ECOGENETICA

– o noua abordare în ştiinţele

biomedicale -
 ECOGENETICA
ROLUL POLIMORFISMELOR GENETICE ÎN
RĂSPUNSUL ORGANISMULUI UMAN LA FACTORII DE
MEDIU
• Ecogenetica este o ramură a
geneticii, situată la graniţa cu alte
discipline, care studiază variaţiile
individuale determinate genetic la
acţiunea unor factori de mediu
(Brewer, 1971).
• Variaţiile produc diferenţe de
răspuns ale organismelor la anumiţi
agenţi ecologici şi deci vulnerabilităţi
diferite la agresiune.
• Substratul genetic al acestei
variabilităţi este reprezentat de
polimorfismul genetic al diferitor loci
care prezintă mai multe variante
alelice.
• Bolile produse prin acţiunea
combinată a unei susceptibilităţi
genetice şi a unei expuneri specifice
la anumiţi factori de mediu pot fi
numite “boli ecogenetice”.
 Ramurile ecogeneticii

• În funcţie de agenţii de mediu

implicaţi se descriu ramurile:
– Ecogenetica fizica
– Ecogenetica chimică
• Ecogenetica
nutriţională
• Farmacogenetica
• Toxicogenetica
– Ecogenetica
infecţiilor
 Variaţii genetice în susceptibilitatea la agenţii de mediu (“boli ecogenetice”)
Agenţi xenobiotici Susceptibilitatea genetica Afecţiuni
B
i
Infecţii Răspuns imunitar redus sau exagerat - Diferite boli infecţioase
o - Bacteriene - Spondilita
l
o
- Virale -Diabet zaharat
g - micotice - Astm bronşic
i - cu paraziţi
c
i

Componente din alimentaţie: - deficienta in lactoza - intoleranta la lactoza

C - lactoza (din lapte) - deficienta in fructoza-1-fosfat-aldilaza - intoleranta la fructoza
H
- fructoza - sensibilitate la gluten - boala celiacă
- gluten - hipercolesterolemie - boala coronariana
I - grăsimi - creşterea homocisteinei in sânge, datorita polimorfismului - boala coronariana
- acid folic MTHFR si deficienta in folaţi - defecte de tub neural
M - sare - deficiente ale pompei Na-K - hipertensiune arteriala
I
- suplimente de Fe - hemocromatoza - încărcare hepatica
- oxalaţi - hiperoxalurie - calculi renali
C - bobul (Vicia faba) - deficienta in G6PD (favism) - anemie hemolitică

Alcoolul - alcooldehidrogenaza atipica - alcoolism

Toxice: - inducţia de aril-hidrocarbon-hidroxilaza - cancer pulmonar

- hidrocarburi policiclice (fum - acetilatori lenţi - cancer de vezica
de ţigara) - polimorfismul paraoxonazei - accidente după expunere
- amine industriale
- pesticide (organofosforate)

Unele medicamente - polimorfisme enzimatice - răspuns variabil la medicamente

- polimorfisme ale receptorilor
- polimorfisme ale transportatorilor

F Pulberi ± fum de ţigara - deficienta in alfa 1-antitripsina - emfizem pulmonar (BPOC)

i
 ECOGENETICA FIZICĂ
 Radiaţiile ultraviolete solare
reprezintă cauza principală a
cancerului cutanat la toţi indivizii, dar
mai ales la cei care au o cantitate mai
redusă de melanină, pigmentul ce
absoarbe razele UV.

 De aceea, persoanele blonde

sau cu albinism au o vulnerabilitate mai
mare la cancer cutanat.

 Probabil că studiile viitoare ale

polimorfismului normal al enzimelor de
reparare vor aduce date suplimentare
pentru identificarea persoanelor
vulnerabile la cancere în general şi
cancer cutanat în special.
 ECOGENETICA CHIMICĂ
În cursul vieţii, celulele
organismului sunt supuse la o mare
varietate de agenţi chimici toxici-de
origine endogenă (de exemplu, radicali
liberi de oxigen) sau exogenă-care pot
interfera cu structura sau metobolismul
celular, inclusiv cu genomul.

