IMUNOMODULATOARE

Medicamentele imunomodulatoare sunt studiate într-un capitol distinct de farmacologie

și anume IMUNOFARMACOLOGIA.
Sunt medicamente care modulează sau influențează răspunsul imun.Imunomodulatoarele
se împart în 2 clase.
A).Medicamente imunosupresive.Sunt medicamente care suprimă sau deprimă
răspunsurile imune.
B).Medicamente imunostimulante.Sunt medicamente,microorganisme sau produși
biologici care amplifică sau stimulează răspunsurile imune.
Indicațiile majore ale terapiei imunomodulatoare sunt următoarele: I.Bolile
autoimune,II.Bolile imunodeficitare primare și III.Transplantul de organ
Alte indicații: unele forme de cancer,SIDA și unele boli inflamatoare.
Definiții
1.Imunitatea înseamnă rezistența organismului la boli cu deosebire la bolile infecțioase;
2.Sistemul imun înseamnă ansamblul de celule,țesuturi și molecule care asigură
apărarea sau rezistența față de infecții;
3.Răspunsul imun este un ansamblu organizat de reacții din partea celulelor și a
moleculelor imune îndreptate împotriva germenilor microbieni;

Rolul fiziologic esențial al sistemului imun constă în prevenirea infecțiilor și eradicarea

acestor infecții odată apărute;

Apărarea organismului se realizează prin două tipuri de imunitate.Există astfel o

imunitate înăscută și una dobândită.

1.Imunitatea înnăscută (nativă,naturală) este prima etapă sau prima linie în cazul
apărării împotriva agenților patogeni (Ag);
Este compusă din factori fizici precum pielea și mucoasele,factori biochimici precum
complementul,interferonii,lizozimul și factori celulari precum
neutrofile,macrofage,monocite ,LT, NK (natural killer).
Prima barieră în calea infecției o constituie pielea sau mucoasa intactă;

În cazul unor leziuni ale pielii sau mucoaselor germenii patogeni pătrund în
organism.Imediat intervin factori precum lizozimul care degradează proteoglicanii
membranei microbilor.Compușii care rezultă în urma acestei reacții declanșează activarea
complementului (C).Fragmentul C3b favorizează opsonizarea bacteriilor.Fragmentele
C3a și C5a favorizează chemotactismul celuelor imune care vor fi recrutate la locul
inflamației.Activarea C conduce în final la liza germenilor patogeni .Se produc leziuni ale
membranei care conduc la ieșirea componentelor înafara celulei microbiene.
Apariția la locul inflamației a neutrofilelor și macrofagelor este mediată de IL-8 (citokină
cu rol chemotactic),proteina chemotactică macrofagică (MCP-1) și proteina inflamatoare
macrofagică (MIP-1).Toate acestea derivă din celulele endoteliale și din macrofagele
tisulare activate la locul inflamației.Dacă aceste secvențe funcționează normal germenii
patogeni sunt înglobați și distruși de celulele imune iar infecția este astfel
stopată/prevenită/durata scurtată.În plus la locul leziunii inflamatorii sunt recrutate și
LTNK .Acestea secretă interferoni (INF-) care vor activa macrofagele tisulare și celulele
dendritice.Celulele NK (natural killer) sunt denumite natural ucigașe pentru că sunt
capabile să recunoască și să distrugă celulele infectate sau celulele tumorale fără a fi nevoie
să fie activate în prealabil;
2.Imunitatea dobândită (adaptativă/specifică)
Intervine în momentul în care imunitatea nativă nu reușește să stăvilească infectia.Are
cîteva trăsături astfel: 1.reacționează la o diversitate de agenți patogeni într-un mod
specific,2.recunoaște și face diferențierea între Ag străine patogene (non-self) și cele ale
propriului organism (self) și 3.are capacitatea de a răspunde la infecții anterioare, prin
componenta de memorie a celulelor imune.
Imunitatea dobândită se realizează: 1.prin producția de anticorpi (Ac),care sunt efectorii
imunității mediate umoral și 2.prin activarea limfocitelor T ,care sunt efectorii imunității
mediate celular.

