

Acasă » Practică medicală » Glioblastomul, o

tumoră cu prognostic rezervat

PRACTICĂ MEDICALĂ

Glioblastomul, o tumoră
cu prognostic rezervat

DR. GABRIELA-SIMONA MAN, MEDIC

SPECIALIST NEUROLOG, CENTRUL MEDICAL
SANADOR

Glioblastomul reprezintă o formă

malignă de astrocitom și este sinonim cu
un gliom de grad IV. În ciuda progreselor
de genetică moleculară, care au permis
în anul 2016 modificarea de către
Organizația Mondială a Sănătății a
clasificării tumorilor sistemului nervos
central, a progreselor în domeniul
imagisticii cerebrale, dar și a progreselor
în domeniul tratamentului, rămâne o
tumoră cu un prognostic prost și o
supraviețuire redusă a pacienților.
Glioamele reprezintă cele mai frecvente
tumori primitive ale sistemului nervos,
iar dintre acestea, jumătate din toate
diagnosticele noi sunt reprezentate de
glioblastoame. Glioblastomul reprezintă
până la 46% dintre toate tumorile
maligne ale creierului și sistemului
nervos central și 15% dintre toate
tumorile cerebrale primitive [1], fiind cel
mai malign tip de tumoră cerebrală cu
un prognostic prost și o supraviețuire
medie a pacientului de aproximativ 18
luni [2].

Epidemiologie
Incidența medie a glioblastomului este
de 3,2/100000 locuitori/an [1,3], fiind
ușor mai mare la bărbați comparativ cu
femeile (1,6:1) și la caucazieni [4]. Deși
poate apărea la orice vârstă, vârfurile de
prevalență sunt între decada 6 și 7 de
viață, vârsta medie la diagnostic fiind de
64 de ani [5].

Factori de risc
Deși cercetătorii au identificat anomalii
la nivelul genelor de pe diverși
cromozomi ce pot juca un rol în
dezvoltarea tumorilor, este încă neclar ce
determină aceste anomalii. Cercetările
privind factorii de mediu, factorii
ocupaționali, familiali sau genetici
pentru a identifica aceste corelații au
eșuat [6]. Tumorile cerebrale pot apărea
în cadrul unui sindrom moștenit genetic,
precum neurofibromatoza, sindromul Li-
Fraumeni, Von Hippel-Lindau, Turcot și
scleroza tuberoasă, dar mai puțin de 1%
din pacienții cu glioame au o boală
ereditară cunoscută [4].

