Afectiuni inflamatorii

Etiologie

- virala – rotavirusuri, enterovirusuri, adenovirusuri

- bacteriana – stafilococ, enterobacterii, vibrionul holeric, clostridii, b. Koch
- fungica – candida
- parazitara – giardia, entamoeba, strongiloides, trichinella, ascaris lumbricoides
- criptogenica – RCUH, boala Crohn
 Etape:
1. Ingestia aciditate gastrica
bila, secretii pancreatice
2. Traversare bariere naturale
motilitate intestinala
mucus gastric
flora saprofita
aparare umorala (IgA, IgM, IgG)
aparare celulara (macrofage)
3. Aderenta  factori de agresivitate microbiana

4. Multiplicare in lumenul intestinalmecanism noninflamator (toxinic) (holera)

in celula intestinalamecanism inflamator (citotoxic) dizenteria

+ mecanism mixt

in membrana bazalamecanism invaziv (febra tifoida)

5. +/- Toxigeneza/ Invazivitate
 Tractul digestiv se formeaza prin
Date generale plierea endodermului cu formarea
unui tub taperat de epiteliu
pluristratificat. Pana in Z14 celulele
intestinale (nediferentiate)
prolifereaza activ..

Vilozitatile apar din Z15 prin

proliferarea mezenchimului
subjacent epiteliului intestinal si
protruzionarea acestuia in tub –
procesul e urmat de transformarea
epiteliului in unistratificat, iar
sectoarele de epiteliu proliferant
migreaza la baza vilozitatilor si apoi
(Z7 postpartum) la nivelul criptelor.

Crosnier et al. Nature Reviews Genetics 7, 349–359 (May 2006) | doi:10.1038/nri1840

 Componentele barierei intestinale
dinspre lumen spre proximitatea
suprafeței epiteliale:
 Un strat apos intern
 Un strat epitelial:
Fosfolipide
Înveliș de gel mucos
Cel epiteliale
Celule in cupa (mucus)
Celule in paneras (defensine)
Celule M
Celule enteroendocrine
Țesut conjunctiv subepitelial
Endoteliul capilar
 Celulele epiteliale – rol in absorbtie
 Celulele in cupa – secretante de mucus (bariera mecanica)
 Celulele in paneras – aparare imuna nespecifica – secreta
lizozim si defensine (proteine bogate in cisteina - se leaga
de membrana microbiana si formeaza pori membranari cu
distructia m.o.)
 Celulele M – corespund placilor Peyer – transporta particule
si microorganisme prin bariera epiteliala
(endocitoza/fagocitoza) catre cel dendritice (APC) si LT
intestinale si ggl mezenterici (Shigella, Salmonella, Yersinia,
vs. polio, vs. reo)
 Celule enteroendocrine

colecistokinina – stimuleaza secretia de enzime pancreatice, biliare,

activeaza centrul satietatii
somatostatina - inhiba secretiile endocrine
VIP - stimuleaza contractia intestinala si relaxarea gastrica, stimuleaza
secretia pancreatica si biliara, inhiba secretia acida gastrica, stimuleaza
secretia de apa si electroliti la nivel intestinal
substanta P - transmiterea stimulilor durerosi, stimuleaza centrul vomei din
TC, rol in cresterea celulara, vasodilatatie
α si γ endorfine – peptide opioide endogene – efect analgetic, vasodilatatoare
enteroglucagon – actiune similara cu glucagonul pancreatic
motilina – stimuleaza peristaltismul intestinal
Sectiune longitudinala prin vilozitatea intestinala si cripta adiacenta vilozitatii:
Celule cu paneras – la baza criptei
Celule stem – deasupra celulelor cu paneras si intre ele
Celule diferentiate (in cupa, enteroendocrine, M, enterocite – deasupra celulelor stem
Vilozitatile intestinale – ax vascular: arteriola, venula
capilarizate si vas limfatic central
Jonctiunile stranse nu permit pasajul Ag
sau bacteriilor din intestin

