Curs Boala Fabry 1409

AFECTAREA CARDIACĂ ÎN BOALA FABRY
Prof. dr. Ruxandra Jurcut, MD, PhD, FESC

Coordonator – Centrul de Expertiză pentru Boli Cardiovasculare genetice rare
IUBCV „Prof. Dr. C.C. Iliescu”, UMF „Carol Davila”, București, România
Destinată exclusiv cadrelor

C-APROM/RO/REP/0018, September 2021
medicale
Conflict de interese
 Onorarii de la Genzyme, Takeda, Shire, Genesis, Pfizer,

Servier, Bayer, Amgen
Evoluția cardiomiopatiei din boala Fabry (BF)
Gb3 accumulation
Birth Adolescence Adult
Evoluția naturală a BF
Boală progresivă, amenințătoare de viață, care afectează ambele sexe.
Cele mai frecvente cauze de deces - bolile cardiovasculare
Evenimente cardiovasculare (CV) majore
și afectare CV în BF
Patel et al, J Am Coll Cardiol. 2011.

Boala Fabry
 Tratament enzimatic de substituție disponibil -  gradului de
conștientizare => screening în populațiile cu risc crescut (boală
cronică de rinichi, HVS etc.), dar și individual
 Prevalență neașteptat de mare a BF:1-12% în rândul pacienților cu

HVS (medie 3-4%)
 O prevalență mai scăzută în alte cohorte de pacienți cu HVS
(0,34-0,94%)
 BF cu afectare strict cardiacă Hollak et al. Int J Cardiol 2014; Palacek et al, J Inh Metab Dis 2014.
Maron et al, Am J Med 2018; Doheny et al, J Med Gen 2018.
Nakao et al, NEJM 1995; von Scheidt et al, NEJM 1991.
Harta cazurilor din România 2021
Prevalența
∼1:100 000
(subestimată?)
Teoretic în România ≥ 200 pacienți

~70 diagnosticați
Expert Center Rare CV Genetic Diseases – data on file

Evoluția numărului de cazuri diagnosticate
în România de BF
80
70
70
60
50 47
40 34
30
20
13
9
10
0
Iunie 2015 Dec 2015 Mar 2017 Feb 2018 2020
Expert Center Rare CV Genetic Diseases - data on file.

Modalitatea de 19 pacienți diagnosticați în centrul
nostru între 2015 și 2021
diagnostic pe baza anomaliilor cardiologice și
a screeningului familial
Debut Nr. pacienți Mod de prezentare
Cardiologic 11 CMH (3 CMH formă obstructivă)
Nefrologic 13 2 pacienți cu transplant renal

4 pacienți aflați în dializă
Neurologic 6 2 pacienți cu AVC

Sdr. acroparestezice, hiposudorație
Oftalmologic -
Dermatologic 1 Angiokeratoma
Screening familial 25 10 pacienți asimptomatici

15 afectare importantă de organ
(cardio, nefro, oftalmo)
Expert Center Rare CV Genetic Diseases - data on file.
48 de ani, ♀
Din experiența clinică a lectorului

Fotografii din arhiva clinicii
Pedigree tipic pentru BF

38 de ani,
Trimis cu diagnosticul prezumtiv de CMHO cu

afectare biventriculară
(diagnosticat în urmă cu 2 ani)
• Grosimea maximă a peretelui VS = 21 mm (SIV)
• Gradient în repaus la nivelul TEVS = 136 mmHg
• FEVS normală
Acroparestezii
Angiokeratoame la nivelul buzei inferioare
eGFR CKD-EPI 63 ml/min/1,73 m2, cu istoric de
acutizare (valoare max. a creatininei 2 mg/ml)
Imagine din arhiva lectorului

38 de ani,

afectare biventriculară
(diagnosticat în urmă cu 2 ani)
• Gradient în repaus la nivelul TEVS = 136 mmHg
• FEVS normală
Acroparestezii
Angiokeratoame la nivelul buzei inferioare
eGFR CKD-EPI 63 ml/min/1,73 m2, cu istoric de

38 de ani,

afectare biventriculară Enzymatic assays
(diagnosticat în urmă cu 2 ani) aGAL = 2 mcmol/l/h (N >2.8)
• Gradient în repaus la nivelul TEVS = 136 mmHg Lyso-Gb3 = 5.5 ng/ml (N <3.5)
• FEVS normală
Acroparestezii Genetic testing
Angiokeratoame la nivelul buzei inferioare GLA mutation c.671delA
eGFR CKD-EPI 63 ml/min/1,73 m2, cu istoric de (p.Asn224llefs*16)

62 de ani, ♀
 Trimisă cu diagnosticul prezumtiv de CMH, formă apicală

 Simptome: palpitații nocturne, ~20 min + angină de repaus
 FRCV: HTA, dislipidemie
 Istoric:
o AVC ischemic fronto-parietal (04.2020)
o Fibrilație atrială paroxistică
o BRD + PR scurt
 Istoric familial
o mamă cu moarte subită cardiacă (MSC) în timpul somnului, la 65 de ani
o frate cu MSC în timpul somnului, la 62 de ani

HCM - Hypertrophic cardiomyopathy; CVRF – Cardiovascular Risk Factor; RBBB - Right Bundle Branch Block
Spectrul formelor de BF - este totul clasic?
 Fenotipul clasic
 sever
 cel mai frecvent întâlnit la bărbații fără activitate
enzimatică reziduală
 evoluția cuprinde: CMH, tulburări de ritm, afectare renală
progresivă și AVC
 Fenotipul non-clasic
 mai ușor
 evoluția naturală bolii este variabilă
 afectarea din cauza bolii se poate limita la un singur organ
 bărbații cu acest fenotip au de obicei activitate enzimatică
reziduală și niveluri mai scăzute ale substratului de acetilat
Ortiz et al, Mol Gen Metab 2018.
Spectrul formelor de BF - este totul clasic?
 Fenotipul clasic
 sever
 cel mai frecvent întâlnit la bărbații fără activitate
enzimatică reziduală
 evoluția cuprinde: CMH, tulburări de ritm, afectare renală
progresivă și AVC
 Fenotipul non-clasic
 mai ușor
 evoluția naturală bolii este variabilă
 afectarea din cauza bolii se poate limita la un singur organ
 bărbații cu acest fenotip au de obicei activitate enzimatică
reziduală și niveluri mai scăzute ale substratului de acetilat
Arends et al, JASN, 2017.
Incidența evenimentelor CV în rândul
pacienților cu BF, în funcție de sex și fenotip
El Sayed et al,
Heart, 2020.
Incidența evenimentelor CV în rândul
pacienților cu BF, în funcție de sex și fenotip
Evenimente CV majore = endpoint care

include decesul de cauză CV, spitalizarea
pentru IC, aritmiile ventriculare susținute și
infarctul miocardic
El Sayed et al,
Heart, 2020.
Boala Fabry
Drumul către diagnostic
Simptome
 Tabloul clinic nu este specific!

 Dispnee
 Angină
 Palpitații
 Sincopă
 Hipertensiune arterială
Weideman et al. Eur Heart J. 2005; 26:1221-1227

Electrocardiograma
 Interval PR scurt
 HVS
 Microvoltajul exclude BF!
 QRS larg (160-200 ms) - forme tardive

 Bradicardie sinusală/ boală de nod sinusal -
cele mai frecvente (3% din necesarul de pacing?)
 Aritmii cardiace - mai frecvente
 Ritmuri atriale ectopice (FiA)
 Tahicardie ventriculară nesusținută - formă avansată
de boală, MSC
 Variabilitate scăzută a frecvenței cardiace
Namdar M, Front. Cardiovasc. Med. 2016; 3:7.
Electrocardiograma
EKG pentru DDif Fabry - CMH
 Sb 69%, Sp 84%
 VPP 82%
 VPN 72%
Vitale et al, Heart, 2022.

Biomarkerii de afectare miocardică și imagistica
Seydelmann et al, J Am Heart Assoc. 2016;5:e002839.

Ecografie cardiacă
 HVS concentrică
 Pretează la diagnostic diferențial cu CMH sarcomerică/ cardiopatie hipertensivă
 Hipertrofie concentrică ușoară sau moderată (14-20 mm)
 în general concentrică, rar obstructivă
 poate fi asimetrică (peretele posterior mai subțiat, secundar fibrozei), sau
obstructivă
 HVS severă la pacienții tineri exclude BF (grosime maximă >15 mm la <20 de ani)
 Hipertrofia VD (la 70% dintre cardiomiopatiile din BF) Yousef et al, Eur Heart J 2013; Militaru,…, Jurcut, Eur Heart J CVI 2018.
DM, M, 49 de ani MM, F, 58 de ani PC, M, 38 de ani

Hipertrofia de mușchi papilari
Definiția mușchiului papilar (MP) hipertrofiat

Aria MP >3.6 cm2, MP/LV > 0.18
Weidemann et al, UMB. 2011; 37(1):37-43.

