CREȘTEREA VOLUMULUI EXTRACELULAR

După principiile Starling, distribuția volumului depinde de:

 tonusul venos – determină capacitanța compartimentului sanguin și presiunea hidrostatică
 permeabilitatea capilară
 presiunea oncotică – în principal dependent de albumina serică
 drenajul limfatic
În funcție de aceștia, acumularea lichidelor poate duce la expansiunea:
 vol.interstițial
 vol.sanguin
 ambelor

TABLOU CLINIC – depinde de distribuirea vol.excesiv și de tipul creșterii (local/sistemic)

Expansiunea vol.extracelular cu cel puțin 2 L (15%) → edeme periferice:
• glezne – prima parte afectată
• față – mai ales dimineața
• reg.sacrată – în caz de imobilizare la pat
Expansiunea vol.interstițial:
• edem pulmonar
• revărsate pleurale, pericardice
• ascită
Expansiunea vol.sanguin → creșterea TA:
• creșterea PVJ
• cardiomegalie
• zgomote cardiace supraadăugate
• crepitații bazale

ETIOLOGIE
Expansiunea vol.extracelular se datorează retenției renale de NaCl.
Creșterea aportului oral de sare NU duce în mod normal la expansiune volemică din cauza mecanismelor
homeostatice rapide care cresc excreția sării.
O perfuzie rapidă iv a unui volum mare de soluție salină va cauza expansiunea volemică.

a) IC
↓ DC → ↓ VASE și a presiunii de umplere arterială → activare SRAA, eliberare non-osmotică de ADH și
↑ SNS pe calea rec de volum și a barorec.
Stimularea SNS în exces crește indirect ADH-ul și răspunsul SRAA → ↑ RVP și rezistența arteriolelor renale →
retenție Na și apă → expansiunea vol.extracelular și creșterea presiunii venoase → edeme.

b) CIROZA HEPATICĂ – mecanism complex

VD periferică datorată creșterii generării de NO → ↓ VASE și a umplerii arteriale → activarea unui lanț de
evenimente comune și altor afecțiuni cu VD periferică marcată și IC → retenție Na și apă → edeme.

c) SDR NEFROTIC
Edemul intestițial – caracteristică clinică comună hipoalbuminemiei, particular în sdr.nefrotic.
Este secundar acumulării Na în compartimentul extracelular, datorată unui dezechilibru între aportul oral
(sau parenteral) Na și pierderea urinară Na, și modificărilor transferului de lichide prin pereții capilarelor.
Locul intrarenal de retenție a Na: TC corticale, unde expresia și activitatea Na/K-ATP-azei sunt crescute de 3x
de-a lungul suprafeței bazolaterale și activitatea canalelor de Na epiteliale sensibile la amilorid este crescută.
Retenția renală Na ar trebui contrabalansată în mod normal prin creșterea secreției de Na în TC medulare inf,
cauzată de eliberarea ANP – cale reglatoare modificată la bolnavii cu sdr.nefrotic prin ↑ catabolismului
specific renal al GMPc (al doilea mesager pt ANP) care urmează activării fosfodiesterazei.
În mod clasic, ↓ presiunii oncotice plasmatice și ↑ gradientului oncotic transcapilar → edeme.
Însă, presiunea oncotică și gradientul oncotic transcapilar rămân nemodificate și nici gradientul hidrostatic
transcapilar nu este modificat.
Mecanismul edemelor din sdr.nefrotic: ↑ conductivității hidraulice capilare (o măsură a permeabilității).
↑ ANP circulant → ↑ conductivitatea hidraulică capilară prin modificarea permeabilității complexelor
intracelulare joncționale.
↓ VASE, a DC și a umplerii arteriale → antrenează un lanț de eveniment, ca în IC și ciroză → expansiunea
vol.extracelular și edeme.