Clasificare
Deși clasificarea tumorilor pe criterii
histologice prin observare microscopică
a specimenelor a fost principalul mijloc
pentru anatomopatolog și clinician în
decursul ultimei decade, în anul 2016
Organizația Mondială a Sănătății (OMS)
a clasificat tumorile sistemului nervos
central pe criterii histologice și
moleculare, pentru o mai bună integrare
a informațiilor din cercetare și clinică,
pentru a obține un diagnostic mai precis,
un management îmbunătățit al
pacientului și determinări mai bune ale
prognosticului și răspunsului la
tratament. Glioblastomul reprezintă cea
mai malignă formă de astrocitom și este
sinonim cu un gliom de grad IV. Cinci
gene IDH (izocitrat dehidrogenaza)
metabolice au fost definite, ce codifică
trei enzime IDH. Enzimele sunt
responsabile de carboxilarea oxidativă a
izocitrat la alfa-ketoglutarat ce produce
nicotinamid adenin dinucleotid fosfat
(NADPH), ca parte a funcției normale a
metabolismului creierului [7]. Mutațiile
genei IDH scad activitatea normală a
enzimei IDH cu aproximativ 50%
producând mai puțin alfa-ketoglutarat și
NADPH și în schimb convertesc alfa-
ketoglutarat la 2-hidroxiglutarat
folosind NADPH, care scade NADPH
suplimentar, în cele din urmă conducând
la ADN aberant și metilarea histonelor
[8]. Mutațiile genei IDH au fost
recunoscute în anul 2008 ca un
eveniment timpuriu în geneza
glioamelor [9]. Potrivit OMS, în cazul în
care unei tumori îi lipsește mutația
genetică poate fi folosit termenul
“wildtype” (normal), iar atunci când
mutația este prezentă se folosește
termenul de „mutant” (mutant). În cazul
tumorilor care nu au fost complet testate
pentru parametrii genetici relevanți, sau
în cazul celor care au fost testate, dar nu
prezintă modificări genetice
diagnostice, poate fi folosit termenul de
NOS (“not otherwise specified”).
Desemnarea NOS reprezintă acele cazuri
despre care nu știm destul din punct de
vedere patologic, genetic și clinic și care
ar trebui astfel să fie supuse unor studii
viitoare înainte să fie adăugate
subtilități suplimentare în
clasificare. Glioblastoamele au fost
împărțite în anul 2016 de către OMS în
trei categorii [10]:
1) Glioblastom IDH-normal întâlnit în
aproape 90% dintre cazuri, ce
corespunde cel mai frecvent
glioblastomului primitiv sau de novo și
se întâlnește mai frevent la pacienți
peste 50 ani. Caracteristicile acestui tip
de glioblastom așa cum au reieșit din
studii clinice și cum au fost adoptate de
OMS sunt vârsta medie la momentul
diagnosticului de aproximativ 62 ani, un
raport barbați/femei de 1,42:1 și o durată
medie de istoric clinic de 4 luni. Durata
medie de supraviețuire este de 9,9 luni,
dacă se asociază chirurgia cu
radioterapie și de 15 luni dacă la acestea
se adaugă chimioterapie. Acest tip de
tumoră este localizată supratentorial și
este caracterizată de necroză extensivă.
La 72% dintre cazuri se găsesc mutații
TERT promoter, la 35% din cazuri
amplificare EGFR, mutații TP53 în 27%
din cazuri și PTEN în 24% din cazuri,
mutațiile ATRX fiind excepționale.
2) Glioblastom IDH mutant, întâlnit în
10% dintre cazuri, ce corespunde
glioblastomului secundar, cu un istoric
de gliom difuz de grad mai mic
(astrocitom difuz sau astrocitom
anaplazic). Este întâlnit în special la
tineri, vârsta medie de debut fiind de 44
de ani. Raportul bărbați/femei este de
1,05:1, durata medie de istoric clinic este
mai lungă comparativ cu primul tip de
glioblastom, respectiv de 15 luni și
pacienții au o supraviețuire mai lungă,
respectiv de 24 de luni, dacă se asociază
la chirurgie radioterapie și de 31 de luni
atunci când la acestea se adaugă și
chimioterapia. Localizarea acestui tip de
gliom este predominant frontală, iar
necroza asociată este limitată.
Predomină mutațiile TP53 în 81% dintre
cazuri și ATRX în 71% dintre cazuri,
mutațiile TERT promoter întâlnindu-se
în doar 26% dintre cazuri, iar
amplificarea EGFR și mutațiile PTEN
fiind excepționale.
3) Glioblastomul NOS, diagnostic
rezervat pentru acele tumori în cazul
cărora nu poate fi efectuată o evaluare
completă IDH. O variantă provizorie de
glioblastom a fost adăugată clasificării,
glioblastomul epitelioid. Glioblastomul
epitelioid are predilecție pentru copii și
adulții mai tineri, se prezintă în mod
tipic ca mase cerebrale sau diencefalice
și adesea are o mutație BRAF V600E
detectată imunohistochimic.
Glioblastomul epitelioid IDH normal are
frecvente deleții hemizigote ale ODZ3,
iar aceste cazuri pot avea un precursor de
grad scăzut asociat, adesea, dar nu
totdeauna arătând caracteristicile
xantoastrocitomului pleomorf. Această
tumoră are un prognostic prost și poate
determina metastaze sistemice.
Dacă inițial, glioblastomul a fost
considerat a fi derivat exclusiv din
celulele gliale, în prezent dovezile
sugerează că se poate dezvolta din
multiple tipuri celulare cu proprietăți
asemănătoare celulelor stem nervoase,
cum se întâmplă în cazul
glioblastomului IDH normal sau
glioblastomului de novo. Aceste celule se
află în mai multe etape de diferențiere
de la celule stem la neuroni sau la celule
gliale, cu variații fenotipice determinate,
în mare parte, prin modificări
moleculare în căile de semnalizare, mai
degrabă decât prin diferențele în
celulele tip de origine[11]. Glioblastomul
IDH mutant este derivat din astrocitom
difuz sau anaplazic.

