Mecanism de actiune

diuretice

MR. PETRESCU GABRIELA

AN IV
DIURETICELE TUBULUI PROXIMAL

ACETAZOLAMIDA
Inhibitor al Anhidrazei Carbonice

Manitol
 Functiile TCP:
 Celule epiteliale - microvili-margine in perie
- proteine integrale
 Jonctiuni stranse

1. Absorbtia:
Na, K, Cl, HCO3
Glucoza, AA- 100%
Apa-70%
2. Secretia: H, creatinina, acid uric, antibiotice,
diuretice
 La nivelul celulelor epiteliale ale TCP, au fost evidentiate 2 tipuri de
anhidraze carbonice:
 - AC tip IV, situata la nivelul membranei luminale si a celei
bazolaterale,
 - AC tip II, situata in citoplasma acestor celule.

In interiorul celulei TCP, prin intermediul anhidrazei carbonice

intracitoplasmatice, se formeaza in final H+ si HCO-3. H+ va fi secretat
catre lumen prin intermediul unui mecanism antiport situat la nivelul
membranei luminale, la schimb cu Na+, care va patrunde in celula
epiteliala. Ulterior, H+ de la nivelul lumenului va forma, impreuna cu
HCO-3, acid carbonic, care prin intermediul unei alte anhidroze carbonice
(de data aceasta de la nivel luminal) se va transforma in CO2 si H2O,
care vor patrunde in celule. Na+ care a patruns in celula va fi transportat
catre interstitiu, prin intermediul unui mecanism simport aflat la nivelul
membranei bazolaterale, care asigura in acelasi timp si un eflux al HCO-3
catre interstitiu. Na+ mai poate ajunge in spatiul interstitial si prin
intermediul unei ATP-aze Na+ -K+, situate la nivelul membranei
bazolaterale. Aceasta pompa asigura un influx al K+ in celula la schimb
cu Na+ . La nivelul membranei bazolaterale, au mai fost descrise si
canale pentru K+ care asigura un eflux al acestuia catre spatiul
interstitial.
 ACETAZOLAMIDA:
Inhiba cele 2 tipuri de anhidraze:
 Scad reabsortia Na+, dar si a HCO-3 cu o crestere a
excretiei urinare a HCO-3 la aproximativ 35% din totalul
filtratului
 Inhiba secretia H+ si amoniului> cresterea pH-ului urinar
la aproximativ 8, cu acidoza metabolica.
 Creste excretia K (70%) si fosfatului.
 Cresterea concentratiile Na+ si Cl- la nivelul lumenului AH.
 Efectul inhibarii anhidrazei carbonice este autolimitat,
datorita acidozei metabolice. Inhiband reabsorbtia
proximala a Na+, aceste medicamente declanseaza un
feed back tubuloglomerular, care poate duce ulterior la
cresterea rezistentei arteriolei aferente, cu scaderea
fluxului renal si a filtrarii glomerulare.
Farmacocinetica:
- efectul apare la 30 min de la utilizare;
- peak la 2ore;
- latenta de 12 h.
- excretia la nivelul TCP > reducerea dozei la
IR.
 INDICATII
- Glaucom
- Alcalinizarea urinii
- Alcaloza metabolica
- Edemul pulmonar/edem cerebral de altitudine
Efecte adverse:
-Acidoza metabolica hipocloremica
-Litiaza renala
-Hipopotasemie
Contraidicatii:
Alcalinizarea urinii> scaderea excretiei NH4>
hiperamoniemie> encefalopatie hepatica la
pacientii cu ciroza.
DOZE:
Functie renala normala:
Glaucom/Epilepsie: 0.25–1g fractionat
Diuretic: 250–375mg/zi
BCR:
RFG:20–50 250mgx4/zi
10-20 250mgx2/zi
<10 250mg/zi
HD: nedializabil 250mg/zi.
MANITOL- DIURETIC OSMOTIC
-substanta hiperosmolara, inerta din punct de
vedere farmacologic, cu o rata mare de filtrare
glomerulara si care nu se reabsorbe tubular.
- limiteaza osmoza apei in spatiul interstitial si
scade concentratia Na+ in lumen- retinand un
echivalent osmotic de apa > cresc volumul urinar;
natriureza rezultata este mai putin importanta ca
diureza, ducand in final la hipernatremie
- administrare parenterala din cauza lipsei absorbtiei
tubulare; administrat oral cauzeaza diaree osmotica.
- excretat prin filtrare glomerulara in 30-60 min.
