Istoric

 Primele cazuri transplantate cu succes—1960

 30,000-40,000 cazuri transplantate anual in
lume
 >20,000 pacienti --- supravietuire > 5 ani

Lazarus HM. Autologous and allogeneic transplantation procedures for

hematologic malignancies. Manual of Clinical Hematology, 3rd edition
2002:399-409
 Transplantul de celule stem hematopoietice
 administrare iv de celule stem – autolog sau
allogeneic
 Surse de colectare: maduva osoasa, sangele
periferic, cordonul ombilical
 Potential curativ pentru un spectru larg de afectiuni

Indicatiile ~ tipul de boala, anomaliile citogenetice

~ raspunsul anterior la tratament
~ varsta, statusul de performanta
 Sursa grefonului
 Allogeneic: CSH ~ alta persoana
 Syngeneic: CSH ~ frate geaman
 Autolog: CSH ~ pacientul

 Alegerea sursei - tipul de boala, statusul

pacientului, compatibilitatea
 Eligibilitate
 varsta < 65
 Autolog, mini-allo tratament non - mieloablativ
 varsta < 55
 Allogenic regim mieloablativ
 Criterii de excluderea
 Diabet zaharat necontrolat, a II a neoplazie,
infectie activa, insuficienta renala etc
 Indicatii Transplant Autolog
 Mielom multiplu
 LMNH
 Limfom Hodgkin
 Tumori solide
 Boli autoimune
 amiloidoza

Copelan EA. Hematopoietic stem-cell transplantation. NEJM 2006;354:1813-

1826.
 Indicatii Transplant Allogenic
 LAM  anemia Aplastica
 LAL  PNH
 LMC  Anemia Fanconi
 SMD  Blackfan-Diamond
 LMNH  Thalessemia majora
 L. Hodgkin  Siclemia
 LLC  Wiskott-Aldrich
 Mielom multiplu
 CML Juvenila
Copelan EA. Hematopoietic stem-cell transplantation. NEJM 2006;354:1813-
1826.
 Transplant Autolog

 Indicatii:
neoplasme hematologice
tumori solide
boli autoimune
- Fara semne de boala activa in sangele periferic/
maduva osoasa - remisiune
 Rata de mortalitate redusa (<5%)

Lazarus HM. Autologous and allogeneic transplantation procedures for

hematologic malignancies. Manual of Clinical Hematology, 3rd edition
2002:399-409
 Originea CSH: pacientul
 Sursa - maduva osoasa, sange periferic

 Eliminarea celulelor maligne din grefon (purjare):

ac monoclonalie, ag citotoxici
 Rolul tratamenului de conditionare a grefei:
distrugerea celulelor maligne si supresia sist
imunitar
 Riscul infectios: redus comparativ cu allotranspl

 Complicatii - legate de tratamentul de

conditionare
- pe perioada aplaziei
- reaparitia bolii
 Rata de recadere crescuta -- tipul de boala

 Absenta efectului grefa contra boala

 Allotransplant CSH
 Indicatii: neoplasme hematologice
anemia aplastica
afectiuni medulare congenitale
sdr de imunodeficienta
 Originea CSH: donator inrudit/ neinrudit
 Sursa CSH: MO, SP, cordon ombilical
 In hemopatiile maligne allotransplantul are dublu
scop:
 Distrugerea celulelor tumorale prin tratament
mieloablativ agresiv efectuat inaintea grefarii
 Inlocuirea sistemului imunitar al pacientului.
Celulele imunocompetente ale donatorului (Ly T )
actioneaza asupra celulelor gazdei ~~~ dublu efect:
1. Efect benefic: efectul grefa contra leucemie
(GVL), proliferarea celulelor leucemice ce nu au
fost distruse in totalitate prin trat de conditionare-
este inhibata de actiunea Ly T ale donatorului
2. Efect toxic: reactia grefa contra gazda, in care
Ly T ale donatorului distrug celulele somatice ale
gazdei.
 Tratamentul de conditionare:
 Rol imunosupresor - inhiba sistemul
imunitar al pacientului pentru a preveni
reactia de respingere a grefonului
 Rol mieloablativ - suprimarea MO a
pacientului pentru a permite refacerea
hematopoiezei cu celulele donatorului
 Rol antitumoral - distrugerea celulelor
tumorale (eradicarea bolii)
 Tipuri de tratamente de conditionare
Regimuri mieloablative

 Radioterapie - TBI (toxcitate crescuta)+/-

CT

 Chimioterapie - CFS, holoxan, melphalan,

Carmustin, Cisplatin, Carbopaltin, ARA-C,
MTX

 Ac monoclonali
 Tipuri de tratamente de conditionare
 Conditionare Nonmieloablativa (Mini-allo)
 Se bazeaza nu atat de mult pe distructia cel
tumorale, cat pe efectul grefa contra leucemie
 Induce o imunosupresie maximala si o
mielosupresie minima.
 Grad redus de toxicitate, mai putine complicatii
infectioase, necesar trasfuzional redus
 Rata mai mare de recadere

