UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA

ŞCOALA DOCTORALĂ

Teză de doctorat
Rezumat

CORELAŢII CLINICO-MORFOLOGICE ŞI
IMUNOHISTOCHIMICE CU IMPLICAŢII ÎN EVOLUŢIA ŞI
PROGNOSTICUL PACIENŢILOR CU CANCERE GASTRICE

COORDONATOR DE DOCTORAT:
Prof. Univ. Dr. Ştefania Crăiţoiu

STUDENT DOCTORAND:
Alina Împuşcatu (Bădescu)

CRAIOVA
2012
 Investeşte în oameni !
FONDUL SOCIAL EUROPEAN
Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 –
2013

Axa prioritară 1
„Educaţia şi formarea profesională în sprijinul creşterii economice şi
dezvoltării societăţii bazate pe cunoaştere”

Domeniul major de intervenţie 1.5

„Programe doctorale şi postdoctorale în sprijinul cercetării”

Titlul proiectului
"Dezvoltarea şcolilor doctorale prin acordarea de burse tinerilor
doctoranzi cu frecvenţă"

Contract nr. : POSDRU/88/1.5/S/52826

Beneficiar
Universitatea de Medicină şi Farmacie din Craiova

-2-
 CUPRINS

Pag.
INTRODUCERE 4

STADIUL CUNOAŞTERII
CAPITOLUL I – ANATOMIA ŞI HISTOFIZIOLOGIA STOMACULUI 4
CAPITOLUL II – PARTICULARITĂŢI ALE PROCESULUI DE CARCIOGENEZĂ LA 5
NIVEL GASTRIC
CAPITOLUL III – CLASIFICAREA ŞI STADIALIZAREA TNM A 6
CARCINOAMELOR GASTRICE

CONTRIBUŢII PERSONALE
CAPITOLUL IV – SCOPUL ŞI OBIECTIVELE CERCETĂRII 6
CAPITOLUL V – MATERIALE ŞI METODE 7
CAPITOLUL VI – REZULTATE
VI. A. STUDIUL CLINICO-STATISTIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE 8
VI. B. STUDIUL HISTOPATOLOGIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE 13
VI. C. STUDIUL IMUNOHISTOCHIMIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE 19
 EVALUAREA STATUSULUI HER2/NEU ŞI CORELAŢIA CU PARAMETRII 20
CLINICO-MORFOLOGICI
 EVALUAREA STATUSULUI FACTORULUI ANGIOGENIC VEGF ŞI 21
CORELAŢIA CU PARAMETRII CLINICO-MORFOLOGICI
 EVALUAREA DENSITĂŢII MICROASCULARIZAŢIEI (MVD) TUMORALE 22
ŞI CORELAŢIA CU PARAMETRII CLINICO-MORFOLOGICI
CAPITOLUL VII - DISCUŢII 24
VII. A. STUDIUL CLINICO-STATISTIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE 24
VII. B. STUDIUL HISTOPATOLIGIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE 25
VII. C. STUDIUL IMUNOHISTOCHIMIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE 27
CAPITOLUL VIII - CONCLUZII 29
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
31
Cuvinte cheie: cancer gastric, oncoproteia Her2/neu, factorul angiogenic VEGF,
densitatea microvascularizaţiei tumorale.

-3-
 INTRODUCERE

Cancerul gastric reprezintă o neoplazie cu punct de plecare în mucoasa gastrică, fiind una
dintre cele mai frecvente localizări viscerale ale procesului malign. Cancerul gastric are o distribuţie
variabilă pe glob, fiind cel mai frecvent întâlnit în ţările asiatice, precum Japonia sau China, dar şi în
Europa de Est. Incidenţa şi mortalitatea prin cancerul gastric a observat o scădere continuă în ultimele
decenii, acest lucru fiind mai mult legat de tipul intestinal, şi mai puţin de tipul difuz al cancerului
gastric [Henson DE, Dittus C, Younes M, Nguyen H, Albores-Saavedra J., 2004]. Aceeaşi tendinţă
de scădere a incidenţei şi a mortalităţii cancerului gastric a fost observată şi în România, numărul de
cazuri noi diagnosticate pe an, variind în funcţie de zona geografică, cel mai mare număr de pacienţi
cu cancere gastrice fiind observat în centrul ţării, în Transilvania [Dobru D, Pascu O, Tantau M,
Gheorghe C, Goldis A et al., 2004; La Vecchia C, Bosetti C, Lucchini F, Bertuccio P, Negri E et
al., 2010]. Cu toate acestea, cancerul gastric rămâne încă a patra cea mai frecventă malignitate în
întreaga lume, şi a doua cauză de deces prin cancer [Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P, 2005].
Cancerul gastric este de două ori mai frecvent la sexul masculin, iar incidenţa sa creşte odată cu
înaintarea în vârstă, având un vârf maxim în decada a şasea şi a şaptea de viaţă.
Pacienţii cu cancer gastric prezintă adesea un prognostic rezervat şi o rată de supravieţuire
redusă, acestea fiind cauzate de întârzierea stabilirii unui diagnostic pozitiv, majoritatea cazurilor
prezentându-se în stadii avansate de boală, sau din cauza apariţiei recidivelor locale.

STADIUL CUNOAŞTERII
CAPITOLUL I – ANATOMIA ŞI HISTOFIZIOLOGIA STOMACULUI – sunt
prezentate detaliat, aspecte legate de structura macroscopică şi microscopică a mucoasei gastrice,
precum şi elemente de histo-fiziologie gastrică. Macroscopic, stomacul prezintă două feţe (anterioară
şi posterioară), două orificii (cardia - prin care comunică cu esofagul şi piloric, prin intermediul căruia
stomacul comunică cu duodenul) şi două curburi (curbura mare şi curbura mică). Stomacul are două
porţiuni: una verticală, subîmpărţită în: fundul stomacului (fornix sau marea tuberozitate) – reprezintă
camera cu aer a stomacului şi corpul stomacului.Fundul şi corpul gastric sunt identice din punct de
vedere al structurii microscopice; şi alta orizontală, care are două segmente: antrul piloric şi canalul
piloric [Papilian V, 1979; Hinrichsen C, 1997]. Microscopic, peretele stomacului este alcătuit din
patru tunici (dinspre interior spre exterior): tunica mucoasă, tunica submucoasă, tunica musculară şi
tunica seroasă. Tunica mucoasă, principala structură morfofuncţională a peretelui gastric, este formată
din epiteliu de suprafaţă, lamina proprie, la nivelul căreia se găsesc glandele gastrice, şi musculara
mucoasei. Fiziologia stomacului - stomacul este un organ cu rol în digestia alimentelor prin funcţia

-4-
exocrină şi prin secreţia de hormoni specifici. Rolul stomacului este, în primul rând, de rezervor în
care se acumulează alimentele ingerate. Dar, în stomac, alimentele suferă şi importante modificări
fizico-chimice, care le pregătesc pentru digestia din intestin. Aceste modificări sunt rezultatul
activităţii secretorii şi motorii a stomacului. Activitatea mecanică a stomacului constă în prezenţa
undelor peristaltice, cu rol în evacuarea conţinutului gastric, activitatea contractilă a stomacului fiind
continuă, atât în perioadele digestive, cât şi interdigestive. Funcţia secretorie a stomacului constă în
secreţia sucului gastric, produs de glandele gastrice, constituit din 99% apă şi 1% substanţe
anorganice – acidul clorhidric, în principal, şi substanţe organice, mucina şi enzimele gastrice:
pepsina, labferment, gelatinaza, lipaza. Secreţia endocrină de la nivelul stomacului este reprezentată
de secreţia gastrinei, somatostatinei, histamină, sau leptina.
CAPITOLUL II – PARTICULARITĂŢI ALE PROCESULUI DE CARCIOGENEZĂ
LA NIVEL GASTRIC – prezintă elemente specifice de etiologie şi patogenie ale procesului
neoplazic de la nivelul stomacului, precum şi principalele leziuni precursoare ale acestuia. Cancerul
gastric reprezintă o modificare histologică multifactorială în care interacţiunile dintre factorii de
mediu şi cei genetici constituie un rol important în dezvoltarea şi progresia acestuia. Astfel, incidenţa
cancerului gastric este influenţată de factori exogeni şi factori endogeni. Identificarea acestor factori
de risc au ca rezultat înţelegerea modificărilor moleculare ce stau la baza dezvoltării cancerului
gastric, etiologia cancerului gastric rămânând însă neelucidată în totalitate în prezent [Leung WK, Ng
EKW, Sung JJY, 2003]. De asemenea, în desfăşurarea procesului de carcinogeneză gastrică sunt
implicate multiple alterări genetice şi epigenetice ale oncogenelor, ale genelor supresoare ale
tumorilor, reglatori ai ciclului celular, molecule de adeziune celulară, gene de reparare a ADN-ului,
precum şi instabilitatea genetică. Cel mai important factor ambiental implicat în carcinogeneza
gastrică este reprezentat de infecţia cu H. pylori, clasificat în 1994 de către IARC (International
Agency for Research on Cancer) ca un carcinogen de primă clasă [Anonymous, 1994]. Asocierea
dintre H. pylori şi cancerul gastric poate fi explicată prin două mecanisme posibile: fie prin
promovarea carcinogenezei în mod direct de către H. pylori, prin realizarea unui mediu propice
dezvoltării cancerului gastric ca urmare a infecţiei îndelungate cu H. pylori, fie printr-un mecanism
indirect, în care H. pylori determină inflamaţia mucoasei gastrice, iar infecţia cronică determină
apariţia atrofiei gastrice, şi în cele din urmă, metaplazia intestinală. Toate aceste modificări sunt
considerate leziuni precursoare ale cancerului gastric [Correa P, 1995; Asaka M, Sepulveda AR,
Sugiyama T, Graham DY, 2001]. Cel mai frecvent acceptat model de carcinogeneză gastrică este cel
propus de către Correa, în care, dezvoltarea adenocarcinoamele gastrice de tip intestinal reprezintă un
proces multifactorial ce se desfăşoară în mai multe etape precursore, şi anume: gastrita non-atrofică,
gastrita atrofică multifocală, metaplazia intestinală completă, metaplazia intestinală incompletă, şi în

-5-
cele din urmă, displazia mucoasei gastrice [Correa P 1988; Correa P, 1995]. Astfel, metaplazia
intestinală reprezintă o etapă într-un proces îndelungat. În contrast, tipul difuz al adenocarcinoamelor
gastrice nu se asociază în mod curent, cu aceste modificări şi se asociază de regulă, cu o îngroşare
difuză a peretelui gastric mai degrabă decât o masă tumorală bine delimitată [Solcia E, Fiocca R,
Luinetti O, Villani L, Padovan L et al., 1996]
CAPITOLUL III - CLASIFICAREA ŞI STADIALIZAREA TNM A
CARCINOAMELOR GASTRICE – prezintă principalele sisteme de clasificare a tumorilor
gastrice, atât din punct de vedere macroscopic, cât şi microscopic. macroscopic, cancerele gastrice
sunt împărţite în cancere gastrice precoce, în care procesul neoplazic nu depăşeşte mucoasa sau
submucoasã gastrică, indiferent de invazia ganglionară sau prezenţa de metastaze [Japanese
Research Society for Gastric Cancer, 1995], şi în cancere gastrice avansate, care invadează sau
depăşesc musculara proprie a peretelui gastric [Stemmermann GN, Fenoglio-Preiser C, 2008]. Din
punct de vedere microscopic, cea mai frecventă clasificare este cea propusă de Lauren, aceasta având
valoare prognostică destul de ridicată, în care cancerele gastrice sunt împărţite în tipul intestinal şi
tipul difuz, fiecare având caracteristici epidemiologice şi patologice diferite. Comparând clasificarea
WHO şi clasificarea Lauren, Roukos a observat că, în general, cancerele bine şi moderat diferenţiate
conform clasificării WHO corespund tipului intestinal a lui Lauren, în timp ce cancerele slab
diferenţiate sau nediferenţiate şi carcinoamele cu celule “în inel cu pecete” corespund tipului difuz [
Roukos DH, 2000]. Pentru stadializarea carcinoamelor gastrice, sistemul de clasificare TNM (tumora,
ganglioni limfatici, metastaze) stabilit de către Uniunea Internaţională împotriva Cancerului, este cel
mai utilizat sistem în întreaga lume, utilitatea lui în planificarea tratamentului oncologic şi în
stabilirea prognosticului pacienţilor cu această maladie fiind bine stabilit [American Joint Comittee
on Cancer, 2002; Sobin LH, Wittekind CH, 2002].

