HORMONOTERAPIA

CANCERELOR
INSTITUTUL ONCOLOGIC BUCURESTI
UMF ‘CAROL DAVILA’
DEPARTAMENT ONCOLOGIE-
RADIOTERAPIE
• Definitie
• Hormonoterapia (manipularea hormonala) reprezintă o metoda
terapeutica utilizata in oncologia medicala in tratamentul tumorilor
hormonodependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin
blocarea acţiunii acestora la nivelul celulei tumorale.
• Acest tip de terapie se preteaza pentru acele tumori a caror crestere este
stimulata de hormoni (hormono-dependente), precum cancerele mamare,
prostatice, endometriale, neuroendocrine şi tiroidiene.
• Celulele tumorale hormonodependente exprima pe suprafata lor receptori
hormonali de care se fixeaza hormonii cu afinitate pentru acestia
declansand un semnal intracelular ce controleaza cresterea si proliferarea
celulara. Sunt celule care sunt influentate in cresterea lor de hormoni.
• Daca o celula maligna contine astfel de receptori este responsiva la
manipularea hormonala si poate fi blocata prin inhibarea proliferarii sau
prin inducerea apoptozei in urma privarii de hormoni.
• Prezenta receptorilor hormonali exprimati pe suprafata unei celule
maligne reprezinta atat factor de prognostic cat si factor predictiv.
• Cei mai cunoscuţi sunt receptorii care leagă androgenii (cancerul de
prostata), estrogenii şi progesteronul (cancerul mamar si de endometru).
• Scopul hormonoterapiei este inhibarea acţiunii hormonilor implicaţi în
proliferarea celulară sau blocarea legarii hormonilor de receptorul celular
si in consecinta blocarea multiplicarii si determinarea apoptozei celulelor
maligne.

• Cancerele hormono-sensibile:

• Cancer mamar
• Cancer de prostată,
• Cancer de endometru
• Cancerul tiroidian
• Tumori neuroendocrine
• Melanom malign
 hipotalamus
Hormonoterapia supresiva
Hormonoterapia competitiva
CRH/LHRH

hipofiza

ACTH

CSR FSH/LH estradiol

ovar
progesteron
testicul

Androstendione androstendione
DHEA testosteron
Celula
Testosteron tumorala
 Clasificarea hormonoterpiei
• Hormonoterapia supresiva
• Hormonoterapia competitiva
• Hormonoterpia de substitutie
• HORMONOTERAPIA SUPRESIVA
• chirurgie-istoric (orhiectomie, ovarectomie- inca din secolul XIX-Beatson)
• radioterapie (DT-12-14 Gy in 3 fractiuni)
Avantaje-instalare rapida a afectului fara fenomenul de flare up tumoral, cost
scazut.
Dezavantaje-complicatii postchirurgicale, postradice, ireversibilitate.
• medicamentoasa (castrare chimica) –standard actual
Analogi GnRH. (decapeptid cu rol de semnal secretat de neuronii hipotalamici
care influenteaza secretia de LH/FSH si in consecinta secretia de hormoni
sexuali)-cancer mamar in premenopauza, prostata
Inhibitori ai CSR si enzimelor producatoare de steroizi
-inhibitori de aromataza – enzima implicata in sinteza hormonilor estrogeni –
catalizeaza transformarea testosteronului in estradiol-cancer mamar in
postmenopauza,
-Abiraterone acetat este un inhibitor puternic al citocromului steroidal P450, si
inhibitor selectiv al enzimei ţintă care determină sinteza de testosteron atât în
glandele suprarenale cât şi în testicul.
 Inhibitori ai funcţiei hipofizare şi gonadice (analogi LH-RH, Gn-RH)

