Cursuri Toxicologie

Hibridizarea sp2 a orbitalilor atomici ai
carbonului
carbonului
carbonului
carbonului
carbonului
carbonului
Stereoizomeria compușilor cu atomi de carbon hibridizați sp2.
Stereoizomeri de configurație. Diastereoizomeri (izomeri geometrici)
Cicloalcanii care sunt izomeri de consituție
cu alchenele prezintă și ei izomerie cis – trans.
Hibridizarea sp a orbitalilor atomici ai carbonului
Resurse video: https://www.youtube.com/watch?v=8VBs_xf7yLs

https://www.youtube.com/watch?v=J9oNPj_GAws&t=339s
Hibridizarea sp a orbitalilor atomici ai
carbonului. Stereochimia compușilor cu atomi
de carbon hibridizați sp.
 Nr. par de legături duble cumulate
sp2 sp sp2
Stereoizomeri ai compușilor cu atomi
Izomeri de configurație. Enantiomeria
R' R'
R' R R R'
R R
Enantiomeri
Stereoizomeri ai compușilor cu atomi
Izomeri de configurație.
Diastereoizomeria
 Nr. impar de legături duble cumulate
Izomeria compușilor organici
Izomeria compușilor organici
O
R O
pyrethrin I; R = CH3; 4 stereogenic centers; 24= 16 stereoisomers

pyrethrin II; R = CH3CO2; 5 stereogenic centers 25 = 32 stereoisomers
Un examplu: Izomerii
diclorociclohexanului
 Izomeri de poziție:
Cl Cl Cl Cl Cl
6 1 2
Cl
** *
5 3 *
4
Cl
Cl
1,1 1,2 1,3 1,4
Un examplu: Izomerii diclorociclohexanului
 Diastereoizomeri cis-trans: 1,2; 1,3; 1,4

Cl
Cl
Cl *
*
* *
Cl
cis-1,3
cis-1,2
Cl Cl
Cl
Cl
achiral; plan de simetrie

achiral; plan de simetrie
 Diastereoizomeri
Cl Cl
Cl Cl
cis-1,4 trans-1,4
Cl Cl
Cl
Cl
achiral; plan de simetrie achiral; plan de simetrie

 Enantiomeri: trans-1,2; trans-1.3
Cl
Cl
Cl *
**
*
Cl
trans-1,3
trans-1,2
chiral; f ara plan de simetrie; doi enantiomeri (antipozi
chiral; f ara plan de simetrie; doi enantiomeri optici)
(antipozi optici)
Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl
 Inelul ciclohexanic nu este plan; C hibridizat sp3 tetraedric
 Doi conformeri interconvertibili: scaun și baie
 Conformerul scaun este mai stabil decât conformerul baie.
enantiomers
mirror plane
Trans 1,2-
S R diclorociclohexanul –
*
*
Cl
Cl Cl
Cl
*
*
există două substanțe
S R distincte, izolabile care
non-superimposable
mirror images
prezintă o relație de
enantiomers enantiomerie.
mirror plane
Cl Cl
5
4
3 3 4
5
Cei doi “enantiomeri” ai cis-
S * S *1R
6 1 R
*2
Cl Cl
*
2 6 1,2-diclorociclohexanului sunt
conf ormation: a, e
ring-
de fapt doi conformeri diferiți
flip
ai aceleiași molecule; nu există
Cl decât un singur stereoizomer
cis.
6 5 4
Cl
2 3
1
conf ormation: e, a
 Trans-1,3-diclorociclohexanul nu are niciun plan intern de
simetrie și există ca o pereche de enantiomeri.
mirror plane
Cl Cl
S 1* 6 5 5 6 *1 R
3* *3
 S 4 4
R 
Cl Cl
trans-1,3-Dimethylcyclohexane has a pair of

enantiomers
 Cis-1,3-dichlorociclohexanul are un plan
intern de simetrie care trece prin atomii C-2 și
C-5 și prin atomii de hidrogen atașati acestora.
H
H H
H
Deși conține doi atomi
de carbon chirali,
1
* 6
Cl R 5 H
3
H  * H
S
H
Cl H
H
4
întreaga moleculă este
symmetry plane achirală (formă mezo)
H
H
6
5
CH2
H
4
H
și există un singur
1 3
stereoizomer.
Cl CH2 Cl

H H
 Trans -1,4-diclorociclohexanului și cis-1,4-diclorociclohexanul
sunt molecue achirale cu plan intern de simetrie care trece prin
atomii C-1 și C-4 și prin atomii de clor și de hidrogen atașați
acestora.
plan de simetrie
6 4
Cl
2 5
Cl H H
1 3
5 3
trans H X1 H
Cl
6 2
6
4
H X H
2 5 H H
Cl
1 3 X = C-1HCl;
cis X1 = C-4HCl
Clase de compuși organici
Clasa de compuși Structura generală Gruparea funcțională
Anhidride O Anhidridă
R
O
R1
O
Amide O Amidă
R
NH2
Nitrili R C N Cian
Nitroderivați O Nitro
R N
O
Amine R NH2 Amino

Tioalcooli, tiofenoli R SH ; Ar SH Sulfhidril
Tioeteri R S R Sulf legat de doi radicali organici
(sulfură)
Disulfuri S R Disulfuri
R S
Acizi sulfonici O Sulfonică
R S OH
O
Sulfone O Sulfonil
R S R
O
Sulfoxizi O Sulfinil
R S R
Compuși cu funcțiuni mixte COOH COOH Amino acizi; Hidroxi acizi etc
R R
NH2 OH
;
Disocierea la echilibru a acizilor și
bazelor slabe în soluție apoasă

v
A + B  C + D
v
 
v  k  A  B 
 
v  k  C   D
Ea

k  Ae RT
La echilibru:
Considerăm cazul unui acid slab, HA. Acesta
disociază în apă, conform echilibrului:
HA + H2O ⇄ H3O+ + A- , caracterizat de
constanta de aciditate, Ka,
Ka = [H3O+ ][A-]/[HA]
pKa = - lgKa; pH = - lg([H3O+]); prin logaritmare,
în ambii membri ei ecuației constantei de
aciditate, obținem ecuația Henderson-
Hasselbach:
pH = pKa + lg([A-]/[HA]); ecuația Henderson-
Hasselbach
Gradul de disociere (ionizare) a unui acid slab
Legătura dintre constanta de aciditate și
constanta de bazicitate
 În cazul unui cuplu acid/bază conjugată în soluție apoasă se
stabilesc următoarele echilibre:
=
Prin înmulțire cu -1 și logaritmare rezultă,
𝑝𝐾 𝑤 =− 𝑙𝑔 𝐾 𝑤
Legătura dintre constanta de aciditate și
constanta de bazicitate
 Similar,
pH + pOH = 14
Gradul de disociere (ionizare) a unei baze
slabe
Structura membranei celulare
The structural components of the plasma
membrane are phospholipids.
Phospholipids: amphiphatic molecules:
 one portion of the molecule is water soluble
 another portion is water insoluble
Chemical structure of a phospholipid:
 long water insoluble, hydrophobic, hydrocarbon chains joined to
 hydrophilic head groups containing phosphate
When placed in water, phospholipids
spontaneously aggregate into more complex
supramolecular entities such as:
Because the plasma membrane separates two aqueous
compartments (the intra- and the extracellular milieu),
their component phospholipids aggregate into a bilayer
with
 Phosphate containing head groups on the outside
of the supramolecular structure in contact with
water
 Hydrophobic tails in the interior of the
supramolecular structure in contact with each
other.
The phospholipid bilayer acts as a stable semipermeable

barrier
 Membrane permeability:
 Small nonpolar molecules (soluble in the phospholipid
bilayer) and small uncharged polar molecules can freely
diffuse (passive transport down an existing gradient)
 Large polar uncharged molecules and charged species,
regardless their size, cannot cross a lipid bilayer by free
diffusion because they do not favorable interact with the
non-polar hydrophobic tails.
Forțe intermoleculare și procesul
de dizolvare
La stabilirea unei legături covalente între doi atomi cu

electronegativități semnificativ diferite, densitatea electronică nu va fi
repartizată uniform în spațiul internuclear, legătura se va polariza și la
capetele ei vor apare sarcini electrice parțiale (fracțiuni de sarcini),
pozitive la elementul cu electronegativitate mai mică (cu tendință mai
redusă de a atrage electronii) și negative la elementul cu
electronegativitate mai mare (mai atrăgător de electroni). Momentul de
dipol este un vector având aceeași direcție cu legătura și fiind orientat
de la polul pozitiv către cel negativ.
Polaritatea moleculelor
Modulul momentului de dipol (μ) este egal cu

produsul dintre mărimea sarcinilor parțiale (δ)
și distanța (d) ce le separă.
În cazul moleculelor poliatomice, conținând mai

multe legături covalente polare, momentele
individuale ale legăturilor se compun vectorial,
după regula paralelogramului. Valoarea rezultantei,
adică momentul de dipol al moleculei va depinde
deci de geometria acesteia. Într-o moleculă
triatomică, având un atom central ce stabilește două
legături covalente polare, caracterizate de
momentele individuale de dipol, μ1 și μ2, momentul
de dipol molecular, μr , rezultant va fi:
; unde θ este unghiul de legătură.

Dacă μ1 și μ2 sunt egale, μ1 = μ2 = μ, cum este cazul

moleculelor de apă sau dioxid de carbon, atunci,
și valoarea momentului de dipol al moleculei depinde de
valoarea unghiului de legătură, θ.
Dacă geometria este liniară, θ = 180⁰, cosθ = - 1, și molecula

nu are un moment de dipol permanent. Ex.: molecula de CO2.
În cazul oxisulfurii de carbon, deși geometria este liniară, cele

două momente individuale de dipol sunt diferite,ca urmare,
prin însumare vor da o rezultantă nenulă.
În general în cazul moleculelor poliatomice, momentul de dipol
depinde de simetria moleculei. De ex., în cazul tetraclorurii de
carbon, datorită simetriei tetraedrice a compusului, cele patru
momente de dipol identice în modul ale legăturilor C – Cl se
anulează reciproc și molecula în ansamblu nu are un moment
de dipol permanent.
Cum influențează polaritatea moleculei absorbția

acesteia în organism?
Forțe intermoleculare
 Forțe intermoleculare: sunt interacții de tip electrostatic (de natură

fizică) care apar între specii chimice (atomi, ioni, molecule)
independente. Ele determină starea de agregare și influențează
proprietățile fizice (de ex, solubiliatea, punctul de fierbere, punctul
de topire) ale substanțelor. Legăturile de natură fizică dintre
molecule (intermoleculare) sunt mai slabe decât cele de natură
chimică dintre atomi (intramoleculare). În categoria legăturilor
intermoleculare intră:
 Forțele van der Waals
 Legătura de hidrogen
 Forțele van der Waals sunt de trei categorii:

1- forţe de orientare
2- forţe de inducţie
3- forţe de dispersie.
1. Forțele de orientare pot fi:
 1a. Interacțiun ion-dipol. Se manifestă între un ion și o moleculă
polară (un dipol). Cationii sunt atrași de polul negativ al dipolului,
iar anionii sunt atrași de partea pozitivă a dipolului.
 Forţele ion – dipol intervin în procesul de solvatare a ionilor.
 sau
1b. interacțiuni dipol – dipol sau forțe Keesom
care se manifestă între molecule cu moment
electric permanent (polare). Dipolii tind să se
orienteze datorită forțelor de atracție și de
repulsie existente.
 2. Forțele de inducție apar între molecule polare (sau

ionice) și molecule nepolare. Sunt forțe de tipul dipol
permanent (sau ion) – dipol indus (forțe Debye)
Moleculele nepolare pot dobândi un moment de dipol
indus, sub acțiunea câmpului electric al moleculelor polare.
3. Forțele de dispersie sunt forțe de tipul

 dipol instantaneu – dipol indus (forțe de dispersie London)
sunt singurul tip de interacții care apar între moleculele
nepolare
sunt cauzate de corelațiile polarizărilor fluctuante ale
norilor electronici ale unor molecule vecine ca urmare a
mișcării electronilor conform legilor probabilistice ale
mecanicii cuantice.
 Legătura de hidrogen este o formă specială a interacținii dipol – dipol;

apare între un atom de hidrogen legat covalent de un atom
electronegativ sau de o grupare de atomi puternic atrăgătoare de electroni
(donorul de hidrogen la formarea legăturii de hidrogen) și un al doilea
atom electronegativ din aceeași moleculă sau dintr-o moleculă vecină
care posedă minim o pereche de electroni neparticipanți și care joacă
rolul de acceptor al hidrogenului în legătura de hidrogen;
întrucât atomul de hidrogen este legat de un atom puternic
electronegativ, legătura covalentă respectivă va avea o polaritate crescută,
şi avem o separare de sarcină mare (dipol);
centrul pozitiv al acestui dipol care apare la atomul de hidrogen va putea
forma o legătură cu centrul negativ reprezentat de cel de-al doilea atom
electronegativ, ca urmare a atracției pe care atomul de hidogen pozitivat o
exercită asupra electronilor neparticipanți ai acestuia din urmă.
Pozitivarea atomului de hidrogen trebuie înțeleasă în sensul că
sarcina pozitivă a nucleului acestuia este mai puțin ecranată
ca urmare a deplasării norului electronilor de legătură către
nucleul atomului electronegativ de care este legat hidrogenul;
Volumul celui de-al doilea atom electronegativ care
funcționează ca acceptor al hidrogenului parțial pozitivat
trebuie să fie cât mai mic; practic numai 3 elemente din
perioada a doua pot îndeplini rolul de acceptor la formarea
unei legături de hidrogen: N, O, F. Clorul spre exemplu are
un volum prea mare, sarcina electrică a electronilor săi
neparticipanți este difuză fiind răspândită într-un volum prea
mare pentru a putea asigura o densitate de sarcină negativă
suficient de mare care să-i permită să funcționeze ca un
acceptor eficient al hidrogenului în legătura de hidrogen.
legătura de hidrogen este mai puternică decât o

interacțiune dipol – dipol deoarece datorită volumului mic al
atomului de hidrogen cele două centre de sarcini electrice
opuse se pot apropia mai mult;
lungimea legăturii de hidrogen este mai scurtă decât în
cazul forţelor van der Waals, dar mai mare decât în cazul
legăturilor covalente;
energia legăturiii de hidrogen este aproximativ 1/10 din
valoarea energiei unei legăturii covalente.
Legături de hidrogen intermoleculare
F F
H o
104 H H H H
F F F
Legături de hidrogen intramoleculare
Conductibilitatea electrică și solubilitatea
 Cristalele ionice nu conduc curentul electric, deoarece ionii

ocupă poziții fixe în rețeaua cristalină, ionii fiind menținuți în
aceste poziții fixe datorită legăturii ionice puternice.
 În topitură (stare lichidă) sau în soluție, ionii devin mobili; sub
acțiunea unei diferențe de potențial, ionii se pot deplasa spre
electrozi, făcând posibilă trecerea curentului electric.
 Substanțele care permit trecerea curentului electric prin soluție
sau topitură se numesc electroliți.
Solubilitatea
 O substanță ionică (sare) introdusă în apă se dizolvă spontan,

iar ionii inițial imobili în cristal devin mobili în soluție unde se
înconjoară, corespunzător volumului lor, cu dipoli de apă,
rezultând ioni hidratați ca urmare a formării unor legături
intermoleculare ion-dipol.
Solubilitatea
Solubilitatea
 Substanţele covalente cu molecule polare (de
exemplu, acizii) se dizolvă numai în solvenţi
polari (ionizanţi).
 Solvenţii polari se numesc ionofili iar cei
nepolari, ionofobi.
 Moleculele apei şi acidului se atrag cu polii
opuşi. În acest mod, molecula acidului se
alungeşte şi se rupe, rezultând ioni hidrataţi.
Solubilitatea
Solubilitatea
 Substanțele nepolare se dizolvă în solvenți nepolari cu care

