HORMONOTERAPIA

CANCERELOR
INSTITUTUL ONCOLOGIC BUCURESTI
UMF CAROL DAVILA
DEPARTAMENT ONCOLOGIE-
RADIOTERAPIE
 Definitie
Hormonoterapia (manipularea hormonala) reprezint o metoda
terapeutica utilizata in oncologia medicala in tratamentul tumorilor
hormonodependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin
blocarea aciunii acestora la nivelul celulei tumorale.
Acest tip de terapie se preteaza pentru acele tumori a caror crestere
este stimulata de hormoni (hormono-dependente), precum cancerele
mamare, prostatice, endometriale, neuroendocrine i tiroidiene.
Celulele tumorale hormonodependente exprima pe suprafata lor
receptori hormonali de care se fixeaza hormonii cu afinitate pentru
acestia declansand un semnal intracelular ce controleaza cresterea si
proliferarea celulara. Sunt celule care sunt influentate in cresterea lor
de hormoni.
Daca o celula maligna contine astfel de receptori este responsiva la
manipularea hormonala si poate fi blocata prin inhibarea proliferarii
sau prin inducerea apoptozei in urma privarii de hormoni.
 Prezenta receptorilor hormonali exprimati pe suprafata unei celule
maligne reprezinta atat factor de prognostic cat si factor predictiv.
Cei mai cunoscui sunt receptorii care leag androgenii (cancerul de
prostata), estrogenii i progesteronul (cancerul mamar si de endometru).
Scopul hormonoterapiei este inhibarea aciunii hormonilor implicai
n proliferarea celular sau blocarea legarii hormonilor de receptorul
celular si in consecinta blocarea multiplicarii si determinarea apoptozei
celulelor maligne.

Cancerele hormono-sensibile:

Cancer mamar
Cancer de prostat,
Cancer de endometru
Cancerul tiroidian
Tumori neuroendocrine
Melanom malign
 hipotalam
us
Hormonoterapia supresiva
Hormonoterapia competitiva
CRH/LHRH

hipofiz
a
ACTH

FSH/LH
estradiol
CSR
progesteron
ovar

testicul
Androstendione androstendione
DHEA testosteron

Testosteron Celula
tumorala
Clasificarea hormonoterpiei
Hormonoterapia supresiva
Hormonoterapia competitiva
Hormonoterpia de substitutie
 HORMONOTERAPIA SUPRESIVA
chirurgie-istoric (orhiectomie, ovarectomie- inca din secolul XIX-
Beatson)
radioterapie (DT-12-14 Gy in 3 fractiuni)
Avantaje-instalare rapida a afectului fara fenomenul de flare up tumoral,
cost scazut.
Dezavantaje-complicatii postchirurgicale, postradice, ireversibilitate.
medicamentoasa (castrare chimica) standard actual
Analogi GnRH. (decapeptid cu rol de semnal secretat de neuronii
hipotalamici care influenteaza secretia de LH/FSH si in consecinta
secretia de hormoni sexuali)-cancer mamar in premenopauza, prostata
Inhibitori ai CSR si enzimelor producatoare de steroizi
-inhibitori de aromataza enzima implicata in sinteza hormonilor
estrogeni catalizeaza transformarea testosteronului in estradiol-cancer
mamar in postmenopauza,
-Abiraterone acetat este un inhibitor puternic al citocromului steroidal
P450, si inhibitor selectiv al enzimei int care determin sinteza de
testosteron att n glandele suprarenale ct i n testicul.
 Inhibitori ai funciei hipofizare i gonadice (analogi LH-RH, Gn-
RH)