I.Autoimunitatea și bolile autoimune

Autoimunitatea este o noțiune care înseamnă un răspuns imun anormal,îndreptat
împotriva propriilor celule sau țesuturi.Există o incapacitate a sistemului imun de a
recunoaște țesuturile/celulele ca fiind proprii și nu străine.În mod fiziologic o serie de
mecanisme de tip feedback mențin sub control reacțiile autoimune.În anumite condiții
acest control se pierde și se produce o activare a LT și B.Bolile autoimune sunt afecțiuni
complexe,care presupun participarea unor factori genetici (MHC = sistemul major de
histocompatibilitate),factori de mediu,boli infecțioase și diverse disfuncții ale sistemului
imun.

Boli autoimune:

1.Artrita reumatoidă
2.Lupusul eritematos sistemic ( LES)
3.Scleroza multiplă (SM)
4.Diabetul zaharat tip 1
5.Myasthenia gravis
6.Anemia hemolitică autoimună
7.Purpura trombocitopenică idiopatică
8.Polimiozita
9.Colita ulceroasă
10.Granulomatoza Wegener
11.Uveita - coroidoretinită
12.Artropatia psoriazică
13.Glomerulonefrita membranoasă
În artrita reumatoidă sau poliartrita reumatoidă se produc anticorpi IgM (factorul
reumatoid) ce vor reacționa cu Fc a IgG pentru a forma complexe imune.
Aceste complexe imune vor activa cascada C și în final se va produce inflamația
articulațiilor și a rinichilor;
În LES se produc Ac îndreptați împotriva ADN,a histonelor,hematiilor și plăcuțelor și a
altor componente celulare;
În SM se produc distrucții ale mielinei ce acoperă neuronii iar în DZ tip 1 distrucții ale
celuelelor  insulare pancreatice ,prin procese imune mediate celular;
În DZ tip 1 insulele Langerhans sunt infiltrate cu LT activate (CD4TDTH).Aceste celule
recunosc ca fiind proprii peptidele insulare însă totodată se crede că ar produce
citokine.Acestea stimulează macrofagele să producă enzime cu acțiune litică sau
distructivă asupra celulelor -insulare;
DTH (delayed-type-hypersensitivity) înseamnă hipersensibilitate de tip întârziat

II.Bolile imunodeficitare primare

Sunt boli caracterizate printr-un deficit imun cauzat de tulburări genetice sau boli
transmise congenital.Ele pot fi cauzate și de infecții bacteriene sau virale,unele
medicamente.Sunt decrise până în prezent circa 70 de boli;
Unele sunt datorate alterării imunității umorale .Astfel sunt agamaglobulinemia X-lincată
și deficiența în IgA;
Altele apar prin deficitul imunității mediate celular .Astfel este sindromul DiGeorge;
Altele apar prin asocierea celor două tulburări și sunt mult mai grave;
Agamaglobulinemia afectează pacienții de sex masculin .Există o insuficiență de maturare a
LB pentru a produce Ac.Rezultă o susceptibilitate crescută la infecții bacteriene
recurente;

Sindromul DiGeorge – insuficienta dezvoltare a timusului.Rezultă un deficit al

imunității,mediate de limfocitele T( LTDTH,CTL).Imunitatea umorală nu este afectată;
Tratamentul se realizează prin administrarea de imunoglobuline și tratamentul infecțiilor
în cazul afectării imunității umorale.În cazul afectării imunității celulare nu există un
tratament farmacologic eficace.

III.Tranasplantul de organe și cancerul

În cazul transplantului de organe se produce o tendință de respingere a grefei.Controlul

mecanismelor imunologice implicate în respingerea grefei se realizează cu ajutorul
medicamentelor imunosupresive;
Imunosupresivele au adus un beneficiu terapeutic imens deoarece pentru cei mai mulți
pacienți transplantul este unica șansă de a supraviețui.
În prezent,transplantul,datorită ciclosporinei și tacrolimus,a devenit o procedură de rutină;
Tratamentul imunostimulant a adus beneficii semnificative în unele forme de cancer;
În prezent există două subspecialități distincte ale imunologiei: 1.imunologia tumorală și
2.imunologia transplantului;
Cercetările actuale asupra acestor domenii sunt extrem de serioase;