CONTRIBUŢII PERSONALE
CAPITOLUL IV
SCOPUL ŞI OBIECTIVELE CERCETĂRII

Scopul lucrării este acela de a stabilii particularităţile clinico-epidemiologice, endoscopice,

histologice şi imunohistochimice ale carcinoamelor gastrice cu scopul identificării factorilor cu
valoare prognostică.
OBIECTIVELE STUDIULUI:
Obiectivele pe care ni le-am propus in prezenta teza de doctorat, au fost:

-6-
 1. evaluarea incidenţei cancerului gastric la un lot de bolnavi evaluaţi endoscopic şi la
care s-a intervenit chirurgical prin gastrectomie totală sau subtotală;
2. stabilirea lotului de studiu cu înscrierea principalilor parametrii clinico-morfologici
într-o bază electronică de date.
3. evidenţierea celor mai importanţi factori de prognostic evaluaţi histopatologic.
4. stabilirea lotului de studiu imunohistochimic şi analiza expresiei oncoproteinei
Her2/neu, a factorului angiogenic VEGF şi a densităţii microvascularizaţiei tumorale prin intermediul
markerilor specifici celulelor endoteliale, CD31 şi CD34, urmate de corelarea acestora cu parametrii
clinico-morfologici luaţi în studiu.
5. încadrarea cazurilor în clasificarea histologică şi a gradului de diferenţiere şi raportarea
acestor factori cu rol prognostic la parametrii clinico-morfologici analizaţi.
6. stabilirea relaţiilor dintre anumiţi parametrii clinico-morfologici şi imunohistochimici
şi gradul de agresivitate şi comportamentul biologic al carcinomului gastric, cu identificarea
markerilor cu valoare pronostică.

CAPITOLUL V
MATERIALE ŞI METODE

MATERIALUL STUDIAT
Studiul clinic a fost efectuat pe material uman, reprezentat de pacienţi internaţi în
Gastroenterologie, Medicină internă şi Clinicile de Chirurgie ale Spitalului Clinic Judeţean de
Urgenţă Craiova, în perioada 2005-2011, diagnosticaţi cu cancere gastrice în urma efectuării
endoscopiei digestive superioare, cu prelevare de biopsii, şi care au urmat cura chirurgicală cu rol
curativ. De folos au fost foile de observaţie clinică din care am extras datele anamnestice, aspecte
privind vârsta şi sexul pacienţilor, simptomatologia şi examenul clinic, precum şi aspectele
endoscopice ale leziunilor luate în studiu. De asemenea, am utilizat date morfologice provenite din
registrele Laboratorului de Anatomie patologică, care au oferit informaţii privitoare la caracteristicile
macroscopice şi microscopice ale materialul biologic analizat: biopsii gastrice şi piese de
gastrectomie totală şi subtotală.
METODE UTILIZATE
În evaluarea clinică a pacienţilor selectaţi, am urmărit elemente epidemiologice, cum ar fi
sexul, vârsta sau mediul de provenienţă, simptomele subiective şi examenul clinic obiectiv al
pacienţilor, precum şi caracteristicile desprinse din evaluările endoscopice, cum sunt topografia şi
dimensiunile tumorilor sau forma acestora, cuantificarea rezultatelor realizându-se cu ajutorul

-7-
sistemului Borrmann.
Analiza histopatologică a fost realizată în scop diagnostic, pe un lot de 367 carcinoame
gastrice, şi a inclus următoarele criterii de apreciere: tipul histologic, gradul histologic, profunzimea
invaziei, implicarea ganglionară şi stadializarea tumorală; au fost specificate, de asemenea, invazia
perineurală, invazia limfo-vasculară, prezenţa infiltratului inflamator, prezenţa necrozei tumorale,
invazia ganglionilor limfatici şi a structurilor înconjurătoare. Piesele au fost prelucrate prin tehnica
clasică de includere la parafină şi coloraţie Hematoxilină-Eozină.
Analiza imunohistochimică s-a bazat pe metoda complexelor streptavidină-biotină şi s-a
realizat pe un lot 28 de pacienţi diagnosticaţi cu carcinoame gastrice, 16 – piese de gastrectomie totală
sau subtotală şi 12 – biopsii gastrice. Markerii utilizaţi sunt reprezentaţi de anticorpi ale căror clone,
diluţii şi pretratamente sunt redate în tabelul V.B.2:

Tabel V.B.2 Panelul de anticorpi utilizaţi

ANTICORPUL CLONA DILUŢIA DEMASCAREA ANTIGENICĂ
Her2/neu Policlonal 1:250 5 cicli MW în tampon Citrat, pH 6
VEGF VG 1 1:10 7 cicli MW în tampon EDTA, pH 8
CD 34 QBEnd 10 1: 25 5 cicli MW în tampon citrat, pH 6
CD 31 JC70A 1: 10 5 cicli MW în tampon EDTA

Analiza morfometrică a fost utilizată pentru cuantificarea densităţii

microvascularizaţiei (MVD), indicator al angiogenezei tumorale, bazată pe metoda „hot spot”
şi imunomarkajul CD31 şi CD34 al structurilor vasculare intratumorale.
Analiza statistică s-a realizat cu ajutorul programelor Microsoft Excel şi SPSS,
versiunea 17.0, şi a urmărit aprecierea unor corelaţii existente între parametrii măsuraţi –
clinici, histopatologici şi imunohistochimici. Rezultatele obţinute au fost considerate
semnificative statistic dacă p < 0.05.

CAPITOLUL VI
REZULTATE
VI. A. STUDIUL CLINICO-STATISTIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE

Studiul s-a realizat pe un număr de 367 cazuri de carcinoame gastrice, pe o perioadă de şapte
ani, 2005-2011. Cel mai frecvent au fost afectaţi pacienţii de sex masculin – 246 cazuri (67%), cu un

-8-
raport de 2:1 în favoarea sexului masculin (Fig. VI. A.1).

Repartitia pe sexe a pacientilor

Fem ei
32,97%

Barbati Femei
67,03% Barbati

Fig. VI.A.1 Repartiţia carcinoamelor gastrice în funcţie de sex

Vârsta pacienţilor a variat de la 30 de ani până la 87 de ani, cu o valoare medie de 65,08 ani
şi cu o deviaţie standard (SD) de 10,363. Corelând vârsta cu sexul pacienţilor, putem observa că
incidenţa cea mai mare a cancerelor gastrice, atât la femei cât şi la bărbaţi, a fost întâlnită în decada a
şaptea de viaţă.

Repartitia pacientilor pe grupe de varste

90 80 120.00%
80
66 64 100.00%
70
60 80.00%
Frecventa

50 42 42 Frequency
60.00%
40 f Cumulative %
26
30 18 40.00%
20 11
6 3 7 20.00%
10 1 1 0
0 .00%

30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 ore
M
varsta in ani

Fig. VI.A.2 Repartiţia pacienţilor pe grupe de vârstă

În funcţie de mediul de provenienţă, majoritatea pacienţii au fost din mediul urban –

59,13% (217 pacienţi), iar 40,87% (150 de pacienţi) au fost din mediul rural.
Subiectiv, simptomatologia de debut a cancerului gastric a fost cel mai adesea nespecifică,
în special în primele stadii, orientându-ne spre un diagnostic prezumtiv abia în stadiile avansate ale
bolii, în urma instalării alte modificări locale sau regionale mult mai grave. Cel mai frecvent, pacienţii
au acuzat dureri abdominale localizate la nivelul etajului abdominal superior, în epigastru sau
hipocondrul stâng (72,75%), urmată de scăderea ponderală de cel puţin 5 kilograme în ultimele 2 luni
(64,59%), greaţă şi vărsături alimentare secundare obstrucţiei incomplete sau complete a canalului de

-9-
evacuare a alimentelor (50,14%), anorexie, inapetenţă selectivă pentru anumite alimente sau sângerări
gastro-intestinale.
Obiectiv, pacienţii au prezentat palparea unei mase tumorale în etajul abdominal superior
(34,33%), paloarea tegumentelor, ca urmare a anemiei secundare sângerărilor gastrice (26,70%),
prezenţa caşexiei, hepatomegalia secundară metastazelor hepatice (3,27%), limfadenopatia
supraclaviculară stângă (42 cazuri, 11,44%), ascita secundară carcinomatozei peritoneale (2,72%) sau
sindromul Krukenberg, cu invazia ovarelor (0,54%).
În funcţie de stadiul clinic al bolii, am observat că cel mai mare număr de cazuri de cancer
gastric a fost diagnosticat în stadiul III de boală, moment în care obiectivul curativ al tratamentului
oncologic este mult mai greu de atins. (Tabel VI.A.5)

Tabel VI.A.5 Distribuţia cazurilor de carcinoame gastrice în funcţie de stadiul pTNM

Stadializarea Stadiul Stadiul Stadiul Stadiul Stadiul Stadiul Stadiul Total
pTNM 0 IA IB II III A III B IV cazuri
Nr. Cazuri 1 3 16 51 132 88 76 367
Procente % 0,27% 0,82% 4,36% 13,90% 35,97% 23,98% 20,71%

Toţi pacienţii luaţi în studiu au fost internaţi în secţiile de medicină internă şi

gastroenterologie unde au efectuat endoscopia digestivă superioară, cu prelevarea de biopsii din
zonele patologice, ce au confirmat diagnosticul de carcinom gastric. Evaluarea endoscopică a
constituit criteriul major de includere a cazurilor în lotul de analizat, permiţând evaluarea a doi
parametri morfologici importanţi, şi anume aspectul macroscopic al leziunilor mucoasei gastrice şi
localizarea acestora. Din totalul de 367 de cazuri de cancer gastric, 12 cazuri (3,27%) au fost
carcinoame gastrice precoce, iar 355 cazuri (96,73%) au fost cancere gastrice avansate.
LOCALIZAREA TUMORALĂ
În funcţie de localizarea tumorală, 65 (17,71%) de cazuri au fost localizate în treimea
superioară a stomacului, 129 de cazuri (35,15%) au fost localizate în treimea medie a stomacului, 168
de cazuri (45,78%) localizate la nivelul treimii inferioare a stomacului, iar 5 (1,36%) cazuri de
carcinoame gastrice au fost observate la nivelul bontului gastric.( Fig. VI.A.5)
În ceea ce privesc corelaţiile dintre localizarea tumorilor gastrice şi parametrii clinico-
patologici, acestea sunt detaliate în tabelul VI.A.7.
Localizarea tumorala a prezentat o corelaţie foarte înalt semnificativă în funcţie de tipul
histologic (p<0,0001) şi gradul de diferenţiere (p<0,005) al carcinoamelor gastrice. Astfel, tumorile
gastrice din 1/3 superioară a stomacului sunt mai frecvent asociate cu tipul intestinal şi sunt mai des
tumori moderat diferenţiate, pe când tumorile din 1/3 inferioară a stomacului sunt mai frecvent

- 10 -
asociate cu tipul difuz şi sunt mai des tumori moderat diferenţiate sau nediferenţiate.