Funcția sistolică globală a VS
 FEVS normală (până în stadiile avansate), dar cu alterarea:

 funcției diastolice
 strainului global longitudinal (viteze tisulare, strain)
 funcției radiale (la nivelul segmentelor afectate)
O’Mahony, Elliott, Prog Cardiovascr Dis 52 (2010) 326–335.

Funcția sistolică segmentară a VS
 Hipokinezie focală la nivelul peretelui posterior,

bazal  ca urmare a fibrozei și subțierii (4-7 mm)
Kramer et al, EHJ 2013; 34:1584-1596.

Funcția sistolică segmentară a VS
 Hipokinezie focală la nivelul peretelui posterior,

bazal  ca urmare a fibrozei și subțierii (4-7 mm)
Cord cu captare tardivă de gadoliniu (LGE)
Prezicerea LGE în funcție de valoarea strainului segmentar

de la nivel bazal posterior/ lateral
Sn Sp
Segm S <-12.5% pt LGE+ 90% 97%
Segm S > -16.5% pt LGE- 89% 100%
Kramer et al, EHJ 2013; 34:1584-1596.

RM cardiac
 Fibroză  captare tardivă cu tipar clasic:

afectarea segmentelor inferolaterale bazale și
cruțare subendocardică
 HVS
 Stadii avansate - disfuncție sistolică
Moon et al, Eur Heart J, 2003;24:2151-2155. Weidemann et al, Circulation, 2009, 119(4):524-9.
Hipertrofia mușchilor papilari
Kozor et al, EHJ CVI 2016 Sep 2. pii: jew187.

RM cardiac
Militaru, Jurcut et al, EHJ CVI 2019.

Haff et al, JACC 2016.
Este doar fibroză?…
Nordin et al, JACC 2016; 68(15):1707-1708.

Etapa pre-hipertrofică a afectării miocardice
Augusto et al, Eur Heart J CV Imag 2020.

Etapa pre-hipertrofică
a afectării miocardice
There is a pre-LVH, pre-detectable storage phase of cardiac

involvement in FD characterized by subtle abnormalities of
microvascular dysfunction, impaired LV mechanics and
altered atrial depolarization and ventricular repolarization
intervals.
Further studies are required to understand whether this
observation provides a window for optimal therapeutic
intervention.
Augusto et al, Eur Heart J CV Imag 2020.

Semnale de alarmă pentru CMP Fabry
 Semnale de alarmă (cardiace):

 ECG: HVS + interval PR < 120 ms
 Ecografie:
 Hipertrofie de mușchi papilari
 Perete inferolateral subțiat, hiperecogen, strain redus
 RM: captare de gadoliniu la nivel inferolateral
 Semnale de alarmă sistemice:
 BCR, proteinurie
 Durere neuropată, dishidroză
 Angiokeratoame
Boala Fabry
Cum sunt afectate femeile?
Date din registrul de femei de BF
 1077 de femei în registrul BF  69,4% aveau simptome sau semne de BF
 Vârsta medie de debut a simptomelor - 13 ani
 Perioada medie de timp dintre debutul simptomelor și diagnostic – 11,4 ani
 84,1% aveau istoric familial  totuși, vârsta medie de diagnostic a fost de 31 de ani
Wilcox et al,
Mol Gen Metab
2008.
Biomarkerii depind
de sex și mutație
Vardarli et al, Ther Clinical Risk Manag 2020.

Femeile cu BF
 Diverse modalități de diagnostic

 Femeie cu CMH și semnale de alarmă pentru BF - testare genetică
pentru alfa-galactozidaza A (GLA)
 Femeie cu CMH, dar fără istoric familial/semnale de alarmă pentru BF
- descoperită la testarea de tip NGS (next generation sequencing) -
panel de cardiomiopatii
 Rudă a unui pacient cu BF
 Mama frecvent are fenotip pozitiv
 Soră, fiică pot fi diagnosticate cât sunt încă asimptomatice
Afectarea cardiacă la femei
Observații
• În 34% din cazurile din cohorta de
femei cu BF au fost găsite semne de
cardiomiopatie (HVS sau fibroză).
• Spre deosebire de bărbați, la femei
nu s-a observat o asociere între
hipertrofie și fibroză.
• 50% dintre femeile cu semne de
cardiomiopatie NU ar fi fost
identificate dacă se aplicau criteriile
propuse de ghiduri pentru
identificarea HVS.
Niemann et al, JACC Cardiovasc Imag 2011.

Care sunt diferențele dintre femeile și bărbatii cu BF?
 Un spectru mai larg al severității bolii - de la asimptomatice la fenotipuri

severe (rare)
 Uneori semnele și simptomele apar la nivelul unui singur organ, spre
deosebire de afectarea sistemică, mai frecventă la bărbați
 Spre deosebire de bărbați, femeile pot dezvolta fibroză miocardică
înaintea HVS, sugerând faptul că HVS nu este singurul element
etiopatogenic al afectării miocardice la femei
Germain et al,
Mol Gen Metab, 2019.
Semnale de alarmă pentru cardiomiopatia Fabry
Vardarli et al,
Ther Clinical Risk Manag
2020.
Boala Fabry
Opțiuni terapeutice
Opțiuni terapeutice disponibile în BF
Terapia enzimatică de substituție (ERT) Terapia Chaperone

 ERT a fost aprobată ca tratament al  Aprobată inițial în 2016 pentru terapia
BF în 2001 și a demonstrat reducerea de lungă durată a adulților (≥18 ani în
Gb3 acumulat intracelular, încetinind SUA și Canada, ≥16 ani în alte țări) cu
progresia bolii atât în rândul o mutație responsivă a GLA și un eRFG
bărbaților, cât și al femeilor ≥30 ml/min. per 1,73 m².
 Agalazidaza alfa (Replagal®)
0,2 mg/kgc o dată la 2 săpt.
 Agalazidaza beta
1 mg/kgc o dată la 2 săpt.
Ref: Replagal Smpc EMA: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/replagal-epar-product-information_en.pdf. Agalsidase beta Smpc EMA: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-
information/fabrazyme-epar-product-information_en.pdf
Beneficiile pe termen lung ale terapiei
enzimatice de substituție (ERT)
Eficiența pe termen lung a ERT cu agalazidaza alfa/beta a fost dovedită.

ERT a împiedicat declinul funcției renale, a încetinit sau chiar a stopat progresia
afectării miocardice și a prevenit aparent mortalitatea.
Beck et al, Mol Gen Metab 2015.
Recomandările de inițiere ale ERT

Recomandările de inițiere ale ERT

Inițierea precoce a terapiei este cheia
25.7% 16.7%
Hopkin et al, Mol Gen Metab 2016.

Inițierea precoce a terapiei este cheia
44 yo
Hopkin et al, Mol Gen Metab 2016.

Migalastat - molecula chaperone
Mutations in GLA that impair α-Gal A synthesis or severely

affect protein structure (e.g., frameshift, truncation, large
insertion or deletion mutations) and catalytic activity are
expected to lead to mutant forms of α-Gal A that do not show
increased cellular activity in response to migalastat.
FDA SPC Galafold
Migalastat scade semnificativ LVMi pe termen lung
 LVMi was significantly reduced after 18/24 months* of migalastat treatment

 No clinically significant differences observed during the initial 6-month placebo-controlled period
 Treatment effect was more pronounced in patients with baseline LVH(1)
Baseline LVMi Change from baseline to 18/24

Patient group
mean ± SE months, mean ± SE (95% CI)
n=27
All patients with amenable n=44
mutations −7.69 ± 3.7 (−15.4, −.009)
96.5 ± 5.0 p<0.05
n=8
Patients with amenable mutations n=11
with baseline LVH −18.6 ± 8.3 (−38.2, 1.04)
138.9 ± 11 p=NC
* Data were pooled for patients receiving migalastat for the full 24 months and those switching from placebo after 6 months CI, confidence interval; LVH, left
ventricular hypertrophy, left ventricular mass index; NC, not calculated; SE, standard error Amicus Therapeutics. Data on File.
1. females LVMi>95 g/m2 and males with baseline LVMi>115 g/m2.
NP-GA-ALL-0072.
Algoritmul de abordare a manifestărilor CV din BF
An Expert Consensus Document

on the Management of
Cardiovascular Manifestations
of Fabry Disease, Linhart et al,
Eur J Heart Fail 2020.
ERT/
chaperone
Abordarea
cardiomiopatiei din BF
Abordarea terapeutică în Controlul Cordul Terapii folosite
funcție de subtip: FRCV în BF în IC
- clasic/non-clasic
- obstructiv/non-obstructiv
Pacemaker/
- tulburări de conducere ICD/ reducerea
- aritmii obstrucției TEVS
Ținte terapeutice
 Fibroză
 Morbi-mortalitate cardiacă
 Cardiomiopatie precoce - evitarea
 Fără fibroză - prevenirea constituirii
morbidității și a mortalității precoce fibrozei
 Cardiomiopatie avansată - scăderea  Ușoară (prezentă într-un singur segment al
morbidității și evitarea mortalității precoce VS) sau severă (≥2 segmente ale VS) -
 HVS prevenirea progresiei și stabilizarea
 Fără HVS - evitarea constituirii HVS fibrozei
 HVS - prevenirea progresiei și stabilizarea  Aritmii
hipertrofiei, prevenirea complicațiilor
 Aritmii ventriculare - prevenția MSC
asociate
 Bradicardie - prevenirea simptomelor
datorate incompetenței cronotrope
Wanner et al, Mol Gen Metab 2018.
Imagistica și răspunsul la ERT
No LVH at baseline Mild LVH at baseline Severe LVH at baseline
<11.5 mm 11.5 - 13.5 mm > 13.5 mm

