SINTEZA IBUPROFENULUI

C 13H 18O 2

Profesor coordonator: Student:

Aurel Diacon Dumitrache Georgiana-Elena
Specializarea: CISOPC
 Istoric
◦ În anii 1960, Ibuprofen a fost dezvoltat de către producătorii și distribuitorii britanici de la
Boots Laboratories ca rezultat al cercetărilor din anii 1950 și 1960 pentru a găsi o alternativă
mai sigură, mai puternică la aspirină. O echipă condusă de Stewart Adams, parte din Boots, a
descoperit că acidul carboxilic era agentul din aspirina care dadea proprietăți
antiinflamatoare.
◦ Prin urmare, după sintetizarea și testarea a peste 600 de compuși proveniți din acești acizi,
cea mai activă a fost aleasă pentru un studiu clinic. După ce au descoperit că este ineficient
pentru tratarea artritei reumatoide, au încercat alți compuși și au ajuns să constate că
ibuprofenul era compusul cel mai eficient și mai util. Ideea inițială a lui Adams era să utilizeze
ibuprofenul ca pe un remediu pentru mahmureli, dar în 1969 în Regatul Unit a fost eliberat ca
tratament al artritei reumatoide. Apoi, mai târziu, la începutul anilor 1980, ibuprofenul era
disponibil pentru consumatori în Statele Unite și Regatul Unit. Ca rezultat al dezvoltarii
ibuprofenului, Boots a fost distins cu Premiul Queens pentru elaborarea tehnicii in 1987.
 Utilizari

◦ Ibuprofenul( acid 2-(p-izobutilfenil)-propinic)este

un medicament antiinflamator,analgezic,
antipiretic și nesteroidian. Ibuprofenul actioneaza
prin reducerea hormonilor care provoaca
inflamatii si dureri in organism. Se utilizează
pentru a reduce febra și pentru a trata durerea
sau inflamația determinată de dureri de cap,
dureri de dinți, dureri de spate, artrită, crampe
menstruale, leziuni minore etc. Este deosebit de
interesant deoarece, la doze moderate (care nu
depășesc 1.2 g/zi) are mai puține efecte
secundare gastro-intestinale decât aspirina și
multe alte medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene.
Sinteza ibuprofenului

◦ Dintre numeroasele metode comerciale și biologice

de a sintetiza ibuprofenul, cele mai populare doua
moduri sunt procesul Boot și procesul Hoechst.
Procesul Boot care a fost creat de Boot Pure Drug
Company este un proces comercial mai vechi
comparativ cu procesul Hoechst, creat de compania
Hoechst. Procesul Boot nu este doar mai vechi, ci
necesită și 6 pași în comparație cu procesul Hoechst,
care necesită doar 3 pași ca urmare a adăugării
catalizatorilor. Multe dintre modalitățile utilizate
pentru a sintetiza Ibuprofenul pornesc cu
izobutilbenzen și se utilizează acilarea Friedel-Crafts
(o substituție care permite sinteza produselor
monoacilate în reacție).
Sinteza ibuprofenului
 Sinteza ibuprofenului prin procesul Boot
◦ Metoda Boots pentru sinteza ibuprofenului descrisa în brevet începe de la compusul 2-
metilpropilbenzen(izobutilbenzen) care poate fi obținut din separarea compușilor din țiței. Acest
compus are un schelet carbon similar cu cel al ibuprofenului.

Sinteza Boots se realizeaza in șase pași.

 Sinteza ibuprofenului prin procesul Boot
Etapa 1:
◦ Are loc o acilare Friedel-Crafts(cu anhidrida acetica) care utilizează clorura de aluminiu drept
catalizator .In urma reactiei se generează hidrat de triclorură de aluminiu ca produs secundar.
◦ Aceasta reactie se bazeaza pe principiul catalizei omogene In acest caz ,cataliza omogenă are loc
într-o fază uniformă lichidă.
◦ Catalizatorii omogeni sunt compuşi chimici sau complecşi de coordinaţie bine definiţi, dispersaţi la
nivel molecular cu reactanţii în mediul de reacţie.
Avantajele catalizatorilor omogeni:
-se asigura un contact foarte bun intre reactanti si catalizator. Din acest motiv se pot utiliza conditii de
reacţie relativ blande iar acest fapt permite si obtinerea unor selectivitati mari;
-cinetica procesului se poate stabili usor.
 Sinteza ibuprofenului prin procesul Boot
Dezavantajele catalizatorilor omogeni:
- separarea si recircularea catalizatorilor se realizeaza
dificil;
- efectul coroziv puternic al catalizatorilor omogeni de
tip acid/baza.