formează legături intermoleculare de tip dipol instantaneu –
dipol indus.
 Concluzie: substanțele se dizolvă în solvenți care se aseamănă
structural cu ele.
 Astfel:
 Substanțele ionice și polare se dizolvă în solvenți polari.
 Substanțele nepolare se dizolvă în solvenți nepolari.
Biodisponibilitatea şi transportul transmembranar
 Matematic, coeficientul de partiţie grăsimi-apă, Ku/a, se exprimă ca

raporul concentraţiilor de echilibru ale ST (solutului) neionizate în
cele două faze
Ku/a=[ST]octanol/[STneionizata]apa
Dacă SM se găseşte sub două forme, neionizată şi ionizată, în faza
apoasă (cazul acizilor şi bazelor slabe), se defineşte coeficientul de
distribuţie, Du/a, care ţine cont de concentraţia totală a solutului în
faza apoasă, nu doar de concentraţia formei majoritare (cea
neionizată).
 Du/a=[ST]octanol/([STneionizata]apa+[STionizata]apa)
 Du/a ≤ Ku/a
 Ȋn cazul unui acid slab, HA, caracterizat de constanta de
aciditate, pKa,
Ku/a= [HA]octanol/[HA]apa
Du/a = [HA]octanol/([HA]apa+[A-]apa)
Din ecuaţia Henderson-Hasselbach, -
[A ] = [HA]10pH-pK a
pH = pKa + lg([A-]/[HA])
 Atunci,
Du/a = [HA]octanol/[HA]apa(1/1+10pH-pK )=a
= Ku/a (1/1+10pH-pK )a
 Ȋn cazul unei baze slabe, B, conform ecuaţiei Henderson-
Hasselbach,
pH = pKa + lg([B]/[BH+]) [BH+] = [B]10pK a - pH
Ku/a = [B]octanol/[B]apa;
Du/a = [B]octanol/([B]apa+ [BH+]apa)
 Atunci,
Du/a = [B]octanol/[B]apa (1/1+10pK - apH)=
= Ku/a (1/1+10pK a- pH)
 Liniarizând, prin logaritmare, obţinem relaţia dintre coeficienţii de distribuţie şi
coeficienţii de partiţie:
 Ȋn cazul acizilor slabi,
lgDu/a =lgKu/a + lg(1/1+10pH – pK )a= lgKu/a – lg(1+10pH – pK ) a
 Ȋn cazul bazelor slabe,
a a
lgDu/a = lgKu/a + lg (1/1+10pK - pH) = lgKu/a – lg(1+10pK – pH)
 Ȋn cazul acizilor slabi, atunci când pH – pKa > 1,

-lg(1+10pH – pK a)≈ -lg10pH – pK =a pKa – pH
şi se poate folosi aproximaţia:
lgDu/a = lgKu/a + pKa - pH
 Ȋn cazul bazelor slabe, atunci când pKa – pH > 1, o bună aproximaţie
este:
lgDu/a = lgKu/a + pH – pKa
 Dacă solutul este ionizat într-o proporţie foarte mică, atunci
lgDu/a ≈ lgKu/a
Aspectul cantitativ al toxicității. Relația doză-răspuns
(efect)
 Toxicitatea este, în primul rînd, un concept cantitativ. Paracelsus
(1493-1541) este cel care a pus bazele științifice pentru dezvoltarea
ulterioară a toxicologiei moderne.
 Afirmația sa: “Toate substanţele sunt otrăvuri; nu există nici una care
să nu fie otravă. Doza potrivită diferenţiază o otravă de un remediu.”,
sintetizează principiul de bază al toxicologiei moderne, acela al relației
doză-efect toxic sau doză- răspuns toxic. Răspunsul este o măsură a
intensității efectului produs de toxic. Pe conceptul relației doză-efect se
întemeiază și alte noțiuni importante specifice toxicologiei, dar și
farmacologiei moderne, cum ar fi conceptul de indice terapeutic.
(efect)
Cele mai inofensive, sau chiar indispensabile vieții dintre
substanțe, ca de ex., apa, prezintă efecte toxice când sunt
administrate în doze mari sau foarte mari, iar, pe de altă parte,
chiar și cele mai toxice substanțe cunoscute, apar ca fiind
inofensive sau chiar benefice organismului în doze extrem de
mici. Ferul, cuprul, magneziul, zincul, cobaltul manganul și
nichelul sunt necesare organismului uman, fiind prezente drept
cofactori în anumite metaloproteine cu roluri esențiale în
organism. De aceea este recomandat un anumit aport din fiecare
dintre aceste elemente metalice în dieta zilnică pentru a nu se
ajunge la o deficiență a acestora în organism și, drept
consecință, la apariția anumitor boli. Pe de altă parte,
administrate în cantități prea mari, aceste elemente produc
efecte toxice asupra organismului. Prin urmare, relația doză-
efect sau doză-răspuns este esențială în toxicologie.
Aspectul cantitativ al toxicității. Relația doză-
răspuns (efect)
 Doza este cantitatea de substanță care pătrunsă în organism
produce într-un anumit interval de timp (de ex., 24 de ore) un
anumit efect. De obicei, cantitatea absolută de substanță toxică nu
este relevantă pentru apariția unui anumit efect toxic, acesta din
urmă corelându-se mai degrabă cu concentrația de toxic în
organism. Ca atare, cel mai adesea doza nu se exprimă în unități
absolute de masă (mg), ci în unități relative (mg/kg corp).
Aspectul cantitativ al toxicității.
Relația doză-răspuns (efect)
Totuși, nu se poate presupune că întrega doză administrată este absorbită
de organism, și de aceea o estimare mult mai precisă a expunerii la substanța
toxică o reprezintă concentrația de toxic în plasma sangvină. Această
concentrație poate fi corelată cu concentrația de substanță toxică în țesuturi și
organe și, în consecință, este un biomarker al expunerii. În unele cazuri,
responabil pentru acțiunea toxică este un metabolit al substanței administrate,
caz în care ne interesează concentrația în sânge a acestui metabolit. Similar,
pentru a putea măsura răspunsul organismului la toxic, suntem interesați în
identificarea unor biomarkeri ai răspunsului. Aceștia sunt de regulă modificări
ale unor parametri biochimici, funcționali sau histologici survenite ca urmare a
expunerii la substanța toxică. Menționăm câteva exemple din fiecare
categorie. Apariția în sânge a anumitor enzime ca urmare a vătămarii unui
organ, modificarea compoziției urinei ca urmare a apariției unor
disfuncționalități metabolice sau modificarea activității enzimatice reprezintă
exemple de modificări biochimice. Afectarea capacității respiratorii, a
reflexelor sau a diurezei sunt tot atâtea exemple de modificări ale unor funcții
fiziologice. Evidențierea unor modificări patologice la nivelul țesuturilor și
celulelor sunt exemple de biomarkeri histologici ai răspunsului.
răspuns (efect)
 Răspunsurile observate pot fi de două tipuri: cuantale și
gradate.
 Răspunsurile cuantale sunt de genul “totul sau nimic”. Ex.:
supraviețuirea sau moartea, apariția sau nu a unei tumori. Ele se
măsoară raportând numărul de indivizi care răspund la toxic la
numărul total de indivizi dintr-un grup care au fost expuși
toxicului în mod egal. În cazul răspunsurilor cuantale mărirea
dozei duce la o creștere a numărului de indivizi care răspund și
nu la o intensificare a efectului toxicului.
 Răspunsurile gradate sunt acele răspunsuri care pot fi
măsurate pe o scală continuă, de la un răspuns minim la unul
maxim. Ex: modificarea tensiunii arteriale, modificarea ritmului
cardiac, modificarea ritmului respirator, modificarea activității
unei anumite enzime, modificarea nivelului unui hormon etc.
răspuns (efect)
 Pentru determinarea toxicicității unei substanțe se poate
proceda în mai multe moduri.
1. Epidemiologic, prin observarea unei populații de organisme
(plante, animale sau oameni) expuse la un toxic.
2. In vivo, prin administrea toxicului unei populații de plante
sau animale, în condiții bine controlate, și înregistrarea efectelor.
3. In vitro, prin expunerea celulelor sau a unor fracții
subcelulare ale organismelor la toxicul testat.
răspuns (efect)
În 1927, farmacologul britanic J. W. Trevan a conceput
un test in vivo pentru a compara toxicitatea diferitelor
medicamente, introducând noțiunea de doză medie letală 50
(DL50) [2]. În descrierea cantitativă a relației doză-răspuns,
Trevan a ales un răspuns de tip cuantal, moartea animalelor
de laborator testate, deoarece aceasta este cel mai ușor de
măsurat răspuns toxic, evitându-se astfel posibilele
ambiguități și erori de măsurare la extremele scalei în cazul
răspunsurilor gradate. În plus, letalitatea permite să fie
comparate, din punct de vedere al toxicității, substanțe ale
căror mecanisme de acțiune toxică pot fi foarte diferite.
 Conceptul doză-efect se bazează pe următoarele ipoteze:
1. Răspunsul se datorează substanței chimice administrate.
2. Există o structură moleculară țintă sau moleculă receptor cu
care substanța toxică interacționează pentru a produce răspunsul.
3. Răspunsul depinde de concentrația substanței toxice la locul
său de acțiune.
4. Concentrația compusului toxic la locul de acțiune este
corelată cu doza administrată.
(efect)
2. Legarea toxicului de reptorul său molecular.
Efectul toxic apare în urma legării substanței toxice de o
moleculă țintă din organism sau un receptor molecular față de care
aceasta are afinitate. Legarea toxicului de ținta sa moleculară se
poate face fie prin legături covalente, fie prin legături
intermoleculare necovalente (legături de hidrogen, atracții
electrostatice, legături van der Waals, interacțiuni hidrofobe).
Țintele moleculare ale substanțelor toxice sunt în general proteinele
(cu rol structural sau funcțional), coenzimele, lipidele și acizii
nucleici. Deoarece aceste molecule au roluri esențiale pentru buna
funcționare a celulei vii, modificarea acestora în urma interacțiunii
cu substanța toxică are ca rezultat afectarea celulei din punct de
vedere structural și/sau funcțional. Ca urmare a dialogului complex
între celule și a funcționării lor corelate și integrate și, eventual, ca
urmare a absorbției toxicului în arborele circulator și ulterior a
distribuției sale către toate țesuturile și organele, efectele pot fi
resimțite la nivelul întregului organism (efect toxic sistemic).
 În cazul unei asocieri necovalente, toxicul și ținta sa moleculară
trebuie să fie complementare atât din punct de vedere geometric (steric, ca
formă și dimensiuni – modelul lacăt-cheie) cât și din punct de vedere
interacțional, în special complementaritatea hărților potențialului
electrostatic molecular al celor două suprafețe care interacționează.
E4
E3
E1 E2 E5
E4
E6
Toxic Moleculă Receptor Răspuns la Răspuns la Răspuns la Răspuns la

țintă molecular nivel nivel nivelul nivelul
(receptor alterat molecular celular unui organ întregului
molecular) organism
Aspectul cantitativ al toxicității. Relația
doză-răspuns (efect)
3. Cum depinde răspunsul de concentrația
toxicului la locul acțiunii sale.
Legarea toxicului de receptorul său
molecular poate fi reversibilă sau ireversibilă. În
cazul unei legări reversibile se poate scrie
echilibrul:
k2
R+T RT, caracterizat de constanta de
k1
disociere a complexului toxic-receptor, KT,

KT 
 R T  k1 ; R = receptor; T = toxic; RT = complex toxic-receptor;

 RT  k2 formarea complexului toxic-receptor
k , k = constantele de viteză pentru disocierea, respectiv
1 2
Aspectul cantitativ al toxicității. Relația doză-răspuns (efect)
 Dacă se notează cu [Rt] concentrația totală de receptori, atunci se poate scrie:
 Rt    R    RT 
 Rt T    RT T   K ;
 RT  T
 RT  KT  T     Rt T ;
 RT   T 
 Rt  KT  T 
 Considerând că efectul toxic, E, este proporțional cu concentrația
complexului toxic-receptor și că efectul maxim, Emax, se obține atunci când toți
receptorii moleculari sunt ocupați, adică atunci când [Rt] = [RT], se poate scrie:
E  k3  RT 
Emax  k3  Rt ;
E  Emax
 RT  sau E  E T max
(1)
R t
K  T 
T
 Când [T] = 0, E = 0
 Când E = Emax/2, KT = [T], deci constanta de disociere a
complexului toxic-receptor reprezintă concentrația toxicului la
care efectul său este egal cu jumătate din efectul maxim.
răspuns (efect)
 În funcție de caracterul reversibil sau ireversibil al interacțiunii toxic-
receptor, răspunsurile obținute pot să difere foarte mult. În cazul
interacțiunilor reversibile, la concentrații mici de toxic, ocuparea receptorilor
poate fi neglijabilă și, ca atare, este posibil ca aparent să nu existe niciun
răspuns, ceea ce duce la apariția unui prag al dozei sub care nu există niciun
efect observabil. De asemenea, răspunsul poate fi unul de foarte scurtă
durată, deoarece concentrația ce produce efecte este posibil să fie atinsă doar
tranzitoriu. Este posibil ca doze mici de toxic, chiar în cazul unor expuneri
repetate sau continue, să nu producă efecte măsurabile.
 În cazul unei interacțiuni ireversibile toxic-receptor, teoretic, o singură
interacțiune este suficientă pentru apariția efectului. Expuneri continue sau
repetate într-un anumit interval de timp pot avea un efect cumulativ care
depinde de viteza cu care organismul poate resintetiza receptorul R, de
exemplu o enzimă, în acel interval de timp.
 Relația (1) exprimă dependența efectului toxic, E, de concentrația
toxicului, [T]. Într-o reprezentare grafică normală (răspuns în funcție de
doză) a ecuației (1), curba obținută are următoarea alură:
(efect)
De obicei, se apelează la reprezentarea răspunsului în