A).IMUNOSTIMULATOARE
Sunt medicamente care amplifică sau cresc răspunsurile sistemului imun la agresiunile
factorilor patogeni.Se urmărește creșterea reactivității imune a pacienților cu
imunodeficiență specifică/generalizată.Sunt indicate îndeosebi în bolile
imunodeficitare,bolile infecțioase cronice și cancerul.Levamisolul,vaccinul
BCG,citokinele,peptidele și extractele din bacterii drojdii și fungi,toate sunt capabile să
crească imunitatea.Apariția SIDA a stimulat foarte mult cercetările privind descoperirea de
noi medicamente sau agenți terapeutici cu rol imunostimulator/imunomodulator;

I.CITOKINELE

Sunt un grup heterogen de proteine cu proprietăți variate.Unele au funcții

imunoreglatoare sau imunomodulatoare.Sunt sintetizate în limfocite.Unele controlează
hematopoieza.Acționează prin intermediul unor receptori de pe suprafața sau din
interiorul celulelor țintă ,similar hormonilor.În anumite situații citokinele au proprietăți
antiproliferative,antitumorale și antimicrobiene;
Principalele citokine identificate până în prezent sunt:
1.Interferonul- (IFN-). Posedă acțiuni antivirale,oncostatice (antitumorale) și activatoare
asupra celulelor NK;
2.Interferonul- (IFN-). Are acțiuni antivirale,oncostatice și activează NK;

3.Interferonul- (INF-). Are acțiuni antivirale,oncostatice.Este secretat de celule precum:

LTH1,NK,LTC (LT citotoxice) și macrofage.Produce activarea și proliferarea acestor
tipuri celulare;
4.Interleukina-1 (IL-1). Activează LT,stimulează proliferarea și diferențierea LB; este co-
factor hematopoietic;
5.Interleukina-2 (IL-2). Stimulează proliferarea LT,activează NK,LTH1 și LAK (lymphokine-
activated killer cell).
6.Interleukina-3 (IL-3). Intervine în proliferarea și diferențierea unor factori
hematopoietici;
7.Interleukina-4 (IL-4). Activează LTH2 și CTL,stimulează LB;
8.Interleukina-5 (IL-5). Stimulează proliferarea eozinofilelor,proliferarea și diferențierea
LB;
9.Interleukina-6 (IL-6). Determină proliferarea cofactorului hematopoietic,a LTH2,CTL ȘI
LB;

10.Interleukina-7 (IL-7). Are rol în proliferarea LB,CTL,NK,LAK; stimulează un precursor

din timus;
11.Interleukina-8 (IL-8). Este o citokină cu acțiune proinflamatoare,are acțiune
chemotactică asupra neutrofilelor;
12.Interleukina-9 (IL-9). Rol în proliferarea LT;
13.Interleukina-10 (IL-10). Rol în supresia LTH1,activarea CTL,proliferarea LB;
14.Interleukina -11 (IL-11). Rol în proliferarea megacariocitelor,diferențierea LB;
15.Interleukina-12 (IL-12). Rol în proliferarea și activarea LTH1 și CTL;
16.Interleukina-13 (IL-13). Modulează funcțiile macrofagelor,proliferarea LB;
17.Interleukina -14 (IL-14). Proliferarea și diferențierea LB;
18.Interleukina-15 (IL-15). Activarea LTH1,CTL și NK/LAK;stimulează celulele de memorie;
19.Interleukina-16 (IL-16). Rol în chemotactismul LT,deprimă replicarea HIV;
20.Interleukina-17 (IL-17). Stimulează producția de citokine de către celulele stromale;
21.Interleukina-18 (IL-18). Efecte inductoare asupra răspunsului LTH1;
22.Interleukina-19 (IL-19). Are acțiune proinflamatoare;
23.Interleukina-20 (IL-20). Favorizează diferențierea celulelor pielii;
24.Interleukina-21 (IL-21). Stimulează proliferarea LT activate și maturarea NK;
25.Interleukina-22 (IL-22). Acțiuni modulataore (reglatoare) asupra LTH2;
26.Interleukina-23 (IL-23). Determină proliferarea LTH1 de memorie;
27.Interleukina-24 (IL-24). Stimulează apoptoza celueleor tumorale și răspunsul imun al
LTH1;
28.Factorul de necroză tumorală- (TNF-). Are proprietăți oncostatice, proinflamatoare și
activatoare asupra macrofagelor;
29.Factorul de necroză tumorală- (TNF-). Are acțiuni proinflamatoare, oncostatice și
chemotactice;
30.Factorul de stimulare a liniei granulocitare (Granulocyte colony-stimulating
factor,G-CSF). Stimulează producția de granulocite;
31.Factorul de stimulare a liniei granulocitar-macrofagice (Granulocyte-macrophage
colony stimulating factor,GM-CSF). Stimulează producția de
granulocite,monocite și eozinofile;
32.Factorul de stimulare a liniei macrofagice (Macrophage colony-stimulating
factor,MCSF). Rol în producția și activarea macrofagelor;
33.Eritropoietina (EPO). Stimulează producția de eritrocite (seria roșie);
34.Trombopoietina (TPO). Stimulează producția de plăcuțe/plachete/trombocite;