• Analogii Gn-RH determină o formă de castrare chimică, ce poate fi

reversibilă dacă se aplică o perioadă limitată de timp.
• Aceştia determină o fază iniţială de stimulare (fenomenul de “flare up”) ce
constă în exacerbarea simptomelor bolii la cei cu boală prostatică
diseminată, manifestată prin creşterea durerilor osoase (10-30% din
cazuri, ce durează 1-2 săptămâni), ulterior producându-se inhibiţia şi
supresia sensibilităţii hipofizei.
• Scăderea nivelului testosteronului şi estrogenilor este asemănătoare cu
cea obţinută prin castrare.
• Indicaţiile analogilor Gn-RH sunt: cancerele de prostată avansate,
cancerele mamare avansate la femeile în premenopauză. Analogii LH-RH
disponibili sunt: leuprolid acetatul (leuprolide), goserelin acetat (Zoladex),
Buserelinul, Triptorelina.
Inhibitori ai suprarenalei si ai enzimelor producatoare de steroizi

Inhibitorii de aromataza
Androgenii circulanţi secretaţi de suprarenală sunt convertiţi în estrogeni
sub acţiunea enzimei aromataza, ce se găseşte nu numai în suprarenale, ci
şi în alte ţesuturi, precum ovare, glandă mamară, muşchi, ţesut adipos.
Inhibitorii de aromatază determină o suprarenalectomie chimică şi, în
acelaşi timp, blocarea aromatazei si in consecinta formarea estrogenilor.
• a) Inhibitorii nesteroidieni de generaţia I (Aminoglutetimid) blochează
conversia colesterolului în delta-5-pregnenolon prin inhibiţia competitivă a
citocromului P450.
• Aminoglutetimida acţionează ca o etapă precoce în inhibiţia
steroidogenezei adrenale afectând producerea de aldosteron, cortizol şi
androgeni; blochează aromatizarea androgenilor la estrogeni. Este utilizată
ca tratament hormonal de linia II sau III în cancerele mamare cu metastaze
(în special osoase). Trebuie administrată în asociere cu Hidrocortizon şi
este necesară monitorizarea electroliţilor.
• Inhibitorii de generaţia II (Fadrazol) şi de generaţia III (Anastrazol,
Letrozol) operează o inhibiţie mai selectivă asupra aromatazei şi nu
necesită administrarea asociată de hidrocortizon.
• b) Inhibitorii steroidieni de generaţia II (Formesatan) şi de generaţia III
(Exemestan) determină ca efecte secundare: rash cutanat, somnolenţă,
ameţeli, ataxie, leucopenie, febră.
• Inhibitorii de aromatază ( IA) de generaţia a III-a au fost aprobaţi ca tratament
de prima linie la pacientele cu cancere mamare metastatice, în
postmenopuază, fara criza viscerala. Mai multe studii randomizate mari au
demonstrat că IA sunt eficace în tratamentul cancerelor mamare metastatice,
cu RE pozitivi .