Repartiţia cazurilor de cancer gastric în funcţie de localizare

Bont gastric 1.36%

Regiune antro-pilorică 13.08%
Pilor 8.99%
Antrul
23.71%
Localizarea tumorilor

Corp gastric în totalitate 5.99%

Unghiul gastric 0.54%
Faţa posterioară 1.91%
Faţa anterioară 1.09%
Marea curbură 6.27%
Mica curbură 19.35%
Cardia 5.18%
Joncţiune eso-cardiacă 12.53%

Fig.VI.A.5 Repartiţia cazurilor de cancer gastric în funcţie de localizare

Tabel VI.A.7 Corelaţiile parametrilor clinico-morfologici cu

localizarea carcinoamelor gastrice
Localizare carcinoame gastrice
Parametrii
clinico-patologici
1/3 1/3
superioară 1/3 medie inferioară Bont gastric Valoare p
(65 cazuri) (129 cazuri) (168 cazuri) (5 cazuri)
Sex
Feminin 29 (23,97%) 41 (33,88%) 51 (42,15%) 0 P=0,07
Masculin 36 (14,63%) 88 (35,77%) 117 5 (100%)
(47,57%)
Vârstă
<50 ani 5 (14,29%) 11 (31,43%) 18 (51,43%) 1 (2,86%) P=0,72
>50 ani 60 (18,07%) 118 150 4 (1,20%)
(35,54%) (45,18%)
Tip histologic
Difuz 4 (5,19%) 29 (37,66%) 44 (57,14%) 0
Intestinal 60 (21,05%) 100 121 4 (1,40%) P=0,0001
Alt tip (35,09%) (42,46%)
1 (20%) 0 3 (60%) 1 (20%)
Grad
diferenţiere
G1 2 (8,7%) 10 (43,48%) 11 (47,83%) 0
G2 26 (19,7%) 40 (30,3%) 64 (48,48%) 2 (1,51%) P=0,005
G3 37 (17,79%) 79 (37,98%) 90 (43,27%) 2 (0,96%)
G4 0 0 3 (75%) 1 (25%)
Stadiul TNM
I-II 10 (14,08%) 29 (40,84%) 32 (45,07%) 0 P=0,44
III-IV 55 (18,58%) 100 136 5 (1,69%)
(33,78%) (45,95%)

- 11 -
 ASPECTUL MACROSCOPIC
Cazurile de cancer gastric precoce au fost reprezentate de 1 caz, care apare sub forma
îngroşării pliurilor mucoasei gastrice şi constă în invazia mucoasei, şi 11 cazuri – invazia
submucoasei. Cea mai frecventă formă macroscopică a carcinoamelor gastrice avansate descoperită
endoscopic, ulterior confirmată şi prin intervenţia chirurgicală, a fost tipul III al clasificării Borrmann,
ulcero-infiltrativ, care se caracterizează printr-o tumoră ce are o dezvoltare intramurală, centrată fie
de o singură ulceraţie, fie de mai multe ulceraţii cu profunzimi diferite, observat la 164 de pacienţi
(46,2%) (Fig. VI.A.6), urmată de tipul II – ulcero-vegetant, 87 pacienţi (24,51%). Cu o frecvenţă mai
redusă au fost observate tumorile gastrice de tipul IV (infiltrativ difuz) – 66 pacienţi (18,59%) şi de
tipul I (polipoid), 38 pacienţi (10,70%).
Pacienţii cu vârsta mai mică de 50 de ani au prezentat mai frecvent aspectul ulcero-infiltrativ
sau ulcero-vegetant, iar la pacienţii peste 50 de ani a predominat aspectul ulcero-vegetant,
evidenţiindu-se o corelaţie înalt semnificativă între cei doi parametrii (p=0,01).
Tumorile ulcero-infiltrative şi infiltrative difuz au fost mai frecvent asociate cu tipul difuz al
cancerelor gastrice (45,71% vs. 44,58%, tipul intestinal şi respectiv, 29,87% vs. 14,74%, tipul
intestinal), pe când tumorile vegetante sau ulcero-vegetante au fost mai frecvent întâlnite în tipul
intestinal al tumorilor (11,58% vs. 6,49%, tipul difuz şi respectiv, 26,67% vs. 11,69%, tipul difuz)
(p<0,01).

Fig. VI.A.6 Formaţiune tumorală ulcero-infiltrativă localizată la nivelul regiunii antro-pilorice

a stomacului

- 12 -
 VI. B. STUDIUL HISTOPATOLOGIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE

Pentru cele 367 de cazuri de carcinoame gastrice selectate în perioada 2005-2011 am

investigat o serie de parametri histopatologici cum sunt:
- aspectele macroscopice ale tumorilor,
- încadrarea carcinoamelor gastrice după clasificarea OMS (WHO),
- tipul histologic conform clasificării Lauren,
- gradul de diferenţiere tumorală: bine diferenţiat (G1), moderat diferenţiate (G2), slab
diferenţiat (G3), iar tumorile nediferenţiate le-am clasat ca fiind G4.
- prezenţa/absenţa a zonelor de necroză şi a ulceraţiilor,
- intensitatea infiltratului inflamator,
- prezenţa/absenţa invaziei limfo-vasculare şi perineurale,
- statusul ganglionilor limfatici,
- prezenţa/absenţa metastazelor la distanţă,
- stadializarea pTNM.
Din punct de vedere macroscpic, în studiul efectuat, am evidenţiat toate tipurile
macroscopice de cancer gastric, atât pe piesele operatorii cât şi pe endoscopii, respectiv formele
polipoidă, vegetantă, infiltrativă, ulcerată, ulcero-vegetativă sau ulcero-infiltrativă. Trăsăturile
macroscopice au fost influenţate de faza evolutivă a tumorilor gastrice în momentul în care a avut loc
diagnosticul. Majoritatea tumorilor rezecate chirurgical au prezentat zona de ulceraţie, indiferent de
aspectul macroscopic vegetant sau infiltrativ.
ASPECTE MICROSCOPICE
În funcţie de clasificarea histologică WHO, din cele 367 de cazuri de carcinoame gastrice,
262 (71,39%) de cazuri au fost clasificate ca adenocarcinoame şi 77 (20,98%) au fost carcinoame cu
celule „în inel cu pecete” de tip difuz. Carcinoamele mucinoase au fost în număr de 20 de cazuri
(5,44%) din totalul carcinoamelor gastrice. Alte tipuri histologice observate au mai fost: carcinoamele
adenoscuamoase – 3 cazuri (0,82%), carcinoame scuamoase – 1 caz (0,27%) şi carcinoame
nediferenţiate – 4 cazuri. (Fig. VI.B.3)

- 13 -
 Carcinom
Carcinoame Carcinom scuamos
adenoscuamos
Carcinoamele cu mucinoase 0.27%
0.82% Adenocarcinoame papilare
celule „în inel cu 5.45%
pecete” , varianta cu Carcinom
Adenocarcinoame tubulare
celule eozinofile nediferentiat
1,36% Adenocarcinoame 1.09%
papilare Carcinom cu celule in ''inel cu
pecete"
25,34%
Carcinom cu celule în Carcinoam difuz cu celule mici
"inel cu pecete", Adenocarcinoame
varianta cu celule tubulare Carcinom difuz cu celule eozinofilice
mici 46,05%
2,45% Carcinoame mucinoase

Carcinom cu celule in
Carcinom adenoscuamos
''inel cu pecete",
varianta celule cu
Carcinom scuamos
"inel cu pecete"
17,17%
Carcinom nediferentiat

Fig. VI.B. 3 Repartiţia cazurilor de cancer gastric în funcţie de tipul histologic conform clasificării OMS

Adenocarcinom papilar, col HE., x40. Adenocarcinom tubular, moderat diferenţiat, col HE., x40.

Carcinom cu celule „în inel cu pecete”, col HE., x100. Carcinom gastric mucinos, col HE., x40.

- 14 -
 Carcinom adenoscuamos, col HE., x100. Carcinom scuamos, slab diferenţiat, col HE., x100.

TIPUL HISTOLOGIC
Din punct de vedere al tipului histopatologic, stabilit pe baza clasificării Lauren pentru cele
367 de carcinoame gastrice, 285 carcinoame au fost de tip intestinal (77,66%) şi 77 carcinoame au
fost de tip difuz (20,98%). Un procent foarte mic de carcinoame gastrice, de 1,36% (5 cazuri), a fost
încadrat în alt tip histologic diferit de cel intestinal sau difuz.
Corelând distribuţia tipul histologic cu vârsta şi sexul pacienţilor, am observat o relaţie înalt
semnificativă între aceşti parametrii. Am observat că decada a VII-a de viaţă (61-70 ani) constituie
grupa de vârstă cu cel mai mare risc în dezvoltarea cancerului gastric, atât pentru tumorile de tip
intestinal cât şi pentru cele de tip difuz. (p<0,003); în funcţie de sex, tipul difuz a predominat la sexul
feminin (29,17% vs. 17,36%), iar tipul histologic intestinal, la bărbaţi (82,64% vs. 70,83%)(p< 0,01).
GRADUL TUMORAL
Din totalul de 367 de carcinoamelor gastrice, 23 (6,27%) de carcinoame ai fost bine
diferenţiate (G1), 132 (35,97%) – carcinoame moderat diferenţiate (G2), 208 (56,68%) – carcinoame
slab diferenţiate (G3), iar carcinoamele nediferenţiate au fost notate ca fiind G4 şi au fost reprezentate
de 4 cazuri (1,09%) (Fig. VI.B.14). În tipul intestinal al carcinoamelor gastrice, am observat 23
(8,07%) tumori bine diferenţiate, 132 (46,32%) carcinoame moderat diferenţiate şi 130 (45,61%)
carcinoame slab diferenţiate.