funcție de logaritmul dozei, deoarece aceasta se pretează mult
mai bine la liniarizare, așa cum se va vedea mai departe. În
acest mod de reprezentare curba doză-răspuns ia forma unei
sigmoide.
4. Concentrația toxicului la locul său de acțiune depinde
de doza de toxic administrată. Doza medie letală, DL50.
Doza medie letală 50, DL50, este doza care, fiind
administrată unei populații de animale de laborator, se
estimează că va provoca moartea a 50% dintre indivizii
respectivei populații, într-un anumit interval de timp.
Observăm de la început că DL50 nu este o constantă biologică,
ci o mărime virtuală, determinată statistic. În orice populație
testată, vor exista indivizi care vor muri în urma administrării
unor doze de toxic mai mici decât DL50, precum și indivizi
care vor supraviețui administrării unor doze mai mari decât
DL50, aceasta fiind o consecință a variabilității biologice.
Într-un experiment clasic de determinare a DL50 se
procedează în felul următor: un eșantion de animale de
laborator, cel mai adesea șoareci sau șobolani, pe care se
testează toxicitatea unui compus, este împărțit în mai multe
grupe, fiecare grupă fiind formată dintr-un număr de indivizi
(de preferință același) ce au același același sex și aproximativ
aceeași greutate și vârstă. Tuturor animalelor din fiecare grupă
li se administrează pe aceeași cale (de ex. intraperitoneal)
aceeași doză, progresiv crescătoare de la o grupă la alta, de
compus testat și se înregistrează numărul de decese înregistrate
într-un anumit interval de timp (de ex. 1h în cazul unei
administrări intraperitoneale la șoareci) din fiecare grupă.
(efect)
Datele experimentale obținute pot fi reprezenate grafic în mai multe moduri [3]. Figura din dreapta sus este
o histogramă reprezentând distribuția frecvenței deceselor, exprimată procentual, pe grupele de animale
supuse testului, mai exact pe intervale (numite clase) ale dozelor de compus testat administrate. Histograma
este alcătuită din n dreptunghiuri cu baze egale care reprezintă clasele. Înalțimile dreptunghiurilor
reprezintă frecvențele mortalității fiind egale cu procentul de decese din fiecare grupă (procentul cumulat de
decese la o anumită doză administrată) minus procentul cumulat de decese din grupa imediat precedentă
(procentul cumulat de decese la doza imediat inferioară). Dacă bazele dreptunghiurilor se îngustează foarte
mult (la limită tinzând către zero), respectiv dacă numărul de dreptunghiuri (de clase) crește foarte mult
(la limită tinzând către infinit), se obține curba desenată peste histogramă. Dacă mărimea eșantionului este
suficient de mare, distribuția frecvenței deceselor pe intervale de doze administrate este o distribuție normală
(sau Gauss), în formă de clopot. Există un număr mic de indivizi sensibili care mor la doze mici de toxic, un
număr mic de indivizi rezistenți care mor doar la doze mari de toxic, iar cei mai mulți indivizi mor la o valoare
medie a dozei. Valoarea abscisei pentru care curba atinge maximul corespunde valorii DL 50. Figura din dreapta
mijloc reprezintă aceleași date, dar este o reprezentare a mortalității cumulate în funcție de doza
administrată și are alura unei sigmoide. Diferența dintre reprezentarea prin histogramă și cea prin sigmoidă
este următoarea. Dacă în grupa căreia i s-a administrat doza de 50 mg/kg corp mor 30% dintre animale, iar
în grupa căreia i-au fost administrate 100 mg/kg corp mor 50% dintre animale, înseamnă că în intervalul de
doze 50<D≤100 mg/kg corp mor 20% dintre animale. Acesta este modul de reprezentare a datelor
din histogramă. În schimb, curba sigmoidă reprezintă mortalitatea cumulată, adică unei doze de
50 mg/kg corp îi corespunde o mortalitate de 30%, iar unei doze de 100 mg/kg corp, o mortalitate
de 50%. Doza letală 50, DL 50, poate fi determinată folosind curba sigmoidă, dar pentru acuratețea
determinării se preferă liniarizarea curbei sigmoide prin transformarea procentelor de
mortalitate cumulată în unități probit (figura din dreapta jos). În toate cele trei moduri diferite de prezentare
a datelor experimentale, axa absciselor este gradată pe o scală logaritmică.
(efect)
La dimensiuni mari ale eșantionului, distribuția frecvenței mortalității pe
intervale de doze administrate este o distribuție normală.
În teoria probabilităților, o distribuție normală (Gauss) a unei variabile
aleatoare continue (aparținând mulțimii numerelor reale), x, este descrisă de
funcția:  x  2
1
f  x 

e 2 2
 2 (2)
caracterizată de două mărimi,

μ – valoarea medie sau valoarea așteptată a distribuției și
σ - deviația standard care este o măsură a gradului de împrăștiere a valorilor în
jurul valorii medii.
Relații de calcul pentru mărimile μ și σ.
Se notează
Valoarea așteptată a distribuției estecumedia
μ cândaritmetică
se referă alavalorilor
media aritmetică
pe care lea ia
variabila aleatoare, x. valorilor variabilei aleatoare x calculată pentru întrega
1 N
 
N i 1
xi (3) populație și, respectiv, cu x atunci când se referă la
media aritmetica a valorilor variabilei aleatoare
dintr-un eșantion extras din respectiva populație; N –
dimensiunea populației sau, respectiv, a eșantionului
Deviația standard, σ, pentru întrega populație se calculează cu relația (4),
iar pentru un eșantion, deviația standard se notează cu s și se calculează cu
relația (5).
N
 x  
2
i
 i 1
(4)
N
  x  x
N 2
i
s i 1
(5)
N 1
Deviația standard este rădăcina pătrată a varianței, deci:
varianța populației = σ2 (6)

varianța eșantionului = s2 (7)
(efect)
Dacă setul de date este prezentat sub forma unei serii de
distribuție cu grupare de date, cum este cazul distribuției frecvenței
mortalității pe grupe de doze, formulele pentru calculul valorii medii
a distribuției și a deviației standard (deci, implicit, și a varianței) se
modifică [4]. Astfel, valoarea medie a distribuției se calculează cu
formula (8) în care:
- xi reprezintă marca clasei i, calculată ca media aritmetică dintre
limita inferioară și cea superioară a clasei (mijlocul intrevalului i);
- fi este frecvența corespunzătoare clasei i, adică numărul de
valori din distribuția de date care se încaderează în intervalul i;
- însumarea se face pe numărul de clase și, evident, este egală cu
numărul total de valori din distribuția de date respectivă, ceea ce se
exprimă matematic prin relația (9).
m
 f x  i i
x i 1
m
(8)
fi 1
i
m
N   fi (9)
i 1
(efect)
Deviația standard se calculează cu formula (10).
x 
m 2
 x fi
s i 1
i
(10)
N 1
În continuare vom da un exemplu numeric pentru a clarifica modul
în care se folosesc aceste formule.
Un eșantion compus din 30 de bărbați prezintă următoarea
distribuție a înălțimii indivizilor din eșantion.
Clasa (intervalul) de înălțimi (cm) Marca clasei (xi) Nr. de indivizi (fi) din clasă
158-163 160,5 3
164-169 166,5 5
170-175 172,5 11
176-181 178,5 2
182-187 184,5 6
188-193 190,5 3
răspuns (efect)
Calculând media înălțimilor bărbaților din eșantion cu relația (8), obținem:
160,5  3  166,5  5  172,5  11  178,5  2  184,5  6  190,5  3 5247

x   174,9 cm
3  5  11  2  6  3 30
Reținem că, întrucât nu sunt cunoscute înălțimile indivizilor din eșantion, ci

doar numărul de indivizi având înălțimile cuprinse într-un anumit interval de
înălțimi, rezultatul obținut este doar o estimare a valorii reale a mediei de înalțime
a eșantionului respectiv.
Similar, folosind formula (10), se poate estima deviația standard a distribuției
înalțimii indivizilor din eșantion.
160,5  174,9  3  166,5  174,9  5  172,5  174,9  11  178,5  174,9  2  184,5  174,9  6  190,5  174,9  3
2 2 2 2 2 2
s  9 cm
30  1
(efect)
În cazul unei distribuții normale, aproape toate valorile
(99,7%) pe care le ia variabila aleatoare se află în intervalul a
trei deviații standard față de valoarea medie. Aria totală de
sub curbă reprezintă 100%.
(efect)
De ex., dacă înălțimea medie a populației adulte dintr-o
țară este 178 cm, iar deviația standard este de 8 cm, rezultă
că, presupunând o distribuție normală a înălțimilor, 68% din
populație va avea înălțimi cuprinse în intervalul (170-186) cm
și că înălțimea a peste 95% dintre oameni va fi cuprinsă în
intervalul (162-194) cm (adică două deviații standard de o
parte și de alta a mediei). Trei deviații standard (154-202) cm
vor cuprinde înălțimile ale aproape întregii populații
(99,73%). Cu cât valoarea deviației standard este mai mare cu
atât valorile variabilei aleatorii prezintă o împrăștiere mai
mare față de medie, sunt distribuite pe un interval mai larg.
Cu cât deviația standard este mai mică, cu atât distribuția este
mai îngustă. Dacă deviația standard ar fi zero, toți indivizii
populației ar avea exact aceeași înălțime și anume 178 cm .
răspuns (efect)
Normarea distribuției se realizează
reprezenând grafic pe axa absciselor valorile
xx
s
În cazul DL50, aceasta reprezintă chiar valoarea medie a distribuției frecvenței mortalității pe intervale de
doze administrate. Prin urmare, DL50 minus o deviație standard reprezintă DL15,9 (doza care omoară 16% dintre
indivizii populației testate), iar DL50 plus o deviație standard reprezintă DL84,1 (doza care omoară 84% dintre
indivizii populației testate). Pe curba sigmoidă, în intervalul DL16 – DL84 (o deviație standard de o parte și de
alta a DL50) variația mortalității cumulate cu doza administrată este aproape liniară. Prin intermediul deviației
standard, mortalitatea
cumulată (exprimată
în procente) poate fi
transformată în unități
probit (de la
probability units în
limba engleză). Pentru
a evita lucrul cu valori
negative, s-a convenit să
se atribuie dozei letale
50 probitul 5. Apoi, se
adaugă, respectiv se
scade cîte o unitate de
probit, pentru fiecare
deviație standard situată la
dreapta, respectiv la stânga
dozei letale medii 50.
Se poate realiza astfel un tabel [5-8] care
corelează, prin intermediul deviației standard,
procentul de indivizi dintr-o populație care
răspund la o anumită doză de toxic administrată,
cu unitățile de probit.
De ex., dacă o doză administrată produce
moartea a 47% dintre indivizii unei populații
(DL47), acelei doze îi corespunde o valoare probit
de 4,92.
(efect)
Dacă în locul mortalității cumulate procentuale se
reprezintă grafic, în funcție de logaritmul dozei administrate,
unitățile probit, se obține o linie dreaptă în locul curbei
sigmoide. Deoarece, frecvența mortalității prezintă o
distribuție normală în raport cu logaritmul dozelor, iar
unitățile probit sunt corelate cu procentul cumulat al
deceselor tocmai prin intermediul aceleiași distribuții
normale, este normal ca unitățile probit să prezinte o variație
liniară
x  k logîn
y raport
; o relațiecu logaritmul dozei. De ex.,
neliniară
z  k ' log y ; o altă relație neliniară
dar,
x k

z k'
k
x z ; o relație liniară
k'
(efect)
Reprezentarea grafică probit în funcție de logaritmul dozei este deci o dreaptă de ecuație :
y  unitati probit  a  b  x ; unde x  lg Doză  din care se poate determina DL50, ca:
5 a
ÎnDL
relația de mai sus,(11)
50  10
b
a este ordonata la origine, iar b este panta dreptei. Aceste valori pot fi ușor
determinate dacă se reprezintă datele experimentale cu ajutorul unui program, ca de ex. Excel.
Doza medie letală 50 este deci o mărime determinată statistic. Mărimile statistice caracterizează
eșantioane și sunt estimări ale parametrilor unei populații. De ex., dacă se determină DL 50 pe un
eșantion de animale de laborator, și se repetă experimentul pe un alt eșantion, este foarte probabil
să se obțină valori diferite, din cauza variabilității biologice a indivizilor din cele două eșantioane.
Se poate obține astfel o distribuție a valorilor DL 50 a eșantioanelor. Dacă ne imaginăm că putem
obține toate eșantioanele posibile, de o anumită mărime, dintr-o populație dată, distribuția valorilor
DL50 ce caracterizează aceste eșantioane va fi o distribuție normală, iar valoarea medie a
distribuției valorilor DL 50 ale tuturor eșantioanelor va fi valoarea DL 50 pentru întrega populație, un
rezultat cunoscut în statistică sub numele de teorema limitei centrale. De obicei, se utilizează un
singur eșantion [3], se determină DL50 pentru acel eșantion și se estimează valoarea DL 50 pentru
întreaga populație cu un anumit nivel de încredere. Valoarea DL 50 pentru întreaga populație va fi
cuprinsă într-un interval de încredere având o limită inferioară și una superioară, de tipul următor :
 DL50 esantion
 tˆ x , DL50 esantion  tˆ x  sau DL50 populatie  DL50 esantion  tˆ x (12)
răspuns (efect)
Relația (12) este aplicarea relației statistice generale
de definire a intervalului de estimare a valorii unui
anumit parametru, în cazul nostru DL50, al unei
populații. În această relație, ˆ x
reprezintă deviația
standard a distribuției valorii medii a eșantioanelor,
numită și eroarea standard a mediei, și se calculează fie
cu relația (13), fie cu relația (14), în funcție de faptul
dacă se cunoaște deviația standard a întregii populații, σ,
sau, așa cum se întâmplă cel mai adesea, numai deviația

standard, s, a eșantionului
ˆ 
x (13)
N
s
ˆ x  (14)
N
N – dimensiunea eșantionului (de ex, în cazul determinării DL 50 numărul total
al indivizilor din eșantionul pe care se efectuează testul).
răspuns (efect)
Ținând cont de relațiile (12) și (14), rezultă că dimensiunea intervalului de
încredere este dată de (15),
2t  s
dimensiunea intervalului de încredere  (15)
N
În cazul DL50, deviația standard, s, a eșantionului poate fi calculată prin mai

multe metode, toate aproximative, folosindu-ne de ecuația corelației liniare
stabilite între unitățile probit și logaritmul dozelor. Astfel o formulă pentru s
 lg DL50   2 (16)
[6-13] seste:
b
În relația (16), b reprezintă panta dreptei unități probit în funcție de

logaritmulprobit
dozeișiprobit
poate fi calculată cu relația:
b 2 1
(17)
 lg Doza  2   lg Doza  1
răspuns (efect)
Consultând tabelul care corelează mortalitatea
procentuală cumulată cu unitățile probit, se observă că la o
mortalitate de 84% corespunde un probit de 5,99, pe care îl
vom aproxima cu 6, iar la o mortalitate de 16% corespunde
un probit de 4,01, valoare pe care o vom aproxima cu 4.
Ținând cont de acestea, relația (17) se poate rescrie sub forma
relației (18). Cu această aproximație, relația (16), pentru
calculul deviației standard a logaritmului dozei medii letale
50, ia forma relației (19) [11].
b
64
(18) s lg DL50   2 
 lg DL
84  lg DL16  lg DL84  lg DL16
 (19)
lg D84  lg D16 2 2
răspuns (efect)
O formulă mai precisă [6,7,9,12] pentru calculul deviației
standard a logaritmului dozei medii letale 50, este următoarea,
lg  Doză  
m 2  lg DL50  
2


2  m 
s lg DL50    1 (20)
m  lg  Doză      lg  Doză  
2 2
b
în care m reprezintă numărul de grupe în care a fost împărțit

eșantionul de animale folosit pentru testarea toxicului.
(efect)
Parametrul DL50 al întregii populații poate fi estimat cu diferite nivele
de încredere. Un nivel de încredere de 90% al intervalului de estimare,
numit în acest caz și interval de încredere de 90%, trebuie înțeles în
modul următor: dacă toxicul este testat pe mai multe eșantioane de
animale de laborator și, calculându-se valorile DL50 pentru fiecare
eșantion în parte, se construiesc folosindu-se relația (12) intervale de
estimare a parametrului DL50, atunci nouă din zece astfel de intervale,
ceea ce corespunde unei probabilități de 90%, sau 0,9 notată cu (1-α), vor
conține valoarea reală a DL50 a întregii populații care rămîne în continuare
necunoscută. Complementar, unul din zece astfel de intervale de estimare,
ceea ce corespunde unei probabilități de 10% sau 0,1 notată cu α și
numită și nivel de neîncredere, nu va conține valoarea reală DL50 a întregii
populații. Cu alte cuvinte, nivelul de neîncredere,
α, este probabilitatea ca statistica cunoscută, a
unui eșantion extras la întâmplare din
populație, să se afle în afara intervalului de
estimare.
răspuns (efect)
Distribuția eșantioanelor, in cazul unei dimensiuni mici a acestora
nu este o distribuție normală, ci o distribuție de tip t sau distribuție
Student. Distribuția Student este simetrică față de medie ca și
distribuția normală, dar este mai aplatizată decât o distribuție
normală. Distribuția t este sub distribuția normală în jurul mediei și
este peste distribuția normală departe de medie sau cu alte cuvinte
procentual avem mai multe valori situate la marginile distribuției și
mai puține valori situate în zona centrală comparativ cu o distribuție
normală. Forma distribuției Student se apropie de cea a distribuției
normale, pe măsură ce dimensiunea eșantionului crește.
răspuns (efect)
răspuns (efect)
Dacă eșantionul folosit pentru estimarea valorii DL50 pentru
întreaga populație este de dimensiuni mici, deci este caracterizat
de o distribuție de tip t, atunci valoarea coeficientului t, numită și
valoare critică, din relația de calcul a intervalului de încredere
(12), se determină din tabele [14] în funcție de numărul de grade
de libertate, df (degree of freedom) și de nivelul de încredere (1-α)
dorit. În cazul estimării valorii medii a distribuției, cum este și
DL50, df = N – 1 (N – dimensiunea eșantionului).
(efect)
răspuns (efect)
De ex., dacă eșantionul este format din 30 de indivizi și se
dorește un nivel de încredere de 95% pentru intervalul de estimare
a DL50, din tabel se găsește valoarea critică t = 2,045. Dacă pentru
același eșantion (având deci aceeași dimensiune, N și aceeași
deviație standard, s) se dorește un nivel de încredere de 99%
pentru intervalul de estimare a DL50, atunci valoarea critică t
crește la 2,756, iar intervalul de încredere se mărește (vezi și
relația (15) pentru dimensiunea intervalului de încredere).
răspuns (efect)
Cu alte cuvinte, cu cât se impune un nivel de încredere mai
mare pentru estimarea valorii DL50 pentru întrega populație cu
atât, probabilitatea ca valoarea DL 50 a unui eșantion oarecare
extras din populație să se afle în afara intervalului de estimare
scade, dar în același timp intervalul de încredere se lărgește,
deci devine mai puțin precis.
răspuns (efect)
Pentru reducerea dimensiunii intervalului de încredere și, deci,
creșterea preciziei estimării menținând în același timp nivelul de încredere
dorit, se poate mări dimensiunea N a eșantionului. Din tabelul caracteristic
distribuției Student prezentat anterior se vede că valoarea critică t pentru
un anumit nivel de încredere (1 – α) scade pe măsură ce numărul de grade s
de libertate crește. De asemenea, termenul din relația (15) pentru N
dimensiunea intervalului de încredere scade odată cu creșterea lui N.

