- multiparilatea; - creterea presiunii intraabdominale secundar unor factori medicali (fumat, bronit cronic, constipaie) sau unor factori

de mediu (meserii care necesit ridicarea de greuti); - traum atism ele planeului pelvin i leziuni nervoase secundare traumatismelor obstetricale sau nonobstetricale; - menopauza. Toi aceti factori favorizani sunt legai de unul sau de mai muli dintre cei trei factori eseniali care interacioneaz, determ innd apariia incontinenei urinare de efort. Aceti trei factori sunt: A. Pierderea suportului gtului vezicii urinare i a uretrei, care determin hipermobilitatea acestor structuri, cu deplasarea gtului vezicii urinare: - suportul normal al gtului vezicii urinare i al uretrei proximale este dat de fascia endopelvin, care este situat sub uretr i este ataat lateral de arcul tendinos al fasciei pelvisului, muchiul levator ani i peretele vaginal anterior; - suportul pe care aceste structuri l dau vezicii urinare i uretrei proximale este dinamic i nu static, adic poziia gtului vezicii urinare este sub control voluntar; - gtul vezical nu este poziionat n mod normal ntr-o poziie fix; - n timpul creterii presiunii intraabdom inale, la p acientele cu incontinen de efort este depit presiunea intrauretral, aceasta nu din cauza faptului c presiunea este transmis planeului pelvin, ci ca urrnare a pierderii suportului posterior al uretrei i gtului vezical, pierdere care mpiedic apariia compresiunii normale a acestor structuri i determin pierderea de urin; - teoriile anterioare (vechi) legau apariia incontinenei urinare de efort secundare de creterea unghiului posterior uretrovezical (normal este de 120, iar n incontinen este de 180); totodat, ele considerau c presiunea generat intraabdominal i apoi direct transferat vezicii urinare nu mai este transferat preferenial uretrei n scopul meninerii unui gradient presional uretrovezical din cauza pierderii poziiei retropubiene a jonciunii uretrovezicale; - aceste teorii mai vechi nu pot explica de ce multe femei care eiu jonciunea uretrovezical cobort sub diafragma urogenital sunt totui continente. B. Integritatea structural a mecanismului sfincterian: - com ponentele implicate n nchiderea lumenului utetral sunt, dup cum s-a amintit anterior: ansa detrusorului. muchiul trigonal inelar, sfincterul extern al uretrei; - mecanismul de continen uretral poate fi afectat din cauza neuropatiei sau a traumatismelor (obstetricale sau nonobstetricale). C. Afectarea neurologic a planeului pelvin: - denervarea, n urma leziunilor nervilor ce inerveaz muchii striai ai planeului pelvine, este un factor esenial al genezei incontinenei urinare de efort;

192

ipoteza actual leag denervarea aprut n urrna leziunilor de hipermobilitatea gtului vezicii i de afectarea mecanismului sfincterian. Presiunea uretral de nchidere n repaus joac un rol important, n sensul urmtor: cu ct aceast presiune este mai mare naintea eforturilor, cu att mai mare este gradientul presional de efort care poate fi tolerat n cursul activitilor fizice. Etiologie Cauzele implicate n apariia incontinenei urinare de efort sunt: cauze congenitale, cum ar fi deformrile bazinului sau hipoplazia ridictorilor anali i cauze dobndite, cum ar fi traumatismul obstetrical, interveniile chirurgicale ce m odific anatom ia local, deficiena estrogenic i afectarea inervaiei locale (pot determina afectarea mecanismului de nchidere a uretrei) etc. Diagnostic Din anamnez reinem c acuza principal a bolnavei este pierderea involuntar de urin, care este legat de orice efort fizic. Tuea, strnutui, rsul, ridicarea greutilor, fuga, schimbrile de poziie sunt factori care declaneaz pierderea spontan de urin. Gravitatea incontinenei este greu de apreciat. n formele uoare, pierderea de urin apare numai la eforturi mari. In incontinenele severe pierderea de urin este frecvent (mai mult de Gmiciuni n 24 de ore sunt considerate frecvente), n cantitate apreciabil, aprnd la orice form de efort ce crete presiunea intraabdorninal. n situaiile mai severe pierderea de urin apare i atunci cnd bolnava este n clinostatism. Pe baza severitii incontinenei s-a fcut urmtoarea clasificare: - gradul i - incontinena apare numai la eforturi mari, cum ar fi tuse, strnut; - gradul 2 - incontinena apare la un efort moderat, cum ar fi micri rapide, cobortul i urcatul scrilor; - gradul 3 - incontinena apare la efoituri foarte mici, cum ar fi poziia ortostatic, iar pacienta este continent n clinostatism. Relaxarea pelvin genereaz senzaii pe care bolnava le descrie astfel: simt c ceva cacle, simt o greutate, o presiune sau o iritaie'1 Antece. dentele de infecii urinare repetate trebuie s fie investigate. E x am en u l ob iectiv ncep e cu examenul fizic general, punndu-se accentul pe examenul neurologic. Examenul ginecologic poate evidenia n c de la exam enul cu valvele unele afeciuni frecvent aso ciate incontinenei urinare de efort. Examinarea peretelui vaginal anterior pune n eviden prezena cistocelului, n timp ce examinarea peretelui vaginal posterior pune n eviden prezenta rectocelului. Uneori, se poate constata prezena prolapsului uterin, precum i a cicatricilor unor operaii vaginale anterioare. La tactul vaginal, o atenie deosebit se va da segmentului

193

n poziie ele ortostatism. Palparea muchilor levator ani printr-o uoar traciune n jos cu degetele examinatoare la tactul rectal permite aprecierea gradului hiatusului existent n planul ridictorilor anali,, lucru important de tiut, pentru c deficienele mari la acest nivel duc ia deficiene ale ntregului suport visceral pelvin. Timpul esenial al examenului genital este punerea n eviden a incontinenei urinare de efort i efectuarea testelor de incontinen. Punerea n eviden a pierderii de urin se face cu bolnava att n poziie ginecologic (cnd punem bolnava s tueasc sau s se scream), ct i n poziie semieznd. Se va aprecia momentul apariiei pierderii de urin n raport cu efortul, cantitatea de urin pierdut, precum i cu felul n care se pierde urina, adic pictur cu pictur sau n jet proiectat. Testele de incontinen sunt urmtoarele: - manevra valvei - insinund extremitatea valvei n fundul de sac vaginal posterior, se mpinge cohi spre simfiza pubian, oprindu-se astfel pierderea de urin; - manevra pensei - cu o pens lung cu braele protejate, plasate deschis n fundurile de sac vaginale laterale, mpingerea colului uterin spre promontoriu va suprima emisia de urin; - manevra Bonney - indexul i rnediusul sunt plasate intravaginal rie-< lungul uretrei, mpingndu-se colul vezical spre simfiza pubian, pierderea de urin fiind astfel oprit; - testul Magendie - o sond canelat introdus n uretr la femeia n decubit dorsal va avea, n mod normal, o direcie orizontal, iar n cazul n care se produce o coborre a jonciunii uretrovezicale, sonda va face cu orizontala un unghi de 30-40, care crete n cursul efortului (figura 7).

F ig u ra 7 . TESTUL MAGENDIE.

194

Pentru precizarea diagnosticului, precum i pentru identificarea i cuantificarea factorilor etiologici, sunt necesare urmtoarele ex a m en e paraclinice: - examenul de urin i urocultur - armrindu-se depistarea infeciilor urinare care trebuie tratate naintea oricror investigaii ulterioare; - uretrocistoscopia - uneori se poate utiliza pentru a exclude eventualele elem ente de patologie vezical (diverticuli, calculi, neoplazia), precum i pentru evidenierea cantitii de urin rezidual, a capacitii vezicale, a aspectului uroteliului, a mobilitii jonciunii uretrovezicale (n mod normal, orificiul uretral se nchide n momentul creterii presiunii intraabdominale); - cistometria - investigheaz funcia de rezervor a vezicii urinare, msurndu-se simultan raportul dintre presiune i volum n timpul umplerii vezicii urinare; totodat, este evaluat activitatea detrusorului, capacitatea i compliana acestuia; mediul utilizat pentru umplerea retrograd sau anterot'rad a vezicii este apa sau dioxidul de carbon, aceast procedur permind diferenierea dintre incontinena de efort i ce a datorat disinergiei detrusorului, incontinenei prin prea-plin, incontinenei asociate cu reducerea capacitii vezicii urinare; - determinarea ratei fluxului urinar - fluxul urinar este dependent de contractilitatea detrusorului i de relaxarea sfincterului uretral, iar disfunciile ratei fluxului sunt expresia afectrii acestor dou componente; normal, miciunea la femeie are la baz regula celor 20, adic vezica este golit n mai puin de 20 de secunde cu o rat de 20 ml/secund. Valorile mai mici de 15 ml/sec, la un volum de umplere mai mare de 200 ml sunt considerate anormale; - studiile de presiune uretral-nregistrarea grafic a presiunii uretrale (normal presiunea uretral de nchidere este de 50-100 cm de ap) se poate realiza cu ajutorul unor microtransductori plasai la vrful i la 6 cm de vrful unui cateter special; se nregistreaz presiunea Ia nivelul uretrei, la nivel vezical, precum i presiunea detrusorului (scznd presiunea abdominal din presiunea vezical); dac se constat prezena unei zone n care presiunea vezical depete presiunea intrauretral, diagnosticul de incontinen urinar de efort este verificat; - cistourelrograma static (introducerea unui lan de mrgele metalice transuretral) sau cistografia (introducerea unei substane de contrast) urmrete vizualizarea jonciunii uretrovezicale i configuraia jonciunii uretrovezicale n timpul repausului i n timpul efortului; pe baza acestor investigaii, dou tipuri de tulburri anatom ice au fost evideniate la pacientele cu incontinen urinar de efort: tipul 1, n care s-a desfiinat unghiul uretrovezical posterior (normal este de 90-100) i tipul 2, n care unghiul pe care l face uretra cu verticala este crescut (normal este mai puin de 30), alturi de pierderea unghiului posterior uretrovezical; n prezent, aceste investigaii sunt foarte rar folosite, datorit apariiei testelor urodinamice;

195

- cistouretrograma .micional - este o investigaie radiologic n care, introducnd o substan de contrast, vom obine o imagine fluoroscopic a vezicii, a mobilitii uretrei i vezicii, precum i'a modificrilor anatomice n timpul miciunii. Nu exist un test unic care s poat stabili cu certitudine prezena incontinenei de efort, diagnosticul acesteia fiind pus n urma coroborrii datelor clinice cu investigaiile paraclinice. Criteriile pentru stabilirea diagnosticului incontinenei urinare de efort sunt (Robertson - 1994): - sumarul de urin normal, urocultur negativ; - examenul neurologic normal; -e le m e n te le de susinere anatomice deficitare^ testele incontinenei pozitive, uretrocistoscopie; - cistornetria sau cistouretrograma micional normale (demonstreaz volumul de urin rezidual normal, capacitatea vezical normal, absena contraciilor detrusorului). D iagnosticul diferen ial se va face cu: - fistulele vezicovaginale - pierderea de urin este total i aproape continu, fr a fi legat de efort; - fistulele uretrovaginale - miciunile sunt normale, uir pierderea de urin este continu pe cale vaginal; - urelerul ectopic - malformaie congenital ce const n implantarea ureterului n vagin sau uretr i care se manifest prin asocierea incontinenei urinare permanente fr efort cu miciuni normale; - diverticulul uretral - afeciune congenital care poate determina retenia de urin ce se evacueaz ntre miciuni; - sindromul de uretr scurt (mai puin de 2 cm lungime) - congenital sau dobndit dup traumatisme obstetricale sau chirurgicale, determin pierderea de urin permanent la efort, repaus, n clinostatism; - disfuncia detrusorului (disinergia detrusorului, hiperactivitatea detrusorului) - se manifest prin pierderi de urin ce apar predominant ziua, indiferent de poziie sau de efort, nsoite de o stare de anxietate sau de stri depresive; cistornetria poate trana diagnosticul, n sensul c, n cazul disinergiei detrusorului, apar spontan, involuntar, contracii ale acestuia, iar pacienta nu le poate inhiba; - afeciuni vezicale - cistouretroscopia poate exclude aceste afeciuni; - enurezisul - pierderea spontan de urin n timpul somnului. Complicaii n general, incontinena urinar de efort are puine complicaii, acestea aprnd mai ales postoperator: dispareunie; miciuni tardive; sindromul miciunii imperioase; vezica instabil indus chirurgical; afectarea iatrogen a tractului urinar;

196

Figura 8. STUDIUL PRESIUNII URETROVEZICALE. A. Conlinenla urinar la efort: a ) presiunea vezical; b ) presiunea uretral; c) presiunea uretral de nchidere. B . Incontinenta urinar la efort: a ' j presiunea vezical; b ' ) presiunea uretral; c'J presiunea uretral de nchidere.

* fistul postoperatorie; calculi secundari suturilor care penetreaz lumenul vezical. Atitudine terapeutic Singurul tratament eficace este tratamentul chirurgical. Exist i un tratament medical care trebuie rezervat anumitor cazuri, dar care nu rezolv incontinenta.

197

A. Tratamentul chirurgical n funcie de calea de abord, interveniile chirurgicale se mpart n: operaii efectuate pe caJe vaginal, pe cale abdominal i operaii mixte. Obiectivul m ajoritii interveniilor chirurgicale este ridicarea f susinerea jonciunii uretrovezicale pentru a mbunti transmiterea presiunii ctre uretr n cursul efortului. Operaiile pe cale vaginal urmresc obinerea unu; sprijin cervicouretral care s ridice colul vezical i uretra proximal. Din aceast categorie reinem plicatura suburetrocervical (descris de Kelly), asociat cu colporafia anterioar, care este cea mai veche operaie pentru incontinen. Aceast operaie urmrete corectarea poziiei gtului vezicii urinare i a uretrei n condiii de efort, prin stabilizarea planului musculofascial de sub uretr, pentru a preveni micarea n jos a acesteia. Deci, este o operaie care corecteaz incontinena de efort secundar hipermobilitii jonciunii uretrovezicale i lipsei suportului anatom ic (fascia endopeivin i condensrile acesteia). O peraiile a b d o m in a le i m ixte (abdomino-vaginale) urmresc dou principii eseniale: primul ar fi c suturile sunt plasate n esutul paravaginal, p&rauretral sau vaginal pentru a ridica jonciunea uretrovezical, iar al doilea ar fi c suturile sunt apoi trecute prin structuri relativ solide i permanente. Procedeele abdominale includ operaia Marshall-Marchetti-Krantz i operaia Burch, iar procedeele abdomino-vaginale includ operaia Pereyra i operaia Lapides. Cervicocistopexiile directe pe cale anterioar realizeaz fixarea pe cale abdominal a feei anterioare a colului vezical la teaca drepilor abdominali n zona suprapubian (operaia Perrin sau Pereyra) sau fixarea uretrei Ia teaca muchilor drepi abdominali (operaia Lapides). Cervicocistopexiile indirecte pe cale anterioar (retropubiene) sunt n numr de dou, cele mai folosite fiind operaia Marshall-Marchetti-Krantz i operaia Burch. n operaia Marshall-Marchetti se urmrete ridicarea jonciunii uretrovezicale prin plasarea de suturi n esutul periuretral i fixarea la simfiza pubian. Astfel, se urmrete stabilizarea fasciei suburetrale, prevenind deplasarea excesiv a uretrei n timpul perioadelor de efort. n operaia Burch, esuturile periuretrale sunt fixate Ia ligamentul Cooper, fixndu-se domul vaginal de fiecare parte a vezicii Ia ligamentele Cooper. Astfel se realizeaz dou obiective: pe de-o parte se stabilizeaz fascia suburetral i uretra, prevenindu-se mobilitatea excesiv n condiii de efort i permind realizarea unei compresii a uretrei fa de esuturile subiacente cnd presiunea intraabdominal exercit o for asupra acesteia, iar pe de alt parte se realizeaz un m ecanism de coritinen prin repoziionarea uretrei i a jonciunii. La procedeele menionate anterior se mai adaug i unele tehnici care au la baz suspendarea jonciunii cervicouretrale folosind materiale

198

aulologe (fascia muchiului drept abdominal, fascia lata, ligamentul rotund) sau materiale sintetice (artificiale), care suni trecute pe sub uretr, asigurnd astfel un suport jonciunii i obstrucia parial a uretrei. B. Tratamentul medical O dat cu instalarea menopauzei apar modificri atrofice la nivelul tractului urinar. Administrarea local de estrogeni mbuntete nchiderea uretral, grosimea, integritatea i vascularizaia mucoasei. Totodat, s-a constatat o cretere a numr ului receptorilor a la nivelul uretrei, ca urmare a stimulrii estrogenice. Administrarea de substane ex mimetice se pare c determin o cretere a presiunii inlrauretrale i astfel este mbuntit mecanismul de nchidere vezical. Exerciiile fizice de tonificare a muchilor diafragmei pelvine (n special muchii pubococcigieni) pot mbunti formele uoare de incontinen. Creterea tonusului muchilor planeului pelvin va crete presiunea de nchidere uretral. Aceste exerciii fizice sunt cunoscute sub denumirea de exerciiile Kegel i constau n contracia voluntar a muchilor planeului pelvin de 150-200 de ori pe zi, nefiind ns eficiente n formele severe. Aplicarea unor dispozitive (pesarelor) intravaginal a fost utilizat pentru ridicarea i suportul gtului vezical i al uretrei. Sunt utile mai ales n cazul persoanelor n vrst la care este asociat i un grad de prolaps genital. Prognostic Terapia chirurgical reprezint tratamentul de elecie al incontinenei urinare de efort. Rata succesului este de 75-80% n condiiile unei selectri corecte a bolnavelor i a unei tehnici corespunztoare. Bolnavele cu un prognostic prost n ceea ce privete corectarea incontinenei sunt cele cu: intervenii chirurgicale anterioare; presiunea uretral de nchidere n repaus la valori sczute; afeciuni locale; incontinen urinar combinat; afeciuni sistemice. 2. Incontinena urinar m otorie Definiie Incontinena urinar motorie sau vezica urinar instabil sau disinergia detrusorului este rezultatul dezinhibrii involuntare a contraciilor muchiului detrusor. Aceast afeciune reprezint a doua cauz de incontinen, fiind afectat 1-2% din populaia feminin. Cele mai frecvent afectate sunt femeile de peste 60 de ani. Etiopatogenie Nu se cunoate cauza exact a acestei afeciuni, majoritatea cazurilor de in con tinen m otorie fiind con sid erate id iop atice. n anum ite

199

circumstane pot fi luai n considerare anumii factori, cum ar fi infecia sau obstrucia. n cazul unei miciuni normale, evenimentul iniial este reprezentat de relaxarea mecanismului sfincterian uretral, urmat la 13 secunde de con tracia detrusorului. n cazul disinergiei detrusorului secvena evenimentelor este identica; n ciuda eforturilor bolnavei de a inhiba voluntar miciunea, aceasta nu se realizeaz. Contraciile involuntare ale muchiului detrusor apar la volume ale vezicii urinare mai mici dect volumul vezical ce poate fi tolerat. Vezica instabil se poate contracta spontan sau n urma unor factori stimulatori, care pot fi fizici sau psihologici, tactili sau auditivi. Tuea, strnutul, exerciiul fizic reprezint evenimente care pot stimula contracia detrusorului. n unele cazuri, bolnavele care prezint contracii involuntare ale detrusorului n cursul activitilor fizice prezint i incontinen urinar de efort, iar pe baza exam enului clinic este dificil de apreciat dac bolnavele au numai incontinen urinar de efort sau disinergie de detrusor. Totodat, diagnosticul este dificil de fcut pentru c, ntr-o treime dintre cazuri, bolnavele cu vezic instabil au i incontinen urinar de efort. Este posibil ca n anumite cazuri, cele dou forme de incontinen, de efort i motorie, s aib o legtur cauzal, innd cont de faptul c tratamentul chirurgical al incontinenei de efort va rezolva uneori i incontinena motorie. Diagnostic Simptomele pe care le acuz bolnava cu incontinen motorie sunt multiple: polakiurie, miciuni imperioase, incontinen de efort. E xam en ul clinic poate fi normal, diagnosticul de incontinen urinar motorie putnd fi sugerat n situaia n care la o bolnav n momentul efecturii unui test de efort, pierderea de urin apare la cteva secunde de la efort sau cnd fluxul urinar continu i dup exerciiu, n ciuda eforturilor bolnavei de a-1 opri voluntar. Diagnosticul de certitudine este stabilit numai pe baza cistometriei, cnd este demonstrat contracia involuntar a detrusorului n repaus, n cursul umplerii vezicii urinare sau dup unele manevre (tuea, sritul n picioare etc.). U retrocistom elria sim ultan m soar n acelai timp presiunea intrauretral i intravezical i poate constata c aceste contracii involuntare ale vezicii urinare sunt precedate de o scdere a presiunii intrauretrale. n cursul uretrocistoscopiei dinamice, contraciile detrusorului i relaxarea uretral pot 1 vizualizate simultan cu pierderea lichidului de 1 distensie. Cea mai frecvent i n acelai tirnp cea mai dificil problem de diagnostic diferenial o reprezint deosebirea dintre incontinena urinar motorie i cea de efort. Cistornetria sau uretrocistometria simultan poate stabili cu certitudine deosebirea. Diferenierea dintre disinergia de detru-

200

sor i incontinena urinar senzitiv este dificil; n aceasta din urm bolnava poate mpiedica pierderea de urin cu un efort considerabil, n timp ce n incontinena motorie aceasta nu se poate realiza. Tratament Principalele modaliti terapeutice ale incontinenei urinare motorii sunt tratamentul medical, tratamentul chirurgical i unele modaliti terapeutice particulare (tabelul 2).
TABELUL 2
M E D IC A M E N T P ropanlelm lm ipram m F lav o x a t Inh ibitori prostaglandin sim elaz D E N U M IR E Probnntin T o tra n il U rispas A d vil, C lin o ril, N aprosin DOZ. 2 .5 m g de 2 ori pe zi 7 .5 mg de 2 ori pe zi 100 mg dc 2 ori pe zi C o n f. ind ic, terapeutice

Tratamentul medical cuprinde administrarea de: - ageni colinergici; - analgezice; * - blocani ai canalelor de calciu; - inhibitori ai prostaglandinsintetazei. Rezultatele fa de terapia medical sunt relativ bune, 50-80% dintre bolnave rspunznd la medicaie. Cteva dintre m edicam entele utilizate i dozele lor sunt redate n tabelul de mai jos: Tratamentul chirurgical cuprinde denervarea vezical, cistoplaslia i devierea fluxului urinar. Tratamentul chirurgical este rezervat cazurilor care nu au rspuns la celelalte metode terapeutice. Modalitile terapeutice particulare cuprind hipnoza i psihoterapia.

201

C A P IT O L U L 11

PATOLOGIA PREM ALIG N SI M ALIGN A VULVEI SI VAGINULUI

9 9

P R U R IT U L VULVAR
Definiie Pruritul este un simptom localizat frecvent la nivelul vulvei i are cauze organice i psihoafective. Diagnostic clinic Pruritul este un semn funcional perceput ca o senzaie de furnicturi, nepturi sau mucturi de insecte i care nu poate fi oprit dect de grataj. Acesta transform senzaia indefinit n durere localizat, care d senzaia de uurare. Pruritul vulvar evolueaz n crize a cror frecven crete foarte mult spre sfritul zilei i n pat, uneori dnd insomnie toat noaptea. Criza" pruriginoas se termin dup grataj, printr-o dispariie a pruritului, dar reapare a doua zi, dup cteva ore. Pruritul se localizeaz pe marginea liber a labiilor mari, clitoris i comisura vulvar posterioar, dar poate debuta i la nivelul labiilor mici, vestibulului vaginal sau tegumentelor pubiene, anale sau perianale. Calea nervoas de transmitere este cea a sensibilitii dureroase, pruritul fiind o form de durere deviat i modificat. Intensitatea este foarte variat, de la moderat pn la foarte intens, n acest caz fiind rspunztoare de obsesii, insomnii i stare nevrotic. Pruritul vulvar cronic este o patologie destul de frecvent i poate favoriza apariia leucoplaziei, care este o leziune precanceroas.

202

Diagnostic etiologic Pruritu! este n general uri element asociat al unei dermatoze pmriginoase (micoz, boal Hodgkin, eritroderrtiie leucemic, eczem e acute sau cron ice) sau este un sem n funcional izolat sau dominant. Din anamnez reinem data debutului pruritului, dac are legtura sau nu cu urmarea unui tratament antibiotic, dac este sau nu nsoit i de prurit anal, dac femeia este i diabetic sau este n menopauz; de asemenea, trebuie urmrit i existena unei componente psihice. Examenul clinic ginecologic i dermatologic trebuie s pun diagnosticul lezional; acesta trebuie s cuprind examenul vulvei, al perineului, al pubisului, al plcilor genitocrurale, examenul cu valve al vaginului i colului, precum i tactul vaginal. Leziunile pruriginoase vulvare au drept cauze: A. Vulvovaginite cu ageni infecioi, care pol fi: 1. Acute-exsudative, nsoite de durere i leucoree abundent; se pot extinde la col i uter, dnd cervicite i metvite. Trebuie fcut obligatoriu examenul bacteriologic al secreiei, n vederea stabilirii agentului etiologic i, deci, a unui tratament intit. 2. Cronice: - exsudative, care evolueaz cu iritaie vaginal i inflamaie vulvar; - uscate. Diagnosticul etiologic se bazeaz pe examenul secreiei vaginale i pe cel al leziunilor cutanate. Secreia vaginal are aspect diferit, n funcie de agentul etiologic: este aerat i abundent n cazul vaginitei trichomoniazice, alb brnzoas n cazul infeciei cu C andida albican s sau purulent n cazul infeciilor microbiene. B. Leziunile vulvare fr vaginit sunt determinate de: 1) eczem a vulvar; 2) leziuni distrofice vulvare; 3) cancer vulvar; 4) vegetaii virale veneriene; 5) hemoragii interstiiale. C. Factorii hormonali ai pruritului: pruritul poate fi legat de influene hormonale, aprnd uneori premenstrual sau n sarcin la femei cu sau fr hipertiroidie. n timpul sarcinii pruritul poate avea la origine o vulvovaginit candidozic sau poate fi pruritul gravidic propriu-zis. n menopauz pruritul poate fi determinat de lichenul scleroatrofic sau poate fi determinat de scderea estrogenilor circulani. De asem enea, pruritul mai poate fi cauzal de produi de metabolism tiroidieni. D. Factorii psihici au importan n determinismul pruritului vulvar cronic. Componenta psihic poate fi la limita normalului, n care exist o percepie crescut a senzaiei pruriginoase, aceasta influennd starea

203

psihic i ducnd la insomnie, sau poate fi patologic, atunci cnd exist o discrepan ntre leziune i intensitatea pruritului, persistena acestuia dup ameliorri obiective sau cnd exist prurit vulvar fr leziuni (pruritul vulvar psihogen). E. Factori metabolici - diabetul se poate manifesta i prin prurit vulvar. Tratament Tratamentul pruritului vulvar are mai multe componente: 1. Tratam ent sim ptom atic, pentru ameliorarea senzaiei pruriginoase. Se face cu anlipruriginoase generale - antihistaminice, estriol, calciu i.v. - i cu anlipruriginoase locale: antihistaminice, crem e cu corticoizi, badijonri locale cu soluie apoas de acid tricloracelic. 2. Tratam entul etiologic urmrete agentul cauzal. Se face Iratarnentul vulvitei infecioase: bacteriene, candidozice, trichomoniazice, ai eczem ei de c.onlact cu corticoizi locali etc. 3. Tratam entul strilor p r ec a n c ero a s e, al lichenului scleroatrofic i al kraurozisului vulvar. 4. Tratam entul terenului psihotic - psihoterapie. 5. Tratam entul chirurgical - secionarea filelelor nervoase sensitive.

PATOLOGIA P R E M A LIG N SI M A LIG N A VULVEI

*

Tegumentul vulvar este o component a epiteliului urogenital. Neoplazia tegumentului vulvar este frecvent asociat cu focare de displazie la nivelul traiectului genital inferior. Elementul care genereaz neoplazia nu a putut fi stabilit, dar este foarte probabil ca P a p ilo m a v ir u s u l s joace un rol important. Leziunile premaligne ale vulvei suni frecvent ntlnite la femeile cu vrsta cuprinsnlre 50 i G0 de ani. Se constat ns apariia acestor leziuni i la femeile tinere, n special la cele care prezint i neoplazie intraepitelial cervical (NIC). Societatea Internaional pentru Studiul Bolilor Vulvare a adoptat o denumire standard pentru toate leziunile displazice vulvare, acestea fiind denumite neoplazie intraepitelial vulvar.

CAR CINO M UL IN TRA EPITELIA L VULVAR ( d V )

Carcinomul intraepitelial vulvar are trei grade, n funcie de nivelul de maturare al celulelor epiteliale. Termenul C1V a nlocuit termenii utilizai n trecut pentru a descrie leziunile displazice cum ar fi boala Bowen i eritroplazia Queyrot. n funcie de ct de avansat este pierderea maturitii celulare este definit gradul C.1V. Astfel, gradul 1 1 sem nific absena 1

204

maturitii celulare pe toat grosimea epiteliului vulvar, iar gradul 1 1 C1V 1 este sinonim cu carcinomul in situ al vulvei. Spre deosebire de carcinomul intraepitelial al colului, care se pare c provine dintr-un singur elem ent de origine, displazia vulvei este multicentric. Leziunile pot l evidente sau discrete, unic.e sau multiple. Diagnostic Diagnosticul leziunilor displazice este destul de dificil, necesitnd un examen colposcopic atent. Examenul colposcopic asociat cu examenul citologic al vulvei evideniaz: - desen vascular atenuat sau o vascularizaie anorm al (n cazul displaziei de grad 11-111): - hiperkeratoz; - prezena condiloamelor (uneori). Diagnosticul poziii> este stabilit de examenul histopatologic efectuat dup biopsierea leziunii, care evideniaz: - dezorganizarea celular; - pierderea stratificrii pe toat grosimea epiteliului; - numr mare de celule, cu -variaii n dimensiuni (celule gigante), multinucleate, cu hipereromatism. Diagnosticul diferenia! principal se face cu carcinomul invaziv al vulvei. Totodat, dac se ntlnesc leziuni displazice ale vulvei !a o femeie tnr, examinarea colposcopic trebuie s se extind i la nivelul colului i la nivelul vaginului. Form e clinice Cteva dintre formele clinice ale C1V erau denumite n trecut boaia Bowen, eritropiazia Queyral, leucoplazia vulvar. Vom prezenta cteva dintre acestea. A. Leucoplazia vulvar - se localizeaz juxtaditoridian sau n regiunea comisurii vulvare posterioare. Se mparte n mai multe stadii: - stadiul - depozit albicios pe mucoas, cu limite imprecise; - stadiul II - placard albicios bine delimitat; - stadiul JH - leucoplazii rnari. vechi, cu fisuri i suprafa verucoas. Leucoplazia vulvar este ntotdeauna secundar unei leziuni pruriginoase (ex. kraurozisul vulvar). ntr-un studiu al lui Walace s-a constatat c din 20 de leucoplazii, 5 evolueaz spre can cer vulvar. 10% dintre cazurile de epiteiom vulvar apar de la o leucoplazie. 3. Boala Bowen (carcinom epidej mokl intraepitelial) Boala Bowen este carcinomul epidernioid intraepitelial al pielii, care are o evoluie ient extensiv, dup mai muli ani devenind invaziv. Se manifest clinic prin pr urit vulvar. Boala Bowen se manifest sub mai multe forme: 1. Forma mucoas, care poate fi: a) eritropiazia;

205

b ) Ieu c 0k era t 02ic; c ) v em coa s. 2. Forma cutanat, care poate / : a) scuamoas, polieiciic; b) papilomatoas. Fiecare dintre aceste forme poate fi multiceniric .sau difuz. Localizarea vulvar se nsoete de un cancer Ia distan, cel mai frecvent ntlni te fiind cancerul mamar sau cancerul uterin. DArgent i Abell au artat ntr-un studiu c din 38 de cazuri de maladie Bowen 13 s au asociat cu cancer, din care 10 genitale. Diagnosticul pozitiv este cel histologic i se pune pe trei criterii: dezordine celular, inegalitate nuclear i miioze multiple. Tratament Carcinomul intraepitelial vulvar (CIV) va progresa ctre carcinom invaziv. Atitudinea terapeutic depinde de extinderea leziunilor, vulvare ctre perineu i tegumentul perineal. Leziunile circumscrise pol fi ndeprtate prin excizie larg. n cazul leziunilor extinse se impune vulveclomia total. Pentru a pstra funcia sexual la femeile tinere, dac leziunile sunt extinse, superficiale, rnultifocale, se poate realiza o procedur conservatoare, cu efectuarea unei plastii tegumentare dup ndeprtarea tegumentului vulvar. Femeile tinere cu leziuni de dimensiuni mici, multifocale, pot fi tratate prin vaporizare cu laserul. Acest procedeu este recomandat s fie folosit i n cazul leziunilor periclitoridiene sau perianale. Uneori, n cazul leziunilor fr hiperkeratoz, aplicarea local a 5fluorouracilului este eficient. Prognostic Carcinomul intraepitelial vulvar necesit examinri periodice dup tratament. n general, gradele I i II au un prognostic bun. Este obligatoriu examenul colposcopic i citologic la 4-5 luni de la tratament n decurs de 2 ani; dac nu apare recidiva, investigaiile se pot face ia interval de 6 luni.

E S T IO M E N U L VULVAR
Estiomenul vulvar reprezint un edem elefantiazic cronic vulvar, acompaniat de eroziuni, ulceraii superficiale sau profunde, papilomatoz vulvar i eventual fistul pelvin. Leziunile sunt reprezentate de: a) eroziuni pe labiile mici (leziuni cronice); b ) ulceraii torpide; c) papilomatoz. Dac estiomenului vulvar i se asociaz leziuni anorectale, se constituie sindromul genitoanorectal Jersild. Estiomenul vulvar este o manifestare tardiv a liinfogranulomatozei inghinale benigne Nicolas Favre, al crei agent patologic este virusul M iyagew elba.

206

Odat constituit, tratamentul d doar ameliorri. Se administreaz 3 1 g de sufamide pe zi i antibiotice (Penicilin, Eritromicin). Se poate ncerca i tratament chirurgical care const n vulvectomie parial sau total.

B O A LA PA G ET VU LVA R
Boala Paget a tegumentului este o neoplazie intraepitelial, un epiteliorn. Exist dou leziuni diferite: boala Paget intraepitelial extramarnar i modificrile pageloide ale tegumentului asociate unui adenocarcinom (sau boala Paget asociat unui adenocarcinom). Adenocarcinomul asociat bolii Paget apare ca un adenocarcinom primar al glandelor apocrine ale vulvei. Diferena esenial ntre cele dou tipuri de leziuni const n faptul c boala Paget asociat unui adenocarcinom vulvar m etastazeaz n ganglionii limfatici regionali i la distan, n timp ce boala Paget fr adenocarcinom se comport ca un neoplasm intraepitelial. Diagnostic Boala Paget se ntlnete la femeile ntre 60 i 70 de ani, dar poate aprea i la vrste mai tinere. Simptomele pe care le acuz bolnava sunt pruritul i sensibilitatea dureroas la atingere. Examenul obiectiv poate constata: - leziunea iniialei apare ca o zon roiatic decolorat a tegumentului labiei; - ulterior, leziunea capt un aspect eczematoid cu apariia unor zone albicioase; - este localizat la nivelul unei labii sau poate cuprinde ntreaga vulv; - leziunea se poate extinde ctre zona perirectal, rdcina coapselor, plic inghinal. Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe examenul histopatologic efectuat dup biopsia vulvar. A cesta evideniaz prezena "celulelor Paget, patqgnomonice, care provin n urma diferenierii anormale a celulelor stratului bazai. Totodat, examenul histopatologic exclude prezena unui adenocarcinom vulvar. Tratament Bolnavele cu boal Paget vulvar necesit un tratament chirurgical ce const n excizia larg a leziunii, deoarece afeciunea se extinde de multe ori dincolo de limita vizibil clinic. Bolnavele cu boal Paget i adenocarcinom vulvar vor beneficia de vulvectomie radicala i limfadenectomie inghinal bilateral. Prognostic Boala Paget extramarnar recidiveaz destul de frecvent, fiind necesare excizii repetate locale dup tratamentul primar, dar prognosticul a d uitam

207

este bun. Boala Paget asociat cu adenocarcinom vulvar, dar fr invazie ganglionar are un prognostic bun.

C A N C E R U L VULVAR
Cancerul vulvar se ntlnete relativ rar, dar are un prognostic foarte sever. Diagnosticul este relativ uor, fiind un cancer vizibil. Etiologie i clasificare Cancerul vulvar reprezint aproximativ 3-5% dintre cancerele aparatului genital feminin, fiind un cancer al femeii n vrst i ntlnindu-se dup menopauz. Exist o serie de factori predispozani ai cancerului vulvar: 1) nuliparitatea - ntlnit n 30 40% dintre cazuri; 2) menopauza precoce - n 40-50% dintre cazuri; 3) terenul tarat - diabet, lues, obezitate; 4) asocierea cu un alt cancer genital - carcinom intraepitelial de col uterin; 5) leziunile vulvare precanceroase; 6) factorul viral. C lasificarea tum orilor m align e vulvare Tumorile maligne vulvare se clasific n: I. Tumori vulvare primitive A. Carcinomul in situ: a) boala Bowen; b ) eritroplazia; c) carcinomul scuamos in situ. B. Boala Paget; C. Cancerul invaziv: a ) carcinomul epidermoid; b ) cancerul cu celule bazale; c) cancerul glandei Bartholin: - cu celule scuamoase; - leziuni de tranziie; - cribriform (adenocisiic). D. Alte cancere primitive: sarcom, melonom, limforn etc. II. Tumori vulvare secundare. Diagnostic S tad ializarea cancerului vulvar fin sistem ul TNM): T - este factorul cel mai important; TI - tumora neulcerat, sub 1 cm, mobil, fr edem;

208

T2 - tumora peste 1 cm, ulcerat, infectat, cu edem, limitat la o parte de vulv; T3 - tumora care depete hemivulva, dar nu a invadat esuturile vecine; T4 - tumora ocup ntreaga vulv, vaginul, pielea perineului, muntele Iui Venus; N - reprezint invazia ganglionar; NO - ganglionii nepaipabili; NI - ganglionii palpabili; N2 - ganglionii palpabili sugestiv pentru neoplasm; N3 - bloc ganglionar fix, ulcerat; M - prezena metastazelor; M - nu exist metastaze; O Mia - ganglioni invadai n pelvis; Mlb - metastaze la distan. Clasificarea stadial: stadiul I -TINO; -T IN I. stadiul II - T2N0; -T2N 1. stadiul III - T3N0; - T3N1; - T3N2; -T1N 2; - T2N2. stadiul IV -T1N 3; -T2N 3; - T3N3; -T4N 3 -l-Mla, Mlb; - T4N0; -T 4 N I; - T4N2. Stadializai ea cancerului vulvar elaborat de FIGO (Federaia Internaional de Obstetric-Ginecologie) se bazeaz pe constatrile inlraoperalorii: Stadiul 0 - carcinom intraepitelial; Stadiul 1 - tumor localizat vulvar i/sau perineal. avnd 1 cm sau mai puin n diametrul cel mai mare, fr metastaze ganglionare; Stadiul 2 - tumor localizat vulvar i/sau perineal, avnd mai mult de 1 cm, fr metastaze ganglionare regionale; Stadiul 3 - tumor de orice dimensiune cu: a) invazia uretrei distale i/sau vaginului sau anusului, sau/i b ) metastaze ganglionare unilaterale regionale. - Stadiul 4A - tumora invadeaz urmtoarele organe: uretra proximaJ. mucoasa vezical, m ucoasa rectal, oasele pelvisului .sau/i metastaze ganglionare bilaterale regionale;

209

Stadiul 4B - metastaze la distan, inclusiv ganglionii peivini. Varieti histologic: 1. Epiteliomul pavimentos spinocelular- 85%; 2. Epiteliomul pavimentos bazocelular - 10%; 3. Cancerul cilindric (cu punct de plecare n glanda Bartholin sau glandele sudoripare) - adenocarcinom este extrem de rar; 4. Sarc.oame, melanoame - foarte rare, cu prognostic foarte sever. Carcinomul cu celule scuam oase al vulvei este o boal a femeii aflate n postmenopauz, vrsta medie de diagnostic fiind de 65 de ani. Cele mai multe paciente se prezint cu o formaiune vulvar, dei exist deseori un istoric ndelungat de prurit vulvar, care poate fi dat de o distrofie vulvar asociat. Rar, fem eile se pot prezenta cu o sngerare vulvar, leucoree sau disurie. Alteori, prezena unei formaiuni metastazante inghinale poate fi primul simptom. La examenul fizic, formaiunea este de obicei vegetant i poate fi ulcerat sau cu aspect de leucoplazie sau condilomatos. Este obligatoriu s se efectueze un examen complet al pelvisului, ca i examenul ganglionilor inghinali. n plus, ca urmare a asocierii cancerului vulvar cu alte neoplasm e intraepiteliale, trebuie efectuat un exam en citologic Papanicolau, precum i examenul colposcopic al colului uterin i al vaginului. n faza iniial diagnosticul este foarte important. Ne putem gndi la un cancer vulvar n prezena unui prurit vulvar i a existenei unei mici ulceraii ascunse ntre labii. Poate fi confundat cu ancrul luetic, ancrul moale, estiomenul vulvar sau cu ulcerul simplu cronic. n stadii tardive cancerul este evident i trebuie apreciat doar extensia n suprafa i n profunzime, acordndu-se o atenie deosebit invadrii uretrei i vagimilui. Trebuie efectuat obligatoriu exam enul clinic al ganglionilor inghinali (limfografa nu este obligatorie), ca i investigaii urologice (citoscopie, uretroscopie, urografie etc.) sau ale tractului digestiv (rectoscopie, radiografie). Diagnosticul de certitudine este ns doar cel anatomopatologic, efectuat din materialul recoltat la biopsie. Punctul de plecare al cancerului vulvar l reprezint cel mai frecvent anul ce separ labia m ic de cea mare, comisura vulvar posterioar sau clitorisul. n 25% dintre cazuri punctul de plecare este pluricentric. n continuare, propagarea neoplaziei se face pe cale limfatic n ganglionii inghinali de aceeai parte sau contralaterali. Macroscopic, aspectul la debut poate fi acela al unei tumori solide, dure, greu delimitabile, care se va ulcera secundar; ulceraia poate fi primitiv, baza ulceraiei indurndu-se treptat; alt form este cea infiltrant, nodular i o alt form este forma vulvouretral (debut sub forma unui polip uretral).

210

Extensia lo c a l Extensia local este progresiv i, n general, are o evoluie lung, de mai muli ani; extensia se face cu att mai repede cu ct femeia este mai tnr. Propagarea cancerului vulvar se face att la suprafa (forma rnulticentric), ct i n profunzime, infiltrnd prile moi. Forma cu punct de plecare clitoridian se extinde rapid bilateral, invadnd muntele lui Venus, iar forma vulvouretral invadeaz rapid uretra. Evoluia cancerului vulvar se face, de asem enea, spre ulceraie i suprainfecie. E xtensia la distan Diseminarea se face pe cale limfatic, invadarea ganglionilor satelii vulvari avnd loc foarte precoce. Sunt invadai att ganglionii inghinali superficiali i profunzi, ct i ganglionii retrocrurali drepi i stngi. Nu exist un raport ntre aspectul m acro scop ic al tumorii vulvare i invazia ganglionar. Metastazele la distan sunt extram de rare, n schimb recidiva local este frecvent. A specte clinice diferite d u p localizare Form ele care sunt localizate anterior sunt mai grave d ect cele posterioare, din cauza invaziei ganglionilor periuretrali. Epiteliomul clitoridian determin miciuni disurice, iar o dat cu invazia meatului uretral apare incontinena reflex de urin. Exist dou forme grave de cancer vulvar, i anume: 1. Sarcomul vulvar, care apare la femeia tnr, are o evoluie rapid, crescnd foarte repede i rnetastaznd la fel de rapid; 2. Melanoblastomul - care apare n regiunea clitoridian. Complicaii: Complicaiile ce pot aprea secundar cancerului vulvar sunt: 1. Fistule vezico, sau rectovaginale; 2. Trombiflebita; 3. Caecxie; 4. Hemoragie; 5. Recidiv local; 6. Edem al regiunii inghinale dup evidarea ganglionar; 7. Stenoz vaginal; 8. Pprolaps genital. Tratament ,1. Tratamentul leziunii vulvare cuprinde: A. Radioterapia - rontgenterapia, telecobaltoterapia (n ultimul timp mai puin folosite, ca urmare a eficacitii mai reduse i a efectelor secundare - radiodermite). Curieterapia este astzi mai mult folosit, 20 mCu fiind suficieni. Pot aprea radibnecroze secundare, care sunt foarte dureroase. Radioterapia poate fi aplicat i pe adenopatii fixe.