Abiraterone acetat
• este un inhibitor puternic al citocromului steroidal P450, si inhibitor selectiv al
enzimei ţintă care determină sinteza de testosteron atât în glandele
suprarenale cât şi în testicul. Studiile clinice au demonstrat că blocarea CYP17
prin abirateron acetat determină activitate antitumorală semnificativă în
cancerele de prostată metastazate şi rezistente la terapiile cu antiestrogeni.
-HORMONOTERAPIA COMPETITIVA
• Hormonoterapia competitivă se realizează cu agenti care au o afinitate
crescută pentru receptorii hormonali şi se substituie hormonilor
respectivi, determinând inhibiţia hormonilor tropi hipofizari
corespunzători.
• A. Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici ( antiestrogenii)
• Antiestrogenii (tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant) sunt substanţe
ce pot inhiba proliferarea celulară printr-o varietate de mecanisme:
blochează creşterea tumorală mediată prin receptorii estrogeni, blochează
creşterea mediată prin factorii de creştere tumorali (antiangiogenetici şi
apoptozici). Până recent, modulatorul selectiv ai RE cel mai utilizat in
cancerul mamar in pre si post menopauza este tamoxifen.
• Efectele secundare: bufeuri, greţuri, vărsături (fenomenul de „flare up” în
primele 2 săptămâni de la administrare), metroragii, trombocitopenie,
edeme, hiperplazia de endometru, cancer de endometru, tromboembolii.
• Fulvestrant-inhibitor estrogenic pur care blocheaza complet activitatea
transcriptionala a receptorului de estrogen. Poate produce raspuns clinic
dupa esecul tamoxifenului. Este indicat la femeile cu cancer mamar
metastatic in postmenopauza cu RE prezenti, cu progresie dupa tamoxifen.
• B. Antiandrogenii
• Utilizaţi în tratamentul carcinomului de prostată metastazat. Sunt împărţiţi
în două mari categorii: steroidieni şi nesteroidieni (puri).
• a. Antiandrogenii steroidieni sunt obişnuit compuşi ce exercită efecte
duale: de blocare a receptorului citosolic de androgen şi de supresie a
producţiei de gonadotrofine.
• b. Antiandrogenii nesteroidineni sau „puri” nu suprimă gonadotrofinele şi
testosteronul, dar sunt puternici inhibitori ai ataşării nucleare a
androgenilor.
• Efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatică
reversibilă.
• Antiandrogenii nesteroidieni disponibili sunt: Flutamid, Bicalutamid,
Casodex, iar cei steroidieni sunt reprezentaţi de Ciproteron acetat
(Androcur).
• C. Progestinele
• Progestinele exercită o acţiune indirectă asupra axului hipotalamo-
hipofizar (ce constă în inhibarea prohormonilor gonadotrofinici hipofizari)
şi o acţiune directă (de inhibare a proliferării celulare).
• Progestinele, în particular Megestrol acetatul, au demonstrat o activitate
importantă în tratamentul cancerelor mamare (liniile a II-a şi a III-a de
tratament) şi carcinoamelor endometriale şi au de asemenea unele
rezultate în cancerele ovariene şi prostatice.
• Au fost utilizate şi în tratamentul cancerelor renale metastatice, dar cu
rate modeste de răspuns (16%)neconfirmate de studiile moderne.
Progestinele determină o creştere a apetitului şi câştig ponderal, motiv
pentru care sunt utilizate şi în terapia simptomatică.
• Efecte secundare - feminizarea (mai puţin ca DES), obezitatea şi unele
efecte cardiovasculare. Preparatele uzuale sunt: Medroxiprogesteron
acetat (Farlutal, Provera) şi Megestrol acetat (Megace).
• D. Estrogenii
• Estrogenii folosiţi în tratamentul cancerelor de prostata metastazate.
Utilizarea acestora este restrânsă datorită efectelor secundare
cardiovasculare. Preparatele estrogenice utilizate în cancerele de prostata
sunt: Dietilstilbestrol (DES), Estradiol, (estradurin) Clorotrianisen. (Tace) ,
Estramustin (Estracyt)