- 15 -
 Repartiţia cancerelor gastrice în funcţie de gradul de
diferenţiere tumorală

Gradul histologic de
G4 1.09%

diferentiere
G3 56.68%

G2 35.97%

G1 6.27%

0.00% 10.00% 20.00% 30.00% 40.00% 50.00% 60.00%

Frecventa cazurilor

Fig. VI.B.14 Repartiţia cancerelor gastrice în funcţie de gradul de diferenţiere tumorală

Pentru toate cele 367 piese chirurgicale de carcinoame gastrice am urmărit evaluarea
anumitor parametrii tumorali în raport cu tipul histopatologic şi gradul de diferenţiere al tumorii, în
vederea corelării acestora cu agresivitatea neoplaziei. Parametrii histopatologici urmăriţi au fost: a)
extensia invaziei neoplazice maligne în grosimea peretelui gastric (mucoasă, submucoasă, musculară,
seroasă); b) invazia vaselor sanguine şi limfatice; c) invazia perineurală; d) metastazele
limfoganglionare locoregionale; e) extensia procesului neoplazic malign în organele învecinate şi la
distanţă.

INVAZIA TUMORALĂ LA NIVELUL PERETELUI GASTRIC

Evaluând gradul de extensie a progresiei neoplazice maligne în grosimea peretelui gastric, în
cazul celor 367 carcinoame gastrice, am constatat 1 carcinom limitat la nivelul mucoasei (0,27%), 11
(3%) cazuri de carcinoame limitate în submucoasă, 43 cu invazia tunicii musculare (11,72%), 8 cu
invazia limitată la nivelul seroasei (2,18%) şi 304 (57,77%) cazuri de carcinoame gastrice care
invadează peretele gastric în totalitate, depăşindu-l, ajungând până la nivelul ţesutului adipos
perigastric. Tumorile gastrice de tip difuz se însoţesc mai frecvent cu o invazie mai mare în
profunzimea peretele gastric comparativ cu tipul intestinal, dar fără o semnificaţie înalt statistică (p>
0,05).

- 16 -
 Carcinom gastric de tip difuz, slab diferenţiat, Adenocarcinom papilar, slab diferenţiat, invaziv în
cu invazie intramucosală, col HE., seroasă, col HE., x100x100

INVAZIA LIMFO-VASCULARĂ ŞI PERINEURALĂ

Invazia vasculară sanguină a fost întâlnită în 85 cazuri (23,16%), respectiv, în 61 de cazuri
(21,40%) tip intestinal, mai frecvent slab diferenţiate, şi 24 de cazuri tip difuz (31,15%). Invazia
tumorală la nivelul vaselor sanguinea fost mai frecvent întâlnită la sexul feminin (28,1% vs. 20,73%;
p>0,05), la pacienţii peste 50 de ani (23,19% vs. 22,86%; p>0,05) şi în stadiile avansate de boală
(26,69% vs. 8,45%; p<0,001).
Invazia limfatică a fost constatată în 186 cazuri (50,68%), acestea fiind reprezentate de 6
(26,09%) carcinoame intestinale bine diferenţiate, 70 (53,85%) carcinoame intestinale moderat
diferenţiate, 70 (53,03%) carcinoame intestinale slab diferenţiate, 38 (49,35%) carcinoame de tip
difuz şi în 2 cazuri din 4 de carcinoame nediferenţiate. Invazia tumorală la nivelul vaselor limfatice
peritumorale a fost mai frecvent întâlnită la sexul feminin (57,02% vs. 47,56%; p>0,05), pacienţii sub
50 de ani (60% vs. 49,7%) şi în stadiile avansate (61,15% vs. 7,04% p>0,05).
Invazia peri sau intraneurală a fost observată în 119 (32,43%) cazuri de carcinoame gastrice,
acestea fiind împărţite astfel: în 3 (13,04%) cazuri de carcinom gastric intestinal bine diferenţiat, 36
(27,69%) carcinoame intestinale moderat diferenţiate, 47 (35,61%) carcinoame intestinale slab
diferenţiate şi în 33 (42,86%) carcinoame de tip difuz. Invazia tumorală peri sau intraneurale a fost
de asemenea, mai frecvent întâlnită la sexul feminin (40,5% vs. 28,46%; p=0,02), pacienţii vârstnici,
peste 50 de ani (32,83% vs. 28,57%; p>0,05) şi în stadiile avansate de boală (36,82% vs. 14,08%;
p=0,0002). (Tabel VI.B.8)
Corelând prezenţa invaziei tumorale la nivelul vaselor limfatice şi a celor sanguine în raport
cu tipul histologic sau gradul de diferenţiere al tumorilor, am observat că aceşti doi parametrii de
prognostic al evoluţiei tumorale au fost mai frecvent întâlniţi în carcinoamele de tip intestinal decât în
cele de tip difuz, iar, dintre carcinoamele de tip intestinal, în tumorile moderat şi slab diferenţiate

- 17 -
 (p>0,05). Invazia perineurală, se corelază semnificativă cu tipul histologic, fiind mai frecvent întâlnită
în tumorile gastrice de tip difuz (42,86% vs. 30,18%) (p<0,03), dar fără o corelaţie semnificativă cu
gradul de diferenţiere tumorală în tumorile de tip intestinal (p>0,05)

Tabel VI.B.8 Incidenţa invaziei limfovasculare şi neurale în carcinoamele gastrice în raport cu

sexul pacienţilor, vârsta şi stadiul tumoral.

Carcinom Invazia în vasele limfatice Invazia în vasele sanguine Invazia peri / intraneurală Total
gastric absentă prezentă absentă prezentă absentă prezentă cazuri
Sex Valoare p>0,05 Valoare p >0,05 Valoare p<0,02 367
Feminin 52 69(57,02%) 87 34(28,1%) 72 49(40,5%) 121
Masculin 129 117(47,56%) 195 51(20,73%) 176 70(28,46%) 246
Vârsta Valoare p>0,05 Valoare p>0,05 Valoare p >0,05 367
< 50 de ani 14 21(60%) 27 8(22,86%) 25 10(28,57%) 35
> 51 de ani 167 165(49,7%) 255 77(23,19%) 223 109(32,83%) 332
Stadiul TNM Valoare p>0,05 Valoare p <0,001 Valoare p=0,0002 367
Stad. 0-I-II 66 5(7,04%) 65 6(8,45%) 61 10(14,08%) 71
Stad III-IV 115 181(61,15%) 217 79(26,69%) 187 109(36,82%) 296

METASTAZELE GANGLIONARE ŞI LA DISTANŢĂ

Metastazele limfoganglionare locoregionale au fost prezente într-un număr de 268 cazuri (73,02%).
Din cele 367 cazuri de carcinoame gastrice, 58 de cazuri (15,80%) au prezentat metastaze, unice sau
multiple. Am întâlnit, pentru un singur sediu al tumorilor metastatice, un număr de 45 de cazuri
(77,59%), restul de 13 cazuri (22,41%) asociind sedii multiple ale metastazelor. (Tabel VI.B. 11)

Tabel VI.B. 11. Distribuţia cazurilor de carcinoame gastrice în funcţie de categoria M

Metastazele la Prezente (M1)
distanţă Absente (M0) Unice Multiple
Nr. Cazuri 309 45 13
Procente % 84,20% 77,59% 22,41%

STADIALIZAREA pTNM A CARCINOAMELOR GASTRICE

Prin utilizarea rezultatelor obţinute în urma analizei categoriilor pT, pN şi pM, am urmărit
încadrarea cazuisticii în sistemul de gradare pTNM şi stadializarea clinico-morfologică

- 18 -
corespunzătoare. (Fig. VI.B.26 ) Observăm astfel că cel mai mare număr de cazuri de cancer gastric a
fost diagnosticat în stadiul III de boală, moment în care obiectivul curativ al tratamentului oncologic
este mult mai greu de atins.

Repartiţia cazurilor după stadiul pTNM

Stadiul I A,
0.82% Stadiul I B,
Stadiul 0, 0.27% 4.36%
Stadiul IV, Stadiul II,
20.71% 13.90%

Stadiul III B, Stadiul III A,

23.98% 35.97%

Fig. VI.B.26 Repartiţia cazurilor după stadiul pTNM

Stadializarea clinico-patologică realizată pentru cele 285 carcinoame de tip intestinal a

condus la încadrarea celor mai multe tumori în stadiul III (A şi B) (59,30%), urmat ca frecvenţă de
stadiul IV (22,11%), stadiul II (13,68%) şi stadiul I (A şi B) cu doar 4,91% din cazuri. Cea mai mare
parte dintre cele 77 carcinoame de tip difuz au fost incluse stadiului al III-lea (A şi B) (61,04%), în
timp ce stadiul IV a cuprins 16,88% dintre aceste tumori, iar stadiile II şi I (A şi B) 14,29% şi
respectiv, 2,6% cazuri. Singurul caz din stadiul 0, carcinom “in situ”, este un carcinom gastric de tip
difuz. Corelând stadiul pTNM cu tipul histologic şi gradul de diferenţiere nu s-a evidenţiat nici o
corelaţie semnificativă statistic (p>0,05).

VI. C. STUDIUL IMUNOHISTOCHIMIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE

Din cele 367 de cazuri de carcinoame gastrice care au făcut obiectul acestui studiu, analiza
imunohistochimică s-a realizat pe un lot 28 de pacienţi diagnosticaţi cu carcinoame gastrice, din care
16 pacienţi au efectuat o gastrectomie totală sau subtotală, fapt ce a permis stadializarea cancerelor în
funcţie de clasificarea TNM, iar 12 pacienţi au fost incluşi în studiu în urma efectuării unei biopsii
gastrice realizate prin endoscopia digestivă superioara.
Cercetările pe care le-am efectuat pe lotul selectat de 28 de carcinoame gastrice au avut în

- 19 -
vedere determinarea imunohistochimică a expresiei factorului angiogenic VEGF în celulele tumorale,
a densităţii microvascularizaţiei tumorale (MVD) prin markerii celulelor endoteliale CD31 şi CD34 şi
a oncoproteinei transmembranare c-erb/Her2neu.

EVALUAREA STATUSULUI HER2/NEU ŞI CORELAŢIA CU PARAMETRII CLINICO-

MORFOLOGICI
În acest studiu am încadrat ca Her2 pozitive cazurile cu supraexpresia slab pozitivă şi
pozitivă a oncoproteinei Her2, deci cazurile cu scor 2+ şi 3+. Astfel, rata pozitivităţii a fost de
aproximativ 50% (14/28 cazuri). Supraexpresia Her2/neu se asociază cu vârsta peste 51 de ani, dar nu
într-o manieră semnificativă din punct de vedere statistic (p<0,35), cu tipul histologic (85,71% tipul
intestinal vs. 14,29% tipul difuz, p<0.01) şi cu tumorile bine şi moderat diferenţiate (p<0,01),
observându-se, astfel, o corelaţie invers proporţională a pozitivităţii carcinoamelor gastrice pentru
oncoproteina Her2 şi gradul de diferenţiere tumorală.
Analiza relaţiei dintre imonoexpresia oncoproteinei Her2 şi stadiul clinic s-a putu efectua pe
16 cazuri, cele obţinute pe piesele chirurgicale. Pozitivitatea oncoproteinei Her2 a fost în proporţie de
66.6% (4 din 6 cazuri) în stadiul I şi II al stadializării TNM, şi doar de 40% (4 din 10 cazuri) în
stadiile III şi IV (p=0.13).