211

B. Tratamentul chirurgical are rezultate satisfctoare. Se efectueaz vulvectomia parial sau total (care este o operaie dificil, foarte hemoragic). n ultima vreme au fost folosite electrocoagularea cu distrugerea tumorii i terapia cu laser. C. Chimioterapia este utilizat doar n cazul melanomului vulvar. Se folosesc dacarbazina, hidroxiureea i vincristina. II. Tratamentul leziunii ganglionare cuprinde: A. Extirparea chirurgical a ganglionilor, care de obicei este unilateral. B. Radioterapia: - cobaltoterapia bilateral; - curieterapia cu 40-50 mCu/15 zile. Indicaiile terap eu tice sunt puse n funcie de mai muli factori. La femeia tnr se practic exereza larg monobloc a leziunii i a ganglionilor (tehnica Seneze-Bret). La femeia n vrst sau la pacientele cu stare general precar se practic vulvectomia izolat i radioterapia ganglionar sau numai radioterapia. La nivelul ganglionilor se definesc dou situaii: 1. Cnd leziunea vulvar respect clitorisul se extirp ganglionii inghinocrurali bilaterali, se face examenul extemporaneu din ganglionii retrocrurali i se practic limfadenectomie pelvin bilateral. 2. Cnd leziunea vulvar intereseaz i clitorisul se face evidarea ganglionilor inghinocrurali cu sau fr evidare ganglionar pelvin, nsoit de ablaia esutului celulo-grsos al muntelui lui Venus i al anurilor genito-crurale. n acest caz se practic ntotdeauna vulvectomia total (tehnica monobloc Basset). 3. n cazul n care a fost invadat vaginul n treimea inferioar, se adaug i colpectomia pn la 3 cm n zona sntoas. Dac a fost invadat mai mult de treimea inferioar, atunci se practic histerectomie total cu evidarea parametrului, colpectomie i vulvectomie total nsoite de limfadenectomie pelvin. 4. Invadarea anusului implic amputaia abdominoperineal rectal. 5. Invadarea uretrei are dou riscuri majore postoperatorii: celulita flegmonoas i sfacelarea n lambouri cu dezunirea cicatricei. Cancerul vulvar secundar Este reprezentat de cancerul metastatic, cele mai frecvente metastaze vulvare ntlnindu-se n cazul coriocarcinomului i neoplasmului gastrointestinal. Prognostic Principalii factori de prognostic ai carcinomului vulvar sunt: - dimensiunile i localizarea leziunii;

212

- tipul histopatologic; - prezena sau absena metastazelor; - tratamentul aplicat. Dup tratamentul complet al carcinomului epidermoid vulvar, supravieuirea la 5 ani este de 75%\ Creterea n dimensiuni a tumorii crete riscul prezentei m etastazelor. n cazul prezenei me.tastazrii ganglionare, supravieuirea la 5 ani este astfel: metastazare ntr-un ganglion (supravieuire 95%), metastazare n doi ganglioni (supravieuire 80%), metastazare n trei sau mai muli ganglioni (supravieuire 15%). Bolnavele cu metastaze palpabile inghinale au o probabilitate foarte mare s prezinte m etastaze i la nivelul ganglionilor pelvini. Cu toate acestea, limfadenectomia pelvin nu mbuntete prognosticul. Excizia local larg a carcinomului cu celule bazale are un prognostic bun. Rezultatele dup tratamentul melanomului malign sunt dependente de gradul penetrrii tumorii n profunzime (n derm), precum i de prezena sau absena metastazelor. n general, supravieuirea la 5 ani este ntre 15% i 50%, a ce a sta fiind mult sczut n cazul prezenei meteistazelor ganglionare. Cea mai frecvent recidiv n cazul mel^noameior este ia nivelul localizrii iniiale a tumorii. Prognosticul sarcoamelor vulvare este foarte sczut la 5 ani, din cauza metastazrii la distan si recurenelor locale.

PATOLOGIA P R E M A LIG N l M ALIG N A VA G INU LUI

N E O P L A Z IA S C U A M O A S IN T R A E P IT E L IA L (NEOPLAZIA VAGINAL INTRAEPITELIAL) - NVI
Definiie Neoplazia vaginal intraepitelial consUV n apariia celulelor nedifeieniate i scderea diferenierii celulelor superficiale. Acest termen este asemntor termenului de neoplazie cervical intraepitelial (NCI sau CIN a autorilor anglosaxoni). Termenul de neoplazie vaginal intraepitelial este echivalent cu termenul de displazie (din limba greac dys = anormal iplatto a forma). Creterea progresiv a numrului celulelor nedifereniate definete severitatea leziunilor de NVI. Incidena Incidena NVI nu este cunoscut. Ea trebuie suspectat la toate ginecopatele care prezint neoplazie intraepitelial cu alte localizri (col, vulv), m ulticentricitatea acestui proces fiind recunoscut. Cauzele

213

apariiei NV7 sunt aceleai ca n czu! neoplazie] intraepiteliale cervicale. De obicei, leziunile de N/Vsunt localizate n treimea superioar a vaginului i n fundurile de sac laterale. S-a constatat c peste 70% dintre ginecopatele cu NIV prezint o afectare neoplazic a tractului genital feminin. Etiopatogen ie Un rol important n apariia NIV l are infecia cu HPV (hi tman papiloma virus), n special tipul 16. Vaginul, neavnd o zon de transformare cu celule epiteliale imature care s fie infectate de HPV, mecanismul de intrare a acestui virus are loc prin abraziunile provenite n urma contactului sexual sau de la folosirea tampoanelor vaginale. Aceste abraziuni vindecndu-se prin metaplazie cu celule scuam oase, HPV i ncepe dezvoltarea ntr-un mod asemntor celui din zona de transformare (de la nivelul colului). Diagnostic Neoplazia intraepiielial vaginal este o afeciune asimptomatic, dar uneori se poate asocia cu o infecie activ cu HPV. Pacienta poate prezenta condiloame vulvovaginale, nsoite de o secreie vaginal urt mirositoare. Diagnosticul se pune n urma examenului colposcopic, urmat de biopsia direct pe zonele iod negative. Leziunile sunt ovoide, uor proeminente, cu spiculi pe suprafa, putnd fi mprite n trei categorii, n funcie de ct de avansat este leziunea: NIV 1 - este nsoit de num eroase koilocite, demonstrnd originea viral. NIV 2 - leziunea are un epiteliu acetoalb gros, o margine extern mai proeminent i se coloreaz cu mai puin Lugol. NIV' 3 - epiteliu acetoalb cu elemente de punctuaie vascular i mozaic. Invazia incipient se caracterizeaz prin modele vasculare similare celor din cancerul de col. Colposcopia vaginului necesit experien, iar utilizarea soluiei da Lugol este de mare ajutor n evidenierea leziunilor. Prevalen papilomavirusului DNA n leziunile vulvovaginale premaligne depinde de metoda utilizat pentru diagnostic. Utiliznd metoda hibridizrii Southern, 30-72% dintre leziunile NIV de gradul III conin papilomavirusuri. Utiliznd reacia polimerazei (polymerase chain reaction - PCR), virusul este pus n eviden n 40% dintre cazuri. Papilomavirusul 16 este cel mai frecvent ntlnit n leziunile NIV de gradul III. Screening Screeningul pentru depistarea NIV se adreseaz: a) femeilor cu col intact vor face examenul citologic Papanicolau, pentru c NIV este nsoit aproape ntotdeauna de CIN (neoplazia intraepitelial cervical); b) femeilor care au un test Papanicolau persistent pozitiv dup tratamentul CIN; c) femeilor care au fost operate, refuznd o histerectomie total, i la care examenul citologic vaginal este anormal;

214

tl) femeilor al cror col a fost extiipat pentru o neoplazie cervical. Tratament Pentru leziunile de lip NIV 1 nu este necesar un tratament, aceste leziuni regresnd, de obicei, o dat cu tratamentul leziunii virale. Pentru leziunile de lip NIV 2 i 3 multicentrice vor fi luate n considerare urmtoarele opiuni terapeutice: chemoterapie local cu 5-fluorouracil; ablaia cu laser; vaginectomia superioar sau vaginectomie nsoit de transplant de piele liber. Tratamentul intravaginal cu 5-fluorouracil 5% are o rat de succes de aproximativ 80% i const n aplicarea sptmnal a 1,5 g 5-fluorouracil timp de 10 sptmni. Pentru leziunile multifocale de tip NIV 2 i pentru cele de tip NIV 3 (care nu ascund un cancer invaziv), tratamentul cu laser cu C 02, sub ghidaj colposcopic, este foarte eficient, ablaia leziunilor fcndu-se la o adncime de 2-4 mm. Rata de succes a acestei metode este ntre 75-88%. Excizia chirurgical va fi luat n considerare n cazul pacientelor care nu rspund Ia chemoterapie local sau laser, precum i la pacientele n vrst cu leziuni de tip NIV 3 (pentru a exclude un cancer ocult). Rareori, pentru leziunile de tip NIV 3 care ocup o mare parte din vagin se poate face vaginectomie parial sau oal, nsoit de transplant de piele.

C A N C E R U L V A G IN A L
Cancerul vaginal este o afeciune rar, avnd o frecven de 1-2% dintre toate cancerele ginecologice. Aceast neoplazie va fi ntotdeauna cea mai rar, datorit criteriilor stabilite de F.I.G.O. (Federaia Internaional de Obstetric i Ginecologie) n ceea ce privete stadializarea i definirea neoplasmului cervical i vulvar. ncadrarea F.I.G.O. stabilete c o tumor extins la vagin de la col va fi considerat cancer de col, iar o tumor ce afecteaz att vulva, ct i vaginul va fi considerat neoplasm vulvar, deci neoplasmul vaginal va fi identificat ca atare numai dac colul i vulva nu sunt afectate de leziune. Acest neoplasm apare frecvent n jur de 60 de ani, iar limitele extreme sunt de 20 de ani i 90 de ani, deci cancerul vaginal poate aprea practic Ia orice vrst. Etiopatogenie Vaginul mpreun cu epiteliul vaginal se formeaz din dou surse mezodermale. Cele 2/3 superioare ale vaginului provin din duetul MiiMer, iar treimea inferioar a vaginului provine din sinusul urogenital (cloaca). Duetul Miiller este bilateral i fuzioneaz pe linie median n a 8-a sptmn de dezvoltare intrauterin. Extremitatea acestei structuri fuzionate se afl n imediata vecintate a sinusului urogenital.

215

Duetul Miiller este tapetat de un epiteliu cilindric. Sinusul urogenital se difereniaz i formeaz Lreimea inferioar a vaginului. Sinusul urogenital este tapetat de un epiteliu p a v im en to s scu am os. n cursul trimestrului al II-lea de sarcin are loc naintarea epiteliului scuamos (a sinusului urogenital i a treimii inferioare a vaginului), acesta acoperind epiteliul cilindric miiilerian. Acest proces se definitiveaz pn n sptmna a 18-a de gestaie, cnd ntreg vaginul este tapetat cu un epiteliu pavimentos scuamos. Aadar, aceast dezvoltare a vaginului din structurile mulleriene i din sinusul urogenital explic originea variat a neoplazie! vaginului. Marea majoritate a neoplasmelor vaginale provin din celulele epiteliale scuam oase, iar adenocarcinomul este pe locul 2 ca frecven (provenind din epiteliul cilindric). Celelalte tipuri sunt rare, sarcomul provenind din stroma i din straturile de fibre musculare i melanomul provenind din melanocitele stratului bazai. Principalele tipuri de celule care pot fi implicate n neoplasmul vaginal sunt: - celule scuam oase pavimentoase, care dau natere carcinomului epidermoid; - celule epiteliale cilindrice, care dau natere aderiocarcinomului; - melanocite, care dau natere melanomului vaginal; - celule neuroendocrine, care dau natere carcinomului cu celule iniei neurocndocrine; - celule stromale sau celule musculare, care dau natere sarcomului. Cea mai frecvent ntlnit form de neoplasm vaginal (n 80% dintre cazuri) este carcinomul cu celule scuam oase (epidermoid), iar n ordinea descresctoare a frecvenei urmeaz: adenocarcinomul, melanomul, sarcomul i carcinomul cu celule mici neuroendocrine. Carcinomul cu celule scuam oase poate fi in situ (dac nu a depit membrana bazal) sau invaziv. Peters (1985) ia n considerare i un stadiu microinvaziv, atunci cnd invazia este mai m ic de 3 mm (aceast entitate de carcinom microinvaziv nu este nc recunoscut i nici nu este nc bine definit, fiind necesare studii ulterioare). Stadiul invaziv este considerat atunci cnd invazia este mai mare de 3 mm. Tumorile invazive epiderrnoide pot fi ulcerative, infillrative sau vegetante i sunt localizate, de obicei, n treimea posterioar a vaginului, Ia nivelul peretelui posterior. Adenocarcinoamele au o frecven de 15-20% dintre carciuoamele vaginale. Tipurile de adenocarcinom care pot fi ntlnite sunt: - tipul cu celule clare, care apare n urma expunerii Ia dietilstilbestrol (DES) n cursul sarcinii; - tipul mezonefrotic, care provine din resturile esutului mezonefrotic; - tipul mucoid, caracterizat prin abunden de mucus. Un subtip de adenocarcinom este adenocarcinomul cu celule clare al vaginului, cruia trebuie s i se acorde o atenie special din cauza asocierii sale cu DES. Aceast asociere a fost semnalat pentru prima oar de

216

Herbs et. asoc. - 1971, care a raportat 7 cazuri de adenocarcinom cu ceiule clare al vaginului la fetie, ce au fost expuse in utero la DES. Acesta se mai asociaz i cu anomalii cile vaginului superior i ale colului, precum i cu adenoza vaginal. DES se pare c traverseaz placenta i acioneaz asupra dezvoltrii duetelor mulleriene. DES pare s conserve celulele epiteliului mullerian prin prevenirea acoperirii acestora cu celulele epiteliului sinusului urogenital i mpiedicarea metaplaziei scuam oase. Acest proces se definitiveaz n mod normal pn n sptmna a 18-a de gestaie, iar administrarea DES dup sptmna a 22-a de gestaie nu mai are nici un efect asupra ftului, d eoarece dezvoltarea structurilor asupra crora acioneaz DES este complet ncheiat. Numrul anomaliilor depinde att de doza de DES administrat, ct i de momentul administrrii. Astfel, incidena anomaliilor structurale este mai mare dac DES este administrat nainte de sptmna a 15-a de sarcin. La o doz total de 700 rng, incidena anomaliilor este de 7%, dar aceasta crete Ia 60% cnd doza total este de 12 000 mg. Administrarea sa dup sptmna a 22-a de sarcin reduce incidena anomaliilor Ia mai puin de 5%. Pe de alt parte, administrarea sa n sarcina incipient determin aceleai efecte, pentru aceeai doz efectele cele mai importante asupra ftului avnd loc ntre sptmnile 13-22 de sarcina (Herbs et. asoc. - 1977, 1979, 1981, 1986). Incidena adenocarcinomului cu celule clare a atins un vrf ntre anii 1973-1975, ani care corespund perioadei de maxim utilizare a DES. Vrsta de diagnostic a fost de 19,2 ani, cu o variaie ntre 7 i 34 de ani. Rata de supravieuire ia 5 ani este de 78%, iar pentru stadiul I de 87%. Adenocarcinomul cu celule clare apare extrem de rar nainte de 14 ani, iar rata de supravieuire la 5 ani este mai mare pentru acele cazuri diagnosticate dup 19 ani. Contraceptivele orale au o influen foarte m ic asupra dezvoltrii adenocarcinomului cu celule clare. Femeile care au fost expuse la DES trebuie investigate i urmrite cu atenie. Iniiai, se practic o colposcopie i un examen citologic Papanicolau. Dac colposcopia este negativ i nu este prezent riici un tip de displazie, urmrirea const in exam en citologic anual. n plus, se mai practic palparea atent a vaginului, mai ales dac este prezent i adenoza vaginal. Dac se descoper o zon proeminent, neregulat la nivelul vaginului, aceasta va fi biopsiat. Actualmente DES nu mai este utilizat ca gestagen i, ca urmare, asocierea adenocarcinomului cu celule clare al vaginului - expunere in utero la DES are doar o importan teoretic. Sarcoam ele apar la copii rnai tineri de 5 ani i la femei ntre 50-60 ani. Sarcoinui se dezvolt din stratul muscular al vaginului. Diverse tipuri de sarcoam e au fost observate la nivelul vaginului: rabdom iosarcom ul em brionar (sarcornul botrioid) ce apare Ia fetie;

217

neurofibrosarcomu!; leiomiosarcomut; sarcornul iniiilerian mixt; sarcomul stromal endometrial; fibrosarcomul; sarcomul alveolar; angiosarcomul; sarcomul sinovial; sarcomul granulocitic (Buanga - 1994). Carcinomul cu celule mici neuroendocrine este foarte tar (Hopkins a d escris 3 cazuri pn n prezent). A ceste tumori sunt sim ilare cu neoplasmul pulmonar cu celule mici, ce provine din sistemul APUD (amine precursor uptake and decarboxylation system). O serie de neoplasme pot determina apariia metastazelor vaginale. Cele m ai frecvente neoplasm e ce pot m etastaza vaginal sunt: de endometru, de col i de vulv. Cancerul endometrial inetastazeaz pe cale submucons, probabil prin limfatice, iar neoplasmele de col i vulv metastazeaz prin extensie direct. Alte tumori care pot metastaza !a nivelul vaginului sunt carcinomul renal i boala trofoblastic gestaional. Diagnostic Sngerarea vaginal nedureroas este cel mai frecvent semn ntlnit, afectnd 65% dintre paciente. 30% dintre paciente pot prezenta i o leucoree abundent nsoit de prurit vulvar. Dac tumora este avansat i se dezvolt pe peretele vaginal anterior, apar i simptome din partea organelor vecine: - retenie urinar; - spasm al vezicii urinare; - hemature; - polakiurie. Dac tumora se dezvolt pe peretele vaginal posterior, pot aprea simptome cum ar fi: - tenesme; - constipaie; - rectoragii. E xam enul obiectiv evideniaz: - Ia examenul cu valve unele tumori pot s nu fie observate, fiind acoperite de aplicarea valvelor, tiut fiind faptul c aceste tumori se localizeaz mai frecvent la nivelul peretelui anterior i posterior; din acest motiv este esenial expunerea fundurilor de sac vaginale, prin retragerea i rotarea progresiv a valvelor: n cazul formei vegetante (exofitice) se constat o formaiune tumoral, conopidiform, sngernd spontan sau la atingerea cu valvele, unic (de obicei localizat n treimea superioar a vaginului);

218

 n cazul formei ulceralive se constat o ulceraie de dimensiuni variabile, sngernd, cu suprafaa acoperit de zone necrotice; n cazul formei infiltrative, vaginul este cartonat, are un aspect neregulat, nodular, aplicarea valvelor fiind extrem de dureroas. Melanoamele i sarcoamele vaginului sunt foarte rare. Melanoamele se prezint ca tumori vegetante, polipoide sau pedunculate, cu necroz secundar. Ele se ntlnesc la vrste naintate. Rabdomiosarcoamele embrionare nlocuiesc m ucoasa vaginal i se prezint ca tumori polipoide, edemaiate, care uneori se pot exterioriza prin orificiul vaginal. Leioiniosarcoamele i sarcoamele cu celule reticulate apar la femei n vrst, sunt localizate de obicei n treimea superioar a vaginului, ia nivelul peretelui anterior. Macroscopic., tumora se prezint ca un nodul sau ca o formaiune vegelant. Dimensiunile leiomiosarcomului variaz nlre 1,5 cm i 11 cm. Aspectul m acroscopic este asemntor leiomiomului, este albicios, ferm, cu o pseudocapsul periferic. Microscopic, este format din celule fusiforme cu citoplasm acidofil. La femeile tinere leiom iosarcom ul are o malignitate redus, agresivitatea fiind locoregional, cu tendin minim de metastazare. La femeile n vrst se constat extensia n organele vecine i metastazare precoce limfatic i hematogen (Buanga - 1994). - tactul vaginal evideniaz: n forma vegetant se palpeaz o form aiune tumoral, dur, neregulat, sngernd la atingere, cu marginile greu de delimitat; n forma ulcerativ se palpeaz ulceraia vaginal, dur, sensibil, sngernd; n form infltrativ se constat cartonarea vaginului, care i-a pierdut supleea. - tueul rectal, precum i tueul vaginorectal, pot pune n eviden invadarea peretelui rectal, dar i extensia lateral n paracolpos. Diagnosticul pozitiv este sugerat de un exam en Papanicolau anormal, examenul citologic fiind util n diagnosticul precoce al cancerului vaginal. Diagnosticul pozitiv este confirmat de biopsie, care se poate face dac tumora este evident n mod direct, iar dac nu este evident se poate face sub ghidaj colposcopic. Colposcopia este util n diagnosticul prezumtiv de cancer vaginal pentru evaluarea pacientelor cu test Papanicolau anormal, cu sngerare vaginal i leziuni eritemato-ulcerative n vaginul superior. Examinarea dup tratare cu acid acetic i Lugol este obligatorie. Uneori, aplicarea local de estrogeni este necesar timp de 7-10 zile naintea aplicrii de Lugol, pentru a accentua preluarea Lugolului de ctre celulele normale vaginale. O biopsie intit sub ghidaj colposcopic nu pune ntotdeauna un diagnostic, definitiv, uneori fiind necesar o vaginectomie parial. Carcinomul invaziv ocult poate fi evideniat uneori numai n urma unei excizii minime, n special la femeile cu histerectomie n antecedente i la care bontul vaginal poate ascunde o parte din epiteliul vaginal lezat. n

219

principiu, orice anomalie a mucoasei vaginale care este palpabil, dar nu poate fi observabil, necesil biopsie pentru stabilirea diagnosticului. Biopsia de endometru poate fi necesar pentru a exclude un carcinom endometrial. Pentru a aprecia extinderea neoplasmului suni necesare examenele paraclinice ale organelor de vecintate - cistoscopie, urografie, rectoscopie, limfografie (pentru a aprecia invazia limfatic), radiografie pulmonar i radiografii osoase. Diagnosticul diferenial se face cu: - tumorile benigne ale vaginului, care sunt de obicei chistice i sunt mai frecvente pe peretele anterolateral al vaginului; - leziuni ulcerative secundare unui traumatism direct produs de aplicarea pesarului, contact sexual etc.; - arsuri chim ice produse de aplicarea de permanganat de potasiu; - leziunile endom etriozice sunt uneori greu de difereniat clinic, examenul biopsie fiind cel care traneaz diagnosticul; - cancerul uretral, vezical, rectal sau al glandei Bartholin poate penetra sau se poate extinde la vagin; -ca n ceru l cervical, endometrial, coriocarcinomul, cancerul ovarian i al trompei pot metastaza la nivelul vaginului; - melanomul i carcinomul renal pot determina apariia metastazelor la nivelul vaginului. Screeningul diagnostic Incidena cancerului vaginal este de 0,6 la 100 000 de femei. Aceast afeciune poate fi depistat cu ocazia unui examen citologic de rutin (care este bine s fie fcut anual). Dac colul este prezent, examenul citologic Papanicolau este preluat de la nivelul acestuia i poate fi negativ n cazul existenei unei leziuni vaginale. Uneori, examenul Papanicolau poate fi pozitiv, n aceast situaie fiind urmat de un examen colposcopic al colului (care va fi negativ) i de o biopsie sau conizaie (care, de asem enea, va fi negativ). n cazul acestei secvenialiti este bine s considerm examenul Papanicolau pozitiv drept expresia unei leziuni vaginale i, astfel, se impune investigarea amnunit a vaginului (Papanicolau, biopsie). Este esenial s se continue screeningul citologic la femeile care au avut o histerectom ie pentru o afeciune benign, cu toate c nu s-a constatat c histerectomia pentru o afeciune benign ar crete riscul de ca n ce r vaginal. Bell (1984) a con statat la pacientele care au avut histerectomie (pentru o afeciune benign) i care au prezentat ulterior neoplasm vaginal c 65% dintre acestea au avut o citologie pozitiv. Frecvena screeningului citologic dup histerectomie nu este nc bine stabilit, dar se pare c la pacientele cu risc sczut screeningul la 2-3 ani este indicat, n timp ce la pacientele cu risc crescut trebuie realizat mai frecvent.

220

La femeile care au avut neoplasm de col sau vulvar testul Papanicolau este obligatoriu, aceste femei avnd un risc crescut pentru cancerul vaginal. Examenul Papanicolau va fi realizat anual. S tadializare i modaliti, d e d isem in are Stadializarea cancerului vaginal se face n urma examenului clinic, corelat cu examenul cistoscopic, rectoscopic, radiografie pulmonar i osoas. Informaiile obinute prin limfografie, tomografie computerizat i rezonana magnetic nuclear nu pot fi utilizate pentru a modifica stadializarea cancerului vaginal, dar sunt utile n stabilirea tratamentului. Sistemul F.I.G.O. de stadializare a cancerului vaginal cuprinde: Stadiul 0 - carcinom in situ carcinom intraepitelial; Stadiul 1- carcinom limitat la peretele vaginal; Stadiul II - carcinom ce a invadat esutul subvaginal, dar nu s-a extins la pereteie pelvin; Stadiul III - carcinom ce a invadat pereiele pelvin; Stadiul IV A - carcinom ce a invadat vezica urinar sau rectul; Stadiul IV B - carcinom cu diseminare la distan. Aproape 75% dintre paciente se prezint n stadiile II IV Diseminarea cancerului vaginal se face: - prin extensie direct; - pe cale hematogen; - pe cale limfatic. Cancerul vaginal se extinde n special prin extensie direct n esuturile moi ale pelvisului i organele vecine. Diseminarea sanguin (n plmni, ficat, oase) este un fenomen tardiv. Melanoamele i sarcoamele determin mai frecvent metastazare sanguin. Diseminarea limfatic depinde de sediul leziunii. Dac leziunea este n treimea inferioar a vaginului, diseminarea are loc la nivelul ganglionilor limfatici inghinali. Dac leziunea este in treimea superioar a vaginului, diseminarea se face n ganglionii limfatici pelvini. Incidena diseminrii limfatice riu este exact cunoscut, pentru c pacientele sunt frecvent tratate numai prin radioterapie, iat vrsta naintat a acestora face inacceptabil riscul evidrii ganglionare. Diferite studii arat pn la 40% incidena metastazrii ganglionilor limfatici. Carcinomul epidermoid disemineaz frecvent pe cale limfatic. Tratament Atitudinea terapeutic n cancerul vaginal este in funcie de stadiul acestuia. Evaluarea preoperatorie a pacientei const n: examen clinic:
to m o g ra fie c o m p u te riz a t ; c is t o s c o p ie i le c lo s ig m o id o s c o p ie ;

radiografie pulmonar:

limf'angiogralie.

221

n general, cele mai mulle tumori se trateaz prin iradiere, intervenlia chirurgical fiind limitat Ja situaii specifice. Un n um r im portant d e autori au d em on strai c atunci cnd este utilizat radioterapia, utilizarea com b in at a radioterapiei extern e i interne p ro d u ce rezultate su perioare utilizrii radioterapiei extern e (Fleming 1980, P e r e z - 1982, Puthawala - 1983, R u b in - 1985, P eters-1 9 8 5 , GaJIup1987). Leziunile m ici su perficiale p o t fi tratate prin radioterapie intern. Leziunile mari, g roa se n ecesit folosirea co m b in at a radioterapie! externe (pentru a scdea volumul tumorii i pentru a trata ganglionii regionali pelvini), urmate apoi de radioterapie intern. Dac leziunea afecteaz vaginui superior se poate folosi iradierea intrauterin. Dac uterul a fost excizat anterior, se folosete un cilindru vaginal pentru iradiere superficial. Iradierea n cmpuri extensive se poate folosi n cancerul vaginal Ia fel ca pentru carcinoam ele cervicale, dav nu exist studii cu rezultate privind aceast tehnic. Nu exist o experien cu privire la com binaia radioterapie chim ioterapie n tratamentul cancerului vaginal, dar trebuie luat n considerare utilizarea 5-fluorouraciIului. Complicaiile radioterapiei sunt semnificative: - pentru tumorile rnari exist riscul fistulelor vezicale sau colonice; - cistit de iradiere; - rectit, sigmodita; - stenoz i ulceraii ale rectului; - necroz de iradiere a vaginului; - fibroz vaginal; - stenoz vaginal; - stricturi vaginale. Rata complicaiilor variaz ntre 18% i 25% (Pride -1977,1979, Rubin 1985). Rata complicaiilor este mai mare dect n cazul iradierii cancerului de col i se datoreaz dificultilor n iradierea vaginului. Vaginul trebuie tratat cu doza maxim tolerabil pentru a obine rezultatele terapeutice dorite. Tratamentul chirurgical Tratamentul chirurgical este indicat la pacientele n stadiile I i I cu tumori mici ce cuprind treim ea superioar a vaginului, fiind indicat histerectomia abdominal cu limfadenectomie pelvin i vaginectomie parial. Dac marginile leziunii sunt nete i ganglionii limfatici nu sunt afectai, nu este necesar nici o alt terapie adiional. Pacientele n stadiul IV cu fistule rectovaginale sau vezicovaginale sunt candidate pentru evisceraie pelvin cu ndeprtarea ganglionilor pelvini

R a d io te ra p ia

222

?i paraaortiu, anastomoz rectal joas, reconstrucie vaginal i derivaie a cilor urinare. Cu toate ca radioterapia este tratamentul cel mai frecvent utilizat, atitudinea terapeutic trebuie individualizat n funcie de stadiul afeciunii i de Lipul de celule implicate. Pentru stadiul 0 (carcinom in situ) tratamentul curent de elecie const n vaporizarea cu laser (cu C 0 2) sau aplicarea intravaginal de 5-fluorouracil. Acest tratament se face numai dup ce biopsia a exclus existena cancerului invaziv. De obicei, leziunile sunt multifocale n momentul diagnosticului, iar le.ziuni noi pot aprea ulterior la nivelul m ucoasei vaginale adiacente leziunii, aparent normale. Din acest motiv aplicaiile 'ocale cu 5-fluorouracil s-au dovedit eficiente, administrndu-se de obicei 2 g de crem aplicata local de-a lungul a 5 zile. Leziunile multifocale ale acestui stadiu creeaz probleme de tratament. Se apeleaz la iradierea ntregului vagin sau la vaginectomie total cu transplant de piele libera. Stadiile 1 i 11, n care tumora este localizat n treimea superioar, vor fi tratate prin histerectomie total pe cale abdominal cu vaginectomie parial i cu limfadenectomie pelvin (dac starea general a pacientei o permite). Stadiile 1 i II, n care tumora este localizat n treimea mijlocie sau inferioar a vaginului, poate fi excizat chirurgical; n anumite cazuri, n care localizarea este la nivelul introitului vaginal, se poate practica vulvectomie radical, lirnfadenectornie superficial i profund, inghinal i pelvin. Iradierea este esenial n aceeai msur ca pentru neoplasmele treimii superioare a vaginului, ganglionii inghinali putnd fi iradiai sau extirpai chirurgical. Stadiilor III i IV le sunt rezervate radioterapiile extern i intern (intracavitar sau interstiial). Dac tumora este localizat pe linie median i a invadat vezica sau posterior rectul, se va practica evisceraia pelvin primar. Trei tipuri de vaginectomie pot fi realizate: A. vaginectomie total; B. vaginectomie parial; C. vaginectomie superficial. A.Vaginectom ia to ta l Exist dou tipuri de vaginectomie total care pot f realizate: - primul const n colpectomie fr nlocuirea vaginului; - al doilea const n vaginectomie urmat de realizarea neovaginului cu un calibru suficient care s permit coitul. n scopul realizrii celui de-al doilea tip de vaginectomie total, chirurgul poate alege mai multe procedee. Acestea sunt: - procedeul Abbe-Mc Indoe; - vulvovaginoplastia Williams; - transplantarea peritoneal Davydov.

223

P rocedeu l A bbe-M c In d oe are la baz utilizarea unei grefe de piele. Se ndeprteaz vaginul, ncepnd dinspre lateral spre medial, dup care se preleveaz o gref de piele de pe coaps, regiunea suprapubian sau regiunea fesier. n spaiul dintre vezica urinar i rect, rmas dup ndeprtarea vaginului, va fi plasat grefa de piele, care este cusut la un mulaj de 10-11 cm lungime (suprafaa profund a grefei de piele nu vine n contact intim cu suprafaa mulajului, ci va veni n contact cu pereii vaginului nou creat). Vulvovaginoplastia W illiams Cu ajutorul acestui procedeu lungimea vaginului crete cu 0,5-1 cm. Acest procedeu se poate practica foarte bine dac labiile surit groase i bine dezvoltate. Dac labiile sunt subiri, procedeul anterior prezentat este mai frecvent utilizat. Avantajele acestei metode sunt: - este simpl; - nu sunt necesare mulaje: - noul canal format nu are tendina la constricie; - contactul sexual este posibil. Dezavantajele sunt minore: - dificulti minore la miciune; - unghiul pe care-1 prezint noul vagin. T ransplantarea p e rito n e a l Davydou Procedeul Davydov reprezint 'transplantul peritoneului parietal mobilizat, la nivelul cavitii neovaginului. Este permis creterea rapid a epiteliului scuamos de sub peritoneul transplantat. Alte p r o c e d e e Amniosul proaspt poate fi folosit pentru a acoperi neovaginul, permind creterea rapid a epiteliului scuamos de la nivelul marginilor vulvei i vaginului restant. Amniosul este un material biologic foarte bun, rezist la infecii i permite epiteliului s creasc. Unii autori utilizeaz ansa de sigmoid pentru a acoperi neovaginul. B. V agin ectom ia p a ria l se poate realiza n cadrul histerectomie! radicale fie abdominale, fie vaginale. C. Vaginectom ia su p erficial utilizind laserul Att Ia p acien tele h isterectom izate cu un exam en Papanicolau (postoperator) anormal, ct i !a pacientele tratate prin radioterapie pentru cancer cervical sau vaginal, poate aprea o discrepan intre examenul citologic anormal i examenul colposcopic dificil de efectuat. n aceste situaii vaginectomia superficial utiliznd laserul este un procedeu foarte util. Prin aceast metod se obine material tisular pentru examenul histopatologic, putndu-se face deosebirea ntre neoplazia intraepitelial vaginal i carcinomul scuamos invaziv.

224

Utilizarea vaporizrii cu laser nu ne ofer material pentru examenul histopatologic i deci nici nu poate stabili un diagnostic de certitudine. Carcinomul cu celule scuam oase Carcinomul in situ cu celule scuam oase poate fi tratat prin (Benedet 1984, H ernandez- 1990): - aplicaii locale de 5-fluorouracil intravaginal (Daly - 1980, Sillman 1985, Krebs - 1989); -- vaginectomie superioar; - vaporizare cu laser. Eficiena acestei atitudini terapeutice depinde de urmrirea ulterioar a pacientelor i de acurateea diagnosticului de carcinom in situ. Pentru pacientele tinere n stadiul 1de carcinom cu celule scuamoase, histerectomia radical cu vaginectomie este eficient, putndu-se pstra ovarele pentru meninerea funciei hormonale. Dac tumora cuprinde treimea inferioar a vaginului, fiind localizat numai la nivelul peretelui posterior, se poate practica o vulvovaginectomie parial cu limfadenectomie inghinal. La pacientele n vrst n stadiul I, precum i n cazurile n care invazia cuprinde esuLurile paravaginale. radioterapia este modalitatea principal de terapie. Dac apare o recuren dup radioterapie, poaie fi luat n considerare ca modalitate terapeutic evisceraia pelvin (M orley- 1989). Tipul de evisceraie pelvin depinde de localizarea tumorii. Dac tumora cuprinde apexul vaginal, se impune evisceraia total (ndeprtarea vezicii urinare, rectului, vaginului, uterului i anexelor). Dac leziunea este anterioar sau posterioar, se poate realiza evisceraia anterioar (ndeprtarea vezicii urinare, vaginului, uterului i anexelor) sau evisceraia posterioar (ndeprtarea rectului, vaginului, uterului i anexelor). Nu este eficient pn n prezent nici un agent chemoterapeutic. Ailenocarcinomul Principiile de tratament ale adenocarcinomului primar al vaginului sunt aceleai ca pentru carcinomul cu celule scuam oase. Cu toate acestea, terapia preferenial pentru adenocarcinomul cu celule clare al vaginului i al colului ce apare la fem eile tinere pune un accen t deosebit pe tratamentul chirurgical. Aproximativ 60% dintre aceste tumori sunt localizate n treimea superioar a vaginului, iar incidena metastazrii limfatice este in stadiul I de 18% i de 30% n stadiul II. La aceste paciente se va practica histerectomie radical abdominal cu vaginectomie parial (superioar) i lirnfadenectomie pelvin. Se pot pstra ovarele. Se poate utiliza grefa de piele pentru reconstrucia vaginului, pentru a permite o funcie sexual adecvat. n cazul adenocarcinomului cu celule clare s-au ncercat i metode de tratament locale, la pacientele cu leziuni n form incipient (Senekjian -

225

1987). Dac s-a practicat doar vaginectomia sau excizia local a leziunii, rata de recuren a crescut foarte mult. Aceasta a sczut ns semnificativ dac exciziei locale i s-a asociat radioterapia. De asem enea, n cazul exciziei locale a leziunii trebuie fcut i limfadenectomie pelvin, pentru a ne asigura c metastazele regionale nu sunt prezente. Aceast terapie este de preferat la fem eile tinere care doresc s-i conserve funcia reproductiv. Pacientele cu leziuni aflate n stadiile II, III i IV trebuie tratate prin radioterapie, similar celorlalte cancere vaginale. Adenocarcinomul vaginal metastatic poate proveni de la neoplasm de colon, endometru, ovar i foarte rar de la pancreas sau stomac. Deoarece adenocarcinomul metastatic este. mai frecvent d ect adenocarcinom ul primar, trebuie s investigm aceste puncte de plecare nainte de a diagnostica un cancer vaginal primar. Melanomul Melanomul vaginal este foarte rar (incidena este de 1%) i apare la femeile n vrst (vrsta medie de apariie este de 58-60 de ani). Melanoamele vaginale sunt tratate chirurgical, fiind refractare la radioterapie. La baza tratamentului st excizia chirurgical radical, necesitatea ndeprtrii ganglionilor limfatici regionali nefiind ns sigur. Stadiul, localizarea, precum i vrsta bolnavei nu influeneaz supravieuirea (Reid - 1989). Totodat, nu s-a constatat o mbuntire a supravieuirii n cazul practicrii evisceraiei pelvine comparativ cu excizia local conservatoare sau cu excizia chirurgical asociat radioterapiei. Boala este foarte invaziv, iar diseminarea sanguin este! cea mai comun cale, cele mai multe leziuni fiind corespunztoare stadiului IV al m elanoam elor vulvare. Sediul cel mai frecvent al recurenelor dup tratamentul chirurgical l constituie pelvisul i plmnii. Sarcomul O varietate de sarcoame se poate dezvolta la nivelul: - leiomiosarcomul; - sarcomul miillerian mixt; - sarcomul stromal endometrial; - fibrosarcomul; - sarcomul alveolar; - angiosarcomul; - neurofibrosarcomul; - schwanomul; - sarcomul granulocitic. Sarcoam ele reprezint mai puin de 2% dintre neoplasmele vaginale. La copii se ntlnesc sarcomul botrioid i tumora de sinus endodermal (care nu face parte din categoria sarcoamelor). Leiomiosarcomul, sarcomul miillerian mixt i sarcomul stromal se ntlnesc la aduli.

226

Neoplasmul vaginal apare la copii nainte de vrsta de 3 ani i se pot nllni dou tipuri histologice de cancer vaginal: sarcomul botrioid (sau rabdomiosarcomu! embrionar polipoid) i tumora de sinus endodermal. Rabdomiosarcomul embrionar are dou variante structurale: o form solid i o form multichistic (botriosarcom). Tumora de sinus endodermal are structura histologic asemntoare tumorii de sinus endodermal a ovarului. Prezentarea clinic i terapia sunt aceleai pentru ambele tipuri, Sngerarea vaginal i o mas tumoral palpabil sau vizibil fiind semnele pentru care bolnavele se prezint la medic (Aldrich- 1984, Kihorn - 1985). Localizarea pe peretele anterior vaginal este cea mai frecvent i uneori tumora poate fi palpabil transabdominal. Tratamentul de elecie const n chemoterapie cu vicristin, actinomicin, ciclofosfamid urmat de rezecie local limitat. Ulterior, poate fi aplicabil radioterapia. n cazul formelor ntlnite la aduli, tratamentul de elecie const n radioterapie, chemoterapia avnd un efect minim. Dac4 n urma radioterapiei se constat leziuni reziduale, se impune evisceraia pelvin anterioar sau posterioar. Carcinomul cu celule mici (de tip neuroendocrin) Numai patru paciente au prezentat pn n prezent acest tip de neoplasm vaginal, cu celule mici - de tip neuroendocrin (Hopkins - 1989, Chafe - 1989). Se prezint ca tumori polipoide cu potenial de metastazare rapid. Tratamentul const n rezecie local i radioterapie. Din cauza potenialului de metastazare, chemoterapia este foarte util. Boala metastazic Apariia metastazelor vaginale .reprezint un prognostic sumbru, cu excepia bolii trofoblastice gestaionale, cancerului cervical i vulvar. Tratamentul bolii m etastazice a vaginului depinde de sediul tumorii primare. Dac sediul tumorii este cervical sau vulvar, tratamentul const n radioterapie sau exerez radical. Dac neoplasmul endometrial a metastazat la nivelul vaginului, exereza chirurgical nsoit de radioterapie pre i postoperatorie este atitudinea de elecie. Carcinomul renal i carcinomul de vezic urinar pot metastaza vaginal. Radioterapia sau evisceraia anterioar (n cazul neoplasmului vezical) pot fi luate n consideraie. n cazul bolii trofoblastice gestaionale, chemoterapia este de cele mai multe ori curativ pentru m etastazele vaginale; exereza acestora nu altereaz semnificativ prognosticul. Prognostic Supravieuirea dup cancerul vaginal este mai m ic dect n cazul cancerului cervical. Cel mai important factor care influeneaz durata supravieuirii este stadiul bolii. Localizarea tumorii, tipul de celule i vrsta nu influeneaz semnificativ prognosticul (Peters - 1985).

227

Rata de supravieuire global la 5 ani este de 45%. n stadiul I - 69%; n stadiul II - 51%; n stadiul III - 27%; n stadiul IV - 4%. Acestea sunt ratele de supravieuire pentru carcinom ul cu celule scuam oase. Prognosticul ad en ocarcin om u lu i vaginal este sim ilar cu cel al carcinomului cu celule scuamoase. Melanoamele, chiar i cele de dimensiuni mici, sunt foarte maligne i au un prognostic mai prost dect carcinomul cu celule scuam oase, rata de supravieuire la 5 ani fiind de 10%. n unele studii supravieuirea la 5 ani este de 18% (Olding et. asoc. - 1992), iar alte studii raporteaz o rat de 50% (W einstock - 1994). Factorii care influeneaz prognosticul sunt: grosimea tumorii, profunzimea invaziei leziunii primare (Olding - 1992 i Weinstock -- 1994) i rata diviziunii rnitotice. Recurenele i metastazarea n plmni i ficat contribuie la prognosticul sumbru. Sarcomul vaginal are o rat de supravieuire inferioar carcinomului cu celule scuamoase. n cazul bolii metastazice prognosticul pentru stadiul 1! ai carcinomului de endometru este cuprins ntre 50 85%, supravieuirea ia 5 ani, recurenele locale, precum i recurenele la distan fiind responsabile de prognosticul sczut. Incidena recurenelor vaginale este n jur de 12% (pentru stadiul I al carcinomului endometrial) i este mult redus (la 2-3% ) dac se realizeaz radioterapie preoperatorie (Morgan and asoc. - 1993). Radioterapia agresiv fa de recurenele vaginale m b u n tete con sid erabil supravieuirea. L o calizarea ap ical a recurenelor vaginale dup carcinomul endometrial are un prognostic mai bun dect alte localizri. Deci, stadiul afeciunii este singurul factor care influeneaz fundamental prognosticul.

228

C A P IT O L U L 12

PATO LO G IA P R E M A L IG N l M A LIG N A C O LU LU I
m

N E O P L A Z IA IN T R A E P IT E L IA L C E R V IC A L
Definiie i clasificare Neoplazia inlraepitelial cervical (NIC sau CIN-cervical intraepitelial neoplasia) sau dispiazia reprezint anomalii de cretere i dezvoltare ale epiteliului exo- sau endocervical. NIC prezint diferite grade, care constituie etape intermediare n transfoi marea epiteliului normal n epiteliu canceros. NIC se clasific n: - NIC 1 sau dispiazia uoar se caracterizeaz printr-o anomalie de dezvoltare a treimii inferioare a grosimii epiteliului; - NIC 2 sau dispiazia moderat se caracterizeaz printr-o anomalie de maturare a 2/3 din grosimea epiteliului; - NIC 3 sau dispiazia sever sau carcinom in situ se caracterizeaz prin existena unei dismaturiti care cuprinde ntreaga grosime a epiteliului. NIC poate fi suspectat n urma unui exam en citologic Papanicolau anormal, dar diagnosticul de certitudine este stabilit n urma biopsiei. Procesul este reversibil, deci nu este obligatorie evoluia ctre carcinom, d eoarece s-a constatat ntr-un numr crescut de cazuri regresiunea spontan a NIC 1, iar n alte cazuri staionarea unui NIC 1 sau 2 o perioad de civa ani. Etiologie n aproape toate leziunile de NIC s-a constatat prezena unui subtip al papilomavirusului. Factorii favorizani implicai n apariia displaziei sunt aceiai ca n cazul carcinomului de col: infeciile repetate, contactul sexual la vrste precoce, furnalul, medicaia imunosupresiv etc.

229

Diagnostic n m ajoritatea cazurilor nu exist sim p tom e sau s e m n e ca re s indice p rezen a displaziei (NIC), d e c e le m ai multe ori NIC fiind su spectat n cazul unui examen Papanicolau anormal (clasa 3 sau 4). Displazia fiind o faz tranzitorie n patogenia multor neoplasme cervicale, este obligatorie depistarea precoce a ei. Ca urmare, toate femeile dup pubertate trebuie s efectueze cel puin un examen citologic Papanicolau n cursul unui an. n cazul examenului citologic anormal, urmtorul pas l constituie colposcopia, urmata sau nu de biopsie intit pentru confirmarea histologic a diagnosticului, aprecierea extinderii leziunii i nlturarea suspiciunii neoplaziei. Deci, diagnosticul de NIC se pune numai n urma examenului histopatologic. Dintre investigaiile p araclin ice utile n diagnosticul acestei afeciuni m enionm : colp oscopia, biopsia intit, chiuretajul endocervical, conizaia. C olp oscop ia este util n evaluarea pacientelor cu un exam en citologic anormal. Anomaliile n aspectul epiteliului i a! vaselor sanguine nu sunt vizibile cu ochiul liber, pentru identificarea lor fiind necesar examenul colposcopic. Examenul colposcopic al colului dup aplicarea unei soluii de acid acetic 3% i a soluiei de Lugol pune n eviden leziunile cervicale. Aplicarea soluiei de Lugol (testul Schiller) se bazeaz pe principiul c epiteliul scuamos normal al exocolului conine glicogen, care se combin cu iodul producnd o culoare maroniu nchis. Zonele decolorate semnific un epiteliu scuamos anormal sau un epiteliu cilindric (care nu conine glicogen), aceasta semnificnd un test Schiller pozitiv. Acest test nu este specific pentru cancerul cervical, dar evideniaz epiteliul metaplazic imatur. Aspectele normale colposcopice sunt: - epiteliul scuamos; - zona de transformare (epiteliul scuamos metaplazic); - epiteliul cilindric. Aspectele anormale ce indic o displazie sunt: - epiteliul alb (sau aceto - alb); - mozaicul; - punctuaia; - leucoplazia. B iop sia intit sub ghidaj colposcopic poate pune diagnosticul de NIC. Dac jonciunea scuamocilindric este vizibil la colposcopie, frecvena rezultatelor fals negative pentru biopsia ghidat colposcopic este mai mic de 1%.