Pasajul subepitelial al Ag necesita

contractia prealabila a celulelor
prin activarea lanturilor usoare de M si A

Contractia enterocitara poate fi stimulata

de APC prin eliberarea de mediatori ce
actioneaza pe R cuplati cu proteina G, cu
activarea PLC, cresterea nivelului de IP3
si secundar de Ca

Dupa contractia enterocitelor, celulele

dendritice emit prelungiri prin spatiul
creat cu captarea de Ag sau Ag mici pot
trece direct subepitelial
Celule dendritice – dispuse subepitelial sau insinuate intre celulele epiteliale
Translocatia bacteriana – pasajul epitelial are loc dupa depasirea barierelor fizice si
imunologice lumenale peristaltism, mucus, IgA, defensine
- favorizata de HTP
- accentueaza fenomenele inflamatorii hepatice cu agravarea HTP
 N – neutrofile
IEL – limfocite epiteliale
LP – lamina propria

Pasajul transepitelial al bacteriilor (sageti negre)

Etapele procesului inflamator intestinal
Controlul florei bacteriene saprofite
Translocatia bacteriana este conditionata de:

- concentratia bacteriana intralumenala – favorizata de reducerea peristaltismului,

contaminare alimentara
- permeabilitatea intestinala – hipoxie, acidoza, ATP redus, lipopolizaharide
scazute, reducerea NO, cresterea TNF
- imunitatea locala – chemotactism diminuat, complement scazut, fagocitoza redusa

Bacteriemia portala determina/agraveaza disfunctiile hepatice, cu risc de insuficienta renala,

encefalopatie hepatica, decompensari vasculare prin agravarea HTP cu risc de hemoragii
prin ruperea varicelor esofagiene/gastrice
Disfunctii metabolice generate de translocatia bacteriana
 Alcool/toxice enterale

LT
Macrofage/monocite ↑ Activarea neutrofilelor cu eliberare de O2-
↓ proliferarea
↑ TNFα, PGE2, IL10 ↑ Recrutarea intestinala de neutrofile
↓ IL2, IFNγ
↓ MHCII
↑ IL4, IL10
↓ prezentarea de Ag

Imunosupresie Cresterea permeabilitatii intestinale

Translocatie bacteriana/multiplicare

Sepsis

MSOF
IL 10 – scade productia de citokine inflamatorii (IL2,3 TNFα, IFNγ)
scade expresia Ag MHCII

IL4 – creste recrutarea LB producatoare de IgE

scade producerea de LTh1, macrofage, celule dendritice
stimuleaza diferentierea LTh0 in LTh2 cu producere de IL4

TNF, O2- - accelereaza procesele apoptotice intestinale

PGE2 – stimuleaza peristaltismul intestinal si productia de mucus

 Stari de soc

Reducerea VST/VSCE cu reducerea perfuziei

intestinale si cresterea permeabilitatii intestinale

Cresterea bacteriemiei
si concentratiei toxinelor portale
Translocatie bacteriana

Leziuni/insuficienta hepatica

Infectie sistemica
Bacteriemie/toxine sistemice

Sepsis

MSOF
Tonusul colinergic si
homeostazia
imunitara intestinala

Tonusul colinergic
crescut se asociaza cu
toleranta imunitara
digestiva , iar cel scazut
cu intoleranta imunitara
si proces inflamator
 Holera – prototip
Alti agenti etiologici:
 E Coli enterotoxigen ETEC
 Stafilococul auriu – enterotoxigen
 Clostridii
 Bacilus cereus
 paraziti (criptosporidium, giardia)

 Afectează intestinul subţire

Patogenie
 Este ingerata doar toxina sau
 Bacteriile adera la mucoasa fara a provoca leziuni, fara traversarea epiteliului
intestinal

 Virionii se multiplica in lumen si produc enterotoxine

 Enterotoxina stimuleaza adenilatciclaza  sinteza de AMPc  deschiderea
paralitica a canalului de Cl  secretie masiva spre lumen de Cl, Na si secundar
de apa 

 DIAREE APOASĂ + DESHIDRATARE!!