răspuns (efect)
O altă metodă de estimare a unui interval de încredere de 95% pentru
DL50 este metoda Litchfield-Wilcoxon [15-17]. După ce se realizează analiza
probit și se determină valorile pentru DL50, DL84 și DL16 din ecuația dreptei
unități de probit în funcție de logaritmul dozei, se parcurg următorii pași:
1. se calculează așa numita funcție pantă (slope), notată cu S, cu relația
(21).
DL84 DL50

DL50 DL16 (21)
S
2
2. se determină N’ – numărul total de animale supuse testului la acele doze

sau concentrații la care răspund între 16% și 84% dintre indivizi.
f LDvaloarea
3. se calculează 50 exponentului din ecuația (23) a factorului cu
relația (22). 2,77
exponent  (22)
N'
răspuns (efect)
4. se găsește valoarea factorului f LD 50 cu relația (23).
2 , 77
f LD  S
50
N' (23)
5. se calculează limitele superioară și inferioară ale intervalului

de încredere de 95% cu relațiile (24) și, respectiv (25).
limita superioară  LD50  f LD 50 (24)
LD50
limita inferioară  (25)
f LD 50
(efect)
Ilustrăm modul de calcul al dozei medii letale 50 și al
unui interval de încredere de 95%, prin următorul exemplu.
Un toxicolog a efectuat o serie de teste pentru a determina
toxicitatea acută a toxicului X asupra peștelui zebră (unul
dintre cei mai comuni peștișori de acvariu). Doze diferite de
toxic X au fost administrate la cinci grupuri de peștișori (câte
o sută în fiecare grup) și toxicologul a notat câți peștișori au
murit în fiecare grupă, obținând rezultatele tabelate mai jos.
Doza de toxic Numărul de peștișori morți
X
(mg/kg corp) în fiecare grupă (dintr-o sută)
5,4 1
7,1 12
8,2 34
10,1 81
11,9 98
(efect)
Mai întâi verificăm că distribuția frecvenței mortaliății pe intervale de
dozaj este o distribuție normală. Pentru acesta construim o histogramă
care ilustrează frecvența mortalității în funcție de logaritmul dozelor
administrate.
Doza de toxic X Numărul de peștișori morți în fiecare grupă Log Doză Probit
(mg/kg corp) (dintr-o sută)
5,4 1 0,732394 2,67
7,1 12 0,851258 3,82
8,2 34 0,913814 4,59
10,1 81 1,004321 5,88
11,9 98 1,075547 7,05
Frecvența
Interval de dozaj mortaliății(%)
logD≤0,732394 1
0,732394<logD≤0,851258 11
0,851258<logD≤0,913814 22
0,913814<logD≤1,004321 47
1,004321<logD≤1,075547 17
logD>1,075547 2
răspuns (efect)
Cu ajutorul histogramei putem estima valoarea dozei medii letale
DL50, folosind relația (8) pentru estimarea valorii medii a distribuției.
x  lg DL50 
 0,732394 0,851258 11 / 2  (0,851258 0,913814)  22 / 2  (0,913814 1,0043214)  47 / 2 
97
(1,0043214 1,075547)  17 / 2
  0,9369169
97
DL50  10x  100 ,9369169  8,648 mg/kg corp
Folosind aceste date experimentale se poate trasa curba sigmoidă și

aceasta poate fi liniarizată prin transformarea mortalității cumulate în
unități probit.
Determinarea dozei medii letale
8
DL50
7
6 f(x) = 12.7787361457788 x − 6.89650944417955
R² = 0.987272610977384
5
Unități prob it
4
3
2
1
0
Logaritmul dozei
După liniarizarea curbei sigmoide se calculează doza medie letală 50, cu relația (10).
Similar se calculează lgDL84 și lgDL16 și valorile corespunzătoare DL84 și DL16.
5    6,8965
lg DL50   0,93094; DL50  100 , 93094  8,53 mg/kg corp
12,779
6  6,8965
lg DL84   1,009195; DL84  101, 009195  10,2134 mg/kg corp
12,779
4  6,8965
lg DL16   0,852688; DL16  100 ,852688  7,1234 mg/kg corp
12,779
În continuare, vom estima valoarea DL50 pentru întreaga populație, calculând un
interval de încredere de 95% al acestei valori prin cele două metode prezentate.
răspuns (efect)
Vom calcula mai întâi deviația standard a
logaritmului dozei medii letale, DL50, cu
formulele (16), (19) și (20) și apoi intervalele de
încredere de 95% corespunzătoare cu relația (12).
Rezultatele obținute sunt tabelate mai jos.
s(lgDL50) cu s(lgDL50) cu s(lgDL50) cu limita limita limita limita limita limita limita limita
formula (16) formula (19) formula (20) inferioară a inferioară a superioară a superioară a inferioară a inferioară a superioară a superioară a
intervalului intervalului intervalului intervalului intervalului intervalului intervalului intervalului
de încredere de încredere de încredere de încredere de încredere de încredere de încredere de încredere
95% pentru 95% pentru 95% pentru 95% pentru 95% pentru 95% pentru 95% pentru 95% pentru
lgDL50 pentru DL50 pentru lgDL50 pentru DL50 pentru lgDL50 pentru DL50 pentru lgDL50 pentru DL50 pentru
s(lgDL50) s(lgDL50) s(lgDL50) s(lgDL50) s(lgDL50) s(lgDL50) s(lgDL50) s(lgDL50)
calculat cu calculat cu calculat cu calculat cu calculat cu calculat cu calculat cu calculat cu
formulele formulele formulele formulele formula (20) formula(20) formula (20) formula (20)
(16) și (19) (16) și (19) (16) și (19) (16) și (19)
0.110666998 0.110666998 0.111594104 0.921240998 8.341439384 0.940641778 8.72251607 0.921159734 8.339878693 0.940723043 8.724148366
răspuns (efect)
Deoarece dimensiunea eșantionului, N = 500, este mare, distribuția t devine o distribuție
normală și în relația de calcul a intervalului de încredere 95% s-a folosit valorea critică t = 1,96,
corespunzătoare unei distribuții normale. În cazul unei distribuții normale, 1,96 deviații standard
de o parte și de alta a valorii medii cuprind 95 de procente din aria totală de sub curba Gauss. În
general, pentru un număr de grade de libertate df > 200 și pentru un nivel de încredere (1 – α) =
0,95, valoarea critică din relația (12) de definire a intervalului de încredere este t = 1,96.
Intervalul de încredere poate fi calculat și cu ajutorul funcției CONFIDENCE din programul
Excel. Sintaxa utilizată este următoarea: =CONFIDENCE(nivelul de neîncredere α, deviația
standard s, dimensiunea eșantionului N). Se apasă tasta Enter și programul returnează valoarea
funcției CONFIDENCE. În cazul nostru concret pentru =CONFIDENCE(0.05,0.1116,500),
programul returnează valoarea 0,009782. Apoi se calculează limitele superioară și, respectiv,
inferioară ale intervalului de încredere 95%, mai întâi pentru logaritmul dozei medii letale 50 și,
apoi, pentru DL50, după cum urmează.
limita inferioară lgDL50  lg DL50  0,009782  0,93094  0,009782  0,921158; limita inferioară DL50  100, 921158  8,34 mg/kg corp
limita superioară lgDL50  lg DL50  0,009782  0,93094  0,009782  0,940722; limita superioară DL50  100, 940722  8,724 mg/kg corp
răspuns (efect)
Am estimat astfel doza medie letală 50 pentru întreaga populație și un
interval de încredere de 95% sub forma:
DL50 populatie   8,53  0,19 mg/kg corp
.
După cum se poate observa dimensiunea intervalului de încredere 95%

pentru deviația standard a logaritmului dozei letale medii 50 este egală cu:
2  t  s lg DL50  2  1,96  0,111594104
  0,019563 0,940723043 0,921159734
N 500
Mai departe, vom construi un interval de încredere de 95% pentru doza

medie letală 50, aplicând metoda Litchfield-Wilcoxon. Pentru aceasta,
calculăm mai întâi funcția slope, S, cu relația (21), utilizând valorile valorile
DL84 și DL16, calculate anterior.
10,2134 8,53

8,53 7,1234 1,19735  1,19746
S   1,1974
2 2
răspuns (efect)
Deoarece numărul de animale testate în intervalul DL16 – DL84
este N’ = 200, valoarea exponentului calculată cu relația (22) este:
2,77
exponent   0,19586
200
Atunci, calculând valoarea factorului f LD 50 cu relația (23),
obținem:
f LD  1,19740 ,19586  1,0359
50
Acum putem calcula limitele superioară și inferioară ale
intervalului de încredere de 95% cu relațiile (24) și, respectiv
(25).
limita superioară DL50  8,53  1,0359  8,836 mg/kg corp
8,53
limita inferioară DL50   8,234 mg/kg corp
1,0359
Intervalul de încredere 95% pentru valoarea dozei medii

letale DL50 pentru întrega populație este deci (8,23 – 8,83)
mg/kg corp.
Observăm că intervalul de încredere 95% obținut prin
metoda Litchfield-Wilcoxon este mai larg decât cel calculat
prin metoda precedentă, deci metoda Litchfield-Wilcoxon
este mai puțin precisă.
răspuns (efect)
Estimarea dozei medii letale 50 este utilă pentru compararea
toxicității diferitelor substanțe. Toxicitatea unei substanțe este cu
atât mai mare cu cât valoarea DL50 este mai mică (cu cât este
necesară o cantitate mai mică dintr-o anume substanță pentru a
produce un anumit răspuns, precum moartea a 50% dintre indivizii
unei populații într-un anumit interval de timp, cu atât substanța
respectivă este mai toxică).
răspuns (efect)
Din acest punct de vedere al potențialului lor
toxic reflectat prin valoarea DL50, substanțele pot
fi împărțite în șase clase de la practic netoxice
până la supertoxice [18, 3].
Toxicitate Valoarea DL50 estimată pentru om în cazul
unei administrări orale (mg/kg corp)
Practic netoxice > 15000

Cu toxicitate redusă 5000 - 15000
Moderat toxice 500 - 5000
Foarte toxice 50 – 500
Extrem de toxice 5 – 50
Supertoxice <5
Tabelul următor prezintă valorile DL50 pentru
diferite substanțe, precizând calea de administrare și
animalul pe care s-a testat toxicitatea substanței [19].
Nr.crt. Substanța Animal Calea de Doza Referința
administrare medie bibliografică
letală
DL50
(mg/kg
corp)
1 Toxină botulinică A nefracționată șoarece intraperitoneal 0,000001 [20]
2 Dioxină
Cl O Cl
șobolan oral 0,02 [21]
Cl O Cl
3 Sarin (substanță
F
toxică de luptă) șoarece subcutanat 0,172 [22]
O
P
4 Cianură de potasiu, KCN șobolan oral 5 [23]

5
răspuns (efect)
Paration (insecticid șobolan, oral 13 [19]
organofosforic) mascul
O
O
O P
S
NO2
6 Endrin (insecticid
Cl
organic clorurat) șobolan, oral 17,8 [19]
Cl
Cl mascul
Cl
Cl
Cl
7 Nicotină sulfat (insecticid natural) șobolan, oral 83 [19]

femelă
N
răspuns (efect)
8 Cafeină șobolan, oral 192 [24]
femelă
O N
N
N
N
9 Paraquat (ierbicid) șoarece oral 196 [25]
N N
Cl Cl
10 Acid acetilsalicilic (aspirină, șobolan oral 200 [26]
medicament antitermic,
antiinflamator, analgezic,
antiagregant plachetar)
O
O O
OH
răspuns (efect)
11 Carbaril (insecticid carbamic) șobolan oral 250 [27]
HN
O O
12 Acid 2,4-dicloro-fenoxiacetic șobolan oral 375 [28]

(ierbicid) OH
O
O
Cl Cl
13 Acid 2,4-diclorofenoxipropionic șobolan, oral 700 [29]

(ierbicid) OH mascul
O
O
Cl Cl
14
răspuns (efect)
Malation (insecticid șobolan, oral 1375 [19]
organofosforic) mascul
O
O
O S
P O
S O
15 Sare de bucătărie, clorura de șobolan oral 3000 [30]

sodiu, NaCl
16 Glifosfat (ierbicid sistemic cu șobolan oral 4900 [31]
spectru larg)
O O
H
N P
OH
HO
OH
17 Vitamina B3, acidul nicotinic sau șobolan oral 7000 [32]
niacina
O
OH
N
18 Alcool etilic (etanol, alcool șobolan oral 7060 [33]
alimentar)
19 Sucroză (zahărul) șobolan oral 29700 [34]
CH2OH
O CH2OH
OH
OH
OH O CH2OH
OH OH
20 Apă, H2O șobolan oral > 80000 [35]
Intrările 1-3 în tabel corespund unor substanțe supertoxice, 4-6 unor substanțe extrem de
toxice, 7-12 unor substanțe foarte toxice, 13-16 unor substanțe moderat toxice, intrările 17 și
18 unor substanțe cu toxicitate redusă, iar intrările 19 și 20 unor substanțe lipsite practic de
toxicitate. O astfel de clasificare, deși utilă din punct de vedere al normelor de ambalare,
etichetare și avertizare asupra potențialului toxic al diferitelor substanțe, este mai degrabă
generală, grosieră și, neaducând informații specifice, adeseori irelevantă. Doza medie letală
50 singură nu este suficientă pentru realizarea unei comparații corecte între toxicitatea a
două sau mai multe substanțe. Un factor esențial pentru o astfel de comparație este și panta
curbei doză-răspuns despre care valoarea DL50 nu furnizează niciun fel de informație.
răspuns (efect)
Panta curbei doză-răspuns poate furniza informații cu privire la
mecanismul de acțiune a toxicului. O pantă foarte abruptă reflectă un
singur efect deosebit de intens, cum ar fi blocarea ireversibilă a unei
enzime sau interferența cu o funcție metabolică vitală, ca de ex., în
cazul ionului cianură care interacționează specific cu citocromul a3, o
enzimă a lanțului transportor de electroni. Legându-se foarte puternic de
această enzimă, ionul cian întrerupe lanțul transportor de elctroni care
este parte integrantă a funcției vitale de respirație celulară. Din contră,
un efect toxic mult mai puțin specific, deci depinzând inerent de mai
multe variabile, se reflectă într-o valoare mai mică a pantei. Dacă două
substanțe diferite prezintă aceeași valoare pentru panta curbei doză-
răspuns, atunci aceasta poate fi un indiciu al faptului că cele două
substanțe diferite acționează prin același mecanism sau prin mecanisme
similare.
răspuns (efect)
Când curbele doză-răspuns a două substanțe diferite au pante
paralele, atunci, în mod evident, substanța cu valoare DL50 mai mare
este mai puțin toxică (în figură substanța A mai toxică decât substanța
B).
Mortalitatea (%)
A B
50
LD50A LD50B
Doza (scală logaritmică)
Situația se complică atunci când curbele doză-răspuns corespunzătoare celor două
substanțe au pante diferite. 100 A
Mortalitatea (%)
B
Dacă două substanțe diferite,
A și B au aceeași doză medie
letală DL50, toxicitatea lor 70
relativă depinde de doza
administrată. În exemplul 50
următor se observă că dacă se