230

Chiuretajul endocervir.al este n general recomandat s fie efectuat n cazul uriui examen citologic anormal. Conizaici este indicat n urmtoarele situaii: - dac leziunea se ntinde n canalul endocervical, depind cmpul de vizibilitate al colposcopului; - dac exist o discrepan ntre diagnosticul histologic (n urma biopsiei intite) i rezuliatul citologic; ~ dac se suspecteaz un carcinom microinvaziv pe baza biopsiei intite. Planul de diagnostic al NIC este prezentat succint n schem a I:

231

Tratament n general, leziunile de NIC vor fi supuse tratamentului dup ce au fost diagnosticate. NIC 1 regreseaz n cel puin 30% dintre cazuri i leziunea poate fi reevaluat la 3 luni dac nu este supus tratamentului. Opiunile terapeutice pe care le avem la dispoziie sunt: - electrocauterizarea i electrocoagularea; - crioterapia; - excizia cu ans diatermic; - conizaia; - histerectomia. a. Electrocauterizarea este cea mai veche metod de tratament pentru leziunile de tip NIC. Nu este necesar anestezia. b. Crioterapia este o procedur care nu necesit anestezie. Complicaiile care pot aprea sunt: stenoza cervical, accentuarea dismenoreei, piometria. c. Excizia cu ans este o procedur care se poate realiza sub anestezie local. Cu ajutorul acestei metode se va ndeprta cu uurin leziunea i zona de transformare. Complicaiile ce pot aprea sunt: stenoza cervical, Sngerarea, infecia. d. Conizaia se p oate realiza sub a n estez ie lo ca l sau gen eral. Complicaiile sunt: Sngerarea, incontinena cervicoistm ic, infecia. e. Dintre toate metodele pe care le avem la dispoziie, histerectomia este asociat cu ce a mai mare rat de succes, recurenele aprnd n mai puin de 1% dintre cazuri. Histerectomia este indicat la femeile cu un grad crescut de NIC care au copii i care nu pot fi urmrite Ia intervale regulate de timp.

C A N C E R U L DE COL U TER IN
Este cea mai frecvent tumor malign a femeii (o treime din totalitatea cancerelor). Este o boal depistabil precoce, rezultatele tratamentului fiind n funcie de precocitatea diagnosticului. Epidem iologie Neoplasmul de col se ntlnete mult mai frecvent Ia femeile cstorite, incidena sa crescnd cu ct vrsta la cstorie este mai m ic i debutul vieii sexuale este mai precoce. Se ntlnete mai ales n medii cu o igien sexual deficitar i la femeile care ntrein raporturi sexuale cu mai muli brbai. Viaa sexual duce la creterea incidenei cancerului ccrvieal prin iritaia m ecan ic produs de actul sexual i carcinogenitatea sperm ei i a smegmei, actul sexual fiind elementul pivot n stabilirea riscului pentru neoplasmul de col.

232

Etiologie Factorul determinant al neoplaziei celulare este nc necunoscut. S-au pus ns n eviden o serie de factori favorizani, care se clasific n factori extrinseci i factori intrinseci. 1. Factori extrinseci . Mediul socio-econom ic sczut favorizeaz apariia cancerului de col. 2. Igiena genital i sexual Absena vieii sexuale se asociaz extrem de rar cu cancerul de col. pn n prezent fiind descrise doar 12 cancere cervicale la virgine. De asem enea, s-a constatat lipsa cancerului de col la unele secte religioase la care viaa sexual este legat de anumite practici (circumcizia). Abuzul sexual este un factor favorizant al cancerului de col; debutul precoce al vieii sexuale, vrsta mic la cstorie, cstoriile sau relaiile sexuale multiple sunt asociate cu o inciden crescut a cancerului cervicai. Declanarea procesului carcinogenetic se face prin ptrunderea n celulele epiteliale cervicale a unor fragmente de ADN d!n sperm, aceasta ducnd la metaplazie i n continuare la atipie. 3. Infecia viral i bacterian Identificarea celulelor cu halou Ayre n leziunile premaligne ale colului uterin a dovedit prezena implicrii unui factor viral n determinarea procesului neoplazic. Virusul herpes simplex tip II este implicat n geneza displaziilor cervicale prin cedare de elem ente de ADN. Se pare ns c rolul cel mai important n geneza carcinon ului cervical l-ar avea virusurile papilom a. Alte m icroorganism e legate de can ceru l cerv ical sunt C hlam ydiile i M ycoplasm a. 4. Antecedentele obstetricale i ginecologice ale femeii Cancerul de col se ntlnete mai frecvent la femeile cu multe nateri, multe avorturi sau n cazul asistenei obstetricale deficitare care determin leziuni cervicale, cancerul cervical aprnd mai ales n cazul suturii incorecte a rupturilor cervicale. 5. Contraceptivele orale cu doze crescute de estrogen, administrate timp ndelungat (peste 5 ani) Ia femei foarle tinere sau foarte n vrst, cresc incidena cancerului cervical. II. Factori intrinseci 1. Factori endocrini Dezechilibrul hormonal, mai ales n perioada do premenopauz, poate favoriza transform rile epiteliale care au loc su b influena estrogen ilor c:e favorizeaz dispiazia i determin o transformare celular, n timp ce Progesteronul s e opune transform rilor celulei int.

233

2. pH-ul vaginal P rezen a unui pH vaginal cu a c id ita tc m ai m are d e c t n orm al determin un rspuns mai brutal d e rem an iere a epiteliului cervical. 3. Factorul ereditar S-a constatat o frecven mai mare la descendentele din mame care au prezentat cancer de col. Evoluia natural Cel mai frecvent, cancerul de col se prezint sub forma carcinomului epitelial pavimentos Punctul de plecare l reprezint jonciunea scuamocilindric, care este o zon cu o hipermobilitate a sediului ce depinde de mai muli factori, din'tre care pH-ul vaginal i concentraia estrogenilor se afl pe primul plan. Jonciunea seuamocilindric reprezint locul de trecere de la epiteliul pluristratiilcat pavimentos al exocolului la epiteliul cilindric unistratificat al endocolului. La acest nivel ncep procesele de transformare celular. Eroziunea adevrat reprezint lipsa m ucoasei exocervicale i se recunofite Ia examenul cu valve prin prezena unor mici zone punctiforme de culoare roie, ce sngereaz la atingere. Ectopia este o zon de pe suprafa exocolului unde, ca urmare a unui proces de vindecare a unei leziuni vechi, apare o cicatrice (epiteliu metaplazic unistratificat ce reacioneaz brutal la pH-ul acid prin hiperplazie celular). Ectropionul reprezint o prelungire a m ucoasei endocervicale pe suprafaa exocolului i poate fi congenital sau dobndit ca urmare a suturii defectuoase a colului rupt n urma naterii. n generai, factorii care determ in modificri tisulare la nivelul exocolului i zon*ei scuamocilindrice fac ca dup mai rnulte sau rnai puine zile leziunile s se transforme n leziuni cicatriciale (care au n esen pluristratificarea). Neoplazia apare de la membrana bazal. Cu timpul, celulele atipice se nmulesc i cuprind progresiv 1/4 din suprafaa epiteliului, pn cnd 1/2 aproape toat grosimea epiteliului este nlocuit cu celule atipice. S-a introdus noiunea de neoplazie intraepitelial cervical (NIC), care se clasific n trei grade n funcie de grosimea din epiteliu ce prezint celule atipice. Displazia staioneaz n acest stadiu, dar dac factorii persist poate evolua, la un moment dat transformndu-se n carcinom in situ. n acest stadiu membrana bazal este indemn. Carcinomul in situ poate rmne n acest stadiu 5-8-10 ani, dup care ncepe s se dezvolte, rupnd membrana bazal i transformndu-se n cancer invaziv. Din acest moment cancerul de col devine o boal de sistem.

234

Diagnostic Cancerul cervical este un cancer care. se poate evita, putnd fi diagnosticat precoce. n stadiul 0 este vindecabil, permindu-se chiar intervenii chirurgicale limitate. Mult timp neoplasmul de col rmne fr o simptomatologie evident, mut clinic", ; trebuie depistat prin consultaie activ i screening, aceasta fiind perioada n care depistarea asigur vindecarea. Dintre simptomele precoce care apar ns abia cnd esutul canceros se necrozeaz menionm: 1. Leucoreea - este la nceput albicioas, apoi rozat i n final fetid. 2. Hemoragia - este anarhic, iniial fiind declanat de spltura vaginal, contactul sexual sau examenul genital. Este o hemoragie n cantitate mic, cu snge rou, aprnd prin efracii vasculare. La nceput hemoragia este tr^nant insidioas, pentru ca n stadiile tardive s fie abundent, ameninnd chiar viaa. 3. D urerea-apare dup invazia primei treimi a parametrului. Variantele de neoplasm cervical cu extensie, lateral (stadiile B) evolueaz cu durere mai devreme. Examenul cu valve evideniaz modificrile cervicale. Stadiul 0 este fr simptomatologie clinic. Stadiul I - hemoragia provocat de actul sexual, irigaii sau examen genital este redus, iar la examenul digital se gsete o oarecare duritate a colului. La inspecia colului se evideniaz ulceraia, care este excentric, cu fundul neregulat, nmugurit, sngernd foarte uor la atingere. n forma endofitic, la presiunea colului intre valve, prin orificiul extern se scurge o secreie maronie purulenta sau snge. n forma vegetant, pe suprafaa colului se observ un mugure mic, friabil, sngernd la atingere, apoi o tumor mic, roiatic, neregulat, excentric implantat fa de orificiul extern. Stadiul II - n formele exocervicale hemoragiile devin persistente i abundente. n perioadele de linitire a hemoragiei apare o secreie serosanghinolent fetid, apoi purulent. n acest stadiu apare i durerea. La examenul cu valve se observ c tumora este implantat Ia nivelul colului, este roiatic, sngernd, conopidiform. n formele endocervicale se constat n plus transformarea crateriform a canalului cervical cu baza dur, uor sngernd. Stadiul III - n forma exocervical ulceraia d hemoragii masive, cu anemie acut, leucoreea este intens mirositoare, iar durerile devin violente. Colul poate disprea n totalitate prin ntinderea ulceraiei, fundurile de sac unt rigide, iar uterul i pierde mobilitatea. n forma vegetant se observ tumora, care poate ocupa tot vaginul. Aceleai elem ente, plus distrugerea poriunii vaginale a colului, apar n acest stadiu n cancerul endocervical.

235

S tad iu l IV - la sim ptom atologia stadiului III se adaug slbirea progresiv, anemia, astenia i instalarea strii de caexie neoplazic. Apar hematuria, ca urmare a metastazelor vezicale, oliguria prin compresiunea ureteral, disuria, fistule vezicovaginale, constipaie i tenesme rectale. Examenul clinic pune n eviden un bloc tumoral pelvin neregulat, dur, aderent la micul bazin. La tactul rectal se observ duritatea membranei rectovatjinale, infiltraia parametrelor, iar uneori fistule rectovaginale. Diagnosticul neoplasmului de col se efectueaz pe baza unui program de diagnostic bine codificat, care cuprinde test screening de depistare activ, diagnostic clinic, diagnostic paraclinic de confirmare a neoplaziei i diagnostic paraclinic al extinderii neoplazice. Cel mai important test screening pentru diagnosticul n m as al neoplasmului de col este examenul ginecologic i citologic vaginal, examen care trebuie s se fac cel puin de dou ori pe an la femeile ntre 3550 de ani i o dat la 2 ani la restul populaiei feminine. Dac la examenul cu valve se constata modificri ale exocolului, se trece Ia efectuarea lestului Lahm-Schiller, care const in badijonarea colului cu o soluie slab de Lugol. In mod normal, exocolul se coloreaz n brun datorit glicogenului coninut n stratul celular i superficial. In cazul n care exocolul prezint o m ucoas anormal (stare precanceroas sau canceroas), acesta nu se coloreaz n brun, testul fiind negativ (zona respectiv denumind-o iod negativ"). Toate pacientele cu test LahrnSchiller negativ trebuie investigate suplimentar, ele fiind suspecte de posibilitatea existenei unui neoplasm de col. Anamneza ne poate da, de asem enea, date utile prin relatarea apariiei sngerrii anorm ale i leucoreei, dei acestea apar tardiv n evoluia neoplasmului. Din punctul de vedere m acroscopic se descriu trei forme: 1. Forrna exofitic (vegetant), care poate fi diagnosticat mult mai precoce, fiind uor depistabil la examenul cu valve; 2. Forma endofitic, n care suprafaa colului prezint modificri minime sau nu prezint modificri, cancerul dezvoitndu-se n grosimea colului. Prin dezvoltarea sa, n stadii tardive apare o necroz a suprafeei colului, care se detaeaz dnd ulcerul carcinom atos. Fundul ulceraiei este acoperii cu esut necrotic i puruient. Alteori, invazia se face spre fundurile de sac, lsnd colul ndemn ca aspect; 3. Forma infiltrativ sau profund apare la nivelul orificiului extern al colului, propagndu-se endocervical. Evoluia se face cu predilecie spre parametre, care se scurteaz progresiv. Din punctul de vedere microscopic, pentru cancerul exocervical pavirnentos exist trei forme histologice: a) epiteliomul spinocelular; b) epiteliomul bazocelular; c) forrna nedifereniat sau anaplazic.

236

Pentru cancerul endocervical se descriu n principal dou forme histologice: epiteliornul glandular i adenomul malign. n ceea ce privete extinderea neoplasmului, acesta se definete pentru stadiile 0 i 1 tot pe criterii histologice, n stadiul 0 membrana bazal fiind indemn. E xam en u l citologie! exfoliative vagin ale B a b e P apan icolau Se recolteaz cu ansa sau cu spatule speciale trei lame, i anume: prima din rac.larea endocolului, a doua din raclarea exocolului, mai ales din zonele ce par suspecte, i a treia din fundul vaginal posterior. Citirea frotiuriior ne d o mprire n cinci clase. Caracterele de malignitate celular sunt reprezentate de polimorfismul celular, mrirea anormal a nucleilor cu hipercromatofilie nuclear, cu monstruoziti nucleare sau mai muli nuclei, nudei n diviziune, citoplasm slab colorat i prezena mitozelor atipice. Froliurile din clasa 1 i II Babe Papanicolau prezint celule cu aspect normal. Clasa a IlI-a prezint neregulariti nucleare, cu inversarea raportului n u cleu -cito p lasm cu hipercrom atofilie. Nu nseasnn neaprat o modificare canceroas, putndu-se datora unei vaginite microbiene sau parazitare. De aceea, examenul se repet dup tratament antiinflamator iocal vaginal. Ciasa a IV-a - pe frotiu apar celule neoplazice izolate. Clasa n V-a - pe frotiu apar plaje de celule canceroase cu det.ritusuri celulare multiple. Toate cazurile. !a care frotiu! arat ncadrarea n clasa a IV-a i a V-a vor fi ndrumate ctre investigaii suplimentare. C olp oscop ia Se practic cu ajutorul unui aparat optic biocular, cave lumineaz i mrete imaginea de 10-40 de ori, permind vizualizarea ntregii leziuni, efectuarea testului Lahm-Schiller i a biopsiei intite. Exist colposcoape care pot fixa imaginea pe film fotografic, permind i urmrirea ei n dinamic. Imaginile colposcopice anormale sunt reprezentate de zone de transformare atipic, caracterizate de epiteliu alb, punctuaii hem oragice, leucoplazie, baz de leucoplazie, mozaic, hiperkeratoz i vascularizaie anormal. Aspectul colposcopic al leziunilor canceroase este da', de tipu! anatomopatologic ai neoplasmului de coi: - cancerul exofilic - apare ca o formaiune burjonai pe suprafaa exocolului, care apoi in cretere devine conopidilbrm; - cancerul enrioftic - forma uiceraliv se prezint ca o ulceraie cu margini reliefate, dure, cartilaginoase; - cancerul infiltraliv - apare la coJposcop de cele mai multe ori sub forrna unui coi hipertrofie. Aceast form este rriuit timp mut colposcopic, pentru ca apoi s apar bru sc ulceraia. 237

C olp om icroscop ia Realizeaz o mrire de 100-200 de ori, avnd avantajul de a putea studia starea norm al sau anorm al a epiteliului pe viu. n leucoplazie, Ia colpomicroscop se pot observa zone de celule fr nuclei, albicioa'sc, exfoliate. n cazul leziunilor canceroase se observ caracterele de malignitate ale celulelor. n cazul epiteliornuiui spinocelular se constat apariia de perle keratozice (celule lamelare, dispuse concentric, fr nuclei, colorate intens cu hematoxilin). Colpomicroscopia are avantajul de a putea face chiar diagnosticul de leziune canceroas incipient, ns n tonte cazurile este absolut necesar i confirmarea bioptic a diagnosticului colpomicroscopic. B iop sia Descoperirea unor zone de transformare atipic impune efectuarea biopsiei. Biopsia este ghidat de imaginea colposcopic. Ca urmare a posibilitii existenei unor leziuni atipice con com iten t cu leziuni neoplazice, este indicat s se efectueze biopsia multipl, recoltndu-se material din 2 -3 locuri i obligatoriu de la marginea leziunii. Dac citologia este sugestiv pentru o transformare neoplazic, dar pe suprafaa exocoli lui nu se identific nici o leziune, atunci se impune biopsia conic sau conizaia. Aceasta const n excizia pentru examenul anatornopatologic a unui trunchi de con care cuprinde o poriune de exocol, mpreun cu ntreg endocolul, pn la nivelul orificiului intern. Cu aceast metod cresc ansele diagnosticrii neoplaziei, mai ales n formele infiltrante. Chiuretajul b iop sie fracionat Prin separarea materialului raclat de la nivelul endocolului i de Ia nivelul cavitii titerine se poate diagnostica forma precoce de cancer infiltrativ, mut clinic. Aceast tehnic ncearc s stabileasc extensia procesului neoplazic spre cavitatea uterin. Examenul antomopatologic al materialului recoltat prin biopsie simpl, conizaie sau chiuretaj biopsie este singurul care pune diagnosticul de ceititudine al neoplasmului de coi i al varietii sale histologice. Diagnosticul paraclinic de extensie lezional implic metode suplimentare de investigaie, care au drept scop stabilirea exact a extinderii procesului neoplazic. Evaluarea acestei invazii se face prin: L im fografia Neoplasmul de col metastateaz cu predilecie pe cale limfatic. Staiile ganglionare limfatice de propagare sunt: 1. Staia I este reprezentat de ganglionii iliaci externi, interni i ai arterei uterine.

238

2. Staia a ll-a este reprezentat de ganglionii iliaci comuni, prornonlorierii i laterosacrai. 3. Staia a 111-a, extrapelvin, este reprezentat de ganglionii lomboaortici i peri cavi. Pentru evidenierea extensiei limfatice se efectueaz limfografia prin injectarea ntr-un vas limfatic distal de lipiodol ultrafluid, care opacifaz ganglionii limfatici. Hipertrofia ganglionar cu alterarea structurii interne semnific invazia neoplazic. Opacifierea rmne prezent timp de 8 luni pn la un an, ceea ce permite verificarea exerezei limfatice chirurgicale, dirijarea radioterapiei postoperatorii intite, ca i urmrirea evoluiei ganglionare sub tratament chimioterapie sau radioterapie. C istoscopia pune n eviden modificri precoce ale invaziei pereilor vezicali pn la metastaze deja constituite. U rografia in trav en oas permite evaluarea lezrii tractului urinar, ca i studierea funcionalitii renale. Se pot evidenia amprente ale pereilor vezicali, devieri, compresiuni sau stenoze ureterale care ntunec prognosticul. R ecto scop ia permite depistarea invadrii peretelui anterior rectal n procesul tumoral sau a unei poriuni din rect. lrigografia i irigoscopia verific integritatea rectului i a poriunilor imediat superioare din intestinul gros, permind stabilirea gradului de lezare a acestuia de procesul neoplazic. V enografia permite studierea modificrii reelei venoase pelvine i extrapelvine, dndu-ne date indirecte i despre starea maselor ganglionare opturalorii, invizibile limfografic. De asem enea, este obligatorie efectuarea unor investigaii pentru evidenierea metastazelor la distan pulmonare, osoase, cerebrale etc. S tad ializarea (FIGO) Stadiu! 0: - epiteliom intraepitelial, carcinom in situ; - leziunea neoplazic nu depete membrana bazal. Stadiul I: - neoplasm limitat strict la col; - la - carcinom microinvaziv - care poate fi diagnosticat doar histopatologic; - Ib - carcinom invaziv clinic vizibil. Stadiul II: - neoplasmul a depit colul, dar respect treimea inferioar a vaginului i peretele pelvin; - Ila - intereseaz vaginul n cele 2/3 superioare ; - Ilb - intereseaz cele 2/3 din parametre, fr invazia peretelui pelvin. Stadiul III: - neoplasmul invadeaz i treimea inferioar a vaginului sau ntreg parametrul, extinzndu-se la peretele pelvin;

239

- lila - invadeaz i treimea inferioar a vaginului; - IHb - invadeaz parametrele n ntregime, extinzndu-se la peretele pelvin. Prezena hidronefrozei sau a rinichiului mut orografic face parte lot din stadiul Illb. Stadiul IV: - procesul neoplazic invadeaz vezica urinar, rectul sau se extinde extrapelvin; > " - IV a - invazia vezicii urinare i a rectului; - IVb - metastaze la distan. n cadrul examenului clinic este obligatoriu s se efectueze tactul rectal pentru evaluarea infiltrrii parametrelor i extensia la peretele rectal. D iagnosticul diferenial al cancerului de col trebuie fcut cu: I. Forma ulceroas A. n stadiul I cu: 1) exocervicita; 2) ancrul sifilitic; 3) ulceraia sifilitic secundar; 4) herpesul; 5) boala Nicolas-Favre - forma ulceroas; 6) leziuni micotice. B. n stadiul II cu: 1) sarcornul colului; 2) sifilisul teriar; 3) ancrul moale; 4) polipul voluminos sfacelat; 5) tuberculoza colului. II. Forma vegetant A. n stadiul I cu: - polipul cervical. n stadiile III i IV diagnosticul diferenial aproape c se exclude, deoarece leziunile sunt att de evidente i patognomonice, nct biopsia i chiuretajul fracionat se fac practic din necesitatea unui document la foaia de observaie. Problema n aceste stadii este evaluarea extinderii infiltratului tumoral i nu a diagnosticului n sine. Principii terapeutice Posibilitile terapeutice actuale.n tratamentul neoplasmului de col sunt tratamentul chirurgical i radioterapie. I. Tratamentul chirurgical are drept scop ndeprtarea organelor genitale interne ntr-o limit de siguran n esut sntos, precum i a staiilor ganglionare. Posibilitile tehnice sunt alese n primul rnd n funcie de stadiul neoplasmului:

240

1. Amputaia de col, conizaia sau histerectomia total simpl sunt indicate n stadiul 0, verificat clinic i histologic. 2. Colpohisterectomia lrgit subcorporeal, care extirp n bloc treimea superioar a vaginului, colul, istmul i eventual treimea inferioar a corpului uterin, pstrndu-se ovarele, trompele i cele dou treirni superioare ale uterului. Indicaia optim este stadiul 0 i m icrocancerele la femei tinere. 3. Lim fadenocolpohistereclom ia lrgit tip Wertheim sau tip IOB (Institutul Oncologic Bucureti) - extirp ovarele, trompele, uterul, colul, treim ea superioar a vaginului, param etrele i ganglionii presupui patologici. 4. Colpohisterectomia lrgit cu limfadenectomie complet pelvin, cistectomie i implantare ureteral la colon, indicaie de circumstan cnd se constat intraoperator prinderea unui ureler sau a vezicii. II. Tratam entul rad ioterap ie prezint rnai multe posibiliti: 1. Radioterapia local - implantare de ace de radium sau lanuri de perie de radium. 2. Radioterapia la distan - se folosesc rontgenterapja, cobaltoterapia (cu emisie de raze Beta i gama) i energii nalte (Betatroni); poarta de intrare se schimb tot timpul, crendu-se o concentraie de raze maxim n punctul central al tumorii. Conduita practic n neoplasmul de col este diferit n funcie de stadiu. Se folosete asocierea radiochirurgical. Iniial se face radioterapie pentru c: a ) manipularea parainetrelor duce la diseminare rapid; b ) grefarea de celule canceroase n circulaie este foarte mare; c) tratamentul chirurgical nu poate ndeprta ganglionii suburetiali; d) chirurgia pe cancere neiradiate agraveaz metastazele. Terapia radioterapic preoperatorie sterilizeaz tumora, scade volumul turnoral, sterilizeaz vaginul, mai ales n stratur ile profunde, i ofer timp pentru reechilibrarea general. Radioterapia se face i postoperator, n vederea consolidrii tratamentului. Conduita practic n neoplasmul de col de diferite sladii va fi urmtoarea; 1. Stadiul 0 - prezint 100% vindecri. Este un sladiu eminamente chirurgical, terapia fiind condus de. elem ente cum ar fi vrsta sau dac femeia dorete sau nu dorete un copil. n cazul n care fem eia dorete copii, pot fi efectuate intervenii chirurgicale limitate: conizaia, amputaia de col, excizia larg cu ansa diatermic, terapia cu laser. Dac fem eia nu dorete copii sau este mai n vrst, se practic -histerectomie total simpl cu sau fr anexectom ie. n cazurile cu contraindicaii ale actului chirurgical, se practic curieterapia intracavitar. 2. Stadiile I i II - surit singurele stadii operabile.

241

Iniial se practic cu rieterapie intracavitare, pentru ca la 6 sptmni dup iradiere s s e p ractice intervenia chirurgical (operaia Wertleim sau IOB). La 4 -6 sptm ni p oslop era lo r se praclira iradierea extern franscutan - p o a te fi telecobaJtoterapie pelvin sau intit p e anumite zone, la care examenul anatom opatologic a depistat m etastaze ganglionare (zona obturatorie-iliac etc.). 3. Stadiile III i IV - nu beneficiaz de tratament cu intenie de radicalitate, iar terapia este paleativ, adresndu-se coreciei unor tulburri sau complicaii. Se practic radioterapie extern pentru ameliorarea tulburrilor de compresiune de vecintate i pentru metastaze. Apoi, se face curieterapie local cu doz de completare. Intervenia chirurgical poate fi efectuat n scop curativ, n cazul n care s-a obinut reconvertire n stadiul III sau n scop paleativ, hemostatic, pentru hemoragii mari care apar prin erodare arterial de ctre procesul neoplazic. Neoplasmul de col i sarcina n cursul sarcinii neoplasmul de col are o evoluie grav i rapid, care se accentueaz n lehuzie. n primul trimestru de sarcin se recomand evacuarea imediat a acestuia. n trimestrul II se evacueaz ftul prin mic cezarian i se trece la conduita stadial. n trimestrul III de sarcin se poate atepta ca ftul s ajung la viabilitate, timp n care se pot efectua aplicaii de radium n fundurile de sac, pentru ca apoi s se fac cezarian i s se aplice tratamentul neoplasmului n funcie de stadialitatea sa. Cancerul colului uterin restant Pentru prentmpinarea cancerului de col restant dup histerectomie subtotal este obligatorie examinarea citologic, colposcopic, histologic (chiuretaj fracion'at, biopsie) a colului naintea fiecrei histerectomii subtotale, n leziunile displazice fiind de preferat histerectomia total nc de la nceput. n cazul depistrii sale se practic radioterapia local sau percutan, urmat de o intervenie chirurgical care const n excizia bontului restant cu colpectomie i limfadenectomie. n cazul colului restant se impune un control periodic citologic i colposcopic. Prognostic Elementele care pot influena prognosticul sunt: 1. Diagnosticul stadial corect al bolii; 2. Aspectul clinic al extensiei tumorii n momentul diagnosticului; 3. Dimensiunea tumorii; 4. Gradul de infiltrare al parametrelor; 5. Gradul invaziei ganglionare; 6. Forma anatomopatologic, m acroscopic i microscopic.

242

n funcie de gradul de difereniere, prognosticul este diferit: tipul A - celule difereniate, reacie stromal intens, au prognostic foarte bun, sunt radiosensibile; tipul B - celule cu grad de difereniere intermediar, reacie stromal deficitar, fr elem ente patologice, sunt radiorezistente; tipul C - celule nedifereniate, reacie stromal deficitar, cu elemente patologice; au prognostic nefavorabil. 7. Vrsta femeii i bilanul clinic general. Rezultatele terapiei se evalueaz prin factorul de supravieuire la 5 10-15 ani. n stadiul 1 supravieuirea la 5 ani este de 80%, n stadiul II este de 50%, iar n stadiul III - 30%. Recidivele apar n 50 de ani n stadiile 1 i II i sub 5 ani dac extensia metastazelor nu a fost corect evaluat. Recidivele pol fi: lo ca le: -a c ce sib ile chirurgiei de sacrificiu; - celulectomie i colpectomie totale n recidiva vaginal; - exenteraie pelvic anterioar sau total. nalte: - pelvine, inaccesibile chirurgiei (apar dup radioterapie incomplet); - la distan (pulmonare, osoase etc.). Bolnavele cu cancer de col supravieuiesc mai muli ani. Moartea apare prin complicaiile extensiei laterale, cu com uremic rapid, prin hemoragie brutal sau repetat sau prin caexie neoplazic agravat pe fistule, infecii etc.

243

C APITO LUL 13

PATOLOGIA P R E M A L IG N SI M A L IG N A C O R P U LU I UTERIN
9

H IP E R P L A Z IIL E E N D O M E T R IA L E
Definiie Hiperplaziile endometriale reprezint o proliferare exagerat a endometrului. Ele traduc ntotdeauna o tulburare hormonal (aciunea excesiv estrogenic). Hiperestrogenia nu este tradus prin talie hormonal foarte nalt, ci prin aciunea prelungit anormal ce duce la o descuam are incomplet. Hiperplaziile endometriale sunt responsabile de menoragii, metroragii i sterilitate. Hiperplazia adenom atoas i displazia endometrial sunt leziuni intermediare ntre hiperplaziile simple i cancerul de endometru. Etiopalogenie Hiperplazia endornelrial este n general legat de hiperestrogenie. Dac se datore.te unui folicul persistent, atunci apare, o hiperplazie simpl echilibrat, iar dac se datorete unui dezechilibru tolicular sau luteal apare polipoida. Anovulaia habitual cu hiperestrogenie determin o hemoragie legat de scderea estrogenilor, ceea ce duce la hiperplazie cu vascularizaie epitelial inegal. Originea tulburrilor este hipotalamo-hipofizar, aceast tulburare inducnd la nivelul ovarelor diferite modificri: a) ovarul micropolichistic; b ) ovarul cu folicul persistent; c) ovarul cu chist folicular.

244

Diagnostic Hiperplazia se traduce n special prin tulburri menstruale cu sau fr sterilitate asociat, hiperplazia polipoid acionnd ca un adevrat dispozitiv intrauterin. Tulburrile m enstruale sunt foarte variate, dar sunt toate date de hiperestrogenia cu persistena evoluiei luteale. Persistena activitii luteale determin un platou hipertermic premenstrual meii lung sau mai scurt, menoragii, menstre abundente i mai lungi. Anovulaia poate prezenta un tablou clinic variabil, de la spaniomenoree sau am enoree prelungit pn la menometroragii de origine ovarian. Hiperplazia endometrial poate fi i asimptomatic, fiind descoperit ntmpltor cu ocazia unei histerosalpingogralii sau a unui chiuretaj biopsie. Investigaii p araclin ice 1. Histerosapingografia prezint de obicei o imagine sugestiv: a) pe primul clieu (dup injectarea a 2 ml de substan) se observ o umplere neregulat a cavitii uterine cu m ucoas boselat; b) pe clieul cu cavitate plin imaginile dispar, dar rmn marginile festonate; * c) dup evacuare reapar imaginile boselate; d) pe HSG se poate observa i imaginea unui polip (imagine lacunar ce nu dispare pe cioeul cu cavitatea plina). 2. Biopsia de endometru efectuat cu canul Novak sau cu cliiureta obinuit prezint un aspect histopatologic, caracteristic; 3. Curba termic; 4. Frotiu vaginal; 5. Studiul glerei cervicale; 6. Dozri hormonale; 7. Histeroscopia - util n diagnosticul hiperplaziilor endometriale att prin vizualizarea endometrului, ct i prin posibilitatea prelevrii de mucoas n vederea biopsiei. Din punct de vedere morfopatologic exist dou aspecte principale: hiperplazia polipoid simpl i hiperplazia glandulochistic. Hiperplazia polipoid simpl se traduce prin cr eterea grosimii endometrului, n general neregulat, cu excrescene polipoide multiple (dar nu are organizare histologic ca polipii veritabili). Poate fi difuz sau localizat. Microscopic apare ca o multiplicare a tubilor glandulari, cu creterea grosimii celulare i creterea celulelor slromale. Din punct de vedere microscopic se pot distinge: 1. Hiperplazie echilibrate care reprezint o leziune difuz determinat de existena unor estrogeni n cantitate crescut, dar activitatea Iuteal este normal. Morfopatologic se caracterizeaz prin leziuni scleroase arterioiare ce explic absena localizat a descuarnrii i existena excrescenelor polipoide. 2. Hiperplazia prin deficit luteal se caracterizeaz prin pscudostratificare nuclear, persistena initozelor i ncrctur tardiv i slab ylicogeiric.

245

3. Hiperplazia prin hiperestrogenia izolat se. caracterizeaz prin larnbouri de m ucoas detaat, tubi glandulari numeroi, invaginaii i mitoze (activitate proliferative intens), strom dens, bogat n fibroblati cu mitoze, vase cu iumenul micorat. Se organizeaz n formaiuni arhitecturale polipoase, ce se izoleaz de restul mucoasei. Hiperplazia glandulochistic se caracterizeaz prin prezena unor chisturi glandulare numeroase, prezena unei strome abundente, cu pnz de fibroblati i depozite de colagen, fr vasc.ularizaie, prezena unui epiteliu cu pseudostratifieaie de nuclei. Hiperplazia glandulochistic apare mai' ales n premenopauz. poate rmne n insu!e persistente mai rnuli ani, fiind punctul de origine al unui cancer ulterior. Diagnostic etiologic Hiperestrogenia ca atare poate avea cteva aspecte particulare: 1. Hiperestrogenia terapeutic se caracterizeaz prin menometroragii persistente la femeile care s-au tratat n timpul sarcinii cu estradiol retard. Aceasta duce la hiperplazie endometrial postpartum. De asem enea, tratamentul cu alilestrenol poate duce la hiperplazie endometrial. Tratamentul const n administrarea periodic de progestative. 2. Hiperestrogenia legat de o tumor de ovar secretant La examenul clinic genital se constat prezena unei tumori ovariene care poate fi solid sau chistic. Tratamentul const n blocajul funciei ovariene timp de 2 luni cu progestative. Dac tumora nu regreseaz, se practic celioscopie. Dac e vorba de o tumor solid sau de o tumor chistic cu diametrul mai mare de 8 cm, se practic intervenia chirurgical prin laparatomie, In cazul tumorii solide executndu-se - dac este posibil - examenul extemporaneu. 3. H iperestrogenia legat de tulburri hipotalam o-hipofizare. Se manifest n perioada pubertar sau n premenopauz, cnd axul hipotalamohipofizar nu este nc perfect reglat sau este dereglat. Eliberarea masiv de FSH pe de o parte, ca i absena peak-ului de Lh pe de alt parte, determin o distrofie chistic ovarian temporar, responsabil de hiperplazia endometrial. Tratamentul este cel al menometroragiilor funcionale. Chiuretajul uterin este eficient doar n 40-60% dintre cazuri. Este necesar un tratament cu progestative, dar pentru mai mult siguran este necesar blocajul ovarian cu estroprogestative anovulatorii (anticoncepionale) timp de 3-6 luni. Cteva entiti merit o discuie particular: 1. Hiperplaziile postabortum - apar la 3-15 luni de la un avort care nu a fost urmat de chiuretaj uterin. Histerosalpingografie apare o imagine de hiperplazie endometrial polipoid.

246

Din punct de vedere histopatologic se ntlnesc mai multe modificri: u) prezena de insule de celule inflamatorii, in special polinucleare; b) hiperplazie strom alcu fascicule dense de fibroblaste c) detritusuri de membrane ovulare sau periovulare sau chiar resturi de viloziti trofoblastice; ri) aipii Arias-Stela, cuplaje celulare deciduale; e) osificarea endometrului; n cazul avorturilor mari se mai pot ntlni i fragmente osoase embrionare. 2. Hiperplazie atipice sau displaziile endometriale - sunt leziuni cu caracter hiperplazie i polipoid, pe seam a multiplicrii glandelor cu activitate proliferative a epiteliului. Hiperplaziile atipice pun probleme de malignizare actual sau de viitor, fiind considerate stadiul 0 al cancerului de corp uterin. Se ntlnesc la femeile cu hiperestrogenie persistent, ndelungat, datorat: tumorilor ovariene cu activitate endocrin, transformrii la nivelul adipocitului la femeile obeze, diabetului, hipertensiunii sau aportului exogen de estrogeni. Din punct de vedere histopatologic, metaplazia se caracterizeaz prin: a) prezena de glande numeroase, adenomatoase, dilatate, moderate; b ) existena unei strome citogenice subiri, bogate n fibroblati; c) la nivelul epiteliului se constat o aglomerare celular cu pseudostratifcare nuclear. Metaplazia poate fi eozinofil i se caracterizeaz prin umplerea lumenului glandular cu celule mari, cu nucleu mic, cu reticulaii fine, cu citoplasm eozinofil sau epidermoid, care se caracterizeaz prin apariia celui de al doilea strat celular, cu spaii i puni intercelulare, realiznd o acantoz veritabil. Diagnostic pozitiv Diagnosticul se pune pe examenul histopatologic al fragmentelor de m ucoas extrase cu o cazia chiuretajelor biopsice sau a efecturii histeroscopiei, pe aspectul histerosalpingografiei i eventual examenul citologic. Tratament Malignizarea hiperplaziilor atipice nu survine imediat, ci apare n aproximativ 20 de ani. Tratamentul const n administrarea timp de 3-6 luni de Norethindrone (20 mg/zi) sau Medroxiprogesteron (cte 4-8 comprimate/zi). La 3 luni dup sistarea tratamentului se efectueaz histeroscopia de control. Dac persist hiperplazia endometrial i femeia nu are copii, se practic.un nou chiuretaj uterin i se continu administrarea de Medroxiprogesteron, la care se poate aduga administrarea de Clomifen. Dac femeia se afl n premenopauz se practic histerectomia total. Persistena recidivei necesit histerectomie total.

247

Prognostic Riscul evoluiei hiperplaziei endometriale spre carcinom este legat de prezena i de severitatea atipiei celulare. n cazul hiperplaziei simple, progresia spre carcinom apare n 1% dintre cazuri, n timp ce n cazul hiperplaziei atipice complexe n 29% dintre cazuri (Kurman - 1996). Cele mai multe hiperplazii rmn stabile (18%) sau regreseaz (74%).

C A N C E R U L DE E N D O M E T R U
Cancerul de endometru opus cancerului de col a fost descris mult timp ca o boal a femeii n vrst, puin evolutiv, cu malignitate stagnant mult timp i beneficiind de o terapie simpl. Descoperirile tiinifice din ultimii ani au bulversat aceste noiuni clasice. Etiologie n ultimii ani a crescut mult incidena cancerului de endometru, din cauza longevitii populaiei feminine, incidena acestui ckncer fiind mai mare Ia femeile n vrst, ca i din cauza depistrii mai bune a acestui neoplasm prin creterea posibilittlilor de investigare i creterea diagnosticului precoce prin histeroscopie i biopsie de endometru sub histeroscop. Incidena maxim a acestui cancer este ntre 50-60 de ani, femeile care se afl n primii ani dup instalarea menopauzei fiind predispuse la aceast boal, rar ntlnit nainte de 40 de ani. Factorii favorizani ai neoplasmului de endometru sunt: 1. Obezitatea - n 80% dintre cazuri; 2. Hipertensiunea arterial - n 43% dintre cazuri; 3. Diabetul zaharat; 4. Dischinezia biliar. Aceste condiii sunt predictive mai ales dac femeia a avut la menstruaie tulburri hormonale. n concluzie, se poate afirma despre cancerul de endometru c este un cancer de teren, fiind tributar vrstei i strii generale. Acestea intervin n geneza neoplaziei endometriale priri crearea unor elem en te favorizante, cum ar fi producerea extraovarian de estrogeni, fie prin imposibilitatea conjugrii hepatice, fie prin conversia periferic la nivelul adipocitului, cancerul de endometru fiind un cancer dependent de estrogeni. i ereditatea deine un rol n geneza cancerului de corp uterin. S-au studiat familii purttoare de cancer de endometru, procentul de transformare neoplazic fiind de 16% la urmaii unei femei care a prezentat cancer de corp uterin. Cancerul de endometru este asociat foarte frecvent cu fibromul uterin (20%), cu polipoza uterin (23%), cu tumori hormono-secretante (10-15%) i cu hiperplazia endometrial.

248

Hiperestrogenia din premenopauz produce n prima faz hiperplazie endometrial, normal ca structur la nceput, dar care evolueaz apoi ctre hiperplazie g lan d ulochistic (c a re e ste co n sid erat o stare precanceroas pentru neoplasmul de endometru). Aceasta se transform n hiperplazie adenomatoas, apoi anaplazie i displazie, pentru ca n final s apar cancerul endometrial in situ. Stadializarea (FIGO) Stadiul 0 - leziune in situ. Stadiul I - cancerul este limitat la uter: I.A. - histerometrie sub 8 cm; l.B. - histerometrie mai mare de 8 cm. Stadiu! II - carcinom extins la colul uterin. Stadiul UI - carcinom extins dincolo de limitele uterului, dar limitat la pelvis. Stadiul IV - extensie la vezica sau rect sau n afara pelvisului: IV.A. - extensie extrapelvin la vezic sau rect; IV.B. - metastaze la distan. Dup gradul de difereniere, cancerul de corp uterin poate fi: Gl - difereniere nalt; G2 - difereniere medie; G3 - carcinom nedifereniat; Gx - gradingui histopatologic nu se poate evalua. Diagnostic !. Simptomatologia clinic este srac, cancerul de corp uterin putndu-se manifesta prin: 1. Metroragii - n 90% dintre cazuri; metroragia este banal, cu snge de culoare roie sau roz, ns prezena acesteia la o femeie n menopauz ridic ntotdeauna i problema cancerului de endometru i de aceea trebuie cutat cauza. 2. Hidroleucoree roz, cu aspect de zeam a de carne. 3. Scurgeri purulente cu sau fr hematometrie. 4. Durerea apare tardiv i are caracterele unei colici, fiind generat de prezena unor vegetaii tumorale angajate in endocol. L-a ex am en u l clinic genital se pot ntlni: atrofie genital, vaginit atrofic sau, din contr, un vagin trofic, cu frotiu citovaginal bogat n celule. Acesta din urm apare ca urmare a hiperestrogenie! paradoxale a cancerului de endometru, prin producie extraovarian de estrogeni (prin reconversia periferic n adipocit). n cazurile tardive se obsep. la examenul cu valve scurgerea prin col a unor detritusuri necrozante, fetide, purulente. La tactul vaginal uterul poate fi de aspect normal sau uor mrit de volum. n concluzie, prezena unui uter mare la femeia n vrst, a unei sngerri n menopauz sau a pioreei i piometriei ridic suspiciunea unui neoplasm de corp uterin i necesit investigaii suplimentare.

249

Investigaii p araclin ice 1. Hist.erosalpingografia poate arta m od ificri ale suprafeei endometrului sau ale conturului cavitii uterine, prezentnd: - imagini lacunare neregulate, anfractuoase; - neomogenifi de umplere. Poate da relaii i cu privire la diseminarea celulelor canceroase la nivelul trompei sau miometrului. Ea trebuie fcut cu precauie, ncet, sub control radiologie, fr presiuni crescute care s dea efracie, cu o canul scurt radiotransparent, 2. Histeroscopia permite vizualizarea suprafeei mucoasei uterine cu efectuarea unei biopsii intite din zonele suspecte de transformare. 3. Chiuretajul biopsie este obligatoriu s se efectueze naintea operaiei la toate femeile cu fibrom uterin, ca urmare a incidenei crescute a asocierii acestuia cu cancerui de endom etru. Mucoasa uterin transformat neoplazic are n general un aspect macroscopic tipic - encefaloid. 4. Aspiratul uterin se face cu sonde foarte subiri (de 3 mm), n interiorul crora exist un piston care se extrage i determin rsucirea chiuretei; aceasta va fi plin cu plaje de endometru care se elibereaz n epubreta cu forrnol. Are valoare de examen histopatologic. Din punct de vedere an atom op atolog ic, m acroscopic, cancerul de endometru se clasific n cancer circumscris i cancer difuz, infiltrativ. I. C ancerul circum scris Tumora se dezvolt n interiorul cavitii uterine, prezentndu-se sub forma: - vegetant; -polipoid, aspectul ntlnit cel mai frecvent. Ttimoran evoluie se ulcereaz, necrozeaz i se elimin prin canalul cervical dup o perioad de stagnare n cavitatea uterin, unde modificrile necrotice duc Ia apariia unei piometrii. Dup un timp, prin surplus se. elimin prin canalul cervical. Prezena piometriei la femeia n menopauz semnific cancerul de endometru. n aceast form primui simptom este reprezentat de pioree, hemoragia aprnd mai trziu. II. C ancerul difuz In form ele difuz infiltrative, suprafaa endometrului poate s fie nemodificat, cancerul extinzndu-se n profunzime. Acestea sunt forme mai rare, care debuteaz mai ales cu hemoragii. 90% din cancerul de endometru se prezint sub forma epiteliomului glandular. Healey i Cutler clasific cancerul de endometru n: I. Adenom papilar malign Se prezint ca o proliferare cilindric n suprafa, celulele avnd o singur origine, cu multiple mitoze.. puin difereniate de la normal. Are tendin m ic de invazie n m iom etru sau la distan i nu este radiosensibil.