d) RETENȚIA SODIULUI
↓ RFG → ↓ capacitatea rinichiului de a excreta Na:
 acută - sdr.nefritic acut
 cronică - parte a manifestării BCR; în IR terminală, vol.extracelular este controlat de echilibrul dintre
aportul de sare și îndepărtarea acestuia prin dializă
Medicamente care pot cauza retenția de Na, mai ales la pacienți la care funcția renală este deja afectată:
• ESTROGENII → ușoară retenție de Na, din cauza unui efect slab aldosteron-like
(motivul câștigului ponderal din faza premenstuală)
• MINERALCOSTICOIZII și LEMNUL DULCE (LIQUORICE) (potențează acțiunea cortizolului de retenție a
Na) - acțiuni aldosteron-like
• AINS → retenție de Na în prezența activării SRAA în IC, ciroză și stenoză a.renală
• TIAZOLIDINDIONELE (TZD) - utilizate în tratamentul DZ tip 2; CI la pacienții cu IC
MA: legarea și activarea sistemului de rec.gama activați de proliferarea PPAR-γ.
PPAR = factori transcriptori nucleari, esențiali în controlul metab.energetic, modulați prin legarea de
metaboliții AG cu specificitate tisulară.
Din cele 3 izomere ale PPAR, forma γ este prezentă în cantități mari în țes.adipos și hepatic, Mf, cel β
pancreatice și cel principale ale TC.
Edemul indus de TZD se datorează și suprareglării canalelor epiteliale transportoare de Na (EnaC) dar prin căi
diferite.
Diureticele de elecție pt edemele induse de TZD: Amilorid și Triamteren.
Cantităţi importante de Na şi de apă pot fi acumulate în organism fără apariţia edemelor evidente şi fără
dovezi de creştere a PVC.
În spaţiul pleural sau ca ascită se pot acumula mai mulţi litri de lichid → devin „spaţiul al 3-lea".
Oasele pot acţiona ca şi „scurgere" pt Na şi apă.

ALTE CAUZE ALE EDEMELOR

Iniţierea tratamentului cu insulină în DZ 1 şi realimentarea după malnutriţie → edeme trecătoare.
Mecanism complex, implică suprareglarea ENaC în cel principale ale TC.
Transportor sensibil la Amilorid → Amiloridul sau Triamterenul sunt diureticele de elecţie în cazul edemelor
induse de insulină.
Edemele pot fi şi rezultatul creşterii presiunii capilare datorată relaxării arteriolelor precapilare.
Ex: edemele periferice cauzate de BCC-DHP (Amlodipina), care afectează până la 10% pacienţi.
Edemele dispar de obicei odată cu încetarea adm med.
Edemul mai poate fi cauzat şi de creşterea presiunii oncotice interstiţiale ca rezultat al creşterii
permeabilităţii capilare la proteine.
Aceasta poate apărea ca parte a unui sdr rar de deficienţă a complementului; la utilizarea terapeutică a IL-2 în
chimioterapia din cancer, sau în sdr de hiperstimulare ovariană.

EDEMELE IDIOPATICE
Tind să apară la femei fără IC, hipoalbuminemie şi boli renale sau endocrine.
Edemele sunt intermitente şi deseori se accentuează în faza premenstruală, se remit după menopauză.
Pacientele acuză edemul feţei, mâinilor, sânilor şi coapselor şi de senzaţia de balonare.
Retenţia de Na din cursul zilei şi creşterea excreţiei Na în timpul decubitului dorsal sunt caracteristice; cauza →
scăderea anormală a volumului plasmatic la ridicare datorată creşterii permeabilităţii capilare la proteine.
Edemele pot răspunde la diuretice, dar reapar la întreruperea acestora.
Un sindrom similar de retenţie de Na dependentă de diuretice poate fi determinat de abuzul de diuretice -
de exemplu, ca parte a unei tentative de slăbire.
 CREŞTEREA LOCALĂ A EDEMELOR
Aceasta nu reflectă tulburările controlului volumului extracelular per se dar poate induce confuzie clinică:
 edemul gleznelor - lez venoase sau limfatice ca urmare a trombozei sau chirurgiei
 edemele glezniere sau ale membrelor - imobilizare
 edemele braţelor - tromboză subclavie
 edemul facial - obstrucţia VCS

