ADAPTAREA LA STRESS

CONF.DR.DANIEL GRIGORIE
INSTITUTUL NATIONAL DE ENDOCRINOLOGIE
Why Zebras Don’t Get Ulcers ?
Because they do not worry!
• Stress is a word used to describe experiences
that are challenging emotionally and
physiologically
• The brain is the central organ of the stress
response and determines what is stressful, as
well as the behavioral and physiological
responses to potential and actual stressors.

• The brain is also a target of stress and it

changes structurally and chemically in response
to both acute and chronic stressors.
 Sistemul de stress

• Definitie: Stress = o stare de amenintare a

homeostaziei care poate fi contracarata de o serie de
raspunsuri fiziologice si comportamentale care au ca scop
restabilirea echilibrului (raspunsul adaptativ la stress).
• Componente centrale:
– Neuronii CRH si AVP din nc. Paraventricular
– Sist. simpatic central (locul ceruleus)
• Componente periferice:
– Axa HPA
– Sist. simpato-adrenal periferic (MSR+SNS)
 RASPUNSUL GENERAL LA STRESS

• Stressorii fiziologici si psihologici semnificativi evoca un raspuns

adaptativ care include activarea axei HPA si a sistemului
simpatoadrenal.
• Produsii finali ai acestor cai ajuta la mobilizarea resurselor necesare
pt a face fata necesitatilor fiziologice din situatii de urgenta, in mod
acut prin raspunsul lupta sau fugi, si pe termen lung prin efectele
sistemice ale glucocorticoizilor asupra unor functii, cum sunt
gluconeogeneza si mobilizarea energiei.
• Axa HPA are roluri homeostatice unice, specifice stressului, cel mai
bun exemplu fiind rolul GC in reglarea raspunsului imun sau
inflamator.
 CORTICOTROPIN-RELEASING HORMONE

• Axa hipotalamo-hipofizo-adrenala este componenta umorala a unui

sistem integrat nervos si endocrin care functioneaza pt a raspunde la
provocarile (stressori) interne si externe ale homeostaziei.
• Sistemul cuprinde caile neuronale legate de secretia catecolaminelor din
MSR (raspunsul lupta sau fugi) si controlul ht-hf al secretiei de ACTH,
care controleaza productia de glucocorticoizi de catre cortexul adrenal.
• Secretia de ACTH hf este stimulata in mod primar de CRH si intr-o mai
mica masura de AVP.
• Neuronii CRH sunt localizati in nc. Paraventricular si se proiecteaza in
eminenta mediana.
• Intr-un context mai larg, sistemul CRH este vital pt raspunsul
comportamental la stress.
 FUNCTIILE CRH

• Fct primara: stimularea secretiei de ACTH de catre

corticotropele hipofizare prin legare de CRH-R1 si
stimularea adenilat ciclazei.
• Functii extrahipofizare ale CRH si urocortinelor:
 Central, aceste peptide au activitati comportamentale
implicate in anxietate, afect, trezire, locomotie, rasplata
si hranire si stimuleaza activarea sistemului nervos
simpatic. Aceste activitati sunt complementare activarii
axei HPA in mentinerea homeostaziei dupa expunerea la
stress.
 In periferie, au fost raportate activitati in imunitate,
functiile cardiaca, gastrointestinala si reproducere.
 Rapunsul adaptativ la stress

• Este determinat de factori:

– Genetici
– Ontogenetici
– De mediu
• Functiile nonvitale consumatoare de energie (reproductive,
digestive, crestere) sunt inhibate tranzitor cu scopul prezervarii
energiei si directionarii oxigenului si nutrientilor catre SNC si zonele
afectate de stress.
• Raspunsul inadecvat (insuficient, excesiv, prelungit) la stressori
este nociv si poate produce boala.