Adenocarcinom bine diferenţiat G1, Adenocarcinom slab diferenţiat G3,

imunomarcaj Her2 scor 2+, x100. imunomarcaj Her2 scor 3+, x200

- 20 -
 EVALUAREA STATUSULUI FACTORULUI ANGIOGENIC VEGF ŞI CORELAŢIA CU
PARAMETRII CLINICO-MORFOLOGICI
Reacţia imunohistochimică pozitivă pentru VEGF la nivelul citoplasmei celulelor tumorale a
fost observată în 18 cazuri (64,29%), mai frecvent la sexul masculin şi la pacienţii peste 51 de ani.
Tumorile gastrice de tip difuz s-au corelat mai frecvent cu pozitivitatea VEGF-ului decât tumorile de
tip intestinal (80% vs. 55.56%), dar fără valoare semnificativă statistic (p=0.19), şi foarte înalt
semnificativ, cu tumorile bine şi moderat diferenţiate (p<0,003).
Analiza relaţiei dintre imonoexpresia markerului VEGF şi stadiul clinic a evidenţiat faptul că
factorul angiogenic este mult mai frecvent pozitiv în primele două stadii (100%; 6/6 cazuri)
comparativ cu stadiile III şi IV (60%; 6/10 cazuri). Nu s-a observat o corelare semnificativă între
VEGF şi stadiul TNM (p=0,07)
Corelaţia dintre expresia VEGF şi Her2 a evidenţiat faptul că au fost 10 cazuri (35.71%) din
totalul de 28 de cancere gastrice care au prezentat o expresie pozitivă imunohistochimic pentru ambii
markeri (Tabel VI.C.2.7).

Expresia pozitivă imunohistochimică a VEGF Expresia pozitivă imunohistochimică a

în carcinomul gastric de tip intestinal, VEGF în carcinomul gastric de tip difuz,
bine diferenţiat (G1), x100. slab diferenţiat (G3), x200.

Tabel VI.C.2.7. Corelaţii între statusul imunhistochimic VEGF şi Her2/neu al

carcinoamelor gastrice
IHC VEGF negativ VEGF pozitiv
Subexpresia Her2 0/1+ 8 10
Supraexpresia Her2 2+/3+ 6 4
Valoare p>0,05

- 21 -
 EVALUAREA DENSITĂŢII MICROVASCULARIZAŢIEI (MVD) TUMORALE ŞI
CORELAŢIA CU PARAMETRII CLINICO-MORFOLOGICI
Valoarea MVD a fost determinantă prin expresia imunohistochimică a celor doi markeri
specifici celulelor endoteliale, CD31 şi CD34. Valoarea MVD pentru toate cele 28 piese tumorale
exprimată prin markerul CD31 a variat de la 12 până la 27, cu o medie de 19,14 ± 4.25 SD, iar MVD
evaluată prin expresia imunohistochimică a merkerului CD34 a variat de la 16 până la 45, iar valoarea
medie a CD34 MVD a fost de 28.64 ± 8,64 SD.
Există o corelaţie strânsă între neovascularizaţia tumorală şi vârsta pacienţilor. Astfel, MVD a
fost mai intensă la pacienţii sub 50 de ani, cu valoare înalt semnificativă statistic pentru detecţia
vaselor de sânge cu ajutorul markerului CD34 (p<0,003), şi nesemnificativă statistic, pentru markerul
CD31.
Valoarea medie a CD34 MVD în raport cu tipul histologic, media a fost semnificativ mai
mare în tipul difuz al carcinoamelor gastrice comparativ cu tipul intestinal (33.4 vs. 26; p=0.04), pe
când media CD31 MVD a fost aproximativ egală la ambele tipuri histologice de carcinoame gastrice
(19,1, tipul intestinal vs. 19,2, tipul difuz; p=0,96). Se observă o corelaţie strânsă între gradul de
diferenţiere tumorală şi media CD31 MVD, fiind mult mai mare în tumorile moderat şi slab
diferenţiate comparativ cu cele bine diferenţiate, (G1<G2, p<0,006; G1<G3, p<0,02; G2<G3,
p=0,66). O corelaţie semnificativă a valorii medii a CD34 MVD s-a observat în cazul tumorilor slab
diferenţiate (G1>G2, p=0,72; G1<G3, p=0,18; G2<G3, p<0,001). (Tabel VI.C.3.2)

Tabel VI.C.3.2 Valoarea medie a MVD în raport cu tipul histologic şi gradul de

diferenţiere tumorală
Media CD31 MVD Media CD34 MVD
Tip histologic Valoare p>0,05 Valoare p<0,05
Intestinal 19,1 26
Difuz 19,2 33,4
Grad diferenţiere Valoare p<0,05 Valoare p<0,001
G1 15,33 24,33
G2 20 23
G3 20,5 31,1

Corelaţia dintre stadiul clinic al pacienţilor diagnosticaţi cu cancere gastrice şi valoarea

medie a MVD, a evidenţiat o strânsă legătură între stadiul avansat al bolii şi neovascularizaţia

- 22 -
tumorală. Astfel, am remarcat o corelaţie foarte înalt semnificativă a valorii medii a CD34 MVD cu
stadiul TNM, media CD34 MVD fiind mai mare în stadiile III/IV decât în stadiile I/II (28,33 vs.
21,66; p<0.001).
Corelaţiile dintre expresia VEGF şi a oncoproteinei Her2 cu MVD Valoarea medie a CD34
MVD în cazul tumorilor VEGF pozitive a fost de 30.8, fiind semnificativ mai mare decât în tumorile
VEGF negative - 27,4 (p<0.05). În ceea ce priveşte corelaţia dintre expresia oncoproteinei Her2 şi
MVD determinată prin cei doi markeri, CD31 şi CD34, am observat că valoarea medie a MVD este
mai mare în cazurile de cancer gastric pozitive pentru Her2 decât cele negative, dar fără a fi
semnificativă statistic. (Tabel VI.C.3.4)

Tabel VI.C.3.4 Corelaţiile dintre expresia VEGF şi a oncoproteinei Her2 cu MVD

Media CD31 MVD Media CD34 MVD
VEGF Valoare p>0,05 Valoare p<0,05
Negativ 18,1 27,4
Pozitiv 21 30,8
Her2/neu Valoare p>0,05 Valoare p>0,05
0/1+ 18,29 27,57
2+/3+ 20 29,71

Expresia imunohistochimică a CD31 MVD Expresia imunohistochimică a CD34MVD

înaltă, carcinom gastric difuz, x400; înaltă, carcinom gastric de tip intestinal, slab
diferenţiat, x400.

- 23 -
 CAPITOLUL VII
DISCUŢII
VII. A. STUDIUL CLINICO-STATISTIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE

Cancerul gastric reprezentă una din cele mai frecvente malignităţi în întreaga lume, situându-
se pe locul al patrulea, după cancerul de plămâni, cancerul de sân şi cancerul colo-rectal. Cu toate
acestea, el încă reprezintă cea mai frecventă a doua cauză de deces prin cancer [Parkin DM, Bray F,
Ferlay J, Pisani P, 2005]. În România, incidenţa şi mortalitatea cancerului gastric a cunoscut o
scădere progresivă de-a lungul anilor, din 1955 până în 2002 mortalitatea variind de la 33.14/18.77 la
17.0/6.6 la 100.000 de locuitori, iar în 2008 ajungând la 15.9/15.2 [Vălean S, Armean P, Resteman
S, Nagy G, Mureşan A, et al., 2008; Globocan 2008, IARC/OMS].
Vârsta pacienţilor a variat între 30 şi 87 de ani, cu o valoare medie de 65,08 ani, iar raportul
pe sexe a fost de 2:1 în favoarea bărbaţilor, rezultate asemănătoare cu cele din literatură [Yu M,
Zheng HC, Xia P, Takahashi H, Masuda S et al., 2010; Al-Refaie WB, Hu CY, Pisters PW, Chang
GJ, 2011; Rampazzo A, Mott GL, Fontana K, Fagundes RB, 2012]. Acest lucru poate fi pus pe
seama modului de viaţă diferit dintre ele două sexe, riscul de dezvoltare precoce a cancerului gastric
la bărbaţi asociindu-se cu un consum mai mare de alcool, fumat sau creşterea nivelului de stres a
acestora [Dobru D, Pascu O, Tantau M, Gheorghe C, Goldis A et al., 2004] sau efectului protector
al hormonului sexual, estrogen, pentru femei [Chandanos E, Lagergren J., 2008].
În fazele incipiente, simptomatologia cancerului gastric este nespecifică, pacienţii
prezentând un sindrom dispeptic. Simptome ca disfagia, scăderea ponderală, greaţa şi vărsăturile
alimentare sau anemia şi sângerările digestive sunt mai frecvent observate în stadiile avansate ale
cancerului gastric, având o valoare predictivă destul de mare, însă fără a avea o specificitate clară
[Kapoor N, Bassi A, Sturgess R, Bodger K , 2005; Khademi H, Radmard AR, Malekzadeh F,
Kamangar F, Nasseri-Moghaddam S et al., 2012]. Pacienţii cu o scădere ponderală importantă au o
rată de supravieţuire mult mai mică comparativ cu cei fără scăderea ponderală de cauză tumorală
[Dewys WD, Begg C, Lavin PT, Band PR, Bennett JM et al., 1980] .
Este unanim acceptat că prognosticul pacienţilor cu cancer gastric avansat este mult mai
prost decât cel al cancerului gastric precoce. De aceea, endoscopia digestivă superioară, însoţită de
biopsia leziunilor patologice, a fost considerată etalonul standard în diagnosticul cancerului gastric.
Localizarea tumorală este destul de importantă în cancerele gastrice, datorită implicaţiilor terapeutice
şi prognostice pe care le poate avea. Prognosticul cancerelor gastrice este mult mai rezervat în cazul
localizării proximale a stomacului, acestea asociindu-se mai frecvent cu tumorile slab diferenţiate
histologic şi cu un stadiu pTNM mai avansat, dar şi datorită diagnosticării tardive a tumorii sau

- 24 -
dificultăţii efectuării rezecţiei terapeutice corespunzătoare [Jang JH, Beron RI, Ahn HS, Kong SH,
Lee HJ et al., 2010]. În studiul nostru, cea mai frecventă localizare a cancerelor gastrice a fost cea de
la nivelul regiunii antro-pilorice a stomacului, urmată de corpul gastric şi treimea superioară a
stomacului. Rezultatele noastre sunt în concordanţă cu cele din literatură, rezultate similare putând fi
observate şi în alte studii [Jeong O, Park YK, 2011; Vinagre RM, Campos BP, Sousa RM, 2012].
Din totalul de 367 de cazuri de cancer gastric luate în studiu, 12 cazuri (3,27%) au fost
carcinoame gastrice precoce, iar 355 cazuri (96,73%) au fost cancere gastrice avansate. În funcţie de
clasificarea Borrmann, cea mai frecventă formă macroscopică a carcinoamelor gastrice descoperită
endoscopic, a fost tipul III – ulcero-infiltativ, urmată de tipul II – ulcero-vegetant. Tumorile ulcero-
infiltrative şi infiltrative difuz au fost mai frecvent asociate cu tipul difuz al cancerelor gastrice, în
timp ce tumorile vegetante sau ulcero-vegetante au fost mai frecvent întâlnite în tipul intestinal al
tumorilor. Calli Demirkan N et al. au observat că cea mai frecventă formă macroscopică a cancerelor
gastrice a fost tipul IV, infiltrativ, aceasta corelându-se semnificativ cu tumorile de tip difuz,
comparativ cu cele de tip intestinal (p<0,01). Iar a două formă macroscopică, cel mai frecvent
observată, a fost cea ulcero-vegetantă. Aceste două tipuri macroscopice ale cancerului gastric sunt
mai frecvent asociate cu o supravieţuire mai scăzută şi un prognostic mai rezervat, comparativ cu
forma polipoidă sau vegetantă [Calli Demirkan N, Tunçyürek M, Ugur Ertan E, Bülent Alkanat M,
Içöz G., 2002].