Analogii Gn-RH determin o form de castrare chimic, ce poate

fi reversibil dac se aplic o perioad limitat de timp.
Acetia determin o faz iniial de stimulare (fenomenul de
flare up) ce const n exacerbarea simptomelor bolii la cei cu
boal prostatic diseminat, manifestat prin creterea durerilor
osoase (10-30% din cazuri, ce dureaz 1-2 sptmni), ulterior
producndu-se inhibiia i supresia sensibilitii hipofizei.
Scderea nivelului testosteronului i estrogenilor este
asemntoare cu cea obinut prin castrare.
Indicaiile analogilor Gn-RH sunt: cancerele de prostat
avansate, cancerele mamare avansate la femeile n
premenopauz. Analogii LH-RH disponibili sunt: leuprolid
acetatul (leuprolide), goserelin acetat (Zoladex), Buserelinul,
Triptorelina.
Inhibitori ai suprarenalei si ai enzimelor producatoare de steroizi

Inhibitorii de aromataza
Androgenii circulani secretai de suprarenal sunt convertii n
estrogeni sub aciunea enzimei aromataza, ce se gsete nu numai n
suprarenale, ci i n alte esuturi, precum ovare, gland mamar,
muchi, esut adipos. Inhibitorii de aromataz determin o
suprarenalectomie chimic i, n acelai timp, blocarea aromatazei si in
consecinta formarea estrogenilor.
a) Inhibitorii nesteroidieni de generaia I (Aminoglutetimid)
blocheaz conversia colesterolului n delta-5-pregnenolon prin inhibiia
competitiv a citocromului P450.
Aminoglutetimida acioneaz ca o etap precoce n inhibiia
steroidogenezei adrenale afectnd producerea de aldosteron, cortizol i
androgeni; blocheaz aromatizarea androgenilor la estrogeni. Este
utilizat ca tratament hormonal de linia II sau III n cancerele mamare
cu metastaze (n special osoase). Trebuie administrat n asociere cu
Hidrocortizon i este necesar monitorizarea electroliilor.
Inhibitorii de generaia II (Fadrazol) i de generaia III (Anastrazol,
Letrozol) opereaz o inhibiie mai selectiv asupra aromatazei i nu
necesit administrarea asociat de hidrocortizon.
 b) Inhibitorii steroidieni de generaia II (Formesatan) i de
generaia III (Exemestan) determin ca efecte secundare: rash
cutanat, somnolen, ameeli, ataxie, leucopenie, febr.
Inhibitorii de aromataz ( IA) de generaia a III-a au fost aprobai ca
tratament de prima linie la pacientele cu cancere mamare
metastatice, n postmenopuaz, fara criza viscerala. Mai multe studii
randomizate mari au demonstrat c IA sunt eficace n tratamentul
cancerelor mamare metastatice, cu RE pozitivi .