16
14
LVPWT (mm)
12
Normal
10
8
B 1 2 3 B 1 2 3 B 1 2 3
Fabrazyme treatment duration (years)
Weidemann et al, Circulation 2009, 119(4):524-9. Fibroza prezice răspunsul la terapie

Weidemann et al, Circulation 2009, 119(4):524-9.
Managementul aritmiilor
An Expert Consensus Document on the
Management of Cardiovascular
Manifestations of Fabry Disease, Linhart
et al, Eur J Heart Fail 2020.
Pacing cardiac
An Expert Consensus Document on the
Management of Cardiovascular
Manifestations of Fabry Disease, Linhart
et al, Eur J Heart Fail 2020.
Mesaje de luat acasă
 În BF este utilă o abordare diagnostică bazată pe

prezența semnalelor de alarmă.
 Imagistica multimodală cardiovasculară este utilă în BF pentru diagnostic,
evaluarea prognosticului, monitorizarea răspunsului la ERT.
 Diagnosticul precoce al afectării cardiace este important pentru a maximiza
răspunsul la ERT.
 Selecția pacienților pentru terapii specifice și utilizarea particularizată a
terapiilor cardiovasculare sunt elemente-cheie pentru prognostic.
Personal clinical experience of the lecturer
Afectarea renală în boala Fabry
Gener ISMAIL
Departamentul de Nefrologie, Institutul Clinic Fundeni, București, România

Planul prezentării
Epidemiologie
Patogeneză
 Tablou clinic
 Diagnostic
 Rolul PBR
 Tratament nefroprotector
Registrul de Biopsii Renale, Clinica de Nefrologie, IC Fundeni

Boala Fabry
 Boală de depozit lizozomală

 Transmitere X-linkată
 Mutația genei GLA care codifică
alfa-galactozidaza A
 Determină acumularea în timp a
unor particule lipidice în aproape
toate celulele

Boala Fabry
 Boală genetică extrem de rară

 Incidența: 1:40.000 (Olanda) -
1:117.000 (Australia)
 Screening nou-născuți:
Italia 1:4600, Taiwan 1:1250
 România: 80 de pacienți
cu boală Fabry
Desnick et al. Met and Mol Bases of Inher Dis 2007.

Nefropatia Fabry
Patogeneză

Boala Fabry
Metabolismul Glycosphingolipidelor
Fabry disease
catalog.coriell.org
Boala Fabry
Progresiunea clinică în boala Fabry
 Acumularea de Gb3 și lyso-

Gb3 conduce la disfuncție de
organ:
 Sistemul nervos central
 Cord (Ex. cardiomiocite)
 Rinichi (spațiul glomerular,
tubulo-interstițial și vascular)
Germain DP. Orphanet J Rare Dis. 2010; 5:30.
Sivley MD. Optamet Vis Sci. 2013;90:e63-e78.
Eng CM et al. J Inherit Metab Dis. 2007;30:184-192.
Nefropatia Fabry
38%
Militaru S et al. Current Health Sciences Journal. Vol. 45, No. 3, 2019.
Nefropatia Fabry: Patogeneză
Toate celulele renale acumulează sfingolipide, în special podocitele
Experiența Centrului de Expertiză în Boli Renale Rare, Institutul Clinic Fundeni (Ismail G. et al., date nepublicate)
Toate celulele renale acumulează sfingolipide, în special podocitele
 Incluzii de sfingolipide la nivelul epiteliului

tubular și al endoteliului capilarelor
peritubulare (MO, albastru de toluidină)
Mecanisme patogenice implicate în nefropatia Fabry
Einar Svarstad and Hans Peter Marti. CJASN 15:569-576, 2020.

Feriozzi and Rozenfeld, Clin Exp Nephrol, 2021.
Disfuncția podocitară în boala Fabry
 Celule epiteliale înalt

specializate, diferențiate
terminal
 500 de celule/nefron
 se găsesc pe fața externă
a MBG
 Rol esențial în realizarea
selectivității barierei de
filtrare
Mircescu G, Ismail G, et al. Glomerulopatiile. Ed. Medicală.

Mircescu G, Ismail G, et al. Glomerulopatiile. Ed. Medicală.

Liebau, Braun et al. PloSOne. 2013.

Fall et al. PloSOne. 2016.

Najafian B, et al. J Am Soc Nephrol. 2020 Apr. 31(4): 865-875.

Nefropatia Fabry
Tabloul clinic

Nefropatia Fabry
Tabloul clinic în nefropatia Fabry
10 ani, M (ME: incluziuni de Gb3)
Ries et al. Eur J Pediatr 2003; 162:767-72. Registrul de biopsii renale, IC Fundeni
Nefropatia Fabry
 21 de pacienți cu boală
Fabry cu PBR
 Vârsta medie - 24 de ani 66,7%
RFG > 60 ml/min
 9M/12F
Nefropatia Fabry
60% 52% 25%
 21 de pacienți cu boală
Fabry cu PBR
 Vârsta medie - 24 de ani
 9M/12F
Nefropatia Fabry
Diagnostic

Nefropatia Fabry: Diagnostic
Diagnosticul enzimatic și genetic
 Sex masculin:
 Activitatea alpha-GAL A
 Test genetic
 Sex feminin:
 Diagnostic obligatoriu genetic
 Frecvent activitate enzimatică normală
Diagnosticul clinic al suferinței renale
 Albuminurie:
 Microalbuminurie (30-300 mg/g creat. urinară)/ Macroalbuminurie (> 300 mg/g creat. urinară)
 Albuminurie (proteinurie)/zi
 Sumarul + sediment de urină:

 Hematurie glomerulară (hematii dismorfe/acantocite/cilindrii hematici)
 Rata Filtrării Glomerulare:

 eRFG CKD-EPI
 mRFG iohexol (mai ales la pacientul pediatric)
 Podocituria este un marker precoce

non-invaziv al afectării renale în
boala Fabry
Trimarchi, H. et al. J Nephrol 29, 791–797 (2016).

Podocituria
(untreated) (treated)
Trimarchi, H. et al. J Nephrol 29, 791–797 (2016).

Diagnosticul histologic renal
 Vacuolizarea podocitelor, celulelor

endoteliale, epiteliale tubulare, mezangială,
celule musculare netede
 Glomerulo-/arterioscleroză, fibroză
interstițială, chiar stadii inițiale ale BCR
 ME: incluzii de sfingolipide („Zebra bodies”)
Leziunea podocitului în boala Fabry
 Vacuolizarea podocitului
 Incluzii de sfingolipide („Zebra bodies”)
 Ștergerea pedicelelor podocitului
Leziunea podocitului în boala Fabry
 Incluzii de sfingolipide: „Zebra bodies”
Diagnostic diferențial al afectării histologice renale
 Vacuolizarea podocitului - boli de depozit
 Incluzii de sfingolipide („Zebra bodies”):

 Hidroxiclorochina inhib. alpha-GAL
 Toxicitate tubulară indusă de aminoglicozide,
AINS etc.
ME: incluziuni osmofilice lamelare („Zebra bodies”) în
podocit, secundare tratamentului cu hidroxiclorochină
Biomarkeri non-invazivi
 Nivelul plasmatic și urinar al

lyso-Gb3
 Albuminuria
 Rata filtrării glomerulare

Rolul Biopsiei Renale

Indicațiile Biopsiei Renale
 Cea mai exactă evaluare a parenchimului renal

în boala Fabry, inclusiv în formele
precoce/atipice de boală
 Identificarea leziunilor active (ex.: depozitele de
sfingolipide de la nivelul celulelor renale)
 Identificarea leziunilor cronice (ex.:
glomeruloscleroză, fibroză intertițială etc.).
Indicațiile Biopsiei Renale
 Diagnosticul în forme atipice

 Stabilirea indicației de terapie de
substituție enzimatică/chaperone (ex.: sex
F, forme simptomatice/asimptomatice)
 Forme cu evoluție atipică
 Suspiciunea de boli renale concomitente
 Evaluarea răspunsului terapeutic
 Evaluare în vederea transplantului renal
 45 de ani, M, sindrom nefritic, BCR std. IV
 PBR pentru stabilirea diagnosticului histologic
 Creat. serică 2,9 mg/dl, eRFG 26 ml/min.
 Albuminurie 2700 mg/g creat.
 Dg. PBR Nefropatie Fabry cu GS și fibroză

interstițială > 50% din țesutul renal examinat

 Evaluare pentru stabilirea posibilității

donării unui rinichi fiului, 40 de ani, cu
nefropatie Fabry severă și BCR std. V în
program de hemodializă
 65 de ani, F, boală Fabry
 Creat. serică 0,9 mg/dl, RFG 63 ml/min.
 Albuminurie absentă (<30 mg/g creat.)