compară valorile DL20 se 20
concluzionează că substanța B
este mai toxică ca A, dar dacă
comparăm valorile DL70 concluzia este că Doza (scală
LD20B LD A LD A= LD A LD B
substanța A este mai toxică decât B.
20 50
=LD50B
70 70
logaritmică)
Cu cât curba doză-răspuns are o
pantă mai mare, cu atât deviația standard a frecvenței mortalității față de valoarea medie
DL50 este mai mică și invers, cu cât panta este mai mică cu atât deviația standard este mai
mare. Cu alte cuvinte, intervalul DL20 – DL70 din exemplul prezentat este mult mai îngust
pentru substanța A decât același interval corespunzător substanței B.
Exprimarea cantitativă a toxicității prin intermediul relației doză-răspuns permite comparații nu
numai între substanțe diferite, ci și între răspunsuri diferite sau între specii diferite de animale.
Un parametru foarte util în farmacologie este indicele terapeutic care se bazează pe compararea
răspunsurilor diferite pe care le produce aceeași substanță administrată în doze diferite. Indicele
terapeutic al unei substanțe (IT) se calculează cu relația (26) în care DE50 este doza medie eficientă din
punct de vedere farmacologic [36, 37].
DL50
IT  (26)
DE50
Acest indice dă indicații cu privire la
posibilitatea utilizării medicamentului
respectiv în condiții de siguranță. După
cum se vede din figura alăturată, cu cât
cele două curbe pentru efectul
farmacologic și, respectiv, efectul letal,
sunt mai apropiate, cu atât crește
probabilitatea apariției unui efect advers
letal la unii indivizi sensibili în urma
administrării dozei medii eficiente
terapeutic. Deci cu cât IT este mai mare,
cu atât securitatea utilizării medicamentului crește și riscul terapeutic se diminuează. În
general, indicele terapautic trebuie să aibă o valoare peste zece.
Un alt parametru al siguranței utilizării unui medicament, mai drastic
decât IT, este marja de securitate (MS) sau factorul de securitate cert, definit
de relația (27).
DL1
MS  (27)
DE99
Limita de securitate standard (Lss) se definește ca:
Lss   MS  1  100 (28)
Să considerăm exemplul ipotetic al unei substanțe medicamentoase
pentru care DL1 = 100 mg, iar DE99 =10 mg.
Atunci avem:
Lss 
100  10  100  900
10
, ceea ce înseamnă că acea doză care este
eficientă în proporție de 99%, trebuie
mărită cu 900% pentru a produce o
mortalitate de 1% în cadrul unei populații.
răspuns (efect)
Folosirea unor parametri de estimare a
gradului de securitate a unui medicament, mai
severi decât indicele terapeutic, cum sunt marja
de securitate și limita de securitate standard, este
justificată de faptul că estimările bazate exclusiv
pe valoarea dozei medii letale DL50, fără
cunoașterea formei și a pantei curbei doză-
răspuns, ar putea conduce la concluzii eronate,
fiind astfel riscante.
răspuns (efect)
Anumite efecte toxice pot fi observate doar peste o anumită doză-
prag. Nivelul maxim al dozei pentru care nu se observă niciun efect se
numește NOEL (din lb. engleză: no observed effect level). Conform
conceptului potrivit căruia efectul toxic apare în urma interacțiunii
dintre toxic și un receptor molecular, intensitatea efectului toxic
(răspunsul) depinde de numărul de receptori ocupați de către toxic și
este posibil ca un efect observabil să apară numai după ce un număr
minim de receptori au fost ocupați, ceea ce explică existența unui
anumit prag al dozei sub care nu se observă niciun efect.
Un exemplu în acest sens, îl reprezintă intoxicația cu monoxid de
carbon (CO). Ținta moleculară a monoxidului de carbon este
hemoglobina, proteina transportoare a oxigenului în sânge. Hemoglobina
este o metaloproteină conjugată având ca grupare prostetică hemul.
Hemul este o combinație complexă conținând fer. Combinațiile
complexe conțin un ion metalic (de obicei al unui metal tranzițional)
central, înconjurat (coordinat) de un număr bine definit de molecule sau
ioni, denumiți liganzi, cu care acesta stabilește legături covalente
coordinative. Numărul de coordinare depinde esențial de natura ionului
central, el putând lua valori de la 2 la 12. Liganzii sunt direct legați de
ionul metalic central căruia îi donează perechi de electroni neparticipanți.
Liganzii monodentați ocupă o singură poziție coordinativă în jurul
ionului central. Liganzii polidentați se leagă la același ion central prin
mai mulți atomi donori ocupând mai multe poziții coordinative.
Relația doză-răspuns (efect) O
O OH
OH
O
HO O
OH
EDTA- acid etilendiaminotetraacetic

ligand hexadentat
-
2
Cation complex O
Ion central Co3+, cifra de coordinare 6
NH3 ligand monodentat
O O Anion complex
O
Ion central Co2+, cifra de
N
Co coordinare 6
N O
Ligand hexadentat, EDTA
O O
O
răspuns (efect)
În cazul hemului, ionul central este un ion feros (Fe2+), care are
numărul de coordinare 6. În hem, ionul central Fe2+ este
tetracoordinat de dianionul porfirinei care este un sistem ciclic
conjugat plan de 18 electroni π, cu caracter aromatic.
răspuns (efect)
N N
Fe2+
N N
O OH
O OH
Hem b (îngroșat ligandul tetradentat)

răspuns (efect)
În hem, ferul central mai are la dipoziție două poziții pentru
coordinare putând să mai lege doi liganzi monodentați.
HN
În hemoglobină, una dintre aceste poziții se ocupă prin CH
O
coordinare cu atomul de azot al unui rest de histidină H2C

C
din catena polipeptidică a proteinei globină, realizându-se N

H
N
astfel legătura dintre gruparea prostetică și proteină.
Geometria hemului în hemoglobină este una piramidală.
N
În complexul pentacoordinat, ferul
ocupă vârful piramidei, situându-se în
afara planului inelului porfirinic.
Hemoglobina este o proteină
heterotetrameră constituită din două
subunități (catene polipeptidice
distincte) α și două β, (αβ)2, asociate Geometrie piramidală (ferul este situat în vârful
prin forțe intermoleculare necovalente. piramidei, în afara planului inelului porfirinic)
Fiecare subunitate are propria sa grupare prostetică, astfel că
în hemoglobină există de fapt, 4 grupări prostetice de hem.
răspuns (efect)
răspuns (efect)
În mod normal, cea de a șasea poziție coordinativă a ionului Fe2+
este ocupată reversibil de către oxigen. În plămân, oxigenul
difuzează prin membrana alveolelor pulmonare și apoi prin
membrana celulelor roșii din capilarele pulmonare. Când întâlnește
hemoglobina, oxigenul ocupă și ultima poziție coordinativă a ferului
rămasă liberă în hem. Prin legarea oxigenului de hem se formează
oxihemoglobina, iar geometria hemului se schimbă. Spre deosebire
de geometria piramidală a ferului pentacoordinat din hemoglobina
liberă, în oxihemoglobină, ferul hexacoordinat adoptă o geometrie
octaedrică, ionul Fe2+ situându-se în planul inelului porfirinic.
răspuns (efect)
O
O
N N
Fe2+
N N
N
O OH O OH
H2C
HN Geometrie octaedrică (ferul în planul
inelului porfirinic)
NH
O
Modificarea geometrică rezultată ca urmare a legării oxigenului
de către o singură grupare hem, are ca rezultat modificarea
conformației întregii proteine, astfel încât în noua formă
geometrică este mai ușor pentru cele trei grupări prostetice de hem
rămase să lege și ele oxigenul [38]. Acest efect este cunoscut în
biochimie sub numele de cooperativitate. Astfel, hemoglobina
transportă oxigenul în sânge către țesuturi și organe unde acesta
este cedat pentru a fi folosit în reacțiile consumatoare de oxigen și
producătoare de energie (catabolice) ale respirației celulare.
Dacă în aerul inspirat este prezent monoxid de
carbon, atunci acesta concură cu oxigenul la O
ocuparea ultimei poziții coordinative rămasă N C N
liberă în hem. Legarea monoxidului de carbon, Fe2+
cu formarea carboxihemoglobinei, este N N
reversibilă, la fel ca și legarea oxigenului, dar

monoxidul de carbon se leagă mai puternic de
N
hem decât o face oxigenul. Aceasta crește riscul
unei intoxicații cu monoxid de carbon, N
O OH O OH
deoarece unei concentrații relativ mici de H2C
HN
monoxid de carbon în aerul inspirat îi
corespunde o concentrație mult mai mare de NH
carboxihemoglobină în sânge. O
Carboxihemoglobina
Din punct de vedere toxicologic, nu se observă efecte toxice la
concentrații de carboxihemoglobină mai mici de 20% , cu alte cuvinte
efectele apar numai după ce 20% din cantitatea totală de hemoglobină
din sânge a fost ocupată de monoxidul de carbon [36, pp. 18].
O altă situație care poate conduce la existența unui prag pentru
toxicitate este aceea în care un receptor, precum o enzimă, ajunge să
fie complet ocupat sau saturat. De exemplu, dacă o enzimă implicată în
detoxifierea organismului prin metabolizarea toxicului pe o anumită
cale este saturată, atunci ea lasă loc liber transformării toxicului pe o
altă cale metabolică care este responsabilă de toxicitatea acestuia. Cu
alte cuvinte, toxicitatea se manifestă după un anumit prag, când a fost
depășită capacitatea de autoprotejare și autoreparare a organismului.
De asemenea, dacă un sistem de transport activ implicat în excreția
toxicului este saturat, atunci la creșterea dozei peste pragul de saturare
vor apărea efectele toxice.
Valoarea cea mai mare a dozei pentru care nu se observă o
creștere semnificativă a răspunsului toxic se numește NOAEL
(din lb. engleză no observed adverse effect level). Nivelul cel
mai scăzut al dozei la care apar efectele adverse se numește
LOAEL (din lb. engleză lowest observed adverse effect
level).
răspuns (efect)
Când efectul expunerii la o substanță este apariția cancerului,
unele autorități precum Agenția Guvernamentală pentru Protecția
Mediului din Statele Unite (EPA) consideră că nu există o doză-
prag sigură, iar curba doză-răspuns nu este o curbă sigmoidă, ca
cele discutate până acum, ci trece perin zero. Cu alte cuvinte doza-
prag este zero, și niciun nivel de expunere la respectiva substanță
nu este sigur.
răspuns (efect)
Conceptul de doză-prag are o importanță deosebită în toxicologie, fiind
folosit în estimarea riscului la om prin extrapolarea rezultatelor testelor
toxicologice pe animale. De exemplu, cunoscându-se valoarea NOAEL
determinată din studii toxicologice pe animale, se poate calcula doza zilnică
admisibilă (DZA), adică doza de substanță care poate fi ingerată zilnic de un
individ uman, pe parcursul întregii sale vieți, în condiții de siguranță, conform
cunoștințelor actuale. DZA se calculează împărțind valoarea NOAEL la un
factor de securitate (FS). De obicei, factorul arbitrar FS are valoarea 100,
ținându-se cont de diferența dintre specii (factor 10) și de diferențele dintre
indivizii umani datorate variabilității biologice (factor 10) [36, pp. 423].
(29)
răspuns (efect)
DZA a fost introdusă în 1962 de către experții
Organizației pentru Agricultură și Alimentație a
Națiunilor Unite (FAO) și cei ai Organizației Mondiale
a Sănătății (WHO) pentru aditivii alimentari.
Pentu mediul înconjurător se calculează cu relația
(30) doza medie zilnică pe durata vieții LADD (din lb.
engleză lifetime average daily dose) care este
aplicabilă nu numai omului ci și altor specii din mediu
[37].
(30)
Pentru mediul de muncă, dar și pentru mediul comunal, se stabilește
concentrația maximă admisibilă (CMA) care reprezintă concentrația de
substanță la care pot fi expuși muncitorii, timp de 8 ore zilnic, pe perioade
lungi de timp, sau chiar pe întrega viață, fără ca să apară efecte adverse, cu
excepția persoanelor hipersensibile. Pe lângă concentrația maximă admisibilă,
pentru mediul de muncă se mai calculează și anumite valori limită de
concentrații denumite și valori prag [37]. Există trei tipuri de astfel de valori:
- valori prag ca medii ponderate care reprezintă concentrațiile medii
ponderate în timp și se calculează ținând cont de concentrațiile de substanță la
care este supus lucrătorul în diferite momente ale zilei de lucru (de 8 ore) și de
durata expunerilor respective; se notează cu VL8.
- valori prag limită pe termen scurt – reprezintă concentrația de substanță
la care lucrătorul nu trebuie să fie expus mai mult de 15 minute și care nu
trebuie să fie atinsă de mai mult de 4 ori pe zi sau la intervale mai mici de o
oră; se notează cu VLs.
- valori plafon – reprezintă concentrațiile ce nu trebuie să fie depășite în
niciun moment pe parcursul zilei de lucru.
 Curbe doză-răspuns în formă de U.
1. Nutrienți esențiali. Există o serie de substanțe , ca de ex.
majoritatea vitaminelor și oligoelemente, precum seleniul și anumite
metale grele (cobalt, cupru), care sunt necesare în cantități mici
pentru sănătatea și buna funcționare a organismului, dar care nu pot
fi sintetizate de către organism și trebuie introduse în organism prin
alimentație. Astfel de substanțe se numesc nutrienți esențiali. Dacă
nivelul acestor substanțe în organism se reduce sub o anumită
limită, situație denumită în general deficiență sau carență,
funcționarea normală a organismului este afectată, deci apare un
efect advers, care în anumite situații poate fi chiar letal. Dacă din
contră, concentrațiile acestor compuși în organism cresc peste
concentrațiile normale fiziologic, excesul din acești compuși
determină de asemenea efecte toxice care, în cazuri extreme, pot
provoca moartea organismului.
Curba doză-răspuns are deci, în acest caz, o formă de U,
existând două praguri, unul minim și altul maxim, pentru
apariția răspunsului toxic, concentrațiile cuprinse între aceste
praguri fiind cele normale fiziologic [3, 39].
Răspuns (%)
Deficiență Exces
Efect advers Efect advers
Concentrații
normale Doză
2. Fenomenul de hormesis reprezintă un alt caz în care curba
doză-răspuns are o formă deosebită de cea obișnuită de sigmoidă.
Există anumite substanțe, unele chiar supertoxice, care atunci când
sunt administrate în doze foarte mici nu prezintă efecte adverse, ci
dimpotrivă efecte benefice sau protectoare. Există de exemplu
indicii, că animalele expuse la doze scăzute de dioxină, prezintă o
incidență mai mică a anumitor tipuri de cancer, comparativ cu un
grup martor de animale neexpuse la dioxină. O altă substanță care
prezintă fenomenul de hormesis este alcoolul etilic. Este
binecunoscut faptul că în doze mari, consumul cronic de alcool,
crește riscul apariției cancerului esofagian, cancerului hepatic,
cirozei și dăunează sistemului cardiovascular.
răspuns (efect)
Dar, există de asemenea, suficiente dovezi epidemiologice și clinice că,
atunci când este consumat în cantități mici până la moderate, alcoolul etilic
reduce incidența bolilor cardiovasculare și a atacului de cord [40]. Explicarea
fenomenului de hormesis se bazează pe premiza că un stres blând provocat de
doze mici de toxic stimulează mecanismele protectoare și reparatoare ale
organismului [36, pp. 26].
Aspectul calitativ al toxicității
 Toxicitatea nu este un concept exclusiv cantitativ. Toxicitatea unei
substanțe nu depinde numai de doza administrată, ci, evident, și de
structura și proprietățile substanței respective și de caracteristicile
organismului asupra căruia aceasta acționează. Pe aspectul calitativ al
toxicității se bazează conceptul de toxicitate selectivă.
 Toxicitatea selectivă se referă la caracteristica unei substanțe de a fi
puternic toxică față de o specie biologică și relativ inofensivă pentru o altă
specie biologică [41]. Toxicitatea selectivă este extrem de importantă în
proiectarea unor substanțe destinate controlului unor agenți patogeni,
(cazul bolilor infecțioase în care se dorește ca medicamentul utilizat în
tratamentul bolii să fie cât mai toxic pentru agentul patogen țintă, dar cât
mai puțin toxic pentru organismul tratat), al dăunătorilor din agricultură (în
cazul unui ierbicid, de ex., se dorește eradicarea buruienilor, dar nu și a
plantelor de cultură) sau al unor paraziți (când se urmărește distrugerea
parazitului fără ca organismul gazdă să fie și el afectat).
 Acțiunea toxică se poate manifesta selectiv într-una din următoarele