Prezentare clinică
Prezentarea clinică a pacientului cu
glioblastom recent diagnosticat poate
varia mult în funcție de dimensiunea și
localizarea tumorii, dar și de structurile
cerebrale afectate. În cazul în care
tumora determină creșterea presiunii
intracraniene pacientul se va prezenta cu
cefalee, aceasta putând fi însoțită de
vărsături, tulburări vizuale și prezența
edemului papilar la examenul fundului
de ochi. Dacă tumora este localizată la
nivelul lobului frontal, pacientul poate
prezenta modificări de personalitate, de
dispoziție sau tulburări de concentrare.
Pot apărea semne focale precum
hemipareza, hipoestezia, defecte de
câmp vizual. 20-40% dintre pacienți pot
avea convulsii de obicei cu debut focal
sau convulsii generalizate.

Diagnostic
Pentru a stabili un diagnostic în primul
rând se face examenul neurologic, urmat
de un examen RMN sau CT cerebral nativ
și cu contrast. Pe imaginile CT cerebral
glioblastomul apare ca leziune
neregulată, cu o zonă centrală
hipodensă și o zonă periferică circulară
care captează intens substanța de
contrast și de penumbra reprezentată de
edemul cerebral. RMN-ul cerebral nativ
și cu contrast este investigația preferată.
În secvența T1 se evidențiază o structură
inelară hipercaptantă de contrast ce
corespunde ariei tumorale cu
celularitate crescută și
hipervascularizație, iar în secvența T2 se
vizualizează focare de necroză chistică
hiperintense și arii hipercelulare ce au
intensitate mai redusă, înconjurate de
edem vasogenic cu semnal crescut [12].

Imaginile obținute prin PET scan

evidențiază consumul regional de
glucoză, strâns corelat cu gradul de
hipercelularitate. Spectroscopia RM
demonstrează o creștere în raportul
colină/creatină, o creștere a nivelului de
lactat și o scădere a nivelului de N-
acetilaspartat în zona de glioblastom,
știind că N-acetil aspartat este un
indicator al integrității neuronale, iar
colina al turnoverului membranar.
Pacienții cu epilepsie necesită EEG
computerizată. Diagnosticul de
certitudine se stabilește prin examen
anatomopatologic și imunohistochimic
fie pe fragmente de tumoră recoltate
prin biopsie, fie pe tumora îndepărtată
chirurgical.