Nefropatia Fabry
Tratament nefroprotector

Boala Fabry: Tratament
Măsuri generale de nefroprotecție
 IEC/sartani dacă pacientul prezintă proteinurie/albuminurie:

 țintă nivel albuminurie < 30 mg/g creatinină, dacă albuminuria inițială: 30-300
mg/g sau < 300 mg/g dacă albuminuria inițială: > 300 mg/g
 Controlul TA (TAs < 120 mmHg)
 Controlul greutății
 Administrarea de 25 OH vitamină D, dacă nivelul este scăzut
 Evitarea medicației nefrotoxice
A. Ortiz et al. Molecular Genetics and Metabolism 123 (2018) 416–427.
Boala Fabry: Istoria naturală
The mean rate of

Loss 12.2 mL/min/yr
(3.3 to 33.7 mL/min/yr)
 105 pacienţi de sex masculin cu boală 50% ESRD

Fabry au fost evaluaţi la Warren Grant
Magnuson Clinical Center din cadrul
Institutelor Naţionale de Sănătate
Bethesda, Maryland (NIH),
din 1970 până în 2000
Branton MH, et al. MEDICINE® 81: 122-38, 2002.

Nefropatia Fabry
Măsuri specifice
 Tratamentul de substituție enzimatică:

 agalsidase alfa
 agalsidase beta
 Terapia cu Chaperon (dacă mutația este amendabilă)
Nefropatia Fabry
Nefroprotecție
 Terapia de substituție
enzimatică

Nefropatia Fabry: Tratament
 58 de pacienţi care aveau boală Fabry clasică

au primit de două ori pe săptămână 1 mg/kg
de agalsidază beta timp de 54 de luni
 acumularea de GL-3 a fost evaluată în

endoteliul capilar al pielii, rinichilor şi inimii
 ratele de progresie a bolii
Germain DP, et al. J Am Soc Nephrol 18: 1547–1557, 2007.






Germain DP, et al. J Am Soc Nephrol 18:1547-1557, 2007.

Substituție enzimatică
 Evaluarea efectului a 5 ani de terapie de

substituție enzimatică (agalsidase alfa
sau agalsidase beta).
 12 pacienți tineri consecutivi, vârsta
7-33 de ani (vârsta mediană, 16,5 ani).
 Evaluare histologică prin PBR la baseline
și la 5 ani de tratament enzimatic.
Tondel C. et al. J Am Soc Nephrol 24:137-148, 2013.

Substituție enzimatică
 Evaluarea efectului a 5 ani de terapie de

substituție enzimatică (agalsidase alfa
sau agalsidase beta).
 12 pacienți tineri consecutivi, vârsta
7-33 de ani (vârsta mediană, 16,5 ani).
 Evaluare histologică prin PBR la baseline
și la 5 ani de tratament enzimatic.
Tondel C. et al. J Am Soc Nephrol 24:137-148, 2013.

Evoluția valorilor proteinuriei, 17 pacienți tratați cu terapie de substituție
enzimatică
Perioada de tratament 18-60 de luni
Experiența Centrului de Expertiză în Boli Renale Rare, Institutul Clinic Fundeni (Rusu E. et al., date nepublicate)
Evoluția funcției renale (eRFG), 21 de pacienți tratați cu terapie de substituție
enzimatică (perioada de tratament 18-60 de luni)
Patients
eGFR (ml/min/1.73m2) – CKD-EPI
Experiența Centrului de Expertiză în Boli Renale Rare, Institutul Clinic Fundeni (Rusu E. et al., date nepublicate)
Nefropatia Fabry
Terapia de substituție
enzimatică
 Momentul optim al inițierii

tratamentului

Simptome
Tondel C. et al. J Am Soc Nephrol 24:137–148, 2013.

Reducerea marcată a depozitelor de sfingolipide, inclusiv de la nivelul podocitelor
M, 31 de ani, boală Fabry, tratament cu Agalsidasum beta timp de 60 de luni, de la vârsta de 26 de ani
Agalsidasum beta
1 mg/Kgc i.v. la 14 zile
Momentul diagnosticului 60 de luni de terapie

Eficiența terapiei de substituție este dependentă de severitatea
afectării renale



Eficiența terapiei de substituție este dependentă de severitatea
afectării renale



Eficiența terapiei de substituție este dependentă de severitatea afectării renale
 52 de pacienţi cu boală Fabry clasică
 a fost evaluat rezultatul terapiei

recombinante timp de 10 ani cu
α-galactasidoză A (1 mg/kg/2 săptămâni)
 ratele de progresie a bolii la pacienţii cu

afectare renală redusă (LRI; n=32) sau cu
afectare renală gravă (HRI; n=20) la
momentul iniţial au fost evaluate
Germain DP, et al. J Med Genet 2015;52:353-358.

Eficiența terapiei de substituție este dependentă de severitatea afectării renale
 52 de pacienţi cu boală Fabry clasică
 a fost evaluat rezultatul terapiei

recombinante timp de 10 ani cu
α-galactasidoză A (1 mg/kg/2 săptămâni)
 ratele de progresie a bolii la pacienţii cu

afectare renală redusă (LRI; n=32) sau cu
afectare renală gravă (HRI; n=20) la
momentul iniţial au fost evaluate
Germain DP, et al. J Med Genet. 2015;52:353-358.

 31 de pacienți pediatrici
(12 ani, RFG normal)
 Două regimuri terapeutice:
agalsidase beta 0,5 mg/Kgc vs
1 mg/Kgc
 Follow-up: 5 ani
 Evaluarea GL-3 plasmatic, urinar
 Cuantificarea depozitelor din
celulele endoteliale
U. Ramaswami, et al. Molecular Genetics and Metabolism 127 (2019) 86-94.

 31 de pacienți pediatrici
(12 ani, RFG normal)
 Două regimuri terapeutice:
agalsidase beta 0,5 mg/Kgc vs
1 mg/Kgc
 Follow-up: 5 ani
 Evaluarea GL-3 plasmatic, urinar
 Cuantificarea depozitelor din
celulele endoteliale
U. Ramaswami, et al. Molecular Genetics and Metabolism 127 (2019) 86-94.

Eficiența terapiei de substituție este dependentă de doză
 Efectul agalsidase alfa și beta (doză

redusă 0,2 mg/Kgc/2 săpt. vs doză mare
0,2-1 mg/Kgc/2 săpt. asupra leziunilor
renale la pacienți cu boală Fabry
 20 de pacienți, vârstă 7-62 de ani
 Perioadă de urmărire 14 ani
Skrunes R et al. Clin J Am Soc Nephrol 12: 1470–1479, 2017.

 Efectul agalsidase alfa și beta

(doză redusă 0,2 mg/Kgc/
2 săpt. vs doză mare 0,2-1
mg/Kgc/2 săpt. asupra
leziunilor renale la pacienți cu
boală Fabry
 20 de pacienți, vârstă 7-62
de ani

 Efectul agalsidase alfa și beta (doză

redusă 0,2 mg/Kgc/2 săpt. vs doză mare
0,2-1 mg/Kgc/ 2 săpt. asupra leziunilor
renale la pacienți cu boală Fabry
 20 de pacienți, vârstă 7-62 de ani

Nefropatia Fabry
Nefroprotecție
 Terapia chaperone
 medicație orală
 1 cps la fiecare două zile
 30% din mutațiile GLA în
boala Fabry

Eficiența terapiei cu chaperone
 67 de pacienţi cu boală Fabry randomizaţi pentru

6 luni de migalastat dublu-orb sau placebo (etapa
I), urmat de migalastat open-label începând din
luna 6 până la luna 12 (etapa a II-a)
 endpointul primar a fost reprezentat de

procentajul pacienților care au prezentat răspuns
(≥50% reducere a numărului de incluziuni de
globotriaosilceramide per capilar interstiţial renal)
la 6 luni
Germain DP et al. N Engl J Med 2016;375:545-55.



la 6 luni



la 6 luni Evoluția RFG-ului în perioada de urmărire de 18/ 24 luni

 un studiu randomizat, open-label, cu control activ, la

pacienţi cu vârsta de 16-74 de ani, cu boală Fabry,
cu o variantă GLA responsivă şi o rată estimată de
filtrare glomerulară de (eGFR)≥30 mL/min/1,73 m2
 rezultatele urmărite au inclus eGFR, indicele de

masă al ventriculului stâng (LVMi), rezultatul clinic
compozit (evenimente renale, cardiace sau
cerebrovasculare) şi siguranţa
 46 de pacienţi care au finalizat perioada de

tratament randomizat au continuat în cadrul OLE
(Grupul 1 [MM]; n=31; Grupul 2 [EM]; n=15)
Molecular Genetics and Metabolism 131 (2020) 219–228.
 un studiu randomizat, open-label, cu control activ, la

pacienţi cu vârsta de 16-74 de ani, cu boală Fabry,
cu o variantă GLA responsivă şi o rată estimată de
filtrare glomerulară de (eGFR)≥30 mL/min/1,73 m2
 rezultatele urmărite au inclus eGFR, indicele de

masă al ventriculului stâng (LVMi), rezultatul clinic
compozit (evenimente renale, cardiace sau
cerebrovasculare) şi siguranţa
 46 de pacienţi care au finalizat perioada de

tratament randomizat au continuat în cadrul OLE
(Grupul 1 [MM]; n=31; Grupul 2 [EM]; n=15) Molecular Genetics and Metabolism 131 (2020) 219-228.
Terapii în curs de evaluare
 Terapia genică
 ARNm
 Reducerea substratului:
 Venglustat
 Lucerastat
Felis A. et al. Kidney Int Rep (2020) 5, 407–413.