două situații.
1. Toxicul se acumulează preferențial în anumite celule și țesuturi,
acesta fiind motivul principal al toxicității selective a unei substanțe pentru
un anumit tip de țesut în raport cu alte țesuturi. De exemplu, eficiența
tratamentului hipertiroidiei cu iod radioactiv se bazează tocmai pe
abilitatea selectivă a glandei tiroide de a acumula iod.
2. Toxicul interacționează specific fie cu o structură citologică fie cu un
sistem biochimic sau o cale metabolică ce joacă un rol esențial în cazul
speciei afectate, dar nu apare sau joacă un rol minor în cazul speciilor
neafectate.
De ex., antibioticele β-lactamice ca penicilinele și cefalosporinele
au efect bactericid prin inhibarea sintezei peretelui celular al celulei
bacteriene. Celulele umane nu au perete celular și, deci, nu sunt
afectate în acest mod de antibiotic.
Insecticidele organofosforice acționează asupra procesului de

transmitere a influxului nervos prin sinapse, și ca atare afectează
animalele și nu plantele, deoarere acestea din urmă nu posedă un
sistem nervos. Multe ierbicide acționează prin inhibarea selectivă a
procesului de fotosinteză, și, prin urmare, efectele lor adverse asupra
animalelor care nu posedă un astfel de sistem biochimic sunt reduse.
Acțiunea chimioterapică a sulfamidelor exploatează diferențele dintre specii în
ceea ce privește metabolismul acidului folic (vitamina B9). Acidul folic este
redus în ficat la acidul tetrahidrofolic care este un cofactor important în sinteza
nucleotidelor purinice și pirimidinice și, deci, a acizilor nucleici. Organismul
oamenilor și al majorității vertebratelor nu pot însă sintetiza acidul folic și, de
aceea, au nevoie de un aport de acid folic din dieta zilnică. Pe de altă parte,
anumite bacterii gram-negative sunt incapabile să asimileze acidul folic din
nutrienți. În schimb, ele au capacitatea de a sintetiza un precursor al acidului
tetrahidrofolic, acidul dihidropteroic, din 6-hidroximetil-7,8-dihidropteridină și
acid p-aminobenzoic. Această reacție este catalizată enzimatic de dihidropteroat
sintetază. Datorită asemănării structurale cu molecula de acid p-aminobenzoic,
sulfonamidele inhibă această reacție enzimatică. În acest fel, bacteriile
respective sunt private de acid tetrahidrofolic și cum acesta este un cofactor
esențial în sinteza acizilor nucleici, replicarea acestor bacterii este inhibată.
Organismul uman nu este afectat, deoarece nu prezintă această cale metabolică.
Medicamentul biseptol conține două substanțe medicamentoase: o

sulfamidă (sulfametoxazolul) și trimetoprim.
Trimetoprimul inhibă în bacterii enzima dihidrofolat reductaza care

catalizează ultima etapă în sinteza acidului tehtrahidrofolic. Această enzimă
este prezentă și în organismul uman, fiind implicată în transformarea acidului
folic în acid tetrahidrofolic în ficat.
Acid folic
Totuși, enzima umană este diferită de cea bacteriană și nu

este inhibată de trimetoprim. Astfel, deși reducerea
dihidrofolatului la tetrahidrofolat este o cale metabolică
comună atât pentru organismul bacterian, cât și pentru cel
uman, enzimele implicate în această cale diferă și, ca atare,
inhibarea acestei căi metabolice se produce doar în celula
bacteriană.
Dacă, într-o specie biologică procesele biochimice implicate în detoxifiere și în excreția
toxicului sunt rapide, atunci acțiunea toxică asupra acestei specii va fi mult redusă comparativ
cu alte specii pentru care procesele mai sus menționate sunt mai lente sau chiar absente. Un
exemplu în acest sens este insecticidul malation, care are o toxicitate relativ redusă pentru
mamifere. Malationul este activat metabolic atât în insecte, cât și în mamifere, prin
transformare oxidativă de către citocromul P450 în malaoxon, un metabolit inhibitor al
colinesterazei mult mai toxic decât malationul. Colinesteraza este enzima care catalizează
hidroliza neurotransmițătorului acetilcolină, o reacție care permite unui neuron colinergic să
revină la starea de repaus de dinaintea stimulării sale. Pe de altă parte, și insectele și
mamiferele dispun și de sisteme de detoxifiere, prin hidroliză enzimatică sub acțiunea
esterazelor. Monoacidul format suferă apoi reacții de conjugare din care rezultă compuși cu
masa moleculară mai mare și, în consecință, cu capacitate mai redusă de a traversa
membranele biologice, dar cu polaritate mai mare, deci care pot fi mai ușor excretați
(eliminați). Toxicitatea redusă a malationului față de mamifere comparativ cu insectele, se
explică prin faptul că în mamifere viteza proceselor metabolice de deazactivare (detoxifiere)
este superioară vitezei proceselor de activare metabolică prin transformare în malaoxon, pe
când la insecte situația este exact inversă, si anume activarea oxidativă decurge mai repede
decât detoxifierea hidrolitică. Cu alte cuvinte, în insecte predomină activarea metabolică față
de dezactivare (detoxifiere), pe când la mamifere procesele de detoxifiere predomină față de
procesul de activare metabolică [38, pp.64, 42].
 La mamifere, transformarea
metabolică A este mai rapidă
decât transformarea metabolică B.
 La insecte, transformarea
metabolică B este mai rapidă
decât transformarea metabolică A.
 Interacțiunile. Chiar dacă în teste de laborator, cum ar fi de exemplu

testul pentru determinarea DL50, organismele sunt supuse acțiunii toxice a
unei singure substanțe, acest lucru se întâmplă rareori în viața de zi cu zi.
De exemplu, tratamentul unei boli poate necesita administrarea simultană
a mai multor substanțe medicamentoase. Chiar și pacienții care primesc un
singur medicament sunt expuși simultan și altor substanțe chimice
provenite din mediu sau din alimentație. Prin urmare o problemă majoră în
prevederea efectului pe care administrarea simultană a acestor substanțe îl
poate avea asupra organismului este cunoașterea modului în care ele se
influențează reciproc și a tipului de interacțiuni posibile între substanțe.
 Efectul aditiv. Cea mai simplă situație este aceea în care între două sau mai multe
substanțe nu există interacțiuni, ceea ce înseamnă că la o administrare simultană a
acestor substanțe efectul produs asupra organismului va fi unul aditiv. Fiecare dintre
substanțe are un anumit efect toxic asupra organismului atunci când este administrată
individual. Efectul produs de administrarea simultană a substanțelor este pur și
simplu suma efectelor lor individuale. Matematic, efectul aditiv se exprimă prin
relații de genul: 1 + 1 = 2 sau 1 + 5 = 6. Insecticidele organoclorurate prezintă un
efect aditiv.
 Efectul de sinergie se referă la situația în care administrarea simultană a două
substanțe ce prezintă același tip de efect toxic, produce un efect mai intens decât
suma efectelor individuale ale substanțelor. În termeni matematici: 1 + 1 = 4 sau 1 +
5 = 10. De ex., atât etanolul cât și tetraclorura de carbon sunt hepatotoxice, dar
administrate împreună sunt mult mai toxice decât administrate separat. Un alt caz
este cel al azbestului și fumului de țigară, care amândouă cresc incidența cancerului
pulmonar. Azbestul crește incidența cancerului pulmonar de 5 ori, iar fumul de țigară
de 11 ori. Combinarea celor două are ca rezultat o mărire de 40 de ori a riscului de a
dezvolta cancer pulmonar [21, pp. 8, 36, pp. 14].
 Efectul de potențare se referă la situația în care o substanță care ea

însăși nu produce efecte adverse intensifică efectul toxic al unei alte
substanțe. În termeni matematici: 0 + 1 = 5 sau 0 + 5 = 20. Un
exemplu este cel al medicamentului disulfiram utilzat în tratamentul
alcoolismului cronic. Deși la dozele administrate disulfiramul nu
prezintă efecte adverse, dacă se combină cu etanol apar efecte toxice
ca urmare a interferenței disulfiramului cu metabolismul etanolului.
 Antagonismul se referă la situația în care o substanță chimică
contrabalansează efectul advers al altei substanțe, sau cu alte cuvinte
expunerea concomitentă la două substanțe chimice produce un efect
mai puțin intens decât suma efectelor pe care le-ar produce cele două
substanțe dacă ar acționa indepenedent una de alta. În termeni
matematici: 1 + 1 = 0 sau 1 + 5 = 2. Pe efectul de antagonist se
bazează acțiunea substanțelor antidot.
Din punct de vedere al mecanismelor care stau la baza interacțiunilor, acestea pot fi
grupate în patru clase:
1. Funcționale (fiziologice) sunt acele interacțiuni în care ambele substanțe
acționează asupra aceluiași sistem al organismului, eventual prin mecanisme diferite.
De ex., scăderea drastică a tensiunii arteriale ca urmare a unei supradoze de barbiturice
poate fi contracarată prin administrarea unei substanțe vasoconstrictoare care crește
tensiunea arterială.
2. Chimice sunt acele interacțiuni în care o substanță se combină chimic cu o altă
substanță astfel modificându-și toxicitatea fie în sensul creșterii, fie în sensul
descreșterii ei. De ex., EDTA-ul se folosește ca antidot în intoxicația cu metale grele,
deoarece formează combinații complexe (chelați), mai puțin toxice, cu aceste metale.
3. Metabolice. Una dintre substanțe interferă cu metabolismul celeilalte
substanțe modificându-i astfel toxicitatea. Un exemplu este mărirea toxicității
insecticidului malation (sinergism) atunci când este administrat împreună cu
un alt insecticid organofosforic (EPN). EPN-ul blochează detoxifierea
malationului, mărindu-i astfel toxicitatea. Un alt exemplu, este blocarea de
către disulfiram a enzimei acetaldehid-dehidrogenaza. În mod normal,
alcoolul etilic este metabolizat în ficat, mai întâi la acetaldehidă sub acțiunea
enzimei alcool-dehidrogenaza. Acetaldehida este un metabolit toxic,
detoxifierea producându-se prin oxidarea acesteia la acid acetic, reacție
catalizată de enzima acetaldehid-dehidrogenaza. Disulfiramul inhibă acțiunea
acestei enzime. Prin urmare, deși în tratamentul alcoolismului, disulfiramul se
administrează la doze practic netoxice, ingerarea simultană de alcool îl face
să producă efecte adverse (efect de potențare) ca urmare a interferenței sale
cu metabolismul alcoolului și a acumulării în organism de acetaldehidă,
metabolit toxic al etanolului.
EPN Disulfiram
4. Interacțiunile la nivelul receptorilor sunt întâlnite mai ales în cazul
antagonismului. Cele două substanțe interacționează cu același receptor,
ca de exemplu, oxigenul și monoxidul de carbon care ambele se leagă de
hemoblobină. De aceea, intoxicațiile cu monoxid de carbon se tratează cu
oxigen care dislocuiește monoxidul de carbon din carboxihemoglobină.
Studiul interacțiunilor este deosebit de important din mai multe
motive, cum ar fi:
- permite proiectarea unor substanțe antidot eficiente în tratamentul
diverselor intoxicații
- permite utilizarea în condiții de siguranță și eficiență a
medicamentelor, dar și a pesticidelor, prin cunoașterea diferitelor tipuri de
interacțiuni, de sinergism sau dimpotrivă de antagonism, dintre
substanțele medicamentoase, respectiv dintre substanțele active din
diferitele pesticide.
- permite elaborarea unor reglementări mai eficiente în vederea
diminuării riscului toxicologic rezultat din expunerea simultană la diferite
substanțe provenite din mediu și/sau din alimentație.
Clasificarea substanțelor toxice
 În general, există trei tipuri de entități toxice:

 Chimice care includ substanțe anorganice (ex: plumb, mercur, arsen, azbest, clor,
acid cianhidric și săruri ale acestuia, nitriți, oxizi de azot, oxizi de sulf etc.) și
organice (ex: alcool metilic, pesticide, majoritatea medicamentelor, otrăvuri produse
de unele organisme vii etc.).
 Biologice - includ acele bacterii și virusuri capabile să provoace boli organismelor
vii. Măsurarea toxicității biologice este complicată de faptul că pragul limită
(threshold dose) poate fi reprezentat de un singur organism.
 Fizice - se referă la factori cărora nu le atribuim ȋn mod uzual atributul toxic, cum ar
fi: șocuri fizice, vibrații, sunete, căldură, frig, radiații neionizante precum lumina
vizibilă și infraroșie, dar și radiații ionizante ca razele X, α, β, γ.
Substanțele toxice pot fi clasificate după mai multe criterii.
1. După origine, substanțele toxice pot fi:
 Naturale (toxine)- Orice otravă de origine microbiană (produsă de
microorganisme patogene ca virusuri, bacterii, protozoare, fungi), vegetală
sau animală care interacționează specific cu anumite componente celulare,
biomacromolecule precum enzime sau receptori celulari provocând
moartea celulei, alterarea dezvoltării, creșterii și funcționării normale sau
moartea organismului. Ex. de toxine de origine animală: veninurile de
șerpi, vipere, scorpioni, păianjeni, pești, albine; ex. de toxine de origine
microbiană: toxina botulinică, o neurotoxină de natură proteică produsă de
bacteria Clostridium botulinum, toxina tetanică produsă de Clostridium
tetani etc.; ex. de toxine vegetale: alcaloizi precum stricnina, morfina,
papaverina, nicotina, glicozide cianogene (care ajunse în aparatul digestiv
eliberează HCN), ricina (o glicoproteină din planta de ricin) etc.
Morfina (principalul agent

activ din opiu)
Atunci când sunt ingerate, glicozidele
cianogene precum amigdalina din sâmburii
de caise formează acid cianhidric sub
acțiunea enzimelor din aparatul digestiv.
 Rezultate ca produs principal sau
subprodus al unei activități umane.Uneori
produse supertoxice,ca
2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina pot fi
rezultatul unor reacții secundare și pot
contamina în mod nedorit produsul principal
al unei sinteze chimice. De ex,
2,4,5-triclorofenoxidul, utilizat ca
intermediar în sinteza ierbicidului selectiv
2,4,5-T (acid 2,4,5-triclorofenoxiacetic),
poate reacționa cu el însuși la temperatură
înaltă formând 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-
p-dioxina. Această reacție secundară scăpată
de sub control a dus la accidentul industrial
de la Seveso (Italia) în 1976. Atunci 6 tone
de substanțe chimice, conținând și 1 kg de
dioxină au fost evacuate accidental în
atmosferă și răspândite pe o suprafață de
18 km2, rezultând cea mai mare expunere
cunoscută vreodată a unei populații la acest
compus deosebit de periculos.
Atragem atenția asupra faptului că termenul de
compus natural nu trebuie asociat automat cu lipsa
de toxicitate și siguranța în folosire sau consum,
după cum nici termenul de compus de sinteză nu
înseamnă automat că acel compus este toxic sau
prezintă riscuri atunci când este folosit sau
consumat. Există substanțe naturale supertoxice,
de ex. toxina botulinică, și compuși de sinteză
practic inofensivi, de ex. etilvanilina (aroma
artificială de vanilie).
Etilvanilina
2. După celulele sau organul țintă asupra căruia
acționează; de exemplu, substanțele pot fi hepatotoxice
(afectează ficatul), neurotoxice (afectează sistemul
nervos), nefrotoxice (afectează rinichiul) sau pot prezenta
toxicitate pulmonară.
3. După efectele speciale pe care le produc asupra
organismului, distingem mai multe categorii de substanțe,
și anume:
a) Carcinogenice – acele substanțe care produc cancer,
de ex. hidrocarburile aromatice polinucleare (PAH).
NOȚIUNI ȘI CONCEPTE
FUNDAMENTALE ÎN
TOXICOLOGIE
Conf. univ. dr. ing. Paul Cătălin BALAURE
An universitar 2020 - 2021