INDICATII:
- reducerea presiunii intracraniene in edemul
cerebral inainte si dupa neurochirurgie;
- reducerea presiunii intraoculare din
glaucom (pre- sau postoperator)
- preoperator in interventiile chirurgicale pe
cord,
- profilactic sau terapeutic in sindromul de
dezechilibru de dializa
 EFECTE ADVERSE:
- expansiunea lichidului EC;
- acumularea de manitol poate duce la
cresterea osmolaritatii plasmatice si miscarea
apei si K extracelular rezultand expansiune
volemica, hiponatremie si acidoza metabolica
prin dilutie si hiperkalemie.
. - deshidratare si hipernatremia.Folosirea
excesiva fara inlocuirea hidrica va duce la
deshidratare si hipernatremie.
DOZE
- C% manitolului plasmatic poate fi estimata
prin gaura osmolara
- Gaura osmolara nu trebuie sa depaseasca
55mOsm/l iar doza de manitol maxim
250mg/kg la 4 ore in edemul cerebral sau
glaucom; doze mai mari pot cauza IRA
reversibila cu HD.
DIURETICE TIAZIDICE
HIDROCLOROTIAZIDA
INDAPAMID
 Exista 5 situsuri de transport ionic la nivelul TCD:
 Pompa Na-K ATPaza –membrana bazolaterala care
faciliteaza reabsorbtia a 3 Na contra 2 K
 Simport Na-Cl2 –membrana apicala: intrarea Na si Cl in
celula
 Canalul de Ca –membrana apicala: absorbtia ionilor de Ca
din filtrat sub actiunea PTH
 Cotransportorul Na-Ca membrana bazolaterala reabsorbtia
Ca si intrarea Na intracelular sub actiunea PTH
 Canalele de Na-K si Na-H prin care se reabsoarbe Na si se
secreta K si H prin actiunea aldosteronului.
Astfel: REABSORBTIE: Na, Cl, apa, Ca
SECRETIE: K si H, medicamente
Efect diuretic mai putin eficient datorita
reabsorbtiei crescute a Na la nivelul TC
1.Actiune principala la nivelul simportului Na-Cl2
din portiunea proximala a TCD (unde este
reabsorbit 5% din NaCl) prin inhibarea
reabsorbtiei Na si Cl
2.Potenteaza canalul de Ca de la nivelul
membranei apicale luminale- fiind principalul sit
de reabsorbtie a Ca.
3.Hiponatremie-efect advers important: este
cauzata de cresterea ADH ca raspuns la
hipovolemie+scaderea capacitatii de diluare a
urinii + sete
4.Hiperlipidemie: tiazidele pot inhiba fosfodiesteraza,
scad consumul mitocondrial de O2 si scad eliminarea
renala a acizilor grasi.
5.Hiperglicemie la pacientii ca toleranta alterata
la glucoza din cauza disfunctiei pancreatice si
diminuarea utilizarii glucozei la nivel
tisular.Poate fi partial reversibila prin
corectarea hipoK.
6. Tiazidele scad eficacitatea anticoagulantelor,
agentilor uricozurici, insulinei si cresc
eficacitatea anestezicelor, diazoxidului,
digitalicelor, litiului, diureticelor de ansa si
vitaminei D.
INDICATII:
 HTA
 ICC
 Diabet insipid nefrogen Tiazidele nu impiedica
capacitatea rinichiului de a concentra urina. Urina
eliminata este izo- sau hiperosmolara, bogata in
Na+, K+ si saraca in Ca++. Datorita posibilitatii lor
de a concentra urina, diureticele tiazidice
reprezinta un punct de plecare in tratamentul
diabetului insipid nefrogen, reducand volumul
urinar cu peste 50%.
 Nefrolitiaza calcica
 Osteoporoza
DOZE:
Indapamid:
Functie renala N: 1,5mg/zi maxim 2,5mg/zi
IRC acutizata STOP INDAPAMID
Clortalidona
Functie renala N:HTA: 25–50mg/zi; Edeme:
50mg/zi; Diabet insipid nefrogen: initial
100mg la 12h apoi 50mg/zi; ICC: 25–
50mg/zi pana la 100–200mg/zi
Contraindicate la RFG <30ml/min
HIDROCLOROTIAZIDA
HTA: 12,5-50 mg/zi per os
Edeme: 25-100 mg/zi per os in 1 sau 2
prize; maxin 200 mg/zi
CrCl ≥10 mL/min: fara ajustarea dozei;
Fara eficienta la CrCl <30 mL/min doar daca
este utilizat cu un diuretic de ansa
DIURETICE DE ANSA
FUROSEMID
TORASEMID
BUMETANID
ACID ETACRINIC
ANSA HENLE:

- situata in zona medulara;

- are 3 portiuni:
- portiunea dreapta terminala a TP: permeabila pentru
apa; impermeabila pentru Na si uree » urina hipertona
- ramul subtire descendent: permeabila pentru apa;
impermeabil pentru Na si uree » urina hipertona
- ramul subtire ascendent: impermeabil pentru apa si
uree, reabsorbe NaCl
- ramul ascendent gros ( segmentul de dilutie):
impermeabil pentru apa si uree, se reabsoarbe activ Na, Cl,
K, Mg (locul principal de reabsorbtie) » urina hipotona

Nefroni lungi care ajung in medulara interna cu rol in

concentrarea urinii;
Nefroni scurti care participa la reglarea sodiului.
Exista 4 situsuri de transport ionic la nivelul Ansei Henle:
 Pompa Na-K ATPaza –membrana bazolaterala care
faciliteaza reabsorbtia a 3 Na contra 2 K
 Cotransportorul Na-K-Cl2 (cotransportor Furosemid
sensibil) –membranei apicale fiind activat de c% scazuta de
Na intracelular
 Canalele de K (ROMK) -membrana apicala prin care se
excreta K restabilind sarcina electropozitiva a filtratului
 Canalele de Cl (ClC-Ka si ClC-Kb)-membrana bazolaterala
prin care se reabsorbe Cl
 Acestea din urma promoveaza reabsorbtia pasiva a Na, Ca,
Mg prin cai alterne intercelulare.
1. Diuretic
- blocheaza simportul Na-K-Cl2 de la nivelul suprafetei
apicale a celulelor ram ascendent subtire a ansei Henle
(unde se reabsoarbe 25 % din Na) concurand cu situs-ul de
Cl impiedicand reabsorbtia Na;
 Hiponatremie;
 Hipokalemie, alcaloza metabolica prin cresterea livrarii apei
si Na la nivelul DC > secretia crescuta de K si H la acest
nivel.
 Hiperuricemie: hipovolemia asociata cresterii reabsorbtiei
acidului uric la nivelul TCP
 Hipomagnezemie.
 Depletie volemica.
2. Hipercalciurie
- inhibarea reabsorbtiei NaCl duce la excretie crescuta de
Ca> litiaza, nefrocalcinoza
3. Ototoxicitate
- inhibitia unei izoforme a co-transportorului din urechea
interna poate da ototoxicitate la doze mari i.v;
- asocierea cu aminoglicozidele

