Fiziopatologia stresului

Asistent univ. Dr. Maghiar Adriana

Catedra de Fiziologie
Departamentul Ştiinţe Preclinice
Facultatea de Medicină şi Farmacie din Oradea
 Fiziopatologia stresului
Stress – concept descris de Hans Selye (1930) în urma efectuării unor
experimente pe șobolani în vederea identificării și carcaterizării
hormonilor sexuali

2 sindroame de stress de adaptare, cu manifestări locale și sistemice

+ o triadă simptomatică, constând în:
- hipertrofia glandelor corticosuprarenale;
- atrofia timusului și a țesuturilor limfoide;
- ulcerații și hemoragii gastro-intestinale.

Manifestările lezionale au fost asociate SINDROMULUI GENERAL DE

ADAPTARE indus cu ajutorul unor cantități crescute de cortizol,
caracteristice formelor de stres cronic
 HOMEOSTAZIA

Homeostazia (Walter Cannon) – succesiune de procese

fiziologice coordonate având ca scop menținerea constanței
mediului intern.

Sistemele de control/menținere a homeostaziei:

- structuri ale SN simpatic și ale sistemului hormonal
- mecanisme de control bazate pe principiul feedback-ului
negativ - autocontrolul se realizează prin raportarea
permanentă a structurilor neuro-endocrine la valorile
normale ale parametrilor interni.
 ALOSTAZIA SAU HETEROSTAZIA
Allostazia (heterostazia) = procesul de restabilire a homeostaziei
prin modificări ale parametrilor fiziologici sau prin răspunsuri
comportamentale adecvate.
Mecanisme implicate:
- modificări ale hormonilor axului hipotalamo-hipofizo-
corticosuprarenal;
- reacții ale Sistemului Nervos Autonom Simpatic;
- sinteza unor citokine de tipul IL-6 și TNF alfa;
- implicarea multor altor sisteme
Răspunsurile elaborate au un caracter adaptativ și sunt de scurtă
durată(McEwen & Wingfield 2003).
 Sindromul local de adaptare la Stress (SLA)
SLA constituie o reacție de apărare locală, care se manifestă printr-un
răspuns inflamator acut, caracterizat prin cinci simptome
patognomonice:
- rubor sau hiperemia locală,
- calor sau creșterea locală a temperaturii,
- tumor sau tumefierea zonei afectate,
- dolor sau sensibilitate dureroasă crescută,
- functio laesa sau impotența funcțională.

Manifestări principale:
- se desfășoară într-un timp scurt (ore);
- este strict limitat la locul de acțiune al factorului patogen/stresogen;
Sindromul General de Adaptare la Stress (SGA)
SGA asigură restabilirea homeostaziei (în cursul etapei de rezistență)
sau duce la alterarea progresivă a homeostaziei, urmată de
instalarea bolilor sau deces.

Manifestări clinice:
- se desfășoară în timp îndelungat (luni, ani)
- implică răspunsuri ale întregului organism, prin:
- activarea SN Autonom/Vegetativ Simpatic,
- mobilizarea Axului Hipotalamo-Hipofizo-Suprarenalian

SGA evoluează în 3 etape:

- etapa de Alarmă;
- etapa de Rezistență;
- etapa de Epuizare (nu este obligatorie).
SINDROMUL GENERAL DE ADAPTARE
 ETAPA DE ALARMĂ
Manifestări clinice și paraclinice:
- debutează în momentul interacțiunii cu factorul stresogen, care provoacă
activarea SNA și Axului Hipotalamo-hipofizo-suprarenalian;
- creșterea nivelului plasmatic al catecolaminelor (A/NA) responsabile de reacția
de fugă sau de luptă;
- rezistența organismului la acțiunea factorului stresant/patogen devine din ce în
ce mai slabă;
- modificările care afectează homeostazia în cotextul persistenței factorului
stresant au tendința de a depăși limitele normale de variație specifice
speciei/rasei/individului:
- se instalează tulburări funcționale sistemice;
- crește vulnerabilitatea la îmbolnăvirile specifice (bacteriene, virale,
parazitare, tumorale, carențiale etc).
 ETAPA DE REZISTENȚĂ

Manifestări clinice și paraclinice:

- revenirea la normal a funcțiilor SNV și a funcționării axului
hipotalamo-hipofizo-suprarenalian;
- normalizarea concentrației catecolaminelor și cortisolului;
- dispariția reacțiilor de fugă sau luptă;
- capacitatea de rezistență a organismului la solicitarea
factorilor de stress este din ce în ce mai accentuată;
- organismul animal alege modalitatea cea mai eficientă și
economică de adaptare la stress;
- se restabiliște homeostazia, însă cu un consum energetic
foarte mare, obținut prin creșterea metabolismului intermediar
 ETAPA DE EPUIZARE