Tratament
Pacienții trebuie evaluați de o echipă
multidisciplinară care să includă
neurochirurgul, neurologul, oncologul,
radioterapeutul, neuropatologul și
neuroradiologul. Pentru o reducere
rapidă a edemului asociat tumorii și
pentru îmbunătățirea simptomelor
clinice se administrează corticosteroizi,
de obicei dexametazonă, cu urmărirea
valorilor glicemiei pacientului. Pacienții
care au prezentat crize necesită
administrarea de terapie antiepileptică,
de preferat medicamente din generația
a treia (lamotrigină, levetiracetam,
pregabalină), întrucât cele din generația
întâi (carbamazepina, fenitoina,
fenobarbitalul și derivatele lor) sunt
inductoare puternice ale
metabolismului hepatic și pot
interacționa cu mulți agenți
chimioterapici, exceptând
temozolomida. De asemenea, fenitoina
administrată concomitent cu
radioterapia poate determina reacții
severe tegumentare, precum eritem
multiform și sindrom Steven-Johnson. În
cazul pacienților cu glioblastom nou
diagnosticat, dacă este posibilă, se
recomandă inițial intervenția
chirurgicală cu rezecție maximală de
siguranță, prin care se face citoreducția
tumorii, dar se obține și material pentru
stabilirea diagnosticului histologic. Dacă
localizarea tumorii sau starea clinică a
pacientului nu permite rezecția
tumorală în siguranță se recomandă
biopsii stereotactice seriate sau biopsie
deschisă sau rezecție subtotală, prin care
să fie obținută o cantitate suficientă de
țesut pentru analiza moleculară. Dacă
pacientul are ≥ 70 ani, un status de
performanță bună, ce se referă în acest
caz la indexul Karnofsky (KPS ≥ 60), are
un status MGMT promotor (O6-
metilguanin-ADN metiltransferaza)
metilat atunci se are în vedere
radioterapia standard concomitentă cu
chimioterapia cu temozolomidă și
temozolomidă postiradiere plus terapia
în câmp electric alternativ, dacă aceasta
este disponibilă. Dacă MGMT promoter
este nemetilat sau nedeterminat se
poate avea în vedere pe lângă variantele
de mai sus chiar și radioterapia standard
singură. MGMT (metiltransferaza O6
methylguaninei-ADN) este o enzimă de
reparare a ADN-ului care reversează
deteriorarea ADN-ului cauzată de
agenții alchilanți, rezultând o rezistență
a tumorii la chimioterapia pe bază de
temozolomidă și nitrozuree. Metilarea
promotorului MGMT inactivează MGMT,
făcând tumora mai sensibilă la
tratamentul cu agenți alchilanți. În cazul
în care pacientul are ≤ 70 ani, dar un
status de performanță scăzut (KPS˂60)
se poate recurge la radioterapie
hipofracționată (preferată)
concomitentă sau nu cu temozolomidă,
ce poate fi folosită și postiradiere sau
doar la temozolomidă sau în cazuri
severe doar la îngrijire paliativă. Dacă
pacientul are ˃ 70 ani, un status de
performanță bun (KPS≥60), un status
MGMT promoter metilat, pacientul
poate beneficia de radioterapie focală
standard sau hipofracționată
concomitent cu temozolomidă și
temozolomidă postiradiere plus terapie
în câmp electric alternativ, dacă aceasta
este disponibilă sau doar temozolomidă
sau doar radioterapie hipofracționată
singură. Dacă statusul MGMT este
nemetilat sau nedeterminat pot fi
folosite variantele de mai sus de
tratament mai puțin temozolomida
singură. În cazul pacienților cu index KPS
˂ 60 pot fi folosite doar radioterapia
hipofracționată singură sau doar
temozolomida sau îngrijire
paliativă. Așadar, radioterapia,
tratamentul obișnuit după rezecție sau
biopsie, este reprezentată de
radioterapia focală fracționată cu doze
diferite în funcție de vârstă sau statusul
de performanță al pacientului.
Chimioterapia practicată concomitent cu
radioterapia reprezintă standardul
pentru pacienții sub 70 de ani, dar și la
cei peste 70 de ani, care o pot tolera.
Temozolomida se administrează zilnic (7
zile/săptămână) în cursul radioterapiei și
5 zile la fiecare 4 săptămâni, pentru șase
cicluri de întreținere postradioterapie.
Terapia în câmp electric alternativ are ca
principiu de acțiune penetrarea pereților
celulari pentru a perturba diviziunea
rapidă a celulelor canceroase și a provoca
moartea lor, deși mecanismul de acțiune
nu este încă pe deplin înțeles. Acest tip
de tratament trebuie administrat
continuu timp de cel puțin 18 ore pe zi
prin intermediul unui dispozitiv.
Nevralgia de nerv occipital mare sau
nevralgia Arnold
Dacă ne referim la tratamentul
glioblastomului recidivat lucrurile sunt
mai complicate. Dacă rezecția este
posibilă atunci se are în vedere aceasta,
apoi se repetă RMN-ul cerebral și se au
în vedere chimioterapia sistemică, chiar
radioterapia dacă este posibilă sau
terapia în câmp electric alternativ sau
dacă statusul de performanță al
pacientului este scăzut, doar îngrijiri
paliative. Variantele de terapie
menționate se au în vedere și în cazul
pacienților cu tumori nerezecabile sau
dacă rezecția nu este
recomandată. Pentru că imunoterapia
[13] și-a dovedit eficiența în numeroase
forme de cancer, există studii în
desfășurare în ceea ce privește
tratamentul glioblastomului, în prezent
existând două studii randomizate de
fază 3 cu Nivolumab al căror rezultat
este așteptat cu mare interes de lumea
medicală. Nivolumab este un anticorp
blocant al receptorului-1 (PD-1) al
apoptozei. O altă formă de imunoterapie
studiată în tratamentul glioblastomului
este reprezentată de vaccinul terapeutic.
Vaccinul DCVax-L este testat în prezent
într-un studiu de fază 3 ce include
pacienți cu glioblastoame ale căror
tumori pot fi excizate chirurgical. El
utilizează celule dendritice (un tip de
celule imune), care sunt proiectate să
provoace un răspuns imun împotriva
mai multor proteine sau antigene asupra
tumorilor [14]. Cercetătorii urmăresc
terapia virală oncolitică prin care
virusurile să lucreze asemănător cu
vaccinurile și să fie capabile să stimuleze
un răspuns imun împotriva tumorilor.