Abiraterone acetat
este un inhibitor puternic al citocromului steroidal P450, si inhibitor
selectiv al enzimei int care determin sinteza de testosteron att n
glandele suprarenale ct i n testicul. Studiile clinice au demonstrat
c blocarea CYP17 prin abirateron acetat determin activitate
antitumoral semnificativ n cancerele de prostat metastazate i
rezistente la terapiile cu antiestrogeni.
-HORMONOTERAPIA COMPETITIVA
Hormonoterapia competitiv se realizeaz cu agenti care au
o afinitate crescut pentru receptorii hormonali i se
substituie hormonilor respectivi, determinnd inhibiia
hormonilor tropi hipofizari corespunztori.
A. Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici
( antiestrogenii)
Antiestrogenii (tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant)
sunt substane ce pot inhiba proliferarea celular printr-o
varietate de mecanisme: blocheaz creterea tumoral
mediat prin receptorii estrogeni, blocheaz creterea
mediat prin factorii de cretere tumorali (antiangiogenetici
i apoptozici). Pn recent, modulatorul selectiv ai RE cel
mai utilizat in cancerul mamar in pre si post menopauza
este tamoxifen.
Efectele secundare: bufeuri, greuri, vrsturi (fenomenul
de flare up n primele 2 sptmni de la administrare),
metroragii, trombocitopenie, edeme, hiperplazia de
endometru, cancer de endometru, tromboembolii.
Fulvestrant-inhibitor estrogenic pur care blocheaza complet
 B. Antiandrogenii
Utilizai n tratamentul carcinomului de prostat metastazat. Sunt
mprii n dou mari categorii: steroidieni i nesteroidieni (puri).
a. Antiandrogenii steroidieni sunt obinuit compui ce exercit
efecte duale: de blocare a receptorului citosolic de androgen i
de supresie a produciei de gonadotrofine.
b. Antiandrogenii nesteroidineni sau puri nu suprim
gonadotrofinele i testosteronul, dar sunt puternici inhibitori ai
atarii nucleare a androgenilor.
Efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate
hepatic reversibil.
Antiandrogenii nesteroidieni disponibili sunt: Flutamid,
Bicalutamid, Casodex, iar cei steroidieni sunt reprezentai de
Ciproteron acetat (Androcur).
 C. Progestinele
Progestinele exercit o aciune indirect asupra axului hipotalamo-
hipofizar (ce const n inhibarea prohormonilor gonadotrofinici
hipofizari) i o aciune direct (de inhibare a proliferrii celulare).
Progestinele, n particular Megestrol acetatul, au demonstrat o
activitate important n tratamentul cancerelor mamare (liniile a II-a i
a III-a de tratament) i carcinoamelor endometriale i au de asemenea
unele rezultate n cancerele ovariene i prostatice.
Au fost utilizate i n tratamentul cancerelor renale metastatice, dar cu
rate modeste de rspuns (16%)neconfirmate de studiile moderne.
Progestinele determin o cretere a apetitului i ctig ponderal, motiv
pentru care sunt utilizate i n terapia simptomatic.
Efecte secundare - feminizarea (mai puin ca DES), obezitatea i unele
efecte cardiovasculare. Preparatele uzuale sunt: Medroxiprogesteron
acetat (Farlutal, Provera) i Megestrol acetat (Megace).
D. Estrogenii
Estrogenii folosii n tratamentul cancerelor de prostata metastazate.
Utilizarea acestora este restrns datorit efectelor secundare
cardiovasculare. Preparatele estrogenice utilizate n cancerele de prostata
sunt: Dietilstilbestrol (DES), Estradiol, (estradurin) Clorotrianisen. (Tace) ,
Estramustin (Estracyt)

E. Androgenii
Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhib cancerul mamar
este necunoscut, dei dovezile experimentale i clinice evideniaz inhibiia
hormonilor gonadotrofinici hipofizari i producia crescut de estrogeni.
Androgenii blocheaz receptorii estrogenici la concentraii de 1000 ori mai
crescute dect estrogenii. Androgenii sunt utilizai astzi excepional n
tratamentul cancerelor mamare, datorit efectelor secundare (virilizare,
hepatotoxicitate, hipercalcemie, tromboembolii) i rezultatelor modeste. Un
efect favorabil este cel anabolizant. Preparatele disponibile sunt: testosteron
propionat (Testosterone), metiltestosterone (Oreton) i fluoximestron
(Halotestin).
HORMONOTERAPIA DE SUBSTITUTIE
Hormonii tiroidieni sunt utilizati in carcinomul tiroidian dup tiroidectomie cu
scopul de a inhiba secreia hipofizar de TSH (care reprezint un factor de
cretere pentru carcinoamele tiroidiene) i totodat n scop substitutiv.
Analogii de somatostatin ( octreotid, lanreotid, pasitreotid) sunt utilizai n
tratamentul tumorilor carcinoide, cu rol de a inhiba secretia unor hormoni
produsi de celula tumorala (gastrina, colecistochinina, glucagon, STH,
insulina, secretina, VIP) responsabili de simptomele sdr.-ului carcinoid.
Analogii de somatostatin sunt utilizai pe baza identificrii receptorilor pentru
somatostatin n 80-90% dintre tumorile neuroendocrine.
n general, analogii de somatostatin determin ameliorarea simptomatic
(diaree, flush) la 70% dintre pacieni, i reducerea cu 50% a secreiei urinare
de 5-HIAA la 50-70% dintre pacieni.
Cel mai eficace agent este un analog de somatostatin numit octreotid cu rol
in ameliorarea simptomelor dar si in inhibitia proliferarii tumorale.
Octreotid este disponibil n dou forme: cu eliberare rapid ( Octreotid acetat-
Sandostatin i Lanreotide i fprmele cu eliberare lent: Octrotid LAR ( Long
acting repetable), disponibil n 3 doze de 10, 20 i 30mg.
SOM230 este un nou analog de somatostatin n curs de testare clinic;
prezint un timp de njumtire prelungit (~ 24h) i efect inhibitor crescut pe
receptorii de somatostatin de tip 1, 2 i 3.
 Corticoterapia
Prezint indicaii multiple n oncologie, precum:
- n leucemii i limfoame intr n alctuirea schemelor de
tratamente citostatice (efecte limfolitice) n tratamentul paliativ
al sindroamelor febrile paraneoplazice
- metastaze cerebrale i sindrom de compresiune de ven cav
superioar
- efect antiemetic sau de potenare a medicaiei antiemetice
- n tratamentele de susinere