◦ Clorura de aluminiu este un catalizator lichid de

tip acid Lewis puternic. Este cel mai frecvent
catalizator utilizat în reacția Friedel Crafts.
◦ In aceasta reactie halogenul se rupe de
halogenura de acil, formând un complex cationic
AlCI3X-ion acil. Acest complex este electrofil
puternic, care acilizează derivatul aromatic.
◦ Datorită efectului de îndepărtare a electronilor din
gruparea carbonil, produsul (izobutilacetofenona)
este întotdeauna mai puțin reactiv decât molecula
originală, astfel încât nu apar acilari multiple. De
asemenea, nu există rearanjamente carbociclice,
deoarece ionul de carboniu este stabilizat de o
structură de rezonanță în care încărcarea pozitivă
este pe oxigen.
 Sinteza ibuprofenului prin procesul Boot
Etapa 2:
◦ Are loc o reacție Darzen cu cloroacetat de etil in
prezenta de etoxid de sodiu pe post de catalizator care
conduce la un compus de tip ester epoxi .
◦ Etoxidul de sodiu este o baza tare, o pulbere albă până
la gălbuie care se dizolvă în solvenți polari, cum ar fi
etanol. Aceasta reactie se bazeaza pe principiul
catalizei omogene In acest caz ,cataliza omogenă are
loc într-o fază uniformă lichidă.
◦ Reacția Darzens este reacția chimică a unei cetone sau
aldehide cu un α-haloester în prezența unei baze
pentru a forma un ester α,ß-epoxi numit ester glicidic.
◦ Procesul de reacție începe când se adauga o bază tare
(etoxid de sodiu) pentru a forma un carbanion în
poziția halogenată . Datorita esterului, acest carbanion
este un enolat stabilizat prin rezonanță, ceea ce îl face
relativ ușor de format. Această structură nucleofilă
atacă o altă componentă carbonilică, formând o nouă
legătură carbon-carbon.Anionul de oxigen din acest
produs realizeaza apoi un atac SN2 intramolecular pe
poziția halogenului nucleofil, înlocuindu-l pentru a
forma un epoxid. Această secvență de reacție este o
reacție de condensare, deoarece există o pierdere netă
de HCI.
 Sinteza ibuprofenului prin procesul Boot
Etapa 3:
◦ Implică hidroliza si decarboxilarea, formând o aldehidă.
◦ Etapa de hidroliza este catalizata de acidul clorhidric. Aceasta
reactie se bazeaza pe principiul catalizei omogene .In acest caz
,cataliza omogenă are loc într-o fază uniformă lichidă.
◦ Clorura de hidrogen este o moleculă diatomică formată dintr-un
atom de hidrogen H și un atom de clor CI legat printr-o legătură
covalentă polară. Atomul de clorul este mult mai electonegativ
decât atomul de hidrogen, făcând această legătură polară. În
consecință, molecula are un moment mare de dipol cu ​o sarcină
parțială negativă (δ-) la atomul de clor și o sarcină parțială
pozitivă (δ +) la atomul de hidrogen. Datorită polarității sale
ridicate, HCl este foarte solubil în apă (și în alți solvenți polari).
◦ La contact, H2O și HCl se combină pentru a forma ioni hidroniu
H3O+ și anioni de clor Cl- printr-o reacție chimică reversibilă:
◦ HCI + H20 <-> H3O+ + Cl-
◦ Soluția rezultată este denumită acid clorhidric și este un acid
puternic. Constanta de disociere sau de ionizare a acidului, Ka,
este mare, ceea ce înseamnă că HCI disociază practic complet în
apă.
 Sinteza ibuprofenului prin procesul Boot

Etapa 4:
◦ Are loc o reacție cu hidroxilamină cu formare de
oximă
Etapa 5:
◦ Oxima este transformată în nitril
Etapa 6:
Are loc hidroliza nitrilului rezultând în produsul
final acidul 2,4-izobutilfenil-propanoic.

◦ Acest proces are o economie de atomi de 40%, care

se traduce în 60% deșeuri. Acest lucru înseamnă că
mai mult de jumătate din materialele utilizate în
sinteze sunt irosite.
 Sinteza ibuprofenului prin procesul Hoechst

◦ Sinteza verde a Ibuprofenului începe de asemenea cu compusul izobutilbenzen.