• E. Androgenii
• Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhibă cancerul
mamar este necunoscut, deşi dovezile experimentale şi clinice evidenţiază
inhibiţia hormonilor gonadotrofinici hipofizari şi producţia crescută de
estrogeni. Androgenii blochează receptorii estrogenici la concentraţii de
1000 ori mai crescute decât estrogenii. Androgenii sunt utilizaţi astăzi
excepţional în tratamentul cancerelor mamare, datorită efectelor
secundare (virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, tromboembolii) şi
rezultatelor modeste. Un efect favorabil este cel anabolizant. Preparatele
disponibile sunt: testosteron propionat (Testosterone), metiltestosterone
(Oreton) şi fluoximestron (Halotestin).
• HORMONOTERAPIA DE SUBSTITUTIE
• Hormonii tiroidieni sunt utilizati in carcinomul tiroidian după tiroidectomie
cu scopul de a inhiba secreţia hipofizară de TSH (care reprezintă un factor
de creştere pentru carcinoamele tiroidiene) şi totodată în scop
substitutiv.
• Analogii de somatostatin ( octreotid, lanreotid, pasitreotid) sunt utilizaţi în
tratamentul tumorilor carcinoide, cu rol de a inhiba secretia unor hormoni
produsi de celula tumorala (gastrina, colecistochinina, glucagon, STH,
insulina, secretina, VIP) – responsabili de simptomele sdr.-ului carcinoid.
Analogii de somatostatin sunt utilizaţi pe baza identificării receptorilor
pentru somatostatin în 80-90% dintre tumorile neuroendocrine.
• În general, analogii de somatostatin determină ameliorarea simptomatică
(diaree, flush) la 70% dintre pacienţi, şi reducerea cu 50% a secreţiei
urinare de 5-HIAA la 50-70% dintre pacienţi.
• Cel mai eficace agent este un analog de somatostatin numit octreotid cu
rol in ameliorarea simptomelor dar si in inhibitia proliferarii tumorale.
• Octreotid este disponibil în două forme: cu eliberare rapidă ( Octreotid
acetat-Sandostatin® şi Lanreotide şi fprmele cu eliberare lentă: Octrotid
LAR ( Long acting repetable), disponibil în 3 doze de 10, 20 şi 30mg.
• SOM230 este un nou analog de somatostatin în curs de testare clinică;
prezintă un timp de înjumătăţire prelungit (~ 24h) şi efect inhibitor crescut
pe receptorii de somatostatin de tip 1, 2 şi 3.
• Corticoterapia
• Prezintă indicaţii multiple în oncologie, precum:
- în leucemii şi limfoame intră în alcătuirea schemelor de
tratamente citostatice (efecte limfolitice) în tratamentul paliativ al
sindroamelor febrile paraneoplazice
- metastaze cerebrale şi sindrom de compresiune de venă cavă
superioară
- efect antiemetic sau de potenţare a medicaţiei antiemetice
- în tratamentele de susţinere

• Hormonoterapia metabolică
-Progestativele şi corticoizii în doze mici pot influenţa favorabil
anorexia şi caşexia la pacienţii neoplazici în fazele terminale.
-Metiltestosteronul (androgen sintetic) în doze reduse determină
efecte somatice favorabile la pacienţii de sex masculin, fără
contraindicaţii oncologice sau urologice .
Clasa Reprezentanti Mecanism de actiune Tumora tinta Reactii adverse

Inhibitori GnRH Goserelin, Blocarea sintezei Mamar Scaderea libidoului,

Leuprolin, hipofizare de LH/FSH Prostata Diaree, Ginecomastie,
Triptorelin Amenoree
Bufeuri
Inhibitori de aromataza Anastrozol, Blocarea conversiei Mamar Osteoporoza
Letrozol, androgenilor in Ovarian Dureri articulare
Exemestan estrogeni Bufeuri

Antiestrogeni Tamoxifen Blocarea receptorilor Mamar Cancer endometrial,

Raloxifen estrogenici Ovarian Tromboembolie,
Fulvestrant Hiperlipemie,
Astenie, Cefalee
Progestative Medroxiprogesteron Blocarea directa a Mamar Greturi, Crampe,
Megestrol sintezei de hormoni Endometrial Crestere in greutate,
sexuali Anabolizanti Transpiratii
Blocarea indirecta a
sintezei de LH/RH
Antiandrogeni Flutamida ciproteron Blocarea receptorilor Prostata Scaderea libidoului
bicalutamida androgenici Impotenta
Afectare hepatica

Corticoizi Prednison Citotoxic Antiemeza HTA, Ulcer,

dexametazona Antiinflamator Hemopatii maligne Osteoporoza, Sdr.
Reduc edemul Tratament antalgic Cushing
peritumoral
• HORMONOTERAPIA IN CANCERUL MAMAR
 Hormonoterapia in cancerul mamar
aromataza
• Androgeni Estrogeni Receptori estrogenici

anastrozol tamoxifen

exemestan fulvestrant

letrozol

Proliferare tumorala
 hipotalamus
Hormonoterapia supresiva

CRH/LHRH analogi GnRH

hipofiza

ACTH

CSR FSH/LH estradiol

ovar
progesteron

Androstendione
DHEA
aromataza Celula
Testosteron estradiol tumorala
• Colesterol pregnenolon 17OH pregnenolon