Ultimele citokine descoperite:

Interleukina-27 (IL-27). Stimulează celulele primordiale CD4 să producă IFN-;
Interleukina-28 și 29 (IL-28,IL-29). Au acțiune antivirală și proprietăți similare
interferonilor;
Interleukinele-30,31 și 32 (IL-30,IL-31,IL-32).
Primele citokine descoprite au fost interferonii.Au urmat apoi factorii de stimulare a
coloniilor de celule.Factorii de stimulare sau de creștere au rol în proliferarea sau
diferențierea celulelor primordiale din țesutul hematopoietic.Ultimele descoperite au fost
IL.Identificarea și producerea de IL se realizează în mare parte prin tehnici de clonare
genetică.IFN- este indicat sau aprobat în neoplazii precum leucemia cu celule
păroase,leucemia mieloidă cronică (LMC),melanomul malign (MM) și sarcomul Kaposi.De
asemenea în infecții virale cu VH tip B și C.De asemenea în carcinomul renal,sindromul
carcinoid și leucemia limfocitară (cu LT);
INF- esteindicat în recăderile din scleroza multiplă (SM);
INF-este indicat în afecțiuni granulomatoase cronice;
IL-2 –este indicată în carcinomul renal metastatic,MM;
TNF- a fost folosit și testat în foarte multe cancere însă rezultatele au fost dezamăgitoare;
O excepție – TNF- în doze mari intraarterial a dat rezultate foarte bune în MM și
sarcomul de părți moi ale membrelor;
Multe citokine au fost investigate ca adjuvante ale vaccinurilor.Astfel interferonii și IL-2 au
dat rezultate favorabile în cazul vaccinării anti-hepatită B;
GM-CSF (sargramostim) are un rol deosebit deoarece contribuie la recrutarea celulelor
dendritice care prezintă Ag limfocitelor T.Favorizează răspunsurile imune mediate de LT;
GM-CSF stimulează imunitatea și favorizează regresia tumorală în MM și cancerul de
prostată;
Totuși citokinele sunt scumpe și nu se folosesc pe scară largă ca adjuvante;
Alte efecte – INF- stimulează creșterea nr de receptori (pe celulele țintă) pentru TNF-.IL-
2 – favorizează producția de TNF- iar IL-12 pe cea de IFN-.
Majoritatea citokinelor au T1/2 plasmatic scurt,de câteva min; astfel sunt TNF-,INF-,IL-
2,G-CSF (filgrastim) și GM-CSF.Se injectează sc,de obicei;
Fiecare citokină are o toxicitate specifică.Unele efecte sunt comune pentru IFN-,IFN-
,IFN-,IL-2 și TNF- și constau în febră,simptome asemănătoare
gripei,indispoziție,anorexie,fatigabilitate etc;
O idee foarte recentă sugerează folosirea unor Ac monoclonali (antagoniști ai receptorilor
pentru citokine) în șocul septic și unele boli inflamatoare (anti-IL-1,anti-TNF-);
Studiile clinice de faza a-III-a confirmă eficacitatea Ac monoclonali anti-TNF- în
tratamentul șocului septic.