Concluzie
Cu toate progresele realizate până în
prezent în domeniul medical,
glioblastomul rămâne o tumoră cu un
prognostic prost și o rată de
supraviețuire redusă, în medie de doar
18 luni. În aceste condiții este foarte
importantă comunicarea dintre medic,
pacient și familie în ceea ce privește
managementul clinic. Familia
pacientului trebuie informată în mod
constant în legătură cu evoluția bolii,
pentru a o împiedica să aibă așteptări
nerealiste. În plus, comunicarea între toți
membrii echipei (neurochirurg,
neurolog, oncolog și radioterapeut) este
importantă, iar pacientul și familia
trebuie să primească un plan unificat de
tratament. Gestionarea eficientă a
simptomelor pacientului, concentrare pe
îmbunătățirea calității vieții și abordări
noi de tratament pot oferi speranțe
reînnoite pacienților cu glioblastom și
familiile lor. Înțelegerea mutațiilor
asociate acestei tumori și profilul genetic
pot scoate în evidență posibile ținte
moleculare pentru tratament.
Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE
SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:
1. Ostrom QT, Gittleman H, Fulop J,
Stevens G, Rahmathulla G, Chao ST,
et al. CBTRUS statistical report:
primary brain and central nervous
system tumors diagnosed in the
United States in 2008-2012. Neuro
Oncol 2015;17(Suppl. 4):iv1-iv62;
2. Di Carlo D.T., Cagnazzo F.,
Benedetto , Morganti R., Perrini P.
Multiple high-grade gliomas:
Epidemiology, management, and
outcome. A systematic review and
meta-analysis. Neurosurg. Rev.
2017, 1–13;
3. Ostrom Q.T., Gittleman, H., Liao, P.,
Rouse, C., Chen, Y., Dowling, J.,
Wolinsky Y., Kruchko C., Barnholtz-
Sloan J. CBTRUS statistical report:
Primary brain and central nervous
system tumors diagnosed in the
United States in 2007–2011. Neuro-
Oncology 2014, 16(Suppl. 4), ivl–63.
doi:10.1093/neuonc/nou223;
4. Ellor, S.V., Pagano-Young, T.A., &
 Avgeropoulos, N.G. Glioblastoma:
Background, standard treatment
paradigms, and supportive care
considerations. Journal of Law,
Medicine, and Ethics 2014, 42:171–
182. doi:10.1111/jlme.12133;
5. Thakkar, J.P., Dolecek, T.A.,
Horbinski, C., Ostrom, Q.T.,
Lightner, D.D., Barnholtz-Sloan, J.S.,
& Villano, J.L. Epidemiologic and
molecular prognostic review of
glioblastoma. Cancer
Epidemiology, Biomarkers and
Prevention 2014, 23:1985–1996.
doi:10.1158/1055-9965.EPI-14-027;
6. American Brain Tumor Association
(2017) Glioblastoma and Malignant
Astrocytoma Retrieved from
https://www.abta.org/wp-
content/uploads/2018/03/glioblast
oma-brochure.pdf
7. Nørøxe DS, Poulsen HS, Lassen U.
Hallmarks of glioblastoma: a
systematic review. ESMO Open.
2017;1(6):e000144. Published 2017
Feb 22. doi:10.1136/esmoopen-
2016-000144;
8. Bleeker FE, Atai NA, Lamba S, et al.
The prognostic IDH1( R132 )
mutation is associated with
reduced NADP+-dependent IDH
activity in glioblastoma. Acta
Neuropathol 2010;119:487–94;
9. Yan H, Parsons DW, Jin G et al. IDH1
and IDH2 mutations in gliomas. N
Engl J Med 2009; 360: 765–773;
10. David N. Louis, Arie Perry, Guido
Reifenberger, Andreas Von
Deimling, Dominique
Figarella-branger, et al.. The 2016
World Health Organization
Classification of Tumors of the
Central Nervous System: a
summary. Acta Neuropathologica,
Springer Verlag, 2016, 131 (6):803 –
820. ff10.1007/s00401- 016-1545-1ff.
ffhal-01479018f;
11. Phillips H.S., Kharbanda S., Chen ,
Forrest W.F., Soriano R.H., Wu T.D.,
Misra A., Nigro J.M., Colman H.,
Soroceanu L., Williams P.M.,
Modrusan Z., Feuerstein B.G.,
Aldape K. Molecular subclasses of
high-grade glioma predict
prognosis, delineate a pattern of
disease progression, and resemble
stages in neurogenesis. Cancer Cell
2006 Mar, 9(3): 157–173.
doi:10.1016/j.ccr.2006.02.019;
12. Dănăilă L., Arsene D., Carp N. –
Clinica și morfopatologia
proceselor expansive ale sistemului
nervos central. Ed. Universitară
„Carol Davila” Buc.2005: 103-120;
153-169;
13. Samantha DiGrande Is
immunotherapy the future of
glioblastoma treatment? Retrieved
from
https://www.ajmc.com/journals/evi
dence-based-
oncology/2019/february-2019/is-
immunotherapy-the-future-of-
glioblastoma-treatment?p=2;
14. Liau L, Ashkan K, Tran DD, et al.
First results on survival from a large
phase 3 clinical trial of an
autologous dendritic cell vaccine in
newly diagnosed glioblastoma
[published correction appears in J
Transl Med. 2018;16(1):179]. J Transl
Med.2018;16(1):142. doi: 10.1186/
s12967-018-1507-6.