Nefropatia Fabry
Mesaje
 Boală genetică rară, dar subdiagnosticată.

 Dacă un pacient cu BCR are proteinurie și simptome adiționale, este bine să
ne gândim și la o boală rară cum este boala Fabry.
 Afectarea renală în boala Fabry este o manifestare frecventă care întunecă
sever prognosticul acestor pacienți.
 Prima manifestare clinică este albuminuria (microalbuminuria), apare în
formele cu fenotip clasic după vârsta de 18 ani, deși leziunile histologice sunt
evidente încă din copilărie.
Nefropatia Fabry
Mesaje
 Toate celulele renale, dar mai ales podocitele, acumulează Gb3, iar disfuncția
podocitară se manifestă prin albuminurie.
 Puncția biopsie renală oferă cea mai exactă evaluare a suferinței renale în
boala Fabry, inclusiv în formele precoce/atipice de boală.
 Terapia specifică de substituție enzimatică reduce depozitele de Gb3 din
podocite și scade podocituria.
 Terapia de substituție enzimatică, inițiată mai ales precoce, reduce suferința
renală, îmbunătățește calitatea vieții și scade mortalitatea în boala Fabry.
Vă mulțumesc!
Manifestări neurologice
în boala Fabry
Conf. dr. Adriana Dulămea
Șef Clinică Neurologie - Institutul Clinic Fundeni
UMF „Carol Davila” București
Conținut
 Fiziopatologia bolii Fabry
 Epidemiologie și transmitere
 Manifestări clinice la copil și adult
 Fiziopatologia afectării sistemului nervos
 Afectarea sistemului nervos periferic
 Afectarea sistemului nervos central
 Diagnostic și biomarkeri
 Tratament specific bolii Fabry
 Concluzii
Fiziopatologie
Defect de codificare a genei α-galactozidazei A (α-Gal A)1,2
Activitatea α-Gal A scăzută/nedetectabilă: boala Fabry

(frecvent <1% activitate enzimatică la sexul masculin)
Acumulare lizozomală, progresivă, multisistemică a GL-3
Lizozom normal Lizozom cu

acumulare GL-3
1Desnick et al 2001, Metabol Mol Bases Inherit Disease:3733-74
2Brady et al 1967, NEJM;276:1163-7.
GZRO.FD.19.04.0013.
Molecular
Alterări and cellular
moleculare alterationsimplicate
și celulare involved in în
pathogenesis
patogeneza of Anderson–Fabry disease
bolii Anderson-Fabry
Tuttolomondo A, Simonetta I, Riolo R, et al. Pathogenesis and Molecular Mechanisms of Anderson-Fabry Disease and Possible New
Molecular Addressed Therapeutic Strategies. Int J Mol Sci. 2021;22(18):10088.
Transmitere și epidemiologie
 Incidența globală estimată: 1:40.000 nou-
Pacient sex
masculin născuți de sex masculin1, 1:20.000 nou-
născuți de sex feminin2
Pacient sex
feminin
 Posibil ca incidența să fie mai mare, de până
la 1 la 3.100 (screening la nou-născuți de
sex masculin)3
 Panetnică
 Majoritatea pacienților de sex masculin
prezintă forma „clasică”
 La sexul feminin, boala poate prezenta
severitate similară sexului masculin4
Transmitere X-linkată  Boala Fabry afectează mai multe generații
ale aceleiași familii
1Desnick et al 2001, Metabol Mol Bases Inherit Disease:3733-74.
2Laney et al 2008, J Genet Couns;17:79-83.
3Spada et al 2006, Am J Hum Genet;79:31-40.
GZRO.FD.19.04.0013
4Wilcox et al 2008, Mol Genet Metab ;93:112-28.
Manifestări clinice ale bolii Fabry
Semne/simptome frecvente la copii
Cornea verticillata Tulburări psihice
Opacități radiale Oboseală
Hipohidroză Retard statură ponderal
 piele uscată
 intoleranță la căldură,
Hipoacuzie, tinitus
frig și exercițiu fizic
Cardiac Renal
 aritmii  hiperfiltrare
 anomalii de conducere  microalbuminurie/proteinurie
 disfuncții valvulare  afectarea funcției de
 hipertrofie ventriculară stângă concentrare urinară
 excreția GL-3
Dismotilitate GI Angiokeratoame
 crampe abdominale
 diaree
 balonare
 greață
Neuropatie periferică
 dureri intense cronice
 crize episodice severe
GZRO.FD.19.04.0013 Eng et al 2006, Genet Med;8:539-48.
Manifestări clinice ale bolii Fabry
Semne/simptome frecvente la adult
Oboseală Tulburări psihice (ex.: depresie)
Opacități corneene
radiale AVC, AIT precoce
Hipohidroză
 piele uscată Hipoacuzie, tinitus
 intoleranță la căldură,
frig și exercițiu fizic
Complicații renale
Complicaţii cardiace  scăderea ratei de filtrare
 aritmie glomerulară
 anomalii de conducere  proteinurie
 disfuncții valvulare  insuficiență renală în stadiu
 hipertrofie ventriculară terminal
stângă
 infarct miocardic Dismotilitate gastrointestinală
 insuficiență cardiacă  crampe abdominale
 moarte subită  diaree
 balonare
Neuropatie periferică
 greață
 dureri cronice intense
 crize dureroase severe Angiokeratoame
 parestezii
 afectare senzorială
GZRO.FD.19.04.0013
Afectarea sistemului nervos:
fiziopatologie
 Deficit de α-Gal A acumularea
globotriaosilceramidelor (GL-3 =Gb3) la nivel
lizozomal distrugere structurală și
disfunctie lizozomală
 Efecte secundare: răspuns la nivel tisular –
inflamație, ischemie, hipertrofie și modificări
fibrotice
 Consecințe: disfuncția progresivă de organ
 Transmitere X-linkata
 Acumularea de GL-3 induce proliferarea

țesutului muscular neted in vitro si are efecte
negative asupra peretelui arteriolelor mici
(intima și media)
 Microscopia electronică a fibrelor nervoase

periferice: pierderea fibrelor nemielinizate și
a celor mielinizate subțiri, incluzii lamelare
(glicosfingolipide) la nivelul perinervului și
ganglioni dorsali
Întreruperea căii autofagie-lizozom, care menține echilibrul
energetic intracelular și influențează supraviețuirea celulară
Evidence of enhanced neuritic and perinuclear LAMP-1 levels.
Nelson MP, Tse TE, O'Quinn DB, et al. Autophagy-lysosome

pathway associated neuropathology and axonal degeneration in
Lysosome marker LAMP-1 levels are enhanced the brains of alpha-galactosidase A-deficient mice. Acta
throughout α-Gal A-deficient brain and exhibit Neuropathol Commun. 2014;2:20.
vascular localization
Acumularea glicosfingolipidelor
la nivelul neuronilor
The endothelial cell lining a blood vessel in α-Gal A -/0 cerebellum

contains a prominent inclusion (panel d; panel g represents inset
box) exhibiting electron densities (arrowheads). In both cerebellum
(panel e; panel h represents inset box) and cortex (panel f;
panel i represents inset box) there appeared numerous lipopigment
aggregates consisting of lipid droplets associated with electron-
dense osmiophilic material
Aggregates immunopositive for
Nelson MP, Tse TE, O'Quinn DB, et al. Acta Neuropathol Commun. 2014;2:20. phosphorylated α-synuclein in the pons
of α-Gal A-deficient brain
Manifestările neurologice
în boala Fabry
1. Afectarea sistemului nervos periferic
 - Neuropatia de fibre subțiri
 - Ganglionopatia
2. Afectarea SNC:
 - Microangiopatia cerebrală
 - Arteriopatia vaselor cerebrale (aa vertebrale,
a bazilară, ACP
 - Neurodegenerescență?
Neuropatia de fibre subțiri
în boala Fabry
Disestezii
Afectarea sensibilității termice
Modificarea pragului de percepție a durerii
Deficit în procesarea durerii
DURERE NEUROPATĂ
Afectarea funcției sudoripare
Dismotilitate gastrointestinală
Alte deficite senzoriale (ex.: hipoacuzie)
Neuropatia de fibre subțiri -
biopsia cutanată
 Tehnică: 3 mm - skin-punch biopsy,
la nivelul coapsei; colorații cu
PGP9.5 pentru evidențierea axonilor
 Rezultate: scăderea densității

intraepidermale a fibrelor nervoase
în 85% cazuri (sensibilitate 88%,
specificitate 92%)
 Limite: tehnica biopsiei nu identifică