INTERFERONII

Interferonii (IFN-,  și ) au fost cercetați și folosiți inițial ca antivirale.Posedă și

proprietăți imunomodulatoare/imunostimulatoare.IFN se leagă de receptori de pe
suprafața celulei și declanșează o serie de efecte intracelulare precum:
1.Stimulează sinteza unor enzime;
2.Inhibă proliferarea celulară;
3.Amplifică răspunsul imun prin faptul că amplifică acțiunea fagocitară a macrofagelor și
crește acțiunea citotoxică a LT;
Interferonii sunt obținuți prin recombinare genetică;
Interferonul alfa-2b (IFN-alfa 2,INTRON A) – o familie de molecule de mici dimensiuni
(15 000-27 000 daltoni) obținute pe cale naturală.Sunt produse sau secretate ca răspuns la
agresiunea celulară prin infecție virală sau alți agenți.
Interferonul alfa-2b este indicat în leucemia cu celule păroase,MM,sarcomul Kaposi
(asociat SIDA),boli infecțioase,hepatita cronică B și condiloamele acuminate;

Efectele adverse
 Constau în simptome similare celor din gripă precum febră,frison și cefalee.
Interferonul gama-1b (ACTIMMUNE) este o polipeptidă recombinată.Stimulează
fagocitoza și producerea de specii reactive ale oxigenului care sunt toxice pentru
microorganisme.Este indicat pentru combaterea infecțiilor severe ce acompaniază
afecțiunile granulomatoase cronice.Efecte adverse constau în:
febră,slăbicune,erupții,anorexie,tulburări GI și mialgii;
Interferonul beta-1a (AVONEX,REBIF) este o glicoproteină recombinată ce conține 166
aa.Interferonul beta-1b (BETASERON) este o proteină cu 165 aa.Ambele au acțiune
antivirală și imunomodulatoare.Sunt indicate pentru tratamentul recăderilor și a
episoadelor acute ale SM (exacerbările).Mecanismul de acțiune în SM este neclar.Efectele
adverse constau în simptome asemănătoare gripei;

II.LEVAMISOLUL

Inițial a fost sintetizat pentru efectul antihelmintic.Ulterior s-a demonstrat că amplifică

imunitatea mediată de LT.De fapt reface funcțiile imune deprimate ale LT și B,a
macrofagelor și monocitelor.Potențează efectele limfokinelor și a factorilor chemotactici
asupra limfocitelor,granulocitelor și macrofagelor.Crește nr de LT la cei cu boală
Hodgkin.Are eficacitate în poliartrita reumatoidă.Este eficace în asocire cu 5-FU în
cancerul colo-rectal,după rezecția chirugicală, posibil, prin activarea macrofagelor care vor
distruge celulele tumorale reziduale.Produce agranulocitoză ocazional însă cu evoluție
fatală;

III.BACILUL CAMETTE-GUERIN (BCG)

Bacillus Calmette-Guerin (BCG) este o tulpină vie atenuată de Mycobacterium

tuberculosis bovis.Inițial a fost folosită pentru imunizarea în TBC.Prin injectare produce
o reacție locală granulomatoasă.Este indicat ca terapie imunostimulantă nespecifică în
cancerul in situ al vezicii urinare.Este eficace doar în administrare intravezicală și se
menține 2 ore intravezical.Acționează prin activarea macrofagelor care vor crește efectul
antitumoral al celulelor NK.Muramil-dipeptida este cel mai mic compus activ izolat din
peretele tulpinii BCG.În Japonia a fost folosit cu succes un preparat similar denumit Lys18-
muramyl dipeptide pentru accelerarea refacerii măduvei hematogene afectate de
chimioterapia anticanceroasă;

III.TALIDOMIDA

Este un medicament cu certe proprietăți teratogene.Administrat la gravide pentru efectul

anxiolitic și antivomitiv a produs grave malformații la nn (focomelie amelie etc).Nu va fi
folosită decât sub controlul strict al specialiștilor.Este absolut contraindicată la gravide și la
femei care vor deveni gravide în timpul tratamentului.Este utilă în eritemul nodos la
pacienții cu lepră și în caz de mielom multiplu.Mecanismul de acțiune nu este precizat;