250

II. Adenom malign san epiteliorn adenoid tipic Se prezint sub form de tubi glandulocilindrici multipli, cu un epiteliu ipic dar pluristratificat, cu numeroase' mitoze n strom. Se poate transforma n adenocarcinom i poate metastaza local sau la distan. III. Adenocarcinom sau epiteliorn cilindric tipic - foarte rar. IV. Adenocarcinom celular sau epiteliorn atipic infltrant, n care arhitectura glandular este disprut, exist numeroase mitoze atipice i tendin la infiltrare. V. Adenocantorn care prezint un epiteliu mixt, epidermoid i adenoid. Criterii celulare care caracterizeaz malignitatea: 1. Hipercroinatoz nuclear; 2. Nucleoii cu cromatin densificat, mari, deformai; 3. Pierderea polaritii celulare; 4. Citoplasm eozinofil; 5. Aglomerri de celule epiteliale i puni intraglandulare.

F ig u ra 1. DISEMINAREA LIMFATIC A CARCINOMULUI ENDOMETRIAL.

251

Modaliti d e d isem in are I. Extensia neoplasmului de endometru se face mai ales prin vecintate: - pe cale tubar; - prin ligamentele largi; - peritoneu. II. Calea hematogen; III. Calea limfatic. Asocierea cancerului de endometru cu endometrioza pune dou probleme: fie terenul hormonal favorizant, fie posibilitatea degenerescentei maligne a endometriozei ca atare. n general, leziunile canceroase localizate spre fundul uterului sunt forme cu extensie mai lent, n timp ce leziunile localizate spre col sau canalul endocervical invadeaz mai rapid colul i apoi'm etaslazeaz limfatic. D iagnostic diferenial Diagnosticul diferenial al cancerului de endometru se face cu: 1. C an ceru l e n d o c e r v ic a l - este de obicei de tip pavimentos sau adenocarcinom. Examenul clinic, dar mai ales biopsia fracionat, permite diagnosticul diferenial. Prezena concomitent a unui adenocarcinom cervical i endometrial face de cele mai multe ori imposibil precizarea originii primare a tumorii. 2. Tumorile ov a rien e estrogen -secretan te se nsoesc de hiperplazii endometriale sau de cancer de endometru, de aceea prezena unui ovar palpabil la o femeie n menopauz la care au aprut metroragii necesit i o biopsie de endometru. 3. H iperplazia d e en dom etru - se manifest prin metroragii persistente i tot biopsia de endometru le poate diferenia. 4. Polipii en d om etriali - sunt o alt cauz de sngerare la femeia n menopauz; histeroscopia i biopsia de endometru stabilesc diagnosticul. 5. Su pradozrile estrogen ice n clim ax - pot determina metroragii care trebuie investigate prin biopsii repetate i histeroscopie. 6. Diagnosticul diferenial se mai face cu polipii cervicali sn g ern zi, cu sngerrile traumatice i inflamatorii din v agin itele atrofice i cu metroragiile prin tulburri d e coagu lare. Tratament Exist patru posibiliti terapeutice: I. Radioterapia; II. Tratamentul chirurgical; I II. Asocierea radiochirurgical; IV. Tratamentul medical.

252

I. R adioterapia este indicat n etapa preoperatorie a stadiilor I Exist II. aceleai posibiliti de iradiere ca i la cancerul de col, preferndu-se iradierea endocavitar cu perle de cobalt sau cesiu. Nu trebuie depii 4000-5000 de razi din cauza sensibilitii vezicii i a rectului. Complicaiile radioterapiei: - stenoza recLosigmoidian; - cistit rdic; - P.stule vezicale sau rectale; - perforaie (n aplicarea endouterin). Pentru prevenirea m etastazelor vaginale se practic curieterapia endocavitar i, n plus, un timp vaginal. n cazul iradierii externe se folosesc mai ales energii nalte. II. T ratam en tu l ch iru rg ical este limitat, dei chirurgia ca simplu tratament are rezultate mult mai bune dect radioterapia simpl, n stadiul J. supravieuirea la 5 ani dup intervenia chirurgical fiind n unele statistici de 86,5%. St; practic histerectomie total cu anexectomie bilateral n stadiile operabile (0-11), cu respectarea ctorva reguli intraoperalorii: - evitarea manipulrii uterine; - ligatura trompelor pentru a evita pasajul tubar; - ligatura nalt a pediculului iomoovaricin pentru a surprinde metastazele; - ablaia colului; - descoperirea ureterului pentru a evita riscul lezrii acestuia. Dac tumora este infiltrant, se practic i lirnfadenectomie. Recidiva, dup uriii autori, apare n 8-17,8% dintre cazuri. Stadiul 0 este unicul stadiu care se trateaz doar chirurgical. n stadiile I i II se practic iniial radioterapie dup cate, la 6 sptmni de la Iradiere, se practic intervenia chirurgical. n unele cazuri se practic i radioterapie postoperatorie pentru metastaze. IV. Cancerui de endometru, fiind un cancer hormono-dependent, s-a ncercat administrarea de an tiestrogen ice sau progestative, care au dus la rezultate bune, obinndu-se chiar vindecri. Se folosesc doze mari, timp ndelungat. Produsele cele mai folosite surit: Progesteron retard: - Delalutvn (Caproat de hidroxiprogesteion); - Farlutal (acetat de medroxiprogesierori). I9-norsteroizi: - Norluton 4 0 -20 mg/zi, timp de 6 luni. Tratamentul chimioterapie nu este indicat, neavnd nici un efect n cancerul de corp uterin.
III. A socierea radioterapie-chirurgie

253

Prognostic Prognosticul depinde de o serie de factori: 1. Stadiul bolii este cel mai important factor de prognostic, stadiile incipiente fiind cele. cu supravieuirea cea mai ndelungat. 2. Vrsta - n general, femeile tinere cu cancer endometrial au un prognostic mai bun dect cele mai n vrst. Creterea riscului de recdere la pacientele mai btrne a fost asociat i cu o inciden rnai mare a unor subtipuri histologice tumorale nefavorabile. 3. Tipul histologia - subtipurile histologice nonendometrioide (adenoscuamos, papilar, cu celule clare, nedifereniat) au un risc mai mare de recdere i de metastaze ia distan. 4. Gradingul histologia - tumorile bine i moderat difereniate (gradul 1 i 2) au o inciden mai m ic a recderilor, iar supravieuirea la 5 ani este mai mare dect n cazul tumorilor nedifereniate (gradul 3j. Anaplazia celular se asociaz cu invazia miometrului, extensia cervical, metastazare limfatic i la distan. 5. Invazia m iom etrului - deoarece accesul la ganglionii limfatici crete o dat c e can ceru l a invadat mai mult de ju m tate din grosim ea miometrului, invazia acestuia se asociaz cu creterea metastazrii la distan i cu recderea. 6. Invazia lim faticelor - este un factor de risc pentru recdere i supravieuire pentru toate tipurile de cancer endometrial. Incidena invaziei limfaticelor este de 15% n cancerul incipient, dar crete o dat cu creterea gradingului tumoral i a invaziei miometriale. 7. L o c a liz a r e a tum orii - localizarea tumorii la nivelul istmului sau extensia ei cervical se asociaz cu o inciden mai mare a metastazrii limfatice i extrauterine, precum i cu o rat mai mare a recderilor. 8. In vazia an ex elor - are un prognostic prost. 9. Citologia p erito n ea l - citologia peritoneal pozitiv se asociaz cu ali factori de prognostic prost: - citologia peritoneal pozitiv, n absena altor sem ne de boal extrauterin sau a altor factori de prognostic prost, nu are nici o semnificaie asupra recderii i supravieuirii; - dac se asociaz cu ali factori de prognostic prost i/sau boal extrauterin, crete incidena recderilor i are un efect advers important asupra supravieuirii; - folosirea diverselor metode terapeutice nu are nici un rezultat sau beneficiu la pacientele cu cancer endometrial i citologie peritoneal pozitiv. 10. M etastazarea gunglionilor lim fatici - invazia ganglionilor limfatici este cel mai important factor prognostic n stadiile clinice incipiente. n stadiul 1 de boal, 6% dintre bolnave au metastaze limfatice. La acestea, supravieuirea este mai m ic dect la cele fr invazie, iar riscul recderii este de 6 ori mai mare.

254

11. P rezen a tum orilor intraperiton eale - extensia extrauterin a bolii, alta dect n ganglionii limfaLici, se asociaz cu o recdere mai frecvent, iar supravieuirea la 5 ani este de 50% comparativ cu 88% la celelalte paciente. 12. M rim ea tumorii - acesta este un factor important de prognostic pentru metastazarea ganglionilor limfatici i supravieuire la pacientele cu cancer endometrial. 13. Statusul recep to rilo r h o r m o n a li - fem eile cu receptori pentru estrogeni sau/i progesteron au o supravieuire mai ndelungat dect femeile ale cror tumori nu prezint aceste tipuri de receptori. 14. Ploidia ADN-ului/inclexul proliferaii} - 2/3 dintre adenocarcinoamele endometriale au un ADN diploid. Proporia tumorilor nondiploide crete cu stadiul, lipsa de difereniere i grosimea invaziei miometriale. 15. A m plificaia/expresia on co g en elo r - mutaii n codoanele 12 sau 13 ale oncogenei K-ras au fost raportate n 10-20% dintre adenocarcinoamele endometriale i reprezint un factor de prognostic defavorabil. Alterarea genei supresoare tumorale P53 se ntlnete n 20% dintre carcinoamele endometriale i a fost asociat cu tipul papilar, stadiu avansat oi prognostic prost.

S A R C O M U L UTERIN
Definiie Sarcom ul uterin apare n urma proliferrii anorm ale a celulelor mezenchimale. Constituie 2-6% dintre neoplaziile uterine i sunt, n general, cele mai maligne tumori uterine. Etiologie Frecvena sarcomului uterin este de 4,5% din totalul tumorilor maligne uterine, aprnd n special ntre 40-60 de ani i avnd aceiai factori favorizani ca i fibromul. Mult timp, sarcomul uterin a fost clasificat n sarcom primitiv i secundar, dar aceti termeni nu descriu varietatea tumorii. Astzi, este acceptat o clasificare histogenetic, bazat pe un concept unitar embriologic. I. L e io m io s a r co a m ele - reprezint 65-80% din totalul sarcoamelor uterine. Incidena maxim apare la vrsta de 45-55 de ani. Din punct de vedere m acroscopic, leiomiosarcomul este o tumor difuz, prost delimitat, moale, hemoragic, necrozat. Nu se enucleaz. Microscopic, leiomiosarcomul se prezint ca o formaiune tumoral alctuit din celule alungite cu citoplasm efilat, clar, grupate n fascicule separate de capilare, avnd criteriile de malignitate celular. Leiomiosarcomul este varietatea de sarcom cu cel mai bun prognostic. O form particular de miosarcom, greu de clasificat, este sarcomul

255

polimorf care, pe lng caracterele de malignitate enunate anterior, se caracterizeaz i prin secreia unei substane interstiiale. II. Tumori cu punct d e p leca re celu lele m usculare: Macroscopic, se prezint ca o formaiune moale, galben, care bombeaz pe miometrul vecin. Poate avea aspect de zone hemoragice, iar endometrul poate fi proiectat spre cavitatea uterin. Microscopic se prezint sub trei forme: 1. Mioza stromal hialina - este o varietate benigna. 2. Mioza stromal cu embolii limfatice i metastaze - se prezint sub forma unor noduli mari ce invadeaz tot uterul, colul, ligamentul larg, cu embolii n venele uterine. 3. Sarcomul stromal (carcino sarcomul) - se prezint sub forma unor noduli albicioi c e invadeaz miometrul. Endometrul are un aspect polipoid, umplnd cavitatea uterin. Microscopic, exist plaje tumorale cu mitoze, esut conjunctiv abundent, cu hialinizare i plaje celulare necrotice. 1. Carcinosarcoamele poslmenopauzale se prezint ca nite tumori izolate, moi, cu necroz, cu diametrul cuprins ntre 3-30 cin. Microscopic, apar implicate zone carcinomatoase cu zone sarcomaloase. 2. Tumori cu esuturi multiple: A. Omogene: - rabdomiosarcorn; - sarcomul osleogen; - sarcomul condrogen; - angiosarcomul; - sarcomul botrioid. , B. H eterogene - sunt alctu ite dintr-un a m e ste c de elem en te mezenchimale cu difereniere variabil: - condroblastice; - osteoblastice; - lipoblastice. Diagnostic i tratament I. Sarcomul de miometru Sarcom ul de miometru are iniial aceeai sim ptom atologie cu a fibromului uterin, de multe ori diagnosticul fiind o surpriz (fiind descoperit la examenul histopatologic). Se manifest prin menometroragii, durere, leucoree, pentru ca mai trziu s apar o cretere rapid a uterului nsoit de dureri pelvine, cu pierderi fetide, sanghinolente abundente, ascit i alterarea rapid a strii generale. Pe histerosalpingografie se observ deform area cavitii uterine. Tratamentul este chirurgical - histerectom ie total cu anexectom ie bilateral. Nu beneficiaz de radioterapie i chimioterapie.
III. Tumori m e z e n c h im a to a se secu n d a re n ediferen iate:

256

Diseminarea sarcomului de miomelru este sanguin, iar evoluia este imprevizibil. II. Sarcomul de endometru Sarcom ul de endom etru se m anifest prin hem oragie constant precoce sau scurgeri serosanghinolente, fetide. Tardiv apare durere, ca urmare a compresiei abdominopefvine, nsoit de alterarea strii generale. Pe histerosalpingografie se observ o imagine polipoid, diagnosticul fiind pus pe examinarea frotiului de endometru i a aspiratului uterin. Tratamentul este chirurgical - histerectomie total cu anexectomie bilateral sau operaia Wertheim. Evoluia este prin extensie local, la structurile vecine, i pe cale limfatic, dnd inai frecvent m etastaze ganglionare, pulmonare, hepatice, osoase. Prognosticul este sumbru, supravieuirea la 5 ani fiind de 10%. III. Sarcomul de col Dac sarcomul este localizat la nivelul coluiui uterin exist o ans mai mare de diagnostic preoperator prin biopsie sau conizaie. n aceast situaie se poale ncerca o radioterapie local preoperatorie, care nu sterilizeaz tumora, dar permite o siguran mai mare n timpul manevrelor intraoperatoiii. La 6 sptmni de la iradiere se practic limfadenocolpohistereclomia lrgit tip Wertheim. Prognostic Aprecierea prognosticului bolnavelor cu sarcom uterin este influenat de mai muli factori: vrst, starea general, stadializarea, tipul histologic. Cel mai important factor este stadiul bolii n momentul diagnosticului. Extensia tumorii n afara uterului determin un prognostic foarte prost: mai puin de 10% dintre bolncive supravieuiesc 2 ani. Chiar i cnd tumora este aparent limitat la uter, prognosticul este prost, supravieuirea la 5 ani fiind la mai puin de. 40% dintre bolnave. Leiom iosarcom ul cu difereniere intermediar i sarcomul stromal bine difereniat, ambele, fr s depeasc uterul, au un prognostic ceva mai bun, cu o supravieuire la 5 ani de Ia tratament la 80-90% dintre bolnave.

257

C A P IT O L U L 14

PATO LO GIA P R E M A L IG N l M A LIG N A OVAR ULUI SI T R O M P E I

9

C A N C E R U L DE OVAR
Dintre toate cancerele genitale, cancerul de ovar reprezint cea mai mare provocare clinic i chirurgical pentru ginecolog. n 2/3 dintre cazuri pacientele se prezint, cu o boal avansat, deoarece cancerul de ovar este mult timp asimptomatic. Vrsta medie de apariie a cancerului de ovar este de 50 de a ni. 60 Tipul histologic variaz cu vrsta; majoritatea tumorilor la paciente mai tinere de 20 de ani i au originea n c e lulele term inale. n timp ce m ajoritatea tumorilor aprute la femei n postm enopauz sunt de origine epitelial.

C A N C E R U L O VA RIAN E P IT E L IA L
90% dintre tumorile ovariene deriv din epiteliul celom ic (mezoteliu). Celulele neoplazice sunt produse prin metaplazia rnezoderrnului primitiv, transformarea neoplazic aprnd atunci cnd celulele sunt genetic predispuse la oncogenez i/sau expuse la un agent oncogen. Etiologie Etiologia cancerului epitelial ovarian este necunoscut. Unele studii epidemiologice au urmrit relaiile dintre tumorile de ovar i unii factori posibil implicai n etiologia acestora.

258

1. Factori h orm on ali - multiparitatea, vrsta tnr la prima natere par s protejeze mpotriva cancerului de ovar, ca i utilizarea^ contraceptivelor orale. Punerea n repaus a ovarelor prin sarcini i nateri urmate de perioade lungi de alptare, care suprim ovulaiile prin prolactin, ar exercita un efect protector. " Teoria ovulaiei nentrerupte de sarcini i nateri sugereaz c epiteliul de suprafa al ovarului este permanent traumatizat prin valuri succesive de creteri foliculare i rupt prin ovulaii. Zona traumatizat este scldat de lichid folicular care conine horm oni, ce pot acion a c a ageni carcinogen) sau cocarcinogeni. 2. Factorul gen etic - riscul dezvoltrii unui cancer ovarian epitelial este mai mare n prezena unui istoric familial de cancer ovarian i depinde de numrul rudelor de gradul nti sau doi care au istoric de cancer ovarian epitelial. S-au descris trei tipuri de cancer ovarian ereditar: - cancer ovarian familial cu localizare specific; - asocierea cancerului familial ovarian i mamar; - sindromul cancerului familial de tip Lynch II, n care exist o transmitere autosornal dominant a cancerului ovarian, endometrial i colorectal nepolipos. 3. Factori d e m ediu : - poluarea atmosferei, a apei i a alimentelor pare s aib un rol n etiologia cancerului de ovar; - dieta bogat n grsimi, consumul de alcool i fumatul; - taicul de pe condoame i diafragme pare s aib un rol cancerigen. Diagnostic Diagnosticul precoce al cancerului de ovar este dificil de fcut, deoarece nu exist metode simple, neinvazive, ieftine i eficace de depistare n mas la populaia feminin cu risc i pentru c are un debut i o evoluie spre fazele avansate asimptomatice, cu simptomatologie tears sau confuz. Metodele de laborator (markeri tumorali, metode hormonale, enzimatice etc.) nu au confirmat speranele unui diagnostic precoce n cancerul de ovar i de aceea numai perfecionrile n metodele clinice i paraclinice ar putea ameliora indicii de depistare precoce i proporia vindecrilor. Examenul clinic anual efectuat de specialist la grupele de risc (pestejlO de ani) rmne principala metod de diagnostic precoce, f Diagnosticul clinic * Cu unele excepii, tumorile maligne de ovar sunt n faza iniial asimptomatice sau cu o simptomatologie confuz, neltoare: 1. Tulburri digestive - dureri vagi, mai ales postprandiale n abdomenul inferior, senzaie de plenitudine, flatulen, tulburri dispeptice, constipaie. De aceea, medicii de familie, n prezena unor simptome digestive suges-

259

tive i pentru un cancer ovarian, nainte de a aplica tratamentul pentru tulburri dispeptice este absolut n ecesa r s solicite i un exam en ginecologic. 2. Creterea d e volum a a b d o m en u lui - este de obicei un semn tardiv, dei unele tumori benigne pot fi gigante i unele carcinoame abia palpabile, n general, creterea rapid a abdomenului prin tumora sau ascita la care se mai adaug i tulburrile de tranzit sugereaz la o tumor deja cunoscut posibilitatea malignizrii. 3. Tulburrile d e ciclu m enstrual - pol fi generale de secreia hormonal a stromei stimulat de vecintatea tumorii. Alteori, metroragia poate ti determ inat de o hiperplazie endom etrial, de un adenocarcinom endometrial asociat sau de invazia tumorii n endometru. 4. Tulburrile urinare - pot aprea prin compresiune sau prin invazia tumoral a vezicii, dar acestea sunt sem ne tardive. 5. Sl b irea progresiv pn la em aciere se observ n stadiile avansate, n care este caracteristic topirea m asei adipoase i a celei musculare, n contrast cu distensia impresionant a abdomenului. E xam en ul obiectiv g en era l i ex a m en u l loca l al abdomenului identific n formele avansate tumora abdominal i ascita, eventual un revrsat pleural drept (sindrom Demon Meigs) i adenopatiile bupraclavicular i irighinai. Permite, de asem enea, o evaluare a funcionalitii, mai ales a aparatului cardiovascular, la bolnave care de cele mai multe ori sunt n vrst. I Tactul vaginal este de mare valoare. Orice ovar palpabil la femeia n i m enopauz sau orice formaiune ovarian de peste 6 cin la femeia adult care este persistent sau n cretere la dou examinri succesive necesit clarificarea diagnosticului. n formele mai avansate, intens sugestive pentru cancerul ovarian sunt tumorile bilaterale cu mobilitate redus, suprafa neregulat, de consisten ferm sau inegal, prezena nodulilor duri n Douglas i a ciscitei. Diagnostic paraclinic 1. E x am en ele d e labora tor de rutin nu au mare valoare. Se constat o cretere a VSH-ului i a proteinei C reactive. Determinarea antigcnului CA-J 25 are valoare mai ales in monitorizarea postoperatorie i a tratamentului cu citostatice. CA-125 este un antigen de suprafa caracteristic cancerelor epiteliale nemucinoase de ovar. Valori plasmatice de peste 35 U/ml ia o determinare RIA sunt considerate pozitive. Dar acesta este un constituent normal al. mucusului endocervical i al membranei amniotice, iar nivelurile plasmatice sunt crescute i n timpul menstrelor, n endometrioz. n BIP, n ciroz, sarcin, precum i n aite cancete: endometrial, endocervical, tubar sau cancere ale tubului digestiv.

260

Valorile plasmatice s-au corelat pozitiv cu dimensiunile tumorii. n caz de tumor restant peste 2 cm, valorile au fost persistent pozitive, iar n caz de recurene valorile plasmatice au crescut la peste 35 U/ml cu 3 luni nainte de apariia semnelor clinice. Determinrile Ag CA-125 la pacientele cu cancere de ovar avansate supuse chimioterapiei au artat c, n caz de rspuns favorabil la citostatice, valorile antigenului CA-125 enegativeaz dup 3 luni. Cnd valorile CA-125 sunt crescute, laparotomia second-look este inutil, dar atunci cnd CA-125 este sub 35 U/ml, laparotomia secondlook poate fi pozitiv. 2. E x am en ele rad iologice sunt necesare i obligatorii i cuprind: Radiografia abdominal pe gol (calcificri n fibroame, teratoarne benigne); poate da indicaii asupra ascitei sau ocluziei intestinale asociate etc.). Radiografia pulmonar (prezena pleureziei sau a m etastazelor pulmonare). Urografia (obstrucie ureteral sau prezena unui rinichi ectopic pelvin). Ecografia i tomografia computerizat pot nlocui*urografia. Limfangiografia poate fi utilizat pentru determ inarea invaziei limfatice, dar nu se folosete de rutin. 3. E x am en u l e c o g r a fic este de valoare i poate diferenia o tumor benign de una malign. Tumorile maligne sunt n general multiloculate, hiperecoflenice. mari, cu septuri groase i papile intraiuniorale. Ascit poate fi vizualizat cu uurin. 4. T o m o g ra fia c o m p u te r iz a t evideniaz m etastazele hepatice, epiploice i relroperitoneale. De asem enea, evideniaz i tui nora pelvin, precum i mrirea de volum a ganglionilor retroperitorieali. 5. R ezon an a m ag n etic n u clea r deschide perspective n diagnosticul precoce ai cancerului de ovar. 6. L a p a ro sco p ia are valoare n diagnosticul precoce i n evaluarea unor tratamente chirnioterapice. iar n ultima vreme se folosete, pentru biopsierea ganglionilor periaortici. 7. L ap aro tom iei ex p lo ra to rie re zoi v incertitudinile de diagnostic, permite inspectarea tumorii, prelevarea si examenul extemporaneu al leziunilor primare i al m etastazelor, aprecierea extensiei tumorale, stadializarea corect a cazului, precum i rezolvarea chirurgical a tumorii i a unor metastaze. Laparotomiile second-look permit evaluarea dinamic a unei terapii i confirm vindecarea sau progresiunea bolii. Exist rnai multe tipuri histologice de tumori epiteliale, fiecare tip avnd un model histoJogic care reproduce caracteristicile celulare ale mucoasei de la un anumit nivel al tractului genital.

261

Clasificarea OMS a tumorilor epiteliale ovariene: Tip hi&'tologic Scros Mucinos Emloinetrioid Cu celule clare (mezonefroid) Brenner Mixte Nediferenliale Neclasificate Tip celular Endosalpingeal Endocervical Endometrial Miillerian Tranziional Mixt Anaplastic Mezoteliom

Pe baza caracteristicilor histologic i cifologice i a comportamentului clinic, fiecare tip de tumor poate fi benign, borderline i malign. Tumorile borderline sunt tumori cu potenial malign sczut. Leziunile tind s rmn localizate la ovar o perioad ndelungat i au un prognostic bun. Metastazele sunt rare. Criteriile de diagnostic pentru tumorile borderline sunt histologice: - proliferare epitelial cu formare de papile i pseudostratificare; - aipii nucleare i activitate milotic crescut; - absena invaziei stromale. 75% dintre carcinoam e sunt seroase, 20% sunt mucinoase, 2% endometrioide, carcinoamele cu celule clare, nedifereniate, i tumorile Brenner maligne reprezentnd fiecare sub 1% din totalul tumorilor maligne epiteliale. Diagnostic diferenial Diagnosticul diferenial al cancerului de ovar trebuie fcut cu: a ) formaiunile extragenitale - cancerul de sigmoid, diverticulita sigmoidian, cancerul cecal, abcesul periapendicular, chistul de epiplon, rinichiul ecto p ic pelvin, tumora vezical, tumorile retroperitoneale (fibroame, sarcoam e, limfoame, chisturi dermoide etc.); b) formaiunile de origine genital extraovariene - uterul gravid, uterul bicorn unicol, sarcina molar (prin prezena chisturilor luteinice multiple), fibromul uterin pediculat sau intraligamentar etc.; c) formaiunile anexiale neovariene - cancerul tubar, anexitele tumorale cronice, abcesul tuboovarian, hematocelul pelvin, chistul paraovarian; d) formaiunile ovariene netumorale - chisturile funcionale (chist folicular, chist luteinic), endometrioza ovarian; e) tumora ovarian benign - n general, tumorile care cresc rapid au consisten ferm sau inegal, contur neregulat, sunt fixe sau devin imobile de la un exam en la altul i sunt sugestive pentru malignitate.

262

Evoluia natural a cancerului ovarian 1. R elaia dintre tum orile ov arien e benigne, d e gran i i m aligne Fiecrui tip histologia de cancer epitelial i corespunde un tip histologic lienign i unul de grani. Cancerul ovarian are o evoluie bifazic, n sprijinul acestei idei venind observaii clinice care arat existena unor tumori ovariene mobile, cu cretere lent de ani de zile, care brusc ncep s se dezvolte rapid, devin mai ferme, i pierd mobilitatea i se nsoesc de ascit; de asem enea, se constat n masa aceleiai tumori aspectele histologice benign, borderline i malign. Au fost efectuate evaluri statistice privind frecvena i durata transformrii unei tumori epiteliale benigne ntr-una malign. Tumorile epiteliale seroase au un potenial de malignizare de 45-60%, cele rnucinoase de 8-12%, cele endometrioide de 6-12%, tumorile Brenner de 5%, iar tumorile cu celule clare sunt cel mai adesea maligne de la nceput. Intervalul de malignizare este greu de apreciat i adeseori imprevizibil: poate fi foarte scurt (tumora anaplazic), dar i foarte lung (ani sau chiar zeci de ani). 2. C ile d e d isem in are a le cancerului ovarian ' n sm n area p erito n ea l direct este calea principal de diseminare a cancerului ovarian prin penetrarea capsulei tumorale i implantarea celulelor tumorale pe suprafaa peritoneului. Celulele tumorale tind s urmeze circulaia lichidului peritoneal, care se mic cu micrile respiratorii din pelvis, prin spaiul parietocolic(mai ales cel drept), de-a lungul intestinului i rriezenterului, spre hemidiafragmul drept. De aceea, metastazele sunt mai frecvente n fundul de sac posterior, spaiile parietocolice, hemidiafragmul drept, capsula hepatic, suprafaa peritoneal a intestinelor i mezenterului, marele eplipon. Tumora invadeaz rar lumenul intestinal, dar determin aglutinarea progresiv a intestinului, ducnd la ocluzie intestinal. Ascit nsoete deseori metastazele peritoneale. Mecanismul de formare al ascitei nu este pe deplin cunoscut. Se pare c se datoreaz blocrii cilor limfatic^ subdiafragmatice de emboli tumorali, urmate de ntreruperea circulaiei limfatice peritoneale. C alea lim fatic - principalele ci de diseminare limfatic sunt: - calea limfaticelor lomboovariene care dreneaz limfa n ganglionii aorticocavi; - calea limfatic direct cuprinde limfaticele mezoului ovarian la ganglionii iliaci i o cale accesorie anastomotic cu a ligamentului rotund ctre ganglionii inghinali; - calea transdiafragmatic - limfa peritoneal trece din limfaticele subperitoneale diafragmatice transdiafragrnatic n reeaua supradiafragmatic i de aici n ganglionii retrosternali i mediastinali. De aici trece n canalul toracic drept i n Final se vars n vena subclavie dreapt i ganglionii supraclaviculari.

263

 C alea h e m a to g e n este rar n cancerul ovarian epitelial. Este comun n tumorile cu celule germinale i n sarcoam ele ovariene. Cele mai frecvente m etastaze produse pe cale sangvin sunt cele intrahepatice, pulmonare i cerebrale. In concluzie, cancerul de ovar i ncepe evoluia ca o tumor genital cu evoluie uni- sau bifazic, devine curnd o boal a peritoneu]ui i deseori duce la moartea bolnavei, prin complicaii digestive generate de tumor i ascit, precum i prin leziunile postterapeutice chirurgicale i iradiante, cel mai adesea prin ocluzii intestinale. Stadializare Clasificarea stadial a cancerului de ovar propus de FIGO se bazeaz pe datele obinute la examenul clinic i la explorarea chirurgical. O evaluarea preoperatorie trebuie s exclud prezena m etastazelor extraperitoneale. Stadializarea chirurgical trebuie s fie foarte exact, deoarece tratamentul este determ inat de stadiul bolii. Sunt luate n considerare testele citologice din lichidul peritoneal, caracteristicile histologice i biopsiile prelevate mai ales din afara micului bazin.
Stadiul 1 Stadiul Ia Stadiul Ib Stadiul Ic tu/nora lim itat la ovare; tum ora limitat Ia un ovar; fr ascit; fr tum ora pe suprafa extern ; cap su la intact; tum ora lim itat Ia a m b ele ovare; fr a scit; fr tum or p e suprafaa extern ; capsula intact; tum ora d e tip Ia sau Ib, dar c u tum ora p e suprafaa unuia sau am b elor ovare; sau cu cap su la rupt, sau cu a sc ita c a re conine celule m aligne; sau cu citologie pozitiv la splarea cavitii peritoneale; tu m ora ovarian cu exten sie pelvin; ex ten sie sau/i m etastaze p e uter sau/i pe tromp; ex ten sie la alte esuturi pelvine; tum ora s fie n stadiul Ha sau llb, dar cu esut tum oral p e suprafaa unuia sau a m b elo r ovare; sau cu cap su la rupt; sau cu a sc it c a re co n in e c elu le m aligne; sau cu lavaj peritoneal pozitiv; tum ora interesnd unul sau a m b e le ovare c u im plante periton eale in afara pelvisului i/sau ganglioni pozitivi retroperitoneali sau inghinali; m eta sta z ele superficiale h ep a tic e sunt incluse n stadiul III. Tum ora este aparent limitat la micul bazin, dar arc extensie malign verificat tiistologic la intestinul subire sau la epiplon; tu m ora lim itat clinic la m icul ba?dn cu ganglioni negstivi, dar cu nsm nai dovedite histologic pe sup ialeele peritoneale abdom inale; tum or a unuia sau am belor ovare, cu implante pe suprafeele abdom inale peritoneale sub 2 c m ; ganglioni negativi; im plante abd om in ale p este 2 c m diam etru i/sau ganglioni pozitivi inghinali sau retropentot je a li; tum ora c a re intereseaz unul sau a m lje lc ovare cu m etastaze la distan. D ac este prezent exsudalul pleural, trebuie s obin em un test citologic pozitiv pentru a include cazul n stadiul IV; m etastazele paren ctiim ato ase h ep atice includ cazul n stadiul IV.

Stadiul Stadiul Stadiul Stadiul

II lla llb llc

Stadiul 111

Stadiul lila Stadiul lllb Stadiul IIIc Stadiul IV

264

Tratament A. Stadiile Ia i Ib (gradul I d e difereniere) Tratamentul primar este chirurgical i const n histerectomie total cu anexectom ie bilateral i stadializare chirurgical, fr tratament suplimentar chimic sau radioterapie. La fem eile care i mai doresc copii se poate face ovarectom ie unilateral, cu monitorizarea atent a bolnavei prin examen ginecologic periodic i determinarea antigenului CA-125 i prin completarea interveniei (histerectom ie total cu anexectom ie contralateral) dup realizarea numrului de copii dorii. B. Stadiile Ia i Ib (gradul 2 .i 3) i stadiul Ic Tratamentului chirurgical (histerectomie total cu anexectomie bilateral) i se adaug un tratament adiional care const fie n chimioterapie, fie n radioterapie. 1. C him ioterapia Ca m onochim ioterapie poate fi utilizat Melphalan - per os 5 zile consecutiv, repetat la 28 de zile. Principalul avantaj l constituie uurina administrrii, dar 10% dintre pacientele care primesc mai mult de 12 cicluri de ageni alchilani vor dezvolta leucemie acut nonlimfocitarn urmtorii 5-10 ani. De aceea, Melphalanul nu trebuie administrat mai mult de 6 cicluri. Alte chimioterapice care pot fi utilizate ca ageni unici sunt: Cisplatinul (cu rezultate excelente), Carboplatinul i Paclitaxelul (taxol). Polichimioterapia se pare c are rezultate mai bune dect monochimioterapia. Pot fi utilizate regimuri care au in compoziia lor cisplatinul (ex. Cisplatin + Ciclofosfamida Doxorubicina). 2. R ad ioterap ia Exist dou modaliti: iradierea prin radiocoloizi intraperitoneali (P32) i iradierea extern a ntregului abdomen. C. Stadiile II, UI i IV Tratamentul stadiilor avansate de cancer ovarian epitelial este aproape acelai, n funcie de starea general a bolnavei, ca i de extensia bolii n momentul iniierii tratamentului. Tratamentul primar este chirurgical, la care se adaug chimioterapie .sau radioterapie. Exist i ncercri mai noi de imunoterapie i hormono terapie. 1. Chirurgia citoredu cion af p rim ar - are drept scop excizarea a ct mai mult din tumor (primar i metastaze). De obicei, include histerectomia total cu anexectomie bilateral, ornentectornie i rezecia metastazelor de pe suprafaa periloneului i intestinului. Dac rezecia m etastazelor nu este posibil n totalitate, atunci se urmrete reducerea masei tumorale pn la un status optim - sub 5 mm,

265

deoarece cu ct tumora rezidual este mai m ic cu att eu e ste mai sensibil la terapia adjuvant i ansele de supravieuire sunt mai mari. Citoreducia optim este greu de realizat n cazul prezenei metastazelor pe cupola diafragmatic, n parenchimul hepatic sau de-a lungul bazei mezenterului. Capacitatea chirurgiei citoreducionale de a influena supravieuirea este limitat de extensia metastazelor nainte de citoreducie, probabil prin prezena clonelor celulare fenolipic rezistente n tumorile mari. Rezultatele citoreduciei primare sunt: citoreducia tumoral primar crete supravieuirea, rezecia intestinal nu crete morbiditatea i lirnfadenectornia pelvin Ia pacientele aflate n stadiul III crete supravieuirea. 2, C him ioterapia sistem ic este un tratament standard pentru cancerul ovarian epitelial metastatic. a) M on ochim ioterapia - este rezervat acelor paciente a cror stare general nu permite utilizarea unei terapii mai toxice. Se folosesc Cisplatinul, Carboplatinul, Paclitaxelul, Ciclofosfamida, Doxorubic.ina, 5-FU. La pacientele n vrst, cu stare general proast, sau la pacientele care refuz chimioterapia i.v. se utilizeaz un singur agent chimioterapie per os, i anume: Melphalan 0,2 mg/kg/zi, 5 zile, repetat Ia 28 de zile. b ) P olichim iolerapia Se folosesc diferite regimuri: Cisplatin i Paclitaxel 3 sptmni; Carboplatin i Paclitaxel 3 sptmni; Cisplatin i Ciclofosfamida 3 sptmni; Cisplatin, Doxorubicina i Ciclofosfamida 3-4 sptmni. Polichimiolerapia este superioar moriochirnioterapiei, deoarece rata rspunsului i supravieuirea sunt mai mari. Cisplatinul est unul dintre cei mai activi ageni mpotriva cancerului ovarian epitelial, regimurile care conin cisplatin fiind mult mai eficiente dect alte regimuri. Acesta are o mare neuro-, nefro- i ototoxicitate; nici efectele adverse digestive (greuri, vrsturi) nu sunt de neglijat. Cisplatinul administrat intraperitoneal crete durata vieii i scade neuro- i ototoxicitatea. Carboplatinul este mai puin toxic dect Cisplatinul, dar el este rezervat pacientelor peste 65 de ani sau cu diabet zaharat. n celelalte cazuri este mai bine de folosit Cisplatinul la bolnavele cu boal suboptimal, bineneles dac acesta nu este proscris din cauza compromiterii funciei renale sau neurologice. Paclitaxelul este cel mai activ agent pentru cancerul ovarian. Doxorubicina este bine s nu fie folosit, din cauza cardiotoxicitii acesteia. n concluzie, cel mai bun regim este acela care cuprinde Cisplatin i Paclitaxel. n cazul n care toxicitatea Cisplatinului l face indezirabil, se folosesc Carboplatin i Paclitaxel.

266

Citoreducie primar

debulking nesatisfctor

",

Chim ioterapie 3 cicluri

citoreducie secundar dac exist rspuns prtia!

fr modificri patologice

1 I

! ooal m icrosco p ic sau | m acro sub 5 mm

boal m acrosco p ic p este 5 m m

observaie sau consolidarea tratamentului

iradiere intraperitoneal

urmrire clinic evaluare ulterioar chirurgical

protocoale d c tratam ent paleativ

Toate aceste chimioterapice au o toxicitate medular important; de aceea, se pot administra concomitent i 250 meg/m2 de G-CSF s.c. n zilele
1- 10 .

C. R ad ioterap ia O alternativ la polichimioterapie pentru pacientele cu cancer ovarian metastatic este iradierea extern a ntregului abdomen. Aceasta pare s fie util la pacientele cu boal metastatic m icroscopic sau complet rezecat. Radioterapia nu este indicat la pacientele cu boal rezidual macroscopic i nici dup chimioterapie la pacientele cu rezecie optimal. D. Im u n oterapia Utilizarea a i y interferonului, a citokinelor i a interleukinei-2 se afl nc n studiu i reprezint o terapie de viitor.

267

E. H orm on oterapia Nu exist nici o dovad c hormonoterapia singur ar fi un tratament primar potrivit pentru canceruJ de ovar. S-au administrat produi progestageni n tratamentul carcinoamelor endometrioide bine difereniate. Se studiaz astzi utilizarea tamoxifenului n combinaie cu polichiinioterapia. M onitorizarea tratam entului Dup tratamentul primar, de foarte multe ori nu mai exist nici o eviden clinic a afeciunii. Metodele radiologice i markerii tumorali nu sunt suficient de sensibili pentru monitorizare, de aceea de cele mai multe ori este necesar o laparatomie second-look. A. Markerii tum orali Antigenul CA-125 este crescut n 80% dintre cazurile de cancer epitelial, mai ales n tumorile nemucinoase. Nivelul plasmalic scade dup intervenia chirurgical i 1-2 cicluri de chimioterapie n cazul rspunsului favorabil. Niveluri mai mari de 35 U/ml se coreleaz cu o boal rnacroscopic la laparatomie, n timp ce valori sub 35 U/ml nu exclud boala subclinic. Bolncivele care au niveluri persistente pozitive ale antigenului CA-125 dup 3 cicluri de citostatice prezint rezisten la tratament. Creterea nivelurilor Ag CA-125 dup tratament semnifica eecul acestuia. B. Testele rad iolog ice - nu au valoare n monitorizarea tratamentului n cazul bolii subclinice. Pot identifica ascita, metastazele hepatice sau invazia intestinal. C. L ap aro tom ia s eco n d -lo o k - se efectueaz la o pacient fr boal clinic dup chimioterapie, pentru a determina rspunsul la tratament. Cuprinde: - recoltarea de lichid (dac exist sau prin lavaj peritoneal, dac nu exist) pentru etiologie; - biopsii peritoneale multiple, n special din aria n care a existat tumora, din orice aderen sau suprafa neregulat; - biopsii din pereii pelvisului, din fundurile de sac ale pelvisului, din peritoneul vezical, spaii parietocolice, epiplon rezidual, diafragm. La pacientele la care nu s-a fcut limfadenectornie se poate practica disecia ganglionilor pelvini i paraaot tici. La pacientele la care se gsete tumora rezidual se face rezecie tumoral secundar. ' Rezultatele laparotomiei second-look se coreleaz cu supravieuirea. Lipsa bolii macro- i m icroscopice semnific o supravieuire mai ndelungat. D. L a p a ro sco p ia seco n d -lo o k este mai puin invaziv, dar vizibilitatea poate f redus de aderene. Se poate face i limfadenectornie perlaparoscopic. Se asociaz cu o rat de 35% rezultate fals-negative. Mai poate fi

268

utilizat pentru completarea stadializrii la paciente cu laparatomie la care nu s-a fcut stadializare complet i pentru evaluarea rspunsului la tratamentul de linie a doua. T ratam en tu l d e a d o u a lin ie A. Citoreducfia secu n d ara se efectueaz ia pacientele cu tumori pelvine sau abdominale persistente sau recurene dup tratamentul primai', la care rezecia secundar are anse mari s le prelungeasc viaa sau s le am elioreze simptomele. Scopul reduciei tumorale secundare este de a ndeprta tumorile reziduale dac este posibil sau de a le reduce sub 5 mm. B. C him iolerap ia secon d-lin e se utilizeaz atunci cnd se descoper boala persistent la laparotomia second look sau n cazul unei boli progresive in timpul terapiei primare. Rata rspunsului este de 10-30%. Se administreaz Cisplatin n doze mari la pacientele Ia care tratamentul cu ageni alchilani sau cu doze mici de Carboplatin a euai. La pacientele iratatt: anterior cu Cisplatin se pol folosi Carboplatin (rspuns n 20-30% dintre cazuri), Paclitaxel (20-36% rspuns) sau Hexamelilnielamina (15% rspuns). * l.a pacientele cu boal rezidual minim (sub 5 rnrn) sau cu boal m icroscopic pot fi utilizate chim iolerapia intraperitoneal sau irnunoterapia. C. T erapia in trap eriton eal este util n cazul bolii intraperitoneale persistente minime. Cel mai activ agent iritraperitoneal este Cisplatinul. Mai pot fi utilizaLe: 5-Fl, c.itoziri-arabinozid. etoposid, mitoxantrone. Rspunsul este complet n cazul bolii reziduale minime. Mai pot fi utilizai interferonu! intraperiloneal, factorul de necroz turrioral i interleukiiia-2. Administrarea combinat a Cisplatinului i c'-interferonului intraperitoneal are o ral mai bun de rspuns dect administrarea fiecruia singur. Terapia intraperitoneal nu este recomandat n cazul aderenelor intraperitoneale extinse s in cazul bolii exlraperitoneale. D. Ira d ierea a b d o m in a l ex tern este util doar n czu! unor bolnave cu boal microscopic. E. T ratam ente ex p erim en tale * Transplantul de mduv autolog, pentru a putea administra cltostatice n doze mari. S-a ncercai, adm inistrarea Cisplatinului n doze de 2 mg/m2 sau a Melplialanului n doz mare, nsoit ele transplant de. mduv, cu rezultate bune. " Transplantul de celul stern periferic. Prognostic - Factorii de prognostic cei mai importani sunt: 1. Stadiul bolii !a iniierea tratamentului:

2 69

Supravieuirea la 5 ani este de 90% pentru pacientele cu stadiul I de boai, ntre 40 i 60% pentru stadiul II, 15% pentru stadiul III i sub 5% pentru stadiul IV. 2. Gradingul histologia: Cele mai rnulte studii arat clar faptul c pacientele cu tumori slab difereniate au un prognostic mai prost dect cele cu tumori bine difereniate. Dei semnificaia prognostic a gradingului tumoral este bine stabilit n cazul tumoriIorseroa.se, pentru celelalte tipuri histologice este mai puin clar. 3. Tum ora rezidu al: Studiile lui Wharon i Griffiths au stabilit c pacientele cu boal rezidual minim au un prognostic mai bun dect cele cu tumori mari reziduale. 4. Ali factori: - coninutul de ADN - bolnavele cu tumori aneuploide au un prognostic mai prost dect cele cu tumori diploide; - vrsta n momentul diagnosticului - supravieuirea Ia 5 ani este mai mare n cazul femeilor sub 65 de ani, dar acest lucru poate s fie corelat i cu faptul c femeile mai tinere au o inciden mai mare a tumorilor cu malignitate redus; - tipul histologic - are o influen minim asupra prognosticului; - amplificaia oncogenic - pacientele cu o singur copie a oncogenei HER-2/neu au o supravieuire mai lung dect pacientele cu mai mult de 5 copii ale oncogenei HER-2/neu.

C A N C E R U L O VA RIAN N E E P IT E L IA L
n comparaie cu cancerul ovarian epitelial, tumorile ovariene neepiteliale sunt rare, reprezentnd cam 10% dintre cancerele ovariene. Cancerul ovarian neepitelial cuprinde tumorile cu origine n celulele germinale, tumorile stromale derivate din cordoanele sexuale, metastaze ovariene ale unor carcinoam e cu alt localizare i o varietate de tumori foarte rare (ex. sarcoarne, tumori cu celule lipoidice etc.). TYimortle g erm in ate Deriv din celulele germinale primordiale i pot aprea i n zone extragonadale, prin migrarea celulelor germinative din partea caudal a diverticulului alantoidian de-a lungul mezenterului dorsal nainte de ncorporarea lor n cordoane sexuale.