Obiectul de studiu al toxicologiei
 Toxicologia studiază toate aspectele legate de modul în care
substanțele chimice naturale sau cele produse de om provoacă
efecte adverse nedorite, dăunătoare asupra sistemelor vii (știința
otrăvurilor și a toxinelor). Sunt studiate fazele evoluției unui toxic
în organism, mecanismele acțiunii toxice, simptomele și
tratamentele otrăvirii, metodele de determinare a substanțelor toxice
într-un mediu, în aer, apă, sol sau în alimente, sunt evaluate riscurile
și sunt elaborate acte normative cu scopul reducerii efectelor nocive
ale acestor substanțe asupra sănătății oamenilor și a mediului
înconjurător.
 Toxicul este orice substanță chimică care pătrunsă în organism
pe diferite căi alterează structural și funcțional materia vie la
diferitele ei nivele de organizare, modificările manifestându-se din
punct de vedere clinic prin apariția unei stări patologice sau chiar a
morții.
 Efecte adverse - acele efecte produse de toxic care
periclitează fie supraviețiurea, fie funcționarea normală a
unui individ.
 Toxicitate - termenul se referă la măsura în care o
substanță chimică este otrăvitoare sau poate produce vătămări
organismului. Termenul poate fi folosit pentru a descrie
efectul substanței asupra ȋntregului organism sau asupra unei
substructuri a organismului, precum o celulă (citotoxicitate)
sau un organ, de exemplu ficatul (hepatotoxicitate). Termenul
include şi descriea condițiilor necesare pentru apariția
efectelor adverse.
 Intoxicația este starea patologică reversibilă sau nu
provocată de pătrunderea unui toxic în organism și reprezintă
răspunsul organismului la substanța toxică.
 Toxicologia este o știință interdisciplinară necesitând
cunoștiințe de:
chimie (chimie anorganică, chimie organică, chimie
fizică, chimie analitică, chimia mediului)
biochimie
biologie celulară și moleculară
fiziologie
patologie
ecologie
statistică
Există mai multe ramuri ale toxicologiei. După
Hodgson și Levi (1997) [1], principalele domenii de
interes ale acestei științe sunt:
 1. Mecanismele de acțiune ale toxicelor:
 Toxicologia biochimică: studiază efectele toxicelor la nivel molecular,

enzimele ce metabolizează xenobioticele, generarea intermediarilor reactivi,
interacțiunea cu componenții moleculari ai materiei vii, aspecte de biologie
moleculară.
 Carcinogeneza: studiază evenimentele chimice și biochimice care conduc la
apariția cancerului.
 Teratogeneza: studiază evenimentele chimice și biochimice care conduc la
apariția anomaliilor fetale prin afectarea proceselelor de dezvoltare intrauterină
.
 Mutageneza: studiază afectarea materialului genetic de către toxice.
 Toxicitatea la nivelul organelor: studiul efectelor toxicelor asupra diferitelor
organe.
 Toxicologia nutrițională: studiază efectele dietei asupra toxicității.
 Toxicologia comportamentală: studiază efectele toxicelor asupra
comportamentului uman și animal.
2. Măsurarea substanțelor toxice și a toxicității:
 Toxicologia analitică: se ocupă cu determinarea calitativă și cantitativă a

toxicelor și a metaboliților substanțelor toxice în produse biologice și în probe
de mediu.
 Patologia toxicologică: studiază modificările morfologice produse de toxice
asupra diferitelor subsisteme ale unui organism: organe, țesuturi, celule,
structuri subcelulare.
 Evaluarea toxicologică: efectuarea testelor toxicologice în vederea estimării
efectelor toxice asupra unor organisme vii (animale de laborator).
 Studii structură-activitate (QSAR din lb. Engleză Quantitative Structure
Activity Relationship): urmăresc stabilirea unor relații cantitative de corelare a
proprietăților fizico-chimice ale substanțelor toxice cu toxicitatea acestora în
special în vederea realizării unor predicții cu privire la toxicitatea unor
substanțe noi, netestate încă.
3. Toxicologia aplicată:
 Toxicologia clinică: se ocupă cu diagnosticarea și tratamentul
intoxicțiilor la om.
 Toxicologia veterinară: se ocupă cu diagnosticarea și tratamentul
intoxicțiilor la animale.
 Toxicologia medico-legală: se ocupă cu diagnosticarea intoxicațiilor
letale prin studiul modificărilor anatomopatologice produse de toxic și
prin detectarea otrăvurilor în probe biologice prelevate de la intoxicați.
 Ecotoxicologia: studiază mecanismele de contaminare a mediului
înconjurător cu poluanți, transformările poluanților în biosferă și
efectele lor nefaste asupra ecosistemelor.
 Toxicologia industrială: studiază etiologia și patogenia intoxicațiilor cu
toxice prezente într-un mediu de muncă industrial, evaluarea riscului
toxic, stabilirea unor limite maxime de expunere admise și a unor
reglementări de siguranță a muncii.
4. Toxicologia unor substanțe chimice produse în vederea comercializării și

utilizării lor în diferite scopuri:
 Substanțe utilizate în agricultură: insecticide, ierbicide, fungicide, rodenticide.
 Medicamente
 Aditivi alimentari
 Substanțe chimice industriale și substanțe chimice casnice
 Produșii de combustie , în special hidrocarburi aromatice policiclice (PAH), ce sunt
asociați cu arderea incompletă a unor materiale organice ca lemnul, cărbunii, uleiurile,
tutunul.
 Unii produși naturali – tot mai des utilizați ca remedii naturiste sau în suplimentele
alimentare
 Drogurile
5. Toxicologia reglementară se ocupă cu două aspecte foarte

importante:
 Evaluarea riscului toxicologic – identificarea riscurilor
potențiale și estimarea raportului beneficiu/risc în vederea
adoptării unor norme legislative.
 Aspectele legale – se referă la elaborarea de legi și norme care
să maximizeze gradul de siguranță și să minimizeze efectele
substanțelor toxice asupra sănătății oamenilor și a mediului
înconjurător.

Factori ce influențează toxicitatea
Toxicitatea unei substanțe depinde de o varietate de factori, cum ar fi:
a) Doza
b) Durata expunerii, numărul de expuneri și frecvența acestora
c) Calea de pătrundere a toxicului în organism sau calea de administrare (substanța
este aplicată pe piele, inhalată, ingerată, injectată)
d) Structura chimică a substanței (inclusiv forma geometrică tridimensională,
stereoizomerii și chiar enantiomerii, ca în cazul talidomidei ce a fost administrată
sub formă de racemat ca medicament pentru ameliorarea stărilor de greață la
gravide, dar s-a dovedit ulterior că determină apariția malformațiilor congenitale)
și poprietățile fizico-chimice ale substanței (stare de agregare, solubilitate,
constanta de aciditate, coeficient de partiție etc).
R-(+)-talidomida
S-(-)-talidomida ameliorează
teratogenic stările de greață
la gravide
e) Mărimea particulelor substanței
f) Factori individuali specifici organismului (specia, rasa, sexul, vârsta, factori
genetici, starea generală de sănătate a organismului)
g) Factori de mediu (prezența altor substanțe în mediu, temperatura, radiațiile
ionizante, lumina, umiditatea, altitudinea)
Structura chimică
 Natura (tipul) și numărul atomilor, raportul de combinare (formula

procentuală, formula brută, formula moleculară)
 Conectivitatea atomilor (ordinea de legare, tipul legăturilor)
 Poziția și orientarea relativă a atomilor în spațiul
tridimensional molecular.
 Formula structurală
 Izomeri – substanțe care au aceeași formulă moleculară, dar formule
structurale și proprietăți fizice, chimice, toxicologice diferite
 https://www.youtube.com/watch?v=39T6itWXRe4
Structura chimică
 Atom = cea mai mică particulă, indivizibilă prin metode chimice, care
mai păstrează intacte proprietățile fizice și chimice ale unui element
chimic.
 Element chimic
E – simbolul (denumirea) elementului chimic

Z – numărul atomic (numărul de ordine în sistemul periodic al
elementelor chimice). Prin element chimic se înțelege totalitatea atomilor
cu același număr atomic Z.
A – numărul de masă
Structura atomului
Structura atomului
 Z = numărul de protoni
 A = numărul de protoni + numărul de neutroni
 Un element chimic poate avea mai mulți izotopi, adică atomi
care au același număr de protoni (același Z), dar număr de
neutroni diferit (A diferit).
Structura atomului
 În prezent, mărimea cantitate de substanţă, simbol n, este definită ca:
 mărime proporţională cu un număr specificat de entităţi elementare (N) dintr-un eşantion. Constanta de
proporţionalitate este aceeaşi pentru toate eşantioanele şi este reciproca constantei lui Avogadro, N A,
astfel încât cantitatea de substanţă este definită de ecuaţia:
 n = N/NA (1)
 Entităţile pot fi atomi, molecule, ioni, electroni, alte particule sau grupuri specificate de particule, iar
valoarea numerică a constantei lui Avogadro este de 6.022 141 29 x 10 23 mol-1 cu incertitudinea standard
relativă de 4.4 x 10-8.
 1. Molul este cantitatea de substanţă a unui sistem care conţine atâtea entităţi elementare câţi atomi se
găsesc în 0,012 kilograme de carbon 12; simbolul său este „mol”.
 2. Atunci când se utilizează molul, entităţile elementare trebuie specificate şi pot fi atomi, molecule, ioni,
electroni, alte particule sau grupuri specificate de asemenea particule.
Structura atomului
 Constanta lui Avogadro exprimă numărul de particule constituente într-un mol de substanţă pură
 Strâns legată de definiţia molului, constanta lui Avogadro este numărul de atomi (ne-legaţi, în repaus şi în
stare fundamentală) în 12 g de izotop carbon 12 12C. Astfel, este măsura convenţională a unui număr
macroscopic de entităţi microscopice şi stabileşte factorul scalar dintre observaţiile macro şi microscopice
ale naturii
 A 12-a parte din masa unui atom de 12C în repaus şi în stare fundamentală defineşte constanta de masă
atomică, simbol mu, care intervine în ecuaţia de definire a masei atomice relative precum şi a masei
molare
Structura atomului
 Unitatea constantei de masă atomică este denumită atât dalton, simbol Da cât şi unitate de masă atomică
unificată, simbol u, ambele acceptate pentru utilizare împreună cu SI.
 mu = 1 u = 1 Da
12 g
............................................................. 1 atom
Prin urmare, masa unui atom este:

Structura atomului
Structura atomului. Modele atomice
Ze 2 mv2

4 0 r 2
r
2 mvrn  nh
H   E
 dV  1
 2
 dV  1
 *
V
 Notând raza atomului cu r şi sarcina sa pozitivă q = ne, unde n

este numărul electronilor atomului, se poate calcula densitatea
de sarcină pozitivă, ρ, a “aluatului” ca fiind:
3ne

4 r 3
Experimentul lui Rutherford
The Lord Ernest Rutherford of Nelson
O sarcină electrică în mișcare accelerată (oscilatorie) produce unde electromagnetice.

Resurse
Unda electromaganetică – ansamblul de câmpuri electrice și magnetice variabile în timp care video
se generează reciproc unul pe celălalt și se propagă în spațiul liber cu viteza luminii, c, fără a 1, 2
necesita prezența unui mediu de propagare.
1 - https://www.youtube.com/watch?v=uVB3G_Edim4&t=10s
2 - https://www.youtube.com/watch?v=oH7WRKglKNk
Wavelength Frequency
Waves and Particles:
Spread in space and time
Waves
Can be superposed – show
interference effects
Pass through each other
Localized in space and time

Particles
Cannot pass through each other -
they bounce or shatter.
Interfența undelor https://www.youtube.com/watch?v=Jqm4f55soJQ

17
 Radiația termică. Ipoteza cuantelor de energie a lui M. Planck

 Orice corp încălzit (T > 0 K) emite radiaţii de natură
electromagnetică pe seama mişcării de agitaţie termică a
particulelor constituente ale corpului. Aceste radiaţii sunt emise ca
urmare a conversiei energiei termice (interne) a corpului aflat la o
anumită temperatură în energie electromagnetică și se numesc
radiaţii termice. Radiaţia termică apare la orice temperatură, dar la
temperaturi coborâte sunt emise numai undele electromagnetice
având lungime de undă mare (infraroşii).
 În cazul unui corp emiţător, aflat într-o incintă vidată cu

pereţi reflectători radiaţia emisă este reflectată de pereţii
incintei şi cade din nou pe corp care o poate absorbi total
sau parţial. Deci, apare un schimb continuu de energie între
corp şi radiaţia care umple incinta. Radiaţia termică de
echilibru apare atunci când în aceeaşi unitate de timp
energia emisă de corp este egală cu energia radiaţiei pe care
o absoarbe corpul pentru orice lungime de undă.
 Proprietatea radiaţiei termice de a fi în echilibru cu corpurile

emiţătoare se datoreşte dependenţei intensităţii sale de
temperatură.
 Presupunem că echilibrul dintre corp şi radiaţie este distrus iar
corpul emite mai multă energie decât absoarbe. Energia
internă a corpului scade, ceea ce conduce la o scădere a
temperaturii. Aceasta va determina o reducere a tăriei radiației
emise de corp. Temperatura corpului va scădea până când
energia emisă de corp devine egală cu energia absorbită.
 Deci, dacă un corp încălzit este introdus într-o incintă cu

pereţii interiori complet reflectători, cu timpul se stabileşte
o radiaţie termică de echilibru, când temperatura corpului
devine egală cu temperatura incintei.
 Se pune problema cunoașterii distribuției pe frecvențe a
energiei radiate de corpul negru la diferite temperaturi
(distribuția intensității radiației termice a corpului negru în
funcție de frecvență sau lungimea de undă la diferite
temperaturi; vezi figura)
Bazele experimentale ale mecanicii
cuantice
Ce se constată experimental? La o anumită temperatură a corpului absolut negru,

vârful graficului (care ne arată frecvenţa dominantă a undelor electromagnetice
radiate de corp la acea temperatură, practic, referindu-ne la domeniul vizibil,
culoarea acestuia la o anumită temperatură) este mereu în aceeaşi zonă a
spectrului.Pe măsură ce se adăugă energie în sistem prin creșterea temperaturii
frecvenţa de vârf creşte şi ea, deplasându-se spre zona vizibilă a spectrului
electromagnetic (de la infraroşu spre roşu, portocaliu, galben, albastru etc.).
Bazele experimentale ale mecanicii
cuantice
 Această formă a funcției εν,T nu a putut fi
explicată decât renunțându-se la anumite
concepte fundamentale ale fizicii clasice!!!
Radiația care părăsește incinta prin orificiul practicat constituie

radiația corpului negru.
Bazele experimentale ale mecanicii cuantice
Why a decrease for small l ?
Quantification
black-body radiation
Max Planck (1901)