TRATAMENT
Se va trata cauzal de câte ori va fi posibil.
Ex: TC trebuie tratată, iar medicaţia cu potenţial nociv (AINS) trebuie oprită.
Restricţia de Na are numai un rol limitat, dar e utilă la pacienţii cu rezistenţă la diuretice.
Aportul de Na poate fi redus cu uşurinţă la aprox 100 mmol (2 g) zilnic.
Scăderile sub aceste valori sunt deseori dificil de obţinut fără a afecta gustul alimentelor.
Manevrele care cresc întoarcerea venoasă (repausul strict la pat sau scufundarea în apă) stimulează excreţia
de sare şi apă prin efecte asupra DC şi eliberarea de ANP, dar au rareori valoare practică.
Baza tratamentului: utilizarea agenţilor diuretici - cresc excreţia de Na, Cl şi apă în rinichi.
Aceşti agenţi acţionează interferând cu pompele membranare ionice prezente în nenumărate tipuri de celule;
sunt specifice mai ales pt rinichi fiind secretate în TCP → concentraţii mai mari în lichidul tubular decât în alte
părţi ale corpului.

Clasă Acțiune Med Utilizare clinică Potență

Diuretice de ansă ↓ co-transportul Furosemid Supraîncărcare volemică +++
(AH) Na-Cl-K în brațul gros Bumetanidă (ICC, sdr nefrotic, BCR)
ascendent al AH Torasemid SIADH
Tiazide și diuretice ↓ co-transportul Na-Cl Bendroflumetiazidă HTA ++
înrudite în TCD Clortalidonă Supraîncărcare volemică (ICC)
(TCD) Metolazol Hipercalciurie
Indapamid
Economisitoare de K ↓ reabsorbția Na Antagoniști ai Hiperaldosteronism +
(TC) (la schimb cu K) în TC aldosteronului Sdr.Bartter
(cel.principale) (Spironolactona, IC
Eplerenona) Ciroză cu supraîncărcare
Amilorid hidrică
Triameteren Prevenția deficitului de K
în combinație cu
diureticele de ansă sau tiazidice
Inhibitori de ↓ reabsorbția Na-HCO3 Acetazolamidă Alcaloză metabolică +/-
anhidrază carbonică în ductele colectoare Glaucom
proximale
↓ formarea umorii
apoase
Vasopresina/blocanți Blocarea rec.V2 în Lixivaptan IC +
ai rec de ADH ductele colectoare → Tolvaptan Ciroză
(aquaretice) diureza apei libere Satavaptan SIADH
Conivaptan iv
(blochează și V1A)
UTILIZAREA CLINICĂ A DIURETICELOR
A. DIURETICELE DE ANSĂ
• MA: stimulează excreţia de NaCl şi de apă prin blocarea canalelor de Na-K-2Cl (NKCC2) în poţiunea groasă
ascendentă a AH; acţionează și prin creşterea capacitanţei venoase, efect ce apare înaintea instalării diurezei,
cu ameliorare clinică rapidă a bolnavilor cu insuficienţă VS, care precedă diureza
• Indicații: diuretice puternice utile în tratamentul oricărei cauze de supraîncărcare sistemică extracelulară,
utile în stimularea excreţiei apei în stările cu supraîncărcare relativă.
• Efecte nedorite:
 retenţie de uraţi → gută
 hipoK, hipoMg
 hipercalciurie → creşterea riscului formării calculilor pe bază de calciu
 scăderea toleranţei la glucoză
 NTI alergică
 alte reacţii alergice
 mialgii - mai ales la utilizarea dozelor mari de Bumetanidă
 ototoxicitate (acţiune asupra activităţii pompei de Na din urechea internă) - mai ales la Furosemid
 interferenţă cu excreţia litiului → intoxicaţii
Având în vedere oferta redusă în această clasă de medicamente, alegerea este simplă.
Bumetadina orală are biodisponibilitate mai bună decât Furosemidul, mai ales la pacienţii cu edeme periferice
severe, şi are mai multe efecte benefice decât Furosemidul asupra capacitanţei în insuficienţa VS.