270

Clasificare Dup caracterele histologice, tumorile germinale pot fi: 1. Disgerrninom; 2. Teratom: A. Imatur; B. Matur: a) solid; b ) chistic; - chist dermoid; - chist derrnoid malignizat. C. Monodermal i nalt specializat: a) struma ovarii; b ) carcinoid; c) struma ovarii i carcinoid; d) altele. 3 Tumora sinusului endodermal; 4. Carcinom embrionar; 5. Poliembrioma; 6. Coriocarcinom; 7. Forme mixte. 3% dintre aceste tumori sunt maligne i reprezint 5% dintre cancerele ovariene. Apar mai frecvent la tinere sub 20 de ani. Aceste tumori au cretere foarte rapid, manifestndu-se adesea prin durere. Palparea unei mase anexiale peste 2 cm la o feti prepubertar necesit explorarea chirurgical. Unele dintre aceste tumori secret a-fetoproteina sau hCG i acestea pot fi utile n diagnosticul pozitiv sau pentru monitorizarea tratamentului. De asem enea, este necesar i determinarea cariotipului, multe dintre aceste tumori aprnd n disgenezii gonadice. Disgerminomul Este cea mai frecvent tumor germinal. 75% dintre aceste tumori apar ntre 10 i 30 de ani, reprezentnd 20-30% dintre cancerele ovariene asociate sarcinii. Sunt tumori relativ mari, de 5-15 cm diametru, cu capsula uor boselat, cu consisten spongioas i culoare gri maronie. Ocazional, aceste tumori pot conine celule gigante sinciiotrofoblastice i pot fi asociate cu pubertatea precoce sau virilizare. Pot coexista cu teratomul imatur, coriocarcinomul sau cu tumora sinusului endodermal. 5% dintre disgerminoame apar la femei cu gonade anormale (disgenezie gonadal pur, disgenezie gonadal m ixt sau sindrom de testicul feminizant) de a ceea trebuie determinat cariotipul. n momentul diagnosticului 75% sunt n stadiul 1. Este singura tumor germinal cu o rat mai mare a bilateralitii (10-15%). Tumora metastazeaz frecvent pe cale limfatic, dar poate disemina i hematogen sau prin extensie direct. Metastazele osoase sunt destul de

271

frecvente, mai ales la nivelul vertebrelor inferioare. Poate metastaza n ficat, plmn sau creier, mai frecvent la pacientele cu boal cu evoluie ndelungat sau recurent. Tratamentul este n esen chirurgical, cu chimio- sau radioterapie adjuvant la pacientele cu boal rnetastatic. Deoarece boala afecteaz fete tinere, o atenie deosebit trebuie acordat prezervrii fertilitii. Ovarectomia unilateral poate fi fcut i n condiiile prezenei m etastazelor (dac se dorete prezervarea fertilitii), tumora fiind foarte sensibil la chimioterapie. La pacientele cu cromozom Y trebuie fcut anexectomie bilateral (din cauza posibilitii malignizrii gonadelor) i se las uterul pe loc pentru un posibil embriotransfer. La pacientele care nu doresc prezervarea fertilitii se face histerectomie total cu anexectom ie bilateral. Disgerminoamele sunt foarte sensibile la radioterapie, dar prin aceasta se pierde fertilitatea i de aceea iradierea se indic rar ca tratament de prim linie. Chimioterapia este indicat n cazul germinoamelor metastazante, aceasta prezervnd fertilitatea. Se prefer polichimioterapia cu regimuri care au n componen i Cisplatin. n cazul apariiei acestor tumori n sarcin, n stadiul la se rezec tumora intact i se continu sarcina. n stadiile mai avansate continuarea sarcinii se face n funcie de vrsta ei n momentul diagnosticului, cu meniunea c polichimioterapia poate fi administrat n trimestrele II i III de sarcin fr efecte asupra ftului. Prognosticul acestor tumori este bun, supravieuirea la 5 ani fiind de peste 95% n stadiul la, iar pentru stadiile mai avansate vindecarea este de 85-90% cu folosirea polichim ioterapiei (regimul BEP - Bleornicin, Etoposid, Cisplatin). Teratomul imatur Teratomul imatur reprezint sub 1% dintre cancerele de ovar, fiind ns a doua tumor malign ca frecven dintre tumorile cu celule germinale. Reprezint 10-20% dintre cancerele ovariene la femei sub 20 de ani; apare rar la femei n postmenopauz. Teratomul imatur este constituit din elem ente embrionare i esuturi neurale. n funcie de celulele neurale imature coninute prezint 3 grade de difereniere, prognosticul fiind cu att mai prost cu ct gradul este mai mare. Diagnosticul este identic cu al celorlalte tumori cu celule germinaie. Rar secret hormoni steroizi, iar markerii tumorali sunt negativi, cu excepia tumorilor mixte. Tratamentul este chirurgical i const n ovarectomie unilateral i stadializare chirurgical la femei tinere, care i doresc copii, cu leziune limitat aparent la un ovar. La femei n postmenopauz se practic histerec tomie total cu anexectomie bilateral. n stadiul Ia, gradul 1 de difereniere nu este nevoie de chimioterapie adjuvant. n stadiul Ia, grad 2 i 3, precum i n stadiile mai avansate este necesar i chimioterapia. Cel mai bun

272

este regimul BEP (Bleomicin, Etoposid, Cisplatin). Iradierea este indicat doar la pacientele cu boal persistent dup chimioterapie. Tumora sinusului endoderm al Tumora sinusului endodermal este carcinomul diverticulului alanloidian. Vrsta medie de apariie este de 16 ani, o treime dintre paciente 1S fiind prepubertare. Tumora este unilateral n 100% dintre cazuri i de aceea biopsierea ovarului contralateral nu este necesar. Se asociaz frecvent cu disgenezii gonadice. i, de aceea, este necesar determinarea preoperatorie a cariotipului. Tumora are drep! caracteristic microscopic sinusul endodermal sau corpul Schiller-Duval; se asociaz cu disgerminomul i secret a-fetoproteina, care este utilizat pentru monitorizarea rspunsului la tratament i foarte rar a-1 antitripsina. Tratamentui este chirurgical, urinat de chimioterapie n toate cazurile, indiferent de stadiu. Valoarea laparotomiei second-look nu a fost stabilit, nu este recom andat la pacientele n stadiul 1 i ia cele la care nivelul a-fetoproteinei a revenit la normal dup tratament. Carcinomul em brionar Carcinomul embrionar se difereniaz de coriocarcinom prin absena celulelor sinciiotrofoblastice i citotrofoblastice. Vrsta de apariie este ntre 4 i 28 de ani. Tumora poate secreta estrogeni i se manifest cu pseudopubertate precoce sau cu sngerri neregulate. In 2/3 dintre cazuri tumora este unilateral, are dimensiuni mari i secret frecvent ci-fetoproteina i hCG. Tratamentul este chirurgical i const n ovarectomie unilateral urmat de chimioterapie [regimul BEP). Iradierea nu are nici o valoare ca terapie primar. Coriocarcinomul Coriocarcinomul negestaional este extrem de rar; se manifest la fel ca i coriocarcinomul gestaional. Vrsta de apariie este sub 20 de ani. Tumora secret HCG i are un prognostic prost, mulle paciente avnd deja metastaze n rnomentui diagnosticului. Tratamentul const n chimioterapie. Cele mai folosite regimuri sunt: MAC (Metotrexat, Actinomicina D i Ciclotosfamida) i BEP. Poii*iinbriouia Aceast tumor este alctuit din corpi embrioizi, structura sa amintind de cea a unui embrion n stadiul iniial de difereniere. Tumora apare la fetie cu semne de pseudopubertate i niveluri crescute de a-fetoproteina i HCG. Tuniori mixte Tumorile mixte sunt alctuite din dou sau mai multe elemente celulare descrise mai sus. Cel rnai frecvent, ele sunt alctuite din: disgerrni-

273

nom - 80%, tumora sinusului endodermal - 70%, teratom imatur - 53%, coriocarcinom - 20% i carcinom embrionar - 16%. Aceste tumori pot secreta sau nu a-fetoproteina i/sau hCG, n funcie de coninutul celular. Tratamentul const n polichirnioterapie, regimul BEP fiind cel mai folosit. Markerii se pot negativa n cursul tratamentului, dar acest lucru semnific doar regresia anumitor tipuri celulare. De aceea, se indic laparotomia second-iook pentru a vedea rezultatele chimioterapie!, la pacientele cu boal m acroscopic la iniierea tratamentului. Cel mai important factor de prognostic l reprezint mrimea tumorii primare, pentru stadiul Ia i tumora sub 10 cm, supravieuirea este de 100%. Tumorile care au n compoziie sub o treime de coriocarcinom, tumor sinus endodermal sau teratom imatur de gradul 3 au un prognostic excelent. T u m o ri s tr o m a le d e riv a te din c o r d o a n e le s e x u a le Reprezint 5-8% dintre cancerele ovariene i sunt tumori alctuite din elemente variate, inclusiv celule feminine1 (celule granuloase i tecale) ' i celule masculine" (celule Sertoli i Leydig), precum i din celule morfologic indiferente. Clasificare: 1. Tumori cu celule granuloase i tecale: A. Tumori cu celule granuloase; B. Tumori din grupul lecom-fibrom: a) lecomul; b ) fibromul; c) neclasificate. 2. Androblastoame; tumori cu celule Sertoli-Leydig: A. Bine difereniate: a) tumori cu celule Sertoli; b ) tumori cu celule Sertoli-Leydig; c) tumori cu celule Leydig; d) tumora cu celule hilare. B. Moderat difereniate; C. Slab difereniate (sarcomatoide); D. Cu elem ente heterogene; 3. Ginandroblastoame; 4 . Neclasificate. Tumori cu celule granuloase tecale Tumorile cu celule granuloase tecale sunt tumori cu malignitate redus. Rareori tecomul i fibromul au sem ne morfologice de malignitate i atunci ne referim la fibrosarcom. Tumorile cu celule granuloase secret estrogeni i se ntlnesc la toate vrstele. n 2% dintre cazuri sunt bilaterale, au dimensiuni cuprinse de la

274

civa milimetri pn la 20 crn, au suprafaa neted, lobulat, iar poriunea solid a tumorii este granulat, frecvent trabeculat i de culoare galben sau gri-glbuie. Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu metastazele carcinomatoase, tumorile teratoicle sau cu tumorile mezoteliale slab difereniate. Exist mai multe modele histologice de tumori cu celule granuloase: foliculoid, difuz, cilindroid, pseudoaderiomatos i mixt. La copii i adolescente tumorile granuloase sunt frecvent chistice, coninnd celule* luteinizate i sunt asociate cu pubertatea precoce din cauza secreiei de estrogeni. n cazul femeilor de vrst reproductiv, tumorile se. manifest prin sngerri neregulate sau am enoree secundar; hiperplazia de endometru este frecvent ntlnit (25-50% dintre cazuri). La femei aflate n postmenopauz se manifest fjrin sngerri uterine anormale, secreia de estrogeni fiind suficient pentru a putea determina un cancer de endometru, aceast asociere fiind ntlnit n 5% dintre cazuri. Celelalte simptome sunt nespecifice, identice cu cele ale altor cancere ovariene. Tumorile surit, de obicei, n stadiul 1 n momentul diagnosticului, ns pot reaprea in urmtorii 5-30 de ani. Tumorile disemineaz hematogen, fiind ntlnite metastaze n plmni, ficat, creier. Dac recidiveaz au o evoluie foarte rapid. Unele tumori granuloase secret inhibina, a crei determinare poate fi folosit ca marker de diagnostic. Tratamentul depinde de vrsta bolnavei i de extensia bolii. La pacientele tinere, aflate n stadiul la, se practic anexectom ia unilateral i stadializarea chirurgical (inclusiv biopsia ovarului contralateral dac acesta este mai m are). La femei n premenopauz se practic histerectomia total cu anexectomia bilateral. Radioterapia se aplic recidivelor pelvine, ca tratament paliativ. Chimioterapia nu previne apariia recidivelor. Se folosete fie sub forma de monochimioterapie, fie ca polichirnioterapie (cu acelai efect) la tratamentul recidivelor sau metastazelor, fr ns a avea o eficien deosebit. Tumorile cu celule granuloase au o evoluie natural prelungit i o tendin tardiv de recidiv, supravieuirea la 10 ani fiind de 90%, iar la 20 de ani de 75%. Tumorile slab difereniate, precum i cele aneuploide au un prognostic mai prost. Tumorile Sertoii-Leydig Tumorile Sertoli-Leydig apar mai frecvent n decadele a treia i a patra de via, 75% fiind ntlnite la femei sub 40 de ani. Sunt tumori foarte rare, ele reprezentnd 0,2% dintre cancerele de ovar. Au malignitate redus, dei uneori varietile prost difereniate pot fi foarte agresive. Aceste tumori secret androgeni i, de aceea, ele se manifest prin virilizare n 70-85% dintre cazuri, oligomenoree pn la am enoree, atrofia snilor, acnee, hirsutism, hipertrofia clitorisului, ngroarea vocii, niveluri plasmatice crescute ale testosteronului i androstendionului. Nivelul plasmatic al

275

dehidroepiandrosteronsulfatului este normal sau uor crescut. Rareori, aceste tumori se asociaz cu manifestri de etrogenizare: precocitate izosexual, sngerri neregulate etc. Tratamentul este chirurgical i const n anexectomie unilateral i evaluarea ovarului contralateral la pacientele aflate la vrsta reproductiv i histerectomie total cu anexectomie bilateral la pacientele mai n vrst. Nu exist suficiente date pentru a aprecia eficacitatea chimio- i radioterapiei. S-au obinut unele rezultate cu iradiere pelvin sau cu polichimioterapie (regimul VAC) la bolnave cu boal metastatic. Supravieuirea la 5 ani este de 70-90%, recurenele dup acest interval de timp fiind rare. C an cere o v a rie n e r a r e Exist unele varieti de tumori ovariene maligne care mpreun constituie 0,1% dintre cancerele ovariene. Dou dintre acestea sunt tumorile lipoidice i sarcoam ele primitive ovariene. Tumorile lipoidice Tumorile lipoidice se crede c apar din resturile de cortical adrenal care rmn n vecintatea ovarului. Rareori aceste tumori sunt bilaterale i majoritatea se asociaz cu virilizarea i ocazional cu obezitate, hipertensiune arterial i intolerana la glucoza, reflectnd secreia de glucocorticoizi. Exist cazuri n care tumora secret estrogeni i se manifest prin precocitate izosexual. Majoritatea tumorilor sunt benigne sau cu malignitate redus; 20% dintre tumorile peste 8 cm dezvolt metastaze, mai frecvent n cavitatea peritoneal i mai rar la distan. Tratamentul primar const n extirparea chirurgical a tumorii. Nu exist date care s arate eficiena radio- sau a chimioterapiei. Sarcoamele ovariene n 80% dintre cazuri acestea apar la femei n postmenopauz i se manifest la fel ca i celelalte cancere ovariene. Sunt tumori foarte agresive, care dau rapid metastaze. Nu exist un tratament eficient pentru arcotmele ovariene, cele mai multe bolnave murind n 2 ani. Se pare c doxorubicina ciclofosfamida ar produce uneori un rspuns parial. C a n ce re o v a rie n e m e ta sta tice Metastazele ovariene ale altor cancere (ginecologice sau nu) lepvezint 5-6% dintre totalul tumorilor ovariene. Cel mai frecveni metaslazeaz la nivelul ovarului cancere de la nivelul tractului genital (cancerul tubar, adenocarcinomul de endometru, cancerul de col - foarte rar), de la nivelul snului i de la nivelul tractului gastrointestinal (cel mai adesea avnd aspectul de tumori Krukenberg). Tumorile ovariene apar prin extensia direct de la un alt organ pelvin, prin invazie hematogen sau limfatic sau prin diseminare transcelomic,

276

Afectarea ovarului n cadrul unui limfom sau leucemie nu este frecvent; cnd este afectat ovarul leziunea este de obicei bilateral, iar boala este n stadii avansate. Cel mai frecvent este afectat ovarul n cazul limfomului Burkitt, n alte tipuri de limfoame afectarea ovarului fiind rar, ca i infiltraia leucem ic a acestuia. Tratamentul este cel al limfomului sau al leucerniei, dei ndeprtarea unei tumori ovariene mari poate mbunti viaa pacientei i poate facilita rspunsul la radio- sau la chimioterapie.

CANCERUL TROMPEI
Etiologie Cancerui primar al trompei esle o tumor malign rar, ce are ca punct de plecare m ucoasa tubar. Este cea mai rar neoplazie a tractului genital feminin, reprezentnd 0,5% dintre oale neoplasmele. De obicei, afecteaz femeile dup vrsta de 60 de ani. Diagnostic Simptomele i sem nele pe care bolnava le prezint rai sunt specifice cancerului de tromp i este foarte dificil s difereniem cancerul tubar de carcinomul ovarian naintea interveniei chirurgicale: - Sngerarea vaginal poate aprea la femeia n postmenopauz; rareori se poate constata eliminarea intermitent prin orificiul cervical a unui lichid galben sanguinolent (semnul Latzko sau hidrops tubae profluens); - durerea pelvin este localizat n una dintre cele dou fose iliace i nu are caractere deosebite; - oligurie, disurie n formele avansate, secundar invaziei tumorale; - scdere ponderal marcat. E xam enul obiectiv (tactul vaginal) evideniaz o formaiune tumoral anexial cu mobilitate redus, sensibil, cu suprafa neregulat, consistena ferm, fr a se putea preciza apartenena ei la tromp. Investigaiile p araclin ice 1. Exam enul citologic cetvicouaginal poale !i pozitiv n 50% dintre cazuri; n aceast situaie, dac chiuretajul bioptic l'racionat endocol-eridornetru este. negativ, este posibil suspiciunea unui neoplasm tubar. 2. Ecografia evideniaz o formaiune tumoral anexial, fr a putea pteciza originea tubar. 3. TC i RMN pot preciza cu mai mult acuratee originea tubar a tumorii. 4. L a p a ro sco p ia stabilete cu certitudine diagnosticul. Peste 95% dintre neoplasmele tubare sunt adenocarcinoame. Acestea pot fi mprite n: ' - adenocarcinoame papilare; - adenocarcinoame alveolopapilare; - adenoccireinoame alveolo medulare.

277

n D ie z e n t, n fu n c ia de g r a d u l aipii/or, adenocarcinoiime/e au /ost clasificate fn .3 grade: -gradul 1 - nalt difereniat; - gradul 2 mediu difereniat; - gradul 3 - nedifereniat. Diseminarea cancerului tubar s e face prin urmtoarele ci: - contiguitate; - canalicular; - limfatic - disemineaz n ganglionii periaortici i de la bifurcaia arterei iliace comune, rareori n ganglionii inghinali.

Stadializare Stadializarea clinic a cancerului tubar este urmtoarea: Stadiul I: carcinom limitat la o tromp sau la am bele Irompe: IA: tumor unilateral fr ascit; IB: turnor bilateral, fr ascit; IC: tumor uni sau bilateral cu ascit. Stadiul II: carcinom tubar extins n afara pereilor tubari, dar fr a depi micul bazin: I1A: extensie la uter i/sau ovar; IIB: extensie la alte organe ale micului bazin; IIC: extensie la uter i/sau ovar i/sau alte organe cu prezena ascitei. Stadiul III: carcinom tubar extins la m area cavitate peritoneal. Stadiul IV: carcinom tubar cu metastaze la distan. Tratament Tratamentul chirurgical al carcinomului tubar este identic cu tratamentul carcinomului epitelial ovarian. Unii autori recomand realizarea stadializrii chirurgicale, n mod identic ca pentru carcinomul ovarian, pentru c n momentul interveniei n foarte multe cazuri este greu de apreciat dac afectarea tubar este primar sau ovarian. Chimioterapia este identic c a n cazul carcinomului ovarian. Prognostic Prognosticul bolnavelor cu carcinom tubar este n funcie de stadiul afeciunii; dac stadiul este mai avansat, supravieuirea este mai redus. Supravieuirea global la 5 ani este de 35 40%. Supravieuirea la 5 ani pentru stadiul I i II este de 50-70%. Factorii ce nrutesc prognosticul postoperator sunt: - gradul III de difereniere; t - prezena de celule tumorale n lavajul peritoneal; - adenopatii ganglionare.

278

C A P IT O L U L 15

B O A L A T R O F O B L A S T IC G E S T A T IO N A L

Definiie Boala trofoblastic gestaional este un termen general ce cuprinde trei tumori provenind din esutul fetal i n constituia crora intr att sinciiotrofoblast, ct i citotrofoblast. Cele trei tumori sunt: mol hidatiforrn, mol invaziv (corioadenoma destruens) i coriocarcinomul. Mol hidatiform este cea mai frecvent ntlnit, incidena fiind mai crescut la femeile sub 20 de ani i peste 40 de ani, cu un nivel socioeconomic sczut, precum i la acele femei cu o alimentaie srac n proteine i acid folie. Mol invaziv este prezent la 10-15% dintre femeile care au avut o mol hidatiform. Mol invaziv poate produce invazie local i metastaze la distan. Coriocarcinomul este rar, reprezentnd 2-5% dintre cazurile de boal trofoblastic gestaional. n aproape ju m tate dintre cazurile de coriocarcinom, femeia a prezentat n antecedente o sarcin molar. Etlopatogenie Tumorile trofoblastice gestaionale provin din esutul fetal. Studiile citogenetice au demonstrat c mol hidatiform total are un cariotip 46, XX, euploid de origine patern, iar mol parial are un cariotip triploid. Pn n prezent s-a considerat c mol hidatiform este derivat din trofoblastul extraembrionar. Studii detaliate morfologice ale sarcinilor molare totale au condus la conceptul c mol hidatiform provine din transformarea anormal a masei interne de celule embrionare, transformare care are loc naintea formrii endodermului. n mod normal, n cursul embriogenezei m asa intern de celule are capacitatea de a se diferenia n trofoblast, ectoderm i endoderm. Dac aceast evoluie

279

normal a embriogenezei este ntrerupt, astfel nct m asa intern de celule i pierde capacitatea de a se diferenia n ectoderm i endoderm embrionar, va aprea o alt cale de dezvoltare. Aceast cale de dezvoltare va determina formarea trofoblaslului (din masa de celule interne), care se va diferenia n citotrofoblast i siriei iotrofoblast, difereniere suficient pentru a produce mezodermul extraembrionar, dnd natere la vezicule molare cu mezoderm primitiv n structura lor. O posibil cauz a apariiei bolii trofoblastice gestaionale poate fi i ce a genetic. S-a constatat c femeile cu grupa sanguin A i partenerul lor cu grupa sanguin 0 au de 10 ori mai mare riscul de a dezvolta coriocarcinomul, dect femeile cu grupa A i cu parteneri cu grupa A. Diagnostic 1. S n g erarea i a m e n o r e e a - Sngerarea anormal n primul trimestru de sarcin este cel mai frecvent simptom ntlnit, n aproximativ 90% dintre cazuri. Trei sferturi dintre paciente au acest simptom nainte de sfritul celei de-a treia luni de sarcin. Sngerarea vaginal poate avea aspectul de snge negricios sau snge rou intens. 2. G reaa i vrsturile - n sarcina molar intensitatea acestora este mai mare d ect n sarcina norm al, dar sunt greu de d eosebit de simptomatologia similar din sarcina normal; aproape 30% dintre femeile cu sarcin molar au o intensitate crescut a acestor simptome. 3. P reeclam p sia - aceasta nu apare n primul trimestru de sarcin sau la nceputul celui de-al doilea trimestru de sarcin n sarcina normal i este considerat ca fiind palognornonic pentru rnola hidatiform; apare la 10% dintre pacientele cu mol hidatiform. 4. H ipertiroidismul - simptomatologia caracteristic hipertiroidismului apare n urma producerii de tirotropin de ctre esutul molar; s-a constatat la 10% dintre pacientele cu mol hidatiform. E xam en ul obiectiv evideniaz o cretere disproporionat a dimensiunilor uterului fa de vrsta gestaional. La jumtate dintre femeile cu sarcin molar se constat o cretere exagerat a uterului fa de vrsta gestaional, dar la o treime dintre paciente uterul este mai mic. Chisturile luteale multiple genereaz mrirea ca volum a unuia sau a ambelor ovare. La jumtate dintre femeile cu sarcin molar am bele ovare sunt mrite i pot determina dureri intense n etajul abdominal inferior. Apariia acestor chisturi ovariene se datoreaz nivelului crescut de hCG, care genereaz un rspuns crescut din partea ovarului. Investigaii p araclin ice 1, D eterm in area nivelului a'e hCG n ser sau urin - o caracteristic important a bolii trofoblastice gestaionale este capacitatea de a produce niveluri crescute de hCG. Acest hormon (mai precis subunitatea beta a hCG-ului) poate F detectat n urin sau n ser la toate pacientele cu mol i hidatiform sau boal trofoblastic gestaional. Monitorizarea nivelurilor

280

de beta hCG este necesar nu numai pentru diagnosticul bolii trofoblastice gestaionale, dar i pentru atitudinea terapeutic adoptat i pentru urmrirea postterapeutic. Cantitatea de hCG din ser sau din urin este proporional cu numrul de celule tumorale viabile. Din cauza faptului c hCG-ul i LH-ul au lanuri alfa identice, majoritatea Iestelor nu difereniaz cei doi hormoni, astfel c pentru aprecierea cu exactitate a nivelului hCG este necesar msurarea beta-hCG-ului (subunitile beta ale hCG-ului i LH-ului sunt diferite). Sarcina normal se asociaz cu un nivel beta-hCG < 60.000 mUl/ml n ser. Sarcina molar se asociaz cu un nivel > 100.000 mUl/ml n ser, iar n urin valori > 1.000.000 Ul/24 de ore. Alte caiacteristici secretorii ale bolii trofoblastice gestaionale sunt: creterea progesteronului, a 17-cetosteroizilor, scderea estrogenilor .i a lactogenului placentar. 2. E cografia - aspectul ecografic n sarcina molar este caracteristic, ceea ce face din ecografie examenul de elecie n cazul suspiciunii unei sarcini molare. Prezena unor multiple zone transonice determinate de interfaa dintre vilozitile molare i esutul nconjurtor, fr existena ecoului embrionar, constituie aspectul ecografic, dac uteiul este de cel puin 14 sptmni. Dac uterul este mai mic de 14 sptmni, aspectul ecografic este asem ntor unui avort incom plet. Unii autori descriu aspectul ecografic intrauterin asemntor fulgilor de zpad". Chisturile luteale ovariene unilaterale sau bilaterale, unice sau multiple, se pot vizualiza ecografic. 3. A m niografia dac uterul depete simfiza pubian (mai mare de 13 sp tm n i), a m n io cen teza tran sabd om in al co m b in at cu 14 amniografia poate fi utilizat pentru a confirma prezena molei hidatiforme. Dac n urma punciei nu extragem lichid amniotic, se va introduce o substan radioopac n cavitatea uterin, urmat de efectuarea a dou radiografii (fa i profil), aspectul radiologie fiind asemntor cu al unui fagure de m iere ca unricire a dispersrii substanei de contrast n jurul veziculelor. n prezent, amniografia nu se mai practic din cauza acurateei ecografiei. 4. R adiografia p u lm on ar, EKG, tom ografia com pu terizat - radiografia pulm onar poate evidenia prezena de m etastaze (n cazul bolii trofoblastice m etastatice), a unui edem pulmonar acut sau a unor emboli trofohlastici. Unele modificri cardiace, secundare fie hipertiroidisrnului, fie hipertensiunii induse de sarcina molar, aa cum este tahicardia supraventricular, se evideniaz la EKG. Tomografia computerizat, n special hepatic, cereb ral i renal, poate pune n eviden prezena de metastaze. - 5. P rob ele d e coag u lare - investigarea coagulrii este obligatorie, alturi de celelalte analize de laborator, din cauza riscului declanrii coagulrii in travas cuIare d>;emi na te.

281

Diagnostic pozitiv Diagnosticul de boal trofoblastic este sugerat de anamnez i de examenul clinic, dar elem entele paraclinice (nivelul de beta hCG, ecografia, am niografia), precum i exam enul histopatologic stabilesc diagnosticul de certitudine. Cele trei forme de boal trofoblastic sunt mol hidatiform.. mol invaziv (corioadenomul destruens) i coriocarcinomul. Mol hidatiform se caracterizeaz prin prezena unor vezicule multiple care umplu i destirid uterul, dnd aspectul de ciorchine de strugure", de obicei fr existena unui produs de concepie (mol total) sau cu produs de concepie malformal (mol parial). Microscopic, mol se caracterizeaz prin prezena a trei elemente: - edemul stromei vilozitii; - viloziti avasculare; - sinciiotrofoblast care prolifereaz. Mol invaziv este mol hidatiform care invadeaz miometrul, putnd penetra n totalitate miometrul i ajungnd n parametru sau la nivelul vaginului etc. Din punct de vedere clinic, elementul esenial al molei invazive este Sngerarea abundent vaginal (sau intraperitoneal), datorat invaziei miometriale urmate de ruperea arteriolelor materne. Totodat, Sngerarea repetat neregulat, nsoit de durere i de un ttru crescut de beta hCG, ce urmeaz evacurii unei mole hidatiforme, ridic suspiciunea unei mole invazive. Arteriografia are o valoare limitat n diagnostic, dar uneori se pot constata focare de celule trofoblastice care penetreaz vasele miometriale. Microscopic, se aseam n cu mol hidatiform. Rareori se obine un esut miometrial adecvat n urma chiuretajului, astfel c diagnosticul de mol invaziv se stabilete de cele mai multe ori pe piesa de histerectomie. Coriocarcinomul este o tumor epitelial pur, format din sinciotrofobiast i citotrofoblast. Din punct de vedere clinic, se caracterizeaz printr-o progresie i o metastazare rapid n organele bogat vascularizate (plmnul, vaginul, cortexul, rinichiul). Metastazarea determin apariia unor simptome respiratorii (hemoptizii), renale (hematurie), digestive (hem atem ez), cerebrale (accident vascular cerebral). Diagnosticul se bazeaz pe: determinri repetate ale nivelului beta hCG n ser, punerea n eviden a metastazelor trofoblastice (radiografie pulmonar, tomografie hepatic, renal, cerebral) i stabilirea raportului beta hCG ser/lichid cefalorahidian. O tehnic recent care evideniaz metastazele oculte este radioimunoscintigrafia cu anticorpi anti-hCG marcai cu iod 131. Microscopic, nu se constat viloziti, ci focare de celule trofoblastice pe un fond de zone de necroz i hemoragie. Lewis i Ross au clasificat boala trofoblastic gestaional din punct de vedere clinic i patologic astfel:

282

C lasificarea p atolog ic: 1. Mol hidatiform (complet i parial); 2. Mol invaziv; 3. Coriocarcinomul. C lasificarea clinic: 1. Boala trofoblastic gestaional benign (mol hidatiform); 2. Boala trofobiaslic gestaional malign (mol hidatiform, mol invaziv, coriocarcinomul). Aceasta poate fi metastatic sau nonmetastatic. Diagnostic diferenial Diagnosticul diferenial al bolii trofoblastice, n special al molei, care este forma cea mai frecvent ntlnit, se face cu: sarcina normal: ecografia, dozarea de beta hCG n ser (n sarcina normal este < 60.000 rnUI/ml) traneaz diagnosticul; iminena de avort, avortul n curs i avortul incomplet; sarcina ectopic; polifibiomatoza uterin i fibromul pediculat uterin; uterul polifibromatos asociat cu sarcin; chisturi ovariene voluminoase. Diferenierea dintre diversele forme ale bolii trofoblastice gestaionale se bazeaz pe examenul histopatologic. Complicaii Complicaiile ce pot aprea n cursul evoluiei bolii trofoblastice gestaionale sunt: - embolizarea celulelor trofoblastice poate aprea ntr-o sarcin molar cu un uter mai mare de 16 sptmni, genernd insuficien pulmonar acut, aceasta datorndu-se obstruciei vaselor mari pulmonare sau disfunciei cardiace (secundare, de obicei, administrrii excesive de fluide); de regul sim ptom atologia (dispnee sever nsoit de cianoz) se instaleaz imediat dup evacuarea uterului; - hemoperitoneu secundar unei mole invazive; - ruperea i hemoragia intraperitoneal a chisturilor ovariene; - suprainfectarea chisturilor ovariene; - coagularea intravascular diseminat; - decesul datorat hemoragiilor focale n coriocarcinom; - prezena metastazelor vaginale, pulmonare, renale, cerebrale; - avortul n curs, avortul incomplet. Tratament Tratamentul bolii trofoblastice gestraionale este dependent de clasificarea clinic i nu de clasificarea patologic.

283

A. M ol h id atiform 1. Evacuarea molei Dup confirmarea diagnosticului de sarcin molar, evacuarea acesteia este esenial. Metoda de elecie este chiuretajul prin aspiraie. Acesta se poate practica de urgen n cazul n care Sngerarea este abundent, tabloul clinic fiind acela al unui avort n curs sau incomplet. Dac pacienta este asimptomatic i diagnosticul s-a stabilit n urma unui examen clinic i paraclinic de rutin, intervenia se practic la 24-48 de ore dup completarea investigaiilor paraclinice. Chiuretajul aspirativ se realizeaz sub protecia unei perfuzii cu Oxitocin, care se instituie imediat ce ncepe chiuretajul. Chiuretajul aspirativ se poate practica atunci cnd dimensiunea uterului este de pn la 18-20 de sptmni. Va fi urmat de controlul cavitii uterine cu chiureta, pentru a ndeprta toate resturile tisulare. Exist un risc crescut de perforaie a cavitii uterine la pacientele cu mol hidatiform, n special dac exist i un focar de mol invaziv, acesta fiind motivul principal pentru care se prefer chiuretajul aspirativ. Alte m etode de evacuare a sarcinii m olare sunt: histerotom ia i histerectomia. Histerotomia este recomandat n cazul n care nu exist aparatura necesar unui chiuretaj aspirativ i uterul este mai mare de 14 sptm ni. H isterectom ia rm ne o opiune terapeu tic n cazul pacientelor care nu doresc copii i au o vrst mai avansat (sechelele maligne ale molei la acestea sunt mai frecvente). Histerectomia nu elimin necesitatea urmririi postoperatorii a titrului de beta hCG, riscul bolii trofoblastice persistente rmnnd, fiind mult mai mic comparativ cu celelalte metode de evacuare. 2. Chimioterapia profilactic Administrarea unui agent chimioterapeutic imediat nainte sau dup evacuarea molei a fost sugerat de unii autori n scopul reducerii riscului sechelelor neoplazice dup un interval de timp. Totodat, folosirea acestor ageni terapeutici nu elimin necesitatea determinrii serice repetate a beta hCG-ului. Se poate folosi Dactinomicin sau Metotrexat. Dactinomicina se poate administra timp de 5 zile, doza fiind de 12 |.ig/kg corp/zi. Metotrexatul se administreaz oral, 6-12 cp/zi timp de 5 zile. 3. Supravegherea dup evacuarea sarcinii molare Indiferent de metoda folosit pentru evacuarea moiei hidatiforrne, se impune o monitorizare a nivelului de beta hCG din ser pentru a depista persistena bolii trofoblastice maligne. Incidena bolii trofoblastice maligne dup o mol hidatiform este de 15-20%. O serie de elem ente clinice i paraclinice prezente ntr-o mol hidatiform se pot asocia cu un risc crescut de a dezvolta boala trofoblastic malign. Acestea sunt:

284

 uterul de dimensiuni foarte mari; nivelul de beta hCG seric crescut; perioada de gestaie (am enoree) foarte scurt; chisturi luteinice bilaterale asociate cu un uter de dimensiuni crescute. Dup evacuarea molei, determinarea seric a nivelului beta hCG se face sptmnal, pn cnd nivelul seric scade la valori nedectabile la trei determinri succesive. n mod normal, la 8 sptmni de la evacuare nivelul hCG trebuie s fie nedetectabil. Dup aceasta, determinarea beta hCG-ului seric se face lunar timp de an. Examenul ginecologic se efectueaz la o lun dup evacuare i se va repeta la 4 sptmni. Radiografia pulm onar se va repeta dup evacuarea m olei la 4 sptmni, apoi ia un interval de trei luni timp de 1 an. Este obligatorie pe toat perioada de urmrire (1 an) alegerea unei metode contraceptive pentru a mpiedica o eventual sarcin. Metoda preferat n prezent, n absena unor contraindicaii specifice, este folosirea contraceptivelor orale. Dac se constat negativarea titrului de hC'G, examenul obiectiv, radiografia pulmonar i ecografia nu deceleaz modificri; la un an de la evacuarea moiei este permis ntreruperea anticoncepionalelor orale i o eventual sarcin. O serie de elem ente clinice i paraclinice aprute n perioada de urmrire a pacientei ridica suspiciunea progresiei bolii trofoblastice gestaionale: hemoragie vaginal intermitent; chisturi ovariene > 5 cm; insuficien pulmonar acut; uterul cu dimensiuni > 16 sptmni; beta hCG > 100.000 mUI/rrsl n ser. Iniierea chirniolerapiei n perioada de urmrire dup evacuarea unei sarcini molare e s te indicat n urmtoarele situaii: - nivelul beta hCG crete progresiv la dou determinri sptmnale succesive sau este constant crescut la trei determinri succesive; - nivelul beta hCG crete la 15 sptmni de la evacuarea molei; - creterea nivelului beta hCG dup ce acesta a atins un nivel normal; - hemoragie vaginal postchiuretaj. B. B o a la trofoblastic g e sta io n a l m align

Dup stabilirea diagnosticului de boal trofoblastic malign, este important de stabilit dac avem de-a face cu o form metastazant sau neinetastazanf. Identificarea metastazelor se face prin intermediu] examenului cJinic (metastaze vaginale) sau al examenelor paraclinice (radiografie pulmonar,

285

tomografie computerizat i rezonana m agnetic nuclcar). Totodat, este important d e cunoscut dorina bolnavei de a-i pstra funcia reproductiv. Trei sferturi dintre pacientele cu b o a l trofoblastic m align nemetast a z a n t i jumtate d in tr e bolnavele cu boal trofoblastic gestaional metastazanta dezvolta <>cesto sechele dup o sarcin molai. La restul pacientelor, boala trofoblastic malign apare dup o sarcin anterioar normal dus la termen, dup un avort sau dup o sarcin ectopic. I. Boala trofoblastic gestaional malign nemestazant Boala trofoblastic malign localizat la nivelul uterului este cea mai frecvent leziune. Diagnosticul se stabilete de obicei n perioada (ie urmrire, dup evacuarea unei sarcini molare. Este important s se stabileasc dac este vorba de o mol invaziv, o mol hidatiform sau un coriocarcinom. Terapia n cazul bolnavelor cu boal trofoblastic malign nemestazant const n: chimioterapie cu un singur agent terapeutic; chimioterapie combinat i histerectomie, intervenia chirurgical efectundu-se dac pacienta nu dorete pstrarea funciei reproductive, iar afeciunea este localizat Ia nivelul uterului; chimioterapie intraarierial. Agenii terapeutici folosii sunt Metotrexatul i Dactinomicina. Dozele i protocolul de administrare depesc nivelul propus pentru acest manual. 2. Boala trofoblastic gestaional malign metastatic Terapia n boala trofoblastic gestaional metastatic depinde de mai muli factori, care nscriu bolnavele n dou categorii: bolnave cu prognostic bun i bolnave cu prognostic sczut. Bolnavele cu prognostic bun, de la care ateptm un rspuns favorabil Ia terapia chimioterapic cu un singur agent medicamentos, sunt cele la care: iniierea terapiei s-a fcut la mai puin de 4 luni de la apariia afeciunii; beta hCG-ul seric este < 40.000 mUI/ml; nu exist metastaze cerebrale sau hepatice, ci numai pulmonare sau pelviene. Bolnavele cu prognostic sczut sunt cele la care: iniierea terapiei s-a fcut la mai mult de 4 luni de la apariia afeciunii; beta hCG-ul seric este > 40.000 mUI/ml; exist metastaze cerebrale sau hepatice; tratamentul chimioterapie anterior nu a fost urmat de rezultate pozitive; boala trofoblastic a aprut dup o sarcin dus la termen.

266

P ro g n o stic Prognosticul n cazul molei hidatiforme este excelent dac tratamentul i urmrirea postevacuare sunt conforme cu protocolul menionat. Prognosticul bolii trofoblastice gestaionale maligne nemetastazante este foarte bun dac se respect terapia corespunztoare, putndu-se ajunge la o vindecare la aproape 93% dintre cazuri. Prognosticul n boala trofoblastic malign metastazant depinde de factorii variai, care mpart bolnavele n cele doua categorii. La bolnavele cu un prognostic sczut, cele mai bune rezultate se obin n urma chimioterapie] la care se adaug radioterapia, remisia fiind obinut n aproape 87% dintre cazuri. Recurenele apar de obicei n primele cteva luni de la tratament.

287

C A P IT O L U L 16
f

IN FER TILITA TEA

Definiie Aproape 80% dintre cuplurile care au relaii sexuale fr a folosi o metod contraceptiv vor avea un copil n decurs de un an. n plus, 10% dintre cupluri vor avea o sarcin n al doilea an. Infertilitatea se definete ca fiind incapacitatea de a concepe o sarcin dup o perioad de un an, n care au fost ntreinute relaii sexuale n mod regulat, fr a folosi o metod contraceptiv. n infertilitatea primar femeia nu a rmas niciodat gravid. n infertilitatea secundar femeia a avut n antecedente una sau mai multe sarcini. Sterilitatea, cu toate c din punct de vedere tehnic este un termen sinonim cu termenul de infertilitate, semnific existena unui factor absolut (intrinsec) care mpiedic concepia. Fecunditatea const n capacitatea de a participa la actul de concepie. Ambii parteneri ai unui cuplu pot avea infertilitate. Factorul masculin este implicat n aproximativ 40% dintre cupluri, iar factorul feminin este implicat n 50-55% dintre cazuri. ntr-un numr limitat de cazuri, 5-10%, cauza infertilitii nu se poate stabili. n urma terapiei corespunztoare sarcina va fi obinut la un numr de 50-60% dintre cupluri, excluznd aplicarea tehnicilor de reproducere uman. Abordarea infertilitii necesit un plan organizat de studiu. n spccial ca urmare faptului c la majoritatea cuplurilor sunt implicate mai multe cauze. Diversele investigaii efectuate pentru stabilirea cauzei sau cauzelor care stau la baza infertilitii sunt legate de condiiile necesare ca funcia fertil a cuplului s se poat realiza. Aceste condiii sunt: funcia gonadelor masculine s fie corespunztoare; tractul genital masculin s nu fie obstruat;

288

 ejaculatul s aib acces la nivelul coiului; mucusul endocervical s fie favorabil supravieuirii spermatozoizilor; trompele s nu fie obstiuate, pentru a permite ascensiunea spermatozoizilor; ovarele s produc i s elibereze ovule normale; s nu existe nici o obstrucie ntre ovare i extremitile fmbriate ale trompelor; endometrul s permit implantarea normal a ovulului fertilizat. E tio lo g ia n majoritatea cazurilor nu este implifcal o singur cauz n etiologia infertilitii. La femei, cele mai frecvente cauze de infertilitate sunt legate de: tulburri de ovulaie, factori tubari, factori cervicali. Factorii masculini i feminini implicai n etiologia infertilitii sunt redai n tabelul de mai jos: Factori m asculini Tulburri endocrine: disfuncii hipotalarnice; insuficien hipofizar; hiperprolactinemie; androgeni exogeni; tulburri tiroidiene; hiperplazie suprarenalian. Anomalii anatomice: absena congenital a ductului deferent; obstrucia ductului deferent; anomalia congenital a sistemului ejaculator. Tulburri aie spermatogenezei: anomalii cromozomiale; orhit; criptorhidisrn: o expunere la radiaii sau la substane chimice; varicocel. Tulburri ale motilitii spermatozoizilor: absena cililor (sindromul Kartagener); varicocel; formarea de anticorpi. Disfuncii sexuale: ejaculare retrograd; impoten; scderea libidoului. Factori ouulatori Defecte centrale: anovulaie cronic hiperandiogenic;

289

 hiperprolactinemia; insuficien hipotalarnic; insuficien hipofizar. Defecte periferice: disgenezie gonadal; insuficien ovarian prematur; tumori ovariene; rezisten ovarian. Boli metabolice: boli tiroidiene; boli hepatice; boli renale; obezitatea; excesul de hormoni androgeni. Factori pelvini Infecii: apendicita; boala inflamatorie pelvin; sinechia uterin. Endometrioza Anomalii structurale: deficiene de fuziune a duetelor Miiller; leiomiomul uterin. Factorul cervical Congenital: anomalii ale duetelor Miiller. Dobndit: tratament chirurgical; infecii. Mai puin frecvent, cauza infertilitii se datoreaz unor anomalii ae corpului uterin, unor factori metabolici sau unor factori imunologici. n anumite situaii clinice nu se poate depista nici un factor etiologic, n ciuda unei investigaii complete. D iag n ostic Obiectivele evalurii cuplului sunt urmtoarele: - stabilirea cauzei probabile a infertilitii; - stabilirea opiunilor terapeutice; - aprecierea prognosticului probabil. n majoritatea cazurilor investigarea iniial a cuplului poate fi complet n decurs de 6 -8 sptmni. Anamneza iniial poate indica uneori de la bun nceput diagnosticul probabil sau poate identifica cauza cea mai probabil care contribuie la infertilitate. Anamneza trebuie s fie completat cu o serie de investigaii

290

paraclinice, cu ajutorul crora putem depista cauza sau cauzele ce au determinat infertililatea. In v estig area fa cto ru lu i fem inin 1, Factori ovulatori Disfuncia ovulatorie este responsabila pentru aproximativ 25-30% dintre cazurile de infertilitate. Elementele pe care le putem obine n urma anamnezei sunt: vrsta instalrii menarhei; intervalul dintre menstruaii; durata menstruaiei; prezena sau absena sindromului premenstrual i a neregularitilor menstruale; utilizarea unei metode contraceptive; simptome caracteristice hipertiroidisrnului sau hipotiroidismului; prezena hirsutismului; prezena galactoreei; diabetul netratat; utilizarea unor m edicam ente care pot afecta ovulaia normal: citostatice, estroprogestative, clorpromazin, butirofenone, antidepresive triciclice, metildopa, metoclopramid, cimetidin; ultimele ase medicamente pot determina hiperprolactinemie, care duce la tulburri de ovulaie. Din punctul de vedere al intervalului menstruaiei, femeia se va ncadra n una dintre urmtoarele categorii: menstruaii regulate (la interval de 25-30 de zile); oligomenoree (menstruaie spontan la > 36 de zile i pn n 6 luni); polimenoree (menstruaie la < 25 de zile); am enoree secundar (absena menstruaiei timp de 6 luni) sau am enoree primar (absena menstruaiei pn la 16 ani). Datele obinute n urma examenului obiectiv, att la examenul local, ct i la examenul general, care pot fi corelate cu anomalii ale ovulaiei, sunt: - greutatea - semnificativ este modificarea n greutate: creterea sau descreterea cu 10% a greutii n decursul unui an s-a constatat c se poate asocia cu tulburri de menstruaie i anovulaie; - sem ne specifice hipertiroidisrnului, hipotiroidismului sau altor afeciuni endocrine; - caracterele sexuale secundare, distribuia pilozitii i dezvoltarea snilor: distribuia anormal a prului poate fi asociat cu hiperandrogenismul (fie ovarian, fie suprarenalian), care poate determina anovulaie, iar dezvoltarea anormal a snilor este ntlnit numai n cazurile cu am enoree primar, expresia hipoestrogenismului; - prezena mririi de volum a Clitorisului (mai mare de 2 cm ) este anormal i este un semn de virilism, secundar hiperandrogenisrnului.