Göttingen
Numbering rungs of ladder introduces quantum numbers (here equally spaced) 28

Planck’s Model, Graph
29
 Efectul fotoelectric. Ipoteza cuantelor de lumină introdusă

de A. Einstein.
Lumina care cade pe catod smulge
electroni din el. Între catod și anod
se aplică o tensiune electrică U.
Tensiunea generează un câmp
electric E care încetinește electronii
pentru că el acționează în sens opus
mișcării cu o forță F = - eE. Energia
maximă a electronilor smulși este
dată de tensiunea U pe care trebuie
s-o aplicăm pentru a împiedica
electronii să ajungă la anod.
 Legile efectului fotoelectric.
Davisson and Germer 1925
Clinton Davisson 2d sin  = k

Lester Germer
In 1927
Diffraction is similarly observed using a mono-
energetic electron beam
Bragg law is verified assuming l=h/p
38
39
 3. Condiția de cuantificare.
 Sunt permise doar acele orbite pentru care momentul cinetic
orbital al electronului este un multiplu întreg al constantei lui
Plank.
Unde
staționare
•Only certain wavelengths are
allowed.
•At a node, the amplitude of the

wave is zero.
https://www.youtube.com/watch?v=-gr7KmTOrx
0
https://phet.colorado.edu/en/simulation/wave-on-a-string
Al treilea postulat al lui Bohr - justificare
A localized wave or wave packet:
A moving particle in quantum theory
Spread in position Spread in momentum
Superposition of waves
of different wavelengths
to make a packet
Narrower the packet , more the spread in momentum

Basis of Uncertainty Principle
Yodh 46
Experimentul cu două fante. Paradoxul cuantic
Interpretarea școlii de la Copenhaga.
Colapsul funcției de undă în urma
interacțiunii cu aparatul de măsură.
Resurse
video
1,2
1 - https://www.youtube.com/watch?v=A9tKncAdlHQ&t=3s
2 - https://www.youtube.com/watch?v=2VZ6dMXpxeU&t=68s
Principiul complementarității – N. Bohr
According to the principle of complementarity,
analysis at a microscopic level reveals that an object can behave both as
a particle and a wave but the two modes cannot be realised at the same
time.
A measurement which emphasises one of the wave–particle attributes does
so at the
expense of the other. An experiment designed to exhibit the particle
properties does
not give any information on the wave aspect and vice versa. For instance, the
observation of cloud chamber tracks does not involve wave aspect at all while
interference and diffraction experiments do not contain any information about
the particles’ demeanour. It is interesting to note that all possibly available
knowledge about the characteristics of a microscopic entity, say an electron,
is
contained in the wave function. We will express it like this. A microscopic
entity
under one situation shows those properties which at macroscopic level are
attributed to particles and we say that it is behaving as a particle. In some
other
situation, the same entity exhibits characteristics which at macroscopic level
Principiul corespondenței – N. Bohr (1923)
Se înţelege prin ‘’principiu de corespondenţă’’ regula după care

mărimile fizice cuantice ascultă de legi care se reduc la legile
clasice dacă în formulele respective constanta fundamentală h
(constanta lui Planck) tinde formal spre zero. Teoriile fizicii
cuantice (cu procese discrete) trebuie să conducă la aceleaşi
rezultate ca şi teoriile fizicii clasice (cu procese continue, fără
salturi) în domeniul în care acestea din urmă şi-au dovedit
valabilitatea (în confruntarea cu ansamblul datelor furnizate de
experienţe).
Thus, in the uncertainty principle, as h → 0 in the classical limit,
the product ΔxΔpx → 0 and therefore a simultaneous precise
measurement of position and momentum at macroscopic level
becomes permissible.
Funcția de undă. Orbitali atomic
Wave behavior is described with the wave function ψ.
The probability of finding an

electron in a certain area of
space is proportional to ψ2 and
is called electron density.
Atomic Orbitals for “p”
Copyright McGraw-Hill 2009 60

Atomic Orbitals for “d”
Copyright McGraw-Hill 2009 61

Configurația electronică
 Aufbau Principle – Nivelele energetice (orbitalii atomici) se ocupă cu

electroni în ordinea crescătoare a energiilor lor.
 Pauli Exclusion Principle – Fiecare nivel energetic (orbital) poate fi ocupat

de maxim doi electroni cu spin opus.
 Hund’s Rule –Dacă există mai multe nivele cu aceeași energie (orbitali
degenerați), mai întâi se ocupă fiecare nivel cu câte un electron, acești
electroni având toți același spin, după care, în limita numărului de electroni
disponibili, are loc cuplarea electronilor (împerecherea electronilor ce
ocupă fiecare orbital cu câte un electron de spin opus primului).
 Example: Carbon - 6 electrons
 1s22s22p2
 Electrons do not pair in degenerate orbitals if an empty orbital is available

 Z = 26 1s22s22p63s23p64s23d6 (Fe)
1s 2s 2p 3s 3p 4s 3d
Energie
Configurația electronică și sistemul periodic
al elementelor
Configurația electronică și sistemul periodic al
elementelor
 Position on the periodic table indicates electron
configuration
 Noble gas core configuration - can be used to represent all
elements but H and He
Example:
Z = 15 [1s22s22p6]3s23p3 (P)
[Ne] 3s23p3 (P)
elementelor
 Not all elements follow the “order” of the diagonal rule
• Notable exceptions: Cu (Z = 29) and Cr (Z = 24)

Cu = [Ar]4s13d10
Cr = [Ar]4s13d5
Reason: slightly greater stability associated with filled and half-filled d
subshells
elementelor
Legătura chimică. Teoria
electronică clasică
Nr. maxim de
electroni dintr-un
strat = 2n2 ;
n = nr. stratului
electronic
electronică clasică.Legătura ionică
electronică clasică.Legătura ionică
Legătura chimică. Teoria electronică
clasică.Legătura covalentă
Legătura chimică. Teoria electronică clasică.Legătura
covalentă
 Legătura covalentă simplă (de doi electroni)
bonding electrons
non-bonding or lone
electron pairs
 Legătura covalentă coordinativă (donor – acceptor)
 Legatura covalentă coordinativă se realizează tot prin punere în
comun de electroni, dar dubletul de legatură provine de la un
singur atom numit donor.
 Legatura coordinativă se formează când donorul are o pereche
de electroni neparticipanți iar acceptorului îi lipsesc doi
electroni.
 Aceasta legatură se întâlnește în cazul ionului amoniu NH 4+ si a
ionului hidroniu H3O+.
Legături covalente multiple

Legătura chimică. Teoria electronică clasică.Legătura
covalentă
Sarcina formală la atomii de H: 1 – 0 – 1/2x2 = 0

Sarcina formală la atomul de O: 6 – 2 – 1/2x6 = + 1
 Există specii chimice pentru care pot fi scrise mai multe
structuri Lewis corecte.
 Deplasări de electroni
Legătura covalentă în mecanica
cuantică. Metoda legăturilor de valență
(MLV)
cuantică
cuantică
Legătura π este mai slabă decât legătura σ.

Legătura covalentă în mecanica cuantică. MLV
NOT NUCLEI!
 Procedând similar ca în cazul etenei, pentru molecula de 1,3-
butadienă se găsesc 10 configurații de spin diferite:
1 2 3 4
5 6 7 8
9 10
 Acestea corespund celor 4 structuri limită (de rezonanță) ale
moleculei de 1,3-butadienă. Configurațiile de spin 1-4
corespund structurii limită I, configurațiile 1, 3, 5 și 6 structurii
limită II cu electroni cu spin cuplați la atomii de carbon C1 și
C4, configurațiile 7 și 8 structurii limită cu sarcini despărțite III
si configurațiile 9-10 structurii limită cu sarcini despărțite IV.
I II
 
III IV
 
 Funcția de undă Y0 a moleculei este stabilită prin
combinarea liniară a funcțiilor de undă ale structurilor
de rezonanță ale electronilor p ai moleculei.
Prin varierea coeficienților c1 – c4 din funcțiile

de undă Y1 – Y4 rezultă că la starea
 fundamentală a butadienei (starea cu energia
 cea mai joasă) participă cu ponderea cea mai
 mare structura limită Y1, corespunzătoare
formulei clasice 1 și într-o măsură mai mică
 structura Y2 cu electroni cu spini cuplați în
pozițiile (la atomii de carbon) 1, 4.
Structurile limită cu sarcini despărțite Y3 și Y4 nu sunt
semnificative pentru distribuția electronică din starea
fundamentală.
Structura limită 2 a butadienei nu trebuie confundată cu
ciclobutena 5 în care se transformă butadiena prin ciclizare
fotochimică, transformare care presupune și o deplasare
a nucleelor nu doar a electronilor.
Așa cum se va arăta mai departe,
1,3-butadiena (o alcadienă) și
ciclobutena (o cicloalchenă) sunt
izomeri de funcțiune.
Legătura covalentă în mecanica cuantică
Teoria (metoda) orbitalilor moleculari (MOM).
cuantică. MOM.
cuantică. MOM.
Legătura covalentă în mecanica cuantică.
MOM.
Legătura covalentă în mecanica cuantică.
MOM.
Comparație între MOM și MLV
The MO method first combines the atomic orbitals to give molecular orbitals, then populates the molecular orbitals with electrons (no more than two paired electrons
per orbital). This part of the procedure is similar to the way electrons are allocated to atomic orbitals.
Comparație între MOM și MLV
 The VB treatment starts with the same atomic
orbitals but assigns electrons to each orbital.
 In the VB method, each of the electrons
becomes associated with both atoms through
mixing of the different electronic configurations.
 Thus in the VB treatment we combine electronic
configurations ( symbolizing mixing),
whereas in the MO treatment we combine
atomic orbitals to get low- and high-energy
molecular orbitals.
Hibridizarea orbitalilor atomici ai carbonului
 Energiile de asemenea diferă față de cele ale orbitalilor

atomici.
carbonului
carbonului
carbonului
Stereoizomeria compușilor cu
atomi de carbon hibridizați sp3.
1. Stereoizomeri de conformație.
Resurse video:
https://www.youtube.com/watch?v=E52oU-pwDxY&t=38s
https://www.youtube.com/watch?v=vOq6cwT-l2U
Resurse video:
https://www.youtube.
com/watch?v=p9Nzh
A3E-70&t=36s
1. Stereoizomeri de configurație.
Carbon asimetric. Enantiomeria
Resursă video: https://www.youtube.com/watch?v=UlTkwth7_8o

Stereoizomeria compușilor cu atomi de carbon
hibridizați sp3.
1. Stereoizomeri de configurație. Diastereoizomeria
Molecule cu doi atomi de carbon asimetrici substituiți diferit
Cl CH3
H3C H Cl H H
* H Br Cl Cl
H Br
H
*
H3C H H Br H3C CH3 H3C CH3
Br CH3
CH3
H Cl
H Br DIASTEREOIZOMERI
CH3
diastereoizomerul eritro
chiral
H CH3
H3C Cl H H Cl H
* Cl Br H H Br
Cl
*
H3C H H Br H3C CH3 H3C CH3
Br CH3
CH3
Cl Cl
H Br Br H
H H
Cl H
H Br H3C CH3 H3C CH3
CH3
diastereoizomerul treo
chiral
Stereoizomeria compușilor cu atomi de carbon
hibridizați sp3.
1. Stereoizomeri de configurație. Diastereoizomeria
Molecule cu doi atomi de carbon asimetrici substituiți identic

COOH COOH COOH
H OH H OH HO H
plan de simetrie
H OH HO H H OH
COOH COOH COOH

diastereoizomerul eritro diastereoizomerul treo
achiral chiral
f orma mezo o pereche de enantiomeri

Cursuri Toxicologie

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Cursuri Toxicologie

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Hibridizarea sp2 a orbitalilor atomici ai

Resurse video: https://www.youtube.com/watch?v=8VBs_xf7yLs

pyrethrin I; R = CH3; 4 stereogenic centers; 24= 16 stereoisomers

 Diastereoizomeri cis-trans: 1,2; 1,3; 1,4

achiral; plan de simetrie

achiral; plan de simetrie achiral; plan de simetrie

trans-1,3-Dimethylcyclohexane has a pair of

Amine R NH2 Amino

The phospholipid bilayer acts as a stable semipermeable

La stabilirea unei legături covalente între doi atomi cu

Modulul momentului de dipol (μ) este egal cu

În cazul moleculelor poliatomice, conținând mai

; unde θ este unghiul de legătură.

Dacă μ1 și μ2 sunt egale, μ1 = μ2 = μ, cum este cazul

Dacă geometria este liniară, θ = 180⁰, cosθ = - 1, și molecula

În cazul oxisulfurii de carbon, deși geometria este liniară, cele

Cum influențează polaritatea moleculei absorbția

 Forțe intermoleculare: sunt interacții de tip electrostatic (de natură

 Forțele van der Waals sunt de trei categorii:

 2. Forțele de inducție apar între molecule polare (sau

3. Forțele de dispersie sunt forțe de tipul

legătura de hidrogen este mai puternică decât o

 Cristalele ionice nu conduc curentul electric, deoarece ionii

 O substanță ionică (sare) introdusă în apă se dizolvă spontan,

 Substanțele nepolare se dizolvă în solvenți nepolari cu care

 Matematic, coeficientul de partiţie grăsimi-apă, Ku/a, se exprimă ca

 Ȋn cazul acizilor slabi, atunci când pH – pKa > 1,

Toxic Moleculă Receptor Răspuns la Răspuns la Răspuns la Răspuns la

disociere a complexului toxic-receptor, KT,

De obicei, se apelează la reprezentarea răspunsului în

caracterizată de două mărimi,

varianța populației = σ2 (6)

160,5  3  166,5  5  172,5  11  178,5  2  184,5  6  190,5  3 5247

Reținem că, întrucât nu sunt cunoscute înălțimile indivizilor din eșantion, ci

În cazul DL50, deviația standard, s, a eșantionului poate fi calculată prin mai

În relația (16), b reprezintă panta dreptei unități probit în funcție de

în care m reprezintă numărul de grupe în care a fost împărțit

dimensiunea intervalului de încredere scade odată cu creșterea lui N.

2. se determină N’ – numărul total de animale supuse testului la acele doze

5. se calculează limitele superioară și inferioară ale intervalului

Folosind aceste date experimentale se poate trasa curba sigmoidă și

După cum se poate observa dimensiunea intervalului de încredere 95%

Mai departe, vom construi un interval de încredere de 95% pentru doza

Intervalul de încredere 95% pentru valoarea dozei medii

Practic netoxice > 15000

4 Cianură de potasiu, KCN șobolan oral 5 [23]

7 Nicotină sulfat (insecticid natural) șobolan, oral 83 [19]

9 Paraquat (ierbicid) șoarece oral 196 [25]

12 Acid 2,4-dicloro-fenoxiacetic șobolan oral 375 [28]

13 Acid 2,4-diclorofenoxipropionic șobolan, oral 700 [29]

15 Sare de bucătărie, clorura de șobolan oral 3000 [30]

20 Apă, H2O șobolan oral > 80000 [35]

următor se observă că dacă se

EDTA- acid etilendiaminotetraacetic

Hem b (îngroșat ligandul tetradentat)

coordinare cu atomul de azot al unui rest de histidină H2C

din catena polipeptidică a proteinei globină, realizându-se N

ocuparea ultimei poziții coordinative rămasă N C N

liberă în hem. Legarea monoxidului de carbon, Fe2+

cu formarea carboxihemoglobinei, este N N

reversibilă, la fel ca și legarea oxigenului, dar

 Acțiunea toxică se poate manifesta selectiv într-una din următoarele

Insecticidele organofosforice acționează asupra procesului de