Hormonoterapia metabolic
-Progestativele i corticoizii n doze mici pot influena favorabil
anorexia i caexia la pacienii neoplazici n fazele terminale.
-Metiltestosteronul (androgen sintetic) n doze reduse
determin efecte somatice favorabile la pacienii de sex
masculin, fr contraindicaii oncologice sau urologice .
Clasa Reprezentanti Mecanism de Tumora tinta Reactii adverse
actiune

Inhibitori GnRH Goserelin, Blocarea sintezei Mamar Scaderea

Leuprolin, hipofizare de Prostata libidoului, Diaree,
Triptorelin LH/FSH Ginecomastie,
Amenoree
Bufeuri
Inhibitori de Anastrozol, Blocarea Mamar Osteoporoza
aromataza Letrozol, conversiei Ovarian Dureri articulare
Exemestan androgenilor in Bufeuri
estrogeni

Antiestrogeni Tamoxifen Blocarea Mamar Cancer

Raloxifen receptorilor Ovarian endometrial,
Fulvestrant estrogenici Tromboembolie,
Hiperlipemie,
Astenie, Cefalee
Progestative Medroxiprogestero Blocarea directa a Mamar Greturi, Crampe,
n sintezei de Endometrial Crestere in
Megestrol hormoni sexuali Anabolizanti greutate,
Blocarea indirecta Transpiratii
a sintezei de
LH/RH
Antiandrogeni Flutamida Blocarea Prostata Scaderea libidoului
ciproteron receptorilor Impotenta
bicalutamida androgenici Afectare hepatica

Corticoizi Prednison Citotoxic Antiemeza HTA, Ulcer,

dexametazona Antiinflamator Hemopatii maligne Osteoporoza, Sdr.
Reduc edemul Tratament antalgic Cushing
peritumoral
 HORMONOTERAPIA IN CANCERUL
MAMAR
 Hormonoterapia in cancerul
mamar
aromataza
Androgeni anastrozol Estrogeni
tamoxifen
Receptori estrogenici
exemesta fulvestrant
n

letrozol

Proliferare tumorala
 hipotalam
us
Hormonoterapia supresiva
CRH/LHRH analogi GnRH