291

Dac menstruaiile sunt regulate la interval de 28-32 de zile i sunt nsoite de sindrom premenstrual i de dismenoree uoar, atunci se ridic urmtoarele ntrebri: Ovulaia este prezent sau nu ? Dac ovulaia este prezent, ruptura folicululu a avut loc n i nod normal ? Ovulaia a avut loc la momentul oportun? Exist un deficit de faz Iuteal? La aceste ntrebri putem rspunde cu ajutorul informaiilor obinute n urma determinrii temperaturii bazale, ecografiei transvaginale i determinrii nivelului seric de progesteron: - dac temperatura bazal este bifazic, cu faza hipoterrnic < 10 zile, avem de-a face cu ovulaie precoce; - dac temperatura bazal este bifazic, faza hipolermic este > 20 zile, avem de-a face cu ovulaie tardiv (uneori poate aprea o oligomenoree ovulatorie); - dac temperatura bazal este bifazic, faza hipertermic este < 1-0 zile, avem de-a face cu o faz Iuteal scurt; - dac temperatura bazal este bifazic, iar faza hipertermic este > 16 zile, avem de-a face cu o faz Iuteal prelungit; - dac temperatura bazal este monofazic, se pune problema anovulaie! i este necesar investigarea fazei foliculare a ciclului, prin monitorizarea ecografic transvaginal a foliculilor (foliculul dominant poate fi identificat transvaginal n jurul zilei a 10-a a ciclului, atingnd 18-22 mm diametru nainte de rupere); in urma examenului ecografic putem constata fie o dezvoltare folicular multipl, fie o cretere anormal a foliculilor, fie sindromul foliculului nerupt luteinizant (sindromul LUFS - luteinized unruptured follicle syndrom); - dac temperatura bazal este monofazic, punndu-se problema anovulaiei, alturi de m onitorizarea ecografic folicular se poate determina nivelul seric de progesteron, nivelul > 5 ng/ml corespunznd ovulaiei, n timp ce nivelul < 5 ng/mi fiind sugestiv pentru anovulaie. Dac avem de-a face cu oligomenoreea, prezena anovulaiei este foarte probabil, fiind necesar evaluarea axului hipotalam ohipofizar prin msurarea concentraiei serice de LH, FSH, prolactin i estradiol. Totodat, se impune investigarea fazei foliculare i a fazei luteale a ciclului: - creterea nivelului seric de FSH este expresia unui hipogonadism hipogonadotropic; - prezena unei concentraii crescute de prolactin determin anovulaie, dar i un deficit de faz Iuteal i se datoreaz unui macro sau rnicroadenom hipofizar; poate fi nsoit de galactoree; - dac att nivelul de FSH. ct i cel de prolactin sunt anormale, ecografia transvaginal poate pune n eviden sindromul ovarelor polichistice; - faza Iuteal a ciclului, care se caracterizeaz prin producerea de progesteron, se investigheaz prin: determinarea temperaturii bazale,

292

biopsia endometrial, modificrile mucusului cervical, determinarea nivelului de progesteron. Dac menstruaiile sunt anormale, putem adopta urmtoarea atitudine: - dac sunt sngerri disfuncional (excludem deci o cauz organic), acestea se datoreaz foarte probabil anovulaiei i vom ncerca s depistm prezena/absena ovulaiei; - dac este vorba de menoragie sau hiperm enoree, este indicat histeroscopia; - dac este vorba de polimenoree, vom adopta o atitudine similar cu aceea din cazul menstruaiilor normale; - dac este vorba de sngerri prem enstrual, sunt indicate: determinarea seric a progesteronului, biopsia endometrial i histeroscopia. Investigarea paraclinic a ovulaiei i a profilului endocrin se poate realiza cu ajutorul mai multor teste, dar numrul acestora i extinderea investigrii depinde n rnare msur de elementele obinute n urma anamnezei i examenului clinic. Majoritatea indicatorilor de ovulaie depind de producerea de progesteron de ctre corpul galben. Sem nele directe ale existenei ovulaiei sunt: vizualizarea laparoscopic sau prin laparatomie a ovulaiei i apariia sarcinii. Celelalte metode sunt indirecte, paraclinice: - determinarea temperaturii bazale; - modificrile mucusului cervical; - citologie vaginal exfoliativ; - biopsia endometrial; - determinarea nivelului progesleronic, a LH-ului, a FSH-ului, a prolactinei; - ecografii seriate transvaginale; - laparoscopia. T em peratu ra b a z a l este temperatura obinut iri siare de repaus absolut, msurat dimineaa dup trezire. Dac ovulaia a avut loc, aceasta este urmat de producerea de progesteron'de ctre corpul galben, ceea ce va determina creterea temperaturii bazale dup ovulaie cu 0,5-0,7 C i meninerea ei n platou" timp de 12-14 ziie (Progesteronul are efect <ermogenie). Trebuie subliniat faptul c prezena unei curbe term ice bifazice confirm ovulaia i luteinizarea, dar absena unei curbe bifazice poate fi ntlnit uneori n prezena ovulaiei, deci valoarea predictiv a curbei termice ca unic factor de apreciere a ovulaiei este redus. M odificrile m ucusului cervical sunt n funcie de nivelul progesteronic. Sub influena secreiei estrogenic din foliculul dominant, care precede ovulaia, aspectul mucusului cervical este: abundent, clar, fluid, favoriznd pasajul spermatozoizilor. In decurs de 48 de ore de la ovulaie, aspectul mucusului se m odific din cauza influenei progesteronice, acesta devenind gros, aderent, cclular, pierzndu-i aspectul de ferig" dup uscare.

293

C itologia v a g in a l ex fo lia tiv obinut din peretele vaginal lateral determin rezultate tipice pentru prezena ovulaiei. Celulele superficiale vaginale sunt plate, cu nuclei picnotici, dispersate. Imediat dup ovulaie celulele devin grupate, intens bazofilice, ondulate. B iop sia en d o m etria l efectuat n apropierea terminrii fazei luteale (ziua 20-22 a ciclului) poate s ne asigure de o maturare suficient a endometrului, acesta fiind capabil pentru nidaie. Tototlat, n funcie de aspectul histologic obinut, putem aprecia exisiena ovuiaiei. D eterm in area nivelului seric al progesteronului i al celorlali hormoni poate s ne ghideze n aprecierea existenei ovulaiei. Secreia de LH poate fi determinat att n urin, ct i n ser. Peak-ul de LH precede ovulaia de obicei cu 24-48 de ore. Imediat dup ovulaie nivelul seric al progesteronului crete, atingnd valoarea maxim la 5-10 zile de la peak-ul de LH. Se consider c o valoare a nivelului progesteronic > 5 ng/ml corespunde prezenei ovulaiei. Faza intermediar Iuteal este momentul fiziologic pentru nidaie, iar determinarea nivelului progesteronic se face ntre zilele 20-24 ale unui ciclu de 28 de zile. E cografia transvaginal poate monitoriza evoluia foliculilor. Din a 10-a zi a ciclului se poate evidenia foliculul dominant, creterea liniar a acestuia fcndu-se cu 1-2 mm/zi, ajungnd la 18-26 mm nainte de ovulaie. Prezena ovulaiei este sugerat de dispariia foliculului dominant sau prin evidenierea aspectului hipoecogenic al corpului galben. Prin lap aro scop ie se poate aprecia stigma ruperii foliculului, la suprafaa ovarului constatndu-se un mic orificiu nconjurat de o structur hem oragic. 2. Factorul pelvin Dup examenul obiectiv evaluarea factorului pelvin ncepe de obicei cu h isterosalpin gografia. Elementele pe care Ie urmrim la histerosalpingografie sunt aspectul i conturul uterului, permeabilitatea tubar i prezena substanei de contrast n pelvis. Nu se poale stabili cu certitudine prezena aderenelor anexiale i a endometriozei prin histerosalpingografie. Factorii patologici care pot fi evideniai n urma histerosalpingografie! sunt: - malformaii uterine congenitale; - leiomioamele submucoase; - sinechia uterin; - obstrucii tubare proxim ale, obstrucii infundibulare, prezena sactosalpinxului; - diverticul tubar. Obstrucia tubar parial sau complet poate fi determinat de boala inflamatorie pelvin sau de aderene determinate de endometrioz, apendicit i ruptura chisturilor foliculare sau luteale. Informaiile obinute n urma histerosalpingografiei sunt completate de lap aro scop ie. n urma laparoscopiei se poate constata prezena:

24

-aderenelor anexiale secundare: unui proces infecios cronic sau acut, interveniilor chirurgicale anterioare sau endometriozei; - obstruciei tubare uni- sau bilaterale, proximale sau distale (introducerea anterograd de albastru de metilen poate stabili sediul obstruciei), ce apare secundar: infeciei acute sau cronice, endometriozei, anomaliilor congenitale, interveniilor chirurgicale anterioare. Prezena endometriozei poate fi sugerat de anamnez i de examenul clinic, dar diagnosticul de certitudine se pune numai n urma laparoscopiei sau laparotomiei. Asocierea dintre endometrioz i infertilitate este constant, cu toate c nelegerea exact a mecanismului prin care endom etrioza contribuie la infertilitate nu este pe deplin elucidat. n urma laparoscopiei i histerosalpingografiei, patologia tubar se poate clasifica in urmtoarele entiti: aderene peritubare, secundare perisalpingitei sau peritonitei; obstrucia ostiului abdominal, rezultatul endosalpingitei i perisalpingitei; obstrucia treimii medii a trompei, secundar endosalpingitei; obstrucia cornual, secundar salpingitei istmice, adenomiozei. Salpingita determin apariia infertilitii din cauza: alterrii prelurii ovulului (ocluzia ostiului abdominal, aderene peritubare); distrugerii cililor i interferrii transportului ovulului; obstruciei cornuale, intermediare sau distale a tubei; diminurii motilitii tubare. Momentul realizrii laparascopiei este n funcie de vrsta cuplului i de datele obinute n urma celorlalte investigaii. La un cuplu n care ambii parteneri sunt tineri, care nu prezint antecedente semnificative, laparoscopia se efectueaz la sfritul investigaiei pentru infertilitate, dup ce au fost evaluate rezultatele la toate celelalte teste. La un cuplu n care ambii parteneri au o vrst naintat sau dac anamneza sugereaz implicarea factorului pelvin, laparoscopia poate fi indicat nc de la nceputul investigrii cuplului. H isteroscop ia poate fi utilizat n depistarea unor factori patologici uterini ce pot fi responsabili de existena infertilitii: - polipi endometriali; - leiomiomul submucos; - malformaii uterine; - aderene intrauterine; - adenomioz; - hiperplazie endometrial. 3. Factorul cervical

Implicarea factorului cervical poate fi sugerat n urma anamnezei: sngerare dup contactul sexual, cauterizare sau conizaie, examen Papanicolau anormal n antecedente.

295

Principalele metode de evaluare a factorului cervical sunt prin examen obiectiv, prin testul postcoitum i prin aprecierea aspectului microscopic al mucusului cervical. Mucusul cervical este o secreie heterogen ce conine 90% ap. Caracteristicile sale principale care trebuie descrise sunt consistena, cristalizarea i spinnbarkeit. Consistena variaz n funcie de perioada ciclului, fiind intens vscos n perioada prem enstrual i avnd o vscozitate extrem de sczut (apos) n preajma ovulaiei. Cristalizarea const n aspectul de ferig1 pe care-1 obinem n faza estrogenic a 1 ciclului, cnd mucusul estte uscat pe lam (dup ovulaie, sub influena progesteronic, acest aspect nu apare). Spinnbarkeit este termenul utilizat pentru a dcscrie caracterele elastice sau fibroase ale mucusului (norrnal, la ovulaie, lungimea maxim a mucusului este de 10-15 cm ). Testul postcoitum (testul Sims-Huhner) const ri evaluarea duratei de timp n care spermatozoizii pot s ptrund prin mucusul cervical. Prin intermediul acestui test obinem informaii cu privire la calitatea i cantitatea mucusului cervical, precum i gradul i calitatea penelrabilitii spermatozoizilor n canalul cervical. Scopul testului postcoitum este: - s determine numrul de spermatozoizi activi n mucusul cervical; - s evalueze supravieuirea spermatozoizilor. Prezena unui numr adecvat de spermatozoizi mobili n endocervix exclude factorii cervicali ca posibili implicai n infertilitate. Dac mucusul cevical este anorm al, poate fi vorba de anomalii congenitale: absena glandelor endocervicale sau absena receptorilor horm onali. Totodat, mucusul cervical anorm al se poate datora i distrugerii m ucoasei endocervicale secundare interveniilor chirurgicale sau inflamaiilor locale. Dac mucusul cervical este normal, dar se obine un rezultat anormal l testului postcoitum, este necesar realizarea de culturi din mucusul cervical pentru a exclude prezena unei cervicite cronice, precum i determinarea pH-ului endocervical pentru a exclude hiperaciditatea. n urma investigaiilor complete clinice i paraclinice, femeia poate fi ncadrat n una dintre urmtoarele categorii diagnostice (dup OMS), n funcie de care se poate institui tratamentul:
* disfuncie sexual hiperprolaclinemie leziuni organice hipolalarnohipofizare amenoree cu nivel FSH crescut amenoree cu nivel estrogenic adecvat amenoree cu nivel estrogenic sczut oligomenoree menstruali neregulate nsoite de ovulaie menstruaii regulate nsoite de anovulaie * anomalii congenitale obstrucie tubar bilateral aderene pelvine endometrioz leziuni cervicale i uterine dobndite leziuni tubare ctigate leziuni ovariene ctigate tuberculoza genital cauze iatrogene test postcoitum anormal fr cauz identificat

296

In v e stig a re a fa cto ru lu i m ascu lin Investigarea factorului masculin ncepe cu anamneza i cu examenul obiectiv. Anamneza trebuie s identifice urmtoarele aspecte: afeciuni sistemice care pot influena fertilitatea: diabetul zaharat, boli neurologice (afecteaz spermatogeneza i duc la tulburri de ejaculare), tuberculoza (determin prostatit i epididimil, ce mpiedic transportul sperm atozoizilor), insuficiena hepatic, insuficiena renal, orhila secundar parotiditei infecioase; tratam ente m edicale care pot afecta temporar sau perm anent spermatogeneza: corticosteroizi, androgeni, cimetidina, spironolocatona, nitrofurantoinul, chimioterapia neoplazic; intervenii chirurgicale pentru: prostatita cronic, structuri uretrale, hipospadias, epispadias etc.; boli cu transmisie sexual; afeciuni care pot afecta, esutul lesticular: oreionul, traumatisme testiculare, tosiunea testicular, varicocelul, testiculul ectopic. Kxamenul obiectiv cuprinde: exam in area testiculului, penisului, epididimului, a ductului deferent, a prostatei. S p erm og ram a Dintre investigaiile paraclinice, n cadrul investigrii cuplului efectuarea a cel puin unei spermograme este obligatorie, chiar dac testul postcoitum este normal. Valorile normale obinute n urma unei spermograme sunt: numr - 20-250 milioane/ml; mobilitate - > 50%; volum - 2-5 ml; morfologie - > 50% morfologie normal; pH - 7,2-7,8. n funcie de elem entele patologice po care le obinem n urma sperinograniei, putem ncadra cuplul n una dinire urmtoarele categorii: - oligospermie concentraia sp<=;rmatozoizilor < 20 rnilioane/ml; -- astenospermie - mai puin de 50% dintre spermatozoizi cu naintare progresiv; - teratospermia mai puin de 30% dintre spermatozoizi cu morfologie normal a. capului; - oligoastenoteratospermie - combinaie a celor trei anomalii de mai sus; - azoospermie - nici un spermatozoid n ejaculat; - aspermic fr ejaculat. Toate categoriile m enionate rnai sus sunt cauze de infertilitate a cuplului. Trebuie menionat faptul c parametrii normali variaz semnificativ de-a lungul timpului, astfel c, n cazul unui rezultat anormal, trebuie s treac o perioad de cteva zile pn la 1-2 sptmni pentru a repeta o spermograma.

297

A naliza m ucusu lu i cervical Interaciunea iniial dintre sperm atozoizi fi tractul genital feminin se p oa te determina prin tesfui postcoitum. Absena spermatozoizilor n mucusul cervical n ecesit o reevaluare a spermogramei. Prezena unui singur sperm atozoid sau a ctorva spermatozoizi, n condiiile n care spermograma este normal, nu poate fi interpretat ca un test negativ. Dac este prezent n mucus un numr suficient de spermatozoizi, dar acetia sunt imobili, este necesar efectuarea unor teste de punere n eviden a autoanticorpilor Ia brbat sau a anticorpilor serici antispermatozoid ia femeie. Dac spermograma identific azoospermie, oligospermie sau o mobilitate redus, e sle n ecesar un consult urologic, putnd fi efectuate urmtoarele investigaii: gonadotrofinele urinare, 17-ceto.steroizii, evaluarea funciei tiroidiene, biopsia testicular. Alte teste O evaluare mai detaliat a funciei spermatozoizilor poate fi necesar n anumite cazuri i include: identificarea anticorpilor, studiul penetrabilitii spermatozoizilor i analiza amnunit a parametrilor spermatozoizilor. Aceste teste sunt efectuate pentru investigarea unor anomalii subtile ale morfologiei sau funciei spermatozoizilor, care nu pot fi evideniate la spermograma obinuit. Identificarea anticorpilor pune n eviden prezena autoanticorpilor antispermatozoizi, putndu-se determ ina clasa de anticorpi prezeni, precum i situsul antigenic pe care acioneaz. Testul penetrabilitii spermatozoizilor identific capacitatea spermatozoizilor de a penetra ovulul provenind de la un hamster, comparativ cu spermatozoizii provenind de la un donor fertil. n anumite centre specializate se pot realiza teste care s analizeze micarea flagelar sau capacitatea spermatozoizilor de a prezenta reacia acrozomial. Tratament A. Factorul ovu lator Tratamentul tulburrilor de ovulaie se face n funcie de diagnosticul stabilit. n urma administrrii de inductori de ovulaie pentru corectarea anovulaiei, majoritatea femeilor vor rmne gravide n primele 6 luni de tratament. a. Dac se constat un nivel de FSH crescut, avem de-a face cu o insuficien ovarian sau cu o rezisten ovarian Ia aciunea gonadotropilor, iar fertilitatea nu se poate realiza n urma administrrii inductorilor de ovulaie. Opiunile care trebuie luate n considerare sunt adopia sau tehnicile de fertilizare iri vitro. b . Dac se constat un nivel de FSH i prolactin normal ce nsoete anovulaia cronic, utilizarea inductorilor de ovulaie poate fi eficient n 90-95% dintre cazuri.

298

ntr-o prim etap se poate utiliza Clomifen citratul (Clomid, Clostilbegyt 1 c;p - 50 mg). Succesul acestei terapii depinde de ajustarea dozei, alegerea momentului administrrii, utilizarea unei m edicaii com plem entare (esirogeni, hCG). Clomifenul este un agent nesteroidian, care are o structur similar cu a estrogenilor, ceea ce face s se fixeze pe receptorii estrogenici, activndu-se astfel feed-back-ul negativ dintre estrogeni i gonadotropine. Hipotalamusui va aciona pe baza inform aiei false constnd n faptul c nivelul de estrogeni din circulaie este sczut, crescnd astfel secreia de FSH i LH, ceea ce duce la stimularea folicular. Clomifenul se administreaz timp de 5 zile, ncepnd din a 5-a zi a ciclului sau din a 3-a zi a ciclului, doza fiind de 100 mg/zi. Doza poate F crescut la i 200 mg/zi. De obicei, la femeile cu anovulaie, ovulaia va fi produs n urma tratamentului n 70% dintre cazuri. Este necesar o monitorizare atent a ovarelor prin examen clinic i ecografic pentru a fi siguri c nu are loc o hiperstimulare ovarian. Se poate presupune c ovulaia a avut loc dac temperatura bazal a devenit bifazic, dac biopsia de endometru art un endometru secretor sau dac exist o cretere semnificativ a progesteronului plasmatic, dar este definitiv confirm at dac fem eia rmne gravid. c. Utilizarea gonadotropinelor pentru inducerea ovulaiei este indicat n urmtoarele situaii: - insuficien hipofizar; - insuficien hipotalamic; - femei care nu au prezentat ovulaie n urma tratamentului cu Clomifen; - femei care au avut ovulaie n urma tratamentului cu progesteron, dar nu au rmas gravide. Se utilizeaz gonadotropina corionic uman (hCG) sau gonadotropina menopauzal uman (hMG-human menopausal gonadotropin). hMG-ul conine cantiti egale de FSH i LH i este comercializat sub form de flacoane de 75 UI (Pergonal) pentru administrare intrainuscular. Cu un dozaj adecvat i o monitorizare atent, un procent crescut de paciente vor avea ovulaie. Cu toate acestea, trebuie subliniat c aceast medicaie este costisitoare, incidena sarcinii multiple este crescut, iar efectele adverse pot aprea (transformarea chistic ovarian cu ruptura acestora, ascita, hidrotoraxul). Efectele adverse pot fi minimalizate printr-o selectare corespunztoare a pacientelor, evaluarea preliminar hormonal, utilizarea de doze minime i monitorizarea ecografic. Ali inductori de ovulaie ce pot fi folosii n situaiile de mai sus (n special n insuficiena hipotalamic) sunt analogii de gonadotropin releasing hormoni (GnRH-a). Aceti analogi sunt peptide sintetice ce au o stmetur similar cu gonadotropinele (GnRH) naturale. Ele acioneaz pe receptorii hipofizari, intrnd n competiie cu m oleculele endogene de GnRH, ceea ce provoac o eliberare masiv de gonadotropine endogene n circulaie, cu producerea ovulaiei. Cel mai frecvent analogi utilizai n practic sunt

299

Buserelina (se administreaz intranazal, subcutanat, sub form de implant) i Goserelina (sub form de implant). d. Dac se constat un nivel al prolactinei crescut, acesta poate determina am enoree sau un deficit al fazei luteale. Este obligatorie verificarea funciei tiroidiene n aceast situaie, deoarece hipotiroidismul primar poate genera creterea prolactinei. Administrarea de brornocriptin poate duce la normalizarea nivelului prolactinei i la normalizarea endocrinologic a ciclului. e. Dac se stabilete existena unui deficit de faz Iuteal, nu exist nc un consens n ceea ce privete tratamentul n aceast situaie. Unii specialiti interpreteaz deficitul de faz Iuteal ca o tulburare provenit n urma unei dezvoltri anormale a foliculilor i recomand administrarea de Clomifen n faza folicular precoce (50 mg/zi din ziua a 5-a a ciclului timp 5 zile), aceasta determinnd recrutarea unui folicul n plus i deci producerea adiional de progesteron n faza Iuteal. Ali specialiti opteaz pentru suplimentarea cu progesteron n faza Iuteal, prin administrarea oral sau injectabil. Totodat, s-a folosit pentru stimularea secreiei endogene de progesteron administrarea de hCG 3000 Ui/zi, ncepnd cu a 12-a zi a ciclului la fiecare a treia zi, pn'n a 24-a zi a ciclului. B. Factorul pelvin a. Endometrioza i salpingita sunt dou dintre cele mai frecvente cauze de infertilitate. Endometrioza se asociaz cu infertilitate la 30 40% dintre femei, chiar dac leziunile sunt minime, fr modificri anatomice majore. Endometrioza determin alterarea motilitii tuboovariene, perturbarea prelurii ovulului i aderene tuboovariene. Diagnosticul este confirm at prin laparoscopie. Tratamentul endometriozei asociat infertilitii este prezentat n capitolul Endometrioza" i depinde de: extinderea leziunilor, vrsta pacientei i intensitatea simptomelor. Aderenele perianexiale i salpingita sunt cauze frecvente de infertilitate. Aderenele perianexiale pot proveni n urma: bolii inflamatorii pelvine, apendicitei, endometriozei, interveniilor chirurgicale n antecedente sau rupturii foliculului ovarian. Tratamentul aderenelor perianexiale const n liza aderenelor prin laparoscopie sau laparatomie, asociat cu terapie antibiotic i antiinflamatoare (antiprostaglandinice sau cortizon) n scopul minimalizrii aderenelor ulterioare. Tratamentul obstruciei tubare este chirurgical, fie prin laparoscopie, fie prin laparotomie. Tipurile de intervenii chirurgicale sunt: fimbrioliza - separarea fimbriilor aglutinate; salpingoliza - liza aderenelor peritubare; salpingoneostomia - crearea unui nou ostiurn tubcir; rezecia obstruciei rnediotubare urmat de anastomoz; implantarea tubar - n obstrucia cornual.

300

Rata de succes este n rnedie de 30-40%; aceste cazuri de patologie tubar exclusiv sunt urmate de sarcin. Prognosticul pentru concepie depinde de: extinderea leziunii, tipul interveniei chirurgicale, experiena chirurgului. Dac sunt prezente numai aderene perianexiale, rata de succes ajunge la 60% dintre cazuri; la trei ani de la intervenie acestea prezint sarcin. n general, rezultatele n cazul patologiei dislale sunt mai puin bune, din cauza existenei unei distrugeri tubare mai avansate. n patologia proximal tubar, restul tubei este normal. Dac este prezent att ocluzia proximal, ct i cea distal n am bele trompe, intervenia chirurgical trebuie abandonat i sunt recomandate tehnicile de fertilizare in vitro. b. Patologia uterin poate fi implicat n etiologia infertilitii. Leiomioamele uterine nu mpiedic de obicei concepia, ci determin avorturi recurente, dar uneori fibroamele subm ucoase (diagnosticate histeroscopie) mpiedic implantarea sau determin obstrucia comual. n aceast situaie este indicat nliomectomia, care se poale realiza prin histeroscopie sau prin laparatomie, n funcie de dimensiunea i de baza de implantare a fibromului. Retroversia fix este frecvent asociat cu infertilitatea,*nu att din cauza poziiei uterului, ci ca urmare a cauzei care a dus la aceast poziie (boala inflamatorie pelvin, endometrioza). Retroversia uterin fix se trateaz chirurgical, realiznd suspendarea uterului. Anomaliile uterine cele mai frecvent ntlnite asociate cu infertilitatea sunt: uterul didelf, uterul bicorn i uterul septat. Dintre acestea, cel mai frecvent asociat cu infertilitatea secundar este uten.il septat. Tratamentul acestor anomalii este chirurgical, fie prin laparatomie, fie prin laparoscopie, fie prin histeroscopie. Sindromul Asherman (sinechia uterin posttraumatic.) se poate asocia cu infertilitatea. Sinechia poate fi corpoteal, cervical sau cervieocorporeaJ i este secundar chiuretajului n postpartum sau postaborlum. Tratamentul sinechiei const n excizia histeroscopic, urmat de 2-3 cicluri artificiale estroprogestative pentru proliferarea endometrului C. Factorul cervical Cele trei probleme care poc fi remediate sunt: depunerea deficitar a spermatozoizilor n vagin, mucusul cervical anormal i patologia cervical. a. Depunerea deiiciUu a spermatozoizilor se datoreaz unei tehnici coitale defectuoase. Cauzele obiective cele mai frecvent ntlnite sunt ridicarea n picioare imediat dup contactul sexual sau igiena local (du) imediat dup contactul sexual. b. Mucusul cervical anormal poate li cauzat de: endocervicit cu distrucia secundar a glandelor cervicale, stimularea estrogenic inadecvat, prezena de anticorpi antisperrnatozoizi la femeie sau de auloanticorpi antispermato/.oizi.

301

Endocervicita va fi tratat cu antibiotice, n funcie de germenul patogen implicat, prin electrocauterizare sau crioterapie. Hipoestrogenismul poate fi corectat prin administrarea de estrogeni n faza folicular intermediar sau tardiv, 0,02 mg etinilestradiol/zi din ziua a 5-a a ciclului. Unii autori folosesc administrarea de hMG, aceasta ducnd la recrutarea mai multor foliculi i la creterea nivelului de estrogeni. Infertilitatea de cauz imunclogic se poate trata numai prin folosirea uneia dintre tehnicile de fertilizare in vitro. c. Dac colul este modificat din cauza unor malformaii congenitale sau din cauza unui tratament chirurgical in antecedente, care a putut duce la disfuncii ale glandelor endocervicale, inseminarea intrauterin poate fi singura soluie care s duc la rezultate la 20-30% dintre paciente. D. O categorie aparte o constituie infertilitatea de cauz neprecizat, n aceast situaie, neexistnd un diagnostic, nu exist un tratament specific care poate fi oferit cuplului. n prezent, acestor cupluri li se ofer diversele tehnici de fertilizare in vitro. E. Factorul m asculin Terapia diferitelor cauze masculine de infertilitate necesit consultul interdisciplinar cu specialistul urolog, iar prezentarea diferitelor opiuni terapeutice n aceste situaii depete cadrul acestui manual.

302

C A P IT O L U L 17

M EN O PA U ZA
Definiie Menopauza se instaleaz ca urm are a diminurii produciei de estrogeni. La majoritatea femeiior se instaleaz ntre 50 i 55 de ani, cu o medie de 51 de ani. O femeie la vrsta de 50 de ani poate s mai triasc nc 25^30 de ani ntr-o stare caracterizat prin diminuarea secreiei de estrogeni, ceea ce va genera o serie de probleme legate de deficitul hormonal. n concordan cu Comitetul Nomenclaturilor al Federaiei Internaionale de Obstetric i Ginecologie, cljm aceriul este faza procesului de mbtrnire n care fem eia trece de la stadiul reproductiv la stadiul nonreproductiv.P rem en o p a u z a se referlace~aperioada clTiinacteriului i r cre cfciuTmenisfrual este neregulat, apar n mod progresiv diferitele simptome ale climacteriului i precede instalarea menopauzei. M enopauza reprezint m o m en tul din viaii unei fem ei cnd a avut loc ultima m enstruaie. P o stm en o p a u z a se refer la acea perioad ce urmeaz m enopauzei. * Etiopatogenie n funcie de cauza determinant, exist dou tipuri de menopauz: menopauza fiziologic i menopauza artificial. 1. Menopauza fiziologic La embrionul uman, ovogeneza ncepe n jurul celei de-a treia sptmni de gestaie. Se apreciaz c ovarele ftului conin aproximi\T milioane deovogonii la 20 de sptmni de gestaie.Ta_natere exist aproximativ 2 milioane de ovocite, iar la pubertate numrul acestora ajunge

303

la 300.000. Pe parcursul anilor reproductivi m ajoritatea fem eilor au aproximativ 400 de menstruaii, deci n jur de 400 de ovocite vor suferi procesul de ovulaie, restul suferind un proces de atrezie. Cnd toate ovocitele au suferit procesul de atrezie, ovarul nu mai este capabil s rspund la gonadotropinele hipofizare, iar producia de estrogeni, progesteron i ali hormoni ovarieni este redus. Menopauza se instaleaz ca urmare a dou procese: primul const n dispariia ovocjtelor din ovar; al doilea const n lipsa de rspuns al celor cteva ovocite rmase n ovar fa de gonadotropinele ovariene. HoFmonfi reprezint mesageri chimici care sunt produi de anumite structuri specifice i care produc un rspuns specific la nivelul unor celule int. Aceste celule int nec esit prezena unor receptori pe suprafaa lor, pentru a putea produce un rspuns adecvat la stimulul hormonal. Receptorii estrogenici se gsesc localizai n celulele de Ia nivelul vaginului, colului, uterului, ovarului, fasciilor pelvine, tegumentului, oaselor, inimii' arterelor, ficatului, creierului i muchilor. O clat cu scderea nivelului de estrogeni din organism, celulele din aceste esuturi devin relativ inactive (chiar dac nu oale celulele menionate au o relaie cauzal cu secreia de estrogeni). Organele pelvine sufer modificri atrofice, oasele pierd calciul, la nivelul tegumentului nu se mai produc cantiti suficiente de colagen, lipazele din ficat nu sunt produse n cantiti suficiente, iar esutul riervos'sufer modificri gliale i reticulare. ntreruperea spontan a menstruaiei nainte de 40 de ani se numete m enopauz prematur. Nu se cunoate cauza care poate determina apari imenopauzei premature, dar exist unii factori favorizani, cum ar fi infeciile severe, tumorile sau agenii chemotarapeuticil ~ 2. Menopauza artificial ntreruperea permanent a funciei ovariene din cauza ndeprtrii chirurgicale a ovarelor sau radioterapiei se numete menopauz artificiala. Menopauza artificial este utilizata n prezent c a tratam ent pentru en d om etrioz i tumorile estrogen sensibile ale glandePm am are i endometrului. " ' Premenopauza Dup vrsta de 45_de_ani i pn la instalarea m enopauzei, alterarea funciei ovariene se caracterizeaz prin: - durata perioadei dintre menstruaii se scurteaz ca urmare a sci irtrii fazei foliculare; ~ - faz Iuteal are aceeai durat ca la vrste tinere, iai nivelul progesteronic este similar cu nivelul femeilor tinere; - nivelul estradiolului este redus att n faza de maturaie folicular, la jumtatea ciclului menstrual, ct i n faza Iuteal, dar nu este vorba de un deficit sever al secreiei de estrogeni;

304

- nivelul de FSH este crescut n faza folicular precoce i scade progresiv, dar nivelul de FSH de la jum tatea ciclului i din faza Iueala" tardiva estejTiai crescu t a de concentraia de FSH din aceeai perioad de la fem eia tnr; - concentraia de LH este identic cu a ceea a femeii tinere. Mecanismul responsabil de creterea precoce a nivelului de FSH are la baz inhibina. Aceasta este un polipeptid care este secretat i sintetizat de ctre celulele granuloase, determinnd un feed-back negativ asupra eliberrii de FSH de ctre hipofiz. Deci, pe msur ce numrul de ovocitc scade, nivelul de inhibin va scdea, favoriznd astfel o cretere a secreiei "ele FSH. --------------------- " y Premenopauza se caracterizeaz prin apariia unor cicluri menstruale neregulate, care fac tranziia dintre ciclurile m enstruale regulate~i 'a m e n o re e a caracteristic m enopauzei. M enstruaiile neregulate n premenopauza se datoreaz maturri; neregulate^a foliculilor ovarieni, cu sau fr prezena ovulaiei. Nu se poate ti dac ovulaia are loc n cursul unor astfel de cicluri. Potenialul secretor al acestor foliculi este diminuat i variabil. In concluzie, se poate afirma c aceast faz de tranziie caracterizat de neregulariti menstruale, nu reprezint un deficit total al estrogenilor, iar secreia crescut de FSH din faza folicular precoce va stimula foliculii reziduali, a cetia secretn d estradiol. Rareori se poate co n sta ta 'o concentraie 'estradiolului de A-'Jrori rnai mare dect se gsete n mod normal la aceste femei, aceasta reflectnd probabil recrutarea a mai rnult de un folicul. Din cauza (aptului c episoadele de maturare folicular i de sngerare vaginal au loc la intervale~mai mari de timp .fe rn e ia la premenopauz e ste supus unei stimulri persistente cu estrogeni, care se va manifesta n special asupra endometrului. Menopauza Menopauza se caracterizeaz prin modificri majore n ceea ce privete secreia hormonal. a. Androge ni i /jZ i) C' k. / n timpul vrstei reproductive, principalul hormon ovarian androgen este androstenedionul, care este secretai de foliculi. La menopauz are loc o reducere cu 50% a concentraiei de androsienedion circulant fa de concentraia de ia" fem eia tnr, reflectnd o diminuare a activitii foliculare. Exist un ritm circadian al secreiei de andrbstenedion Ia menopauz. Acest ritm este expresia secreiei glandei c orticosuprarenale. Clearance-ul androstenedionujui este identic n premenopauz i n menopauz, deci nivelul circulant al hormonului este expresia produciei -acestuia. Sursa m ajor a androstenedionului circulant l reprezint glanda corticosuprarenal, dar ovarul n menopauz este responsabil de 20% din secreia de androsienedion. i l t /

'iWrc^

Nivelul concentraiei testosteronului Ia menopauz este aproape identic cu nivelul lui n premenopauz. Exist un ritm eircadian al secreiei de testosteron n menopauz, iar cjearan ce-ulacestuia lajnenopauz este identic cu cel dinajntea menopauzei. Sursa testosteronului circulant Ia menopauz const n: -1 5 % din androstenedionul circulant este transformat n testosteron; secreia direct de ctre ovar (celulele hilului i celulele tromae), care secret testosteron n urma unei stimulri a celulelor ovariene de ctre gonadotropinele endogene n exccs; gonadotropinele sunt n exces ca urmare a secreiei sczute de estrogeni de ctre ovar. Secreia de testosteron combinat cu reducerea produciei de estrogeni poate explica parial apariia sem nelor caracteristice Tiirsutismului i virilismului la menopauz. ~ Nivelurile de dehidroepiandrosteron (DHEA) i dehidroepiandrosleron sulfat ( DHEAS) sunt reduse cu 60%, respeciv cu_80% la menopauz fa de valorile dinaintea menopauzei. Sursa principal este reprezentat de glanda corticosuprarenal. Ovarul contribuie ntr-o msur foarte mic (15%) la secreia acestor substane. Deci, scderea DHEA sHDHEAS reflect scd erea secreiei corticosuprarenliene, acest fenom en fiind numit crenopauza1. 1 ~ ' b. Estrogenii La m enopauz -a constatat o scdere a produciei endogene de estrogeni, nivelul acestora scznd la'valori subfuncionale. Cel mai sczut este nivelul circulant al qstradiolului. iar acesta ncepe s scad imediat dup ultima m enstruaie. Sursa unei mici cantiti de estradiol, care nc se rnai gsete la femeia la menopauz, este glanda corticosuprarenal. Totodat, are loc i o transformare n esuturile periferice a estronei n estradiol, contribuind astfel l prezena estradiolului la fem eile n menopauz. Dup instalarea menopauzei, nivelul de estron scade, dar nu att de mult ca cel al estradiolului, iar concentraia estronei njiienopauz este identic cu concentraia ei n faza folicular precoce n premenopauz. Totodat, exist o variaie circadian a estronei la menopauz. Sursa major de estron este glanda corticosuprarenal, majoritatea estronei provenind n urma conversiei androstenedionului n esuturile periferice (ficat, grsime, muchi, mduv osoas, creier). O mic parte din estron provine din secreia direct a corticosuprenalei sau ovarului. c. Progesteronul La fem eia tnr, sursa principal de progesteron este reprezentat de corpul_galben, ce apare imediat dup ovulaie (figura 1). n cursuTTazei foliculare, nivelul progesteronului este extrem de sczut, urmnd s creasc progresiv dup ovulaie. La menopauz concentratiajle^pragesteron este mult mai m ic dect concentraia de progesteron n faza folicular a
-

PREM O EN PAUZ

P ro g estero n

POSTMENOPAUZ -

Figura 1. PRODUCEREA ESTROGENILOR NAINTE I DUP MENOPAUZ.

ciclului la fem eia tnr. Aceasta se datoreaz faptului c ovarele la "menopauzjiu conin foliculi funcionali, deci_nu_are loc ovulaia. Sursa 'de"pr6gesteron la m enopauzaeste glanda corticosuprarenal. Hormonii gonadotropi, FSH i LH, sunt secretai de ctre hipofiza anterioar. Nivelul j c e b r hormom n menopauz este crescut. Cnd nivelul de estrogeni este sczut, ca n m e n o p a u z , ceritnT fipotalamici sunt stimulai, secretnd cantiti crescute de GnRH n circulaia portal. GnRH acioneaz asupra hipofizei, stimulnd eliberarea de FSH i LH n circulaie. e. Excesul estrogenilor endogeni S-a constatat la unele femei n menopauz existena unui exces de estrogeni. Exist trei m ecanism e care pot determina creterea produciei endogene de estrogehfl menopauz:
LH

d . Hormonii gonadotropi

7\

 creterea produciei precursorilor androgen ici; creterea arom atizrii precursorijor androyenici; creterea secreiei directe de estro g en ilo r ntlnit). Mecanismul cel mai frecventTntaTnfirconstituie cretereaaromatizrii aridrogenilor. n urma stimulrii permanente a efidometrulufcTe'"ctre estrogeni, fr a mai exista aciunea compensatorie a progesteronului, pot aprea modificri ale en dom etrului~de'l T Tiperjjazia simpl Ia hiperplazja adenomatoasa^ i Ia diferite grade de anapfzie,'inclusiv carcinomul de enometruT .... .... Diagnostic Scderea nivelului de estrogeni se asociaz cu o serie de manifestri clinice. 1. Simptome generale n menopauz cel mai frecven^im ptom este apariia bufeurilor1sau a valurilor de cldur. Aproap/80% ffliritre femeile care intr n menopauz prezint acest simptom, iar dintre acestea 30 40% l consider o manifestare greu de suportat. n majoritatea cazurilor, bufeurile ncep ca o senzaie de presiuneasupra craniului, asemntoare cu o cefalee, care creste progresiv n intensitate. Apoi se instaleaz o senzaie de. cldur sau de arsur localizat la fa, gt, jo r a c c. urmat de transpiraii pe tot corpul, dar predominnd pe gt7 spate, torace i cap. Se pof asocia i palpitaii, furnicturi i ameeli. Uneori, valurile~~3e cldur sunt precedate de o aur, care trezete lem eia din somn, iar dac se repet astfel de episoade n cursul nopii pot aprea insomnie, oboseal i iritabilitate. Durata unui episod variaz de la 1-2 m inute pn.kuliLminute, n medie fiind de 4 minute. Frecvena episoadelor variaz de la_lr 2 pe or pn la ^2^pe sptmn, cel mai adesea fiind de 8 -jJ) n decurs de 24 de ore. , Apariia bufeurilor i a simptomelor de nsoire ale acestora se datoreaz modificrii vasodilataiei cutanate, a reducerii temperaturii centrale.i a creterii frecvenei cardiace. Mecanismul exact responsabil pentru apariia valurilor de cldur nu se cunoate, dar se pare c se datoreaz unui defect la nivelul sistemului central de tennoreglare. n sprijinul acestei teorii vin mai multe observaii: - cele dou p ro cese fiziologice m ajore care n soesc bufeurile. transpiraiile si vasodilataia cutanat, apar ca urmare a aciunii a dou tipuri diferite de fibre ale sistemului simpatic, respectiv' fibrele simpatice colinergice (pentru glandele sudoripare) i fibrele simpatice alfa adrenergice (pentru vasodilataia cutanat); aceste dou procese fiziologice sunt declanate de mecanismul central de term oreglare. care scade temperatura central a organismului: ~ - n cursul bufeurilor, temperatura central scade din cauza vasodilataiei cutanate si transpiraiei: dac bufeurile ar fi fost rezultatul unui fenomen periferic i nu central, m ecanism ele de reglare a temperaturii cotpului ar fi mpiedicat o astfel de scdere a temperaturii centrale;

308

- s-au constatat i modificri ale comportamentului asociate apariiei bufeurilor, care constau n mare msur n nevoia de a sta ntr-un mediu cu o temperatur sczut. " Deci, temperatura organismului este reglat n jurul unei valori care se gsete sub controlul centrilor termoreglatori din bipotalamus. Aceast valoare a temperaturii organismului stabilit de centrii termoreglatori este asemntoare cu un termostat. Valurile de cldur sunt declanate de o scdere a. valorii tem peraturii centrale, iar m ecanism ele de pierdere a cld^ii^undficilajaate, astfel nct temperatura "central a organismului s fie adus la noua valoare termic stabilit. Alte simptome care pot aprea n menopauz sunt: parestezii, am eeli, scotoame. Acestea se datoreaz instabilitii sistemului nervos autonom. Pe lng acestea rnai pot (i ntlnite: grea, vrsturi, flatulen, anorexie, constipaie, diaree i artralgii. 2. Aparatul genital Alterarea funciei jriensruaJe este primul simptom ce apare n climacterilTaceasta putnd mbrca urmtoarele forme: - ntreruperea brusc a menstruaiei este rar, pentru c diminuarea funciei ovariene se face progresiv; - s c ^ r e a progresiv ^fluxului m enstrual, precum i a duratei menstruaiei, este mai frecvent ntlnit; neregularitile menstruale apar mfdevre'me sau mai trziu, ntrzierile n apariia menstruaiei fiind relativ frecvente; - la un numr m ic de femei putem ntlni apariia unei sngerri menstruale mai frecvente sau mai abundente; aceasta se poate datora unei stimulri continue cu estrogeni (chiar n cantitate m ic), fr a fi tamponai de secreia de progesteron, sau poate ascunde o afeciune organic (hiperplazie endometrial sau carcinom de endometru). Diagnosticul ntreruperii permanente a menstruaiei este retrospectiv. Amenoreea cu durat de cel puin 6 luni pn la un an stabilete diagnosticul. Rareori reapare sngerare vaginal dup un an de am enoree. Reapariia sngerrii la o femeie dup o perioad lung~de am enoree este expresia unei afeciuni organice. T5efi ciiul"esirogenic este urinat de modificri majore la nivelul tractului genital: atrofia epiteliului genital; evidenierea patului capilar; rupturile patuiui capilar sunt urmate de apariia de peteii i mici sngerri; invazia bacterian local fvaginita atrofic): atrofia colului uterin, care scade n dimensiuni concom itent cu .------------------------------ -------------reducerea secreiei mucusului cervical; atrofia uterului, att a e ndometrului, ct i a miometrului; acest proces are un rol benefic n cazul asocierii leiomioamelor, a adenomiozei sau a endometriozei, datorit faptului c stimularea estrogenic nu mai are loc;

309

 ovarele i trompele scad n dimensiuni; structurile de susinere ale tractului genital si pierd tonusul pe msur ce nivelul estroge nic scade, favoriznd relaxarea planseului pejjvin i prolapsul genitl. 3. Tractul urinar Estrogenii joac un rol important n meninerea troficitii epiteliului vezicii urinare sLurclrei. Deficitul estrogenic este urmat de atrofia epiteliului urinar i de apariia c istitei atrofice, a incontinentei urinare, a poiakiuriei i a disuriei. " ' 4. Glandele marriarf'. La menopauz apare o diminuare a dim ensiunilor glandei mamare. 5. Osteogoroza Osteoporoza este o afeciune caracterizat prin reducerea structurii osoase, fr modificri n compoziia chimic a osului. Acest deficit se constat, n primul rrid, la nivelul osului trabecular i este yizibiln primul rnd la nivelul vertebrei i al extremitii distale a radiusului. Cu toate c acest proces este ntlnit la toi oamenii o dat cu naintarea n, vrst, reducerea structurii osoase este. acceleiat la femei dup ntreruperea ^ ---------------------- ------------------------------------------------------- ________ _____________ _ funciei ovariene. Osteoporoza n menopauz este numit i osteoporoz de tip 1 i este deosebit de sever la femeile care au avut o anexectomie bilateral precoce. Osteoporoza de tip 2 se ntlnete, att la brbaii, ct i la femeile n vrst i afecteazatt oasele trabeculare/ct i pe cele corticale (figura 2).
m

Postm en o p au z (tip 1) 55-75 ani 6/1 Stimularea osleoblastelor i crclerea resorbiei trabecular vertebre, antebra 1/3 distol cap femural normat normal normal crescut sczul

Dc v rsta (tip 2 ) > 70 fini 2/1 S cd erea osteoblastelor i scd erea formrii cortical i trabecular vertebre, antebra 1/3 proximal i libie norm al norrnal norm al normal sczut

F acto ri ep id em io log ie! - vrsta F/B Fiziologia osu lu i Patogenie Osul afectat Sem n e clin ice Fracturi T este p araclin ice calcem ia fosfalemin * fosfataza alcalina calciul urinar absorb|ia intestinal a Ca

Figura 2 . OSTEOPOROZA.