VII. B. STUDIUL HISTOPATOLIGIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE

Adenocarcinoamele gastrice reprezintă cea mai frecventă formă histologică Rezultate

asemănătoare cu cele observate în studiul nostru au fost obţinute şi de alte studii din literatura de
specialitate, în care se observă că tumorile de tip intestinal sunt mai frecvent asociate cu pacienţii
vârstnici şi sexul masculin, în timp ce tumorile de tip difuz, cu sexul feminin şi pacienţii mai tineri
[Lazăr D, Tăban S, Sporea I, Dema A, Cornianu M et al., 2009; Rampazzo A, Mott GL, Fontana
K, Fagundes RB, 2012].
Tipul şi gradul histologic al tumorilor gastrice sunt doi parametrii foarte importanţi în
evaluarea progresia tumorii şi evoluţiei pacienţilor, aceştia fiind consideraţi factori independenţi ai
prognosticului cancerelor gastrice. Rata supravieţuirii pacienţilor cu tumori bine diferenţiate este
semnificativ mai mare comparativ cu cea a tumorilor slab diferenţiate (76% vs. 67%; p = 0.058)
[Jeong O, Park YK, 2011]. Prin determinarea şi a prezenţei sau absenţei metastazelor la distanţă,
sistemul TNM reprezintă cel mai utilizat sistem de evaluare a evoluţiei pacienţilor, deoarece aduce
numeroase informaţii prognostice [American Joint Comittee on Cancer, 2002; Sobin LH, Wittekind

- 25 -
CH, 2002]. Cu toate acestea, prognosticul variază în rândul pacienţilor din acelaşi stadiu şi, de aceea,
este necesar să se analizeze alţi factori cu valoare prognostică.
În cancerul gastric, profunzimea invaziei tumorale la nivelul peretelui gastric reprezintă un
factor prognostic important, în general nefavorabil, acest lucru fiind demonstrat de mai mulţi autori
[Zhang XF, Huang CM, Lu HS, Wu XY, Wang C et al., 2004; Sargan I, Motoc A, Vaida MA,
Bolintineanu S, Vîscu S, 2006]. Rata de supravieţuire a pacienţilor cu cancere gastrice scade pe
măsură ce procesul neoplazic pătrunde în profunzimea peretelui, unele studii menţionând o rată de
supravieţuire la 5 ani de 90-100%, pentru cancerele gastrice precoce limitate la mucoasă sau
submucoasă, comparativ cu cea de 60-80% pentru tumorile cu invazia tunicii musculare şi de
aproximativ 41-50% pentru tumorile limitate la nivelul seroasei [Yoshikawa K, Maruyama K , 1985;
Carl-McGrath S, Ebert M, Röcken C., 2007].
Invazia limfo-vasculară, sanguină şi perineurală par a prezenta potenţialul necesar de a oferi
informaţii utile legate de managementul clinic şi terapeutic al pacienţilor diagnosticaţi cu cancer
gastric [Scartozzi M, Galizia E, Verdecchia L, Berardi R, Graziano F et al, 2006]. În studiul nostru,
invazia vasculară sanguină a fost întâlnită, din 367 cazuri, în 85 (23,16%), iar invazia limfatică, în
186 cazuri (50,68%). Rezultatele obţinute de noi sunt în concordanţă cu cele din literatură, invazia
vasculară limfo-sanguină poate fi un marker util pentru a prezice recurenţa şi prognosticul pacienţilor
cu cancer gastrice [Gabbert HE, Meier S, Gerharz CD, Hommel G, 1991].
În studiul nostru am observat că invazia perineurală a fost destul de ridicată în carcinoamele
gastrice, în proporţie de 32,43%, corespunzând unui număr de 119 cazuri de carcinoame gastrice din
totalul de 367, ceea ce evidenţiază o progresie a bolii. Selçukbiricik F et al. au studiat efectul invaziei
perineurale asupra supravieţuirii pacienţilor cu cancere gastrice şi a observat o pozitivitate a invaziei
perineurale de 73% din 287 de cazuri studiate, aceasta asociindu-se într-o manieră foarte înalt
semnificativă cu metastazele ganglionare şi stadiile avansate ale bolii (p<0,0001) precum şi cu
profunzimea invaziei peretelui gastric şi invazia limfo-vasculară. Supravieţuirea pacienţilor cu invazia
perineurală este mult mai scăzută comparativ cu cei fără invazie, având astfel un prognostic mult mai
rezervat. [Selçukbiricik F, Tural D, Büyükünal E, Serdengeçti S, 2012]. Aceste rezultate pot aduce
noi informaţii în identificarea pacienţilor cu risc crescut pentru un prognostic scăzut. Astfel, invazia
perineurală poate constitui un nou candidat în categoria parametrilor cu rol prognostic al cancerelor
gastrice.
Majoritatea pacienţilor studiaţi în lucrarea de faţă, au fost în stadiile III (59,95%) sau IV
(20,71%) de boală, conform sistemului de stadializare pTNM propus de către AJCC 2002, atât a
tumorilor de tip intestinal, cât şi cel de tip difuz, demonstrând astfel predominanţa stadiului avansat
de boală în momentul diagnosticului, moment în care obiectivul curativ al tratamentului oncologic

- 26 -
este mult mai greu de atins. Rata supravieţuirii scade în funcţie de prezenţa metastazelor ganglionare
sau la distanţă [Zhang XF, Huang CM, Lu HS, Wu XY, Wang C et al., 2004; Carl-McGrath S,
Ebert M, Röcken C., 2007]. Deşi stadiul TNM şi posibilitatea unui tratament chirurgical curativ
reprezintă cei mai puternici factori de prognostic în cancerul gastric, fiecare pacient cu acelaşi stadiu
tumoral prezintă un risc diferit de recurenţă a bolii şi de supravieţuire.

VII. C. STUDIUL IMUNOHISTOCHIMIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE

Majoritatea pacienţilor cu cancere gastrice sunt diagnosticaţi în stadiile avansate ale bolii,
care devin nerezecabile, şi în ciuda beneficiilor aduse de terapia paleativă prin radio sau
chimioterapie, supravieţuirea pacienţilor cu tumori avansate este scăzută, iar prognosticul din ce în ce
mai prost [De Vita F, Giuliani F, Galizia G, Belli C, Aurilio G et all, 2007]. Din acest motiv, cea
mai bună modalitate de a îmbunătăţi acest prognostic scăzut constă în utilizarea de noi agenţi
terapeutici ce acţionează ţintit asupra moleculele patologice şi leziunilor genetice de la nivelul
tumorilor [Iwasaki J, Nihira Si, 2009; De Vita F, Giuliani F, Silvestris N, Catalano G, Ciardiello F
et all, 2010]. Dintre aceştia, cel mai frecvent cercetaţi sunt receptorii tirozin-kinazici din familia
oncogenelor HER şi factorul angiogenic VEGF [Fornaro L, Lucchesi M, Caparello C, Vasile E,
Caponi S et all, 2011; Traxler P, Allegrini PR, Brandt R, Brueggen J, Cozens R et all, 2004].
Supraexpresia Her2 poate fi privită ca un factor prognostic independent pentru pacienţii cu
carcinoame gastrice [Zhang XL, Yang YS, Xu DP, Qu JH, Guo MZ et al, 2009], în timp ce alţi
autori nu au dezvăluit valoarea prognostică a acestui marker biologic în cancerul gastric [Yu GZ,
Chen Y, Wang JJ, 2009; Marx AH, Tharun L, Muth J, Dancau AM, Simon R et al, 2009]. În ceea
ce priveşte expresia oncoproteinei Her2 în cancerul gastric, am observat pozitivitatea acesteia în 50%
din tumorile primare studiate.
O strânsă corelaţie s-a observat între tipul histologic al cancerului gastric şi supraexpresiei
oncoproteinei Her2/neu în numeroase studii de cercetare, cu predominanţa tipului intestinal [Park DI,
Yun JW, Park JH, Oh SJ, Kim HJ et al, 2006; Zhang XL, Yang YS, Xu DP, Qu JH, Guo MZ et al,
2009]. Rezultatele studiului nostru coincid cu cele prezentate anterior, supraexpresia oncoproteinei
Her2 fiind mai frecvent asociată cu tipul intestinal al cancerelor gastrice comparativ cu tipul difuz
(66.67% vs.20%). În funcţie de gradul de diferenţiere tumorală şi supraexpresia oncoproteinei Her2,
majoritatea studiilor au evidenţiat faptul că aceasta este mai frecvent întâlnită în cazurile de
carcinoame gastrice bine diferenţiate [Zhang XL, Yang YS, Xu DP, Qu JH, Guo MZ et al, 2009;
Cidon EU, Centeno RG, Lagarto EG, Peral JI, 2011], rezultate ce au fost observate, de asemenea, şi
în studiul nostru.

- 27 -
 Comparativ cu rezultatele noastre, unele studii au evidenţiat o corelaţie clară între expresia
oncoproteinei Her2 şi stadiile avansate ale cancerelor gastrice [Gárate BB, Berrocal AY, 2010; Yan
SY, Hu Y, Fan JG, Tao GQ, Lu YM et al., 2011 ].
În cazul pacienţilor diagnosticaţi cu cancer gastric, s-a observat că supraexpresia VEGF-ului
constituie un factor predictiv al prognosticului nefavorabil [Joo YE, Sohn YH, Joo SY, Lee WS, Min
SW et al., 2002]. Dintre cele 28 de carcinoame gastrice studiate, noi am observat o imunoreacţie
pozitivă a VEGF în 18 cazuri (64.29%). Comparativ cu rezultatele studiului nostru, Takahashi Y et al.
a evidenţiat o corelaţie strânsă între expresia factorului angiogenic VEGF şi tipul intestinal al
adenocarcinoamelor gastrice [Takahashi Y, Cleary KR, Mai M, Kitadai Y, Bucana CD et al, 1996].
Studiile din literatură au demonstrat o strânsă legătură între expresia VEGF şi profunzimea invaziei
tumorale în peretele gastric [Lazăr D, Tăban S, Raica M, Sporea I, Cornianu M et al, 2008],
prezenţa metastazelor limfatice şi a metastazelor la distanţă, precum şi reducere a ratei de
supravieţuire a pacienţilor în 5 ani [Yang Q, Ye ZY, Zhang JX, Tao HQ, Li SG et al, 2010].
Majoritatea studiilor efectuate cu scopul de a evalua legătura dintre MVD şi expresia VEGF
au demonstrat o corelaţie strânsă între aceşti parametrii [Yang Q, Ye ZY, Zhang JX, Tao HQ, Li SG
et al, 2010; Du Li SG, Ye ZY, Zhao ZS, Tao HQ, Wang YY et al, 2008]. În studiul nostru, am
observat că tumorile pozitive pentru VEGF au fost caracterizate printr-o angiogeneză intensă, cu o
valoare medie a CD34 MVD de 30.8, iar tumorilor VEGF negative, valoarea medie a CD34 MVD a
fost de 27.44, semnificativ mai scăzută (p<0.05).
În stadiile avansate ale bolii au loc procese de stimulare a neovascularizaţiei, care duc, în
cele din urmă, la creşterea tumorală [Tenderenda M, Rutkowski P, Jesionek-Kupnicka D, Kubiak R,
2001].
Zhou et al. au evidenţiat faptul că MVD a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu cancere
gastrice aflate în stadiile III şi IV ale clasificării în comparaţie cu cei din stadiile I şi II, arătând astfel
că MVD este strâns legată de stadiul clinic al cancerului gastric, iar angiogeneza tumorală se dezvoltă
în paralel cu invazia tumorală [Zhou YJ, Xiong YX, Wu XT, Shi D, Fan W et al, 2004].
Numeroase studii efectuate pe carcinoame mamare au evidenţiat o corelaţie semnificativă
între expresia imunohistochimică a oncoproteinei Her2/neu şi valoarea densităţii microvascularizaţiei
tumorale [Sopel M, Kasprzyk I, Berdowska I, 2005; S. Vameşu, 2007]. Densitatea microcirculaţiei
tumorale creşte proporţional cu supraexpresia oncopreoteinei Her2.
Angiogeneza tumorală activă şi secreţia VEGF de către celulele tumorale fac din cancerul
gastric o ţintă ideală pentru terapia angiogenică.