V.CH.– ENTEROTOXINA – se ataseaza de receptorul gangliozidic GM1
la suprafata celulara (subunitatea B) si este endocitata
– subunitatea A - determina cresterea nivelului de adenilatciclaza –
AMPc – secretia de Cl, Na, HCO3 si apa in lumenul intestinal

Na este mentinut in lumen datorita interactiunii ionice cu Cl si atrage

secundar apa - diaree apoasă cu pierdere de bicarbonat, scaderea
VSCE cu fenomene de hipoperfuzie sistemica secundara

- Acidoza metabolica si hiperpotasemia secundara – risc de stop cardiac

 Dizenteria – prototip
Alti agenti etiolgici:
E Coli enteroinvaziv EI
Salmonele nontifice
Yersinia enterocolitica
Campylobacter spp
Protozoare (amoeba)

 Lezeaza celula intestinala

 Afecteaza colonul, sigmoidul, rectul (+/- ileonul terminal)

Patogenie
 Microorganismul adera  patrunde in celula intestinala unde se
multiplica  leziuni ale mucoasei intestinale  exsudat inflamator:

Scaune muco-pio-sanghinolente, febra ,sepsis

 Febra tifoida – prototip
Alti agenti etiologici: virusuri

Salmonella typhi si paratyphi – mecanism invaziv particular intestin

subţire; prin distructie elibereaza endotoxine
 Adera la epiteliul intestinal  traverseaza epiteliul intestinal  se
multiplică in macrofagele din ganglionii mezenterici  limfatice 
circulatie sistemica  bacteriemii si manifestari sistemice

Virusurile: intestin subtire  scurtarea vilozitătilor, microvililor,

distrugerea marginii in perie  cresterea permeabilitatii mucoasei 
cresterea fluxului hidroelectrolitic  diaree apoasa
  Concentrația bacteriană este de cca 1012/ml1,2
 Microflora normală conține 300 – 500 de specii bacteriene
 Tractul gastro-intestinal superior conține câteva specii
bacteriene din cauza:
 compoziției mediului local
 activității motorii propulsive fazice – ce nu permite o colonizare stabilă

 Colonul conține o concentrație foarte mare bacteriană

replicativă intraluminală
 Cca 60% din conținutul materiilor fecale este reprezentat de
bacterii1,11,12
1 Simon GL, Gorbach SL. The human microflora. Dig. Dis. Sci. 1986;31: 147; 2 Ellis M. Preventing microbial translocation in
hematologicalmalignancy. Br. J. Hematol. 2004; 125: 282; 11 Madara JL. Pathobiology of the intestinal epithelial barrier. Am. J.Pathol.
1990; 137: 1273-81.; 12 Wiest R, Rath HC. Bacterial translocation in the gut. Best Pract.Res. Clin. Gastroenterol. 2003; 17: 397-425.
 Fermentarea reziduurilor alimentare nedigerabile
 Fermentarea mucusului endogen

 Producerea de acizi grași cu lanț scurt prin metabolismul

anaerob al peptidelor și proteinelor
 Participă la:
 sinteza vitaminei K
 absorbția de Ca2+, Mg+ și Fe

 Modulează proliferarea și diferențierea cel. epiteliale

 Asigură – intr-o anumită măsură – competența sist. imun

 Previne atașarea bacteriilor enteroinvazive

 Administrarea de antibiotice/chimioterapice antineoplazice
poate duce la dezechilibrarea florei prezente, cu
selectionarea/favorizarea dezvoltarii anumitor specii deja
existente sau favorizarea colonizarii cu specii exogene
 Care Ab? ~toate, mai fr. Blactamine –aminopeni, C3;
Lincosamide

 Factori favorizanti : varsta>, colita pseudomembranoasa in

antecedente, chirurgie dig

 Cel mai frecvent selectat = Clostridium difficile; rar: fungi,

stafilococ auriu, Cl perfringens
 Cl difficile : dobandit exogen (spori ubicuitari, inclusiv
manupurtati de catre personalul intraspitalicesc) sau
endogen (flora proprie intestinala)