și cauza neuropatiei de fibre subțiri;
defecte calitative și cantitative ale
fibrelor nervoase periferice subțiri
pot fi întâlnite și în alte patologii
(eritromelalgia, toxicitatea
oxaliplatinei)
Durerea neuropată în boala Fabry
 Simptom precoce raportat de
majoritatea pacienților, apare
din copilărie, mai devreme în
cazul băieților decât al fetelor
 4 tipuri principale:
alodinie/hiperalgezie, atacuri
dureroase, durere
permanentă/cronică și pusee
dureroase
 Puseele dureroase: episoade
de durere importantă la nivelul
extremităților, cu extindere
progresivă spre alte regiuni ale
corpului, cu durată de ore-zile,
rezistentă la tratament
analgezic obișnuit
European expert consensus statement on therapeutic goals in Fabry disease.
Wanner et al. ,Molecular Genetics and Metabolism 124 (2018) 189–203.
Fiziopatologia durerii neuropate
 Afectarea structurii vasei nervorum
(responsabilă cu hrănirea nervilor periferici)
prin acumulări de GL-3
 Reducerea progresivă, dependentă de
lungime a densității fibrelor mici mielinizate
Aδ și a fibrelor nemielinizate tip C la nivel
periferic și la nivelul sistemului nervos
vegetativ, afectarea conducerii termoalgezice
 Alterarea neuronilor nociceptori poate duce
la depolarizări spontane și sensibilizarea
secundară a structurilor nociceptive centrale
 Căile modulatorii descendente pot contribui
la transmiterea eronată a stimulilor
nociceptivi
 Afectarea procesării somatosenzitive
contribuie la declanșarea durerii și la deficite
în discriminarea stimulilor reci

Evaluarea durerii neuropate:
Scale generale pentru evaluarea durerii:
McGill Pain Questionnaire
Brief Pain Inventory (BPI)
Total Symptom Score
Scale specifice:
Wϋrzburg Fabry Pain Questionnaire for adults
Fabry-specific Paediatric Health and Pain
Questionnaire
FabryScan questionnaire
Managementul durerii neuropate
 Modificări ale stilului de viață pentru a evita potențiali
declanșatori ai crizelor dureroase (ex.: utilizarea aerului
condiționat, evitarea supraîncălzirii, hidratare
corespunzătoare)
 Beneficiul terapiilor de supleere enzimatică asupra durerii

neuropate: rezultate variate în studii (fără eficacitate vs
beneficiu limitat)
“European expert consensus panel suggests that ERT could

be considered at the onset of pain to limit peripheral
nervous system damage, although further evidence is
needed to support this recommendation”
Included trials
Agalsidase alfa Agalsidase beta

0.2mg/kgx2/wk vs 1mg/kg iv/2wk vs
placebo (n=41), RCT placebo, n=146, RCT
6m, open label 24m 20wks-35m
Hughes 2008 n=15 Banikazemi 2007
(DB) 20wks-35m
Schiffmann 2001 Bierer 2006
n=26 20wks-18m
Eng 2001 (DB)
Agalsidase alfa vs agalsidase beta n=184

Sirrs 2014, cohort 1b Canadian Fabry Disease Initiative
cohorts RCT 1:1.
Vedder 2007 RCT 1:1, 12m, follow up 24m n=36.
1. Study flow diagram for the second update.
El Dib R, Gomaa H, Carvalho RP, Camargo SE, Bazan R, Barretti P, Barreto FC. Enzyme replacement therapy for Anderson‐Fabry disease.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, 7. Art. No.: CD006663. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD006663.pub4.
Rezultatele studiilor incluse
în Cochrane review
Rezultate primare Rezultate secundare
 Schimbări în concentrația Gb3  Efectul tratamentului asupra
în plasmă și țesuturi funcției renale
 Deces  Simptome și complicații ale bolii
 Durere (McGill Pain (insuficiență renală, cutanată,
Questionnaire) cerebrovasculară și complicații
cardiace)
 Parametri: ecocardiografie
 Analiza histologică a depozitelor
endoteliale capilare de Gb3 în
probele de biopsie
 Efectele adverse ale
tratamentului
 Calitatea vieții (SF-36)
Concluziile Cochrane review
 Îmbunătățirea semnificativă produsă de ERT în ceea
ce privește depozitele endoteliale microvasculare de
Gb3 și calitatea vieții legată de durere
 Nu există dovezi în sprijinul superiorității uneia dintre
formele alfa sau beta sau în identificarea dozei optime
sau a unei frecvențe optime pentru ERT
 Efectele adverse (de exemplu, febra) au fost mai
semnificative la agalsidase beta comparativ cu placebo.
 Influența pe termen lung a ERT asupra riscului de
morbiditate și mortalitate legat de boala Anderson-
Fabry rămâne de stabilit
El Dib R, Gomaa H, Carvalho RP, Camargo SE, Bazan R, Barretti P, Barreto FC. Enzyme replacement therapy for
Anderson‐Fabry disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 7. Art. No.: CD006663. DOI:
10.1002/14651858.CD006663.pub4.
Tratament simptomatic
First line Second line Third line

 Antidepresive triciclice  Plasturi cu lidocaină  Opiozi (de preferat
 Inhibitori ai recaptării  Plasturi cu capsaicin formule cu eliberare
serotoninei și  Tramadol prelungită)
noradrenalinei
(ex.: duloxetină)
 carbamazepină
 Gabapentin
 Pregabalin

Wanner et al. Molecular Genetics and Metabolism. 124 (2018) 189–203.
Atenționări speciale
 Ameliorarea durerii la vârsta adultă în absența
tratamentului de supleere enzimatică și
tratamentului simptomatic - semn de progresie
al neuropatiei (falsă impresie de stabilizare)
 Durerea neuropată din boala Fabry are
variabilitate interindividuală, asociind diferite
patternuri de modificări senzitive
 Fenotipuri neurologice diferite  beneficiu clinic
mai mare în funcție de un tratament
individualizat
Durere neuropată în contextul
neuropatiilor compresive
Sindrom de tunel carpian - afecțiune frecventă

în cazul pacienților cu boala Fabry (25%)
Scopul terapeutic: reducerea durerii
Tim Godel et al. Neurology 2017;89:1274-1282.

Ganglionopatia dorsală
în boala Fabry
 Ganglionii dorsali de pe traiectul rădăcinilor

spinale apar măriți în volum, având o perfuzie
afectată
 Depunerile de glicolipide de la acest nivel mediază

efectele neurotoxice și scăderea fluxului sangvin
Figure 1. Morphometric measurement of dorsal root ganglia (DRG) volumes
Tim Godel et al. Neurology 2017;89:1274-1282.
© 2017 American Academy of Neurology.

Disfuncția gastrointestinală
 Simptome întâlnite frecvent la Abordare terapeutică:
pacienții cu boala Fabry (50% din
cazurile la adult și 60% din copiii  Dovezi clinice în privința
afectați) ameliorării simptomelor
 Durere abdominală, balonare, gastrointestinale în cazul
diaree, constipație, greață, terapiilor de supleere enzimatică,
vărsături atât la copii, cât și în cazul
 Dismotilitate intestinală - adulților afectați
afectarea terminațiilor vegetative,
vasculopatia ramurilor intestinale
și miopatia de la nivelul
mușchiului neted enteral  Pacienții sunt sfătuiți să consume
 Malabsorbția nutrienților din mese în cantitate mai mică, dar
cauza depunerilor de mai frecvent, pentru ameliorarea
glicosfingolipide, ce afectează vilii simptomelor
intestinali
 Scădere ponderală
Hipohidroza
Întâlnită în 53% din cazuri la bărbați și Diagnostic:
28% la femei cu boala Fabry  Quantitative sudomotor axon reflex
tests
Cauze:  Sympathetic skin response (less
 Blocajul glandelor sudoripare din reliable test)
cauza depunerilor de glicosfingolipide Terapia de supleere enzimatică:
 Neuropatia de fibre subțiri -  Ameliorează funcția glandelor
disfuncția fibrelor vegetative sudoripare și percepția stimulilor
simpatice care deservesc glandele termici
sudoripare  Tratamentul precoce limitează
distrugerea fibrelor nervoase
Consecințe:
 Hipertermia Ținta tratamentului:
 Intoleranța la efort  Normalizarea funcției glandelor
 Manifestări febrile sudoripare
 Ameliorarea episoadelor febrile
Surditatea și vertijul
 Scăderea auzului poate fi progresivă până la surditate (18-55% din cazuri) sau
surditatea se poate instala brusc (6-36%)
 Tinitus (17-53% din cazuri)
 Cauze: afectarea cohleară și retrocohleară, perfuzia deficitară a aparatului auditiv

sau ischemia centrilor auditivi centrali (SNC)
Abordarea terapeutică:
 Stabilizarea deficitului auditiv
 Proteze auditive și implanturi cohleare - cresc calitatea vieții
 Stabilirea unor targeturi terapeutice realiste pentru fiecare pacient
 Terapia de supleere enzimatică poate stabiliza evoluția hipoacuziei, dar nu redă