IV.ALTE IMUNOSTIMULATOARE

1.Isoprinosina este folosită în afecțiuni caracterizate prin imunodeficiență în unele țări

din Europa .În SUA nu este aprobată.
2.Timozina este un compus ce conține o serie de hormoni proteici proveniți din
timus.Este eficace în sindromul Di George.
3.Polidinul este un amestec de 13 tulpini bacteriene omorâte prin căldură.Crește nr
limfocitelor circulante,stimulează producția de interferon,activează C seric,stimulează
proliferarea și diferențierea LB,stimulează producția de IgA și IgG serice,a IgA secretorii și
crește capacitatea de fagocitoză a macrofagelor.Este indicat în afecțiuni acute ale căilor
respiratorii,infecții din sfera ORL și complicații infecțioase ale astmului.Crește rezistența la
infecții;
4.Bronhodinul conține 9 tulpini.Este tot un imunostimulant polimicrobian.Are
proprietăți similare polidinului.Este indicat în profilaxia și tratamentul infecțiilor căilor
respiratorii;
5.Broncho-vaxomul este un imunomodulator polimicrobian (7 tulpini).Are proprietăți
similare bronhodinului.Se administrează pe cale orală,are indicațiile bronhodinului;

B).IMUNODEPRIMANTE (IMUNOSUPRESOARE)

Sunt medicamente indicate în două situații clinice importante și anume: 1.prevenirea

respingerii grefei (transplantul de organe) și 2.tratamentul bolilor autoimune;
Actualmente se pot transplanta măduvă osoasă,rinichi,ficat,cord,plămâni, pancreas,piele
etc;
I.Inhibitori de calcineurin-fosfatază

1.CICLOSPORINA (SANDIMMUNE)

Este o polipeptidă ce conține 11 aa și care se extrage din Trichoderma

polysporum (o ciupercă);

Este un deprimant puternic al imunității celulare și umorale.Este imunosupresivul de ales

în cazurile de transplant.Se folosește în combinație cu glucocorticoizii iar rezultatele sunt
mai bune și scade doza de ciclosporină.Este indicată și în poliartrita reumatoidă,uveită,LES
și artropatia psoriazică ,boli autoimune.Se administrează pe cale orală sau iv.Acționează
prin legarea de o proteină citosolică cu formarea unui complex M-Pr.Acest complex inhibă
calcineurin-fosfataza ceea ce conduce la scăderea sintezei de citokine: IL-2,IL-3,IL-
4,IFN- și TNF-.Se absoarbe lent și incomplet pe cale orală.Se metabolizează sub acțiunea
CYP3A.Prin metabolizare se pierde efectul imunosupresiv.Se excretă îndeosebi prin bilă și
fecale.Este indicată în transplantul de rinichi,ficat și inimă și în bolile autoimune de mai
sus.În combinație cu prednisonul doza poate fi redusă la ½.Se poate asocia cu tacrolimus;
Efecte adverse: nefrotoxicitate (75 % din bolnavi), HTA,hiperglicemie,
hipelipidemie,afectarea ficatului ,hirșutism și hiperplazie gingivală;
Interacțiuni medicamentoase multiple.Unele medicamente deprimă CYP (cresc
concentrațiile de ciclosporină).Astfel sunt blocante ale canalelor de calciu
(verapamil,nicardipină),antibiotice (eritromicina), antimicotice
(fluconazol,ketoconazol),inhibitori de HIV-protează (indinavir) și alte medicamente
(metilprednisolon,alopurinol,metoclopramid).Altele stimulează CYP.Astfel sunt antibiotice
(nafcilina,rifampicina),antiepileptice (fenitoina,fenobarbital) și alte medicamente
(octreoctidul,ticlopidina);

2.TACROLIMUS (PROGRAF)

Este un antibiotic macrolidic.Acționează prin inhibiția calcineurin-fosfatazei.Se poate

administra pe cale orală și iv.Farmacocinetica prezintă variații individuale mari.Se
metabolizează sub acțiunea CYP 3A,se elimină major prin materiile fecale.Are aceleași
indicații ca și ciclosporina în cazul transplantului.Dozele sunt mai mari în cazul copiilor;
Efecte adverse: nefrotoxicitate,afectare nervos-centrală (tremor,cefalee, tulburări
motorii,convulsii)tulburări GI,HTA,hiperK+,hiperGlic și DZ;
Deprimă funcția celulelor beta-insulare pancreatice.Prezintă risc crescut de infecții și
cancere secundare (la fel ca și în cazul altor imunosupresive).Nefrotoxicitatea este mult
mai mare în cazul folosirii împreună cu ciclosporina.Interacțiunile medicamentoase sunt
aceleași (CYP3A);
II.Medicamente antiproliferative și antimetaboliți

1.SIROLIMUS (RAPAMUNE)

Se mai numește Rapamycina.Este o lactonă ciclică de dimensiuni mari.Se extrage din