4. Efecte vasculare directe (cresterea capacitantei venoase

sistemice si scaderea presiunii de umplere a ventriculului
stang).
5.Reactii alergice:rash, eozinofilie si rar nefrita interstitiala
Farmacocinetica:
- absorbtie rapida
- eliminare prin secretie tubulara si filtrare
glomerulara
- efect:2-3 ore
- timp de injumatatire dependent de RFG
INDICATII:
- EPA, ICC, HTA,
- Sdr nefrotice;
- Edeme si ascita din
- Hipercalcemie, hiperkalemie
- IRA/ BCR acutizata
DOZE:
Furosemid
Functie renala N:
- PER OS: 20mg-1g/zi
- IV: 20mg-1,5 g/zi
RFG 20–50 ml/min: doza uzuala
10–20 ml/min: doza uzuala sau
cresterea dozei
< 10ml/zi doza uzuala sau cresterea
dozei
Nu se dializeaza.
DIURETICE ECONOMISITOARE DE
POTASIU

SPIRONOLACTONA
EPLERENONA
AMILORID
TRIAMTEREN
Fiziologie:
- DC este impermeabil pentru apa si permeabil pentru Na (5%) in
absenta stimularii hormonale;
- Activarea SRAA si ADH (vasopresina) in prezenta hipovolemiei
-ADH stimuleaza celulele epiteliale apicale pentru a produce proteine
membranare de transport-aquaporine care faciliteaza reabsorbitia prin
gradient osmotic a apei la nivel interstitial.
-Aquaporinele: activeaza sau determina cresterea
numarului canalelor de Na+ situate la nivelul membranei
luminale, stimuleaza pompele de Na+, aflate in stare
inactiva la nivelul membranei bazolaterale sau determina
cresterea numarului acestor pompe, stimuleaza enzimele
mitocondriale cu cresterea productiei de ATP.
-Aldosteron stimuleaza canalele de Na de la niv celulelor principale >
creste reabsorbtia Na si secretia K.


SPIRONOLACTONA SI EPLERENONA
-eficacitatea este direct proportionala cu nivelul aldosteronului endogen. Cu cat
nivelul aldosteronului este mai ridicat, cu atat efectul va fi mai puternic.
- inhiba competitiv receptorul mineralocorticoid prin legarea aldosteronului de
receptor. Se formeaza astfel un complex spironolactona–receptor, care nu va mai
fi capabil sa determine sinteza aquaporinelor
- actiunea diuretica este slaba sau foarte slaba, latenta efectului este lunga (2-3
zile), iar durata este de ordinul zilelor (3-5 zile).Nu influenteaza hemodinamica
renala.