 Pacienti cu varste mai inaintate, cu comorbiditati

 Fludarabina + CT (Busulfan, ARA-C,

Idarubicina)/ RT in doze reduse.
Lazarus HM. Autologous and allogeneic transplantation procedures for hematologic malignancies. Manual of Clinical
Hematology, 3rd edition 2002:399-409
 Conditionare Nonmieloablativa (Mini-allo)
 Avantaje
 Mortalitate redusa
 Necesar transfuzional MER, CT redus
 Neutropenie redusa
 Nr redus de complicatii bacteriene, virale, fungice
 Portivite cazurilor cu numeroase tratamente
anterioare.
 GVHD – risc redus

 Dezavantaje - rata mai mare de recadere

Sandmaier BM, Mackinnon S, Childs RW. Reduced intensity conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell
transplanation: Current perspectives. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13:87-97.
 Conditionare
 Infuzie de Ly ale donatorului
 T si NK
 Efect antitumoral aditional

 Previne recaderea sau elimina boala activa

 LMC si MM

Lazarus HM. Autologous and allogeneic transplantation procedures for

hematologic malignancies. Manual of Clinical Hematology, 3rd edition
2002:399-409
 Tratamentul post-transplant (mai ales
allotransplant):
- transfuzii MER, CT (< 10.000/mmc)
- profilaxia, trat. respingerii grefonului imunosupresie
- profilaxia, trat. reactiei grefa contra gazda
 risc infectios foarte mare pe termen indelungat:
- antifungice (febra persistenta sub AB cu spectru larg)
- profilaxie antivirala (aciclovir - auto, gangiclovir - allo)
- factor de crestere granulocitara: la 24-48h de la infuzia CSH,
pana la recuperarea nr de neutrofile.
- profilaxia Pneumocystis jiroveci – Biseptol
- infectii severe, repetate, hipogamaglobulinemie- Ig iv
 Riscuri:
- complicatii legate de tratamentul de conditionare
- complicatii pe perioada aplaziei
- respingerea grefonului
- reactia grefa contra gazda
- deficit imun prelungit
- reaparitia bolii

Rata de mortalitate inalta (30-50%)

 Compatibilitatea HLA
 Raspunsul imun allogen intre
gazda si donator -----
Mt crescuta
↓
mediata de
Atg leucocitare umane
HLA - cls I (HLA A,B Cw)
- cls II (HLA DR, DQ, DP)

Rolul principal – prezinta Atg celulelor sistemului imun pentru

ca raspunsul imun la antigenele non-self sa poata fi initiat
Studiul compatibilitatii - tipare HLA:
- Determinarea Atg HLA de pe suprafata celulelor celor 2
indivizi (Tipare serologica)
- Determinarea genelor ce codifica atg HLA ( tipare ADN)
 Allotransplant CSH
 Donator inrudit (frati )
 Pentru fiecare pereche de frati exista o sansa 1:4 de a fi
compatibili HLA
 Donator inrudit – frate geaman monozigot - identitatea
HLA intre cei doi este perfecta (grefa singenica)

 Donator neinrudit HLA compatibil

 Grefa - contra –gazda risc mai mare
 Mortalitate crescuta

 ABO incompatibilitatea nu este criteriu de excludere

 a II a malignitate / istoric de afectiune neoplazice –
excludere
 Incompatibilitatea HLA intre pacient si
donator ------ reactie imuna a Ly T ale
unui individ contra Atg corespunzatoare ale
celuilalt individ:

- Respingerea grefonului
( Ly T ale pacientului ---- donator)

