th, posibil indicator al recurenţei tumorale şi al
prognosticului) cu diverse neoplazii (colorectal, mamar,pulmonar,gastric,pancreatic,ovarian)
CYFRA 21-1 - confirmarea diagnosticului de cancer pulmonar
- diagnosticul  diferenţial al formaţiunilor pulmonare de origine necunoscută
- controlul terapeutic şi monitorizarea evoluţiei bolii în cancerul pulmonar altul
decât cel cu celule mici (NSCLC)
- monitorizarea evoluţiei bolii la pacienţii cu cancer de vezică urinară.
HCG total - diagnosticul şi monitorizarea th în boala trofoblastică gestatională
(mola hidatiformă, coriocarcinomul) şi în tumori germinale (testiculare şi extragonadale)
- monitorizarea pacienţilor cu risc de tumori cu celule germinale.
NSE (Neuron specific enolase.) - monitorizarea th şi evoluţiei bolii în cancerul pulmonar cu
celule mici (small cell lung cancer-SCLC) în neuroblastom şi în cancerul tiroidian medular
PSA/free PSA - screening-ul adenocarcinomului de prostată + tuşeul rectal.
- free PSA este recomandată pt diferenţierea adenocarcinomului de prostată,
de hiperplazia benignă de prostată, la pacienţii cu valori ale PSA total aflate în intervalul
4-10ng/ml şi cu tuşeu rectal negativ
- monitorizarea th în adenocarcinomul de prostată.
S 100 - monitorizarea th şi a progresiei bolii în melanomul malign
Tiroglobulina TG/anticorpii antitiroglobulină - monitorizarea recurenţei după
tireidectomie în cancerul tiroidian diferenţiat
SCC - evaluarea prognosticului, monitorizarea tratamentului şi depistarea precoce a
recidivelor tumorale în cancerul de col uterin
- monitorizarea th şi depistarea recidivelor tumorale în alte carcinoame cu celule
scuamoase localizate pulmonar, esofagian, zona cap-gât, endometrial, ovarian, vaginal, vulvar

Exemple:
Profil melanom malign - Proteina S100

Profil monitorizare neoplasm testicular - AF

- Beta-HCG
Profil neoplasm căi biliare - CA 19-9

Profil neoplasm colorectal - CEA

- CA 19-9

Profil neoplasm col uterin - SCC

- CEA

Profil neoplasm esofagian - CEA

- SCC

Profil neoplasm gastric - CA72-4

- CEA
- CA19-9

Profil neoplasm hepatic - AFP

Profil neoplasm ovarian - CA125

- CA15-3
- CA19-9
Profil neoplasm pancreatic - CA19-9
- CEA

Profil neoplasm prostatic - PSA

- Free PSA

Profil neoplasm pulmonar - CEA

- NSE
- CYFRA 21-1

Profil neoplasm sân - CA15-3

- CEA

Profil neuroblastom - NSE

Profil oncologic tiroidă - Calcitonina

- CEA
- Tiroglobulina TG