hipofiz
a
ACTH

FSH/LH
estradiol
CSR
progesteron
ovar

Androstendione
DHEA
aromataza

Testosteron estradiol Celula

tumorala
 Colesterol pregnenolon 17OH
pregnenolon

progesteron DHEA
dihidrotestosteron

17 OH progesteron androstenediona
testosteron
aromataza
aromataza

11 deoxicortisol estrone
estradiol

cortisol estriol
 Terapia antiestrogenica in cancerul
mamar
Mecanism de Exemple
actiune
SERM Inhibarea receptorilor tamoxifen, raloxifen
de estrogen
Inhibitori de Inhibarea sintezei de anastrozol, letrozol,
aromataza estrogen exemestan
SERD Inhibarea si scaderea fulvestrant
numarului
receptorilor de
estrogen
Supresia ovariana Blocarea producerii Ovarectomie,
de estrogen la nivel radioterapia
ovarian Inhibitie
pituitara Analogi LHRH
 Inhibitorii de aromataza

colesterol

aldosteron cortisol androstenediona

estrona testosteron

estradiol

inhibitori nonselectivi

inhibitori selectivi
 Inhibitorii de aromataza
generatie nonsteroidien steroidieni
i

I aminoglutetimi testolactone
d

II fadrozol formestane

III anastrozol exemestane

letrozol
 Standardul actual in tratamentul
hormonal al cancerului mamar
Ca tratament adjuvant
Premenopauza
Analog LHRH
Terapie antiestrogenica Tamoxifen -5 ani

Postmenopauza
Terapie antiestrogenica - tamoxifen 2-3 ani, switch inhibitori de
aromata pana la 5 ani

Ca tratament in boala metastatica

Linia I - la paciente cu boala metastatica fara criza viscerala, HER
-, cu receptori ER prezenti
Fulvestrant-tratament de linia a2a la paciente cu cancer mamar
metastatic in postmenopauza dupa esecul terapiei cu tamoxifen.
 HORMONOTERAPIA IN CANCERUL DE
PROSTATA
 Standardul actual in tratamentul
hormonal al cancerului de prostata
Tratmentul hormonal este rezervat pacientilor cu boala
metastatica sa local avansata (fara indicatie de
prostatectomie sau radioterapie cu tinta curativa)

- la pacientii fara castrare chirurgicala blocada androgenica

totala-analog LHRH si antiandrogeni sau numai analogi
LHRH
- la pacientii cu castrare chirurgicala antiandrogeni sau
observatie

- Schimbarea liniei de hormonoterapie in caz de progresie a

bolii
Istoria hormonoterapiei in cancerul de
prostata
 Hormonoterapia in cancerul de
Clasa
prostata
Medicament Nivel de actiune Mod de actiune
Agonisti LHRH Leuprolin, goserelin gl pituitara Scaderea secretiei
de LH
AntagonistiLHRH abarelix Inhibarea directa a
receptorilor de
LHRH
Inhibitori enzimatici Ketoconazol, gl pituitara Scaderea sintezei
adrenali abirateron de androgeni din
precursorii
steroidieni-inh
enzimelor Cyt P450
Antagonisti ai Flutamida, prostata Inhibarea
receptorilor de bicalutamida, receptorilor de
testosteron nilutamida androgeni prin
legarea competitiva
de receptori
Inhibitori ai finasteride prostata Reducerea
5@reductazei conversiei
testosteronului in
DHT prin inh
5@reductazei
 hipotalam
us

CRH/LHRH
analog/antagonist LHRH

hipofiz
a
ACTH

FSH/LH inhibitie
medicamentoasa a CSR
CSR

castrare chirurgicalatesticul
Androstendione androstendione
DHEA testosteron

celula
Testosteron
prostatica
 celula prostatica

nucleu

R blocanti

receptor
androgen
DHT

inhibitori de 5@reductaza 5@reductaza

testosteron
 Rezistenta la hormonoterapie

Primara
-prin existenta unei mutatii in clona tumorala ce reduce sau
elimina receptorii hormonali sau molecule pe calea
transmiterii semnalului la nivel nuclear.
-prin coexistenta unei cai aberante de proliferare si
supravietuire

Secundara
-prin selectia in timp a unor clone nonhormonoresponsive
-prin dezvoltarea unor mecanisme de suntare-sinteza de catre
celula tunorala a unui nr. mai mare de receptori hormonali
cu afinitate mai mare