funcția auditivă pierdută
Afecțiunile cerebrovasculare
în boala Fabry
AIT-uri
AVC
Modificări neuroradiologice subclinice (decelate de
IRM-ul cerebral):
 leziuni cronice de substanță albă hiperintensă
 artere principale cu diametru mărit (ex.:
dolicoectazia arterei bazilare)
 “pulvinar sign” (hipersemnal FLAIR bilateral la
nivelul nucleilor pulvinari talamici)
Shah H et al. Stroke. 2018; 49:1977-1980.
Microangiopatie cerebrală - leucoencefalopatie vasculară, în cazul unei femei
cu boala Fabry, 42 de ani
AVC de tip lacunar în cazul unui bărbat cu boala Fabry, 26 de ani, cu acroparestezii,
hipohidroză, polineuropatie senzitivă, AIT carotidian drept și AVC-uri ischemice
Leziuni de substanță albă, hipersemnal FLAIR, în cazul unei femei cu boală
Fabry (55 de ani), preponderent cu afectare cardiacă (cardiomiopatie
hipertrofică)
T1 FLAIR DWI SWI
Pulvinar sign:
Leziuni la nivelul nucleilor talamici pulvinari bilateral, cu hipersemnal T1,
hiposemnal în FLAIR/DWI/SWI
*de remarcat și hipointensitățile la nivelul glandei pallidus
(bărbat cu boala Fabry, 29 de ani)
FLAIR
DWI ADC 3D TOF
Femeie, 56 de ani: leziune demielinizantă temporală dreaptă,

asociind restricție de difuzie.
MRA 3D TOF - hipoplazia AV stânga
Incidența accidentului vascular cerebral la pacienții din registrul
Fabry în comparație cu populația generală din SUA
*În registrul Fabry nu
au fost bărbați din
grupa de vârstă 65
până la <75 de ani. †
Nici una dintre cele 11
femei din grupa de
vârstă 75 până la <85
de ani nu a prezentat
accident vascular
cerebral
Reprinted from Sims
et al. with permission
of the publisher.
Copyright ©2009,
American Heart
Association, Inc.
Kolodny E, et al. Stroke 2015; 46:302-313.

Prevalența bolii Fabry la pacienții cu AVC -
revizuire sistematică și metaanaliză
Cryptogenic stroke All types of stroke 1-2%
4-5%
Shi, Qiyun et al. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, Volume 23 , Issue 5, 985-992.
Fiziopatologia afecțiunilor
cerebrovasculare în boala Fabry
 Vasculopatia asociată bolii Fabry:
• Modificări ale peretelui vascular (stenoze ale arterelor de
calibru mic, creșterea în diametru a vaselor mari)
• Flux sangvin afectat
• Acumularea de GL-3 la nivelul peretelui vascular, în structura
endoteliului și a țesutului muscular neted
 Embolie cardiogenică
 Afectarea hemodinamică
Acumularea de GL-3 la nivelul
endoteliului vascular și în țesutul
muscular neted
• Afectarea calibrului vaselor din cauza proliferării
endoteliale, a stenozei și a obstrucțiilor vasculare ce
conduc la ischemia cerebrală și modificări metabolice
cerebrale
• Reactivitatea crescută a plachetelor
• Alterarea reglării cerebrovasculare din cauza
disfuncției vegetative asociate
Dereglarea fluxului cerebrovascular
(CBF) favorizează expresia MMP9
• Hiper- și hipoperfuzia pot duce la dereglări
metabolice, formând regiuni cerebrale sensibile din
punct de vedere metabolic (metabolism cerebral
glucidic redus)
• Hiperperfuzia se asociază cu creșterea presiunii

interstițiale, modificarea traiectelor vasculare, cu
demielinizare (glioza, leucoaraioza)  formarea
leziunilor de substanță albă cerebrală (CWMH)
Reglarea vegetativă deficitară
a răspunsurilor cardiace și
vasculare în ortostatism
 Din cauza neuropatiei de fibre subțiri

 Afectarea fluxului sangvin la nivelul circulației
periferice
 Reactivitate vasculară redusă din cauza disfuncției
fibrelor simpatice vasomotorii
 Afectarea reflexului baroreceptor
Alți factori implicați în complicațiile
cerebrovasculare în boala Fabry:
 Hiperhomocisteinemia
 Defecte ale factorului V Leiden, factori
protrombotici
 Nivel plasmatic crescut al lyso GL-3
 Cardioembolie în contextul aritmiilor cardiace
K. Demuth, D.P. Germain, Endothelial markers and homocysteine in patients with classic Fabry disease, Acta
Paediatr. Suppl. 91 (2002) 57–61.
E. Kolodny, A. Fellgiebel, M.J. Hilz, et al., Cerebrovascular involvement in Fabry disease: current status of
knowledge, Stroke 46 (2015) 302–313, https://doi.org/ 10.1161/STROKEAHA.114.006283.
Determinants of white matter hyperintensity burden in patients with Fabry disease
Figure White matter hyperintensity (WMH) burden in Fabry disease varies by decade of life
Natalia S. Rost et al. Neurology 2016;86:1880-1886
© 2016 American Academy of Neurology

Determinanții încărcăturii cerebrale de hiperintensități
de substanță albă la pacienții cu boala Fabry
Natalia S. Rost, et al. Neurology May. 2016, 86 (20) 1880-1886.

Studiu de cohortă: pacienți > 18 ani, cel puțin două scanări RMN seriale ale creierului,
la cel puțin 2 ani, între decembrie 2006 și august 2016, majoritatea pacienților pe ERT
N=149
Enzyme replacement therapy and white matter hyperintensity progression in Fabry disease
James D. Stefaniak, Laura M. Parkes, Adrian R. Parry-Jones, Gillian M. Potter, Andy Vail, Ana Jovanovic, Craig
J. SmithNeurology Oct 2018, 91 (15) e1413-e1422; DOI:10.1212/WNL.0000000000006316.
Figure 2 WMH change rate increases with age in Fabry disease
James D. Stefaniak et al. Neurology 2018;91:e1413-e1422
Copyright © 2018 The Author(s). Published by Wolters Kluwer Health, Inc. on behalf of the
American Academy of Neurology.
Figure 1 WMH progression in 3 patients with Fabry disease
(A și B) RMN FLAIR de la același

participant, luate după o
perioadă de urmărire de 6 ani.
(C și D) RMN FLAIR de la un al
doilea participant, luate după o
(E și F) RMN FLAIR de la un al
treilea participant, luate după o
James D. Stefaniak et al. Neurology 2018;91:e1413-e1422
Copyright © 2018 The Author(s). Published by Wolters Kluwer Health, Inc. on behalf of the
American Academy of Neurology.
Enzyme replacement therapy and white matter hyperintensity progression in Fabry disease
James D. Stefaniak, Laura M. Parkes, Adrian R. Parry-Jones, Gillian
M. Potter, Andy Vail, Ana Jovanovic, Craig J. Smith
Neurology Oct 2018, 91 (15) e1413-e1422; DOI:10.1212/WNL.0000000000006316.
Rolul terapiei de supleere enzimatică (ERT) asupra
complicațiilor cerebrovasculare în boala Fabry
 Datele din registrele și studiile clinice sugerează un efect pozitiv al ERT asupra
incidenței evenimentelor clinice cumulate, incluzându-le pe cele
cardiovasculare și cerebrovasculare
 Datele nu arată un beneficiu clar al ERT asupra incidenței AIT/stroke, privite ca
endpoint izolat
 Prevenirea evenimentelor cerebrovasculare (AVC/AIT) în fazele avansate ale
bolii este îngreunată de procesele ireversibile la nivelul vascularizației cerebrale
care au avut loc deja; reducerea incidenței acestora este totuși o țintă
terapeutică
 Măsurile generale de prevenție primară și secundară a AVC-ului ar trebui strict
urmate de pacienții cu boala Fabry
“While the expert panel felt that it may be possible to reduce the risk of TIA/
stroke in patients with Fabry disease or delay the onset of such complications by
starting treatment at an early age using ERT in combination with antithrombotic
drugs, currently, there are not enough data to support this recommendation. “
R. El Dib, H. Gomaa, A. Ortiz, J. Politei, A. Kapoor, F. Barreto, Enzyme replacement therapy for Anderson-Fabry disease: A complementary overview of a Cochrane publication
through a linear regression and a pooled analysis of proportions from cohort studies, PLoS One 12 (2017).
A. Ortiz, A. Abiose, D.G. Bichet, et al., Time to treatment benefit for adult patients with Fabry disease receiving agalsidase β: data from the Fabry Registry, J. Med. Genet. 53
(2016) 495–502,
Clinical prodromes of
neurodegeneration
Löhle M, Hughes D, Milligan A, et al. Neurology. 2015;84(14):1454-64.
 Au fost remarcate următoarele simptome: tulburare de mers