Streptomyces hygroscopicus.Inhibă activarea LT și sinteza IL-2,inhibă activarea
receptorilor pentru factorii de creștere ai LT.Sirolimus se leagă de o proteină și rezultă un
complex.Complexul astfel format se leagă de o protein-kinază (mammalian target of
rapamycin,mTOR),enzimă esențială pentru ciclul celular.Este împiedicată trecerea din
faza G1 în faza S.Se absoarbe rapid pe cale orală ,se leagă 40 % de albumina plasmatică.Se
metabolizează sub acțiunea CYP3A4.Este indicat pentru prevenirea respingerii grefei în
asociere cu inhibitori de calcineurin-fosfatază și glucocorticoizi;
Efecte adverse: crește colesterolul și trigliceridele proporțional cu doza la cei cu
transplant renal.Alte efecte adverse: deprimarea măduvei hematogene (anemie,L-penie,T-
penie),hipo/hiper K 1+,febră și tulburări GI.Vindecarea plăgilor se face cu întîrziere.Crește
riscul de infecții și neoplasme (limfoame,mai ales).Se recomandă profilaxia pneumoniei cu
Pneumocystis carinii și a infecției cu CMV.Nu se va administra concomitent cu
ciclosporina.Interacțiunile medicamentoase sunt multiple (CYP3A4).Dozele inițiale sunt
de 1 mg/m2/zi la cei peste 13 ani și care au sub 40 de kg.

2.EVEROLIMUS

Este înrudit structural cu sirolimus,are aceleași indicații clinice însă farmacocinetic se

comportă diferit.Toxicitatea și interacțiunile medicamentoase sunt similare cu ale
sirolimus.Accentuează toxicitatea renală în asociere cu inhibitori de calcineurin-fosfatază.

3.AZATIOPRINA (IMURAN )

Este un antimetabolit purinic,derivat de imidazol al 6-mercaptopurinei (6-MP).Se

transformă în 6-MP sub acțiunea glutationului.Ulterior dă naștere la metaboliți precum 6-
Tio-IMP (inozin monofosfat)  6-Tio-GMP și mai departe în 6-Tio-GTP care se
incorporează fraudulos în ADN.În final este inhibată proliferarea celulară și sunt alterate o
serie de funții ale limfocitelor.Se absoarbe bine pe cale orală.Se metabolizează prin oxidare
și metilare în ficat și/sau eritrocite.Azatioprina este primul imunosupresiv folosit în
transplantul renal (1961).Este indicată ca adjuvant în prevenirea rejetului de grefă și în
cazurile severe de poliartrită reumatoidă;
Efecte adverse: deprimarea măduvei hematogene,hepatotoxicitate,alopecie și tulburări
GI.Prezintă risc crescut de infecții (varicela,VH simplex) și neoplazii;
Se vor evita inhibitori de xantin-oxidază precum allopurinolul.Xantin-oxidaza degradează
metaboliții azatioprinei.Dacă se asociază cu allopurinolul dozele de azatioprină vor fi
reduse (25-33 %).Cel mai bine să nu se asocieze aceste medicamente;

4.MICOFENOLATUL MOFETIL (CELLCEPT)

Este un promedicament, se transformă prin hidroliză în acid micofenolic (MPA).MPA

inhibă selectiv,necompetitiv și reversibil inozin monofosfat
dehidrogenaza(IMPDH).IMPDH asigură sinteza de novo a guaninei.MPA inhibă unele
funcții limfocitare precum sinteza Ac,adeziunea și migrarea L.MPA suferă procesul de
glucuronoconjugare după care se excretă renal.Este indicat pentru prevenirea rejetului de
grefă în asociere cu glucocorticoizi și inhibitori de calcineurin-fosfatază.Nu se asociază cu
azatioprina.Efectele adverse constau în tulburări hematologice și GI.Ele constau în
leucopenie,diaree,voma.Interacțiuni medicamentoase: antiacidele îi scad
absorbția,colestiramina afectează circuitul E-H,aciclovirul și ganciclovirul interferează cu
secreția tubulară a glucuronidului MPA etc.
5.ALTE ANTIPROLIFERATIVE ȘI CITOTOXICE

Foarte multe anticanceroase citotoxice au acțiune imunodeprimantă.Dintre acestea fac

parte ciclofosfamida (CYTOXAN),talidomida,clorambucilul (LEUKERAN) și
metotrexatul (MTX).MTX este indicat în tratamentul respingerii de grefă,poliartrita
reumatoidă,psoriazis și unele forme de cancer (neoplazii).Ciclofosfamida și clorambucilul
în sindromul nefrotic la copil și multe afecțiuni maligne.Ciclofosfamida este indicată
forme severe de LES și unele vasculite precum granulomatoza Wegener.