Astfel, se apreciază ca 2/3 din

cancere sunt produse de agenţi din
mediu, în majoritate chimici. În
consecintă, organismele vii au dezvoltat
mecanisme de detoxifiere, protecţie şi
eventual, reparare a leziunilor.
 TOXICOGENOMICA ALCOOLISMULUI
 Este binecunoscut faptul ca “rezistenţa la beţie” variază de la individ la
individ.
 Aceasta este influenţată de factorii genetici şi de mediu.
 Rata de metabolizare este dependentă de variaţiile genetice ale principalelor
enzime de metabolizare: alcool dehidrogenaza citosolica ADH1 si aldehid
dehidrogenaza mitocondrială ALDH2, ambele utilizand NAD+ drept cofactor
în oxidarea etanolului la acetaldehidă.
 Biotransformarea alcoolului este determinată atat de concentraţiile şi
caracterele funcţionale ale ADH1 si ALDH2

Caracteristicile izoenzimelor umane ADH de clasa I şi

variantelor lor polimorfice (modificat după Tauşer, 2005)
 TOXICOGENETICA:
FUMATUL
 Frunzele de tutun au fost aduse în Europa de Cristofor Columb în
1492, la întoarcerea sa din călătoria epocală, care a dus la descoperirea
continentului american. Tutunul a fost introdus la curtea regelui Franţei de
către Jean Nicot, ambasadorul Franţei în Portugalia.
 Fumul de ţigară conţine peste 4.000 de substanţe chimice diferite, din
care peste 300 sunt toxice pentru om nicotină, arsenic, radon, cianuri, fenol,
DDT, azbest, benzen, monoxid de carbon, formaldehidă, etc.) si alte 43 sunt
cancerigene.
 Hemoglobina din sângele uman are o afinitate de 210 ori mai mare
pentru monoxidul de carbon decât pentru oxigen. Aceasta face ca inhalarea
fumului de ţigară să diminueze capacitatea de transport a oxigenului de către
sânge. Monoxidul de carbon este fixat de hemoglobină sub formă de
carboxihemoglobină, a cărei concentraţie în sângele fumătorilor atinge 8-9%
(faţă de 0,5% la nefumători).
 Fumarea unei singure ţigări scurtează viaţa cu 7 minute. Fumarea
unui pachet de ţigări pe zi scurtează viaţa cu aproximativ 36 zile/an.
 FARMACOGENETICA
• Fiecare individ este
diferit în ceea ce
priveşte răspunsul
la tratamentul
medicamentos
• Medicina
începutului
mileniului III va
dezvolta terapia
individualizată,
care se va “mula”
pe constelaţia
genetică unică a
fiecărui individ
• Farmacogenetica studiază variaţiile
interindividuale ale enzimelor implicate în
metabolizarea medicamentelor, ale
receptorilor şi transportorilor.

• Aceste variaţii sunt denumite polimorfisme

genetice.

• Variaţia individuală a răspunsului la

medicamente este o problemă clinică
deosebit de importantă

• Variaţiile individuale pot merge de la absenţa

răspunsului la un agent farmacologic până
la apariţia de reacţii adverse

• Un studiu din Marea Britanie sugerează că

una din cinsprezece spitalizări sunt datorate
reacţiilor adverse medicamentoase
• Variaţiile genei implicate în metabolizarea drogului sunt responsabile
pentru apariţia următoarelor grupuri de indivizi:
– indivizi cu metabolism lent, care prezintă o mutaţie ce inactivează
gena,
– indivizi cu metabolism normal, care prezintă două copii ale genei,
– indivizi cu metabolism rapid, care prezintă mai mult de două copii ale
genei (amplificare genică) ceea ce produce nivele înalte de expresie ale
enzimei.
 Cele mai frecvente polimorfisme
genetice ale enzimelor drog-metabolizante şi
incidenţa lor etnică (Wolf, 2000)
• Finalizarea după anul 2000 a Proiectului Genomul
Uman a dus la lărgirea bruscă a ariei de investigaţie
a farmacogeneticii - studiile implicând întregul
genom uman dând naştere farmacogenomicii.
• Farmacogenomica reprezintă aplicarea conceptelor
şi tehnologiilor genomicii în studiul acţiunii şi
metabolizării medicamentelor;
 Theranostic-ul: teste de
prezicere a eficacităţii
medicamentului.
• Theranostic este un termen care a fost introdus
in 2004 de un manager de companie
farmaceutica pentru a lega diagnosticul de
terapeutica (Warner, 2004). El se refera la teste
de diagnostic a eficacitatii farmacoterapiei
pentru tintirea si individualizarea tratamentului
prin crearea de medicamente stratificate si
administrarea lor doar la pacientii testati in
prealabil care vor raspunde corect la tratament.
• Un exemplu edificator îl reprezintă aplicarea
theranosticului în chimioterapia cancerului de sân. 30%
din cancerele de sân sunt caracterizate de
supraexpresia unei proteine de suprafaţă celulară numită
HER2 (human epidermal growth factor receptor 2).
• Dacă o mutaţie genică produce superexpresia HER2 pe
suprafaţa celulară, anumite celule încep să se multiplice
în mod necontrolat şi să invadeze ţesutul din jur (Menard
et al., 2003)
• Femeile cu cancer de sân HER2 pozitiv nu
răspund la terapia standard. Dezvoltarea unui nou
medicament de tip anticorp - trastuzumab (Herceptin) -
care blochează receptorul HER2 a îmbunătăţit în mod
semnificativ rata de supravieţuire a femeilor cu acest tip
de cancer (Piccard-Gebhart et al., 2005).
• Au fost concepute mai multe teste de diagnostic
molecular pentru măsurarea cantităţii de proteină HER2
sau a numărului de copii ale genei codante în vederea
identificării pacientelor care să beneficieze de
tratamentul cu Herceptin.
 ECOGENETICA INFECTIILOR
Infecţiile sunt considerate ca prototip de boli ecologice, şi acest
lucru este, in mare parte, adevarat. Dar din cele mai vechi timpuri s-a
observat că vulnerabilitatea la anumite infecţii este diferită la persoane
diferite („ nu exista ciumă, ci ciumaţi...nu exista lepră, ci leproşi”) şi că
manifestările şi gravitatea bolilor infecţioase variază in populaţie.
Variabilitatea populaţională si individuală a structurilor determinate
genetic ce participă la realizarea imunitaţii reprezintă explicaţia majoră a
diferenţelor în susceptibilitatea la infecţii; un exemplu ilustrativ îl reprezintă
predispoziţia genetică la tuberculoză.