Manifestări clinice și paraclinice:

- creșterea concentrației plasmatice de cortizol;
- sunt evidente consecințele creșterii cortisolemiei;
- hipertrofia gladelor suprarenale;
- atrofia timusului și organelor limfatice;
-ulcerații și hemoragii gastro-intestinale.
- rezistența la acțiunea factorilor de stres se reduce;
- resursele energetice ale organismului se epuizează
- apar primele semne ale reacțiilor de uzură care determină
scăderea progresivă a rezistenței la boală, apariția îmbolnăvirilor
specifice și chiar decesul.
 RĂSPUNSUL ORGANISMULUI LA STRESS
Reacțiile generale nespecifice ale organismului animal sunt
povocate prin activarea sistemelor de control ale
homeostaziei, sub acțiunea unor factori de stress de origine
extrem de variată:
- factori fizici: radiații, frigul, căldura, traume;
- factori chimici: toxice organice/anorganice;
- factori biologici: bacterii, virusuri, paraziți;
- psihologici emoții negative, depresia, etc.

Interacțiunea cu organismul animal afectează homeostazia

acestuia și inițiază reacțiile de răspuns.
 CATEGORII MAJORE DE RĂSPUNSURI
BIOLOGICE ALE ORGANISMULUI LA STRESS
 RĂSPUNSUL NEURO-ENDOCRIN

Răspunsul NE este inițiat de hipotalamus, care:

- integrează aferențele corticale,
- aferențele sistemului limbic,
- aferențele sistemului reticulat activator ascendent (SRAA);
- activează SN Autonom/Vegetativ Simpatic, via locus
coeruleum norepinefrinic (LC-NE);
- activează Axul HHSR prin stimularea producerii de
corticoliberine (CRH).
NEUROMEDIATORII RĂSPUNSULUI LA STRES
Componenta centrală a răspunsului la stres o constituie activarea
sistemului nervos vegetativ simpatic (SNAS), care determină
eliberarea din glandele medulosuprarenale a catecolaminelor în
circulaţia sanguină (Adrenalină în proporţie de 80% şi
noradrenalină/norepinefrină în proporţie de 20 %).

- Factorul eliberator de corticotropină (CRF) - produs de hipotalamus

stimulează hipofiza să elibereaze numeroşi alţi hormoni, cum sunt
ADH (hormonul antidiuretic) şi oxitocina, prolactina, hormonul de
creştere (STH) şi hormonul adenocorticotrop (ACTH)