NaCl este reabsorbit în porţiunea groasă

ascendentă prin co-transportorul NKCC2 - ţinta
diureticelor de ansă.
Transportorul electroneutru este condus de
concentraţiile scăzute intracelulare de Na şi Cl
generate de Na+/K+-ATP-ază şi de canalele de Cl
bazolaterale specifice pt rinichi (CLC-Kb).
Disponibilitatea K intraluminal este limitativă pt
NKCC2, iar reciclarea K prin canalele de K reglate de
ATP (canale de K+ medulare externe - ROMK)
asigură funcţionarea eficientă a NKCC şi generează
un potenţial transepitelial pozitiv în lumen.
Ca şi Mg, odată cu Na şi K, sunt de asemenea
absorbite paracelular în ansa groasă ascendentă.

Sdr Bartter = pierderea mutaţiilor funcţionale pt diferitele tipuri de sindrom:

 (a) NKCC2 - tipul I
 (b) ROMK - tip II
 (c) CLC-Kb - tipul III
 (d) Barttin - tipul IV
 tipul V poate fi cauzat de o mutaţie cu câştig funcţional la rece sensibil la Ca
 B. DIURETICELE TIAZIDICE
MA: sunt mai puţin puternice decât diureticele de ansă, acţionează prin blocarea unui canal de Na în TCD
(producând o formă indusă de sdr Gitelman, care este asociată cu scăderea funcţiei acestui canal).
Ele determină relativ mai mult comparativ cu diureticele de ansă:
 retenţie de uraţi
 intoleranţă la glucoză
 hipoK
Ele interferează cu excreţia apei şi pot cauza hipoNa, mai ales în combinaţie cu Amiloridul şi Triamterenul.
Acest efect este util clinic în diabetul insipid.
Tiazidele reduc RVP prin mecanisme care nu sunt complet înţelese, dar care nu par să depindă de acţiunea
lor diuretică, şi sunt larg utilizate în tratamentul HTAe.
Sunt utilizate extensiv şi în IC uşoară sau moderată.
Tiazidele reduc excreţia Ca - efect util pacienţilor cu hipercalciurie idiopatică, dar poate determina hiperCa.
Sunt disponibili un nr mare de agenţi, cu T1/2 variabili dar fără alte caracteristici care ar putea facilita
alegerea.
Efectele Metolazonului nu depind de acţiunile asupra RFG, păstrându-şi astfel efectul potent în tulb.renale.

(a) NaCl este de obicei reabsorbită apical de co-transportorul

Cl de Na sensibil la tiazide (NCCN) în TCD.
(b) Transportorul electro-neutru este activat de
concentraţiile intracelulare scăzute de Na şi de Cl generate
de Na+/K-ATP-ază, şi de un canal bazolateral de Cl nedefinit.
În acest segment al nefronului există un schimbător de canal
pt Ca situat apical şi unul bazolateral cuplat cu Na.
Mecanismele pt transportul Mg sunt similare celor pt Ca,
implicând TRPM6, un membru al familiei de receptori
tranzitori potenţiali.

Mutaţia NCCT → ↓ reabsorbţia NaCl şi ↑ absorbţia Ca

(Sdr Gitelman).
Activitatea excesivă a NCCT → sdr Gordon.

C. DIURETICELE ECONOMISITOARE DE POTASIU

Diureticele economisitoare de potasiu sunt de 2 tipuri:
a) Antagonişti ai aldosteronului, care intră în competiţie cu aldosteronul în TC şi scad absorbţia Na.
Spironolactona - utilizată la pacienţi cu IC pt că reduce semnificativ mortalitatea la aceştia prin antagonizarea
efectului fibrotic al aldosteronului asupra inimii.
Eplerenona (T1/2 mai scurt) - preferată → lipsită de proprietăţi antiandrogenice sau antiprogesteronice.
b) Amiloridul şi Triamterenul - inhibă preluarea Na prin blocarea canalelor epiteliale de Na în TC şi scad
excreţia K prin reducerea voltajului transepitelial negativ intraluminal.
Sunt utilizaţi în special ca agenţi economisitori ai K + tiazidice sau diuretice de ansă.