III.GLUCOCORTICOIZII

Hormoni glucocorticoizi sunt secretați de către CSR (corticosuprarenală).Principalele

efecte: antiinflamatoare,imunosupresive,antialergice.Hidrocortizonul
(cortizolul),cortizonul,prednisonul,metilprednisolonul, triamcinolonul,dexametazona și
betametazona sunt principalele medicamente glucocorticoide.Cele mai folosite sunt
prednisonul și metilprednisolonul.Sunt indicați singuri/asociere în bolile autoimune și în
prevenirea respingerii grefelor de transplant.Sunt benefici pentru combaterea inflamației
ce acompaniază transplantul în asocieri cu ciclosporina.
Indicații terapeutice: boli autoimune precum poliartrita reumatoidă,LES,psoriazis și
dermatomiozita.Alte indicații sunt astmul și alte afecțiuni alergice,boala inflamatorie
intestinală care înglobează ileita terminală sau boala Crohn și rectocolita ulcerativă.De
asemenea în afecțiuni inflamatorii oftalmologice,afecțiuni hematologice
autoimune,puseurile acute ale SM,glomerulonefrită,trombocitopenia idiopatică,anemia
hemolitică și polimialgia reumatică.
Efecte adverse apar mai ales în administrare cronică și constau în întîrzierea creșterii la
copii,necroza osoasă,cataractă,HTA,suprainfecții,ulcere GI,hiperglicemie și chiar diabet
zaharat steroidic,osteoporoză etc..Pe termen scurt și în administre acută sunt foarte bine
tolerați.De exemplu,metilprednisolonul pe cale iv și în doze foarte mari este foarte eficace
în respingerea acută a grefei și în puseurile acute ale unor boli autoimune (SM);
Acționează asupra unor receptori intracelulari.Consecutiv scad producția de IL-1 și IL-6
(citokine proinflamatoare) și inhibă activarea LT citotoxice.Scade și chemotactismul
monocitelor și neutrofilelor.Deprimă mai ales imunitatea celulară;

IV.Anticorpii folosiți ca imunosupresoare

1.GLOBULINA ANTI-TIMOCITARĂ

Este o imunoglobulină purificată obținută din serul hiperimun de la cai.Imunizarea serului

de cal se face prin injectarea repetată de limfocite provenite din timusul uman.Este
indicată singură sau în combinație cu azatioprina și corticosteroizii în profilaxia respingerii
grefei renale.
2.MUROMONAB-(CD3)

Este o IgG purificată,un anticorp monoclonal care se obține prin imunizarea

șoarecelui.Este indicat în prevenirea rejetului de grefă hepatică și renală.Împiedică
activarea LT prin legarea de o glicoproteină CD3 de pe suprafața LT.Efecte adverseconstau
în febră,edem pulmonar,cefalee,vomă și fenomene anafilactice;

3.DACLIZUMAB

Este o IgG ce acționează antagonist asupra receptorului CD25 al IL-2.Efectul

imunosupresiv se datorează împiedicării activării limfocitelor.Este indicat în prevenirea
respingerii grefei renale.Se asociază cu ciclosporina și glucocorticoizii;

4.RITUZUMAB

Acționează printr-un efect litic asemănător complementului.Se leagă de receptorul CD20

de pe limfocitele B normale sau de pe celule maligne.Este indicat în recăderile din
limfoame non-hodgkiniene;

5.INFLIXIMAB,ETANERCEPT ȘI ADALIMUMAB

Împiedică legarea TNF- de receptorii acestuia.Sunt suprimate citokine precum IL-1 și IL-6
care au rol în migrarea și activarea leucotitelor.Infliximab este indicat în bola Crohn și
poliartrita reumatoidă,etanerceptul în poliartrita reumatoidă la adult și artrita reumatoidă
juvenilă iar adalimimab în poliartrita reumatoidă.