Cuvinte-cheie: glioblastom, gliom,

sistem nervos central, tumoră, tumora
maligna

Fii conectat la noutățile

și descoperirile din
domeniul medico-
farmaceutic!
Utilizam datele tale in scopul corespondentei si
pentru comunicari comerciale. Pentru a citi mai multe
informatii apasa aici.

Nume:

E-mail:

Sunt de acord cu politica de confidentialitate

Mă abonez

Articole recomandate

Striurile angioide complicate cu

membrana neovasculara
coroidiana

Hiperuricemia: simptome,
diagnostic, tratament

Diabetul de tip 2 si complicatiile

sale cardiovasculare

COMENTARII

Nume Adresa e-mail

Comentariu:

Utilizam datele tale in scopul corespondentei. Pentru a citi

mai multe informatii apasa aici.

Sunt de acord cu politica de confidentialitate

PUBLICĂ

Acreditări 2023

Abonații farmaciști primesc

10 credite EFC

Abonații biologi și chimiști primesc

5 credite OBBCSSR

Abonații asistenți primesc

5 credite OAMGMAMR

Dicționare
Dicționar medical
Termeni medicali explicați pe larg.
Ex: Ateroscleroză / Cistită etc.

Caută

Dicționar medicamente
Nu se recomandă administrarea de medicamente
fără consult medical!
Ex: Clafen / Ketonal etc.

Caută

Calendar Evenimente Medicale

MAI

Lu Ma Mi Jo Vi Sâ Du

1 2 3 4 5 6 7
8 9 10 11 12 13 14
15 16 17 18 19 20 21
22 23 24 25 26 27 28
29 30 31 1 2 3 4

Abonează-te la newsletter
Abonați-vă la newsletter pentru a fi la curent cu
ultimele noutăți din domeniile medical și
farmaceutic!

Nume

E-mail

Utilizam datele tale in scopul corespondentei si

pentru comunicari comerciale. Pentru a citi mai
multe informatii apasa aici.
Sunt de acord cu politica de confidentialitate

ÎNSCRIE-TE

Adresă: Bd. Unirii, nr 15, bl B3, sector 4,

București
Tel.: 0742 220 742
Corespondență: O.P. 5, C.P. 65, București
E-mail: office@e-galenus.ro /
revistagalenus@e-galenus.ro
Politica de confidentialitate
Regulamente concursuri

Urmărește-ne pe:

Con$dențialitate - Termeni

Copyright © Tonica Group. 2023.