310

Oasele care sufei de osteoporoz sunt deosebit de predispuse la fracturi. Sediul cel mai frecvent al fracturilor este: corpul vertebral, humerusui, treim eaju^erio_ni a femurului, coastele sau treimea d istala antebraului (figura 3). '

1), 2) fractur vertebral; 3) fractur de col femural; 4) fractur a treimii distale a antebraului. Mecanismul producerii osteoporozei Ia menopauz, este urmtorul: monociele conin receptori de colagen care Ie permit s adere de os, iar n urma aderrii lor monociele elibereaz interleukina-1 (IL-1) i citokine, care stimuleaz activitaT^iTosTebclasteTor. Estrogenii ovarieni ilerapi estrogenic de substituie dup menopauz au o aciune protectoare fa de instalarea osteoporozei. Este posibil ca estrogenii s aib un efect direct asupra osului, innd cont c receptorii estrogenici se gsesc la nivelul osteoblastelor, osteoclastelor, macrofagelor i limfocitelor T. S-a constatat c activitatea IL-JJ^nivelu] osului este crescut imedjat-duR instalarea menopauzei i rmne crescut la femeile ce dezvolt osteoporoza, n timp ce nivelul IL-1 va scdea la valorile din premenopauz n 2-sLanila femeile ce nu prezintosteoporoz. Estrogenii au trei aciuni importante prin care mpiedic apariia osteoporozei: inhib eliberarea IL-1 de ctre monocite; ' blocheaz direct activitatea osteoclastelor; stimuleaz direct activitatea osteoblastelor.

F ig u ra 3 . FRACTURILE N OSTEOPOROZ.

311

Figura 4 . RESORBIA OSOAS N STRILE NORMO-ESTROGEINCE. 1 - osleoblast - celu l m edular; 2 - m o n ocite; 3 - citokine; 4 - precursori ai osleoclastelor; 5 - osteoclaste; 6 - resorbie; 7 - difereniere; 8 - activare; 9 m atricea hirneral. RESORBIA OSOAS N STRILE CU DEFICIT ESTROGENIC. 1 - osteoblast - celu l m edular; 2 - m o n ocite; 3 - citokine; 4 - precursori ai osleoclastelor; 5 - osteoclaste; 6 - resorbie; 7 - difereniere; 8 - activare; 9 m atricea hirneral.

312

Iestul care determin prezena osteoporozei este densitometria osoas. 6. Sistemul cardiovascular v 'Majoritatea studiilor au demonstrat rolul protector al estrogenilor fa de apariia afeciunilor cardiovasculare i scderea riscului mortalitii feminine datorate acestor afeciuni cu 50%. Estrogenii mpiedic apariia bolii coronariene att printr-un efect indirect, acionnd asupra lipidelor circulante, ct i printr-un efect direct, acionnd asupra sistemului vascular. M ecanism ele impliccite n aciunea estrogenilor asupra aparatului cardiovascular.sunt: -e s tr o g e n i] influeneaz metabolismul hepatic al lipidelor, determinnd creterea HDL i scderea LDL i a colesterolului total; - estrogenii determ in producerea de ctre celulele endoteliale a oxidului nitric (NO), care crete guanozin monofosfatul ciclic (GMPc) la nivelul peretelui arterial, acesta fiind responsabil de instalarea vasodilataiei^ - NO inhib aderarea trombocitelor i macrofagelor la endoteliul arterial; - estrogenii cresc numrul receptorilor m uscarinici de la nivelul celulelor endoteliale, determinnd instalarea vasodilataiei. Efectul protector al estrogenilor este mai mare la femeile cu factori de risc cardiovascular, de tipul fumatului, obezitii, hipertensiunii etc. 7. Tegumentele Le menopauz se constat o .subiere generalizat a tegumentului, nsoit de o pierdere a elasticitii. Aceste modificri sunt semnificative n urmtoarele zone: fa, cot, gtjijrnini.. Modificrile tegumentare de la nivelul minilor sunt semnificative; tegurnentul_esefoarte subire, aproape transparent, venele fiind deosebit de proem inente. Dm punct de vedere histologic, s-a constatat o subtiere a e pidermului, iar straturile bazale devin_inactive. Se constat o scdere a numrului de vase sanguine i o degenerare _aJibrelordg .colagen i elastice de la nivelul dermului. S-a evideniat existena unui numr de receptori estrogenici la nivelul tegum en tului, aceti receptori fiind mai nuineroH a nivelul tegumentului felgi._sliil..or i coapselor. ' -j Administrarea estrogenilor determin: mbun!ire"vasculaiizaiei sanguine; modificarea coninutului de colagen de Ia nivelul dermului; accelerarea sintezei de acid hialuronic i a coninutului de ap de la nivelul dermului. La menopauz s-a constatat o diminuare a prului pubian i axilar. uneori fiind posibil apariia prului deasupra buzei superioare. Toate aceste modificri se datoreaz scderii estrogenilor i meninerii unui nivel constant al testosteronului. 8. Modificri psihice La menopauza"s~a~evidentiat creterea incidenei unor stri cum ar fi iri labilitatea. n ervozitatea i di.sforia. Totodat, s-a constatat scderea libidoului, precum i unele disfuncii sexuale sccundare atrofiei genitale.'

313

Cauza modificriloi psihice aprute la menopauz are Ia baz modificri ta nivelul neurofransinittorilor c entrai (ex. alterarea aminelor biogene cerebrale). Investigaiile p araclin ice 1. Un index al activitii estrogenice este aprecierea graduiui de maturare a celulelor epiteliale vaginale exfoliate. Cei mai utilizat este indexul d e m atu rare, care const n numrarea i aprecierea n procente a trei tipuri de celule scuam oase: celulele parabazale, celulele intermediare i celulele superficiale. Numrul de celule vaginale exfoliate este influenat nu nurnai de activitatea estrogenic, dar i de: nivelul altor hormoni (testosteron, progesteron); existena unei inflamaii locale (vulvovaginite); tratamentul estrogenic local; prezena unei sngerri vaginale. Aadar, se poale atrma c citologia vaginal la menopauz nu reflect nivelul absolut al estrogenilor, ci mai degrab variabilitatea influenei asupra epiteliului vaginal a horm onilor endogeni i exo gen i (estrogen i, progesteron, testosteron). 2. Aprecierea nivelului hormonal este posibil cu ajutorul tehnicilor radioimunologice sau radioizotopice:
H orm on P rogesteron DHEA DHEAS A ndrostenedion T esto steron Estradiol P rem en op au z 0,47 rig/ml 4,2 ng/ml 1600 ng/ml 1,5 ng/ml 0,32 ng/ml 0,05 r>s/ml M enopauz 0,17 ng/ml 1,8 ng/ml 300 ng/ml 0,6 ng/ml 0,25 ng/ml 0,013 ns/ml

3. Biopsia de endometru dup instalarea menopauzei poate evidenia orice modificri de la un endometru atrofie la un endometru moderat proliferativ. Sngerarea n postm enopauz poate aprea n prezena oricreia dintre a ce ste form e histologice. Prezena unei hiperplazii glandulare este expresia unei stimulri estrogenice persistente, fie endogene, fie exogene. 4. Ecografia-indicaiile ecografice genitale (abdominale sau vaginale) la menopauz sunt: existena unei formaiuni tumorale anexiale; evaluarea grosimii endometrului (grosimea normal a endometrului Ia menopauz variaz ntre 4 mm i 10 mm, n funcie de autorul citat). Diagnosticul diferenial Simptomele i semnele caracteristice menopauzei pot fi generate i de alte afeciuni genitale sau extragenitale. Prezena unor senzaii de

314

cldur care pot fi interpretate n mod eronat ca bufeuri" pot fi ntlnite n cazul unor afeciuni, cum ar fi: - hiperiiroidismul; - heocromocitomul; - diabetul zaharat; - tuberculoza. Sngerrile n premenopauz i menopauz trebuie interpretate cu pruden i evaluate corect, deoarece de multe ori n spatele acestora se poate ascunde un neoplasm genital. Dac o femeie n apropierea vrstei de 50 de; ani constat o cretere a intervalului dintre menstruaii asociat cu o scdere a fluxului menstrual, aceasta se datoreaz involuiei caracteristice menopauzei i nu mai necesit o investigaie suplimentar. Dac ns menstruaiile devin mai abundente i mai frecvente sau dac apar sngerri ntre menstruaii, este necesar efectuarea unei biopsii de endometru. Rareori la o fem eie la care s-a instalat menopauza de peste 6 luni - 1 an apare o sngerare. Aceasta se datoreaz fie unei terapii de supleie estreogenic, fie ufiei cauze organice: polip endometrial, hiperplazie de endometru (la femeile obeze) sau carcinom de endometru. O serie de inflamaii vulvovaginale (trichomoniaz, candidoza) pot mbrca aspectul clinic al vulvovaginitei atrofice. Dac pruritul i subierea mucoasei vaginale sunt singurele manifestri clinice, aplicarea local de estrogeni poate ajuta n stabilirea diagnosticului. Dac sunt asociate i leziuni eritematoase sau albicioase ale mucoasei vaginale, este necesar biopsia pentru a nltura o eventual neoplazie. Tratament Atta timp ct funcia ovarian este suficient pentru a m enine Sngerarea menstrual, nu este necesar n mod obinuit nici un tratament. Ocazional, este posibil ca unele femei aflate n premenopauz s acuze exacerbarea unor simptome i semne, cuin ar fi sindromul premenstrual, sngerrile disfuncionale i mastopatiile benigne. A. Tratamentul hormonal n prem enopauz

n cazul exacerbrii sindromului premenstrual n premenopauz se pot administra o serie de preparate: - Orgametril (conine 5 mg de Linestrenol) sau Linestrenol (1 cp - 5 mg) este un progesteron sintetic n care linestrenolul, dup administrarea oral, se transform n noretisteron, prin care se exercit efectele farmacologice; se poate administra 1 cp/zi timp de 10 zile, din a 16-a zi a ciclului menstrual; - Medroxiprogesteron (1 cp are 10 mg medroxiprogesteron acetat) este un derivat semisintetic al progesteronului, care se poate administra cte 1 cp/zi timp de 10 zile, ncepnd din a 16-a zi a ciclului. Tratamentul dureaz 2-3 luni.

315

S n g errile d isfu n cio n ale din p rem en op au z b en eficia z de tratamentul cu progestative, innd cont c n majoritatea cazurilor avem de-a face cu cicluri anovulatorii. Se pot administra: - Orgametril sau Linestrenol, cu aceeai schem terapeutic ca cea de mai sus; - Primolut (derivat de noretisteron), 1 cp - 5 mg, se administreaz cte 1 cp/zi timp de 10 zile, din ziua a 16-a a ciclului; ( - Utrogestan (progesteron natural), 1 cp - 100 mg, se poate administra att vaginal, ct i oral, 2-3 cp/zi timp de 10 zile, ncepnd din ziua a 16-a a ciclului; - derivai de progesteron - Duphaston (didrogesteron) sau Medroxiprogesteron (medroxiprogesteron acetat) - am bele se pot administra cte 1 cp/zi timp de 10 zile, din a 16-a zi a ciclului. In cazul mastopatiilor benigne este recomandat utilizarea preparatelor progestative i eventual a antigonadotropelor, acestea mbuntind sindromul algic. Se pot folosi: - Mastoprofen, progestativ care se poate administra att oral, ct i local; n cazul administrrii locale se utilizeaz o aplicaie pe zi timp de 2025 de zile pe lun; - Danol (Danazol) - substan antigonadotrop care inhib sinteza i eliberarea de FSH i LH i care se administreaz timp de 3-6 luni n doze de 300 mg pe zi. B. Tratamentul hormonal n menopauz nainte de a discuta modalitatea de administrare a terapiei estrogenice i preparatele administrate n m enopauz, vom m eniona care sunt complicaiile, indicaiile i contraindicaiile administrrii estrogenilor n menopauz. a. Complicaiile terapiei de substituie Terapia de substituie estrogenic comport unele riscuri in cazul folosirii ei pe termen lung. Aceste riscuri se refer la: cancerul de endom etru, cancerul mamar, hipertensiunea, boala trombembolic i alterarea metabolismului lipidelor. Cancerul d e en d om etru Rolul terapiei estrog en ice n apariia cancerului de endom etru reprezint o problem care a fost | este n continuare mult studiat. Stimularea estrogenic a endometrului, fr a F contrabalansat de i progesteron, favorizeaz proliferarea endometrului, apariia hiperplaziei i ulterior a neoplaziei. S-a constatat c exist o cretere a ricului de apariie a cancerului de endometru de 2-8 ori n urma terapiei estrogenice, acesta fiind cu att mai important cu ct se folosesc doze i nari de estrogeni i o terapie prelungit.

316

" Cancerul m a m a r Vrsta precoce de apariia a menarhei i vrsta ardjy de instalare a m enopauzei sunt factori de risc cunoscui ai cancerului mamar, iar ovarectomia bilateral precoce asigur protecia n faa acestei afeciuni, n urma studiilor efectuate n ultimii ani s-au constatat urmtoarele: - riscul apariiei cancerului m am ar n urma folosirii terapiei de substituie estrogenic nu este crescut; - utilizarea pe o perioad foarte lung de timp a terapiei de substituie determin o cretere m ic a riscului de apariie a cancerului de sn (de 1,5-2 ori); - creterea dozei de estrogeni nu determin creterea riscului; - adugarea unui progestativ nu scade riscul; - riscul apariiei cancerului de sn ri urma terapiei de substituie nu este influenai de antecedentele heredocolaterale de neoplasm de sn sau de mastoz fibrochistic. ' H ipertensiunea Nu s-a constatat creterea riscului apariiei hipertensiunii arteriale Ia femeile cu terapie de substituie, care sunt normotensive.

B o a la tro m b em b o lic Efectele estrogenilor asupra mecanismului de coagulare pot contribui la apariia unei stri generalizate de liipercoagulare. Estrogenii determin urmtoarele efecte: cresc proliferarea endotelial; scad fluxul venos; cresc coagulabilitatea sngelui; determ in m odificri trom bocitare i scd erea numrului de trombocile; cresc factorii VII, IX, X; scad factorii anticoagulant, cum ar fi antitrombin III. ' * Riscuri m e ta b o lic e Terapia de substituie estrogenic favorizeaz urmtoarele modificri n metabolismul lipidelor: cretcrea coninutului n colesterol al vezicii biliare, ceea ce poate determina precipitarea acestuia i formarea calculilor biliari; scade LDL colesterolul i cresc HDL colesterolul i triglicericlele, ceea ce diminueaza riscul de ateroscleroz i de afeciuni coronariene; creterea irigliceridelor plasmatice la femeile cu deficiene familiale ale metabolismului lipoproteic. b. Indicaii Terapia de substituie estrogenic are efecte benefice att pe termen scurt, diminund tulburrile subiective caracteristice menopauzei, dar i

317

pe termen lung, grevenincl osteoporoza, scznd accidentele cardiovasculare i anulnd atrofia vaginal. Care dintre femeile aflate ta menopauz au indicaie pentru terapia de substituie estrogenic ? feroei ia care menopauza natural sau artificial s-a instalat nainte de 40 de ani; femei cu risc cardiovascular crescut; femei la care simptomatologia funcional este sever. c. Contraindicaii Urmtoarele categorii prezint contraindicaii aie administrrii terapiei de substituie estrogenic: sngerare de cauz neprecizat; trqmbembplii i tromboflebit; afeciuni coronariene; accidente vasculare cerebrale; afeciuni hepatice acute sau cronice: carcinom de col, corp i mamar tratat; boli vasculare neurooftalmologice; diabet zaharat; tulburri ale metabolismului lipidic. Terapia estrogenic poate stimula creterea celulelor maligne restante dup tratamentul unui cancer genital sau mamar, astfel c este prudent s ne abinem de la terapia de substituie n aceste cazuri. Totodat, terapia estrogenic nu trebuie aplicat in cazul n care s-a constatai prezena receptorilor estrogenici Ia nivelul tumorilor genitale sau s-a constatat c este vorba despre tumori estrogenosecretante. Administrarea estrogenilor n doze minime, n prezena inastozei fibrochistice sau a endometriozei, nu reprezint o contraindicaie absolut. d. Preparate i schem e terapeutice n menopauz Ct va dura tratamentul de substituie estrogenic? Tratamentul simptomelor vasomotorii caracteristice menopauzei se poate face pe o durat de timp scurt sau medie. Astfel, avem la dispoziie urmtoarele variante: - terapia s dureze iniial 2-3 ani, dup care tratamentul poate fi retras progresiv i ntrerupt dac simptomele nu mai reapar; dac simptomele reapar, tratamentul se va continua pn cnd va putea fi din nou oprit fr s reapar simptomatologia vasomotorie; - terapia s dureze iniial 2-3 ani, dup care pacienta fie nu dorete ntreruperea tratam entului datorit mbuntirii sim ptom atologiei vasomotorii, fie dorete continuarea tratamentului n vederea nlturrii riscului osteoporozei sau a riscului cardiovascular; n aceste situaii se poate continua tratamentul de la 3 pn la 8 ani. n cazul profilaxiei osteoporozei i a riscului cardiovascular, administrarea estrogenilor se face pe timp ndelungat, cel puin 5 ani (ali autori susin cel puin 10 ani).

318

Indiferent dac administrarea se face pe termen scurt, mediu sau lung, se impune la un moment dat, n cursul terapiei, ntreruperea temporar i progresiv a acesteia. Totodat, este posibil ca pe parcursul tratamentului, n cazul femeilor cu uter intact, s apar o hemoragie. Dac Sn g erarea este abundent sau prelungit, se impune o biopsie (fie prin chiuretaj, fie prin h isteroscopie). Dac se constat prezena unei hiperplazii de endometru, se impune ntreruperea terapiei de substituie sau administrarea unui progestativ n fiecare zi n care este ad m in istrat i estrogenul respectiv. La interval de 3 luni este necesar repetarea biopsiei. n prezent, majoritatea femeilor la menopauz cu uterul prezent vor beneficia de o terapie care se bazeaz pe preparate estroprogestative. Administrarea preparatelor pe baz de estrogeni este rezervat femeilor la m enopauz care au suferit o ,h isterecto m ie, d ac nu pot tolera preparatele progesteronice sau dac fenomenele locale sunt pe primul pian al sim ptom atologiei. Progestativele din structura preparatelor estroprogestative de substituie au o serie de aciuni benefice: se opun aciunii estrogenilor asupra endometrului; reduc numrul de receptori estrogenici n celulele stromale i glandulare ale endometrului; blocheaz sinteza de ADN indus de estrogeni; induc formarea estradioldehidrogenazei, care transform estradiolul n estron (un compus cu o aciune mai m ic); induc formarea estrogensulfotransferazei, care transform estrogenii n estrogeni sulfai, fiind mai rapid eliminai din celulele endometriale. Administrarea progestativelor se poate asocia cu o serie de efecte adverse: oboseal, depresie, tensiune mamar, balonare abdominal i cefalee. Preparatele care pot fi utilizate n tratamentul substitutiv la menopauz pot fi mprite n preparate estrogenice i preparate estroprogestative. Preparatele estrogenice sunt: Estrofem - conine beta-estradiol, hormon natural micronizat, 1 cp 2 mg, se administreaz cte 1 cp/zi timp de 28 de zile, fr ntrerupere; E stracom b TTS - estradiol cu administrare transdermic, conine 4 patch-uri dintre care 2 (Estraderm) conin n exclusivitate estradiol, iar celelalte 2 (Estragest) conin estradiol i noretisteron; se aplic 2 plasturi pe sptmn, urmai de o pauz de 1 sptmn, timp de 3 sptmni; Dermestril - estradiol cu administrare transdermic, patch-uri de 2,4 sau 8 mg de estradiol; se administreaz la fel ca Estracomb-ul. Vagifem - estradiol cu administrare vaginal, fie sub form de crem, fie sub form de tablete (1 tb - 0,025 mg estradiol); se administreaz cte 1-2 cp/zi timp de 2 sptmni; C olpotrophine - conine promestrien, un derivat semisintetic de estradiol, care se administreaz numai vaginal, cte 1 ovul/zi timp de 10-20 de zile; *

319

 Ovestin - conine estriol, care are o aciune inferioar estradiolului, preparatul fiind util n mod deosebit n tratarea simptomelor locale; se poate administra sub form de crem sau ovule, o aplicare de crem pe zi sau un ovul/zi timp de 2-3 sptmni, urmat apoi de o aplicare sau 1 ovul de 2 ori pe sptmn; se poate administra i sub form de-tablete, fiecare tablet coninnd 0,25 mg, 1 mg sau 2 mg de estriol; se administreaz 4-8 mg/zi timp de 2-3 sptmni, urmate apoi de l- mg pe zi; Premarin, P rem pak, O estro-fem inal, P rem osen - conin estrogeni sulfoconjugai, extrai din urina de iap gravid (ex. Premosen se gsete sub form de drajeuri, flacoane injeclabie i crem i se poate administra cte 1-2 cp/zi timp de 20 de zile i apoi 10 zile de pauz); S yn apau se - conine succinat de estriol, se administreaz sub form oral (1 cp are 2 mg), cte 4 cp/zi timp de 7 zile iniial, apoi 1 cp pe/zi timp de 2-4 sptmni. Preparatele estroprogesteronice sunt: Trisequens - conine estradiol i noretisteron ca preparat secvenial i se administreaz cte 1 cp/zi timp de 28 de zile fr ntrerupere; Kliogest - conine estradiol n asociere cu noretisteron, dar ca preparat monofazic, se administreaz cte 1 cp/zi timp de 28 de zile fr ntrerupere; Climen - conine estradiol valerat i ciproteron acetat ca preparat secvenial, se administreaz cte 1 cp/zi timp de 21 de zile, urmat de 7 zile de pauz; Cyclo-Progynoua - conine estradiol valerat i norgestrel ca preparat secvenial, se administreaz cte 1 cp/zi timp de 21 zile, urmat de 7 zile de pauz. Din multitudinea de preparate ce se pot administra n premenopauz i n menopauz se pune ntrebarea pentru care preparat optm i n funcie de ce criterii. Unele dintre preparatele cu administrare oral se pot da att femeilor n premenopauz, ct i celor n menopauz recent: Trisequens, Cyclo-progynova, Climen. Dac femeia este n premenopauz i mai prezint cicluri menstruale, prima tablet va fi luat n a 5-a zi a ciclului m enstrual timp de 21 zile ( n cazul Cyclo-Progynouei i Climenului), urmat de o pauz de 7 zile sau fr aceast pauz n-cazul Trisequens. Dac femeia nu mai are cicluri menstruale, administrarea poate ncepe }n oricare zi. . Dac femeia se afl n menopauz indus chirurgical, este indicat administrarea de Estrofem sau de Climen. Pentru femeile aflate n menopauz avansat (cel puin 1 an de la ncetarea ciclurilor), se administreaz Kliogest sau S yn apau se. n cazul preparatelor cu aplicare transdermic, se administreaz cte 1 patch la 3 zile (deci 2 patch-uri pe sptmn). D ermeslril se administreaz timp.de 3 sptmni, urmat apoi de o pauz de 1 sptmn. E stracom b se administreaz 4 sptmni, dintre care 2 sptmni patch-uri de EstraHerm (2 patch-uri pe sptmn) i 2 sptmni patch-uri de Eslragest (tot 2 patchuri pe sptmn). Se poate administra i Estraderm singur, 2 p-Uch-uri pe

320

sptmn timp de 3 sptmni, urmat de o sptmn pauz. Aceste patch-uri se aplic pe olduri i pe flancul abdomenului, nu se aplic pe sni i de dou ori n acelai loc. Dac femeia are uterul intact i se prefer E straderm sau Derrnestril, este bine s se administreze i un progestativ n ultimele 10 zile. Dac simptomatologia local este intens, administrarea preparatelor de substituie cu aplicare local este necesar. n cursul administrrii terapiei de substituie estrogenic este posibil s fie necesar ntreruperea acesteia. Aceasta se realizeaz n urmtoarele cazuri: cefalee instalat brusc, intens; creterea brusc a TA; tulburri vizuale; intervenie chirurgical; sem n e de trom boflebit a m em brelor inferioare sau de trornbembolie; apariia icterului. Alternative la terap ia d e substituie estrog en ic Terapia de substituie estrogenic este contraindicat n anumite situaii. Pentru controlul simptomatologiei subiective i diminuarea riscurilor generate de menopauz, n aceste circum stane putem apela la unele medicamente, cum ar fi: depo-medroxiprogesteron acetat 150 mg pe lun, intramuscular sau n administrare oral 20-40 mg pe zi, pentru diminuarea valurilor de cldur; administrarea de calciu 1000-1500 mg, calciu efervescent 4 cp/zi, sau calciu forte - 2 tablele efervescente/zi, calciu lactic - 4 cp/zi sau calciu i vitamina D - 3 cp/zi. Prognostic Prognosticul femeilor Ia menopauz, la care aceasta nu se manifest printr-o simptomatologie clinic evident, implic numai riscurile obinuite ale vrstei naintate. Din acest motiv, terapia de substituie Ia femeile care nu au nevoie de aceasta poate crea o serie de efecte adverse neplcute, nsoite de unele riscuri pentru starea de sntate. La femeile Ia care menopauza se manifest din punct de vedere clinic, terapia de substituie corecteaz simptomatologia subiectiv i obiectiv, amelioreaz starea emoional i previne apariia principalelor tulburri m etabolice date de deficitul estrogenlc.

321

C A P IT O L U L 18

H IR S U T IS M U L
Definiie Hirsutismul const n creterea excesiv a prului n zonele cutanate masculine", adic dependente de secreia hormonilor androgeni (buza superioar, brbie, urechi, obraji, abdomenul inferior, torace). Implicaiile psihologice i patologice ale hirsutismuiui sunt importante, el reprezentnd mult mai mult dect o simpl problem cosmetic, pentru c este expresia unui dezechilibru horm onal care genereaz un exces de horm oni androgeni de origine ovarian, corticosuprarenalian sau mixt. Pilozitatea corpului uman se mparte n trei categorii: pilozitatea constituional - reprezentat de gene, sprncene, prul capului, al antebraului* al gambei; acestea nu sunt dependente de nivelul hormonilor circulani; pilozitatea ambisexual - reprezentat de prul pubian i axilar, se dezvolt Ia pubertate i prezint o mare sensibilitate fa de hormonii androgeni; pilozitatea masculin - reprezentat de prul care se dezvolt n teritorii masculine", adic pe fa, regiunea toracic, abdomenul inferior, anul interfesier, faa intern a coapsei, faa extern a braelor, faa posterioar a falangelor; sunt peri a cror dezvoltare este dependent de nivelul hormonilor androgeni. nainte de apariia pubertii fetia prezint doar pilozitatea constituional. O dat cu instalarea pubertii apare pilozitatea ambisexual, care se datorete creterii nivelului hormonilor androgeni. Dezvoltarea excesiv a pilozitii la femeie poate mbrca diferite grade: hipertricoza- pilozitate exagerat h teritorii cutanate feminine"; hirsutismul - a fost menionat anterior;

322

 virilismul - hirsutismului i se adaug i alte semne de masculinizare (ngroarea vocii etc.). Etiopatogen ie Dezvoltarea pilozitii se datorete Fie produciei excesive de androgeni, fie exacerbrii sensibilitii foliculului pilos la aciunea androgenilor. Sursele hormonilor androgeni sunt ovarul, corticosuprarenalele i hormonii exogeni (m edicam ente). Ficatul este i el implicat, prin conversia unor hormoni de,origine gonadic (delta-4-androstedionul i DHEA). Cauzele prezenei hirsutismului pot fi mprite n: - afeciuni ovariene; - afeciuni corticosuprarenaliene; - cauze medicamentoase i idioptice. A. Afeciuni ovariene

Afeciunile ovariene, care pot cauza apariia hirsutismului se pot mpri la rndul lor n afeciuni netumorale i afeciuni tumorale. 1. Afeciuni n etu m orale Cea mai frecvent cauz de hirsutism este boala ovarelor polichistice, care se caracterizeaza prin: - neregulariti menstruale (am enoree, hipomenoree); - infertilitate; - obezitate; - niveluri crescute ale androgenilor; - creterea secreiei de LH, dar fr existena peak-uJui mediociclic. Cu toate c Fiziopatologia acestei afeciuni nu este pe deplin elucidat, n patogenic ar fi implicate: - perturbarea axului hipotalamo-hipofizar; - - producia crescut de androgeni de ctre ovar; - blocarea sintezei estrogenilor ovarieni. Indiferent de mecanismul fiziopatologic, rezultatul l constituie creterea nivelului androgenilor, ceea ce determin i apariia hirsutismului la 75% din femeile cu aceast afeciune. Alte afeciuni netumorale ale ovarului asociate cu creterea nivelului androgenilor sunt: hiperplazia stromal, hipertecoza stromal i hiperplazia cu celule hilare. Hiperplazia stromal este mai frecvent ntlnit ntre 50 i 70 de ani i se asociaz cu mrirea de volum a ambelor ovare. Hipertecoza stromal const n proliferarea stromei cu focare de luteinizre bilateral. Se datoreaz deficitului uneia dintre enzimele cilor de biosintez hormonal ovarian. Rareori, chisturile luteale pot determina virilism i hirsutism.

323

2. Afeciuni tu m orale Tumorile ovariene secretante de hormoni androgeni se caracterizeaz prin apariia rapid a hirsutismului, amenoreei i semnelor de virilizare. Sem n ele hiperandrogeniei la fem eie sunt: hipertrofia clitoridian, hipertrofia laringian, atrofia m am ar, exacerbarea libidoului, oligom enoree sau amenoree. Cel mai frecvent hormon androgen secretat de clre aceste tumori este testosteronul. Tumora cu celule Sertoli i tumora cu celule hilare (Leydig) sunt tumorile ovariene cele mai frecvente la care se asociaz hirsutismul i virilizarea. Tumorile Sertoli reprezint mai puin de 0.5% dintre tumorile ovariene i apar n primul rnd la femeile tinere. Tumorile cu celule hilare sunt mai puin frecvente i se ntlnesc la femeile n vrst. Alte tumori ovariene la care apare hirsutismul sunt: ' ginandroblastomul; unele tumori cu celule germinative; gonadoblastomul. O alt categ o rie ap arte de tumori ovarien e an d rog en ice este reprezentat de tumorile ovariene cu strom funcional, n care celulele tumorale nu secret n mod direct hormoni steroidieni, ci stimuleaz secreia hormonilor steroidieni de ctre stroma ovarian. Aceste tumori pot fi benigne sau maligne (hiperplazia stromal, hiperlecoza stromal). B. Afeciuni corticosuprarenaliene

A feciunile co rtico su p raren alien e ca re pot d eterm in a apariia hirsutismului sunt: - tumorile; - deficitul enzimatic; - stimularea excesiv a glandei corticosuprarenaie. Principalul androgen produs de ctre tumorile corticosuprarc naliene este DHEAS (dehidroepiandrosteronul sulfat). Sindromul Cushing poate aprea ca urmare a trei cauze: tumora de corticosuprarenal; producerea n exces de ACTH de ctre o tumor nehipofizar; producerea n exces de ACTH de ctre hipofiz (boala Cushing). Deficitul enzimatic al unor enzime implicate n producerea hormonilor corticosu prarenalien i este urmat de apariia hiperplaziei co rtico suprarenaie. Aceste afeciuni sunt autosomal recesive. Cea mai frecvent fomi ntlnit este caracterizat prin deficitul de 21-hidroxilaz. Aile forme sunt reprezentate de deficitul de 11 -beta-hidroxilaz, care se caracterizeaz prin creterea testosteronului i a deoxicortisolului i deficitul de 3-betadehidrogenaz, care poate conduce la creterea DHEA i DHEAS. Hiperplazia corticosuprarenalian se manifest de obicei din perioada neonatal, dar uneori forme uoare ale deficitului enzimatic pot rmne nediagnosticate pn la pubertate, cnd apar hirsutismul, am enoreea sau virilizarea.

324

Activitatea excesiv a glandei corticosuprarenale In absena tumorilor sau deficitului enzimatic poate fi sursa producerii n exces a androgenilor. Cauza acestei activiti excesive nu este clar, dar pot fi implicai urmtorii factori: stresul, deficitul enzimatic in form uoar, hiperprolactinemia. C. Medicamente Sursele exogene de androgeni pot determina apariia hirsutismului. Metiltestosteronul, danazolul i unii steroizi anabolizani, ca oxandrolonul, pot determina apariia hirsutismului. D. Hirsutismul idiopatic Hirsutisrnul care apare n absen a unei disfuncii ovariene sau corticosuprarenaliene sau n absena unei surse exogene de hormoni steroidieni se numete hirsutism idiopatic. Cnd sunt prezente niveluri normale ale testosteronului, DHEAS, dihidrotestosteronului i androstenedionuiui, creterea metabolismului periferic al androgenilor poate fi fcut responsabil de apariia hirsutismului. Cauzele hirsutismului androgen-dependent: Ovarian: - tumori (tumora cu celule Leydig, tumora cu celule hilare, tumora cu celule germinative, gonadoblastomui, tumora cu celule Sertoli etc.); - rezistena la insulin. C orticosuprarenalian: - hiperplazia congenital corlicosuprarenalian; - sindromul Cushing; - tumori ectopice secretante de ACTH; - tumori corticosuprarenaliene. O variene i corticosu praren alien e: - sindromul ovarelor poliehistice; - hiperandrogenismul funcional. l-iziologia an drogen ilor Androgenii sunt horm oni steroizi ca re stim uleaz dezvoltarea caracterelor sexuale secundare masculine i favorizeaz creterea i dezvoltarea pilozitii sexuale. Principalii androgeni sunt: dihidrotestosteronul, testosteronul. DHEA, DHEAS i androstenedionul. Androgenii sunt produi de: ovare, (celulele strornei i celulele hilului), suprarenala i, prin conversia periferic (n ficat) a androgenilor delta 4, androstenedionul i DHEA. Pentru <1 nelege patogenia hirsutismului, este necesar s fie menionate cteva date legale de fiziologia acestor hormoni: sursele de secreie, modul de aciune, cile m etabolice si interrelaia cu ali hormoni steroidieni. a. Secreia o v a ria n d e a n d ro g en i' Androgenii sunt secretai de ctre ovar ca precursori n sinteza estrogenilor. Sub influena secreiei de LH, celulele tecale ale foliculului

325

secundar produc androstenedionu! i testosteronul, iar sub influena FSH celulele granuloasei vor transforma prin aromatizare aceti androgeni n estrogeni (estron i estradiol). Aceast legtur dintre hormonii gonadotropi i celulele foliculare se coreleaz cu observaia c n cazul ciclurilor anovulatoi ii are loc o cretere a androgenilor. n cazul ciclurilor anovulatorii are loc o cretere a nivelului de LH, care va determina la rndul ei o cretere a producerii de testosteron i androstenedion de ctre celulele tecale, n timp ce nivelul relativ sczut al FSH-ului determin o scdere a convertirii acestor androgeni n estrogeni. Aadar, anovulaia poate determ ina creterea nivelului de testosteron i androstenedion, ce se poate manifesta prin apariia hirsutismului, anovulaie i infertilitate. b. S ecreia corticosu praren al d e an drogen i Androgenii sunt produi de ctre corticosuprarenal ca intermediari n formarea cortizolului. Ca urmare, atunci cnd producia de corlizo! este crescut ca n cazul sindromului Cushing, producia de androgeni de ctre corticosuprarenal esle Ia rndul ei crescut i poate determina apariia hirsutismului. n cazul deficitului unor enzime im plicate n lanul de sintez al cortizolului (21-hidroxilaza, 1l-l>eta-hidroxilaza, 3-beta-dehidrogenaza), are Ioc blocarea sintezei acesLuia din urm. Ca urmare, are loc o cretere a secreiei de ACTH, ceea ce determin creterea producerii unor intermediari ai biosintezei cortizolului. Din cauza deficitului enzimatic, aceti intermediari nu pot fi utilizai pentru producerea de cortizol, ci sunt untai ctre producerea de androgeni. Dac deficitul enzimatic se manifest n perioada neonatal, atunci se constat prezena organelor genitale interne ambigue la fetie. Dac deficitul enzimatic se manifest mai trziu, se constat instalarea hirsutismului. c. Testosteronul Testosteronul reprezint unul dintre principalii androgeni, al doilea ca potena n ceea c e privete efectele sale, dup dihidrotestosteron. Ovarul i glanda corticosuprarenal contribuie n mod egal la producia de testosteron, fiecare asigurnd 25% din nivelul total circulant. Restul de 50% al testosteronului circulant provine n urma convertirii periferice a androstenedionului. La femeia normal, 99% din testosteron este legat de proteine, din care 80% este legat de o globulin, 19% legat de albumin, iar 1% este liber. La femeile cu hirsutism se constat o cretere a fraciunii libere a testosteronului (pn la 2-3% ), concom itent cu o scdere a producerii globuiinei sexuale de ctre ficat. d. D ihidrotestosteronul Cu toate c dihidrotestosteronul este produs att de ovar, ct i de corticosuprarenal, majoritatea dihidrotestosteronului este produs ca urmare a conversiei periferice a testosteronului sub aciunea 5-alfareductazei. La nivelul foliculului pilos dihidrotestosteronul acioneaz astfel: intr n celul, se leag de receptorii citosolici, ptrunde apoi n nucleu, unde se leag de ADN, favoriznd astfel creterea prului.

326

e. A ndrostenedionul Androstenedionul, unul dintre 17-cetosteroizi, este produs aproape n exclusivitate n ovar i corticgsuprarenal (aproape 90%), iar restul de 10% este produs n esuturile periferice. Este n principal legat de albumin i secundar de globulin. , f, DHEA i DHEAS DHFA i DHEAS sunt doi androgeni slabi. DHEA este n primul rnd produs de corticosuprarenal (60-70%), iar restul este produs de ovar. DHEAS este produs aproape n exclusivitate de corticosuprarenal i circul n concentraii crescute. Fiziologia dezvoltrii pilozitii Foliculul pilos mpreun cu glanda sa sebacee sunt sensibili la aciunea hormonilor androgeni: Testosteronul i dihidrotestosteronul pot iniia creterea pilozitii, favoriznd totodat creterea diametrului i a pigmentrii prului. Pe de alt parte, estrogenii pot ntrzia creterea prului i pot determina o diminuare a pigmentrii. Creterea i dezvoltarea foliculului pilos pot fi influenate i de factori genetici. Cu toate c att femeile, ct i brbaii se nasc cu un numr egal de foliculi piloi, s-a constatat existena unor diferene rasiale i etnice n ceea ce privete concentraia foliculilor piloi. Albii au un numr mai mare de foliculi piloi dect populaia de culoare. Creterea pilozitii este ciclic. Cele trei faze ale creterii prului sunt: faza de cretere; faza de involuie rapid; faza de inactivitate. Lungimea prului este determinat de durata relativ a fazei de cretere i a fazei de inactivitate i variaz n funcie de diferitele zone ale organismului. Astfel, prul capului are o faz de cretere lung (de la 2 la 6 ani) i o faz de inactivitate scurt, n timp ce prul scurt, cum ar fi cel de la sprncene, are o faz de inactivitate lung i o faz de cretere scurt. Foliculul pilos ncep e s se dezvolte nc din luna a 2-a de via intrauterin, iar pn la natere copilul are toi foliculii piloi. Iniial, prul prezint urmtoarele caractere: este fin, subire, scurt i slab pigmentat. Dup instalarea pubertii are loc o cretere a nivelului hormonilor androgeni, ceea ce va determina transformarea pilozitii iniiale n pr definitiv, care are urmtoarele caractere: este lung, gros i intens pigmentat. Abundena prului definitiv depinde de cantitatea de androgeni existent i de sensibilitatea tegumentului la aceti hormoni. Att cantitatea de androgeni existent, ct i sensibilitatea tegumentului la androgeni sunt n parte caracteristici ereditare. Astfel, majoritatea femeilor cu hirsutism au n antecedentele;familiale cazuri cu pilozitate n exces. Tegumentul i foliculul pilos sunt androgen sensibile i au capacitatea de a metaboliza hormonii androgeni. DHEA, androstenedionul i testoste-

327

ronul intr n celulele int, unde sunt reduse ia dihidrotestosteron de ctre 5-alfa-reductaz. Dihidrotestosteronul se leag de un receptor proteic citoplasmatic care transport androgenul n nucleu, unde se leag de cromatin i astfel are loc iniierea transcripiei materialului genetic stocat. Astfel, la nivelul foliculului pilos are loc stimularea creterii prului. La femeile cu hirsutism conversia metabolic a androgenilor n dihidrotestosteron este mult accelerat. Diagnostic Anamneza este foarte important, putnd orienta diagnosticul: - putem exclude ingestia unor m edicam ente (diazoxid, minoxidil, glucocorticoizi, fenitoin); - caracterul menstruaiei - dac bolnava prezint de foarte mult timp menstruaii neregulate cu apariia lent a hirsutismului de la pubertate, este vorba, foarte probabil ,de sindromul ovarelor polichistice; dac bolnava prezint menstruaii regulate i se constat de puin timp apariia neregularitilor m enstruale concom itent cu instalarea am enoreei i hirsutismului, atunci este vorba foarte probabil de o tumor productoare de androgeni; - vrsta bolnavei n momentul instalrii hirsutismului este foarte important, pentru c anomaliile genetice (mozaicul) determin apariia sem nelor stimulrii androgenice la pubertate; instalarea hirsutismului nainte de instalarea pubertii se datoreaz hiperplaziei corticosuprarenaliene sau tumorilor secretante de androgeni. E xam en ul obiectiv poate pune n eviden: - diferenierea ntre hipertricoz i hirsutism; -prezena sindromului Cushing: obezitate, depunerea esutului adipos la nivelul zonelor supraclaviculare, gt, fa, pliuri cutanate largi; - semnele hipotiroidismului: ngroarea tegumentului buzei, degetelor, letargie, intolerana la frig, constipaie, modificarea vocii; - examenul genital poate pune n eviden mrirea ca volum a ovarelor; dac este bilateral, poate fi vorba de sindromul ovarelor polichistice, dac este unilateral, poate fi vorba de o tumor ovarian secretant de androgeni. Investigaiile p araclin ice urmresc punerea n eviden n primul rnd a unei cauze tumorale a hirsutismului. 1. Primele determinri trebuie fcute pentru testosteronul seric total i DHEAS. Valori crescute ale DHEAS seric sau creterea 17-cetosteroizilor urinari indic posibila prezen a unei formaiuni tumorale corticosuprarenaliene (n ultima perioad s-a renunat la 17-cetosteroizii urinari). Dac nivelul DHEAS este crescut, atunci fie se determin nivelul cortizolului in urina din 24 de ore, fie se face testul de supresie la dexametazon. Valorile crescute ale testosteronului total (peste 200 ng/dl) pot fi expresia unei tumori ovariene sau a unei tumori corticosuprarenaliene productoare

328

de androgeni. Dac examenul genital evideniaz o formaiune tumoral anexial, iar ecografia confirm existena unei formaiuni ovariene, atunci se impune laparotomia. Dac nivelul testosteronului total este crescut, dar examenul obiectiv i ecografia genital nu evideniaz o formaiune tumoral anexial, atunci se impune efectuarea unei tomografii computerizate (TC) sau a unui exam en de rezonan magnetic nuclear (RMN) pentru a evidenia o tumor corticosuprarenalian. 2. Sindromul Cushing poate fi pus n eviden prin efectuarea testului d e su p resie la d e x a m e ta z o n nocturn. Acesta const n determinarea nivelului de cortizol plasmatic dimineaa, apoi la ora 23.00 se administreaz dexametazon oral, 1 mg. Determinarea nivelului de cortizol se face la ora 8.00 n ziua urmtoare. La pacientele normale nivelul cortizolului va fi nuii mic de 5 ng/dl, n timp ce la cele cu sindrom Cushing nivelul cortizolului va fi redus, dar nu mai mic de 5 ng/dl. Un alt test prin care putem pune n eviden existena sindromului Cushing este msurarea cortizolului liber n urina din 24 de ore. Valori mai mari de 250 ng/dl se ntlnesc n cazul sindromului Cushing. Dac aceste dou teste dau rezultate ce nu sunt complet edificatoare, se poate face testul de supresie la dexametazon cu doz sczut. Se m soar 17-hidroxicetosteroizii n urina din 24 de ore, dup care se administreaz dou zile consecutiv cte 0,5 mg la 6 ore oral. n a doua zi se determin nivelul 17-OH-cetosteroizilor n urina din 24 de ore, iar dac nivelul acestora este mai mare de 3 mg/dl, atunci se consider c este vorba de sindromul Cushing. Dac s-a diagnosticat existena unui sindrom Cushing, este necear n continuare identificarea cauzei: poale fi vorba fie de un hipercorticism ACTH dependent generat de producerea n exces a ACTH-ului de ctre hipofiz (boala Cushing) sau de o tumor nehipofizar, fie de un hipercorticism ACTH independent secundar unei tumori corticosuprarenaliene. Diferenierea dintre boala Cushing i o tumor nehipofizar secretant de ACTH se face prin administrarea de CRH (corticotropin releasing hormone); dac aceasta este urmat de creterea secreiei de ACTH, este vorba despre boala Cushing. Dac avem de-a face cu un h ip ercorticism ACTH in d epen d ent datorat unei afeciu n i primare corticosuprarenaliene, atunci nivelul bazai al ACTH-ului este foarte sczut, aproape nedetectabil. n plus, se mai poate apela la TC, RMN pentru confirmarea unei tumori hipofizare sau a unei tumori corticosuprarenaliene, sau a unei tumori pulmonare (sediul cel mai frecvent al unei secreii ectopice a ACTH-ului). 3. Hiperplazia corticosuprarenalian se poate manifesta din perioada neonatal sau la pubertate. Cea mai frecvent form clinic ntlnit se datoreaz deficienei 21-hidroxilazei. Pentru diagnosticul hiperplaziei corticosuprarenaliene instalate la pubertate pot fi folosite dou teste paraclinice: determ inarea 17hidroxiprogesteronului bazai i testul de stimulare a ACTH-ului.