- ACTH stimulează funcţia cortexului suprarenal – hipertroifia

corticosprarenalei + Hipercortizolemie
Catecolaminele stimulerază funcţia receptorilor
α-adrenergici şi β-adrenergici.
 Comunicarea neuro-endocrino-imunitară în
elaborarea răspunsului stress.
În cursul răspunsului la stres celulele sistemului imun secretă
numeroşi mesageri chimici (citokine) care ajung pe calea
circulatorie la creier (SNC):
- exercită un efect de reglare a tonusului proceselor nevoase
superioare (dispoziţia), influenţând şi mecanismul de producere a
durerii, respectiv a altor reacţii comportamentale alterate care
însoţesc depresia.
- nivele plasmatice crescute ale acestor mediatori sunt asociate cu
un risc crescut pentru bolile inflamatorii.
 NATURA RĂSPUNSULUI LA STRESS
Factorii care determină natura răspunsului organismului la stress sunt
reprezentați de:
- proprietățile factorilor stresogeni;
- capacitatea de adaptare individuală la stress;
- stresul ușor/mediu, de scurtă durată, care se eproduce în situații
controlabile, produce efecte benefice asupra organismului –
EUSTRESS.
Stressul intens, prelungit, care se produce în circumstanțe necontrolabile
are afecte novive pentru organism, fiind de numit și DISTRESS (Stress
lezional)
Răspunsul sistemic la Stres - 2 componente majore:
- componenta neuroendocrină,
- componenta imunologică/imunitară:
STRESUL ŞI ÎMBOLNĂVIREA
 STRESUL ŞI ÎMBĂTRÂNIREA
Sindromul de Stres – Senescenţă/Îmbătrânire se defineşte prin alterări ale
funcţiei imune şi neurohormonale, însoţite de prezenţa unor tulburări
generate de evoluţia acestor dezechilibre la nivel celular şi tisular.
Se produc următoarele tulburări cu caracter lezional:
- tulburări de excitabilitate ale sistemului limbic şi a hipotalamusului;
- creşterea concentraţiei sanguine a catecolaminelor, a hormonului
antidiuretic (ADH), a hormonului adenocorticotrop (ACTH) şi a cortizolului;
- diminuarea nivelului de testosteron si tiroxină;
- alterări ale peptidelor opioide;
- alterări ale lipoproteinelor plasmatice;
- hipercoagulabilitatea sângelui - CID;
- leziuni celulare/tisulare produse de radicalii liberi.
 STRESUL ȘI CANCERUL
Posibila legătură dintre Stress și Cancer– cel puţin 2 mecanisme implicate în
creşterea susceptibilităţii la cancer pe fondul expunerii la stres:
- funcţia celulelor NK – prima linie de luptă în procesul de apărare
antitumorală este profund inhibată la indivizii stresaţi sau depresivi;
- stresul şi depresia sunt asociate cu o capacitate scazuta de reparare a
leziunilor ADN, dar şi cu tulburări în ce priveşte rata apoptozei la celulele
sistemului imun sau în cazul celulelor neoplazice.
- argumente în acest sens sunt oferite de corelaţia dintre creşterea ratei de
supravieţuire şi un nivel crescut al funcţiei imune în cazul bolnavilor de
cancer.
 STRESUL ŞI TULBURĂRILE FUNCŢIEI
SISTEMULUI IMUNITAR
Majoritatea bolilor sau entităţilor patologice corelate cu
deficitul funcţiei imunitare sunt rezultatul expunerii
prelungite la Stress.
- se constată prezenţa unor concentraţii plasmatice crescute
de citokine proinflamatorii pe o perioadă îndelungată de timp.
Studii recente - asocierea directă a stresului cu nivele plasmatice
crescute de citokine cu rol proinflamator, fapt care explică
legătura între:
- expunerea la stres – imunitate şi boală.
Mecanismul implicat - relaţiile care se stabilesc între sistemele
nervos - endocrin – imunitar.
 STRESUL ŞI TULBURĂRILE DE
FERTILITATE/REPRODUCȚIE
Una din cele mai pregnante consecinţe ale expunerii prelungite la stres, exceptând
reacţia sistemului imunitar, o reprezintă tulburările care afectează funcţia de
reproducere, mai precis fertilitatea la femei
- un nivel crescut de cortizol plasmatic în cursul reacţiei de stres exercită efecte
inhibitorii, prin supresia eliberării de hormon luteinizant, respectiv de estradiol şi
progesteron la femei şi de testosteron la barbati

• Supresia/inhibiţia sintezei hormonului eliberator de gonadotropină

hipotalamică (GnRH),
• Stimularea eliberării crescute de β-endorfine la nivel cerebral, prin
intermediul CRH (Hormonul Eliberator de Corticotropină);
• Inhibiţia sintezei de GnRH, respectiv LH (hormon luteinizant), şi
stimularea secreţiei de estradiol ovarian produsă de cortizol;
• Rezistenţă tisulară indusă ţintit la cortizol de către estradiol.
 STRESS – ADAPTARE – UZURA
• Adaptarea la stress este similară unui proces de menţinere a
integrităţii organismului (ameninţată de agenţii fizico-chimici
şi biologici), dar şi de realizarea unui echilibru dinamic cu
mediul ambiant.
• Reactivitatea - un proces biologic modulat de factori genetici
prin care creierul interpretează evenimentele externe şi
trimite mesaje somato-motorii, vegetative şi neuroendocrine
la organele ţintă.
• Uzura este un fenomen care se produce în cursul răspunsului
la stres – rezulta procese de uzură, deseori chiar lezionale,
histochimic şi histologic, respectiv anatomic şi funcţional (ex:
ruptura unui anevrism ventricular postinfarct, după un efort
fizic intens).
• Chrousos GP. Stress and disorders of the stress system. Nat Rev Endocrinol 2009, 5(7):374-81.
• Chrousos GP, Gold PW. The concepts of stress and stress system disorders. Overview of
physical and behavioral homeostasis. JAMA 1992;267:1244-1252.
• Nicolaides NC1, Kyratzi E, Lamprokostopoulou A, Chrousos GP, Charmandari E. Stress, the
stress system and the role of glucocorticoids. Neuroimmunomodulation. 2015;22(1-2):6-19.
doi: 10.1159/000362736. Epub 2014 Sep 12.
• Stankiewicz AM, Swiergiel AH, Lisowski P: Epigenetics of stress adaptations in the brain. Brain
Res Bull 2013;98:76-92.
• Murgatroyd C, Wu Y, Bockmühl Y, Spengler D: Genes learn from stress: how infantile trauma
programs us for depression. Epigenetics 2010;5:194-199.