• De aceea stress-ul cronic (stare patologica de amenintare

prelungita a homeostaziei prin stressori persistenti sau repetitivi)
conduce progresiv la stari de boala.
Central and peripheral functions of the stress response

Functions of the central nervous system

• Facilitation of arousal, alertness, vigilance, cognition, attention and
aggression
• Inhibition of vegetative functions (e.g. reproduction, feeding, growth)
• Activation of counter-regulatory feedback loops
Peripheral functions
• Increase of oxygenation
• Nutrition of brain, heart and skeletal muscles
• Increase of cardiovascular tone and respiration
• Increase of metabolism (catabolism, inhibition of reproduction and
growth)
• Increase of detoxification of metabolic products and foreign substances
• Activation of counter-regulatory feedback loops (includes
immunosuppression)
Homeostatic systems exert their effects in an inverse, U-type dose
response
 ALOSTAZA

• the term “allostasis” was introduced by Sterling and

Eyer (Sterling and Eyer, 1988) to refer to the active
process by which the body responds to daily events and
maintains homeostasis (allostasis literally means
“achieving stability through change” and is not intended
to replace “homeostasis”).
 INCARCARE ALOSTATICA

• The burden of chronic stress and accompanying

changes in personal behaviors (smoking, eating
too much, drinking, poor quality sleep; otherwise
referred to as “lifestyle”) is called allostatic
overload
TIPURI DE INCARCARE
ALOSTATICA
 DEPRIVAREA DE SOMN

• Sleep deprivation produces an allostatic overload that

can have deleterious consequences. The effects include
elevated evening cortisol, insulin and blood glucose,
elevated blood pressure, reduce parasympathetic activity
and elevated levels of proinflammatory cytokines, as well
as the gut hormone, ghrelin, which increases appetite.
• Hunger for comfort foods and increased caloric intake
are one result, along with depressed mood and cognitive
impairment
 ROLUL HIPOCAMPULUI

• Hippocampus= a brain region that is important for

spatial, episodic, and contextual memory formation
• plays a role in shutting off the HPA stress response
• “glucocorticoid cascade hypothesis” of stress and aging
 Adaptarea la stresul cronic=plasticitate
neuronala

• The role of this plasticity may be to protect against

permanent damage. As a result, the hippocampus
undergoes a number of adaptive changes in response to
acute and chronic stress.
• One type of change involves replacement of neurons
• Another form of structural plasticity is the remodeling of
dendrites in the hippocampus
• adrenal steroids are important mediators of remodeling
of hippocampal neurons during repeated stress
• the most important interactions are those with
excitatory amino acids such as glutamate
 Neuroimunomodulare

• Stimularea sist imun de catre patogeni exogeni determina o serie de

raspunsuri stereotipe orchestrate de SNC, mediate in mare parte de
hipotalamus, si care includ componente coordonate autonome,
endocrine si comportamentale cu consecinte adaptative pt
restabilirea homeostaziei.
• Citokine ca Il -1 beta activeaza axa HPA si stimuleaza secretia de
GC, care fac f-b negativ asupra sist imun pt a limita raspunsul
acestuia. In general GC inhiba majoritatea componentelor
raspunsului imun, reactii care stau la baza actiunilor lor anti-
inflamatorii.
• Acest f-b neg este reglator si benefic pt ca altfel am fi vulnerabili la
inflamatie; in acelasi timp un f-b exagerat poate avea consec
fiziopatologice, intrucit activarea cronica a axei HPA este nociva; de
ex. stresul cronic produce imunosupresie.
 CONTINUARE

• Astfel secretia de cortizol creste ca raspuns la febra,

interv chir, arsuri, hipoglicemie, hipotensiune, efort fizic
• Stresul psihologic acut creste de asem secretia de
cortizol, dar secretia este normala la pacientii cu
anxietate cronica sau boli psihotice.
• Totusi, depresia este asociata cu conc crescute de
cortizol.
 Stress-ul cronic=factor de risc pentru
sindromul metabolic

• Activarea cronica a axei HPA favorizeaza

dezvoltarea adipozitatii viscerale si a
sindromului metabolic
• Mecanism: cortizolul stimuleaza proliferarea
adipocitara => cresterea productiei de citokine
=> stimularea axei HPA
 FUNCTIA REPRODUCTIVA