 Crearea nisei (Ab) – colonizare Cl diff.- secretie toxine A+B

(responsabile de efectele citopatice pe mucoasa colonului:
ruperea jonctiunilor intercelulare + aflux de neutrofile)

 Rezultat: lezare mucoasei, sangerare, formare de

pseudomembrane muco-pio-sangvinolente
 Clostridium botulinum G + anaerob strict, sporulat
 sol + sediment marin

 7 suşe, patogene pt om 4: A B E F

 gravitate: E=?A>B

 Contaminare exogena – indirecta (alimentara = ingerare toxina: A SUA-

conserve vegetale; B Romania - conserve carne; E peste)
-directă (toxicomani)
 Contaminare endogena: copii (dezvoltare intestinala de Cl. Botulinum
cu producere in situ de toxina) – miere contaminata
 Patogenie: toxina botulinica = neurotoxina termolabila
 produsa in cursul cresterii bacteriene sub forma de prototoxina cu
toxicitate mică, se activeaza in vivo,devenind cea mai toxica substanta
biologica existenta

 substrat de atasare: sinapsa colinergica (placa neuromusculara + SNV

parasimpatic) => bloc presinaptic; fixare specifica, ireversibila,
interferand cu ionii Ca, blocheaza eliberarea acetilcolinei => paralizii
flasce ( durata: pană la formare de noi butoni sinaptici: > 30-60 zile)

 Toxina nu (?) trece bariera hemato-encefalică=> Nu da semne SNC

Cauze de aparitie

1. Infectia cu Helicobacter pylori (peste 60% din pacientii cu UG/UD)

- produce adezine cu rol in aderarea la epiteliul gastric (BabA – se leaga de Ag

Lewis) →
→“injecteaza” peptidoglicani in celula epiteliala → activeaza NOD 1 (nucleotid
binding oligomerization domain) → creste eliberarea locala de IFN, TNF α si IL6
si stimuleaza autofagia
(TNF α – altereaza aderarile interepiteliale si favorizeaza carcinogeneza)
→“injecteaza” CagA (cytotoxin-associated gene A) in celula epiteliala (tip IV de
secretie) cu alterari citoscheletale, ale adeziunii si comunicarii celulare
(carcinogeneza)

- produce ureaza cu eliberare de CO2 si NH3 (cu fixare de H si reducerea aciditatii

gastrice – mec de adaptare bacterian)
- produce proteaze, fofsolipaze cu lezarea cel. epiteliale gastrice

- mediu hiperacid – HP colonizeaza regiunea antrala – celule oxintice <)

→ leziuni locale → raspuns inflamator local → creste activitatea
secretorie a celulelor G
→hipersecretie acida → UD

- mediu hipoacid – HP colonizeaza masiv si corpul gastric → leziuni

locale cu reducerea suplimentara a secretiei acide gastrice → raspuns
inflamator local → atrofie gastrica → UG (risc de transformare
neoplazica)
2. Tatamentul medicamentos

AINS – 30% din pacientii prezinta sdr dispeptic – inh. COX → inh
producerii de PG
COX 1 → PG implicate in protectia gastrica, sinteza si eliberarea de
mucus (PGE)
COX 2 → PG implicate in raspunsul algic, inflamator Ex. meloxicam →
(-) carcinogeneza, (+) trombozele, AVC, IMA

Spironolactona – inhiba procesul de fibroza si cicatrizare (mediat de

aldosteron)

3. Factori de mediu (fumatul, alcoolul, consum de droguri)

4. Factori genetici – 20% din pacientii cu UD au agregare familiala

5. Stres fizic (traumatisme, interventii chirurgicale, sepsis, hipotensiune

arteriala)

6. Stari hipersecretorii: gastrinoame, fibroza chistica, hiperplazie de

mucoasa antrala, reflux duodeno-gastric

7. Alte afectiuni asociate cu patologia ulceroasa: ciroza hepatica, BPOC,

infectii cu CMV, VEB, HIV, boli autoimune, boala de iradiere
Mecanisme de protectie celulara antiulceroasa:

- jonctiuni intercelulare stranse;

- sinteza si eliberarea de mucus;
- producerea si eliberarea de bicarbonat;
- canale ionice din mb bazolaterala;
- capilarele sangvine submucoase;
- turn-over epitelial crescut al celulelor mucoasei gastrice.
Simptomatologie:

- Durere epigastrica postprandiala (imediat dupa masa UG sau la

2-3h UD), calmata de antiacide sau alimentatie in cazul UD
- Durere nocturna importanta UD

UG – durerea ulceroasa in timpul alimentatiei sau imediat dupa

alimentatie apare prin urmatoarele mecanisme:
– secretie acida crescuta prin reflexul cefalic
- secretie acida crescuta secundar distensiei mecanice gastrice
- secretie acida crescuta secundar compusilor alimentari
- lipsa mecanismelor de protectie antiacida locala la nivelul
ulceratiei
- microtraumatisme locale determinare de peristaltica gastrica
UD – durerea ulceroasa postprandiala tardiva sau nocturna
apare prin urmatoarele mecanisme:

- persistenta secretiei acide gastrice superioara nivelului

bazal 3-4 ore postprandial corelata cu diminuarea secretiei
duodenale de bicarbonat
- evacuarea alimentelor din stomac si pierderea elementului
de “tampon alimentar”
- tonusul parasimpatic crescut in timpul noptii
- disparitia durerii prin “diluarea” sucului gastric secundara
ingestiei de alimente solide/lichide
Proces inflamator al pancreasului
caracterizat prin activarea
enzimelor pancreatice in situ
(intrapancreatic) cu distructii
tisulare importante secundare
Cauze
- litiaza/microlitiaza biliara – pacreatita de pasaj secundara
iritatiei mecanice repetate pe termen lung

- consumul de alcool
- spasm al sfincterului Oddi;
- aparitia de precipitate proteice intraductale (enzime,
proteine secretorii pancreatice);
- reducerea secretiei de litostatina si transformarea ei in
litostatina S1 cu precipitare secundara;
- creste sinteza de enzime pancreatice fragilitatea granulelor
de zimogen intracelulare si fragilitatea granulelor lizozomale;
- activeaza citocromul P450 2E1 – creste nivelul de radicali
liberi de oxigen.
- abuzul de alimente – mese bogate in grasimi, alcool

- Hipertrigliceridemia (>1000 mg/dL) – nivel crescut persistent

de chilomicroni cu precipitarea acestora la nivel capilar si
fenomene hipoxice/ischemice locale, acidoza, acumulare de
radicali liberi de oxigen, activarea intracelulara a zimogenilor

- Hipercalcemia – precipitarea Ca in lumenele ductale, bloc

secretor la nivelul celulelor acinare, activare intracelulara a
zimogenilor

- DZ tip II - cu hipertrigliceridemie secundara

- medicamente – a.valproic, citostatice, inh de
reverstranscriptaze (HIV), estrogeni (hiperlipemie)

- traumatisme – iatrogene (ERCP, endoscopie) si noniatrogene

(accidente)

- boli infectioase – virale (hepatita B, varicela, VEB), bacteriene

(legioneloza, salmoneloza), parazitoze (ascaridioza,
toxoplasmoza)
Simptomatologie

- greturi, varsaturi accentuate la alimentatie

- durere abdominala epigastrica “in bara” cu iradiere posterioara
- hipotensiune – in caz de deshidratare sau hemoragie
- reducerea peristaltismului intestinal
- febra – la aparitia ariilor de necroza/suprainfectarii acestora
- icter – compresie a CBP
- DZ – in formele necrotico-hemoragice severe
Complicatii

- deshidratare
- necroza
- abces pancreatic
- pseudochist/chist pancreatic
- hemoragie intraabdominala
- tromboza de vena splenica/mezenterica superioara