◦ Se realizeaza in 3 pasi:
 Sinteza ibuprofenului prin procesul Hoechst

Etapa 1:
◦ Acilare Friedel-Crafts utilizând acid fluorhidric drept catalizator care poate fi recuperat și
refolosit. Aceasta reactie se bazeaza pe principiul catalizei omogene In acest caz ,cataliza
omogenă are loc într-o fază uniformă lichidă.
◦ Acidul fluorhidric lichid este un agent eficient de deshidratare și condensare, comparabil cu
acizii puternici.Catalizează acilarea și alchilarea Friedel-Crafts pentru a forma o varietate de
produse,majoritatea reacțiilor desfășurandu-se într-o perioadă foarte scurtă de timp.
Izobutilbenzenul reacționează cu anhidrida acetica în prezența de HF pentru a se obține p-
izobutilacetofenona.
 Sinteza ibuprofenului prin procesul Hoechst
Etapa 2:
◦ Implică hidrogenarea cu Pd/C, care este recuperat și
reutilizat, cu obtinere de alcool.
◦ Paladiul pe cărbune este utilizat pentru hidrogenările
catalitice în sinteza organică. Metalul este susținut pe
cărbune activ, pentru a maximiza suprafața și activitatea
acestuia.
In aceasta situatie are loc reducerea aldehidei la alcool.
Este de obicei achiziționat ca o pulbere neagră care este 5% sau
10% paladiu (% în greutate) adsorbit pe carbon. Reactivul este în
mod normal achiziționat uscat sau ca un solid care este 50%
umed cu apă,aceasta fiind opțiunea mai sigură de manipulare.
◦ Se poate vorbi aici despre o cataliza eterogenă ce are loc între
diferite faze,catalizatorul fiind solid, iar unul din reactanti
lichid.
 Sinteza ibuprofenului prin procesul Hoechst

Avantajele catalizatorilor eterogeni:

- durata de viata mare.
- usurinta separarii si recircularii;
Dezavantajele catalizatorilor eterogeni:
- uneori etapele de transfer de masa sunt etapele determinante de viteza, alegerea
conditiilor optime de reacţie se realizeaza mai dificil.
- concentratia efectiva de catalizator este redusa deoarece reacţia are loc doar pe centrii
activi ce intra in contact cu reactantii;
Cataliza eterogena funcționează în trei etape:
 Sinteza ibuprofenului prin procesul Hoechst
Adsorbţie-(PASUL 1)
Speciile ajung pe suprafata catalizatorului
și formează legături cu acesta.
Reacţie-(ETAPELE 2 și 3)
Gazele adsorbite pot fi ținute pe suprafață
doar în orientarea corectă pentru ca
reacția să apară.
Desorbție –(PASUL 4)
Are loc o rearanjare a electronilor, iar
produsele sunt apoi eliberate din locurile
active.
 Sinteza ibuprofenului prin procesul Hoechst
Etapa 3:
◦ Alcoolul suferă o carbonilizare cu catalizatorul, paladiu, de
asemenea recuperat și refolosit, pentru a produce Ibuprofen
sau acid 2,4-izobutil-fenilpropanoic. Pd prezintă o activitate
catalitică superioară și o stabilitate ridicată pentru reactia de
carbonizare.
◦ Abilitatea de a se regla în diverse condiții de reacție
(temperatură, solvenți, liganzi, baze și alți aditivi) face ca,
cataliza cu paladiu să fie un instrument extrem de versatil în
sinteza chimică organică. Mai mult, catalizatorii de paladiu au o
toleranță foarte mare la diferite grupuri funcționale și adesea
sunt capabili să asigure stereo- și regiospecificitate excelente,
ceea ce ajută la evitarea necesității introducerii grupărilor
protectoare.
◦ Se poate vorbi aici despre o cataliza eterogenă ce are loc între
diferite faze,catalizatorul fiind solid, iar unul din reactanti
lichid.
 Sinteza ibuprofenului prin procesul Hoechst

Acest proces are o economie de atomi de

99%, incluzand acidul acetic recuperat care a
fost generat în etapa 1. Aceasta înseamnă că
doar 1% reprezintă deșeuri secundare . In
plus, se realiizeaza in doar 3 etape ,intr-un
timp mult mai scurt,acești factori facand ca
„sinteza verde” să fie mai ieftină,si mult mai
prietenoasa cu mediul inconjurator.
Va multumesc pentru atentie !