(încetinit), scăderea vitezei de transfer, scăderea dexterității
manuale pentru mișcări fine, independent de simptome
focale secundare afecțiunilor cerebrovasculare.
 Pacienții cu boala Fabry sunt mai sever afectați de depresie,
durere, somnolență diurnă și au o calitate a vieții mai redusă.
 Manifestările motorii și non-motorii se corelează semnificativ
statistic cu severitatea bolii.
 Nu au fost remarcate tulburări motorii de tip extrapiramidal
sau deficite cognitive semnificative, hiposomnie, intoleranță la
ortostatism sau tulburări de comportament în timpul
somnului REM.
Löhle M, Hughes D, Milligan A, et al. Neurology. 2015;84(14):1454-64.
Modificări ale căilor cortico-striatale
în boala Fabry (RS-fMRI)
32 pac cu BF și 35 de voluntari sănătoși
O reducere a FC a fost găsită la pacienții cu BF în

comparație cu VS între ambele cortexuri motorii și două
clustere care cuprind, pentru fiecare parte, nucleul caudat
și lenticular (p < 5 × 10−4 și p < 10−8 pentru motorul drept
și stânga), cortexul, respectiv și între cortexul motor stâng
și nucleii dințați (p = 0,01) și Crus 1 în emisferul cerebelos
drept (p = 0,001). Nu au apărut rezultate semnificative în Cocozza S et al. Neurology, May 2017,
testele pentru posibilele corelații ale FC cu scorurile 88 (19) 1822-1829.
clinice.
Tulburări neurocognitive
în boala Fabry
• Deficitele neurocognitive cel mai frecvent întâlnite au fost în
sfera vitezei psihomotorii, atenției și a funcțiilor executive.
• Deficitele neurocognitive (1/3 din pacienți) și rezultatele
reduse la testele neuropsihologice au fost mai frecvente în
cazul pacienților cu afectare cerebrovasculară.
• Acuzele subiective privind tulburările neurocognitive au fost
reduse în rândul cohortei de pacienți studiate.
• Absența simptomelor/acuzelor subiective nu exclude prezența
unor deficite cognitive.
• Testarea neurocognitivă este importantă în cazul suspiciunii
unei deteriorări cognitive la pacienții cu boala Fabry.
Loeb J, Feldt-Rasmussen U, Madsen CV, Vogel A. Cognitive Impairments and Subjective Cognitive Complaints in Fabry Disease: A
Nationwide Study and Review of the Literature. JIMD Rep. 2018;41:73-80.
Diagnosticul de certitudine, testarea
activității enzimei α-Gal A, genotipare
• Evaluarea activității enzimei α-Gal A în leucocite este metoda
de elecție pentru diagnosticul bolii Fabry la bărbați
• La femei, activitatea enzimei α-Gal A poate fi în limite normale
la pacientele suspectate; examenul genetic molecular trebuie
utilizat pentru a confirma diagnosticul
• Majoritatea familiilor prezintă mutații particulare, „private”,
regăsite doar la familia respectivă
• Diagnosticarea unui pacient conduce, în medie, la identificarea
altor 5 membri din familie
• Screeningul familial și consilierea genetică sunt necesare odată
ce un pacient a fost identificat
Oqvist et al 2009; NDT; 24:1736-43
Laney et al 2008, J Genet Couns;17:79-83.
Izoforme de globotriaosilceramidă și
globotriaosilsfingozină în leziunile de
organ legate de boala Anderson-Fabry
• Mai multe studii au
identificat forma deacilată
a Gb3,
globotriaosilsfingozina
(Lyso-Gb3), ca principal
catabolit ce crește în
plasmă și urină la pacienții
cu AFD.
• Lyso-Gb3 este un
biomarker valoros al
acestei boli pentru
diagnostic, monitorizarea
progresiei bolii și evaluarea
eficacității terapeutice.
Tratamentul specific al bolii Fabry
Hughes, D.A., Aguiar, P., Lidove, O. et al. Do clinical guidelines facilitate or impede drivers of
treatment in Fabry disease?. Orphanet J Rare Dis 17, 42 (2022).
Consensul PREDICT-FD privind semnele și simptomele care recomandă
inițierea terapiei
Factori favorizanți și bariere asociate cu
inițierea timpurie a tratamentului în FD
care au obținut un consens în PREDICT-FD
Concluzii
 Durerea neuropată este cel mai precoce și mai frecvent simptom neurologic
întâlnit, fiind consecința neuropatiei de fibre subțiri.
 Terapia de supleere enzimatică ameliorează durerea, atunci când se administrează

în fazele de debut ale bolii.
 Afectarea cerebrovasculară este din cauza modificărilor structurale vasculare, a

componentelor sangvine, a fluxului cerebral modificat și a surselor cardioembolice.
 Viteza redusă de reacție motorie poate fi din cauza neurodegenerescenței și a

microangiopatiei cerebrale, ce influențează circuitele cortico-striate.
 Afectarea neurocognitivă privind viteza psihomotorie, atenția și funcțiile executive

este întâlnită la o treime din pacienții cu boala Fabry.
 Disfuncția gastrointestinală și hipohidroza apar frecvent, în contextul neuropatiei

de fibre subțiri.
 Hipoacuzia progresivă și surditatea brusc instalată pot fi stabilizate de terapia de

supleere enzimatică.

Curs Boala Fabry 1409

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Curs Boala Fabry 1409

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

AFECTAREA CARDIACĂ ÎN BOALA FABRY

Prof. dr. Ruxandra Jurcut, MD, PhD, FESC

Destinată exclusiv cadrelor

 Onorarii de la Genzyme, Takeda, Shire, Genesis, Pfizer,

Patel et al, J Am Coll Cardiol. 2011.

 Prevalență neașteptat de mare a BF:1-12% în rândul pacienților cu

Teoretic în România ≥ 200 pacienți

Expert Center Rare CV Genetic Diseases – data on file

Expert Center Rare CV Genetic Diseases - data on file.

Nefrologic 13 2 pacienți cu transplant renal

Neurologic 6 2 pacienți cu AVC

Screening familial 25 10 pacienți asimptomatici

Din experiența clinică a lectorului

Din experiența clinică a lectorului

Trimis cu diagnosticul prezumtiv de CMHO cu

Imagine din arhiva lectorului

Trimis cu diagnosticul prezumtiv de CMHO cu

Imagine din arhiva lectorului

Trimis cu diagnosticul prezumtiv de CMHO cu

Din experiența clinică a lectorului

 Trimisă cu diagnosticul prezumtiv de CMH, formă apicală

Din experiența clinică a lectorului

Evenimente CV majore = endpoint care

 Tabloul clinic nu este specific!

Weideman et al. Eur Heart J. 2005; 26:1221-1227

 QRS larg (160-200 ms) - forme tardive

 Tahicardie ventriculară nesusținută - formă avansată

Vitale et al, Heart, 2022.

Seydelmann et al, J Am Heart Assoc. 2016;5:e002839.

DM, M, 49 de ani MM, F, 58 de ani PC, M, 38 de ani

Definiția mușchiului papilar (MP) hipertrofiat

Weidemann et al, UMB. 2011; 37(1):37-43.

 FEVS normală (până în stadiile avansate), dar cu alterarea:

 strainului global longitudinal (viteze tisulare, strain)

 funcției radiale (la nivelul segmentelor afectate)

O’Mahony, Elliott, Prog Cardiovascr Dis 52 (2010) 326–335.

 Hipokinezie focală la nivelul peretelui posterior,

Kramer et al, EHJ 2013; 34:1584-1596.

 Hipokinezie focală la nivelul peretelui posterior,

Cord cu captare tardivă de gadoliniu (LGE)

Prezicerea LGE în funcție de valoarea strainului segmentar

Segm S <-12.5% pt LGE+ 90% 97%

Segm S > -16.5% pt LGE- 89% 100%

Kramer et al, EHJ 2013; 34:1584-1596.

 Fibroză  captare tardivă cu tipar clasic:

Kozor et al, EHJ CVI 2016 Sep 2. pii: jew187.

Militaru, Jurcut et al, EHJ CVI 2019.

Nordin et al, JACC 2016; 68(15):1707-1708.

Augusto et al, Eur Heart J CV Imag 2020.

There is a pre-LVH, pre-detectable storage phase of cardiac

Augusto et al, Eur Heart J CV Imag 2020.

 Semnale de alarmă (cardiace):

Vardarli et al, Ther Clinical Risk Manag 2020.

 Diverse modalități de diagnostic

Niemann et al, JACC Cardiovasc Imag 2011.

 Un spectru mai larg al severității bolii - de la asimptomatice la fenotipuri

Terapia enzimatică de substituție (ERT) Terapia Chaperone

Eficiența pe termen lung a ERT cu agalazidaza alfa/beta a fost dovedită.

Ortiz et al, Mol Gen Metab 2018.

Ortiz et al, Mol Gen Metab 2018.

Hopkin et al, Mol Gen Metab 2016.

Hopkin et al, Mol Gen Metab 2016.

Mutations in GLA that impair α-Gal A synthesis or severely

 LVMi was significantly reduced after 18/24 months* of migalastat treatment