progesteron DHEA dihidrotestosteron

17 OH progesteron androstenediona testosteron

aromataza aromataza

11 deoxicortisol estrone estradiol

cortisol estriol
 Terapia antiestrogenica in cancerul mamar

Mecanism de actiune Exemple

SERM Inhibarea receptorilor de tamoxifen, raloxifen

estrogen

Inhibitori de aromataza Inhibarea sintezei de anastrozol, letrozol,

estrogen exemestan

SERD Inhibarea si scaderea fulvestrant

numarului receptorilor de
estrogen
Supresia ovariana Blocarea producerii de Ovarectomie, radioterapia
estrogen la nivel ovarian
Inhibitie pituitara Analogi LHRH
 Inhibitorii de aromataza

colesterol

aldosteron cortisol androstenediona

estrona testosteron

estradiol

inhibitori nonselectivi

inhibitori selectivi
 Inhibitorii de aromataza
generatie nonsteroidieni steroidieni

I aminoglutetimid testolactone

II fadrozol formestane

III anastrozol exemestane

letrozol
 Standardul actual in tratamentul hormonal al
cancerului mamar
• Ca tratament adjuvant
• Premenopauza
• Analog LHRH
• Terapie antiestrogenica – Tamoxifen -5 ani

• Postmenopauza
• Terapie antiestrogenica - tamoxifen 2-3 ani, switch inhibitori de aromata pana
la 5 ani

• Ca tratament in boala metastatica

• Linia I - la paciente cu boala metastatica fara criza viscerala, HER -, cu receptori
ER prezenti
• Fulvestrant-tratament de linia a2a la paciente cu cancer mamar metastatic in
postmenopauza dupa esecul terapiei cu tamoxifen.
• HORMONOTERAPIA IN CANCERUL DE
PROSTATA
 Standardul actual in tratamentul hormonal al
cancerului de prostata
• Tratmentul hormonal este rezervat pacientilor cu boala metastatica sa
local avansata (fara indicatie de prostatectomie sau radioterapie cu tinta
curativa)

- la pacientii fara castrare chirurgicala – blocada androgenica totala-analog

LHRH si antiandrogeni sau numai analogi LHRH
- la pacientii cu castrare chirurgicala – antiandrogeni sau observatie

- Schimbarea liniei de hormonoterapie in caz de progresie a bolii

Istoria hormonoterapiei in cancerul de prostata
 Hormonoterapia in cancerul de prostata
Clasa Medicament Nivel de actiune Mod de actiune
Agonisti LHRH Leuprolin, goserelin gl pituitara Scaderea secretiei de LH

AntagonistiLHRH abarelix Inhibarea directa a

receptorilor de LHRH

Inhibitori enzimatici Ketoconazol, abirateron gl pituitara Scaderea sintezei de

adrenali androgeni din precursorii
steroidieni-inh enzimelor
Cyt P450

Antagonisti ai Flutamida, bicalutamida, prostata Inhibarea receptorilor de

receptorilor de nilutamida androgeni prin legarea
testosteron competitiva de receptori

Inhibitori ai finasteride prostata Reducerea conversiei

5@reductazei testosteronului in DHT
prin inh 5@reductazei
 hipotalamus

CRH/LHRH
analog/antagonist LHRH
hipofiza

ACTH

CSR FSH/LH inhibitie medicamentoasa a CSR

testicul
castrare chirurgicala
Androstendione androstendione
DHEA testosteron
celula
Testosteron prostatica
 celula prostatica

nucleu
R blocanti

receptor androgen
DHT

inhibitori de 5@reductaza 5@reductaza

testosteron
 Rezistenta la hormonoterapie

• Primara
-prin existenta unei mutatii in clona tumorala ce reduce sau elimina receptorii
hormonali sau molecule pe calea transmiterii semnalului la nivel nuclear.
-prin coexistenta unei cai aberante de proliferare si supravietuire

• Secundara
-prin selectia in timp a unor clone nonhormonoresponsive
-prin dezvoltarea unor mecanisme de suntare-sinteza de catre celula tunorala
a unui nr. mai mare de receptori hormonali cu afinitate mai mare