- 28 -
 CAPITOLUL VIII
CONCLUZII

Studiul clinico-patologic şi imunohistochimic realizat asupra celor de 367 carcinoame

gastrice selectate în intervalul 2005-2011 a condus la obţinerea următoarelor constatări:
- am evidenţiat o preponderenţă a cazurilor de cancer gastric la pacienţii de sex masculin,
raportul bărbaţi : femei fiind de aproximativ 2 :1; valoarea medie a vârstei pacienţilor a fost
de 65,08 ±10,363 ani, iar incidenţa cea mai mare a cancerelor gastrice, atât la femei cât şi la
bărbaţi a fost întâlnită în decada a şaptea de viaţă, 61-70 ani (39,78%).
- din totalul de 367 de cazuri de cancer gastric, 12 cazuri (3,27%) au fost carcinoame gastrice
precoce, iar 355 cazuri (96,73%) au fost cancere gastrice avansate.
- cea mai frecventă localizare a cancerelor gastrice a fost la nivelul regiunii antro-pilorice a
stomacului (45,78%), acestea fiind semnificativ corelate cu tipul difuz al cancerelor gastrice
(p<0,0001).
- cel mai frecvent aspect macroscopic al cancerelor gastrice avansate, în funcţie de clasificarea
Borrmann, a fost cel ulcero-infiltrativ, tipul III (46,2%), fiind semnificativ corelat cu tipul
difuz al cancerelor gastrice (p<0,01).
- histopatologic, majoritate cazurilor au fost adenocarcinoame papilare sau tubulare (71,39%)
de tip intestinal, în timp ce carcinoamele cu celule “în inel cu pecete” au reprezentat 20,98%
din totalul cazurilor.
- tumorile de tip intestinal s-au asociat mai frecvent cu pacienţii vârstnici şi sexul masculin, în
timp ce tumorile de tip difuz, cu sexul feminin şi pacienţii mai tineri.
- în funcţie de gradul de diferenţiere, tumorile moderat diferenţiate şi cele slab diferenţiate au o
distribuţie aproximativ asemănătoare în cadrul carcinoamelor gastrice de tip intestinal.
- profunzimea invaziei tumorale la nivelul peretelui gastric: un singur caz limitat la nivelul
mucoasei, 11 cazuri au invadat mucoasa şi submucoasa, invazia tunicii musculare a fost
observată în 43 de cazuri, 8 cazuri au fost limitate la nivelul seroasei, iar în 304 (57,77%)
cazuri de carcinoame gastrice, procesul tumoral a cuprins întreg peretele gastric, depăşindu-l,
ajungând până la nivelul ţesutului adipos perigastric.
- tumorile gastrice de tip difuz se însoţesc mai frecvent de o invazie mai mare în profunzimea
peretele gastric comparativ cu tipul intestinal, dar fără o semnificaţie înalt statistică.
- invazia vasculară sanguină a fost întâlnită în 23,16% din cazuri, corelată foarte înalt
semnificativ cu stadiile avansate de boală (26,69% stadiile III şi IV vs. 8,45% stadiile I şi II;
p<0,001).

- 29 -
- invazia limfatică a fost constatată în 50,68% din cazuri, mai frecvent întâlnită la sexul
feminin (57,02% vs. 47,56%), pacienţii sub 50 de ani (60% vs. 49,7%) şi în stadiile avansate
(61,15% stadiile III-IV vs. 7,04% stadiile I – II), însă fără o corelaţie semnificativă între toţi
aceşti parametrii.
- invazia peri sau intraneurală a fost observată în 32,43% din totalul carcinoamelor gastrice,
corelându-se într-o manieră semnificativă cu sexul feminin (40,5% vs. 28,46% bărbaţi;
p=0,02), stadiile avansate de boală (36,82% stadiile III-IV vs. 14,08% stadiile I-II; p=0,0002)
şi tipul histologic difuz (42,86% vs. 30,18%; p<0,03).
- marea majoritate a carcinoamelor gastrice (80,65%) cuprinse în studiul nostru au fost
diagnosticate în stadii avansate de boală (III şi IV), în timp ce restul de 19,35% au fost
cancere incipiente.
- oncoproteina Her2/neu fost exprimat în 50% din cazurile studiate (14/28 cazuri), mai ales la
pacienţii vârstnici, predominant carcinoame de tip intestinal (85,71% % vs. 14,29% %),
evidenţiindu-se o relaţie statistic înalt semnificativă cu tipul histologic (p<0.01) şi cu gradul
de diferenţiere tumorală (p<0.01), majoritatea tumorilor bine şi moderat diferenţiate fiind
Her2/neu pozitive (80%).
- pozitivitatea oncoproteinei Her2 fiind mai mare în stadiile incipiente de cancer gastric (66.6%
stadiul I şi II vs. 40%, stadiile III şi IV).
- VEGF-ul, marker al angiogenezei tumorale, a fost exprimat în 64,29% din cazuri (18/28
cazuri), mai frecvent în tumorile gastrice de tip difuz (80% vs. 55.56%), dar fără valoare
semnificativă statistic (p=0.19). În funcţie de gradul de diferenţiere, angiogeneza a fost mai
intensă în tumorile diferenţiate (100% vs. 44,4%) şi în stadiile I şi II de boală.
- densitatea microvascularizaţiei tumorale (MVD) a avut o valoare medie de 19,14 ± 4.25 SD
cuantificat prin CD31 MVD şi de 28.64 ± 8,64 SD, prin CD34 MVD. Markerul CD34 este
mult mai eficient în evaluarea MVD comparativ cu CD31.
- CD34 MVD s-a corelat semnificativ cu sexul feminin, pacienţii peste 50 de ani, tumorile de
tip difuz (33.4 vs. 26; p=0.04), cu tumorile slab diferenţiate comparativ cu cele bine
diferenţiate şi stadiile III/IV ale cancerelor gastrice (28,33 vs. 21,66; p<0.001).
- corelaţia dintre expresia VEGF şi a oncoproteinei Her2 cu MVD a evidenţiat că valoarea
CD34 MVD este semnificativ mai mare în tumorile VEGF pozitive (30.8, vs. 27,4; p<0.05) şi
în cele cu supraexpresia Her2 (29,71 vs. 27,57; p>0,05).
- rezultatele obţinute în această lucrare accentuează necesitatea realizării unor programe de
screening naţional al cancerului gastric pentru depistare acestuia în stadiile incipiente şi
tratarea precoce, având astfel un prognostic şi o supravieţuire mult mai bună.

- 30 -
 BIBLIOGAFIE SELECTIVĂ

Al-Refaie WB, Hu CY, Pisters PW, Chang GJ. Gastric adenocarcinoma in young patients: a
population-based appraisal. Ann Surg Oncol. 2011;18(10):2800-7.
Anonymous, Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC Working Group on the
Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Lyon, 7-14 June 1994. IARC Monogr Eval
Carcinog Risks Hum. 1994;61:1-241.
American Joint Committee on Cancer . Stomach..: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York,
NY: Springer, 2002, pp 99-106.
Asaka M, Sepulveda AR, Sugiyama T, Graham DY. Chapter 40. Gastric Cancer. In: Mobley HLT,
Mendz GL, Hazell SL, Helicobacter pylori: Physiology and Genetics. Washington (DC): ASM
Press; 2001.
Calli Demirkan N, Tunçyürek M, Ugur Ertan E, Bülent Alkanat M, Içöz G. Correlation of
histological classifications of gastric carcinomas with location and prognosis Gastroenterol Clin
Biol. 2002;26(6-7):610-5.
Carl-McGrath S, Ebert M, Röcken C. Gastric adenocarcinoma: epidemiology, pathology and
pathogenesis. Cancer Therapy 2007; 5: 877-894
Chandanos E, Lagergren J. Oestrogen and the enigmatic male predominance of gastric cancer. Eur J
Cancer. 2008;44(16):2397-403.
Cidon EU, Centeno RG, Lagarto EG, Peral JI, HER-2 Evaluation in a Specific Gastric Cancer
Population with the Highest Rate of Mortality in Spain, J Oncol, 2011, 2011:391564.
Correa P, A Human Model of Gastric Carcinogenesis, Cancer Res 1988;48:3554-3560.
Correa P. Helicobacter pylori and gastric carcinogenesis. Am J Surg Pathol 1995;19: S37-43
De Vita F, Giuliani F, Galizia G, Belli C, Aurilio G, Santabarbara G, Ciardiello F, Catalano G,
Orditura M, Neo-adjuvant and adjuvant chemotherapy of gastric cancer, Ann Oncol., 2007, 18
Suppl 6:vi120-1233.
De Vita F, Giuliani F, Silvestris N, Catalano G, Ciardiello F, Orditura M, Human epidermal growth
factor receptor 2 (HER2) in gastric cancer: a new therapeutic target, Cancer Treatment
Reviews, 2010, 36S3:S11–S15.
Dewys WD, Begg C, Lavin PT, Band PR, Bennett JM, Bertino JR, Cohen MH, Douglass HO Jr,
Engstrom PF, Ezdinli EZ, Horton J, Johnson GJ, Moertel CG, Oken MM, Perlia C, Rosenbaum
C, Silverstein MN, Skeel RT, Sponzo RW, Tormey DC. Prognostic effect of weight loss prior
to chemotherapy in cancer patients. Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Med.
1980;69(4):491-7.
Dobru D, Pascu O, Tantau M, Gheorghe C, Goldis A, Balan G, Coman F, Fraticiu A , Dumitru E,
Miutescu E, Saftoiu A, Bacarea V . An Epidemiological Study of Gastric Cancer in the Adult
Population Referred to Gastroenterology Medical Services in Romania – a Multicentric Study.
Rom J Gastroenterol. 2004;13(4):275-79.
Du JR, Jiang Y, Zhang YM, Fu H, Vascular endothelial growth factor and microvascular density in
esophageal and gastric carcinomas, World J Gastroenterol, 2003, 9(7):1604-1606.
Fornaro L, Lucchesi M, Caparello C, Vasile E, Caponi S, Ginocchi L, Masi G, Falcone A, Anti-HER
agents in gastric cancer: from bench to bedside, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011, 8,
369–383
Gabbert HE, Meier S, Gerharz CD, Hommel G. Incidence and prognostic significance of vascular
invasion in 529 gastric-cancer patients. Int. J. Cancer, 1991; 49 (2), 203–207.
Gárate BB, Berrocal AY, Expresión de HER2 en Cancer Gástrico en el Perú, Rev. Gastroenterol
Perú, 2010, 30-4: 324-327. (articol in spaniola)
Henson DE, Dittus C, Younes M, Nguyen H, Albores-Saavedra J. Differential trends in the intestinal
and diffuse types of gastric carcinoma in the United States, 1973-2000: increase in the signet
ring cell type. Arch Pathol Lab Med. 2004;128(7):765-70.