329

Determinarea plasmatice a 17-OH-progesteronul este ce! mai precis test paraclinic de diagnosticare a acestei afeciuni. Se determin nivelul acestui hormon dimineaa, femeia aflndu-se n faza folicular a ciclului. Valorile normale sunt mai mici de 200 ng/dl, n timp ce valori peste 1000 ng/dl sunt sugestive pentru existena afeciunii. Valorile cuprinse intre 200 i 1000 necesit investigarea n continuar, prin efectuarea testului de stimulare !a ACTH. Administrarea ACTH-uIui determin o cretere a 17OH-progesteronului. Dup injectarea de ACTH sintetic intravenos (250 micrograme) se msoar la un interval de 30 de minute nivelul de 17-OH progesteron. Valorile sub 400 ng/dl sunt considerate normale, n timp ce valorile de peste 400 ng/dl sunt expresia existenei hiperplaziei. 4. Determinarea nivelului de FSH, LH i prolactin, alturi de dozarea androstenedionului, DHEA sunt utile n cazul sindromului ovarelor polichistice. Diagnostic diferenial Hirsutismul trebuie difereniat de hipertricoz i virilism, pentru c tratamentul i etiologia acestor afeciuni poate fi diferit de a hirsutismului. Virilismul se caracterizeaz prin modificri mult mai importante dect cele ntlnite ri cazul hirsutismului: acnee, tegumente seboreice, alopecie tem poral, clitorom egalie, ngroarea vocii, dezvoltarea sistemului muscular, atrofia snilor. Uneori, un sindrom de virilizare poate aprea n cazul utilizrii ndelungate a 19-norsteroizilor, fie singuri, fie sub form de contraceptive orale combinate. n cazul hipertricozei prul este fin, iar creterea i dezvoltarea lui se poate datora ereditii, traumatismelor tegumentare repetate, anumitor medicamente (fenitoin, diazoxid, streptomicin, penicilamin, minoxidil), unor afeciuni (porfiria, hipotiroidia, dermatomiozita, acromegalia). Tratament Terapia hirsutismului se face n funcie de forma clinic (uoar, medie, sever) i de cauza care st Ia baza apariiei acestuia. Tumorile ovariene sau corticosuprarenaliene vor beneficia de tratamentul chirurgical. Bolnavele cu hiperplazie corticosuprarenalian congenital sau dobndit vor beneficia de un tratament cu hidrocortizon pentru scderea nivelului de ACTH. Bolnavele cu boal Cushing vor beneficia de tratamentul chirurgical (hipofizectomie transsfenoidal) sau de iradiere hipofizar. Dac este vorba de un sindrom Cushing generat de o tumor corticosuprarenalian, se impune tratamentul chirurgical. n majoritatea cazurilor de hirsutism nu se poate depista o cauz specific. Excesul androgenic poate fi datorat fie ovarului, fie corticosuprarenalei, fie ambelor glande. Tratamentul medical al hirsutismului este urmat de un rspuns favorabil n 25% pn la 95% dintre cazuri i are la baz folosirea urmtoarelor medicamente:

330

 contraceptive orale; progestative de sintez; spironolactori; analogi de GnRH; . corticosteroizi. Obiectivele terapiei medicamentoase sunt.: - scderea produciei de androgeni; - creterea clearance-ului metabolic al androgenilor; - blocarea competitiv a receptorilor androgenic^ - inhibarea sau blocarea enzimelor implicate n producerea n periferie a testosteronului sau n conversia testosteronului n dihidrotestosteron. 1. C ontraceptive o ra le com bin ate Folosirea contraceptivelor se adreseaz n primul rnd femeilor care nu-i doresc o sarcin. Contraceptivele combinate conin att estrogeni, ct i progesteron i mpiedic ovulaia prin inhibarea secreiei de hormoni gonadotropi (FSH i LH). Suprimarea secreiei de LH determin scderea steroidogenezei ovariene, care are drept urmare scderea produciei de testosteron de ctre ovar. Pe lng acest mecanism, efectul contraceptivelor orale com binate n tratamentul hirsutismului mai are la baz urmtoarele: - componena estrogenic determin creterea globulinei plasmatice de care se leag testosteronul, astfel nct forma liber (nefixat) a acestuia, care este responsabil de efectele lui, este n cantitate redus; -s c a d e nivelul DHEAS, scznd astfel posibilitatea convertirii acestuia n periferie n produi androgenici mai puternici. Sunt foiosite contraceptivele orale minidozate, care conin progestative lipsite de efecte androgenice sau chiar cu efect antiandrogen (ciproteron acetat): - Marvelon (conine etinilestradiol i desogestrel); - Femoden (conine etinilestradiol i yestoden); - Cilest (conine etinil estradiol i norgestimat); - Triminulet (este un preparat trifazic care conine gestoden ca progestativ); - Diane 35 (conine etinilestradiol i ciproteron acetat). Ciproteronul acetat se poate administra oral n fiecare zi (preparatul se numete Androcur) cte o capsul pe zi, din ziua a 6-a pn n ziua a I6-a a ciclului, sau intram uscular o in jecie pe lun; este obligatorie i administrarea concomitent a etinilestradiolului cte o capsul pe zi timp de 16 zile. Efectele antiandrogenice se datoreaz deplasrii dihidrotestosteronului de pe receptorii periferici i reducerii activitii 5-alfa reductazei din piele, precum i supresiei gonadotropilor. 2. Progestativele d e sin teza Progestativele de sintez se pot administra femeilor care au contraindicaii la administrarea estrogenilor. Cel mai utilizat este medroxipro-

331

yesteron-acetatul, care se poate administra fie oral (2-3 capsule pe zi), din ziua a 5-a pn n ziua a 21 -a a ciclului, fie intramuscular (Depot-Provera), 150 mg la 3 luni. Mecanismul de aciune a acestor preparate: - scade producerea de LH, ceea ce duce la scderea producerii de testosteron; - crete clearance-ul metabolic al testosteronului. 3. S p iron olaclon a Spironolactona este un antagonist aldosteronic utilizat n mod uzual n tratamentul hipertensiunii arteriale, dar care poate fi folosit i n tratamentul hirsutismului. Are proprieti antiandrogenice, acestea exercitndu-se astfel: la nivelul foliculului pilos blo ch eaz receptorii androgenic! i deplaseaz dihidrotestosteronul de pe acetia; inhib citocrorn P-450 m onooxigeneza, care este n ecesa r n biosinteza androgenilor la nivel ovarian i corticosuprarenalian. Se administreaz n doze de 50 mg/zi pn la 200 mg/zi, iar efectele clinice se pot observa n 2-5 luni. 4. Analogi d e GnRH Analogii de GnRH inhib secreia de ctre hipofiz a hormonilor gonadotropi, FSH i LH, inhibnd astfel secreia androgenilor i estrogenilor de ctre ovar. Pe parcursul tratamentului are loc scderea nivelului de estradiol, testosteron i androstenedion, dar androgenii !de origine _ corticosuprarenalian nu sunt influenai. Aciunea lor este reversibil. Aceti compui sunt utili att n cazul hirsutismului moderat sau sever de origine ovarian, ct i n cazul hiperandrogenismului secundar rezistenei la insulin. Dintre analogii de GnRH menionm: Suprefact (conine buserelin acetat) se administreaz subcutanat; Zoladex (conine buserelin) - se administreaz prin pulverizare nazal; Lucrin (conine goserelin) - se administreaz subcutanat; Decapeptyl (conine triptorelin) - se administreaz prin pulverizare nazal sau subcutanat. 5. D ex am etaz on a Dexametazona se utilizeaz n tratamentul hirsutismului de oricine corticosuprarenalian. Se administreaz dexametazona n doze sczute, 0,5-1 mg oral noaptea. Terapia necesit monitorizarea nivelului de cortizol pentru a preveni o eventual supresie a axului hipofizoovarian. Dintre toate aceste preparate vom opta pentru: n cazul hirsutismului de origine ovarian, ca medicaie de prim linie vom folosi contraceptivele orale combinate (n primul rnd Diane 35); dac pacienta prezint contraindicaii la folosirea estrogenilor vom folosi progestativele;

332

 n formele rebele la tratamentul estroprogestativ, precum i n cazul hiperandrogeniei secundare rezistenei la insulin, putem s optm pentru analogii de GnRH; n cazul hirsutismului de origine conrticosuprarenalian vom administra dexametazon. Prognostic Efectele terapiei apar la un interval de 6-12 sptmni de la iniierea tratamentului i constau n absena apariiei pilozitii n zonele n care, n mod normal, nu ar trebui s existe, dar dispariia total a pilozitii din aceste zone nu va fi posibil. ndeprtarea permanent a pilozitii se poate face prin electroliz (electrocoagularea rdcinii prului) sau prin depilare. D ac n urma tratam entului m edical are lo c scd erea nivelului androgenilor, dar nu are loc reducerea pilozitii, atunci exist urmtoarele opiuni: creterea dozei medicamentului folosit; nlocuirea medicamentului utilizat cu altul; adugarea la medicamentul folosii a unui alt medicament.

333

C A P IT O L U L 19

(ASISTEN MEDICAL LA PROCREERE)

Definiie Tehnicile de reproducere uman asistat (R.U.A.) reprezint acele tehnici sau rnetode de laborator care permit obinerea unui ou uman cu ajutorul unor metode artificiale, dezvoltarea sa In primele zile, pn la transferul su n uterul matern, ajungndu-se la o sarcin ce poate fi dus la termen sau ct mai aproape de termen. R.U.A. implic o deosebit responsabilitate din partea personalului medical, precum asumarea unor riscuri din partea cuplului care apeleaz Ia una dintre aceste metode. Indicaiile R.UJi. R.U_A. este folosit ca ultim metod n diverse cazuri de infertilitate: I. Infertilitatea de cauz masculin 1. n aspermie, singura posibilitate a cuplului de a avea copii (n afar de adopie) o reprezint inseminarea cu sperm de la un donor. 2. Sindromul Kartagener (sindromul cililor imobili), n care spermatozoizii sunt complet imobili. n cazul altor anomalii ale spermei situaia este mai complex. Dac exist doar o reducere moderat n numrul, mobilitatea sau morfologia spermatozoizilor, cu timpul poate aprea i o sarcin spontan. Inseminarea intrauterin poate fi o alternativ dac s-au evideniat anomalii ale interaciunii dintre spermatozoizi i mucusul cervical i exist posibilitatea prelucrrii spermei. Dac nu se pot obine 106 spermatozoizi- prin

E LE M E N TE DE R E P R O D U C E R E U M A N ASISTAT

334

oricare metod de preparare, atunci alternativa este inseminarea cu speim de ia un donor. Dintre tehnicile R.U.A. cea mai indicat metod n cazul infertilitii de cauz masculin este injectarea intracitoplasmatic a spermatoziiulor (I.C.S.I.). II. Infertilitate de cauz tubar 1. Femei care prezint salpingectomie bilateral; 2. Femei cu sterilizare tubar. n acest caz trebuie fcut alegerea ntre o metod R.U.A. i o ncercare de chirurgie tubar reconstructiv. Studii recente au artat c rata de ta k e h orn e b a b y n cazul chirurgiei reconstructive tubare este de aproximativ 54,4% CSiegler i colab., 1994), comparativ cu numai 18 20% n cazul metodelor R.IJ.A. Bineneles c succesul chirurgiei reconstructive tubare depinde de lungimea trompei rmase, localizarea anastomozei, ali factori de infertilitate i de experiena chirurgului. 3. Obstrucie tubar postinflamatorie. n obstrucia tubar proximal rata sarcinilor obinute prin tehnici R.U.A. este mai mare dect cea obinut prin chirurgie tubar. n cazul obstruciei tubare distale cel mai important factor care determin succesul sau eecul unei proceduri R.U.A. este selecia pacientelor. Au fost identificai 5 factori de prognostic: extensia i natura aderenelor, diametrul hidrosalpinxului, aspectul m icroscopic al m ucoasei tubare i grosimea pereilor tubari. Pacientele cu hidrosalpinx bilateral cu perei subiri, cu aderene minime i subiri i cu ovare libere sunt cele mai bine tratate chirurgical. n celelalte cazuri tehnicile R.U.A. ofer un prognostic mai bun. Dar n aceste cazuri trompele trebuie ndeprtate (prin laparoscopie sau laparotomie) nainte de producerea asistat, pentru a preveni apariia unei sarcini ectopice, prin aspirarea embrionului introdus n uter. 4. Aderene peritubare cu trompe permeabile, mai ales dac ovarul este aderent la ligamentul larg - fertilizarea in vitro /embriotransferul este metoda de elecie. 5. Pacientele cu neosalpingostomie n antecedente Dac rezultatul chirurgiei tubare este bun i s-a obinut o neostoma permeabil, iar aderenele sunt minime, fem eia trebuie ncurajat s atepte ce! puin 2 ani nainte de a ncerca fertilizarea in vitro (embriotransfer). Dac se reface hidrosalpinxul, ansele ca o nou intervenie reconstructiv s aib succes sunt foarte reduse i de aceea tratamentul de elecie este fertilizarea in vitro (embriotransfer). III. Infertilitatea inexplicabil Infertilitatea este considerat inexplicabil" dac s p e rm p g ra m a este normal, la cel puin dou analize, trompele sunt permeabile, pelvisul are un aspect normal (apect histerosalpingografie, dar mai bine evideniat laparoscopie), iar ovulaia a fost certificat printr-o metod uzual.

335

Multe centre de infertilitate adaug absena corpilor antispermatici i un test postcoital normal. Cele mai multe cupluri cu infertilitate de cauz necunoscut vor concepe spontan n 10 ani sau mai muli, n cele mai multe cazuri fiind vorba mai degrab de o subfertilitate dect de sterilitate. Cu toate acestea, un procent din acest grup nu va concepe niciodat i sunt candidai pentru una dintre tehnicile R.U.A. IV. Endometrioza Rezultatele fertilizrii in vitro sau/i GIFT sunt identice la pacientele cu endometrioz uoar i sever. Cu toate acestea, endometrioza sever se pare c reduce numrul ovocitelor recoltate i posibil ratele de fertilizare i implantare. Rezolvarea chirurgical a unui endometriom n vederea pregtirii fertilizrii in vitro a fost propus, dei este neclar dac acest lucru mbuntete ratele de fertilizare i implantare. V. Ali factori n plus fa de criteriile clinice, trebuie luai n considerare i ali factori atunci cnd se indic o metod R.UA. 1. Vrsta partenerilor. n multe cazuri, o femeie peste 35 de ani nu trebuie s atepte 2 ani pentru a vedea rezultatele chirurgiei tubare i pentru a atepta apariia sarcinii spontane. O astfel de pacient cu boal tubar trebuie traLat cu un numr arbitrar de IVF/ET, care dac nu au succes pot fi urmate de chirurgie reconstructiv tubar. 2. Costul procedurii. 3. Dorina pacientei. Unele paciente au o fric major fa de operaie, iar decizia final, n ciuda argumentelor tiinifice, o ia femeia. ' Etapele pregtirii fem eii p en tru m etodele d e R.U*A. Primul obiectiv care trebuie ndeplinit este existena unui laborator dotat corespunztor: - ecograf cu sond vaginal pentru monitorizarea folicular i recoltarea ovulelor; - microscop i instrumente necesare realizrii fecundaiei in vitro; - medii de cultur pentru dezvoltarea oului n primele zile de ia realizarea fecundaiei; - criostat necesar congelrii i prezervrii embrionilor; - instrumentar pentru efectuarea transferului de embrioni. R.U.A. implic efectuarea unor investigaii prealabile asupra cuplului infertil: a) investigaii generale i n plus teste pentru hepatita epidermic, HIV etc.; b ) histerosalpingografie dinamic;

336

c) ecografie vaginal; d) dozri hormonale. n zilele 14 i 21 dozri de: - estradiol; - LH, FSH; - progesteron; - prolactin. n ziua a doua dozrile de LH-FSH. e) monitorizarea foliculului n zilele 7 ,9 , 11; f) histeroscopie i laparoscopie; g) spermogram; h) secreie vaginal - bacterian, parazitar, pentru C hlam ydia trachom atis. Odat efectuate aceste investigaii i stabilit cauza infertilitii cuplului, acesta este sftuit s apeleze la o metod sau alta de R.U.A., Fiind avertizat asupra riscurilor pe care trebuie s i le asume (rata de sarcini obinute prin R.U.A. la nive) mondial este de circa 40%, iar rata de ta k e-h o m e b a b ie s doar de circa 18-20%). De asem enea, trebuie subliniat faptul c efectuarea R.U.A. implic anumite m om ente fixe de timp (recoltarea ovocitelor, supravegherea oulorn primele 36 de ore i transferul de embrioni), deci o funcionare non-stop a laboratorului. I. Toate m etodele R.U.A. necesit efectuarea, ca prim timp, a unei stim ulri o v a rien e care s asigure existena mai multor foliculi cu un diametru de cel puin 18 mm, din care se vor recolta ovulele. Ca o regul general, stimularea ovarian urmrete s determine dezvoltarea a 1012 foliculi ovarieni. Stimularea ovarian cuprinde: - inhibiia hipofizar: - stimularea ovarian propriu-zis; ~ declanarea ovulaiei. 1. Inhibiia hipofizar se face cu analogi de GnRH. Combinarea acestora cu HMG sau FSH pur are multiple avantaje n comparaie cu stimularea ovarian fr supresia hipofizar. Primul i cel mai evident avantaj este supresia mecanismului de feed-back pozitiv al LH-ului, eliininndu-se astfel vi ful m edio-ciclic de LH i permind mai multor paciente s ating momentul recoltrii ovocitelor (Abdallah i colab., 1990). n plus, stimularea combinat obine mai muli foliculi dect stimularea doar cu HMG, aceasta deoarece dezvoltarea foiic.ulilor pare s fie mai sincronizat, iar ovulele recoltate sunt mai uniforme ca maturitate. Rata sarcinii obinute este mai rnare n cazul stimulrii combinate, ca i rata implantrii per embrion. Au fost descrise mai multe protocoale de administrare a analogilor de GnRH. Cele mai folosite sunt: protocolul lung n care se administreaz Buserelin (spray nazal sau injecii subcutanate) din ziua a 21-a a ciclului menstrual;

337

- spray nazal 1 + 1 puf n fiecare nar (orele 8, 12, 16, 20, 0, (ar puf noaptea; - injecii subcutanate - 0,5 ml/zi, am bele posibiliti timp de 10 zile. In ziua a 10-a sau a 1 l-a a tratamentului se dozeaz estradiolul seric: - dac acesta este sub 50 pg/'ml se ncepe cu HMG; - dac acesta este > 50 pg/ml, dar < 100 pg/ml sau a venif menstruaia, se ncepe cu HMG; - dac este > 100 pg/ml sau nu a venit menstruaia se continu cu Buserelin timp de nc 5 zile, apoi se repet dozarea estradiolului i se face ecografie: - dac ecografic apare chist ovarian se aspir; - dac estradiolul este sczut sau nu apare chist ovarian !a ecografie, se ncepe cu HMG. protocolul scurt folosete creterea iniial a gonadotropinelor care apare n primele zile de administrarea agonitilor. Buserelina se administreaz din ziua a 2-a a ciclului menstrual, iar administrarea HMG-ului ncepe cu 1-2 zile mai trziu. Gindoff i colab. (1991) au artat c se obin rezultate mai bune la utilizarea protocolului lung, precum i o calitate superioar a embrionilor. 2. Stimularea ovarian propriu-zis se poate face cu: HMG - fiole de 75 u.i. Rata sarcinii obinute cu HMG este de 25%, cu o rat a avortului de 26,5%, n cazul utilizrii dozelor reduse. Se administreaz: a) 300 u.i. intramuscular, 15 zile; n ziua a 6-a se face ecografie; b ) dac femeia este mai tnr de 30 ani sau are ovare poiichistice, se ncepe cu 225 u.i./zi, 5 zile. Dac n ziua a 6-a ecografia arat peste 15 foliculi, se reduce doza la 150 u.i./zi. n 90% dintre stimulri se administreaz 10 zile HMG, iar HCG-ul se administreaz n ziifa a 11-a. c) Humegon (FSH natural) sau Puregon (FSH recombinat, net superior ca puritate i ca efect celui natural). Rspunsul la stimularea ovarian este diferit de la o femeie la alta, unele putnd s nu prezinte nici un fel de rspuns (caz n care doza iniial de 50 u/i. de Puregon poate fi crescut la 100 sau 150 u.i.) sau, dimpotriv, pot prezenta un sindrom de hiperstimulare ovarian. Monitorizarea stimulrii foliculare se face periodic prin ecografie, urmrindu-se totodat nivelul seric al estradiolului, care ofer informaii asupra rspunsului organismului feminin la administrarea de FSH. 3. Declanarea ovulaiei se face prin adminis^r rto HCG (Pregnyl): -d a c ambele ovare prezint mai mult de 3 folicul' 'metrul median ./ peste 17 mm i grosimea endometrului este peste ' ' i i face HCG, n; 10.000 u.i. intramuscular; - dac exist peste 15 foliculi, se fac 5000 u.i. de HCG, pentru a preveni hiperstimularea ovarian.

338

H. Urmtoarea etap o reprezint recoltarea ovocitelor. Iniial recoltarea ovocitelor se fcea laparoscopie (Steptoe i Edwards, 1979), aceast metod fiind unica folosit pn n 1982. mbuntirea calitii imaginii obinute prin ultrasonografie a dus la dezvoltarea unor metode de recoltare a ovocitelor sub ghidaj ecografic. Prima procedur ghidat ecografic a fost efectuat transabdominal, cu aspiratorul trecut transvezical (Lenz i Lauritsen, 1982). Actualmente, ovocitele se recolteaz sub ghidaj ecografic cu ajutorul unui transductor vaginal. Vizualizarea este mult mai bun, iar accesul la ovare nu este mpiedicat nici de prezena aderenelor, n pius, metoda poate fi folosit doar cu anestezie intravenoas sau blocaj paracervical. Pe aceast cale pot fi recoltate mai multe ovocite, iar rata sarcinii este mai mare. Acul utilizat pentru recoltare are un diametru intern de cel puin 1,2 mm (un diametru mai m ic poate leza ovocitele) i se folosete o presiune de aspirare de 100-170 mmHg. III. Urmtoarea etap o constituie fertilizarea ovocitelor printr-o metod de reproducere asistat. In sem in area artificial reprezint cea mai simpl metod de R.U.A., n e cesit n d doar p rezen a unui m ediu de m eninere a calitilor spermatozoizilor de la recoltare i pn la introducerea acestora n uter. Este rar indicat cuplurilor, fiind mai utilizat atunci cnd o femeie dorete s aib un copil cu un partener cu anumite caracteristici sau din motive religioase, fr s aib contact sexual, caz n care apeleaz Ia serviciile unei bnci de perm. Inseminarea se efectueaz ntr-una dintre zilele din preajma ovulaiei i nu necesit o pregtire special a organismului feminin (metoda se aplic Ia femei sntoase, cu un ciclu menstrual regulat). Fertilizarea in vitro (I.V.F., In Vitro Fertilization) este prima metod de R.U.A. pus la punct n urm cu peste 20 ani. n cadrul acestei metode ovulul este pus n contact direct cu spermatozoizii, unul dintre acetia fecundndu-1. Dup 36 ore de la fecundaie, timp n care este susinut n medii speciale de cultur, oul este transferat n cavitatea uterin, n vederea ovoimplantaiei. Fiind cea mai simpl metod de R.U.A. care implic oul uman, prezint i cele mai frecvente dezavantaje: rata ovoimplantrilor este foarte redus i nu poate fi utilizat n cazuri speciale. Din aceste cauze au fost puse la punct o serie de alte metode de R.U.A., care fie sunt adaptate unor situaii speciale, fie cresc sigurana ovoimplantaiei. Transferul intratu bar a l grn eilor (G.I.F.T., g a m e te Intra-Fallopian Transfer) este o metod utilizat pentru creterea eficacitii R.U.A. i se refer n primul rnd la spermatozoizi. Necesit prezena mijloacelor de laborator n ecesare separrii spermatozoizilor de lichidul seminal i transferului acestora n tromp. Metoda este utilizat n acele situaii n care este pus sub sem nul ntrebrii p asaju l natural intratubar al spermatozizilor, necesitnd i verificarea permeabilitii trompelor. Dei teoretic, prezint avantajul faptului c, dei asistat, fecundarea se poate

339

produce n mediul natural tubar, metoda prezint ca dezavantaj major ce a mai m ic rat de ta k e -h o m e b a b ies . In je c ta r e a in t r a c ito p la s m a tic a s p e r m a to z iz ilo r (/. C.S.I., IntraC ytoplasm atic S p erm Injectiori) este, la ora actual, metoda cea mai larg utilizat la nivel mondial. Iniial a fost pus la punct pentru acele cazuri cu defecte de fecundare in vitro, la care s-a observat imposibilitatea spermatozoizilor de a prezenta procesul de capacitaie i de a strbate zona pellucida a ovulului. Cu timpul, implicaiile metodei s-au lrgit, n primul rnd ca cea mai sigur metod de fertilizare in vitro, existnd controlul asupra calitii spermatozoizilor i asupra fecundaiei propriu-zise. De asem enea, metoda este utilizat n cazurile de azoospermie, n combinaie cu b iop sia testicular, utilizat pentru obinerea spermatozoizilor direct din situsul germinativ al acestora. O dat cu introducerea metodei ca tehnic obinuit de R.UA. s-a observat o cretere a calitii oulor, tradus prin creterea ratei de sarcini n evoluie obinute. Transferul d e blastocist reprezint cea mai nou metod de R.U.A. care se ncearc s fie pus n practic. n cadrul metodelor obinuite de R.U.A., care implic transfer de embrion, acesta se produce la 36 ore dup fecundaie. Acest transfer implic ca risc major prin faptul c oul se afl n a 2-a zi de via, n condiii naturale acest moment surprinzndu-1 n trompa uterin, el urmnd s ptrund n cavitatea uterin (deci n alt mediu) de-abia n zilele 6 -7 de la fecundaie, adic n stadiul de blastocist. Actual s-au pus la punct cteva rnedii de cultur speciale, care s permit supravieuirea oului n condiii de laborator timp de 6 zile, urmnd ca apoi blastocistul s fie transferat ntr-un mediu (cel uterin) ct mai apropiat de momentul corespunztor dezvoltrii oului. Dei doar la nceput, metoda prezint avantajul creterii considerabile, cu apioximativ 15-20%, a ratei de sarcini obinute prin metode asistate. Trebuie menionat faptul c se afl n stadiu experimental i alte metode, cum ar ( injectarea de spermatide rotunde (R.O.S.I., Round Spermatid Injection) sau in jectarea de nucleu de spermatide rotunde (R.O.S.N.I., Round Spermatid Nucleus Injection) destinate cazurilor de azoospermie. Dup cum se poate observa, dei au fost prezentate separat, multe metode sunt de fapt intricate, unele fiind destinate componentei gametice, m asculine sau feminine, altele fecundaiei, iar aitele com ponentelor organice ale ovoimplantaiei. O situaie particular este reprezentat de cazul femeilor hislerectomizate dintr-un motiv sau altul, care trebuie s apeleze n aceast situaie la o mam purttoare. Dei presupune ncheierea unui contract i absolvirea de orice relaie de filiaie a acesteia din urm, problema poate deveni spinoas, avnd n vedere c ducerea la termen sau ct mai aproape de acesta a sarcinii i naterea unui copil viu de ctre o femeie, chiar dac genic aceasta nu este implicat sub nici o form, poate determina anumite stri afective ale mamei purttoare, care pot merge pn la refuzul de a da copilul cuplului genitoi.

340

Pot exista i situaii n care unul dintre genitori nu poate produce game|i, caz n care se apeleaz la o banc de grnei, spermatozoizi sau ovule, sau chiar la embrioni crioprezervai ai altor cupluri (cu acceptul acestora i cu eliminarea prin lege a oricror relaii de filiaie). Toate sarcinile obinute pe cale artificial i care ajung s prezinte un ft viabil se vor termina obligatoriu prin operaie cezarian, n condiiile prezenei unui serviciu bine pus la punct de terapie intensiv neoriatal. Complicaii 1. Sindromul de hiperstimulare ovarian Reprezint cea mai important complicaie, deoarece poate amenina viaa pacientei care se afl sub tratament de stimulare ovarian. Incidena sindromului n timpul induciei ovulaiei cu HMG/HCG este de 3% i are manifestri grave n 0,8% dintre cazuri (Lunenfeld i colab., 1986). Sindromul se caracterizeaz prin creterea dimensiunilor ovarelor cu pierdere de lichid i proteine din spaiul intravascular, ceea ce duce la: - hipovolemie; - oligurie; -- ascit; - revrsat lichidian pleural; - perturbri hidroelectrolitic; - n unele cazuri coagulopatii. Utilizarea Gn-RH n protocolul de stimulare nu reduce riscul apariiei sindromului. Primui obiectivii constituie recunoaterea i, dac este posibil, prevenirea apariiei sindromului. Un nivel al estradiolului seric peste 7500 pmol/1 sau prezena a mai mult de 12 foliculi de mai mult de 12 mm pe fiecare ovar n ziua administrrii HCG-ului reprezint semnale de alarm, dei sindromul de hiperstimulare poate aprea i la o stimulare mult mai redus. Modalitile de reducere a riscului apariiei unui sindrom de hiperstimulare sever sunt: 1. Nu se administreaz HCG-ul. Dac a fost folosit un protocol fr GnRH, acest lucru poate s nu fie eficient, deoarece poate aprea un pick de LH spontan. 2. ntreruperea stimulrii cu HMG i continuarea administrrii agonitilor de GnRH pn cnd se obine o supresie adecvat. Se reia apoi HMG-ul, dar la doze mai mici. 3. Exist dovezi c pentru apariia unui sindrom de hiperstimulare este necesar s existe stimularea cu HCG. Prin administrarea HCG-ului i recoltarea ovuielor, dar ntrzierea sarcinii prin crioprezcrvarea embrionilor, se profila de stimularea cu HCG se recolteaz un numr mai mare de ovocite i n acelai timp se reduce riscul apariiei unui sindrom de hiperstimulare sever. Dac aceste msuri nu sunt eficiente i apare un sindtom de hiperstimulare sver, msurile terapeutice constau n:

341

- reechilibrare volemic i electrolitic; - dac ascita este sever se practic paracentez, sub ghidaj ecografic; - unele, studii au artat eficiena Indometacinului, dar acest lucru nu a fost confirmat clinic. Au fost semnalate cazuri de torsiune a ovarelor hiperstimulate. II. Sarcina multipl Riscul de sarcin multipl este direct legat de numrul de embrioni (IVF sau Z1FT) sau ovocite (GIFT) transferate. III. Sarcina ectopic Incidena sarcinii ectopice este de aproximativ 1 la 100 de sarcini i asem enea cazuri au fost ntlnite, att n cazul IVF, ct i n cazul GIFT (Mollov i colab., 1990). IV. Alte com plicaii sunt legate de: - anestezie; - recoltarea ovocitelor - leziuni ale intestinului i marilor vase. n final, inem s amintim c n multe ri exist o legislaie mai mult sau mai puin permisiv n ceea ce privete R.U.A. (cea mai bine pus la punct este considerat legislaia britanic), n timp ce n alte ri (cele arabe) aceste metode sunt absolut interzise. Este absolut necesar ca o lege referitoare la R.lJ A . s in seama de orice aspect care poate surveni, iar dac se impun anumite restricii (de exemplu, n Israel este interzis donarea de ovule), acestea trebuie s fie bine motivate, precum i precizarea unor aspecte particulare de etic; chiar i denumirea metodelor tinde s fie schimbat, din reproducere uman asistat, denumire care se pare c are un impact mai brutal asupra lumii laice, n asisten medical Ia procreere. Subliniem nc o dat responsabilitatea care i revine medicului, att de a informa cuplul infertil asupra avantajelor, dezavantajelor i indicaiei unei m etode de R.U.A., ct i cea direct, de punere n practic a metodei alese.

342

B IB L IO G R A F IE
1.

AZZIZ. R.:

A d e n o m y o s isC u rr en t perspectives in Obstetric Gynecologic, Clinic, North America, 1989, 16, 221. Surgical repair o f vaginal defects", J.B. Lippincott, 1992. Miillerian a n o m a lie s A p r o p o s ed clasiHcation (an analysis o f 144 c a s e s ) , in Fertility Sterilization 1979, 32, 40. Indications forhysterectom y", New England J. Medecine, 1993, 328, 856. Normal ofAniibiotics an d Jnfections disease", 611edition, LEA and Febiger, 1988. 1 Terapeutica h o r m o n a l ginecologic", Sc. tiin i Tehnic, 1998. Current Obstetric a n d Gynecologic Diagnosis a n d Treatment", LANGE edition, 1994. Contraception-Your qu estion s a n s w e r e d , secortd edition Churchill Livingstone, 1993. Vaginitis an dvagin osis", Wiley-Liss, 1991.

2. 3.

BADEN: BUTTROM i colab.:

4. 5. 6. 7.

CARLSON i colab.: COUTE l colab.: CRIAN N., NANI) D.: DE CHERNEY, PERNOLL: GUILLEBAUD J . : HOROWITZ B., NORDTH RA.: KAUFMANN R.H. i colab.: KATZ i colab.:

8. 9.
10.

Benign d is e a s e o f t h e vulva a n d vagina", 3rd Ed. Year Book Medical Publishers, 1989. C om pliance with antibiotic therapy for Chlam ydia trachom atis a n d N eisseria gonorrh o ea e" , Sex. Trans. Disease, 1992, 19, 351. Sexualty Transm ittedD isease", second edition, Mc. Grow Hill, 1990.

11.

12.

KING i colab.:

343

13. 14. 15. 16.

KLEINMANN R.; KURMANN i colab.: LEVVIS:

Family planning h a n d b o o k fo r Doctors", 6lh edition, 1988. Blaustein Pathology o f t h e Ferriale Genital Tract", 4th ed., Springer-Verlag, 1994. . Diagnosis a n d m a n a g em en t o f gestaion al trophoblastic disease", Corieer, 1993,71, 1639.

MC GREGOR i colab. C hlam ydia tra ch o m a tis in fection during pregnancy", in American Journal of Obstetric Gynecology, 1991, 164, 1782. MOGHISSI K.: H orm onal therapy b e fo r e surgical treatm en t fo r uterine leiom yosis", Surgical Gynecology Obstetric, 1991, 3, 497. G ynecologicandO bstetricsSurgery", Mosby, 1993. G in ecolog ie (2), Editura Medical, 1995. The Vulva", Churchill Livingstone, 1990. Surgical pathology of the Ovaries", Churchill Livingstone, 1989. Hysteroscopy", Curr. Opinion Obstetric Gynecology, 1991, 3, 422. Malignant D isea se o f t h e vulva", Churchill Livingstone, 1982. W illiam s Textbook o f Endocrinology", 8,h Edition Saunders, 1990. R eproductive Endocrinology: Physiology, P athophysioiogy a n d Clinica! M anagem ent", Saunders, 1990.

17.

18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25.

NICHOLS D.N.: RDULESCU: RIDLEY C.: RUSSELL i colab.: VALLE R.: WAY S.: WILSON, FOSTER YEN, JAFFE:

344

C U P R IN S O B S T E T R IC "
Capitolul 1. Noiuni de anatom ie a organelor g e n ita le ....................... 9 1.1. Organele genitale externe.................................................. 9 1.2. Organele genitale interne................................................... 12 Capitolul 2. Fiziologia aparatului genital ................................................ 19 2.1. Neuroendocrinologia - mecanismele i corelaiile neurohormonaie de reglare a activitii aparatului genital feminin................................................................................ 19 2.2. Ovogeneza.................................................................... ......... 27 2.3. Sperm atogeneza.................................................................. 31 2.4. Fecundaia i implantaia ................................................... 34 Capitolul 3. Embriogeneza i p lacentaia................................................. 39 3.1. Embriogeneza............................................................................ 39 3.2. Dezvoltarea sexual a embrionului.................................. 44 3.3. P lacentaia.................................................................................. 49 Capitolul 4. P la ce n ta ........................................................................................ 53 Capitolul 5. Lichidul amniotic i cordonul om bilical............................. 59 5.1. Lichidul amniotic .................................................................... 59 5.2. Cordonul ombilical ................................................................. 67 Capitolul 6. Modificrile organismului matern n timpul sarcinii 69 Capitolul 7. Sarcina n orm al........................................................................ 73 7.1. Diagnosticul de sarcin n primul trimestru.................... 73 7.2. Diagnosticul de sarcin n trimestrul al lil-lea................. 76 7.3. Bazinul obstetrical i mobilul fe ta l..................................... 91 7.4. Consultaia prenatal i dispensarizarea gravidei. Grupele de gravide cu risc obstetrical c re s cu ...................... 95 Capitolul 8. Fiziologia n aterii....................................................................... 101 8.1. Determinismul naterii i al travaliului........................... 101 8.2. Fenomenele naterii ..............................................................106 8.3. Prezentaii. Poziii. Varieti de poziie ..............................110 8.4. Ciinica travaliului ..................................................................... 112 8.5. Adaptrile materno-fetale n travaliu ..................................115

345

Capitolul 9, N aterea n prezentaia cranian o ccip ita l ................. 123 9.1. Analgezia i anestezia Tn obstetric................................... 131 Capitolul 10. D elivrena............................................................................... 139 Capitolul 11. Luzia fiziologic i ngrijirile n ou -n scutu lu ........... 143 11.1. Luzia fiziologic............................................................... 143 11.2. ngrijirile postnatale ale nou-nscutului la termen s n to s .................................................... ...................................... 149 Capitolul 12. Travaliul anormal.................................................................. 153 12.1. Distocia de dinamic........................................................ 153 12.2. Distocia prin exces de volum fetal................................ 160 12.3. Distocia de pri moi materne ....................................... 163 12.4. Distocia o so a s ................................................................. 171 12.5. Distocia de prezentaie.................................................... 175 CapitoluM 3. Traumatismul obstetrica! ................................................. 189 13.1. Leziuni traumatice ale canalului de n atere.............. 189 13.2. Traumatismul obstetrical la nou-nascut....................... 194 Capitolul 14. Complicaiile perioadelor a lll-a i aIV-a ale naterii 199 Capitolul 15. Luzia patologic ............................................................... 207 Capitolul 16. Sarcin a patologic .............................................................. 215 16.1. Sarcina ectopic ............................................................... 215 16.2. Avortul.................................................................................. 223 16.3. Naterea prematur......................................................... 233 16.4. Sarcina prelungit cronologic........................................ 240 16.5. Disgravidia precoce ......................................................... 245 16.6. Disgravidia tardiv ............................................................ 247 16.7. Hemoragiile n trimestrul III de sarcin........................ 256 16.8. Boala hemolitic a nou-nscutului ............................... 267 16.9. Suferina fetal................................................................... 276 16.10. Moartea ftului n u ter................................................... 281 16.11. Sarcina multipl............................................ ................... 283 16.12. Patologia lichidului amniotic...............................:........ 293 16.13. Patologia matern asociat sarcinii........................ . 298 Anexe .......................................................................................................... 335 Bibliografie............................................................................................................. 357 Index alfabetic.......................................................... ............................................ 359

346

C U P R IN S G IN E C O L O G IE "
Capitolul 1. Sindroam e cardinale n g in eco lo g ie........................................ 5 Hemoragia........................................................................................... 5 Leucoreea .........................................................................................13 Durerea pelvin i abdominal...................... .............................15 Capitolul 2. C on tracep ia...................................................................................27 Metode naturale de planificare familial................................... 27 Coitul ntrerupt................................................................................. 29 Alptarea ca metod contraceptiv......................... ................. 29 Metode contraceptive de barier................................................30 Dispozitivele intrauterine.............................................................. 34 Contracepia hormonal............................................................... 39 Contracepia oral hormonal.....................................................39 Contracepia hormonal injectabil........................................... 46 Implantele hormonale subderm ale............................................ 48 Contracepia de urgen...............................................................50 Sterilizarea feminin....................................................................... 51 Sterilizarea chirurgical masculin............... ............................ 54 Capitolul 3. Patologia benign a vaginului i vulvei............................ 55 Patologia benign a vaginului......................................................55 Leziuni epiteliale (adenoza vaginal)....................................... 55 Leziuni pigmentare (m elanoza).................................................. 56 Formaiunile tumorale chistice.....................................................56 Inflamaiile vulvovaginale la femeia adult.............................. 58 Patologia benign a vulvei........................................................... 68 Strile scleroatrofice...................................................................... 68 Tumorile benigne vulvare.............................................................72 Capitolul 4. Patologia benign a co lu lu i..................................................... 75 Anomaliile congenitale ale colului.............................................. 75 Infeciile colului............................................................................... 80 Infeciile granulomatoase i infeciile rare ale colului............89 Tumorile benigne ale colului........................................................90

347

Capitolul 5. Patologia benign a corpului u terin ......................................95 Polipul endometrial...................................................................... 95 Sinechlile uterine.......................................................................... 98 Fibromul uterin............................................................................... 102 Capitolul 6. Patologia benign a ovarului i tro m p ei....... .................... 111 Capitolul 7. Bolile cu transm itere s e x u a l ................................................118 G o n o reea........................................................................................ 118 Sifilisul.............................................................................................. 121 Infecia cu Chlamydia...................................................................124 Limfogranulomatoza venerian.................................................126 ancrul m o a le ................................................................................127 Granulomul inghinal...................................................................... 128 Infecia cu virusul imunodeficienei umane (HIV)..................129 Infecia cu Trichomonas Vaginalis............................................ 132 Infecia cu Herpes Simplex......................................................... 132 Infecia cu papilomavirus.............................................................132 Infecia cu Corynebacterium Vaginale.....................................132 Capitolul 8. Infeciile aparatului g e n ita l..................................................... 133 Anexita .............................................................................................134 Piosalpinxul i abcesul tuboovarian..........................................140 Tuberculoza genital....................................................................144 Inflamaiile corpului uterin............................................................148 Endometrita a c u t .........................................................................149 Metrita acu t....................................................................................151 Abcesul uterin................................................................................. 152 Infarctul uterin.................................................................................152 Gangrena uterin ..........................................................................153 Endometrita cronic...................................................................... 154 Celulitele pelvine........................................................................... 156 Pelviperitonita.................................................................................163 Capitolul 9. Endometrioza i adenom ioz................................................... 167 Endometrioza.................................................................................167 Adenom ioz...................................................................................174 Capitolul 10. Prolapsul gen ital..........................................................................176 Incontinena urinar...................................................................... 186 Capitolul 11. Patologia premalign i malign a vulvei i vaginului..................................................................................... 202 Pruritul vulvar.................................................................................202 Patologia premalign i malign a vulvei ...............................204 Carcinomul intraepitelial vulvar (C IV )......................................204 Estiomenul vulvar..........................................................................206

348

Boala Paget vulvar..................................................................207 Cancerul vulvar.......................................................................... 208 Patologia premalign i malign a vaginului......................213 Neoplazia scuamoas intraepitelial (neoplazia vaginal intraepitelial) - NVI............................213 Cancerul vaginal........................................................................215 Capitolul 12 Patologia premalign i malign a co lu lu i.....................229 Neoplazia intraepitelial cervical.........................................229 Cancerul de col uterin................................. ..........................232 Capitolul 13. Patologia premalign i malign a corpului uterin ..244 Hiperplaziile endometriale....................................................... 244 Cancerul de endometru ...........................................................248 Sarcomul uterin.......................................................................... 255 Capitolul 14 Patologia premalign i malign a ovarului i tro m p ei....................................................................................258 Cancerul de ovar........................................................................ 258 Cancerul ovarian epitelial.........................................................258 Cancerul ovarian neepitelial....................................................270 Cancerul trompei........................................................................277 Capitolul 15. Boala trofoblastic g esta io n a l .................................... 279 Capitolul 16. Infertilitatea...............................................................................288 Capitolul 17. Menopauza ............................................................................... 303 Capitolul 18. Hirsutismul ............................................................................... 322 Capitolul 19. Elem ente de reproducere uman asistat (asistena medical la p ro cre e re )................................... 334 Bibliografie ...................................................................... ................................. 343

349