Transportul reglat de aldosteron în TC colectoare

În condiţii normale, canalele epiteliale de Na = bariera
limitatoare de viteză pt pătrunderea normală a Na din
lumen în celulă.
Voltajul rezultant transepitelial negativ în lumen →
secreţia K din celulele principale şi secreţia de protoni din
celulele α-intercalate.
(a) Locul de acţiune a Amiloridului şi Triamterenului:
mutaţia genei canalului epitelial de K (Sdr Liddle) →
reabsorbţia Na şi creşterea secreţiei K (nu apare).
(b) Locul de acţiune al antagoniştilor aldosteronului:
mutaţia genei care codifică rec.mineralocorticoid →
pierderea de sare şi scăderea secreţiei de K.

D. INHIBITORII ANHIDRAZEI CARBONICE

 Diuretice relativ slabe, rareori utilizate, cu excepţia tratamentului glaucomului.
EA: acidoză metabolică şi hipoK.

E. AQUARETICELE (ADH şi antagoniştii ADH)

Antagoniştii rec de vasopresină V2 = agenţi foarte utili pt tratamentul suferinţelor asociate cu nivele ridicate
de ADH (IC, ciroză şi SIADH).
Antagoniştii rec de vasopresină V2 nepeptidici - eficienţi în producerea diurezei apei libere.
Pacienţi cu IC şi ciroză → normalizarea osmolalităţii serice cu restricţie mai redusă de apă.

F. INHIBITORII CO-TRANSPORTORULUI 2 DE SODIU-GLUCOZĂ (SGLT2)

Clasă de medicamente dezvoltată recent pt DZ tip 2, cu efecte semnificative de protecţie cardiacă şi renală.
Acţiune: blocarea reabsorbţiei glucozei şi Na în TCP → diureză osmotică şi natriureză.
Inhibitorii SGLT2 → glicozurie (deficit caloric modest) şi ameliorarea controlului DZ odată cu un efect modest
antihipertensiv şi diuretic (parţial responsabil de efectele de protecţie cardiovasculară).

REZISTENŢA LA DIURETICE - cauze:

 biodisponibilitate redusă
 scăderea RFG, care poate fi datorată reducerii volumului circulant în ciuda edemelor
(sdr nefrotic, ciroză cu ascită)
 boală renală intrinsecă
 activarea mecanismelor de retenţie a sodiului, mai ales aldosteronul

Adm iv a diureticelor poate fi necesară pt obţinerea diurezei, şi sunt necesare doze mari de diuretice de ansă
pt atingerea concentraţiilor adecvate în tubuli în cazul scăderii RFG.
Furosemid trebuie să fie limitat la maxim 2 g/zi pt adulţi din cauza ototoxicităţii.
Soluţiile de albumină adm iv restabilesc temporar presiunea oncotică plasmatică în sdr nefrotic şi permit
mobilizarea edemelor dar NU cresc efectul natriuretic al diureticelor de ansă.
Combinaţiile diferitelor clase de diuretice sunt extrem de utile la pacienţii cu edeme rezistente.
Un diuretic de ansă + un tiazidic inhibă 2 site-uri de reabsorţie a sodiului; acest efect poate fi în continuare
potenţat de asocierea unui diuretic cu efect de cruţare a K.
Metolazona + un diuretic de ansă este mai ales utilă în ICC refractară pt că acţiunea sa este mai puţin
dependentă de filtrarea glomerulară.
Totuşi, această combinaţie puternică poate determina dezechilibre electrolitice severe.

EFECTE ASUPRA FUNCŢIEI RENALE

Toate diureticele pot creşte concentraţia plasmatică a ureei prin creşterea reabsorbţiei ureei în medulara
renală.
Tiazidicele pot să promoveze dezmembrarea proteinelor.
În unele situaţii, diureticele pot scădea RFG.
Diureza excesivă → depleţie volemică şi insuficienţă pre-renală.
Diureticele pot cauza NTI alergică.
Tiazidele pot determina direct o scădere a RFG; mecanismul este complex şi neînţeles în întregime.