• Multe forme de stress fizic (restrictia calorica, exercitiile, stress

termic, infectiile, durerea) si psihologic(acut si cronic) supreseaza
activitatea axei reproductive.
• Daca expunerea la stress este scurta se poate produce supresia
acuta a secretiei de GT si ovariene dar fertilitatea nu este de obicei
afectata. In contrast expunerea prelungita la un stress semnificativ
poate duce la alterarea completa a fct reproductive, cu inhibitia axei
HPgonadale.
• In anovulatia hipot fct stressori ca efortul fizic intens sau stressul
emotional pot activa cronic axa HPA
• CRH este un factor important in inhibitia pulsatilitatii GnRH, efect
care poate fi prevenit de antagonistul opioid naloxona, ceea ce
arata ca CRH activeaza sistemul opioid endogen (analgezia de
stress).
 BOALA GRAVES

– Multe paciente identifica legatura dintre debutul bolii si un episod

de stress major in ultimele 12 luni
– Sresul produce imunosupresie dupa care apare o
hipercompensare a sistemului imun ce poate fi o cond favorabila
la cei cu predisp genetica
– Mec similar dupa sarcina, per de imunosupresie
 CATECOLAMINELE

Termenul de catecolamine se refera la substante

care contin nucleul catecolic si o grupare amino
in lantul lateral.
• adrenalina – sintetizata si depozitata in MSR de
unde este eliberata in circulatia sistemica
• noradrenalina- este sintetizata si depozitata nu
numai in MSR ci si in nervii simpatici periferici
• dopamina – este precursor al NE in MSR si
nervii simpatici periferici; functioneza in principal
ca un neurotransmitator in SNC.
 ACTIUNILE CATECOLAMINELOR
CT au multe efecte cardiovasculare si metabolice, care includ: stimularea ritmului
cardiac, TA, contractilitatea si viteza de conducere in miocard. Actiunile CT sunt
mediate de 3 tipuri de receptori adrenergici ( alfa, beta, DA) si de subtipurile lor (a1,
a2, b1, b2, b3, DA1, DA2).

• Subtipul a1 este un receptor postsinaptic care mediaza contractia muschilor

vasculari si netezi, ceea ce produce vasoconstrictie si cresterea TA.
• Receptorii a2 sunt localizati pe terminatiile presinaptice ale nn. simpatici si
activarea lor inhiba eliberarea NE, ceea ce determina supresia fluxului
simpatic central si hipotensiune.

• Receptorul b1 – stimularea lui are efecte inotrope si cronotrope cardiace,

stimuleaza secretia renala de renina si lipoliza in adipocite
• Receptorul b2 – mediaza relaxarea muschilor netezi vasculari, bronsici si
uterin; stimularea produce bronhodilatatie, vasodilatatie in muschii scheletici,
glicogenoliza
• Receptorul b3- regleaza cheltuiala de energie si lipoliza
 ACTIUNILE CATECOLAMINELOR

• Receptorii DA1- sunt localizati in sistemele vasculare

cerebral, renal, mezenteric si coronarian si stimularea lor
produce vasodilatatie

• Receptorii DA2 – sunt presinaptici si localizati in

terminatiile nn. simpatici, ggl simpatici si creier;
stimularea lor inhiba eliberarea NE, transmisia ggl si
secretia de prolactina
 Aplicatii clinice

Aplicatii clinice ale manipularii farmacologice a receptorilor

adrenergici:
• Antagonisti selectivi ai b1 (atenolol, metoprolol) –
tratament standard pt angor, HTA, aritmii;
• Agonisti selectivi b2 (terbutalina, albuterol) – tratamentul
astmului bronsic.
 SEMNE SI SIMPTOME PAROXISTICE

  Anxiety and fear of impending death

  Diaphoresis
  Dyspnea
  Epigastric and chest pain
  Headache
  Hypertension
  Nausea and vomiting
  Pallor
  Palpitation (forceful heartbeat)
  Tremor
 Inadaptarea la stress – reactia catecolaminica

• In stressul acut catecolaminele au rol adaptativ prin

cresterea AV, TA
• In stressul cronic, cresterea cronica a catecolaminelor
produce modificari fiziopatologice cardio-vasculare (HTA,
ateroscleroza, infarct)