- Reactia grefa contra gazda

( Ly T ale donatorului ---- pacient )
 Recoltare CSH:
MO:
 Pentru allogrefa ---- cu 24h inainte de momentul in care se
realizeaza transplantul
 Pentru autogrefa ---- in perioada de remisiune a bolii , apoi
congelat si utilizat la momentul ales.
 Prelevarea -- conditii de asepsie in decubit ventral, dupa
anestezie generala /locala -- trocare de aspiratie prin care se
preleva 20-60ml aspirat medular din ambele creste iliace
postero-superioare
 Doar un procent redus din MO hematogena se extrage ---- nu
exista modificari la nivelul HLG pt donator.
 MO se introduce in containere speciale heaprinate
 Se trimite la laborator pentru aprecierea nr cel CD 34+ (tehnici
variate)
 Se prefera indepartarea Er din materialul aspirat mai ales in
sistemul de incompatibilitatea ABO (rar hemoliza Er de la
donator)
 MO autologa -- crioprezervare (azot lichid la -120 grade
Celsius)
 Recoltare CSH:
Sange periferic
 risc redus de morbiditate si mortalitate, recuperare
hematologica mult mai rapida
 Recoltare dupa mobilizare cu:
1. chimioterapie (ex CFS in cantitate mare -- I
faza inhibarea hematopiezei cu neutropenie, apoi
MO isi reia activitatea -- producerea in nr mare de
cel CSH, momentul recoltarii N > 1.000/mmc)
2. factori de cresterea G-CSF, GM-CSF --
recoltarea la 4-6 zile de la administrare
3. Mozobil FDA 2008 + G-CSF
( reduc moleculele de adeziune ale CD 34+, favorizant
eliberarea lor din MO in SP)
 Recoltare prin citafereza.
 Recoltare CSH:
Sange cordon ombilical:
 I caz 1988 – baiat cu anemie Fanconi
 Daorita imaturitatii sist imun – gradul GCG redus
 Sangele este colectat la nastere, tipare HLA si
crioprezervat pentru utilizare ulterioara.
 Avantaje - disponibilitate mai mare ( banci de stocare ), risc
redus de transmitere a infectiilor (ex virale donator CMV +)
 Dezavantaj: volum redus --- intarzierea grefarii ---
neutropenie prelungita ---- Mt, Mb
( recuperarea Neutrofilelor in 4 sapt
8-12zile CSH
SP)
 Manipularea CSH
 ABO incompatibilitate
 Indepartarea de izoaglutinine Er
 depletie Ly T
 Reduce incidenta GCG
 Risc de grfare esuata (sist imunitar al pacientului ---
grefa)
 Rata de recadere crescuta (nu GCL)
 Purjare in vitro
 Indepartarea posibilelor celulelor tumorale

Lazarus HM. Autologous and allogeneic transplantation procedures for

hematologic malignancies. Manual of Clinical Hematology, 3rd edition
2002:399-409
 Complicatii
 Imediate
 Risc de esec al grefarii
 Imuna ---- doar in allotransplant datorita reactiilor
imune intre celulele rezidulare (post terapie de
conditionare) ale pacientului si celulele grefonului
(nu le recunoaste ca self ) – Ly T
 Non-imuna ---- medic post transplant ce inhiba
hematopoieza, grefon cu numar insuficient de cel CD
34+, infectii virale aparute post transplant. CMV,
HHV-6 & 8
 Pneumonie interstitiala
 Hemoragie alveolara difuza
 SDRA frecvent cauzat de CMV
 Complicatii
 Imediate
 mucozita
 Infectii
 Leziuni la niv cavitatii orale, tub digestiv
 Neutropenie prelungita

 Pancitopenie
 Transfuzii MER, CT
 AB spectru larg
 Antifungice - febra persistenta > 3-5 zile
 Complicatii
 Imediate
 Boala veno-ocluziva - datorita actiunii ag CT/RT la
nivelul microcirculatiei hepatice -- leziune endoteliala
--- factor tisular --- cascada coagularii
citokine --- leziuni inflamatorii
Obstructie sinusoidala --- afectare hepatocitara
secundara (icter, heatomegalie, ascita etc)
Trat. Reechilibrare HE, albumina, trat complic.
trombotice
 Complicatii
 Imediate
 Boala grefa contra gazda (GvH)
- activarea Ly T de la donator contra Atg
recipientului/primitorului
 Acuta in primele 100 zile de la transplant
 Cutanate: rash cutanat, prurit palme, plante, urechi--
eritrodermie generalizata
 Intestinale: diaree apoasa, sangerari intestinale, dureri
abdominale
 EDS - edem al mucoasei – mai ales cec si ileon

 HP - necroza criptica

 Hepatice – citoliza, colestaza

 Generale - ascensiuni febrile, scadere ponderala

 Complicatii
 tardive
 GVH cronica > 100 zile
 Tegumente: forma lichenoida - rash papulos
pruriginos, forma scleromatoasa - pielo ingrosata cu
cicatrizare dificila, cu ulceratii, alopecie, fara glande
sudoripare, limitarea miscarilor
 Ochi – uscaciune , fotofobie, hiperemie conjunctivala

 Cavitatea bucala – atrofie gingivala , carii, eritem,

odinofagie
 Tract respirator - infectii sinusale si pulmonare
cronice, bronsiolita obliteranta
 Complicatii
 tardive
 GVH cronica > 100 zile
 Tract G-I: RGE, disfagie, diaree + malabsorbtie
 Ficat – sdr de colestaza
 MO – citopenii

TRATAMENT
- Corticoterapie
- Ciclosporina
- PUVA (psoralen + RUV)
- Adjuvante: topice cu cortizon, profilaxie AB,
antimicotica, antiparazitara, gama –globuline, protectie
oculara etc
 Complicatii tardive
 Tumori secundare
 LA, tumori solide, SMD
 Luni -- ani dupa transplant
 Incidenta crescuta cu TBI
 Infectii tardive
 Bacteriene, virale, fungice
 Luni dupa transplant