Harta demoigrafică a frecvenţei grupei

sangvine 0 se suprapune peste harta marilor
epidemii (sifilis, ciumă, holeră)
 ECOGENETICA NUTRIŢIONALĂ
 Cel mai cunoscut exemplu privind
diferenţele genetice la alimente îl reprezintă
absenţa (la copii) sau reducerea (la adulţi) a
activităţii lactazei intestinale care produce
intoleranţa la lactoza din lapte sau din alte
produse lactate, manifestată în special prin
diaree severă.
 În aceeasi „zonă” se plaseaza şi
boala celiacă în care se produce o
malabsorbţie a unor alimente datorită
sensibilizării la gluten (intoleranţa intestinală
la gliadină şi proteinele înrudite prezente în
cereale).
 NUTRIGEGENOMICA
• Nutrigenomica sau genomica
nutriţională a fost definită de
un grup de biologi, medici,
bioeticieni şi sociologi ca
fiind un domeniu
multidisciplinar care
investighează influenţe dietei
şi a variaţiilor genetice
individuale ca factor de risc
pentru apariţia bolilor cronice
 OBIECTIVELE NUTRIGENOMICII
• Introducerea în practică a unei nutriţii
personalizate, bazate pe diferenţele
genetice individuale;
• Identificarea diferenţelor interindividuale
care generează riscul de obezitate şi de
boli cronice, precum şi cuantificarea
acestui risc;
• Testarea indivizilor pentru identificarea
polimorfismelor genetice şi recomandarea
unor diete în funcţie de constituţia
genetică în vederea reducerii riscului de
boli cronice;
• Crearea unor noi alimente care să aducă
beneficii de sănătate consumatorilor
(alimente funcţionale) sau chiar să
corecteze anumite deficienţe metabolice
(nutraceuticele – alimente medicamente).
 POSIBILITĂŢI ACTUALE, PROMISIUNI SI
LIMITE ALE ECOGENETICII
• Ecogenetica este un domeniu de interes crescând în biologie,
medicină şi în industria farmaceutică.
• Pentru medicii ai căror pacienţi nu răspund în conformitate cu
aşteptările la terapia medicamentoasă, farmacogenetica reprezintă
atât un motiv de îngrijorare cât şi de speranţă.
• Există temeri cu privire la eventualele discriminări pe care le-ar
putea crea aplicarea pe sacră largă a terapiilor individualizate
 CONCLUZII
• Fiind discipline de graniţă, relativ nou apărute, ECOGENETICA,
farmacogenetica şi nutrigenomica pun probleme care nu sunt încă
suficient cunoscute de medicul practician;

• Stabilirea unor biomarkeri corelaţi cu susceptibilitatea sau rezistenţa

la anumite agresiuni de mediu are o valoare practică deosebită în
prevenirea îmbolnăvirilor

• Spre deosebire de profilaxia clasică, identificarea persoanelor cu risc

de îmbolnăvire reprezintă o profilaxie individualizată care ar putea fi
mult mai eficientă.

• Cunoaşterea variaţiilor interindividuale ale enzimelor, receptorilor şi

transportorilor are o importanţă deosebită, atât pentru eficacitatea
tratamentului, cât mai ales, pentru prevenirea apariţiei de reacţii
adverse