- 31 -
Hinrichsen C, Organ Hiatology: a Student s Guide. Chapter 14. Digestive system. Esophagus and
Stomach, World Scientific Publishing Co. Pte. Ltd., Singapore, 1997; 197-210
Iwasaki J, Nihira Si, Anti-angiogenic Therapy Against Gastrointestinal Tract Cancers, Jpn J Clin
Oncol, 2009, 39(9):543–551
Jang JH, Beron RI, Ahn HS, Kong SH, Lee HJ, Kim WH, Lee KU, Yang HK.Clinicopathological
Features of Upper Third Gastric Cancer during a 21-Year Period (Single Center Analysis). J
Gastric Cancer. 2010;10(4):212-8.
Japanese Research Society for Gastric Cancer: Japanese Classification of Gastric Carcinoma. 1st
English Edition. Tokyo, Japan, Kanehara, 1995
Jeong O, Park YK. Clinicopathological features and surgical treatment of gastric cancer in South
Korea: the results of 2009 nationwide survey on surgically treated gastric cancer patients. J
Gastric Cancer. 2011;11(2):69-77
Joo YE, Sohn YH, Joo SY, Lee WS, Min SW, Park CH, Rew JS, Choi SK, Park CS, Kim YJ, Kim
SJ, The role of vascular endothelial growth factor (VEGF) and p53 status for angiogenesis in
gastric cancer, Korean J Intern Med, 2002, 17(4):211-219.
Kapoor N, Bassi A, Sturgess R, Bodger K Predictive value of alarm features in a rapid access upper
gastrointestinal cancer service Gut 2005;54:40–45.
Khademi H, Radmard AR, Malekzadeh F, Kamangar F, Nasseri-Moghaddam S, Johansson M, Byrnes
G, Brennan P, Malekzadeh R. Diagnostic accuracy of age and alarm symptoms for upper GI
malignancy in patients with dyspepsia in a GI clinic: a 7 year cross-sectional study. PLoS One.
2012;7(6):e39173.
La Vecchia C, Bosetti C, Lucchini F, Bertuccio P, Negri E, Boyle P, Levi F, Cancer mortality in
Europe, 2000-2004, and an overview of trends since 1975. Ann Oncol. 2010 Jun;21(6):1323-
60.
Lazăr D, Tăban S, Raica M, Sporea I, Cornianu M, Goldiş A, Vernic C, Immunohistochemical
evaluation of the tumor neoangiogenesis as a prognostic factor for gastric cancers, Rom J
Morphol Embryol, 2008, 49(2):137-148.
Lazăr D, Tăban S, Sporea I, Dema A, Cornianu M, Lazăr E, Goldiş A, Vernic C. Gastric cancer:
correlation between clinicopathological factors and survival of patients. II. Rom J Morphol
Embryol. 2009;50(2):185-94.
Leung WK, Ng EKW, Sung JJY, Chapter 69. Tumors of the stomach in Yamada T, Alpers DH, Laine
L, Kaplowitz N, Owyang C, Powell DW Yamada's Textbook of Gastroenterology 4th Ed,,
Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2003
Marx AH, Tharun L, Muth J, Dancau AM, Simon R, Yekebas E, Kaifi JT, Mirlacher M,
Brümmendorf TH, Bokemeyer C, Izbicki JR, Sauter G, HER-2 amplification is highly
homogenous in gastric cancer, Hum Pathol, 2009, 40: 769–777.
Papilian V , Anatomia omului, vol. 2 Splanhologia, ediţia a V-a, Ed. Didactică şi Pedagogică,
Bucureşti, 1979.
Park DI, Yun JW, Park JH, Oh SJ, Kim HJ, Cho YK, Sohn CI, Jeon WK, Kim BI, Yoo CH, Son BH,
Cho EY, Chae SW, Kim EJ, Sohn JH, Ryu SH, Sepulveda AR, HER-2/neu amplification is an
independent prognostic factor in gastric cancer, Dig Dis Sci, 2006, 51:1371–1379.
Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74-
108
Rampazzo A, Mott GL, Fontana K, Fagundes RB. Gastric adenocarcinoma trends in the central
region of Rio Grande do Sul (Southern Brazil): what has changed in 25 years? Arq
Gastroenterol. 2012;49(3):178-83
Roukos DH, Current status and future perspectives in gastric cancer management. Cancer Treat Rev.
2000;26(4):243-55.
Sargan I, Motoc A, Vaida MA, Bolintineanu S, Vîscu S. Anatomic and pathological aspects in the
pathology of malignant gastric tumors. Rom J Morphol Embryol. 2006;47(2):163-8.
Scartozzi M, Galizia E, Verdecchia L, Berardi R, Graziano F, Catalano V, Giordani P, Mari D, Silva

- 32 -
 RR, Marmorale C, Zingaretti C, Cascinu S. Lymphatic, blood vessel and perineural invasion
identifies early-stage high-risk radically resected gastric cancer patients. Br J Cancer.
2006;95(4):445-9.
Selçukbiricik F, Tural D, Büyükünal E, Serdengeçti S, Perineural Invasion Independent Prognostic
Factors in Patients with Gastric Cancer Undergoing Curative Resection, Asian Pacific J Cancer
Prev, 2012;13(7):3149-52
Sobin LH, Wittekind CH, eds. TNM Classification of Malignant Tumors. 6th ed. New York: John
Wiley & Sons; 2002
Solcia E, Fiocca R, Luinetti O, Villani L, Padovan L, Calistri D, Ranzani GN, Chiaravalli A, Capella
C. Intestinal and diffuse gastric cancers arise in a different background of Helicobacter pylori
gastritis through different gene involvement. Am J Surg Pathol. 1996;20 Suppl 1:S8-22.
Sopel M, Kasprzyk I, Berdowska I. Maspin and c-erbB-2 expression in correlation with microvessel
density in invasive ductal breast cancer. Folia Histochem Cytobiol. 2005;43(2):109-16.
Stemmermann GN, Fenoglio-Preiser CM – The influence of pathologz in the discoverz and
management of earlz gastric cancer, p. 1-19 - în Cardini DC, Research focus on gastric cancer,
Nova Science Publishers, New York, 2008
Takahashi Y, Cleary KR, Mai M, Kitadai Y, Bucana CD, Ellis LM, Significance of vessel count and
vascular endothelial growth factor and its receptor (KDR) in intestinal-type gastric cancer, Clin
Cancer Res, 1996, 2(10):1679-1684.
Tenderenda M, Rutkowski P, Jesionek-Kupnicka D, Kubiak R, Expression of CD34 in gastric cancer and its
correlation with histology, stage, proliferation activity, p53 expression and apoptotic index, Pathol Oncol
Res, 2001, 7(2):129-134.
Traxler P, Allegrini PR, Brandt R, Brueggen J, Cozens R, Fabbro D, Grosios K, Lane HA, McSheehy
P, Mestan J, Meyer T, Tang C, Wartmann M, Wood J, Caravatti1 G, AEE788: A Dual Family
Epidermal Growth Factor Receptor/ErbB2 and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor
Tyrosine Kinase Inhibitor with Antitumor and Antiangiogenic Activity, Cancer Research, 2004,
64(15): 4931–4941.
Vinagre RM, Campos BP, Sousa RM. Case study of stomach adenocarcinoma conducted at a cancer
referral hospital in northern Brazil. Arq Gastroenterol. 2012;49(2):125-9.
Vălean S, Armean P, Resteman S, Nagy G, Mureşan A, Mircea PA. Cancer mortality in Romania,
1955-2004. Digestive sites: esophagus, stomach, colon and rectum, pancreas, liver, gallbladder
and biliary tree. J Gastrointestin Liver Dis. 2008;17(1):9-14.
Vameşu S. Angiogenesis and c-erbB-2 (HER2/neu) overexpression status in primary breast cancer
patients: an analysis of 158 needle core biopsies. Rom J Morphol Embryol. 2007;48(2):121-9.
Yan SY, Hu Y, Fan JG, Tao GQ, Lu YM, Cai X, Yu BH, Du YQ.Clinicopathologic significance of
HER-2/neu protein expression and gene amplification in gastric carcinoma. World J
Gastroenterol. 2011;17(11):1501-6
Yang Q, Ye ZY, Zhang JX, Tao HQ, Li SG ,Zhao ZS, Expression of Matrix Metalloproteinase-9
mRNA and Vascular Endothelial Growth Factor Protein in Gastric Carcinoma and its
Relationship to its Pathological Features and Prognosis, Anat Rec (Hoboken), 2010,
293(12):2012-2019.
Yoshikawa K, Maruyama K (1985). Characteristics of gastric cancer invading to the proper muscle
layer with special reference to mortality and cause of death. Jpn J Clin Oncol 15: 499-503.
Yu GZ, Chen Y, Wang JJ, Overexpression of Erb2/HER2 signaling in Chinese gastric cancer: their
relationship with clinicopathological parameters and prognostic signiWcance, J Cancer Res
Clin Oncol, 2009, 135:1331–1339.
Yu M, Zheng HC, Xia P, Takahashi H, Masuda S, Takano Y, Xu HM. Comparison in pathological
behaviours & prognosis of gastric cancers from general hospitals between China & Japan.
Indian J Med Res. 2010;132:295-302.
Zhang XF, Huang CM, Lu HS, Wu XY, Wang C, Guang GX, Zhang JZ, Zheng CH. Surgical
treatment and prognosis of gastric cancer in 2,613 patients. World J Gastroenterol.

- 33 -
 2004;10(23):3405-8
Zhang XL, Yang YS, Xu DP, Qu JH, Guo MZ, Gong Y, Huang J, Comparative study on
overexpression of her2/neu and her3 in gastric cancer, World J Surg, 2009, 33:2112–2118.
Zhou YJ, Xiong YX, Wu XT, Shi D, Fan W, Zhou T, Li YC, Huang X, Inactivation of PTEN is
associated with increased angiogenesis and VEGF overexpression in gastric cancer, World J
Gastroenterol, 2004, 10(21):3225-3229.

- 34 -