TRIAMTEREN SI AMILORID
- inhibitori ai canalelor pentru Na+ de la nivelul celulelor epiteliului renal;
determina o crestere destul de mica a excretiei de sare (NaCl) si sunt utilizati mai
curand in asociere cu alte diuretice care determina o crestere a eliminarii urinare
a K+.
- Locul de actiune al acestor diuretice este la nivelul TCD si a tubilor colectori, mai
precis la nivelul canalelor pentru Na+ de la nivelul membranei luminale a celulei
epiteliale a TCD si a TC. Aceste canale permit patrunderea Na+ in celula, datorita
unui gradient electrochimic, creat de ATP-aza Na+ /K+ situata la nivelul
membranei bazolaterale. Aceasta pompa asigura efluxul Na+ catre interstitiu la
schimb cu K+care va patrunde in celula epiteliala. Influxul Na+ in celula va
determina depolarizarea membranei luminale, va crea o diferenta de potential
intre lumen si interiorul celulei, ceea ce va determina o secretie a K+, dinspre
interiorul celulei catre lumenul tubular prin intermediul canalului pentru K+ aflat
la nivelul membranei luminale.
Efecte:
-Hiperkalemie mai ales in prezenta afectarii
renale sau a tratamentului cu IECA, sartani,
- Ginecomastie, HBP, impotenta
(spironolactona)
- Acidoza hiperpotasemica similara AT tip 4
- Triamteren nefrotoxic prin formare de cilindrii-
cristalurie
- -IRA (triamteren+indometacin)
Contraindicata asocierea cu beta-blocante;
IECA, antimicotice.
INDICATII:
-hiperaldosteronismului primar: Sdr. Conn,
Sdr Cushing
-hiperaldosteronism secundar (IC, ciroza,
ascite severe, SN).
-Amiloridul eficient in tratamentul
poliuriei/polidipsiei din diabetul insipid
nefrogen indus de litiu. Rezistenta la
vasopresina in aceasta afectiune este
rezultatul acumularii Li in celulele tubului
colector prin canalele de Na din membrana
apicala. Blocarea acestor canale> diminuarea
acumularii tubulare a Li.
DOZE:
Spironolactona
Functie renala N: 25–400mg/zi
RFG: 20–50ml/min 50% din doza uzuala
10–20ml/min 50% of normal dose-cu precautie.
Eplerenona 25–50mg/zi fara ajustarea dozei
Amilorid 5–10mg/zi maxim20mg/zi
RFG: 20–50ml/min 50% din doza
10–20ml/min Use 50% din doza
<10 ml/min STOP
Triamteren 150–250mg/zi fractionat o saptamana, apoi
alternativ.
RFG: 20-50ml/min 50% din doza; <20ml/min STOP
 Afectarea c-v este principala cauza de deces
la pacientii cu BCR moderat-severa.Studiile
recente arata ca spironolactona in doze mici
25mg/zi reduce riscul de morbiditate si
mortalitate CV prin imbunatatirea functiei
endoteliale, reducerea HVS independent de
fluctuatiile PA si imbunatatirea FEVS.
 Spironolactona scade progresia calcificarilor
vasculare la soarecii cu boala renala cronica
indusa.
 Spironolactona si eplerenona au efect
antiproteinuric si renoprotector in BCR.
 Este in studiu un nou antagonist al
receptorului mineralocorticoid, CS-3150,
urmarindu-se efectele la nivel cardiorenal
comparativ cu spironolactona si
eplerenona.Astfel s-a constat reducerea
semnificativa a fibrozei tubulo-interstitiale,
glomerulosclerozei, cu reducerea proteinuriei,
HVS, dovedind eficienta crescuta fata de
spironolactona si eplerenona.
ANTAGONISTII RECEPTORILOR
VASOPRESINEI

TOLVAPTAN
 In IC avansata se eliberează o cantitate crescută de
hormon antidiuretic, ceea ce conduce hiponatremie.
Vasopresina stimulează
-receptorii V1a din celulele musculaturii netede
vasculare- creşte rezistenţa vasculară sistemica,
receptorii V2 -creşte retenţia de apă cu apariţia
hiponatremiei.
Hiponatremia la bolnavii cu insuficienţă cardiacă
reprezintă la ora actuală un marker de prognostic
rezervat.
Tolvaptanul blochează legarea vasopresinei de
receptorii V2 din TC, ameliorează hiponatremia prin
efect aquaretic.
 INDICATII
 Sdr de secretie inadecvata de ADH
 Recent a fost aprobata de catre SEA
utilizarea Tolvaptanului pentru incetinirea
progresiei chisturilor renale si a IR la pacietii
cu BPRAD cu BCR std 1-3.
 Insuficienta cardiaca acuta cu BCR in
asociere cu diuretic de ansa- amelioreaza
simptomatologia respiratorie, efect diuretic
SINERGISM:
 Diuretice de ansa+ Diuretice tiazidice
- ineficiente in monoterapie
- diureza eficienta prin actiunea cumulata la
nivelul ram asc groase a AH si TCD, diureza
moderata la nivelul TCP
- risc de hipopotasemie
 Diuretice economisitoare de K+ Diuretice de ansa
sau Tiazidice
- evitarea hipopotasemie
- folosite cu precautie la pac cu IR care dezvolta
hiperK.
SITUATII SPECIALE:

1. Status edematos: indicatia comuna de

folosire a diureticelor este reducerea
edemului periferic si pulmonar, secundar bolii
cardiace, renale sau vasculare sau secundar
anomaliilor presiunii oncotice.Retentia
hidrosalina apare cand este sesizata scaderea
volumului circulant efectiv.Folosirea judicioasa
a diureticelor poate mobiliza fluidul interstitial
fara reducerea volumului plasmatic, scazand
asfel perfuzia organelor vitale.
 2. Insuficienta cardiaca:
 Diureticele precum furosemidul reduc
congestia pulmonara si imbunataesc oxigenarea si
functia miocardica.
 Diureticele in exces pot precipita IVD prin scaderea
intoarcerii venoase mai ales daca presiunea de
umplere a VS este sub 15mmHg.
 Alcaloza metabolica secundara folosirii D se poate
corecta prin administrarea de sol saline si K; in cazul
IC severe se asociaza acetazolamida.
 Hipokalemie (aritmii+toxicitate digitalica): dieta
hiposodata pentru a asigura a C% scazuta de Na la
nivelul TCD secretant de K sau diuretice
economisitore de K
3. Boala cronica de rinichi
- diureticele nu prezinta beneficiu la pacientii cu afectare
renala severa din cauza insuficientei filtrari glomerulare,
neputand determina raspuns natriuretic.
-diureticele au benefiu la pacientii cu boala renala
moderata sau minima secundara bolii glomerulare asociate
diabetului mellitus sau LES, in special in prezenta edemelor
si a HTA.
-nefropatia diabetica care asociaza hiperK- diuretic de
ansa sau tiazidic care cresc excretia de K prin aport crescut
de Na la nivelul TCD
- sindrom nefrotic (volum plasmatic redus+presiune
oncotica scazuta- nefropatia cu leziuni minime), in acest caz
diuretic accentueaza aceste modificari ducand la afectare
renala>hTa
-diureticele prezinta beneficiu in cazul sdr nefrotice cu
retentie hidrosalina>expansiunea vol plasmatic si HTA in
ciuda presiunii oncotice scazute
Concluzii:
Acetazolamida si D economisitoare de K de
evitat diin cauza exacerbarii acidozei si
hyperkalemiei.
Tiazidele ineficiente la RFG <30 mL/min.
Diureticele de ansa sunt de electie in tratarea
edemelor asociate IR.
4. Ciroza hepatica
- exista rezisteta la diureticele din cauza:
scaderii secretiei furosemidului in filtrat
nivelului crescut de Aldosteron ducand la
reabsorbrtie crescuta de NaCl la nivelul tubului
colector.
- spironolactona este de electie la acesti pacienti, in
monoterapie sau asociata cu diuretic de ansa
- terapia diuretica agresiva poate duce la depletia
volumului intravascular, hipokalemie si alcaloza
metabolica
- sdr hepato-renal si encefalopatia hepatica pot fi
consecintele nefaste ale terapiei diuretice excesive
la acesti pacienti
 5. HTA
- Tiazidele:
efect diuretic si vasodilatator moderat,
impreuna cu o dieta hiposodata (60-
100mEq/zi) - prezinta beneficiu crescut in
tratarea HTA, asemanator IECA sau Ca-
blocantelor.
potenteaza actiunea IECA.
6. Nefrolitiaza
-hipercalciuria: tiazidele cresc
reabsorbtia Ca la nivlul TCD, reducand
eliminarea urinara
dieta hiposodata
7. Hipercalcemia
- diuretice de ansa furosemid (80-
120mg iv)+ solutie salina +/- K
VA MULTUMESC!